CN1620439A - 胰脂肪酶抑制剂化合物、其合成方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有如下结构的化合物或其特定的对映体或其特定的互变异构体或其药物上可接受的盐：其中X为O、S、CH2或NR5；Y为O或S；R2为H、取代或未被取代的C1C15烷基、C1－C8烷基芳基、－C(O)OR4、－C(O)NR4R5、－CR6R6’ OR4、－CR6R6’ OC(O)R4、－CR6R6’ OC(O)NHR7、－C(O) NR10R11、－C(O)NR8R9NR8R9、－N(R5)C(O)NHR5或CH2R4；R2为取代或未被取代的直链C1－C30烷基或支链C3－C30烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂芳基烷基或环烷基；R3为H或取代或未被取代的C1－C6烷基或C3－C10环烷基；R4为H或取代或未被取代的直链或支链C6－C30烷基、芳基、－CH2－芳基、芳基－C1－C15烷基、杂芳基－C1－C15烷基或C3－C10环烷基；R5为H或取代或未被取代的直链或支链C6－C30烷基、芳基C1－C30烷基、杂芳基烷基或环烷基；R6和R6’各自独立为H、取代或未被取代的C1－C6烷基、二烷基或C3－C10环烷基或彼此形成3－7元环系；R7为H或取代或未被取代的C1－C12烷基或C3－C10环烷基；R8和R9各自独立为H、取代或未被取代的C1－C6烷基、C1－C6烷氧基、C1－C6烷基芳基或NR8R9一起形成取代的哌嗪或哌啶环或二氢－1H－异喹啉环系；且本发明还涉及糖尿病或肥胖的治疗方法，该方法通过给予治疗有效量的本发明化合物来进行。

Description

胰脂肪酶抑制剂化合物、其合成方法和应用
本申请要求2001年12月20日提交的美国临时申请60/342,617和2002年2月13日提交的美国临时申请60/357,015的优先权，将这两篇文献的全部内容引入本文作为参考。
在本申请的上下文中，将各种公开文献的全部内容引入作为参考。将这些公开文献的全部公开内容引入本申请作为参考的目的是为了更完整地描述截止到本文所述和要求保护的本发明之日的本领域技术人员所公知的现有技术的状况。
                     发明背景
近20年中，肥胖已经成为发达国家人口中的越来越常见的问题。肥胖的增加的发生率部分因在许多发达国家采用西方化的饮食、即含有许多高脂肪和低纤维浓度的食品且部分因西方社会生活方式。已知肥胖可增加诸如糖尿病、心血管疾病和高血压的患病危险。
治疗肥胖的药理学方法在于试图增加身体的能量消耗、由此燃烧更多的脂肪，或减少身体的能量摄入。后者已经刺激了各种试图降低身体吸收脂肪的能力的药物的研发。这些药物以负责人消化循环中脂肪消化的酶为靶。脂肪消化中最重要的酶为水解酶。这些酶中最重要的酶为脂酶，特别是胰脂肪酶。作为脂酶抑制剂的一制胰脂菌素衍生物的奥利司他作为减肥药公开在欧洲专利申请EP129748中。其它脂酶抑制剂分别公开在PCT国际公开WO 00/40569和WO 00/40247中。
发明概述
本发明提供了具有如下结构的化合物或其特定的对映体或其特定的互变异构体或其药物上可接受的盐：
其中：
X为O、S、CH2或NR5；
Y为O或S；
R1为H、取代或未被取代的C1-C15烷基、C1-C8烷基芳基、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-CR6R6’OR4、  -CR6R6’OC(O)R4、-CR6R6’OC(O)NHR7、-C(O)NR10R11、-C(O)NR8R9NR8R9、-N(R5)C(O)NHR5或CH2R4；
R2为取代或未被取代的直链C1-C30烷基或支链C3-C30烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂芳基烷基或环烷基；且
R3为H或取代或未被取代的C1-C6烷基或C3-C10环烷基，
其中：
R4为H或取代或未被取代的直链或支链C6-C30烷基、芳基、-CH2-芳基、芳基-C1-C30烷基、杂芳基-C1-C30烷基或C3-C30环烷基；
R5为H或取代或未被取代的直链或支链C6-C30烷基、芳基C1-C30烷基、杂芳基烷基或环烷基；
R6和R6’各自独立为H、取代或未被取代的C1-C6烷基、二烷基或C3-C10环烷基或彼此形成3-7元环系；
R7为H或取代或未被取代的C1-C12烷基或C3-C10环烷基；且
R8和R9各自独立为H、取代或未被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基芳基或NR8R9彼此形成取代的哌嗪或哌啶环或二氢-1H-异喹啉环系。
本发明还提供了具有如下结构的化合物：
Figure A0282825200171
其中：
R10为H或取代或未被取代的C1-C15烷基、C1-C15烷基芳基或-C(O)R14，
其中R14为羟基或取代或未被取代的C1-C30烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、苄氧基、环烷基、烷基杂芳基、烷基芳基或杂环、杂芳环或芳环；
R11为H或甲基；
R12为H或叔丁基；且
R13为H或-C(O)ZR15，
其中Z为CH2、O或N且R15为取代或未被取代的C1-C15烷基或芳基。
本发明还提供了治疗需要该治疗的受试者的肥胖的方法，该方法包括对所述的受试者给予治疗有效量的本发明化合物的步骤，以便由此治疗受试者的肥胖。
本发明还提供了治疗需要该治疗的受试者的糖尿病的的方法，该方法包括对所述的受试者给予治疗有效量的本发明化合物的步骤，以便由此治疗受试者的糖尿病。
本发明还提供了抑制细胞中胰脂肪酶水解活性的方法，该方法包括使所述的细胞接触有效抑制胰脂肪酶水解活性用量的本发明化合物的步骤。
发明详述
本发明提供了具有如下结构的化合物或其特定的对映体或其特定的互变异构体或其药物上可接受的盐：
Figure A0282825200181
其中：
X为O、S、CH2或NR5；
Y为O或S；
R1为H、取代或未被取代的C1-C15烷基、C1-C8烷基芳基、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-CR6R6’OR4、-CR6R6’OC(O)R4、-CR6R6’OC(O)NHR7、-C(O)NR10R11、-C(O)NR8R9NR8R9、-N(R5)C(O)NHR5或CH2R4；
R2为取代或未被取代的直链C1-C30烷基或支链C3-C30烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂芳基烷基或环烷基；且
R3为H或取代或未被取代的C1-C6烷基或C3-C10环烷基，
其中：
R4为H或取代或未被取代的直链或支链C6-C30烷基、芳基、-CH2-芳基、芳基-C1-C30烷基、杂芳基-C1-C30烷基或C3-C30环烷基；
R5为H或取代或未被取代的直链或支链C6-C30烷基、芳基C1-C30烷基、杂芳基烷基或环烷基；
R6和R6’各自独立为H、取代或未被取代的C1-C6烷基、二烷基或C3-C10环烷基或彼此形成3-7元环系；
R7为H或取代或未被取代的C1-C12烷基或C3-C10环烷基；且
R8和R9各自独立为H、取代或未被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基芳基或NR8R9彼此形成取代的哌嗪或哌啶环或二氢-1H-异喹啉环系。
在一个实施方案中，该化合物具有如下结构：
其中：
X为O、S或NR5；
Y为O或S；
R1为H、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-CR6R6’OR4、-CR6R6’OC(O)R4、-CR6R6’OC(O)NHR7或CH2R4；
R2为取代或未被取代的直链或支链C6-C30烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或环烷基；且
R3为H或取代或未被取代的C1-C6烷基或环烷基，
其中：
R4为H或取代或未被取代的直链或支链C6-C30烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或环烷基；
R5为H或取代或未被取代的直链或支链C6-C30烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或环烷基；
R6和R6’各自独立为H、取代或未被取代的C1-C6烷基、二烷基或环烷基或彼此形成3-7元环系；且
R7为H或取代或未被取代的C1-C12烷基或环烷基。
在另一个实施方案中，该化合物具有如下结构：
Figure A0282825200192
其中：
X为O、S或NR5；
R1为H、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-CR6R6’OR4、-CR6R6’OC(O)R4、-CR6R6’OC(O)NHR7或CH2R4；
R2为取代或未被取代的直链或支链C6-C30烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或环烷基；且
R3为H或取代或未被取代的C1-C6烷基或环烷基，
其中：
R4为H或取代或未被取代的直链或支链C6-C30烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或环烷基；
R5为H或取代或未被取代的直链或支链C6-C30烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或环烷基；
R6和R6’各自独立为H、取代或未被取代的C1-C6烷基、二烷基或环烷基或彼此形成3-7元环系；且
R7为H或取代或未被取代的C1-C12烷基或环烷基。
在上述化合物的另一个实施方案中，
X为O或NR5；
R1为-C(O)O-(C6-C30)烷基、-C(O)NH-(C6-C30)烷基或-C(O)OCH2(C6H5)；
R2为C6-C30烷基；且
R3为C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，R3为H或CH3。
在另一个实施方案中，X为O。
在另一个实施方案中，R3为甲基。
在另一个实施方案中，X为N。
在另一个实施方案中，R3为甲基。
在另一个实施方案中，所述的化合物具有如下结构：
Figure A0282825200211
其中：
Y为O或S；
R1为H、-(CH2)rCH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)3、-CH(CH3)(CH2)3C(＝CH2)CH3、-CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OC(O)CH3、-CH(CH3)[CH2]3C(CH3)2OCH3、-CHs(C6H5)、-C(O)OH、-C(O)NH(CH2)tCH3、-C(O)O(CH2)uCH3、-C(O)OCH[(CH2)3CH3]2、-C(O)NH(CH2)vCH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NHCH2(C6H5)、-C(O)NHCH2(C5H4N)、-C(O)N[(CH2)3CH3]2、-C(O)N[(CH2)5CH3]2、-C(O)N[(CH2)7CH3]2、-C(O)NH(C6H11)、-C(O)(NC4H8N)CH2(C6H5)、-C(O)(NC5H9)CH2(C6H5)、-C(O)NH(CH2)3O(C6H5)、-C(O)NHCH[(CH2)3CH3]2、-C(O)NH(CH2)3N(CH3)2、-C(O)NHCH2C(O)OCH2(C6H5)、-C(O)N(CH3)CH2(C5H3N[CH3])、-C(O)NH(CH2)2(C5H4N)、-C(O)N(CH2CH3)(CH2)2(C5H4N)、-C(O)NHCH2(C4H3O)、-C(O)(NC4H8N)[CH2]2(NC5H10)、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2(C5H4N)、-C(O)NHCH2C(CH3)3、-C(O)(NC4H8N)CH2C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)(NC9H8)[OCH3]2、-C(O)NHCH2(C6H3[OCH3]2)、-C(O)NHCH2(C7H5O2)、-C(O)NH(CH2)2O(C6H5)、-C(O)NH(CH2)2OCH3、-C(O)NH(CH2)3OCH3、-C(O)NH(CH2)4(C6H5)或-C(O)NH(CH2)3(C6H5)；
r为1-15的整数；
s为0-6的整数；
t为0-6的整数；
u为3-8的整数；
v为5-15的整数；
XR2为-(CH2)nCH3、-O(CH2)mCH3、-OCH(CH3)2、-OCH(CH3)(CH2)5CH3、-OCH2CH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OCH2(C6H5)、-O(CH2)p(C6H5)、-OCH2(C6H4[(CH2)3CH3])、-O(C6H4[(CH2)3CH3])、-O(CH2)2(C6H4[CH3])、-O(CH2)3OCH2(C6H5)、-O(CH2)4OCH2(C6H5)、-N([CH2]7CH3)C(O)NH(CH2)7CH3、-N([CH2]6CH3)C(O)NH(CH2)6CH3、-NH(CH2)qCH3、-NH(C6H4)O(C6H5)、-N(CH3)(CH2)5CH3、-NHCH[(CH2)3CH3]2、-NHCH(CH3)[CH2]5CH3或-N([CH2]7CH3)2；
n为6-15的整数；
m为1-15的整数；
p为0-6的整数；
q为6-15的整数；且
R3为H、-CH3或-CH2OCH3。
在另一个实施方案中，所述的化合物具有如下结构：
其中：
Y为O或S；
R1为H、-(CH2)3CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3、-(CH2)7CH3、-(CH2)9CH3、-(CH2)11CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)3、-CH(CH3)(CH2)3C(＝CH2)CH3、-CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OC(O)CH3、-CH(CH3)[CH2]3C(CH3)2OCH3、-CH2(C6H5)、-(CH2)2(C6H5)、-(CH2)3(C6H5)、-(CH2)4(C6H5)、-(CH2)5(C6H5)、-C(O)OH、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NH(CH2)3CH3、-C(O)OCH2(C6H5)、-C(O)O(CH2)5CH3、-C(O)O(CH2)6CH3、-C(O)O(CH2)7CH3、-C(O)OCH[(CH2)3CH3]2、-C(O)NH(CH2)5CH3、-C(O)NH(CH2)7CH3、-C(O)NH(CH2)9CH3、-C(O)NH(CH2)11CH3、-C(O)NH(CH2)15CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NHCH2(C6H5)、-C(O)NHCH2(C5H4N)、-C(O)N[(CH2)3CH3]2、-C(O)N[(CH2)5CH3]2、-C(O)N[(CH2)7CH3]2、-C(O)NH(C6H11)、-C(O)(NC4H8N)CH2(C6H5)、-C(O)(NC5H9)CH2(C6H5)、-C(O)NH(CH2)3O(C6H5)、-C(O)NHCH[(CH2)3CH3]2、-C(O)NH(CH2)3N(CH3)2、-C(O)NHCH2C(O)OCH2(C6H5)、-C(O)N(CH3)CH2(C5H3N[CH3])、-C(O)NH(CH2)(C5H4N)、-C(O)N(CH2CH3)(CH2)2(C5H4N)、-C(O)NHCH2(C4H3O)、-C(O)(NC4H8N)[CH2]2(NC5H10)、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2(C5H4N)、-C(O)NHCH2C(CH3)3、-C(O)(NC4H8N)CH2C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)(NC9H8)[OCH3]2、-C(O)NHCH2(C6H3[OCH3]2)、-C(O)NHCH2(C7H5O2)、-C(O)NH(CH2)2O(C6H5)、-C(O)NH(CH2)2OCH3、-C(O)NH(CH2)3OCH3、-C(O)NH(CH2)4(C6H5)或-C(O)NH(CH2)3(C6H5)；
XR2为-(CH2)6CH3、-(CH2)10CH3、-(CH2)14CH3、-O(CH2)3CH3、-O(CH2)5CH3、-O(CH2)6CH3、-O(CH2)7CH3、-O(CH2)9CH3、-O(CH2)11CH3、-O(CH2)15CH3、-OCH(CH3)2、-OCH(CH3)(CH2)5CH3、-OCH2CH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OCH2(C6H5)、-O(CH2)4(C6H5)、-O(CH2)3(C6H5)、-O(CH2)2(C6H5)、-O(C6H5)、-OCH2(C6H5)、-OCH2(C6H4[(CH2)3CH3])、-O(C6H4[(CH2)3CH3])、-O(CH2)2(C6H4[CH3])、-O(CH2)3OCH2(C6H5)、-O(CH2)4OCH2(C6H5)、-N([CH2]7CH3)C(O)NH(CH2)7CH3、-N([CH2]6CH3)C(O)NH(CH2)6CH3、-NH(CH2)6CH3、-NH(CH2)7CH3、-NH(CH2)11CH3、-NH(CH2)13CH3、-NH(CH2)15CH3、-NH(C6H4)O(C6H5)、-N(CH3)(CH2)5CH3、-NHCH[(CH2)3CH3]2、-NHCH(CH3)[CH2]5CH3或-N([CH2]7CH3)2；且
R3为H、-CH3或-CH2OCH3。
在另一个实施方案中，所述的化合物选自下列化合物组成的组：6-庚基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-己基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；2-辛氧基-6-(1，3，3-三甲基-丁基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-丁基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-庚基-2-辛氨基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-丁基-2-辛氨基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-苄基-2-辛氨基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-庚基-2-十一烷基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-(1，5-二甲基-己-5-烯基)-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；三氟-乙酸1，1-二甲基-5-(2-辛氧基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-基)-己酯；2-(2-苄氧基-乙氧基)-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-庚基-5-甲基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-甲基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；2-辛氧基-6-苯乙基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；2-辛氧基-6-(3-苯基-丙基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；2-辛氧基-6-(4-苯基-丁基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；2-辛氧基-6-(5-苯基-戊基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-癸基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；2-(4-丁基-苯氧基)-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；2-(3-苄氧基-丙氧基)-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；2-(3-苄氧基-丁氧基)-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-异丙基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-辛基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-十二烷基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；2-苄氧基-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；2-(4-丁基苄氧基)-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-癸基-2-(2-对甲苯基-乙氧基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-癸基-2-苯乙氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；3-甲基-6-辛基-2-辛氧基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮；2-丁氧基-6-辛基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮；2-己氧基-6-辛基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮；2-十二烷氧基-6-辛基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮；6-癸基-2-苯氧基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮；2-癸氧基-6-辛基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮；6-苄基-2-辛氧基噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-癸基-2-苯氧基噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-癸基-2-(1-甲基庚氧基)噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-庚基-2-(1-甲基庚氧基)噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；6-癸基-2-(4-苯基丙氧基)噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；和6-癸基-2-(4-苯基丁氧基)噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮。
本发明还提供了具有如下结构的化合物：
Figure A0282825200251
其中：
R10为H或取代或未被取代的C1-C15烷基、C1-C15烷基芳基或-C(O)R14，
其中R14为羟基或取代或未被取代的C1-C30烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、苄氧基、环烷基、烷基杂芳基、烷基芳基或杂环、杂芳环或芳环；
R11为氢或甲基；
R12为氢或叔丁基；且
R13为氢或-C(O)ZR15，
其中Z为CH2、O或N且R15为取代或未被取代的C1-C15烷基或芳基。
本发明还提供了治疗需要该治疗的受试者的肥胖的方法，该方法包括对所述的受试者给予治疗有效量的权利要求所述的化合物的步骤，以便由此治疗受试者的肥胖。
本发明还提供了治疗需要该治疗的受试者的糖尿病的方法，该方法包括对所述的受试者给予治疗有效量的权利要求所述的化合物的步骤，以便由此治疗受试者的糖尿病。
本发明还提供了抑制细胞中胰脂肪酶的水解活性的方法，该方法包括使细胞接触有效抑制胰脂肪酶水解活性用量的权利要求1所述的化合物的步骤。
上述方法可以在体外或体内接触细胞。
本发明还提供了包括本发明化合物和药物上可接受的载体的药物组合物。
在一个实施方案中，配制口服、局部、非肠道或鼻部给药用的药物组合物。
本发明还提供了药物组合物的制备方法，包括将本发明的化合物与药物上可接受的载体混合的步骤。
本发明还提供了一种制品，包括：
包装材料；
上述药物组合物；和
所述药物组合物在治疗肥胖中的使用说明书。
本发明还提供了具有如下结构的化合物的制备方法：
Figure A0282825200261
其中：
X为O、S、CH2或NR5；
R1为H、取代或未被取代的C1-C15烷基、C1-C8烷基芳基、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-CR6R6’OR4、-CR6R6’OC(O)R4、-CR6R6’OC(O)NHR7、-C(O)NR8R9、-C(O)NR8R9NR8R9、-N(R5)C(O)NHR5或CH2R4；
R2为取代或未被取代的直链C1-C30烷基或支链C3-C30烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂芳基烷基或环烷基；
R3为H或取代或未被取代的C1-C6烷基或环烷基；
R4为H或取代或未被取代的直链或支链C6-C30烷基、芳基、-CH2-芳基、芳基烷基、杂芳基烷基或环烷基；
R5为H或取代或未被取代的直链或支链C6-C30烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或环烷基；
R6和R6’各自独立为H、取代或未被取代的C1-C6烷基、二烷基或环烷基或彼此形成3-7元环系；
R7为H或取代或未被取代的C1-C12烷基或环烷基；
R8和R9各自独立为H、取代或未被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基芳基或N R8R9彼此形成取代的哌嗪或哌啶环或二氢-1H-异喹啉环系；
该方法包括下列步骤：
(a)使
Figure A0282825200271
和
在有硫、碱和溶剂存在的情况下反应而得到：
(b)使步骤(a)的产物与下列化合物：
Figure A0282825200274
在有碱存在的情况下反应而得到：
(c)使步骤(b)的产物与三氟乙酸(TFA)在有溶剂存在的情况下反应而得到：
Figure A0282825200282
(d)使步骤(c)的产物与SOCl2在有溶剂存在的情况下反应而得到所述的化合物。
在上述方法的一个实施方案中，步骤(a)中的碱为三乙胺且溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)。
在另一个实施方案中，步骤(c)中的溶剂为二氯甲烷。
在另一个实施方案中，步骤(d)中的溶剂为吡啶：CH2Cl2。
本发明还提供了由上述方法生产的化合物。
本发明还提供了本发明化合物在制备用于治疗受试者肥胖的药物中的应用。
本发明还提供了本发明化合物在制备用于治疗受试者糖尿病的药物中的应用。
本发明还提供了本发明化合物在制备用于抑制细胞中胰脂肪酶水解活性的药物中的应用。
对细胞的抑制可以在体外或体内进行。
本发明还提供了上述化合物，其中如果存在任意的杂环或杂芳环，则它们为哌嗪、哌啶、(1，4)二氮杂环庚烷、吡嗪、吡啶、吡咯烷、吡唑、嘧啶、噻吩、咪唑、氮杂环丁烷、吡咯、苯并噻唑、苯并二氧戊环、二硫戊环、氧硫杂环己二烯、咪唑烷、喹啉、异喹啉、二氢异喹啉、吲哚、异吲哚、三氮杂螺[4.5]癸烷、吗啉、呋喃或异噻唑环。
本发明还提供了任意上述化合物，其中如果存在任何取代基，则该取代基为卤素、羟基、直链(C1-C30)烷基、支链(C3-C30)烷基、(C3-C30)环烷基、直链(C1-C30)烷基羰基氧基、支链(C3-C30)烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、直链(C1-C30)烷氧羰基氧基、支链(C3-C30)烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、羧酸酯、直链(C1-C30)烷基羰基、支链(C3-C30)烷基羰基、直链(C1-C30)烷氧羰基，支链(C3-C30)烷氧羰基、氨基羰基、直链(C1-C30)烷硫基羰基、支链(C3-C30)烷硫基羰基、直链(C1-C30)烷氧基、支链(C1-C30)烷氧基、磷酸酯、膦酸根合(phosphonato)、氰基、氨基、直链(C1-C30)烷基氨基、支链(C3-C30)烷基氨基、直链(C1-C30)二烷基氨基、支链(C3-C30)二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、直链(C1-C30)烷基芳基氨基、支链(C3-C30)烷基芳基氨基、酰氨基、直链(C1-C30)烷基羰基氨基、支链(C3-C30)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基、脲基、脒基、亚氨基、硫氢基、直链(C1-C30)烷硫基、支链(C3-C30)烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、磺酸根合(sulfonato)、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、叠氮基、4-10元杂环基、直链(C1-C30)烷基芳基、支链(C3-C30)烷基芳基、苯并(1，3)间二氧杂环戊烯或芳族或5-6元杂芳族部分，
该取代基可以进一步被上述任意基团取代。
碳原子数在表示为“(C1-C30)”或“(C3-C30)”时用以指1-30和3-30之间任意增加的整数，例如1、2、3、4、5、…或30。
本发明化合物的其它实施方案如下所述。
Figure A0282825200311
Figure A0282825200341
Figure A0282825200351
Figure A0282825200371
Figure A0282825200381
上表中的″k″和″Ymax″相当于第159页上出现的等式中的值。列为油的所有化合物是在室温下均为油状物。
下述的本发明的化合物的术语″治疗有效量″指的是在哺乳动物体内发挥其所述功能必不可少或足以发挥其所述功能的治疗化合物用量。治疗化合物的有效量可以根据诸如已经存在于哺乳动物体内的病原体的量、哺乳动物的年龄、性别和体重以及本发明治疗化合物影响哺乳动物体内所需效果的能力这样的因素的不同而改变。本领域技术人员能够研究上述因素且不需经过过度实验来决定治疗化合物的有效量。还可以将体外或体内试验用于确定下述治疗化合物的″有效量″。本领域技术人员可以选择适当用量的治疗化合物用于上述试验或作为治疗方案。
治疗有效量优选将与所治疗疾病相关的至少一种症状或作用比未治疗的受试者减少至少约20％(更优选减少至少约40％、甚至更优选减少至少约60％且更优选减少至少约80％)。本领域技术人员可以设计试验以测定这类症状和/或作用的减少。本领域中任何公认的能够测定这类参数的试验均作为组成部分包括在本发明中。
术语″动物″包括任何带有腺苷受体的生物体。动物的实例包括酵母、哺乳动物、爬行动物和鸟类。还包括转基因动物。
术语″哺乳动物″是本领域中公知的且用以包括动物、更优选温血动物、最优选牛、绵羊、猪、马、狗、猫、大鼠，小鼠和人。易感与肥胖相关的疾病的哺乳动物作为组成部分包括在本发明中。
术语″烷基″指的是饱和脂族基团，包括直链烷基、支链烷基，环烷基(脂环的)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在优选的实施方案中，直链或支链烷基在其主链上带有30个或30个以下碳原子(例如直链为C1-C30，支链为C3-C30)且更优选20个或20个以下碳原子。同样，优选的环烷基在其环结构上带有4-10个碳原子且更优选在其环结构上带有5、6或7个碳。
术语″取代的烷基″指的是带有取代了烃主链的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基部分。这类取代基可以包括：例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、磺酸根合、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员可以理解，如果适宜，那么烃链上取代的部分自身可以被取代。环烷基可以进一步被例如上述取代基取代。″烷基芳基″部分为被芳基(例如苯甲基(苄基))取代的烷基。术语″烷基″还包括在长度和可能的取代方面与上述烷基类似、但分别含有至少一个双键或三键的不饱和脂族基。
本文所用的术语″芳基″指的是芳基基团，包括可以包括0-4个杂原子的5-和6-元单环芳基，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。芳基还包括多环稠合的芳基，诸如萘基、喹啉基、吲哚基等。那些在环结构上含有杂原子的芳基也称作″芳基杂环″、″杂芳基″或″杂芳族化合物″。芳环可以在一个或多个位置上被诸如上述的取代基取代，例如卤素、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、磺酸根合、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。芳基还可以与非芳族的脂环或杂环稠合或桥连成多环(例如1，2，3，4-四氢化萘)。
术语″链烯基″和″炔基″指的是在长度和可能的取代方面与上述烷基类似、但分别含有至少一个双键或三键的不饱和脂族基。例如，本发明关注氰基和炔丙基。
除非对碳原子数另有说明，本文所用的″低级烷基″指的是如上述所定义、但在其主链结构上含有1-10个碳、更优选1-6个碳、甚至更优选在其主链结构上含有1-3个碳原子的烷基。同样″低级链烯基″和″低级炔基″带有相似的链长。
术语″烷氧基烷基″、″聚氨基烷基″和″硫代烷氧基烷基(thioalkoxyalkyl)″指的是进一步包括取代烃主链上的一个或多个碳的氧、氮或硫原子、例如氧、氮或硫原子的如上所述的烷基。
术语″多环基″或″多环基团″指的是两个或多个环(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)的基团，其中两个或多个原子是两个邻接环所共有的，例如所述的环为″稠环″。通过非相邻原子连接的环称作″桥″环。多环中的每一个环可以被如上所述的取代基取代，例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、磺酸根合、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。
本文所用的术语″杂原子″指的是除了碳或氢以外的任意元素的原子。优选的杂原子为氮、氧、硫和磷。
本文所用的术语″杂环″或″杂环系″用以指饱和或部分不饱和的稳定的5、6或7-元单环或7、8、9、10或11-元二环杂环。
术语″碳环基″或″杂环基″进一步包括螺环化合物，它表示其中的两个环共用一个原子且该原子可以为碳或杂原子的二环化合物。
术语″氨基酸″包括在蛋白质中发现的天然和非天然出现的氨基酸，诸如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、半胱氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、赖氨酸、精氨酸、脯氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸。氨基酸类似物包括带有延长或缩短侧链或含有适宜官能基的可变侧链的氨基酸。当氨基酸的结构允许立体异构型时，氨基酸还包括氨基酸的D和L立体异构型。术语″二肽″包括两个或多个彼此连接的氨基酸。优选二肽类为通过肽键连接的两个氨基酸。特别优选的二肽类包括：例如丙氨酸-丙氨酸和甘氨酸-丙氨酸。
注意到本发明某些化合物的结构包括不对称碳原子且由此可以作为外消旋物和外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体混合物和各个非对映体存在。显然这些化合物的所有这类异构体形式均包括在本发明中。每个产生立体的碳均可以具有R或S构型。由此应理解除非另有说明，因这类不对称产生的异构体(例如所有的对映体和非对映体)包括在本发明范围内。可以通过传统的分离技术和通过立体化学控制合成得到基本上纯的这类异构体。
本发明进一步涉及用于治疗哺乳动物肥胖和与肥胖相关的疾病的药物组合物。该药物组合物包括治疗有效量的本发明化合物和药物上可接受的载体。应理解包括下述的所有化合物均用于治疗。进一步应理解本发明的化合物可以单独使用或与本发明的其它化合物联用或与其它治疗化合物、诸如抗生素、消炎药或抗癌药联用。
术语″抗生素″是本领域中公知的且用以包括那些通过培养微生物所产生的物质及其合成衍生物，它们消除或抑制病原体生长且对病原体具有选择性的毒性，而对感染的宿主受试者产生最低的或者完全没有有害作用。抗生素的合适的实例包括、但不限于氨基糖苷类、头孢菌素类、氯霉素类、梭链孢酸类、大环内酯类、青霉素类、多粘菌素类、四环素类和链霉素类的主要种类。
术语″消炎药″是本领域中公知的且用以包括那些对身体机制起作用而不直接拮抗炎症病原体的活性剂，诸如糖皮质激素、阿司匹林、布洛芬、NSAIDS等。
术语″抗癌药″是本领域中公知的且用以包括那些减少、根除或预防癌细胞生长、而优选不会对其它生理功能产生不良影响的活性剂。有代表性的实例包括顺铂和环磷酰胺。
当将本发明的化合物作为药物对人和哺乳动物给药时，可以给予它们本身或作为含有例如0.1-99.5％(更优选0.5-90％)活性组分与药物上可接受载体的药物组合物的形式给药。
本文所用的术语″药物上可接受的载体″指的是药物上可接受的物质、组合物或赋形剂，诸如液体或固体添加剂、稀释剂、溶剂或包囊材料，它们参与将本发明的化合物携带或转运至它可以发挥作用的受试者体内或携带或转运至受试者。一般来说，这类化合物从身体的一个器官或部分被携带或转运至身体的另一个器官或部分。每一种载体在与制剂的其它组分相容和对患者无害的方面必须是″可接受的″。可以用作药物上可接受的载体的物质的某些实例包括：糖类，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉子油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；乙二醇类，诸如丙二醇；多元醇类，诸如甘油。山梨醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯类，诸如油酸乙酯和肉桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；不含致热原的水；等渗盐水；林格液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和药物制剂中使用的其它无毒性相容物质。
如上所述，本发明化合物的某些实施方案可以含有碱性官能基，诸如氨基或烷基氨基且由此能够与药物上可接受的酸形成药物上可接受的盐。术语″药物上可接受的盐″在这方面指的是本发明化合物的相对无毒性的无机和有机酸加成的盐。可以在最终分离和纯化本发明化合物的过程中在原位或通过单独使本发明游离碱形式的纯化化合物与适宜的有机或无机酸反应并分离由此形成的盐来制备这些盐。有代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和十二烷基硫酸盐等。(例如，参见Berge等(1977)“药用盐”(Pharmaceutical Salts)-《药物科学杂志》(J.Pharm.Sci.)66：1-19)。
在其它情况中，本发明的化合物可以含有一个或多个酸性官能基且由此能够与药物上可接受的盐形成药物上可接受的盐。术语″药物上可接受的盐″在这些情况中指的是本发明化合物相对无毒性的有机和无机碱加成的盐。同样可以在最终分离和纯化本发明化合物的过程中在原位或通过单独使本发明游离酸形式的纯化化合物与适宜碱、诸如药物上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或与药物上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应并分离由此形成的盐来制备这些盐。有代表性的碱金属或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝的盐。用于形成碱加成的盐的有代表性的有机胺类包括乙胺、二乙胺、乙二胺、二乙醇胺、哌嗪等。
术语″药物上可接受的酯类″指的是本发明化合物的相对无毒性的酯化产物。可以在最终分离和纯化所述化合物的过程中在原位或通过单独使游离酸形式的纯化化合物或纯化化合物的羟基与适宜酯化试剂反应来制备这些酯。可以在有催化剂存在的情况下通过用醇处理将羧酸类转化成酯类。可以通过用酯化试剂、诸如烷酰基卤处理将含有羟基的衍生物转化成酯类。该术语进一步用以包括能够在生理条件下溶剂化的低级烃基，例如烷基酯类、甲酯类、乙酯类和丙酯类基。(例如，参见Berge等，文献同上)。
本发明进一步包括在体内转化成本发明治疗化合物的前体药物的应用(例如，参见R.B.Silverman，1992，“药物设计有机化学和药物作用”(″The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action″)，AcademicPress，第8章)。这类前体药物可以用于改变治疗化合物的生物分布(例如使化合物一般不进入蛋白酶活性位点)或药动学特性。例如，可以用甲基或乙基使羧酸部分酯化成酯。当将该酯对受试者给药时，该酯以酶方式或非酶方式、还原方式或水解方式被裂解而暴露出阴离子部分。可以用裂解而暴露出中间体化合物的部分(例如酰氧基甲酯类)酯化阴离子部分，随后中间体化合物分解成所述的活性化合物。在另一个实施方案中，前体药物为硫酸酯或磺酸酯的还原形式、例如硫醇，它在体内被氧化成所述的治疗化合物。此外，可以将阴离子部分酯化成在体内主动转运的部分或被靶器官选择性吸收的部分。可以对这种酯进行选择以便使治疗部分特异性靶向至活性部位，如下对载体部分中所述。
本发明的化合物可以包括水溶性前体药物，它们描述在WO99/33815、1998年3月9日提交且1999年7月8日公开的国际申请PCT/US98/04595中。特别将WO99/33815的全部内容引入本文作为参考。水溶性前体药物在体内例如通过酯酶催化的水解而被代谢成活性药物。
在所述组合物中还可以含有：湿润剂、乳化剂和润滑剂，诸如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁；以及着色剂、释放剂、包衣剂、增甜剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。
药物上可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，诸如棕榈酸抗坏血酸酯、丁酸化羟基茴香胺(BHA)、丁酸化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、棓酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的制剂包括那些适合于口服、鼻部、局部、经皮、口含、舌下、直肠、阴道和/或非肠道给药的物质。这些制剂可以便利地以单位剂型形式存在且可以通过制药领域任意众所周知的方法制备。可以与载体物质合并而产生单一剂型的活性组分的量一般为产生治疗作用的化合物用量。一般来说，以100％计，该活性组分用量约占1％-约99％、优选约5％-约70％、最优选约10％-约30％。
这些制剂或组合物的制备方法包括将本发明的化合物与载体和任选一种或多种辅助组分混合的步骤。一般来说，可以通过将本发明的化合物与液体载体或细粒固体载体或它们两者均匀和紧密混合且如果需要然后使产物成形来制备制剂。
适合于口服给药的本发明制剂可以为胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、糖锭(使用调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒或水或非水液体溶液或混悬液或水包油或油包水型液体乳剂或酏剂或糖浆剂或软锭剂(使用惰性基质，诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)和/或口腔洗剂等形式，每种剂型均含有预定量的本发明化合物作为活性组分。还可以将本发明的化合物制成大丸剂、药糖剂或糊剂给药。
在用于口服给药的本发明固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、粉剂、颗粒等)中，将活性组分与一种或多种药物上可接受的载体混合，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或任意下列物质：填充剂或增充剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；粘合剂，诸如、例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；湿润剂，诸如甘油；崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；溶液缓释剂，诸如石蜡；吸收促进剂，诸如季铵化合物；湿润剂，诸如、例如乙酰基醇和甘油单硬脂酸酯；吸附剂，诸如高岭土和膨润土；润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠及其混合物；和着色剂。就胶囊、片剂和丸剂而言，药物组合物还可以包括缓冲剂。还可以使用诸如蔗糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇类等这样的赋形剂将相似类型的固体组合物制成软胶囊和硬胶囊。
可以通过任选用一种或多种辅助组分压制或模制来制备片剂。可以使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压制片。可以通过在适宜的机器中模压用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物混合物来制备模制片。
可以任选给本发明药物组合物的片剂和其它固体剂型、诸如锭剂、胶囊、丸剂和颗粒刻痕或用包衣材料和壳体、诸如肠溶包衣材料和其它制药领域中公知的包衣材料来制备它们。还可以使用不同比例的提供所需释放分布的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质和/或微球将它们配制成可使其中含有的活性组分缓释或控释的剂型。例如，通过经除菌滤器过滤或通过在使用前立即混入可溶于无菌水或某些其它无菌可注射介质的无菌固体组合物形式的杀菌剂来对这些剂型进行灭菌。这些组合物还可以任选含有稳定剂且可以为仅释放活性组分或优选在胃肠道中的某些部分以延缓方式释放活性组分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。如果合适，还可以用一种或多种上述赋形剂将活性组分制成包微囊的形式。
用于口服给予本发明化合物的液体剂型包括药物上可接受的乳剂、微乳、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除活性组分外，液体剂型还可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如：例如水或其它溶剂；加溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特别是棉子油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇类和失水山梨糖醇脂肪酸酯类及其混合物。
除惰性稀释剂外，口服组合物还可以包括佐剂，诸如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、增甜剂、调味剂、着色剂、香料和防腐剂。
除活性化合物外，混悬液中还可以含有悬浮剂，例如乙氧基化的异十八烷醇类、聚氧乙烯山梨糖醇酯类和聚氧乙烯山梨糖醇酐酯类、微晶纤维素、金属氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
可以将用于直肠或阴道给药用的本发明药物组合物制剂制成栓剂，可以通过将一种或多种本发明化合物与一种或多种适宜的无刺激性赋形剂或载体混合来制备这种栓剂，所述的适宜的无刺激性赋形剂或载体包括：例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯，它们在室温下为固体，而在体温下为液体且由此在直肠或阴道腔内熔化并释放所述的活性化合物。
适合于阴道给药的本发明制剂包括含有这类本领域中已知适宜载体的阴道栓、塞子、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂。
适合于局部或经皮给予本发明化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。可以在无菌条件下将活性化合物与药物上可接受的载体并与任意可能需要的防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
所述的软膏剂、糊剂和凝胶除含有本发明的活性化合物外还可以含有赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
粉剂和喷雾剂除含有本发明的化合物外还可以含有赋形剂，诸如乳糖、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉或这些物质的混合物。喷雾剂还可以含有常用的抛射剂，诸如氯氟烃类和挥发性未被取代的烃类，诸如丁烷和丙烷。
经皮贴剂具有提供将本发明化合物以受控方式转运至身体的附加优点。可以通过将所述化合物溶于或分散于适宜介质中来制备这类剂型。还可以将吸收促进剂用于增加化合物通过皮肤的流量。可以通过提供受控膜或将活性化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制这类流量。
可以加入合适的缓冲系统(例如磷酸钠、乙酸钠或硼酸钠)以便在储存条件下防止pH漂移。
适合于非肠道给药的本发明药物组合物包括一种或多种本发明化合物与一种或多种药物上可接受的无菌等渗水溶液或非水溶液、分散体、混悬液或乳剂或可以恰在使用前再溶解成可注射溶液或分散体的无菌粉末，其中可以含有使所述制剂与接受者血液等渗的抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、溶质或悬浮剂或增稠剂。
可以用于本发明药物组合物的合适的含水和非水载体的实例包括水、乙醇、多元醇类(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适宜的混合物、植物油、诸如橄榄油和可注射的有机酯类、诸如油酸乙酯。例如，可以通过使用包衣材料、诸如卵磷脂、通过维持分散体的所需颗粒大小且通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
这些组合物还可以含有佐剂，诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过包括各种抗菌剂和抗真菌剂、例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保防止微生物的作用。还需要在组合物中包括等渗剂，诸如糖类、氯化钠等。此外，可以通过包括延缓吸收的试剂、诸如单硬脂酸铝和明胶来延长可注射药物的吸收。
在某些情况中，为了延长药物的作用，需要延缓药物从皮下或肌内注射中的吸收。可以通过使用具有极低水溶性的晶体或赋形剂物质的液体混悬液来达到这一目的。药物的吸收率取决于其溶出率、随后取决于晶体大小和晶形。另一方面，通过将药物溶于或悬浮于油载体中实现非肠道给药药物的缓慢吸收。
通过使本发明主题的化合物在可生物降解的聚合物、诸如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成微囊基质来制各可注射的长效剂型。随药物与聚合物比例和所用特定聚合物的性质的不同，药物释放速率可以得到控制。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备可注射的长效制剂。
可以通过口服、非肠道、局部或直肠给予本发明的制剂。当然可以通过适合于每种给药途径的剂型给予它们。例如，可以给予片剂或胶囊剂型；可以通过经注射、输注或吸入方式进行注射剂、吸入剂、洗眼剂、软膏、栓剂等的给药；用洗剂或软膏剂进行局部给药；且使用栓剂进行直肠给药。优选口服给药。
本文所用的术语″非肠道给药″和″经非肠道给予″指的是非肠道内和局部给药外的通常通过注射的给药方式且包括、但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心脏内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
本文所用的术语″全身给药″、″经全身给予″、″外周给药″和″经外周给予″指的是将化合物、药物或其它物质以非直接给药入中枢神经系统，使得它进入患者的系统且由此进行代谢和其它类似过程，例如皮下给药。
可以通过任意合适的给药途径对需要治疗的人和其它动物给予这些化合物，包括经口服、经鼻部、例如使用喷雾剂、经直肠、经阴道内、经非肠道、经脑池内和经局部、例如使用粉剂、软膏剂或滴剂、包括经口含和舌下。
不考虑选择的给药途径，可以通过本领域技术人员公知的常规方法将以适当水化形式和/或本发明药物组合物形式使用的本发明化合物配制成药物上可接受的剂型。
本发明药物组合物中活性组分的实际剂量水平可以改变以获得有效达到对特定患者所需治疗反应的活性组分用量、组成和给药方式，但对患者没有毒性。
所选择的剂量水平取决于各种因素，包括所用的本发明特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性、给药途径、给药时间、治疗时间期限、与所用特定化合物联用的其它药物、化合物和/或物质、所治疗患者的年龄、性别、体重、病情、一般健康情况和现有病史等医学领域中众所周知的因素。
具有本领域普通技术的临床医师或兽医易于确定所需药物组合物的有效量并开据其处方。例如，临床医师或兽医可以在开始使用低于实现所需治疗作用所要求水平的药物组合物中所用本发明化合物的剂量并将该剂量逐步增加至实现所需作用的剂量。
一般来说，本发明化合物的合适的每日剂量为有效产生治疗作用的最低剂量的化合物用量。这类有效剂量一般取决于上述因素。当用于指定的止痛作用时，本发明化合物对患者的静脉内和皮下剂量一般在约0.0001-约200mg/千克体重/天、更优选约O.01-约150mg/kg/天且更优选约0.2-约140mg/kg/天。
如果需要，可以将活性化合物的有效每日剂量在全天内适当的间隔分两次、三次、四次、五次、六次或六次以上的亚剂量以任选以单位剂型分开给药。
尽管能够单独给予本发明的化合物，但是优选将所述化合物作为药物组合物形式给药。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物肥胖或与肥胖相关的疾病的包装的药物组合物。包装的药物组合物包括装有治疗有效量的本发明至少一种化合物的容器和化合物治疗哺乳动物肥胖或与肥胖相关的疾病的使用说明书。
现在在权利要求中更具体地描述和指出本发明的特征和具体内容。应理解本发明的特定实施方案是作为举例说明而非限定本发明的目的出现。本发明的主要特征可以在不脱离本发明的范围的不同的实施方案中使用。
进一步通过下列实施例来举例说明本发明，但这些实施例不应以任何方式起进一步限定的作用。将本申请全文中引述、包括背景技术部分参考的全部参考文献、未审专利申请和公开专利申请的内容引入本文作为参考。应理解全部实施例中所用的模型均为可接受的模型且在这些模型中证实的功效可以作为对人体内功效的预测。
从下面的实验细节内容中可以更好地理解本发明。然而，本领域技术人员易于理解所述的具体方法和结果仅作为对下文权利要求中更完整描述的本发明的举例说明。
如果实施例中的化合物出现在上表中，则用整数标记该化合物；如果没有出现在上表中，则作为X.Y出现，其中X为实施例序号而Y是每一实施例中以1起始的指数。
实验细节
所有要求无水条件的非水反应均在氮气(N2)的正压力下和烘箱干燥的已经在N2中冷却的玻璃仪器中进行。用于无水反应的所有溶剂均购自Aldrich。除去溶剂指的是在旋转蒸发器上真空蒸发、随后抽真空至样品恒重(＜0.1mmHg)。用于色谱法的溶剂是商购的HPLC级。所用的全部试剂均为American Chemical Society(ACS)认可的等级或更好。将空气敏感性试剂在干燥的N2环境中操作。
如果可能，所有的反应后进行薄层色谱(TLC)并使用UV荧光、3％KMn04(水)染色和/或十二磷钼酸显色。商品薄层和制备型薄层色谱板分别为来自J.T.Baker的Si250F和Si500F。使用来自J.T.Baker的40μm′Baker′硅胶进行急骤色谱。以体积比列出了全部溶剂混合物。
熔点未校准且使用应用开放式毛细管的Mel-Temp II(LaboratoryDevices，USA)测定。使用Platform 2 Micromass仪记录质谱(MS)。使用Varian200仪在特定溶剂中以四甲基硅烷(TMS)作为1H NMR的内标测定核磁共振(NMR)光谱。就13C NMR光谱而言，将氘代溶剂峰用作相对于TMS设定的位置的参比。
LCMS法：方法A＝LC1法；方法B＝极性法；方法C＝极性_短法；方法D＝强_非极性
一般步骤：酰胺类/酯类
a.途经A.使用公知方案合成氨基噻吩(McKibben，B.P.，Cartwell，C.H.，Castelhano，A.L.《四面体通讯》(Tetrahedron lett.)1999，40，5471-5474)。使用三氟乙酐进行酰胺保护，随后进行TFA脱保护并用碳酸钠处理，从而得到氨基酸。尝试用TFA脱保护(没有酰胺保护)产生脱羧。使所述氨基酸与酰基氯和氯甲酸酯类反应而得到中等产率的噻吩并噁嗪酮类(合成方案1)。
                      合成方案1
Figure A0282825200541
b.途经B.一般来说，使t-Bu保护的氨基酸直接与氯甲酸酯或异氰酸酯反应，随后对t-Bu酯进行TFA脱保护并用亚硫酰氯处理而得到较高产率的相应噻吩并噁嗪酮类(合成方案2)
合成方案2
通过在噻吩形成前用各种醇类对乙酰乙酸甲酯进行酯交换或者该二酯的苄基脱保护，随后与各种醇类和胺类的EDC偶联而分别得到酯类或酰胺类来进行5-位上的衍生化。
实施例1：氨基-噻吩形成的一般步骤
5-氨基-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-苄酯4-叔丁酯。(1.1)向乙酰乙酸苄酯(20.0g，104.1mmol)、氰基乙酸叔丁酯(14.7g，104.1mmol)、硫(3.5g，109.3mmol)和吡啶(120ml)的混悬液中逐滴加入二乙胺。2天后，在减压条件下下浓缩该黑色溶液、溶于Et2O并通过硅胶过滤。然后浓缩洗脱液。进行色谱(硅胶，7∶1己烷/EtOAc)得到25.58g(71％)橙色油状物，它静置缓慢结晶：1H NMR(CDCl3)1.58(s，9H)，2.70(s，3H)，5.27(s，2H)，7.38(m，5H)。1H NMR与公开的数据一致。
5-氨基-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-庚酯4-叔丁酯。(1.2)使用与制备5-氨基-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-苄酯4-叔丁酯相同的方法。因此，使氰基乙酸叔丁酯(10.3mL，72.0mmol)、乙酰乙酸庚酯(13.7g，68.0mol)和硫(4.4g，0.14mol)在吡啶(80mL)中环化，同时加入二乙胺(7.1mL，68.0mmol)而在进行柱色谱后得到18.4g噻吩(76％)的油状物(10∶1；己烷∶EtOAc)：1HNMR(CDCl3)δ 6.47(bs，2H)，4.19(t，2H，J＝6.6Hz)，2.67(s，3H)，1.80-1.50(m，2H)，1.57(s，9H)，1.30(bs，8H)，0.89(t，3H，J＝6.6Hz)。
5-氨基-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-辛酯4-叔丁酯。(1.3)使用与制备5-氨基-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-苄酯4-叔丁酯相同的方法。因此，使氰基乙酸叔丁酯(6.2mL，43.0mmol)、乙酰乙酸辛酯(8.5g，41.0mmol)和硫(2.6g，82.0mmol)在吡啶(50mL)中环化，同时加入二乙胺(4.3mL，41.0mmol)而在进行柱色谱后得到10.3g噻吩(68％)的油状物(10∶1；己烷∶EtOAc)：1HNMR(CDCl3)δ 6.63(s，2H)，4.14(t，2H，J＝6.6Hz)，2.63(s，3H)，1.72-1.50(m，2H)，1.52(s，9H)，1.22(bs，10H)，0.83(t，3H，J＝6.8Hz)。13CNMR(CDCl3)δ165.9，165.4，163.0，147.9，109.6，108.0，81.0，64.4，31.7，29.1，28.6，28.4，25.9，22.5，16.2，14.0。
实施例2：由氯甲酸酯和氨基酸环化的一般步骤
Figure A0282825200571
2-十二烷氧基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸苄酯(6)
向5-氨基-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-苄酯(1.00g，3.43mmol)在吡啶(20mL)中的搅拌溶液中加入氯甲酸十二烷基酯(2.80mL，2.56g，10.3mol)。将该反应体系在0℃下搅拌0.5小时，然后在减压条件下除去溶剂。通过柱色谱法纯化产物(10∶1；己烷∶EtOAc)而得到169mg(10％)的固体：1HNMR(CDCl3)δ 7.60-7.25(m，5H)，5.35(s，2H)，4.17(t，2H，J＝6.6Hz)，2.87(s，3H)，1.70-1.40(m，2H)，1.40-1.00(m，18H)，0.88(t，3H，J＝6.4Hz)。MS(EI)：486.4(m++H)。
5-甲基-2-辛氧基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸苄酯(5)
使用与制备2-十二烷氧基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸苄酯相同的方法：1H NMR(CDCl3)δ 7.53-7.25(m，5H)，5.33(s，2H)，4.44(t，2H，J＝6.6Hz)，2.83(s，3H)，1.80(五重峰，2H，J＝6.6Hz)，1.26(bs，10H)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz)。
2-十六烷氧基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸苄酯(7)
使用与制备2-十六烷氧基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸苄酯相同的方法：1H NMR(CDCl3)δ 7.50-7.25(m，5H)，5.34(s，2H)，4.44(t，2H，J＝6.6Hz)，2.83(s，3H)，1.80(五重峰，2H，J＝6.6Hz)，1.26(bs，2H)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz)。
实施例3：由酰基氯和氨基酸环化的一般步骤
Figure A0282825200582
2-庚基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸苄酯(1)
向5-氨基-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-苄酯(200mg，0.69mmol)在吡啶(5mL)中的搅拌溶液中加入辛酰基氯(352μL，2.56g，10.3mol)。将该反应体系在0℃下搅拌0.5小时，然后将其温至RT并搅拌3.5小时。在减压条件下除去溶剂。用EtOAc稀释该混合物、用H2O洗涤。干燥有机部分(MgSO4)并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化产物(9∶1；己烷∶EtOAc)而得到48mg(18％)的固体：)：1H NMR(CDCl3)δ 7.32-7.48(m，5H)，5.35(s，2H)，2.86(s，3H)，2.69(t，2H，J＝7.2Hz)，1.90-1.70(m，2H)，1.45-1.20(m，8H)，0.98-0.80(m，3H)。
5-甲基-4-氧代-2-十五烷基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸苄酯(3)
使用与制备2-庚基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸苄酯相同的方法。因此，使用十六酰基氯(476μL，2.06mmol)环化而在柱色谱(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到56mg油状产物(16％)：1H NMR(CDCl3)δ7.30-7.55(m，5H)，5.35(s，2H)，2.86(s，3H)，2.69(t，2H，J＝7.2Hz)，2.00-1.70(m，2H)，1.50-1.0(m，24H)，1.00-0.90(m，3H)。
2-十一烷基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸苄酯(2)
使用与制备2-庚基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸苄酯相同的方法。因此，使用十二酰基氯(476μL，2.06mmol)环化而在柱色谱(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到77mg油状产物(16％)：1H NMR(CDCl3)δ7.30-7.50(m，5H)，5.35(s，2H)，2.86(s，3H)，2.69(t，2H，J＝7.2Hz)，1.90-1.70(m，2H)，1.50-1.20(m，16H)，1.00-0.90(m，3H)。
实施例4：用二酯的氯甲酸酯酰化的一般步骤
Figure A0282825200593
3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩-2，4-二甲酸2-苄酯4-叔丁酯。(4.1)
向5-氨基-3-甲氧基甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-苄酯4-叔丁酯(1.16g，3.06mmol)在吡啶(15mL)中的搅拌溶液中加入氯甲酸辛酯(0.9mL，886mg，4.6mol)。将该反应体系在0℃下搅拌1小时，然后在减压条件下除去溶剂。通过柱色谱法纯化产物(10∶1；己烷∶EtOAc)而得到1.27g(78％)的固体：1H NMR(CDCl3)δ 10.51(s，1H)，7.32(m，5H)，5.12(s，2H)，4.19(t，2H，J＝6.6Hz)，3.81(s，3H)，3.76(s，2H)，1.68(五重峰，2H，J＝6.6Hz)，1.45(s，9H)，1.44-1.21(m，10H)，0.89(t，3H，J＝5.8Hz)。MS(EI)：533.9(m+)。
Figure A0282825200601
3-甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯2-辛酯。(4.2)
使用与制备3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩-2，4-二甲酸2-苄酯4-叔丁酯相同的方法。因此，用氯甲酸辛酯(0.171mL，168mg，0.87mmol)酰化而在进行柱色谱(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到80mg固体(26％)：1HNMR(CDCl3)δ10.86(s，1H)，4.23(t，2H，J＝6.6Hz)，2.67(s，3H)，1.80-1.40(m，4H)，1.57(s，9H)，1.42-1.08(m，20H)，0.89(t，3H，J＝6.6Hz)。MS(EI)：526.0(m+)。
3-甲基-5-庚氧羰基氨基-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯2-庚酯。(4.3)
向5-氨基-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-庚酯4-叔丁酯(5.0g，14.0mmol)和DBU(5.3mL，5.4g，35.0mmol)在CH2Cl2(100mL)的搅拌溶液中加入氯甲酸庚酯(5.0ml，5.0g，28.0mol)。将该反应体系在室温下搅拌20小时且然后在减压条件下除去溶剂。通过柱色谱法纯化产物(9∶1；己烷∶EtOAc)而得到3.1g(45％)固体：1H NMR(CDCl3)δ10.86(s，1H)，4.23(t，2H，J＝6.6Hz)，2.67(s，3H)，1.80-1.40(m，4H)，1.57(s，9H)，1.42-1.08(m，16H)，0.89(t，3H，J＝6.6Hz)。
Figure A0282825200611
5-苄氧羰基氨基-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯2-辛酯。(4.4)
使用与制备3-甲基-5-庚氧羰基氨基-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯2-庚酯相同的方法。因此，用氯甲酸苄酯(0.154mL，185mg，1.1mmol)酰化而在柱色谱(10∶1；己烷∶EtOAc)后得到138mg固体(52％)：Mp65.0-66.0℃；1H NMR(CDCl3)δ10.97(s，1H)，7.50-7.30(m，5H)，5.28(d，2H，J＝4.8Hz)，4.23(t，2H，J＝6.6Hz)，2.72(s，3H)，1.80-1.55(m，2H)，1.58(s，9H)，1.28(bs，10H)，0.89(t，3H，J＝6.6Hz)。
Figure A0282825200612
4-甲基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸乙酯。(4.5)
使用与制备3-甲基-5-庚氧羰基氨基-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯2-庚酯相同的方法。因此，使用氯甲酸辛酯(1.06mL，1.04g，5.4mmol)酰化而在柱色谱(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到254mg油状物(28％)：1H NMR(CDCl3)δ10.53(s，1H)，6.31(s，1H)，4.34(q，2H，J＝6.8Hz)，4.12(t，2H，J＝6.6Hz).2.34(s，3H)，1.67(bs，2H)，1.37(五重峰，3H，J＝6.8Hz)，1.28(bs，10H)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz)。MS(EI)：341.9(m+)。
5-异丙氧羰基氨基-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯2-辛酯。(4.6)
使用与制备3-甲基-5-庚氧羰基氨基-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯2-庚酯相同的方法。因此，使用氯甲酸异丙酯在甲苯(0.54mL，0.54mmol)中酰化而在柱色谱(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到117mg固体(95％)：1H NMR(CDCl3)δ10.82(s，1H)，5.30(s，1H)，5.08(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.23(t，2H，J＝6.6Hz)，2.73(s，3H)，1.80-1.60(m，2H)，1.60(s，9H)，1.34(d，6H，J＝6.2Hz)，1.28(bs，10H)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz)。
Figure A0282825200622
5-异丁氧羰基氨基-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯2-辛酯。(4.7)
使用与制备3-甲基-5-庚氧羰基氨基-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯2-庚酯相同的方法。因此，使用氯甲酸异丁酯(0.07mL，74.0mg，0.54mmol)酰化而在柱色谱(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到98mg固体(77％)：1H NMR(CDCl3)δ10.86(s，1H)，4.23(t，2H，J＝6.6Hz)，4.04(d，2H，J＝6.6Hz)，2.73(s，3H)，2.02(九重峰，1H，J＝6.6Hz)，1.80-1.50(m，2H)，1.06(s，9H)，1.28(bs，10H)，1.00(d，6H，J＝6.6Hz)，0.88(t，3H，J＝6.2Hz)。
实施例5：使用二酯的异氰酸酯酰化反应的一般步骤
3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯2-辛酯。(5.1)
向5-氨基-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-辛酯4-叔丁酯(348mg，0.94mmol)和DBU(0.35mL，360mg，2.4mmol)在CH2Cl2(10mL)的搅拌溶液中加入异氰酸辛酯(0.166mL，146mg，0.94mol)。将该反应体系在RT下搅拌16小时，然后在减压条件下除去溶剂。通过柱色谱法纯化产物(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到431mg固体(87％)：Mp92.0-94.0℃；1H NMR(CDCl3)δ12.30(s，1H)，8.64(s，1H)，5.30(t，1H，J＝6.0Hz)，4.25(t，2H，J＝6.4Hz).3.29(q，2H，J＝6.0Hz)，2.74(s，3H)，1.90-1.50(m，4H)，1.61(s，9H)，1.28(bs，20H)，0.88(m，H)。MS(EI)：525.1(m+)。
Figure A0282825200632
3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸2-辛酯4-叔丁酯。(5.2)
使用与制备3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯2-辛酯相同的方法。因此，使用异氰酸辛酯(3.83mL，3.37g，21.7mmol)酰化而在柱色谱(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到3.42g固体(38％)：Mp119.0-120.0℃；1HNMR(CDCl3)δ11.03(s，1H)，7.50-7.20(m，5H)，5.27(s，2H)，5.03(vt，1H)，3.29(q，2H，J＝6.6Hz)，2.71(s，3H)，1.63-1.40(m，2H)，1.57(s，9H)，1.26(bs，10H)，0.87(t，3H，J＝6.6Hz)。MS(EI)：502.8(m+)。
3-甲基-5-(3-十四烷基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸2-苄酯4-叔丁酯。(5.3)
使用与制备3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯2-辛酯相同的方法。因此，使用异氰酸十四烷基酯(0.33mL，287mg，1.2mmol)酰化而在柱色谱(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到253mg固体(36％)：Mp104.5-106.0℃；1H NMR(CDCl3)δ11.04(s，1H)，7.50-7.20(m，5H)，5.27(s，2H)，5.14(t，1H，J＝6.2Hz)，3.29(q，2H，J＝6.2Hz)，2.71(s，3H)，1.65-1.40(m，2H)，1.57(s，9H)，1.25(bs，22H)，0.88(t，3H，J＝6.0Hz)。MS(EI)：587.1(m+)。
Figure A0282825200642
5-(3-十六烷基-脲基)-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-苄酯4-叔丁酯。(5.4)
使用与制备3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯2-辛酯相同的方法。因此，使用异氰酸十六烷基酯(0.37mL，321mg，1.2mmol)酰化而在柱色谱(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到218 mg固体(30％)：Mp104.0-105.0℃；1H NMR(CDCl3)δ11.04(s，1H)，7.50-7.20(m，5H)，5.27(s，2H)，5.14(t，1H，J＝6.2Hz)，3.29(q，2H，J＝6.2Hz)，2.71(s，3H)，1.65-1.40(m，2H)，1.57(s，9H)，1.25(bs，26H)，0.88(t，3H，J＝6.0Hz)。MS(EI)：615.1(m+)。
Figure A0282825200651
5-(3-十二烷基-脲基)-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-苄酯4-叔丁酯。(5.5)
使用与制备3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯2-辛酯相同的方法。因此，使用异氰酸癸酯(0.29mL，254mg，1.2mmol)酰化而在柱色谱(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到265mg固体(40％)：Mp 106.8-108.0℃)。1H NMR(CDCl3)δ11.04(s，1H)，7.45-7.26(m，5H)，5.27(s，2H)，5.24(t，1H，J＝5.6Hz)，3.28(q，2H，J＝6.6Hz)，2.72(s，3H)，1.60-1.40(m，2H)，1.57(s，9H)，1.25(bs，18H)，0.88(t，3H，J＝6.4Hz)。
MS(EI)：559.0(m+)。
实施例6：C-2上TFA脱保护的一般步骤
Figure A0282825200652
3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]-二甲酸2-苄酯。(6.1)
向3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩-2，4-二甲酸2-苄酯4-叔丁酯(0.60g，0.11mmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的搅拌溶液中加入TFA(1.0mL)。将该反应体系在室温下搅拌12小时，然后在减压条件下除去溶剂得到固体。取不经进一步纯化的产物：1H NMR(CDCl3)δ11.98(s，1H)，10.09(s，1H)，7.45-7.20(m，5H)，5.14(s，2H).4.22(t，2H，J＝6.6Hz)，3.85(s，3H)，3.82(s，2H)，1.70(五重峰，2H，J＝6.6Hz)，1.28(bs，10H)，0.88(t，3H，J＝5.6Hz)。
Figure A0282825200661
3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩-2，4-甲酸2-辛酯。(6.2)
使用与制备3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-苄酯相同的方法。因此，使用TFA脱保护而在柱色谱(5∶1；己烷∶EtOAc)后得到64mg固体(68％)：1H NMR(CDCl3)δ10.56(s，1H)，4.27(t，2H，J＝6.5Hz)，4.25(t，2H，J＝6.5Hz)，2.81(s，3H)，1.80-1.53(m，4H)，1.50-1.15(m，20H)，0.89(t，3H，J＝6.5Hz)。MS(EI)：469.9(m+)。
5-庚氧羰基氨基-3-甲氧基甲基-噻吩-2，4-甲酸2-庚酯。(6.3)
使用与制备3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-苄酯相同的方法。因此，使用TFA脱保护而在与己烷一起研磨后得到2.7g固体(96％)：1H NMR(CDCl3)δ10.53(s，1H)，4.26(t，4H，J＝6.6Hz)，2.81(s，3H)，1.90-1.58(m，4H)，1.60-1.12(m，16H)，0.89(t，3H，J＝6.6 Hz)。MS(EI)：441.9(m+)。
5-苄氧羰基氨基-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-辛酯。(6.4)
使用与制备3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-苄酯相同的方法。因此，使用TFA脱保护而得到固体，将其不经进一步纯化使用：Mp148.0-149.5℃；1H NMR(CDCl3)δ10.56(bs，2H)，7.50-7.30(m，5H)，5.30(d，2H，J＝4.8Hz)，4.25(t，2H，J＝6.6Hz)，2.79(s，3H)，1.83-1.60(m，2H)，1.29(bs，10H)，0.89(t，3H，J＝6.6Hz)。
5-异丙氧羰基氨基-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-辛酯。(6.5)
使用与制备3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-苄酯相同的方法。因此，使用TFA脱保护而得到固体，不经进一步纯化而将其用于下一步：Mp152.0-153.0℃；1H NMR(CDCl3)δ10.45(s，1H)，5.12(七重峰，1H，J＝6.6Hz)，4.25(t，2H，J＝6.6Hz)，2.82(s，3H)，1.73(五重峰，2H，J＝6.6Hz)，1.38(d，6H，J＝6.6Hz)，1.28(bs，10H)，0.89(t，3H，J＝6.6Hz)。
Figure A0282825200672
5-异丁氧羰基氨基-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-辛酯。(6.6)
使用与制备3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-苄酯相同的方法。因此，使用TFA脱保护而得到固体，将其不经进一步纯化使用：1H NMR(CDCl3)δ10.53(bs，2H)，4.26(t，2H，J＝6.2Hz)，4.08(d，2H，J＝6.6Hz)，2.82(s，3H)，2.06(九重峰，1H，J＝6.6Hz)，1.71(五重峰，2H，J＝6.6Hz)，1.29(bs，10H)，1.00(d，6H，J＝6.6Hz)，0.89(t，3H，J＝6.6Hz)。
Figure A0282825200681
4-甲基-5-辛基氨基甲酰基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸。(6.7)
使用与制备3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-苄酯相同的方法。因此，使用TFA脱保护而得到固体，将其不经进一步纯化使用：1H NMR(CDCl3)δ 10.90(bs，2H)，5.82-5.62(m，1H)，5.78-5.60(m，1H)，3.33(q，4H，J＝6.6Hz)，2.61(s，3H)，1.70-1.40(m，4H)，1.27(bs，20H)，0.88(m，6H)。
3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸2-辛酯。(6.8)
使用与制备3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-苄酯相同的方法。因此，使用TFA脱保护而得到固体，将其不经进一步纯化使用：1H NMR(CDCl3)δ12.30(s，1H)，10.91(bs，2H)，5.30(t，1H，J＝6.0Hz)，4.25(t，2H，J＝6.4Hz)，3.29(q，2H，J＝6.0Hz)，2.74(s，3H)，1.90-1.50(m，4H)，1.28(bs，20H)，0.88(m，6H)。MS(EI)：468.9(m+)。
5-苄基氨基甲酰基-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸。(6.9)
使用与制备3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-苄酯相同的方法。因此，使用TFA脱保护而得到固体，将其不经进一步纯化使用：1H NMR(CDCl3)δ11.16(s，1H)，7.40-7.10(m，5H)，6.19(t，1H，J＝5.4Hz)，4.56(d，2H，J＝5.4Hz)，3.25(q，2H，J＝6.6Hz)，2.63(s，3H)，1.60-1.40(m，2H)，1.26(bs，10H)，0.86(t，3H，J＝6.2Hz)。MS(EI)：445.9(m+)。
5-二甲基氨基甲酰基-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸。(6.10)使用与制备3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-苄酯相同的方法。因此，使用TFA脱保护而得到固体，将其不经进一步纯化使用：1H NMR(CDCl3)δ10.89(s，2H)，5.39(t，1H，J＝6.6Hz)，3.27(q，2H，J＝6.6Hz)，3.05(s，6H)，2.28(s，3H)，1.65-1.45(m，2H)，1.26(s，10H)，0.87(t，3H，J＝6.2Hz)。MS(EI)：383.9(m+)。
3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-甲酸2-苄酯。(6.11)
使用与制备3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-苄酯相同的方法。因此，使用TFA脱保护而得到固体，将其不经进一步纯化使用：1H NMR(CDCl3)δ10.57(s，1H)，7.45-7.25(m，5H)，5.30(s，1H)，4.26(t，2H，J＝6.6Hz)，2.81(s，3H)，1.72(五重峰，2H，J＝6.6Hz)，1.28(bs，10H)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz)。
Figure A0282825200693
4-甲基-5-辛基氨基甲酰基-2-(3-十四烷基-脲基)-噻吩-3-甲酸。(6.12)
使用与制备3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-苄酯相同的方法。因此，使用TFA脱保护而得到固体，将其经进一步纯化使用。
2-(3-十六烷基-脲基)-4-甲基-5-辛基氨基甲酰基-噻吩-3-甲酸。(6.13)
使用与制备3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-苄酯相同的方法。因此，使用TFA脱保护而得到固体，将其不经进一步纯化使用：MS(EI)：580.2(m+)。
2-(3-十二烷基-脲基)-4-甲基-5-辛基氨基甲酰基-噻吩-3-甲酸。(6.14)
使用与制备3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-苄酯相同的方法。因此，使用TFA脱保护而得到固体，将其不经进一步纯化使用：MS(EI)：524.1(m+)。
实施例7：附加的TFA脱保护
3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸。(7.1)
向3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯(50.0mg，0.13mmol)在CH2Cl2(1mL)中的搅拌溶液中加入TFA(1mL)。将该反应体系在RT下搅拌2小时且任何在减压条件下除去溶剂而得到固体。将该产物溶于EtOAc、用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层、过滤并在减压条件下浓缩至得到10.0mg固体(22％)：1H NMR(CDCl3)δ10.45(bs，1H)，6.27(bs，1H)，5.00(bs，1H)，3.50-3.20(m，2H)，2.37(s，3H)，1.70-1.40(m，2H)，1.26(bs，10H)，0.88(t，3H，J＝6.2Hz)。
MS(EI)：312.9(m+-COOH)。
实施例8：乙酯水解
Figure A0282825200711
4-甲基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸。(8.1)
向4-甲基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸乙酯(254mg，0.74mmol)在乙醇(2mL)和THF(2mL)中的搅拌溶液中加入LiOH-H2O(31mg，0.74mol)。将该反应体系在RT下搅拌5天且然后在减压条件下除去溶剂而得到固体。将产物不经进一步纯化使用：1H NMR(CDCl3)δ6.02(s，1H)，4.07(t，2H，J＝6.6Hz)，2.32(s，3H)，1.60-1.40(m，2H)，1.27(bs，10H)，0.86(t，3H，J＝6.6Hz)。
实施例9：C-6上氢解的一般步骤
Figure A0282825200712
5-甲基-2-辛氧基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸(11)
向2-十二烷氧基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d[1，3]噁嗪-6-甲酸苄酯(50mg，0.10mmol)在EtOAc(2mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(5mg，10wt％)。给该反应体系充H2并在RT下搅拌1小时。将反应淤浆通过C盐垫过滤并在真空中除去溶剂。将产物不经进一步纯化使用：1HNMR(CDCl3)δ4.47(t，2H，J＝6.2Hz)，4.19(bs，1H)，2.85(s，3H)，1.80(五重峰，2H，J＝6.2Hz)，1.27(bs，18H)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz)。MS(EI)：395.4(m+)。
Figure A0282825200721
3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯。(9.1)
使用与制备2-十二烷氧基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d[1，3]噁嗪-6-甲酸相同的方法。因此，进行氢解而得到固体，将其不经进一步纯化使用：1H NMR(CDCl3)δ11.06(s，1H)，5.14(vt，1H)，3.30(q，2H，J＝6.0Hz)，2.71(s，3H)，1.70-1.40(m，2H)，1.59(s，9H)，1.27(bs，10H)，0.87(t，3H，J＝6.6Hz).MS(EI)：412.8(m+)。
5-(3-十二烷基-脲基)-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯。(9.2)
使用与制备2-十二烷氧基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d[1，3]噁嗪-6-甲酸苄酯相同的方法。因此，进行氢解而得到0.198g(98％)的固体，将其不经进一步纯化使用：Mp 187.0-188.5℃；1H NMR(CDCl3)δ11.06(s，1H)，5.21(bs，1H)，3.31(q，2H，J＝5.8Hz)，2.72(s，3H)，1.65-1.40(m，2H)，1.60(s，9H)，1.26(bs，18H)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz)。MS(EI)：469.0(m+)。
Figure A0282825200723
3-甲基-5-(3-十四烷基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯。(9.3)使用与制备2-十二烷氧基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d[1，3]噁嗪-6-甲酸苄酯相同的方法。因此，进行氢解而得到123mg固体，将其不经进一步纯化使用：Mp 176.0-178.0℃；1H NMR(CDCl3)δ11.06(s，1H)，7.35(t，1H，J＝6.2Hz)，5.20(bs，1H)，3.30(q，2H，J＝6.2Hz)，2.72(s，3H)，1.70-1.45(m，2H)，1.59(s，9H)，1.25(bs，22H)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz)。MS(EI)：497.0(m+)。
Figure A0282825200731
5-(3-十六烷基-脲基)-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯。(9.4)
使用与制备2-十二烷氧基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d[1，3]噁嗪-6-甲酸苄酯相同的方法。因此，进行氢解而得到固体，将其不经进一步纯化使用：Mp187.5-189.0℃；1H NMR(CDCl3)δ11.07(s，1H)，5.18(bs，1H)，3.29(q，2H，J＝6.2Hz)，2.72(s，3H)，1.70-1.45(m，2H)，1.60(s，9H)，1.25(bs，26H)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz)。MS(EI)：525.0(m+)。
实施例10：C-6上酰胺/酯形成的一般步骤
Figure A0282825200732
4-甲基-5-辛基氨基甲酰基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯。(10.1)
向3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯(185mg，0.46mmol)和辛胺(0.112mL，87.3mg，0.69mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中加入EDC(133mg，0.69mmol)和DMAP(2.8mg，0.02mmol)。将该反应体系在RT下搅拌16小时、用H2O、0.5N柠檬酸、饱和NaHCO3和盐水洗涤。干燥有机部分(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(9∶1；己烷∶EtOAc)而得到290mg固体(99％)：1H NMR(CDCl3)δ10.89(s，1H)，5.82-5.62(m，1H)，5.78-5.60(m，1H)，3.33(q，4H，J＝6.6Hz)，2.61(s，3H)，1.70-1.40(m，4H)，1.55(s，9H)，1.27(bs，20H)，0.88(m，6H)。MS(EI)：524.1(m+)。
Figure A0282825200741
5-苄基氨基甲酰基-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯。(10.2)
使用与制备4-甲基-5-辛基氨基甲酰基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯相同的方法。因此，与苄胺(0.061mL，60mg，0.56mmol)偶联而在柱色谱(95∶5；CHCl3∶MeOH)后得到202mg固体(99％)：1H NMR(CDCl3)δ10.90(s，1H)，7.40-7.20(m，5H)，6.05(t，1H，J＝5.4Hz)，5.33(t，1H，J＝6.6Hz)，4.55(d，2H，J＝5.4Hz)，3.26(q，2H，J＝6.6Hz)，2.63(s，3H)，1.65-1.40(m，2H)，1.56(s，9H)，1.26(bs，10H)，0.87(t，3H，J＝6.2Hz)。MS(EI)：502.0(m+)。
5-二甲基氨基甲酰基-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯。(10.3)
使用与制备4-甲基-5-辛基氨基甲酰基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯相同的方法。因此，与40％的二甲胺H2O溶液(0.063mL，0.56mmol)偶联而在柱色谱(95∶5；CHCl3∶MeOH)后得到174mg固体(99％)：1HNMR(CDCl3)δ10.78(s，1H)，5.39(t，1H，J＝6.6Hz)，3.27(q，2H，J＝6.6Hz)，3.05(s，6H)，2.28(s，3H)，1.65-1.45(m，2H)，1.56(s，9H)，1.26(s，10H)，0.87(t，3H，J＝6.2Hz)。MS(EI)：440.0(m+)。
2-(3-十二烷基-脲基)-4-甲基-5-辛基氨基甲酰基-噻吩-3-甲酸叔丁酯。(10.4)
使用与制备4-甲基-5-辛基氨基甲酰基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯相同的方法。因此，与辛胺(0.111mL，87.0mg，0.69mmol)偶联而在柱色谱(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到205mg固体(81％)：1H NMR(CDCl3)δ10.90(s，1H)，5.74(t，1H，J＝5.4Hz)，5.47(t，1H，J＝6.2Hz)，3.32(vsext，4H，J＝6.6Hz)，2.61(s，3H)，1.70-1.40(m，4H)，1.55(s，9H)，1.26(bs，28H)，0.88(t，6H，J＝6.6Hz)。MS(EI)：580.2(m+)。
4-甲基-5-辛基氨基甲酰基-2-(3-十四烷基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯。(10.5)
使用与制备4-甲基-5-辛基氨基甲酰基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯相同的方法。因此，与辛胺(0.112mL，87.3mg，0.69mmol)偶联而在柱色谱(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到290mg固体(99％)：1H NMR(CDCl3)δ10.90(s，1H)，5.74(t，1H，J＝5.4)，5.44(bs，1H)，3.33(vsext，4H，J＝6.2Hz)，2.61(s，3H)，1.60-1.40(m，4H)，1.56(s，9H)，1.26(bs，32H)，0.88(t，6H，J＝6.6Hz)。MS(EI)：608.1(m+)。
2-(3-十六烷基-脲基)-4-甲基-5-辛基氨基甲酰基-噻吩-3-甲酸叔-丁酯。(10.6)
使用与制备4-甲基-5-辛基氨基甲酰基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯相同的方法。因此，与辛胺(0.080mL，62.0mg，0.50mmol)偶联而在柱色谱(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到195mg固体(93％，自BnOOC)：1HNMR(CDCl3)δ10.90(s，1H)，5.73(t，1H，J＝5.4)，5.35(bs，1H)，3.33(vsext，4H，J＝6.2Hz)，2.61(s，3H)，1.65-1.40(m，4H)，1.56(s，9H)，1.26(bs，36H)，0.88(t，6H，J＝6.6Hz)。MS(EI)：636.2(m+)。
2-庚基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸己酯(4)
使用与制备4-甲基-5-辛基氨基甲酰基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯相同的方法。因此，与辛醇(0.125mL，1.50mmol)偶联而在制备型TLC(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到20mg固体(21％)：1HNMR(CDCl3)δ4.29(t，2H，J＝6.6Hz)，2.84(s，3H)，2.87(t，2H，J＝7.2Hz)，2.00-1.60(m，24H)，1.15-1.60(m，24H)，1.15-0.70(m，6H)。
实施例11：用EDCI环化的一般步骤
5-甲氧基-2-辛氧基4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸苄酯(112)
向3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-苄酯(27mg，0.056mmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的搅拌溶液中加入EDC(16.0mg，0.084mmol)和DMAP(2.8mg，0.02mmol)。将该反应体系在RT下搅拌16小时、用H2O和盐水洗涤。干燥有机部分(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(5∶1；己烷∶EtOAc)而得到7.0g固体(27％)：1HNMR(CDCl3)δ7.42-7.27(m，5H)，5.16(s，2H)，4.38(t，2H，J＝6.6Hz)，3.89(s，3H)，3.85(s，2H)，1.78(五重峰，2H，J＝6.6Hz)，1.50-1.10(m，10H)，0.89(t，3H，J＝6.6Hz)。MS(EI)：461.9(m+H+)。
Figure A0282825200771
5-甲基-2-辛氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸辛酯(9)
使用与制备5-甲氧基-2-辛氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸苄酯相同的方法。因此，进行环化而在柱色谱(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到15mg固体(24％)：Mp 58.5-60.2℃；1H NMR(CDCl3)δ4.45(t，2H，J＝6.6Hz)，4.29(t，2H，J＝6.6Hz)，2.80(s，3H)，1.88-1.70(m，4H)，1.29(bs，20H)，0.89(t，6H，J＝6.6Hz)。MS(EI)：451.8(m+)。
实施例12：使用SOCl2环化的一般步骤
Figure A0282825200772
5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯(10)
向5-庚氧羰基氨基-3-甲氧基甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-庚酯(2.7g，6.1mmol)在吡啶(65mL)中的搅拌溶液中加入亚硫酰氯(0.88mL，1.4g，12.0mol)。将该反应体系在RT下搅拌0.5小时并在真空中浓缩。将残余物溶于CHCl3、用H2O、0.5N柠檬酸、饱和NaHCO3和盐水洗涤。干燥有机部分(MgSO4)、过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(20∶1；己烷∶EtOAc)而得到2.6g固体(99％)：1H NMR(CDCl3)δ4.45(t，2H，J＝6.6Hz)，4.29(t，2H，J＝6.6Hz)，2.80(s，3H)，1.78(dquint，4H，J＝13.2，6.6Hz)，1.58-1.18(bs，16H)，0.90(t，6H，J＝7.0Hz)；13CNMR(CDCl3)δ168.9，162.1，158.3，154.0，144.1，121.4，113.9，71.1，65.4，31.6，31.6，28.8，28.7，28.6，28.2，25.9，25.5，22.5，14.6，14.0；MS(EI)：423.9(m+)。
Figure A0282825200781
2-苄氧基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸辛酯(113)
使用与制备5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，环化而在柱色谱(20∶1；己烷∶EtOAc)后得到11.0mg固体(10％)：1H NMR(CDCl3)δ7.55-7.30(m，5H)，5.48(s，2H)，4.29(t，2H，J＝6.6Hz)，2.82(s，3H)，1.75(五重峰，2H，J＝6.6Hz)，1.29(bs，10H)，0.89(t，3H，J＝6.6Hz)。
2-异丙氧基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸辛酯(12)
使用与制备5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，进行环化而在柱色谱(20∶1；己烷∶EtOAc)后得到108mg固体(98％)：Mp47.5-48.0℃；1H NMR(CDCl3)δ5.31(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，4.29(t，2H，J＝6.6Hz)，2.81(s，3H)，1.75(五重峰，2H，J＝6.6Hz)，1.44(d，6H，J＝6.2Hz)，1.29(bs，10H)，0.89(t，3H，J＝6.4Hz)；MS(EI)：381.9(m+)。
2-异丁氧基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸辛酯(114)
使用与制备5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，环化而在柱色谱(20∶1；己烷∶EtOAc)后得到15mg固体(25％)：1H NMR(CDCl3)δ4.31(q，2H，J＝6.6Hz)，4023(d，2H，J＝6.6Hz)，2.82(s，3H)，2.13(九重峰，1H，J＝6.6Hz)，1.73(五重峰，2H，J＝6.6Hz)，1.29(bs，10H)，1.03(d，6H，J＝6.6Hz)，0.89(t，3H，J＝6.6Hz)；MS(EI)：395.9(m+)。
Figure A0282825200792
5-甲基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(23)
使用与制备5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，进行环化而在柱色谱(20∶1；己烷∶EtOAc)后得到44mg油(20％)：1H NMR(CDCl3)δ6.59(s，1H)，4.41(t，2H，J＝6.6Hz)，2.46(s，3H)，1.80(五重峰，2H，J＝6.6Hz)，1.29(bs，10H)，0.89(t，3H，J＝6.6Hz)；MS(EI)：295.9(m+)。
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸辛酰胺(18)
使用与制备5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，进行环化而在柱色谱(95∶5；CHCl3∶EtOAc)后得到106mg固体(52％，自4-甲基-5-辛基氨基甲酰基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯)：Mp152.0-152.8℃；1H NMR(CDCl3)δ5.70(bs，1H)，5.06(bs，1H)，3.42(q，6H，J＝6.2Hz)，2.71(s，3H)，1.70-1.42(m，4H)，1.54(s，9H)，1.28(bs，20H)，0.89(t，6H，J＝6.6Hz)；MS(EI)：450.5(m+1)。
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸辛酯(20)
使用与制备5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，进行环化而在柱色谱(20∶1；己烷∶EtOAc)后得到229mg固体(67％，自t-Bu酯)：1H NMR(CDCl3)δ5.20(bs，1H)，4.26(t，2H，J＝6.6Hz)，3.51-3.40(m，2H)，2.78(s，3H)，1.85-1.48(m，4H)，1.28(bs，20H)，1.00-0.80(m，6H)；MS(EI)：451.0(m+)。
Figure A0282825200802
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸苄酰胺(21)
使用与制备5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，环化而在柱色谱(95∶5；CHCl3∶MeOH)后得到75.0mg固体(49％，自3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯)：1H NMR(CDCl3)δ7.40-7.26(m，5H)，6.03(t，1H，J＝5.4Hz)，5.20(bs，1H)，4.62(d，2H，J＝5.4Hz)，3.50-3.30(m，2H)，2.72(s，3H)，1.73-1.43(m，2H)，1.28(bs，10H)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz).MS(EI)：427.9(m+)。
Figure A0282825200803
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸二甲酰胺(22)
使用与制备5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，进行环化而在柱色谱(1∶1-1∶5；己烷∶EtOAc)后得到17.0mg固体(13％，自3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯)：1H NMR(CDCl3)δ5.22(bs，1H)，3.41(q，2H，J＝5.4Hz)，3.08(s，6H)，2.41(s，3H)，1.62(五重峰，2H，J＝6.6Hz)，1.28(bs，10H)，0.88(t，3H，J＝6.2Hz)；MS(EI)：365.9(m+)。
Figure A0282825200811
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸苄酯(16)使用与制备5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，进行环化而在柱色谱(9∶1；己烷∶EtOAc)后得到108mg固体(63％，自3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯)：Mp 153.5-154.0℃；1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.30(m，5H)，5.44(bs，1H)，5.32(s，2H)，3.42(q，2H，J＝6.2Hz)，2.79(s，3H)，1.78-1.50(m，2H)，1.27(bs，10H)，0.88(t，3H，J＝6.4Hz)；MS(EI)：428.9(m+)。
Figure A0282825200812
2-庚氨基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸苄酯(17)
使用与制备5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，进行环化而得到12mg固体：1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.30(m，5H)，5.32(s，2H)，5.24(bs，1H)，3.42(q，2H，J＝6.2Hz)，2.79(s，3H)，1.78-1.50(m，2H)，1.27(bs，8H)，0.88(t，3H，J＝6.4Hz)；MS(EI)：414.8(m+)。
Figure A0282825200821
2-十二烷基氨基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸辛酰胺(24)
使用与制备5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，进行环化而在柱色谱(9∶1-5∶1；己烷∶EtOAc)后得到56mg固体(32％，自2-(3-癸基-脲基)-4-甲基-5-辛基氨基甲酰基-噻吩-3-甲酸叔丁酯)：Mp137.1-138.0℃；1H NMR(CDCl3)δ5.74(bs，1H)，5.30(bs，1H)，3.42(q，4H，J＝6.6Hz)，2.71(s，3H)，1.75-1.45(m，4H)，1.27(bs，28H)，0.89(t，6H，J＝6.0Hz)；MS(EI)：506.1(m+)。
5-甲基-4-氧代-2-十四烷基氨基-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸辛酰胺(25)
使用与制备5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，进行环化而在柱色谱(5∶1；己烷∶EtOAc)后得到25mg固体(19％，自4-甲基-5-辛基氨基甲酰基-2-(3-十四烷基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯)：Mp145.0-145.8℃；1H NMR(CDCl3)δ5.74(bs，1H)，5.30(bs，1H)，3.42(q，4H，J＝6.6Hz)，2.71(s，3H)，1.75-1.45(m，4H)，1.27(bs，32H)，0.89(t，6H，J＝6.0Hz)；MS(EI)：534.1(m+)。
Figure A0282825200823
2-十六烷基氨基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸辛酰胺(26)
使用与制备5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，进行环化而在柱色谱(5∶1；己烷∶EtOAc)后得到24mg固体(14％，自2-(3-十六烷基-脲基)-4-甲基-5-辛基氨基甲酰基-噻吩-3-甲酸叔丁酯)：Mp146.3-147.0℃；1H NMR(CDCl3)δ5.74(bs，1H)，5.30(bs，1H)，3.42(q，4H，J＝6.6Hz)，2.71(s，3H)，1.75-1.45(m，4H)，1.27(bs，36H)，0.89(t，6H，J＝6.0Hz)；MS(EI)：562.1(m+)。
Figure A0282825200831
5-甲基-4-氧代-2-(4-苯氧基-苯基氨基)-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸辛酯(19)
使用与制备5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，进行环化得到固体，使其通过从EtOAc/己烷中重结晶而得到纯化，从而得到25mg固体(24％)：1H NMR(CDCl3)δ7.50(d，2H，J＝8.8Hz)，7.25-7.45(m，2H)，7.40-6.90(m，5H)，4.27(t，2H，J＝6.6Hz)，2.81(s，3H)，1.73(dt，2H，J＝6.6Hz)，1.27(m，10H)，0.89(t，3H，J＝6.0Hz)。
Figure A0282825200832
2-庚氧基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸苄酯(8)
使用与制备5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，进行环化环化而在柱色谱(4∶1；己烷∶EtOAc)后得到116mg固体(63％)：1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.30(m，5H)，5.33(s，2H)，4.44(t，2H，J＝6.2Hz)，1.90-1.70(m，2H)，1.45-1.15(m，10H)，1.00-0.80(m，3H)。
Figure A0282825200841
5-甲基-2-辛氧基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸辛酰胺(15)
使用与制备5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，进行环化而在柱色谱(4∶1；己烷∶EtOAc)后得到44.0mg固体(44％)：1H NMR(CDCl3)δ5.90-5.70(m，1H)，4.43(t，2H，J＝6.6Hz)，3.42(q，2H，J＝6.6Hz)，2.72(s，3H)，1.90-1.70(m，2H)，1.70-1.50(m，2H)，1.50-1.15(m，20H)，0.95-0.80(m，6H)。
实施例13：氨基甲酸酯/脲中间体
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-[(吡啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.1)
通过柱色谱法(100％EtOAc)纯化该化合物而得到175mg(70％)白色泡沫：(70％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.86(m，3H)，1.25(brs，10H)，1.56(brs，11H)，2.64(s，3H)，3.28(dt，2H，J＝6.2Hz，J＝6.6Hz)，4.56(d，2H，J＝5.8Hz)，5.16(t，1H，J＝5.4Hz)，6.17(t，1H，J＝5.8Hz)，7.24(d，2H，J＝5.8Hz)，8.54(d，2H，J＝5.8Hz)，10.94(s，1H)。
4-甲基-5-[甲基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.2)：(84％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(m，3H)，1.25(brs，10H)，1.56(brs，11H)，2.32(s，3H)，2.52(s，3H)，3.01(s，3H)，3.28(dt，2H，J＝6.2Hz，J＝6.6Hz)，4.74(s，2H)，4.95(t，1H，J＝5.4Hz)，7.03(d，2H，J＝7.8Hz)，7.55(t，1H，J＝7.6Hz)，10.75(s，1H)。
5-[乙基-(2-吡啶-2-基乙基)-氨基甲酰基]-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.3)：(99％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(m，3H)，1.11(t，3H，J＝7.0Hz)，1.25(brs，10H)，1.56(brs，11H)，2.20(s，3H)，3.09(t，2H，J＝7.0Hz)，3.26(m，4H)，3.80(t，2H，J＝7.0Hz)，5.08(t，1H，J＝5.0Hz)，7.15(m，2H)，7.59(ddd，1H，J＝7.6Hz，J＝7.6Hz，J＝1.4Hz)，8.51(d，1H，J＝4.4Hz)，10.76(s，1H)。
5-(苄氧羰基甲基-氨基甲酰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.4)：(95％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.86(m，3H)，1.25(brs，10H)，1.58(brs，11H)，2.56(s，3H)，3.25(dt，2H，J＝6.2Hz，J＝6.6Hz)，4.21(d，2H，J＝5.4Hz)，5.21(s，2H)，5.49(brs，1H)，6.51(t，1H，J＝5.6Hz)，7.36(s，5H)，10.71(s，1H)。
5-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.5)：(97％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(brs，3H)，1.27(brs，10H)，1.57(s，11H)，2.30(s，3H)，2.83(t，2H，J＝5.8Hz)，3.29(dt，2H，J＝6.2Hz，J＝6.6Hz)，3.80(m，8H)，4.69(s，2H)，4.87(t，1H，J＝5.6Hz)，6.55(s，1H)，6.60(s，1H)，10.83(s，1H)。
5-(3，4-二甲氧基-苄基氨基甲酰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.6)：(97％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.86(brs，3H)，1.25(brs，10H)，1.56(s，11H)，2.63(s，3H)，3.25(dt，2H，J＝6.2Hz，J＝6.6Hz)，3.86(s，6H)，4.47(d，2H，J＝5.6Hz)，5.05(t，1H，J＝5.8Hz)，5.95(t，1H，J＝5.0Hz)，6.84(m，3H)，10.90(s，1H)。
5-(2-乙酰氨基-乙基氨基甲酰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.7)：(58％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(s，3H)，1.27(brs，10H)，1.57(brs，11H)，2.04(s，3H)，2.60(s，3H)，3.29(dt，2H，J＝6.2Hz，J＝6.6Hz)，3.50(m，4H)，4.90(brs，1H)，6.29(brm，2H)，10.92(s，1H)。
5-[4-(异丙基氨基甲酰基-甲基)-哌嗪-1-羰基]-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.8)：(61％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.86(brs，3H)，1.10-1.28(m，16H)，1.56(s，11H)，2.29(s，3H)，2.51(s，4H)，2.99(s，3H)，3.27(dt，2H，J＝6.2Hz，J＝6.6Hz)，3.63(s，4H)，4.10(m，1H)，5.05(brs，1H)，6.81(d，1H，J＝8.0Hz)，10.79(s，1H)。
3-甲基-5-(3-辛基-硫脲基)-噻吩-2，4-二甲酸叔2-苄酯4-叔丁酯(13.9)：1HNMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(m，3H)，1.28(brs，10H)，1.59(m，11H)，2.72(s，3H)，3.47(m，2H)，5.30(s，2H)，6.31(brs，1H)，7.36(m，5H)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-[(吡啶-3-基-甲基)-氨基甲酰基]-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.10)。
使该反应体系通过含有乙酸乙酯的硅胶垫而得到13.10，为3.42g(94％的粗产率)的灰白色固体。
5-[(呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基]-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.11)。白色固体(产率97％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.86(t，3H，J＝6.6Hz)，1.24-1.27(m，10H)，1.54(bs，1H)，2.61(s，3H)，3.26(dt，2H，J＝6.4，5.8Hz)，4.54(d，2H，J＝5.4Hz)，5.31(bs，1H)，6.02(t，1H，J＝5.3Hz)，6.27(1H，dd，J＝11.4，3.2Hz)，6.30(d，1H，J＝3.2Hz)，7.34(s，1H)，10.89(bs，1H)。13C NMR(CDCl3)δ14.0，16.0，22.6，26.8，28.4，29.1，29.2，29.9，31.7，36.9，40.8，82.3，107.6，110.4，112.9，118.7，140.5，142.3，151.0，152.7，153.6，163.2，166.4。MS(ES+)491.5(M+1)，493.00(M+2)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-[(吡啶-3-基-乙基)-氨基甲酰基]-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.12)。白色固体(产率73％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.85(t，3H，J＝6.6Hz)，1.21-1.28(m，10H)，1.52(bs，11H)，2.54(s，3H)，2.89(t，2H，J＝6.9Hz)，3.27(dt，2H，J＝6.4，6.2Hz)，3.61(dt，2H，J＝6.6，6.2Hz)，5.69(bs，1H)，5.92(t，1H，J＝5.9Hz)，7.23(dd，1H，J＝6.2，5.2Hz)，7.55，(ddd，1H，J＝7.6，1.8，1.8Hz)，8.46(d，1H，J＝4.8Hz)，8.47(s，1H)，10.81(bs，1H)。13C NMR(CDCl3)δ14.0，15.9，22.6，26.8，28.3，29.1，29.2，29.9，31.7，33.0，40.7，40.9，82.2，112.7，118.9，123.5，134.4，136.3，139.9，147.9，150.1，152.6，153.6，163.6，166.3。MS(ES+)516.98(M+1)，518.05(M+2)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.13)。黄色油状物(产率80％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.84(t，3H，J＝6.4Hz)，1.22(bs，12H)，1.53(m，15H)，2.25(s，3H)，2.33-2.52(m，8H)，3.23(dt，2H，J＝6.6，6.4Hz)，3.57(bs，2H)，5.63(bs，1H)，10.73(bs，1H)。MS(ES+)592.07(M+1)，593.13(M+2)。
5-(3-己基-3-甲基-脲基)-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-苄酯4-叔丁酯(13.14)：1HNMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，3H，J＝6.4Hz)，1.25-1.32(m，6H)，1.58(s，11H)，2.72(s，3H)，3.04(s，3H)，3.36(t，2H，J＝7.7Hz)，5.26(s，2H)，7.27-7.43(m，5H)，11.53(bs，1H)。13C NMR(CDCl3)δ13.9，15.8，22.5，26.3，27.7，28.3，31.4，34.4，49.3，65.8，82.3，113.1，115.2，127.9，128.4，136.1，145.5，153.6，156.6，163.0，166.7。MS(ES+)557(M+68)。
5-[3-(1-丁基-戊基)-脲基]-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-苄酯4-叔丁酯(13.15)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.86(t，6H，J＝6.6Hz)，1.25-1.31(m，12H)，1.55(s，9H)，2.70(s，3H)，3.58-3.78(m，1H)，5.04(bd，1H，J＝8.8Hz)，5.25(s，2H)，7.27-7.41(m，5H)，10.98(bs，1H)。13C NMR(CDCl3)δ13.9，14.0，15.8，22.6，27.7，.28.0，28.1，28.3，35.1，35.6，65.9，82.3，112.8，115.2，127.9，128.4，136.1，145.5，153.1，156.3，163.0，166.4，186.4。MS(ES+)585(M+68)。
5-(3，3-二辛基-脲基)-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-苄酯4-叔丁酯(13.16)：1HNMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，6H，J＝6.6Hz)，1.26-1.30(m，20H)，1.58(bs，13H)，2.72(s，3H)，3.32(t，4H，J＝7.7Hz)，5.25(s，2H)，7.28-7.43(m，5H)，11.58(bs，1H)。13C NMR(CDCl3)δ14.0，15.8，22.6，26.9，28.3，28.5，29.2，29.3，31.8，47.9，65.9，82.3，113.0，115.1，127.9，128.0，128.5，136.1，145.6，153.3，156.7，163.0，166.7。
5-异丁基氨基甲酰基-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-二甲酸叔丁酯(13.17)：MS(ES)：m/z 467.9[MH+]。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝0.83(m，9H)，1.26-1.57(m，20H)，1.87(m，1H，6.6Hz)，2.62(s，3H)，3.16-3.30(m，4H)，5.11(brs，1H)，5.64(m，1H)。
5-(2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-二甲酸叔丁酯(13.18)：MS(ES)：m/z 481.7[MH+]。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.83(m，9H)，1.26-1.57(m，23H)，2.62(s，3H)，3.16-3.30(m，4H)，5.11(brs，1H)，5.64(m，1H)。
5-[(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-氨基甲酰基]-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-二甲酸叔丁酯(13.19)：MS(ES)：m/z 543.87[MH+]。
Figure A0282825200881
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.20)
使用与制备4-甲基-5-辛基氨基甲酰基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯相同的方法。因此，与3-(氨甲基)吡啶(31.5mg，0.36mmol)偶联而在柱色谱法(EtOAc)后得到86.9mg固体(71％)：1H NMR(CDCl3)δ0.87(m，3H)，1.45-1.20(m，10H)，1.70-1.45(m，11H)，2.64(s，3H)，3.29(dt，4H，J＝6.7，6.6Hz)，4.68(d，2H，J＝5.8Hz)，4.91(m，1H)，7.02(m，1H)，7.35-7.10(m，1H)，7.65(t，1H，J＝8.0Hz)，8.53(d，1H，J＝5.0Hz)，10.92(s，1H)；MS
(EI)：计算值502.86；实验值502.94(MH+)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.21)
使用与制备4-甲基-5-辛基氨基甲酰基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯相同的方法。因此，与3-(氨甲基)吡啶(31.5mg，0.36mmol)偶联而在柱色谱法(EtOAc)后得到93.1mg固体(76％)：1H NMR(CDCl3)δ0.87(m，3H)，1.45-1.20(m，10H)，1.70-1.45(m，11H)，2.65(s，3H)，3.29(dt，4H，J＝6.7，6.6Hz)，4.57(d，2H，J＝5.6Hz)，4.89(m，1H)，6.05(t，1H，J＝7.0，5.0Hz)，7.68(d，1H，J＝7.0Hz)，8.53(d，1H，J＝5.0Hz)，8.58(s，1H)，10.92(s，1H)；MS(EI)：计算值502.86；实验值502.94(MH+)。
5-二丁基氨基甲酰基-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.22)
使用与制备4-甲基-5-辛基氨基甲酰基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯相同的方法。因此，与二丁胺(37.6mg，0.36mmol)偶联而在柱色谱法(8∶2；己烷∶EtOAc)后得到56.9mg固体(45％)：1H NMR(CDCl3)δ0.87(m，9H)，1.18-1.40(m，14H)，1.45-1.68(m，15H)，2.23(s，3H)，3.20-3.46(m，6H)，5.11(m，1H)，10.74(s，1H)；MS(EI)：计算值523.77；实验值524.02(MH+)。
5-(4-苄基-哌啶-1-羰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.23)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(s，3H)，1.26(brs，11H)，1.56(brs，15H)，2.27(s，3H)，2.54(d，2H，J＝6.6Hz)，2.80(m，2H)，3.27(dt，2H，J＝6.2Hz，J＝6.6Hz)，4.20(m， 2H)，5.06(t，1H，J＝5.2Hz)，7.05-7.30(m，5H)，10.77(s，1H)；MS(ES)570.1(M+1)。
3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯2-(1-丁基-戊基)酯(13.24)：(60％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89(s，9H)，1.32(s，18H)，1.60(s，15H)，2.69(s，3H)，3.19(t，2H，J＝6.4Hz)，5.00(p，1H，J＝6Hz)，10.95(s，1H)；MS(ES)539.2(M+1)
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-(3-苯氧基-丙基氨基甲酰基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.25)：(55％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.88(m，3H)，1.27(m，10H)，1.55(m，11H)，2.07(m，2H)，2.62(s，3H)，3.30(dt，2H，J＝5.6Hz，J＝7.2Hz)，3.59(dt，2H，J＝5.6Hz，J＝6.4Hz)，4.07(t，2H，J＝5.6Hz)，4.82(brs，1H)，6.14(brs，1H)，6.95(m，3H)，7.25(m，2H)，10.95(s，1H)；MS(EI)545.95(M)
5-(1-丁基-戊基氨基甲酰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.26)：(92％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(m，9H)，1.29(m，18H)，1.56(s，11H)，2.61(s，3H)，3.29(dt，2H，J＝6.6Hz，J＝6.6Hz)，4.02(brs，1H)，5.04(t，1H，J＝5.6Hz)，5.40(d，1H，J＝8.8Hz)，10.91(s，1H)
5-[(呋喃-2-基甲基)-氨基甲酰基]-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.27)：MS(ES+)491.88(M+1)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.28)：MS(ES+)494.84(M+1)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-(吡啶-3-基乙基氨基甲酰基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.29)：MS(ES+)516.93(M+1)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-[4-(2-吡啶-1-基乙基)-哌嗪-1-羰基]-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.30)：MS(ES+)592.04(M+1)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-(4-苯基-哌嗪-1-羰基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.31)：MS(ES+)556.94(M+1)。
5-([1，4’]二哌啶基-1’-羰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.32)：MS(ES+)563.01(M+1)。
5-(3-咪唑-1-基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.33)：MS(ES+)519.95(M+1)。
5-二己基氨基甲酰基-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.34)：(40％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.85(s，9H)，1.24(s，22H)，1.56(s，15H)，2.24(s，3H)，3.31(m，6H)，4.83(t，1H，J＝5.2Hz)，10.76(s，1H)；MS(ES)580.21(M+1)
5-二辛基氨基甲酰基-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.35)：(65％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.86(m，9H)，1.23(s，32H)，1.56(s，15H)，2.25(s，3H)，3.31(m，6H)，4.80(t，1H，J＝5.6Hz)，10.77(s，1H)；MS(ES)637.00(M+1)
5-环己基氨基甲酰基-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.36)：(75％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，3H，J＝6.4Hz)，1.26(m，16H)，1.56(m，15H)，2.60(s，3H)，3.28(dt，2H，J＝6.6Hz，J＝6.2Hz)，3.88(m，1H)，4.97(t，1H，J＝5.4Hz)，5.57(d，1H，J＝7.2Hz)，10.78(s，1H)；MS(ES)494.12(M+1)
5-(4-苄基-哌嗪-1-羰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.37)：(72％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(m，3H)，1.26(brs，10H)，1.56(brs，11H)，2.28(s，3H)，2.44(brs，4H)，3.27(dt，2H，J＝6.6Hz，J＝6.6Hz)，3.52(s，2H)，3.60(brs，4H)，4.88(t，1H，J＝5.0Hz)，7.30(brs，5H)，10.78(s，1H)；MS(ES)571.16(M+1)
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.38)。
然后使固体粗品快速通过含有乙酸乙酯的硅胶垫而得到13.38，为3.84g黄褐色固体(98％粗产率)。
5-(3-二甲氨基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.39)。MS(ES+)496.95(M+1)。
3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸2-苄酯4-叔丁酯(13.40).Mp119.0-120.0℃；1H NMR(CDCl3)δ11.03(s，1H)，7.50-7.20(m，5H)，5.27(s，2H)，5.03(vt，1H)，3.29(q，2H，J＝6.6Hz)，2.71(s，3H)，1.63-1.40(m，2H)，1.57(s，9H)，1.26(bs，10H)，0.87(t，3H，J＝6.6Hz).MS(EI)：502.8(m+)。
3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯2-辛酯(13.41)Mp92.0-94.0℃；1H NMR(CDCl3)δ12.30(s，1H)，8.64(s，1H)，5.30(t，1H，J＝6.0Hz)，4.25(t，2H，J＝6.4Hz)，3.29(q，2H，J＝6.0Hz)，2.74(s，3H)，1.90-1.50(m，4H)，1.61(s，9H)，1.28(bs，10H)，0.88(m，6H).MS(EI)：525.1(m+)。
4-甲基-5-辛基氨基甲酰基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.42)。1HNMR(CDCl3)δ10.89(s，1H)，5.82-5.62(m，1H)，5.78-5.60(m，1H)，3.33(q，4H，J＝6.6Hz)，2.61(s，3H)，1.70-1.40(m，4H)，1.55(s，9H)，1.27(bs，20H)，0.88(m，6H).MS(EI)：524.1(m+)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-(4-苯基-丁基氨基甲酰基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.43)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(m，3H)，1.21-1.43(m，10H)，1.57(s，15H)，2.60(m，5H)，3.24-3.43(m，4H)，5.22(brs，1H)，5.70(t，1H，J＝5.0Hz)，7.25(m，5H)，10.90(s，1H)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.44)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(m，3H)，1.21-1.45(m，10H)，1.57(s，11H)，1.89(tt，2H，J＝7.4Hz，J＝7.6Hz)，2.65(m，5H)，3.24-3.45(m，4H)，5.14(brs，1H)，5.73(t，1H，J＝5.2Hz)，7.17-7.31(m，5H)，10.90(s，1H)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.45)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(m，3H)，1.22-1.49(m，10H)，1.56(s，11H)，2.61(s，3H)，3.28(dt，2H，J＝6.2Hz，J＝6.6Hz)，3.78(dt，2H，J＝5.2Hz，J＝5.4Hz)，4.09(t，2H，J＝5.2Hz)，5.08(t，1H，J＝5.0Hz)，6.21(t，1H，J＝5.4Hz)，6.29(m，3H)，7.28(m，2H)，10.91(s，1H)。
5-(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.46)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(m，3H)，1.27-1.45(m，10H)，1.57(brs，11H)，2.60(s，3H)，3.24-3.37(m，5H)，3.54(m，4H)，5.05(t，1H，J＝5.2Hz)，6.12(brs，1H)，10.88(s，1H)。
5-(3-甲氧基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.47)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(m，3H)，1.21-1.49(m，10H)，1.57(brs，11H)，1.83(tt，2H，J＝5.8Hz，J＝6.2Hz)，2.60(s，3H)，3.24-3.35(m，5H)，3.49(m，4H)，5.13(t，1H，J＝5.6Hz)，6.31(t，1H，J＝5.6Hz)，10.90(s，1H)。
5-((苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基甲酰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(13.48)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(m，3H)，1.26-1.43(brs，10H)，1.57(brs，11H)，2.63(s，3H)，3.27(dt，2H，J＝6.2Hz，J＝6.6Hz)，4.44(d，2H，J＝5.6Hz)，4.92(t，1H，J＝5.6Hz)，5.94(s，2H)，6.76(s，2H)，6.81(s，1H)，10.91(s，1H)。
3-甲基-5-(1-甲基庚氧羰基氨基)-噻吩-2，4-二甲酸2-苄酯4-叔丁酯(13.49)
淡棕色油状物，产率为82％，为两种旋转异构体的混合物(比例为2∶1)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.35-7.40(m，5H)，6.49(brs，1H)，5.25和5.28(s，2H)，4.70-4.80和4.80-5.05(m，1H)，2.68和2.73(s，3H)，1.50-1.61(m，9H)，1.20-1.40(m，8H)，0.87(m，3H)。
3-甲基-5-[3-(1-甲基庚基)脲基]噻吩-2，4-二甲酸2-苄酯4-叔丁酯(13.50)
淡黄色油状物，产率为99％，为两种旋转异构体的混合物。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ11.00(brs，1H)，7.29-7.43(m，5H)，5.24和5.26(s，2H)，4.60和4.68(brs，1H)，3.80-3.95(brs，1H)，3.45-3.90(m，1H)，2.65和2.70(s，3H)，1.55和1.57(s，9H)，1.40-1.50(m，2H)，1.20-1.40(m，8H)，1.17(d，2H，J＝6.6Hz)，1.09(d，1H，J＝6.2Hz)，0.80-0.95(m，3H)。
实施例14：酸中间体
4-甲基-5-(3-辛基-脲基)-5-[(吡啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-噻吩-3-甲酸(14.1)：(99％)1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：0.86(m，3H)，1.25(brs，10H)，1.56(m，2H)，2.64(s，3H)，3.28(m，2H)，4.56(d，2H，J＝5.8Hz)，7.24(d，2H，J＝5.8Hz)，8.54(d，2H，J＝5.8Hz)。
4-甲基-5-[甲基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.2)：(99％)1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：0.86(m，3H)，1.28(brs，10H)，1.50(brs，2H)，2.38(s，3H)，2.50(s，3H)，3.04(s，3H)，3.17(brs，2H)，4.74(s，2H)，7.15(m，2H)，7.55(t，1H，J＝7.6Hz)。
5-[乙基-(2-吡啶-2-基乙基)-氨基甲酰基]-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.3)：(99％)1H NMR(CD3OD，200MHz)δ0.85(m，3H)，1.20(brs，13H)，1.49(brs，2H)，2.20(s，3H)，3.19(m，4H)，3.41(m，2H)，3.83(brs，2H)，7.38(m，2H)，7.84(t，1H，J＝7.2Hz)，8.49(d，1H，J＝3.6Hz)。
5-(苄氧羰基甲基-氨基甲酰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.4)：(99％)。1H NMR(CD3OD，200MHz)δ0.86(m，3H)，1.28(brs，10H)，1.50(brs，2H)，2.57(s，3H)，3.18(m，2H)，4.09(s，2H)，7.31(brs，2H)。
3-甲基-5-(3-辛基-硫脲基)-噻吩-2，4-二甲酸2-苄酯(14.5)。(99％)1HNMR(CD3OD，200MHz)δ0.89(brs，3H)，1.29(brs，10H)，1.61(brs，2H)，2.74(s，3H)，3.48(brs，2H)，5.29(s，2H)，7.38(m，5H)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-[(吡啶-3-基-甲基)-氨基甲酰基]-噻吩-3-甲酸(14.6)
将噻吩(3.42g，6.8mmol)溶于40mLCH2Cl2。缓慢加入三氟乙酸(10mL)并将该反应体系在rt下搅拌4小时。在真空中浓缩该反应体系。将残余物溶于甲醇并加入饱和NaHCO3至pH～7。将该溶液在真空中浓缩且然后悬浮于热乙酸乙酯中。过滤不溶性盐并在真空中浓缩滤液而得到14.6的2.19g黄褐色固体(72％粗产率)。
5-[(呋喃-2-基-甲基)-氨基甲酰基]-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.7)
白色固体(产率73％)1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：0.90(t，3H，J＝6.4Hz)，1.30-1.39(m，10H)，1.50-1.60(m，2H)，2.56(s，3H)，3.20(t，2H，J＝6.9Hz)，4.49(s，2H)，6.27(1H，d，J＝3.0Hz)，6.35(dd，1H，J＝3.2，1.8Hz)，7.34(d，1H，J＝1.8Hz)。MS(ES+)435.76(M+1)，436.66(M+2)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-[(2-吡啶-2-基-乙基)-氨基甲酰基]-噻吩-3-甲酸(14.8)
淡粉红色固体(产率100％)1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：0.90(t，3H，J＝9.9Hz)，1.32(bs，10H)，1.51-1.60(m，2H)，2.58(s，3H)，2.96(t，2H，J＝7.0Hz)，3.20(t，2H，J＝6.7Hz)，3.59(t，2H，J＝7.0Hz)，7.39(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz)，7.78(d，1H，J＝7.8Hz)，8.39(d，1H，J＝4.8Hz)，8.46(s，1H)。MS(ES-)。458.92(M-1)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-噻吩-3-甲酸(14.9)
桃色固体(产率80％)：MS(ES-)534.04(M-1)。
5-(3-己基-3-甲基-脲基)-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-苄酯(14.10)
淡粉红色固体(产率100％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，3H，J＝6.4Hz)，1.25-1.31(m，6H)，1.58-1.62(m，2H)，2.78(s，3H)，3.05(s，3H)，3.36(t，2H，J＝7.5Hz)，5.29(s，2H)，7.29-7.44(m，5H)，10.39(bs，1H)，11.18(bs，1H)。13C NMR(CDCl3)δ：13.9，15.4，22.4，26.3，27.7，31.4，34.7，49.7，66.4，110.8，116.4，127.9，128.1，128.5，135.7，146.1，153.5，158.6，162.9，171.3。MS(ES+)432.74(M+1)。
5-(3，3-二辛基-脲基)-3-甲基-噻吩-2，4-二甲酸2-苄酯(14.11)
淡粉红色固体(产率84％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.86(t，6H，J＝6.6Hz)，1.26-1.30(m，20H)，1.63(bs，2H)，2.80(s，3H)，3.33(t，4H，J＝7.0Hz)，5.28(s，2H)，7.30-7.43(m，5H)，11.20(s，1 H)，11.92(bs，1H)。
5-异丁基氨基甲酰基-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.12)。MS(ES)：m/z 411.8[MH+]。
5-(2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.13)。MS(ES)：m/z 425.8[MH+]。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ：□＝1.26-1.57(m，23H)，2.62(s，3H)，3.16-3.30(m，4H)，5.11(brs，1H)，5.64(bs，1H)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-噻吩-3-甲酸(14.14)
用与制备3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-苄酯相同的方法。因此，使用TFA脱保护得到固体，将其不经进一步纯化使用：1HNMR(CDCl3+1滴CD3OD)δ0.86(m，3H)，1.32-1.20(m，10H)，1.60-1.32(m，2H)，2.59(s，3H)，3.22(dt，4H，J＝6.7，6.6Hz)，4.76(s，2H)，7.40-7.15(m，2H)，7.76(t，1H，J＝7.9Hz)，8.53(d，1H，J＝5.0Hz)。
Figure A0282825200972
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基]-噻吩-3-甲酸(14.15)
使用与制备3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-苄酯相同的方法。因此，使用TFA脱保护得到固体，将其不经进一步纯化使用：1H NMR(CDCl3+1滴CD3OD)δ0.82(m，3H)，1.45-1.20(m，10H)，1.70-1.45(m，2H)，2.02(m，3H)，2.92(m，2H)，4.39(m，1H)，7.11(m，1H)，7.55(m，1H)，8.31(m，1H)，8.49(m，1H)。
5-(4-苄基-哌啶-1-羰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.16)：(100％)。1H NMR(CD3OD，200MHz)δ0.87(s，3H)，1.26(brs，11H)，1.56(brs，6H)，2.27(s，3H)，2.54(d，2H，J＝6.6Hz)，2.90(m，2H)，3.27(t，2H，J＝6.6Hz)，4.20(brs，2H)，7.05-7.30(m，5H)
3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸2-(1-丁基-戊基)酯(14.17)：(95％)。1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.89(m，9H)，1.33(m，18H)，1.50-1.70(m，6H)，2.73(s，3H)，3.19(t，2H，J＝6.6Hz)，5.02(m，1H)
5-(1-丁基-戊基氨基甲酰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.18)：(100％).。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(m，9H)，1.29(m，18H)，1.56(s，6H)，2.52(s，3H)，3.35(t，2H，J＝6.6Hz)，3.90(brs，1H)
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-(3-苯氧基-丙基氨基甲酰基)-噻吩-3-甲酸(14.19)：(100％)：1H NMR(CD3OD，200MHz)δ0.89(m，3H)，1.32(s，10H)，1.55(brs，2H)，2.06(tt，2H，J＝6.0Hz，J＝6.0Hz)，2.55(s，3H)，3.19(t，2H，J＝7.0Hz)，3.51(t，2H，J＝6.8Hz)，6.90(m，3H)，7.24(m，2H)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-(吡啶-3-基甲基)-氨基甲酰基)-噻吩-3-甲酸(14.20)：14.20，110mg黄褐色固体(100％粗产率)。
5-(3-二甲氨基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.21)：MS(ES-)438.70(M-1)。
5-[(呋喃-2-基甲基)氨基甲酰基]-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.22)：MS(ES-)434.03(M-1)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-噻吩-3-甲酸(14.23)：MS(ES-)436.23(M-1)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-(2-吡啶-3-基-乙基氨基甲酰基)-噻吩-3-甲酸(14.24)：MS(ES-)459.03(M-1)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-噻吩-3-甲酸(14.25)：MS(ES-)534.20(M-1)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-(4-苯基-哌嗪-1-羰基)-噻吩-3-甲酸(14.26)：MS(ES-)499.03(M-1)。
5-([1，4′]二哌啶基-1′-羰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.27)：MS(ES-)505.08(M-1)。
5-(3-咪唑-1-基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.28)：MS(ES-)462.09(M-1)。
3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸4-叔丁酯(14.29)1H NMR(CDCl3)δ11.06(s，1H)，5.14(vt，1H)，3.30(q，2H，J＝6.0Hz)，2.71(s，3H)，1.70-1.40(m，2H)，1.59(s，9H)，1.27(bs，10H)，0.87(t，3H，J＝6.6Hz)。MS(EI)：412.8(m+)。
2-十二烷氧基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸(14.30)1HNMR(CDCl3)δ4.47(t，2H，J＝6.2Hz)，4.19(bs，1H)，2.85(s，3H)，1.80(五重峰，2H，J＝6.2Hz)，1.27(bs，18H)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz)。MS(EI)：395.4(m+)。
4-甲基-5-辛基氨基甲酰基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.31)1H NMR(CDCl3)δ10.90(bs，2H)，5.82-5.62(m，1H)，5.78-5.60(m，1H)，3.33(q，4H，J＝6.6Hz)，2.61(s，3H)，1.70-1.40(m，4H)，1.27(bs，20H)，0.88(m，6H)。
3-甲氧基甲基-5-辛氧羰基氨基-噻吩[2，4]二甲酸2-苄酯(14.32)1H NMR(CDCl3)δ11.98(s，1H)，10.09(s，1H)，7.45-7.20(m，5H)，5.14(s，2H)，4.22(t，2H，J＝6.6Hz)，3.85(s，3H)，3.82(s，2H)，1.70(五重峰，2H，J＝6.6Hz)，1.28(bs，10H)，0.88(t，3H，J＝5.6Hz)。
5-(4-(异丙基氨基甲酰基-甲基)-哌嗪-1-羰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.33)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89(brs，3H)，1.15-1.34(m，16H)，1.56(m，2H)，2.37(s，3H)，3.05-3.49(m，10H)，3.95(m，1H)。
5-((苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基甲酰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.34)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.86(m，3H)，1.32-1.45(m，10H)，1.53(m，2H)，2.56(s，3H)，3.19(m，2H)，4.4(d，2H，J＝6.0Hz)，5.91(s，2H)，6.80(m，3H)。
5-(3，4-二甲氧基-苄基氨基甲酰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.35)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(brs，3H)，1.31-1.45(m，10H)，1.56(m，2H)，2.56(s，3H)，3.18(dt，2H，J＝6.2Hz，J＝6.6Hz)，3.80(s，3H)，3.82(s，3H)，.4.43(s，2H)，6.89(s，2H)，6.97(s，1H)。
5-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.36)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89(m，3H)，1.31-1.45(m，10H)，1.51(brs，2H)，2.31(s，3H)，2.85(t，2H，J＝6.0Hz)，3.18(t，2H，J＝7.0Hz)，3.79(m，8H)，6.71(s，1H)，6.74(s，1H)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-(4-苯基-丁基氨基甲酰基)-噻吩-3-甲酸(14.37)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89(brs，3H)，1.26-1.45(m，10H)，1.59(m，6H)，2.54(s，3H)，2.65(t，2H，J＝7.0Hz)，3.19(m，4H)，7.21(m，5H)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-噻吩-3-甲酸(14.38)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89(m，3H)，1.25-1.45(m，10H)，1.57(brs，2H)，1.89(tt，2H，J＝7.4Hz，J＝7.6Hz)，2.55(s，3H)，3.17-3.39(m，4H)，7.23(m，5H)。
4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-5-(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-噻吩-3-甲酸(14.39)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(m，3H)，1.25-1.41(m，10H)，1.56(brs，2H)，2.56(s，3H)，3.19(dt，2H，J＝6.2Hz，J＝6.6Hz)，3.71(dt，2H，J＝5.2Hz，J＝5.4Hz)，4.12(t，2H，J＝5.2Hz)，6.95(m，3H)，7.25(m，2H)。
5-(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.40)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89(brs，3H)，1.25-1.43(m，10H)，1.53(m，2H)，2.56(s，3H)，3.19(t，2H，J＝7.0Hz)，3.37(s，3H)，3.51(m，4H)。
5-(3-甲氧基-丙基氨基甲酰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(14.41)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89(brs，3H)，1.27-1.44(m，10H)，1.51(brs，2H)，1.84(tt，2H，J＝6.2Hz，J＝6.6Hz)，2.56(s，3H)，3.19(t，2H，J＝7.0Hz)，3.34(s，3H)，3.39(t，2H，J＝7.0Hz)，3.49(t，2H，J＝6.2Hz)。
Figure A0282825201011
5-甲基-2-(1-甲基庚氧基)-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d]噁嗪-6-甲酸苄酯(14.42)
淡黄色油状物，产率为32％。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ10.70(brs，1H)，8.31(brs，2H)，7.29-7.43(m，5H)，5.27(s，2H)，3.45-3.90(m，1H)，2.75(s，3H)，1.40-1.60(m，2H)，1.10-1.40(m，11H)，0.85(t，3H，J＝6.6Hz)。
Figure A0282825201021
3-甲基-5-[3-(1-甲基庚基)脲基]噻吩-2，4-二甲酸2-苄酯(14.43)
淡棕色固体，产率为99％。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ10.52(s，1H)，9.00(brs，1H)，7.35-7.39(m，5H)，5.28(s，2H)，4.70-5.05(m，1H)，2.79(s，3H)，1.42-1.62(m，2H)，1.10-1.40(m，8H)，0.87(t，3H，J＝6.6Hz)，MS(ES)[M--1]444.96。
5-(4-苄基-哌嗪-1-羰基)-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(37)1H NMR(DMSO，200MHz)δ0.83(brm，3H)，1.18-1.41(brm，12H)，2.26(s，3H)，2.33(brs，4H)，2.99(dt，2H，J＝5.8Hz，J＝5.8Hz)，3.29(s，2H)，3.43(brm，4H)，7.21-7.41(m，5H)。
实施例15：噻吩并噁嗪酮类
[(5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-羰基)-氨基]-乙酸苄酯(48)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(m，3H)，1.30(brs，10H)，1.61(m，2H)，2.74(s，3H)，3.42(dt，2H，J＝6.2Hz，J＝7.0Hz)，4.25(d，2H，J＝5.0Hz)，5.08(brs，1H)，5.23(s，2H)，6.29(brs，1H)，7.37(s，5H)
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺(55)：(15％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(brs，3H)，1.25(brs，10H)，1.55(brs，2H)，2.75(s，3H)，3.38(dt，2H，J＝6.4Hz，J＝6.6Hz)，4.60(d，2H，J＝5.8Hz)，6.17(s，1H)，7.24(s，2H)，8.54(d，2H，J＝5，8Hz)
Figure A0282825201033
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸甲基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-酰胺(49)：(20％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ0.86(m，3H)，1.26(brs，10H)，1.58(m，2H)，2.45(s，3H)，2.52(s，3H)，3.06(s，3H)，3.38(dt，2H，J＝6.4Hz，J＝6.6Hz)，4.73(s，2H)，5.28(brs，1H)，7.05(d，2H，J＝7.6Hz)，7.56(t，1H，J＝7.8Hz)
Figure A0282825201041
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸乙基-(2-吡啶-2-基乙基)-酰胺(51)：(58％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(m，3H)，1.14(t，3H，J＝7.0Hz)，1.26(brs，10H)，1.59(m，2H)，2.31(s，3H)，3.10(t，2H，J＝7.0Hz)，3.38(dt，4H，J＝6.2Hz，J＝7.0Hz)，3.84(t，2H，J＝7.6Hz)，5.26(brs，1H)，7.14(m，2H)，7.59(ddd，1H，J＝7.4Hz，J＝7.6Hz，J＝1.6Hz)，8.52(d，1H，J＝4.4Hz)
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸苄酯(56)：1HNMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(brs，3H)，1.27(brs，10H)，1.61(m，2H)，2.82(s，3H)，3.45(dt，2H，J＝6.2Hz，J＝6.6Hz)，5.31(s，2H)，5.42(brs，1H)，7.35(m，5H)
2-(己基-甲基-氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸苄酯(57)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89(t，3H，J＝6.6Hz)，1.30(bs，6H)，1.58-1.64(m，2H)，2.77(s，3H)，3.11(s，3H)，3.47-3.50(m，2H)，5.29(s，2H)，7.30-7.44(m，5H)。MS(ES+)414.70(M+1)。
Figure A0282825201052
2-(1-丁基-戊氨基)-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸苄酯(59)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89(t，6H，J＝6.4Hz)，1.22-1.40(bs，8H)，1.48-1.66(m，4H)，2.79(s，3H)，3.90-4.00(m，1H)，5.32(s，2H)，5.77(d，J＝8.4Hz)，7.31-7.45(m，5H)
Figure A0282825201053
2-二辛氨基-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸苄酯(60)：1HNMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，6H，J＝6.6Hz)，1.26-1.37(m，20H)，1.58-1.64(m，4H)，2.79(s，3H)，3.39-3.53(m，4H)，5.31(s，2H)，7.29-7.45(m，5H)
Figure A0282825201061
5-甲基-2-二辛氨基-6-[4-(2-哌啶-1-基乙基)-哌嗪-1-羰基]-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪4-酮(53)：MS(ES)：m/z 517.9[MH+]。1H NMR(CDCl3，200Hz)δ＝0.87-1.59(m，9H)，1.18-1.59(m，14H)，2.54(s，3H)，2.23-2.51(m，4H)，3.34(dt，2H，J＝7Hz)，3.61(m，3H)，5.21(brs，1H)
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸(呋喃-2-基甲基)-酰胺(52)：MS(ES)：m/z 417.3[MH+]。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.18-1.41(m，14H)，2.67(s，3H)，3.43(t，2H，J＝8.4Hz)，4.48(m，2H，J＝5.6Hz)，5.12(brs，1H)，6.02-6.57(m，3H)
Figure A0282825201063
5-甲基-2-二辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺(50)：MS(ES)：m/z 443.5[MH+]。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.25-1.68(m，14H)，2.60(s，3H)，2.99(t，2H，J＝7.4Hz)，3.39(dt，2H，J＝6.6Hz)，5.25(brs，1H)，5.77(s，1H)，7.25(m，2H)，7.61(d，1H，J＝19.4Hz)，8.51(m，1H)
Figure A0282825201071
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸异丁基-酰胺(54)：MS(ES)：m/z 393.8[MH+]。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.84-0.88(m，20H)，0.95-0.99(d，6H，)，1.41(m，14H)，2.67(s，3H)，3.43(t，2H，J＝8.4Hz)，4.48(m，2H，J＝5.6Hz)，5.12(brs，1H)
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸(2，2-二甲基-丙基-酰胺(58)：MS(ES)：m/z 407.86[MH+]。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.84-0.93(m，14H)，0.96(s，9H)，2.72(s，3H)，3.24(s，2H)，3.42(m，2H，J＝6.2Hz)，5.12(brs，1H)，5.76(brs，1H)
Figure A0282825201073
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸二丁基-酰胺(36)。
使用与制备5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，环化并进行柱色谱(7∶3，己烷∶EtOAc)后得到20mg固体(40％，自叔丁酯)：1HNMR(CDCl3)δ0.88(m，9H)，1.18-1.40(m，14H)，1.45-1.68(m，6H)，2.37(s，3H)，3.30-3.46(m，6H)，5.19(brs，1H)；MS(EI)：计算值449.66；实验值449.95(MH+)。
Figure A0282825201081
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸(吡啶-3-基甲基)酰胺(35)。
使用与制备5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，进行环化并在研磨后得到46mg固体(36.6％，自叔丁酯)：1H NMR(CDCl3)δ0.87(m，3H)，1.42-1.20(m，10H)，1.68-1.45(m，2H)，2.72(s，3H)，3.41(dt，4H，J＝6.7，6.6Hz)，4.62(d，2H，J＝6.0Hz)，5.15(m，1H)，6.07(m，1H)，7.38-7.20(m，1H)，7.700(d，1H，J＝8.6Hz)，8.65-8.52(m，2H)；MS(EI)：计算值428.56；实验值428.88(MH+)。
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸(吡啶-2-基甲基)酰胺(34)。
使用与制备5-甲基-2-庚氧基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸庚酯相同的方法。因此，进行环化并在研磨后得到46mg固体(36.6％，自叔丁酯)：1H NMR(CDCl3)δ0.87(m，3H)，1.45-1.20(m，10H)，1.80-1.50(m，2H)，2.79(s，3H)，3.41(dt，4H，J＝6.7，6.6Hz)，4.72(d，2H，J＝4.4Hz)，5.25(m，1H)，7.45-7.18(m，2H)，7.69(t，1H，J＝7.6Hz)，8.55(d，1H，J＝4.6Hz)；MS(EI)：计算值428.56；实验值428.88(MH+)。
6-(4-苄基-哌啶-1-羰基)-5-甲基-2-辛氨基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(43)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(brs，3H)，1.27(brs，11H)，1.54-1.70(m，6H)，2.40(s，3H)，2.57(d，2H，J＝7.0Hz)，2.86(m，2H)，3.40(dt，2H，J＝6.4Hz，J＝6.4Hz)，4.20(brs，2H)，5.09(s，1H)，7.11-7.35(m，5H)；MS(ES)496.69(M+1)。
Figure A0282825201092
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸1-丁基-戊酯(39)：(73％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89(s，9H)，1.31(s，18H)，1.61(m，6H)，2.78(s，3H)，3.42(dt，2H，J＝6.2Hz，J＝6.6Hz)，5.00-5.20(m，2H)；MS(ES)465.67(M+1)
Figure A0282825201093
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸(1-丁基-戊基)-酰胺(45)：(28％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(m，9H)，1.29(m，18H)，1.56(s，2H)，2.65(s，3H)，3.40(dt，2H，J＝6.6Hz，J＝6.6Hz)，4.02(brs，1H)，5.04(brs，1H)，5.40(d，1H，J＝8.8Hz)；MS(ES)464.6(M+1)
Figure A0282825201101
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸(3-苯氧基-丙基)-酰胺(44)：(22％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(m，3H)，1.27(m，10H)，1.55(m，2H)，2.07(m，2H)，2.62(s，3H)，3.40(dt，2H，J＝5.6Hz，J＝7.2Hz)，3.65(dt，2H，J＝5.6Hz，J＝6.4Hz)，4.12(t，2H，J＝5.6Hz)，5.05(brs，1H)，6.30(brs，1H)，6.95(m，3H)，7.25(m，2H)；MS(ES)471.81(M+1)
Figure A0282825201102
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸环己基酰(38)：(21％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.87(s，3H)，1.26(m，16H)，1.56(m，6H)，2.60(s，3H)，3.40(dt，2H，J＝6.6Hz，J＝6.2Hz)，3.88(m，1H)，5.07(brs，1H)，5.57(d，1H，J＝7.2Hz)；MS(ES)420.12(M+1)
Figure A0282825201103
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸二辛基酰胺(41)：(61％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.87(m，9H)，1.25(brs， 30H)，1.58(m，6H)，2.38(s，3H)，3.39(m，6H)，5.12(brs，1H)；MS(ES)562.15(M+1)
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸二己基酰胺(42)：(56％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.87(m，9H)，1.27(brs，22H)，1.56(m，6H)，2.38(s，3H)，3.40(m，6H)，5.05(brs，1H)；MS(ES)506.03(M+1)。
6-(4-苄基-哌嗪-1-羰基)-5-甲基-2-辛氨基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(40)：(67％)。1H NMR(CD3C1，200MHz)δ0.87(t，3H，J＝5Hz)，1.27(brs，10H)，1.58(brs，2H)，2.40(s，3H)，2.46(t，4H，J＝4.8Hz)，3.39(dt，2H，J＝6.6Hz，J＝6.6Hz)，3.52(s，2H)，3.62(brs，4H)，5.19(brs，1H)，7.30(s，5H)；MS(ES)497.11(M+1)
Figure A0282825201113
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸甲酰胺(31)：(70％，灰白色固体)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(m，3H)，1.25-1.4(m)，1.59-1.65(m)，2.71(s，3H)，2.99(d，3H(J＝5.2))，3.41(q，2H，J＝7Hz)，5.32(bs，1H)，5.76(bs，1H)。MS(ES+)351.93(M+1)，352.99(M+2)。
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸乙酰胺(33)：(灰白色固体)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，3H，J＝6.5Hz)，1.21-1.31(m，13H)，1.59-1.65(m，2H)，2.71(s，3H)，3.36-3.53(m，4H)，5.27(bs，1H)，5.72(bs，1H)。MS(ES+)365.95(M+1)，367.01(M+2)。
Figure A0282825201122
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸丁酰胺(32)：(灰白色固体)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.85-1.00(m，6H)，1.28-1.50(m，12H)，1.53-1.63(m，4H)，2.70(s，3H)，3.41-3.43(m，4H)，5.53(bs，1H)，5.78(bs，1H)。MS(ES+)393.98(M+1)，395.05(M+2)。
Figure A0282825201123
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸己酰胺(27)：(灰白色固体)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88-0.89(m，6H)，1.27-1.32(m，16H)，1.61(bs，4H)，2.70(s，3H)，3.41(2xdt，4H)，5.44(bs，1H)，5.76(bs，1H)。MS(ES+)422.05(M+1)，423.13(M+2)。
Figure A0282825201131
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸癸酰胺(28)：(灰白色固体)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.85-0.88(m，6H)，1.26-1.31(m，24H)，1.61(bs，4H)，2.70(s，3H)，3.41(2xdt，4H)，5.27(bs，1H)，5.73(bs，1H)。MS(ES+)478.08(M+1)，479.10(M+2)。
Figure A0282825201132
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸十二烷基酰胺(29)：(灰白色固体)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.85-0.91(m，6H)，1.26-1.31(m，24H)，1.61(bs，4H)，2.70(s，3H)，3.41(2xdt，4H)，5.30(bs，1H)，5.73(bs，1H)。MS(ES+)506.14(M+1)，507.14(M+2)。
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸十六烷基酰胺(30)：(灰白色固体)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.84-0.91(m，6H)，1.26-1.32(m，34H)，1.61(bs，4H)，2.70(s，3H)，3.41(2xdt，4H)，5.21(bs，1H)，5.72(bs，1H)。MS(ES+)562.19(M+1)，563.22(M+2)。
6-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-5-甲基-2-辛氨基-噻吩并(2，3-d)(1，3)噁嗪-4-酮(65)；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(brs，3H)，1.28-1.45(m，10H)，1.62(m，2H)，2.43(s，3H)，2.85(t，2H，J＝5.6Hz)，3.41(dt，2H，J＝6.6Hz，J＝6.6Hz)，3.84(m，8H)，4.69(s，2H)，5.20(brs，1H)，6.56(s，1H)，6.63(s，1H)。
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并(2，3-d)(1，3)噁嗪-6-甲酸(2-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲基)-酰胺(66)；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(brs，3H)，1.28-1.43(m，10H)，1.59(m，2H)，2.71(s，3H)，3.41(dt，2H，J＝6.6Hz，J＝6.6Hz)，3.88(s，6H)，4.55(d，2H，J＝5.4Hz)，5.10(brs，1H)，5.96(brs，1H)，6.88(m，3H)。
Figure A0282825201143
N-异丙基-2-(4-(5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并(2，3-d)(1，3)噁嗪-6-羰基)-哌嗪-1-基)-乙酰胺(64)；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(m，3H)，1.28-1.45(m，16H)，1.60(m，2H)，2.41(s，3H)，2.54(m，4H)，3.25(s，2H)，3.40(dt，2H，J＝6.6Hz，J＝6.6Hz)，3.59(m，4H)，4.61(m，1H)，5.08(brs，1H)。
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并(2，3-d)(1，3)噁嗪-6-甲酸(2-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基-甲基)-酰胺(69)；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，3H，J＝7.0Hz)，1.27-1.45(m，10H)，1.60(m，2H)，2.71(s，3H)，3.44(dt，2H，J＝6.4Hz，J＝6.4Hz)，4.51(d，2H，J＝5.6Hz)，5.08(brs，1H)，5.96(s，3H)，6.79(m，3H)。
Figure A0282825201152
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并(2，3-d)(1，3)噁嗪-6-甲酸(2-苯氧基-乙基)-酰胺(70)；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，3H，J＝7.0Hz)，1.27-1.42(m，10H)，1.60(m，2H)，2.72(s，3H)，3.41(dt，2H，J＝6.6Hz，J＝6.6Hz)，3.84(dt，2H，J＝5.0Hz，J＝5.2Hz)，4.15(t，2H，J＝5.0Hz)，5.08(brs，1H)，6.25(brs，1H)，6.93(m，3H)，7.30(m，2H)。
Figure A0282825201153
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并(2，3-d)(1，3)噁嗪-6-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺(72)；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，3H，J＝6.8Hz)，1.28-1.45(m，10H)，1.61(m，2H)，2.71(s，3H)，3.93(m，5H)，3.58(m，4H)，5.08(brs，1H)，6.15(brs，1H)。
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并(2，3-d)(1，3)噁嗪-6-甲酸(3-甲氧基-丙基)-酰胺(73)；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，3H，J＝6.8Hz)，1.28-1.44(m，10H)，1.61(m，2H)，1.87(tt，2H，J＝5.8Hz，J＝6.0Hz)，2.70(s，3H)，3.40(m，5H)，3.57(m，4H)，5.09(brs，1H)，6.77(brs，1H)。
Figure A0282825201162
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并(2，3-d)(1，3)噁嗪-6-甲酸(4-苯基-丁基)-酰胺(79)；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，3H，J＝6.6Hz)，1.28-1.45(m，10H)，1.66(m，6H)，2.69(m，5H)，3.43(m，4H)，5.07(brs，1H)，5.68(brs，1H)，7.20(m，5H)。
5-甲基-2-辛氨基-4-氧代-4H-噻吩并(2，3-d)(1，3)噁嗪-6-甲酸(3-苯基-丙基)-酰胺(80)；1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，3H，J＝6.6Hz)，1.27-1.44(m，10H)，1.58(m，2H)，1.96(tt，2H，J＝7.0Hz，J＝7.4Hz)，2.72(m，5H)，3.43(m，4H)，5.71(brs，1H)，7.22(m，5H)。
Figure A0282825201171
5-甲基-2-(1-甲基庚氧基)-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸苄酯(89)
淡黄色油状物，产率为22％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.31-7.50(m，5H)，5.34(s，2H)，5.18(tq，1H，J＝6.2，6.2Hz)，2.82(s，3H)，1.58-1.83(m，2H)，1.40(d，3H，J＝6.2Hz)，1.10-1.34(m，8H)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz)。
5-甲基-2-(1-甲基庚氨基)-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸苄酯(71)
淡黄色油状物，产率为40％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.31-7.43(m，5H)，5.32(s，2H)，5.13(d，1H，J＝6.2Hz)，4.00(m，1H)，2.79(s，3H)，1.42-1.62(m，2H)，1.10-1.40(m，8H)，0.87(t，3H，J＝6.6Hz)。MS(ES)[M++1]429.10。
2-(1，3-二辛基-脲基)-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸苄酯(13)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ9.25(m，1H)，7.31-7.43(m，5H)，5.32(s，2H)，3.99(m，2H)，3.35(dt，2H，J＝5.6，5.6Hz)，2.83(s，3H)，1.70-1.5(m，4H)，1.50-1.20(m，20H)，0.87(m，6H，J＝6.6Hz)。MS(ES)[M++1]583.99。
2-(1，3-二庚基-脲基)-5-甲基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-甲酸苄酯(14)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ9.25(m，1H)，7.31-7.43(m，5H)，5.32(s，2H)，3.99(m，2H)，3.35(dt，2H，J＝5.6，5.6Hz)，2.83(s，3H)，1.70-1.5(m，4H)，1.50-1.20(m，16H)，0.87(m，6H，J＝6.6Hz)。MS(ES)[M++1]557.97。
5-甲基-3-辛基-1H-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮-6-甲酸辛酰胺(47)：
将化合物18(100mg，0.22mmo1)溶于1.8mL无水乙醇。加入乙醇钠(21wt％的乙醇溶液，1.1mL，2.9mmol)并将该溶液回流1小时。一旦冷却至室温，则将该溶液倾入10mL的1N HCl溶液。过滤所得沉淀而得到47(116mg)，为灰白色固体(产率100％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(m，6H)，1.27-1.32(m，20H)，1.54-1.70(m，4H)，2.78(s，3H)，3.44(dt，2H，J＝7.0，6.2Hz)，3.97(t，2H，J＝7.7Hz)，5.86(t，1H，J＝5.4Hz)，10.39(s，1H)。
实施例16：羧酸还原的步骤：5-羟甲基-4-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(2)
将3-甲基-5-(3-辛基-脲基)-噻吩-2，4-二甲酸叔丁酯(1.0g，2.40mmol)溶于25mL的CH2Cl2和25mL的DMF。加入亚硫酰氯在CH2Cl2(1.2mL，2.4mmol)中的2M溶液并将该反应体系搅拌2小时。将该反应体系旋转蒸发至得到白色固体，将其溶于20mL二噁烷。加入硼氢化钠(910mg，24.0mmol)并将该反应体系搅拌2小时。将该反应体系倾入100mL H2O并用EtOAc提取。用1N HCl(水溶液)、H2O洗涤有机层、用MgSO4干燥并将溶剂旋转蒸发。使残余物从EtOAc/己烷中重结晶而得到600mg标题化合物：(62％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(m，3H)，1.26(brs，10H)，1.57(brs，11H)，2.30(s，3H)，3.28(dt，2H，J＝6.2，6.6Hz)，4.64(s，2H)，4.74(t，2H，J＝5.6Hz)，10.77(s，1H)。
合成方案3
Figure A0282825201191
实施例17：醛中间体
就合成非商品醛类17.1-17.4的一般步骤，参见Yoshisuke，Tsuda等《药物化学简报》(Chem.Pharm.Bull.)1991，39(1)，18-22。
Figure A0282825201201
4-苯基-丁醛(17.1)澄清液体(860mg，产率87％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.99(tt，2H，J＝7.8，7.4Hz)，2.45(dt，2H，J＝7.0，1.2Hz)，2.67(t，2H，J＝7.4Hz)，7.26(m，5H)，9.76(t，1H，J＝1.4Hz)。
Figure A0282825201202
5-苯基-戊醛(17.2)澄清液体(470mg，产率48％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.67(m，4H)，2.45(dt，2H，J＝4.8，1.8Hz)，2.64(brs，2H)，7.25(m，5H)，9.75(t，1H，＝1.8Hz)。
6-苯基-己醛(17.3)淡黄色油状物(2.49g，产率84％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.20-1.43(m，4H)，1.44-1.76(m，4H)，2.41(dt，2H，J＝7.0，7.6Hz)，2.60(t，2H，J＝7.2Hz)，7.06-7.35(m，5H)，9.75(t，1H，J＝1.8Hz)；MS(ES)未电离和未发现LC。
5-苯基-己醛(17.4)淡黄色油状物(401mg，产率81％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.20-1.50(m，4H)，1.50-1.80(m，4H)，2.41(dt，2H，J＝7.0，7.4Hz)，2.61(t，2H，J＝7.4Hz)，7.00-7.20(m，5H)，9.75(t，1H，2Hz)；MS(ES)未电离和未发现LC。
实施例18：氨基噻吩类
Figure A0282825201212
2-氨基-5-甲基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.1)：1H NMR(CDCl3)δ1.54(s，9H)，2.24(s，3H)，5.65(brd，2H)，7.25(s，1H)；MS(EI)：计算值213.70，实验值213.96(MH+)。
Figure A0282825201213
2-氨基-5-庚基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.2)黄色油状物(5.808g，产率46％)：0.88(t，3H，J＝6.4Hz)，1.24-1.32(m，8H)，1.54-1.57(m，11H)，2.56(t，2H，J＝7.5Hz)，5.69(bs，2H)，6.56(s，1H).MS(ES+)297。
就由醛类合成2-氨基-5-烷基-噻吩-3-甲酸叔丁酯的一般步骤，参见Tinney，F.J等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1981，24，878-882。
2-氨基-5-丁基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.3)黄色油状物(372mg，产率41％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.91(t，3H，J＝7.1Hz)，1.26-1.41(m，4H)，1.53(bs，9H)，2.56(t，2H，J＝7.3Hz)，5.77(bs，2H)，6.56(t，1H，J＝1.1Hz)。13C NMR(CDCl3，50Hz)δ13.7，22.0，28.4，29.3，33.2，79.7，107.7，121.8，126.3，160.4，164.9.MS(ES+)340.4(M+1)。
2-氨基-5-癸基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.4)黄色油状物(11.32g，产率79％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ088(t，3H，J＝6.8Hz)，1.26-1.30(m，14H)，1.52-1.55(m，11H)，2.56(t，2H，J＝7.4Hz)，5.68(bs，2H)，6.56(s，1H)。
Figure A0282825201223
2-氨基-5-苄基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.5)黄色油状物(520mg，产率51％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.53(s，9H)，3.89(s，2H)，5.71(bs，2H)，6.66(t，1H，J＝1.1Hz)，7.16-7.33(m，5H)。13C NMR(CDCl3，50Hz)δ28.4，35.9，79.9，107.8，123.4，124.7，126.5，128.4，128.5，140.0，161.3，164.9.MS(ES+)289.9(M+1)。
Figure A0282825201231
2-氨基-5-(1，3，3-三甲基-丁基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.6)黄色油状物(846mg，产率79％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89(s，9H)，1.22(d，3H，J＝7.0Hz)，1.39(dd，1H，J＝13.8，4.6Hz)，1.54(s，9H)，1.59(dd，1H，J＝14.0，7.0Hz)，2.80-2.96(m，1H)，5.67(bs，2H)，6.55(s，1H)。
2-氨基-5-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.7)黄色油状物(2.328g，产率80％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.12(s，6H)，1.22(d，3H，J＝6.8Hz)，1.22-1.54(m，18H)，2.74(dq，1H，J＝7.0，6.2Hz)，3.16(s，3H)，5.70(bs，2H)，6.57(s，1H)。MS(ES+)341.93(M+1)。
Figure A0282825201233
2-氨基-5-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.8)黄色油状物(2.029mg，产率77％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.21(d，3H，J＝6.6Hz)，1.51-1.54(m，11H)，1.57(s，3H)，1.68(s，3H)，1.96(dt，2H，J＝7.2，7.0Hz)，2.75(tq，1H，J＝7.0，6.6Hz)，5.08(t，1H，J＝6.4Hz)，5.69(bs，2H)，6.56(s，1H)。MS(ES+)309.9(M+1)。
2-氨基-5-苯乙基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.9)黄色固体(1.5g，产率85％)1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.53(s，9H)，2.88(s，4H)，5.70(s，2H)，6.59(s，1H)，7.26(m，5H)
2-氨基-5-(3-苯基-丙基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.10)黄色油状物(440mg，产率48％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.54(s，9H)，1.90(tt，2H，J＝7.8，7.2Hz)，2.62(m，4H)，5.70(s，2H)，6.58(s，1H)，7.26(m，5H)
2-氨基-5-(4-苯基-丁基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.11)黄色油状物(1.22g，产率67％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(bt，2H，J＝6.6Hz)，1.16-1.31(m，2H)，1.54(s，9H)，1.57-1.74(m，2H)，2.52-2.70(m，2H)，5.69(bs，2H)，6.56(t，1H，J＝1.2Hz)，7.11-7.22(m，3H)，7.22-7.34(m，2H)；MS(ES)未电离(M+1)，tR(方法D)＝9.11分钟。
2-氨基-5-(5-苯基-戊基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.12)黄色油状物(638mg，产率36％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.21-1.50(m，2H)，1.50-1.76(m，14H)，2.44-2.72(m，4H)，5.69(bs，2H)，6.56(t，1H，J＝1.2Hz)，7.07-7.37(m，5H)；MS(ES)未电离(M+1)，tR(方法D)＝未测定到LC痕量
Figure A0282825201251
2-氨基-5-丁基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.13)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.91(t，J＝7.1Hz，3H)，1.10-1.80(m，13H)，2.56(td，J＝0.8，7.4Hz，2H)，5.68(brs，2H)，6.56(t，J＝1.1Hz，1H)。
3-氨基-5-异丙基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.14)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.23(dd，J＝2.2，6.8Hz，6H)，1.54(s，9H)，2.78-3.02(m，1H)，5.68(brs，2H)，6.57(d，J＝1.2Hz，1H)。
2-氨基-5-辛基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.15)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.88(t，J＝6.6Hz，3H)，1.14-1.43(m，10H)，1.44-1.68(m，11H)，2.56(t，J＝7.1Hz，2H)，5.67(brs，2H)，6.56(s，1H)。
Figure A0282825201254
2-氨基-5-十二烷基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.16)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.88(t，J＝6.6Hz，3H)，1.16-1.42(m，18H)，1.46-1.68(m，11H)，2.55(t，J＝7.5Hz，2H)，5.68(brs，2H)，6.55(t，J＝1.2Hz，1H)。
Figure A0282825201261
2-氨基-5-庚基-4-甲基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.17)：9.561g(61％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，J＝6.6Hz，3H)，1.16-1.40(m，10H，1.55(s，9H)，2.12(s，3H)，2.41(t，J＝7.4Hz，2H)。
Figure A0282825201262
2-氨基-5-辛基-4-甲基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.18)：10.202g(63％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.38(m，12H)，1.55(s，9H)，2.12(s，3H)，2.41(t，J＝7.4Hz，2H)。
Figure A0282825201263
2-氨基-6-苄基噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.19)
淡黄色油状物，产率为62％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ7.18-7.38(m，5H)，6.66(t，1H，J＝1.0Hz)，5.70(brs，2H)，3.90(s，2H)，1.54(s，9H)、
2-氨基-6-癸基噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.20)
深棕色油状物，产率为74％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ6.56(t，1H，J＝1.2Hz)，5.68(brs，2H)，2.56(dt，2H，J＝7.6，1.2Hz)，1.54(s，9H)，1.20-1.40(m，8H)，0.89(t，3H，J＝7.6Hz)。
Figure A0282825201271
2-氨基-6-己基噻吩-3-甲酸叔丁酯(18.21)
深棕色油状物，产率为99％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ6.56(t，1H，J＝1.2Hz)，5.68(brs.2H)，2.55(dt，2H，J＝8.0，1.2Hz)，1.54(s，9H)，1.20-1.40(m，16H0，0.88(t，3H，J＝7.0Hz)。
实施例19：氨基甲酸酯/脲中间体
5-庚基-4-甲基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.1)：1H NMR(CDCl3)：δ0.83-0.92(m，6H)，1.20-1.40(m，18H)，1.50-1.60(m，11H)，1.64-1.72(m，2H)，2.20(s，3H)，2.62(t，2H，J＝7.6Hz)，4.19(t，2H，J＝7.2Hz)；MS(EI)：计算值467.72；实验值：未电离。
Figure A0282825201273
5-甲基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.2)：1H NMR(CDCl3)：δ0.87(t，3H，J＝7.2Hz)，1.20-1.42(m，10H)，1.45-1.68(m，11H)，2.32(s，3H)，3.27(dt，2H，J＝7.2，7.2Hz)，4.79(m，1H)，6.70(s，1H)，10.2(brs，1H)；MS(EI)：计算值368.5，实验值368.87(MH+)。
5-甲基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.3)：1H NMR(CDCl3)：δ0.88(t，3H，J＝7.2Hz)，1.20-1.42(m，10H)，1.55(s，9H)，1.62-1.72(m，2H)，2.34(s，3H)，4.19(t，2H，J＝6.8Hz)，6.74(s，1H)，10.12(brs，1H)；MS(EI)：计算值369.5，实验值：未电离。
脲形成的一般步骤(19.4-19.6)：
5-庚基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.4)
将氨基-噻吩18.2(200mg，0.67mmol)溶于3mL CH2Cl2并冷却至0℃。在N2气环境中逐滴加入DBU(0.25mL，1.68mmol)，随后加入异氰酸辛酯(104mg，0.67mmol)。将该反应体系缓慢温至rt并在室温下搅拌5小时。然后用20mL CH2Cl2稀释该反应体系并用1N HCl和盐水洗涤。然后用MgSO4干燥有机溶液并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗混合物(15∶1己烷∶乙酸乙酯)而得到19.4，为73mg(产率24％)的灰白色固体：1HNMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，6H，J＝6.4Hz)，1.27-1.29(m，18H)，1.54-1.58(m，13H)，2.64(t，2H，J＝7.5Hz)，3.26(dt，2H，J＝7.0，5.8Hz)，4.85(t，1H，J＝5.7Hz)，6.69(s，1H)，10.25(s，1H)。MS(ES+)453.1(M+1)。
Figure A0282825201291
5-丁基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.5)灰白色固体(353mg，产率59％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，3H，J＝7.1Hz)，0.90(t，3H，J＝7.1Hz)，1.25-1.41(m，12H)，1.53-1.64(m，13H)，2.64(t，2H，J＝7.5Hz)，3.27(dt，2H，J＝7.0，6.2Hz)，5.29(t，1H，J＝5.7Hz)，6.69(s，1H)，10.27(bs，1H)。13C NMR(CDCl3，50MHz)δ13.7，14.0，22.1，22.6，26.8，28.3，29.1，29.2，29,3，30.0，31.7，33.4，40.8，80.7，110.7，119.8，133.0，149.9，153.7，165.6。
5-苄基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.6)淡黄色固体(394mg，产率49％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，3H，J＝6.4Hz)，1.27(bs，10H)，1.54(s，11H)，3.25(dt，2H，J＝7.0，5.8Hz)，3.97(s，2H)，4.48(t，1H，J＝5.6Hz)，6.48(t，1H，J＝1.0Hz)，7.16-7.32(m，5H)，10.26(bs，1H)。
酰胺和氨基甲酸酯形成的一般步骤(19.7-19.17)：
2-十二酰氨基-5-庚基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.7)
将氨基-噻吩18.2(171mg，0.57mmol)溶于3mL CH2Cl2和2mL吡啶。在N2气环境中加入月桂酰氯(126mg，0.57mmol)并将该反应体系在室温下搅拌6小时。然后用10mL CH2Cl2稀释该反应体系并用水、5％柠檬酸和盐水洗涤。后用MgSO4干燥有机溶液并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗混合物(40∶1己烷∶乙酸乙酯)而得到19.7，为175mg(产率63％)的黄色油状物：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，6H，J＝6.4Hz)，1.25-1.44(m，24H)，1.51-1.73(m，13H)，2.45(t，2H，J＝7.5Hz)，2.67(t，2H，J＝7.5Hz)，6.77(s，1H)，10.94(bs，1H)。13C NMR(CDCl3，50MHz)δ14.0，14.1，22.5，22.6，25.3，28.3，28.9，29.0，29.1，29.2，29.3，29.4，29.5，29.6，31.3，31.7，31.9，36.7，81.2，113.3，120.1，134.8，146.3，165.1，169.9。
2-辛氧羰基氨基-5-(1，3，3-三甲基-丁基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.8)
黄色油状物(185mg，产率34％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.85-0.91(m，12H)，1.26-1.76(m，26H)，2.90-3.03(m，1H)，4.20(t，2H，J＝6.8Hz)，6.73(s，1H)，10.15(bs，1H)。13C NMR(CDCl3，50MHz)δ14.0，22.6，25.8，26.3，28.3，28.8，29.1，29.2，29.8，31.2，31.8，32.0，52.6，66.3，81.2，112.3，118.9，142.1，147.7，153.3，164.9。
5-(5-甲氧基-1，5-甲基-己基)-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.9)淡黄色油状物：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89(t，3H，J＝6.4Hz)，1.11(s，6H)，1.26-1.48(m，19H)，1.50-1.71(m，11H)，2.74(dq，1H，J＝7.0，7.0Hz)，3.15(s，3H)，4.20(t，2H，J＝6.6Hz)，6.74(s，1H)，10.17(s，1H)。13C NMR(CDCl3，50MHz)δ14.0，21.5，22.5，22.6，24.9，25.7，28.2，28.7，29.1，31.7，35.1，39.3，39.5，48.9，60.2，66.2，74.3，81.1，112.2，119.3，139.7，147.9，153.1，164.8。
Figure A0282825201311
5-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.10)
棕色油状物(630mg，产率90％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89(t，3H，J＝6.6Hz)，1.26-1.42(m，13H)，1.55-1.73(m，19H)，1.96(dt，2H，J＝7.8，7.2Hz)，2.86(tq，1H，J＝7.2，6.6Hz)，4.20(t，3H，J＝6.6Hz)，5.08(t，1H，J＝7.2Hz)，6.74(s，1H)，10.16(bs，1H)。
2-辛氧羰基氨基-5-苯乙基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.11)白色固体(740mg，产率98％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，3H，J＝6.6Hz)，1.28(brs，10H)，1.56(s，9H)，1.68(m，2H)，2.96(s，4H)，4.20(t，2H，J＝6.6Hz)，6.75(s，1H)，7.26(m，5H)，10.15(bs，1H)。
Figure A0282825201313
2-辛氧羰基氨基-5-(3-苯基-丙基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.12)黄色油状物(270mg，产率90％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，3H，J＝6.6Hz)，1.28(brs，10H)，1.64(brs，11H)，1.97(tt，2H，J＝7.8，7.2Hz)，2.69(m，4H)，4.20(t，2H，J＝6.6Hz)，6.76(s，1H)，7.26(m，5H)，10.15(bs，1H)。
2-辛氧羰基氨基-5-(4-苯基-丁基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.13)
澄清的无色油状物(401mg，产率88％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(bt，3H，J＝6.2Hz)，1.15-1.42(m，11H)，1.56(s，9H)，1.61-1.80(m，6H)，2.52-2.80(m，4H)，4.20(t，2H，J＝6.6Hz)，6.74(s，1H)，7.09-7.35(m，5H)，10.15(bs，1H)；MS(ES)未电离或未测定到LC。
2-辛氧羰基氨基-5-(5-苯基-戊基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.14)澄清/无色油状物(331mg，产率75％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(bt，3H，J＝6.2Hz)，1.20-1.50(m，14H)，1.50-1.75(m，15H)，2.50-2.75(m，4H)，4.19(t，2H，J＝7.0Hz)，6.74(t，1H，J＝1.0Hz)，7.08-7.36(m，5H)；MS(ES)无LC痕量且未出现电离。
Figure A0282825201323
5-癸基-2-(2-甲氧基-乙氧基羰基氨基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.15)
淡黄色油状物(307mg，产率76％)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(bt，3H，J＝6.2Hz)，1.16-1.43(m，14H)，1.55(s，9H)，1.57-1.73(m，2H)，2.66(t，2H，J＝7.8Hz)，3.41(s，3H)，3.58-3.70(m，2H)，4.25-4.44(m，2H)，6.74(s，1H)，10.27(bs，1H)；MS(ES)442.64(M+1)，tR(方法D)＝12.91分钟。
Figure A0282825201331
2-(4-丁基-苯氧羰基氨基)-5-癸基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.16)
将氨基-噻吩18.4(300mg，0.92mmol)溶于无水THF(4mL)。在氮气环境中加入氯甲酸4-硝基苯酯(184mg，0.92mmol)并将该反应体系在室温下搅拌过夜。不分离任何氨基甲酸4-硝基苯酯中间体，将4-丁基苯酚(200mg，1.26mmol)的钠盐逐滴加入到上述中间体的溶液中并在室温下搅拌2小时，随后再加热至40℃下1小时。通过将4-丁基苯酚(174mg，1.16mmol)溶于无水THF(3mL)并冷却至0℃来制备苯酚的钠盐。然后向该反应混合物中加入NaH(60％在矿物油中的分散液)(45mg，1.16mmol)并在0℃下搅拌1/2小时且如上所述使用。使该反应混合物分配在CHCl3与H2O之间并分离。用CHCl3(3x)再次提取H2O层并分离。用2M NaOH(1x)、1M HCl(1x)、盐水(1x)洗涤合并的CHCl3层且用Na2SO4干燥并在浓缩至得到490mg深橙色油状物。通过急骤硅胶色谱法进一步纯化粗物质(2％EtOAc在己烷中的溶液)而得到241mg的黄色油状物(产率50％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.83-0.93(m，6H)，1.19-1.45(m，18H)，1.47-1.72(m，14H)，2.55-2.75(m，4H)，6.80(s，1H)，7.11(d，2H，J＝8.8Hz)，7.19(d，2H，J＝8.8Hz)，10.58(s，1H)。
5-癸基-2-(4-苯基-丁氧羰基氨基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(19.17)
淡黄色油状物(241mg，产率89％)  1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，3H，J＝6.6Hz)，1.26-1.38(m，14H)，1.56-1.70(m，11H)，1.99(tt，2H，J＝12.6，6.2Hz)，2.66(t，2H，J＝7.5Hz)，3.58(t，2H，J＝6.2Hz)，4.34(t，2H，J＝6.2Hz)，4.50(s，2H)，6.75(s，1H)，7.24-7.34(m，5H)，10.16(s，1H)。13C NMR(CDCl3，50MHz)δ14.04，22.60，28.26，28.97，29.19，29.23，29.27，29.45，29.48，29.51，31.25，31.82，63.35，66.35，72.96，81.09，112.53，120.60，127.48，127.53，128.28，133.87，138.21，147.97，152.97，164.77。
实施例20：叔丁酯中间体
5-丁基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.1)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝0.80-1.00(m，6H)，1.18-1.49(m，12H)，1.50-1.79(m，13H)，2.67(t，J＝7.3Hz，2H)，4.19(t，J＝6.6Hz，2H)，6.74(t，J＝0.9Hz，1H)，10.14(brs，1H)。
Figure A0282825201343
5-异丙基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.2)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝0.88(t，J＝6.6Hz，3H)，1.16-1.46(m，16H)，1.50-1.76(m，1H)，2.90-3.16(m，1H)，4.20(t，J＝6.6Hz，2H)，6.75(d，J1.0Hz，1H)，10.15(brs，1H)。
5-辛基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.3)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝0.79-0.98(m，6H)，1.18-1.46(m，20H)，1.51-1.78(m，13H)，2.66(td，J＝0.8，7.5Hz，2H)，4.19(t，J＝6.6Hz，2H)，6.74(t，J＝1.1Hz，1H)，10.14(brs，1H)。
5-十二烷基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.4)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝0.80-0.98(m，6H)，1.15-1.46(m，28H)，1.52-1.78(m，13H)，2.66(t，J＝7.3Hz，2H)，4.20(t，J＝6.8Hz，2H)，6.74(s，1H)，10.14(brs，1H)。
Figure A0282825201353
5-苄氧羰基氨基-5-癸基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.5)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝0.88(t，J＝6.4Hz，3H)，1.18-1.42(m，14H)，1.48-1.72(m，11H)，2.66(t，J＝7.5Hz，2H)，5.24(s，2H)，6.74(s，1H)，7.31-7.47(m，5H)，10.25(brs，1H)。
由氨基噻吩18.4和相应的商购醇类制备叔丁酯类20.6-20.8的一般步骤：
向4-丁基苄醇(0.30mL，1.76mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入饱和NaHCO3(10mL)且然后逐滴加入双光气(0.25mL，2.07mmol)。将该混合物在环境温度下剧烈搅拌45分钟并一次加入氨基噻吩18.4(283mg，0.83mmol)。在剧烈搅拌2小时后，用Et2O(100mL)稀释该反应混合物并用饱和NaHCO3(2×20mL)和盐水(40mL)洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机层且然后过滤。浓缩滤液并通过闪蒸塔色谱法纯化所得残余物(40∶1己烷/EtOAc)而得到叔丁酯20.6，为淡黄色油状物(416mg，95％)。
Figure A0282825201361
2-(4-丁基苄氧羰基氨基)-5-癸基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.6)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝0.82-1.00(m，6H)，1.18-1.46(m，16H)，1.48-1.72(m，13H)，2.54-2.73(m，4H)，5.20(s，2H)，6.73(s，1H)，7.13-7.38(m，4H)，10.23(brs，1H)。
Figure A0282825201362
5-癸基-2-(2-对甲苯基-乙氧基羰基氨基)-噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.7)：1HNMR(CDCl3，200MHz)：δ＝0.88(t，J＝6.4Hz，3H)，1.17-1.42(m，14H)，1.49-1.72(m，11H)，2.32(s，3H)，2.66(t，J＝7.3Hz，2H)，2.96(t，J＝7.1Hz，2H)，4.39(t，J＝7.3Hz，2H)，6.74(s，1H)，7.08-7.19(m，4H)，10.14(brs，1H)。
5-癸基-2-苯乙氧基羰基氨基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.8)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝0.88(t，J＝6.4Hz，3H)，1.18-1.42(m，14H)，1.50-1.72(m，11H)，2.66(t，J＝7.3Hz，2H)，3.01(t，J＝7.5Hz，2H)，4.42(t，J＝7.3Hz，2H)，6.74(s，1H)，7.18-7.40(m，5H)，10.15(brs，1H)。
4-甲基-5-辛基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.9)：2.35g(33％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)：δ0.87(t，J＝6.6Hz，3H)，0.88(t，J＝7.6Hz，3H)，1.30-1.72(m，24H)，1.57(s，9H)，2.20(s，3H)，2.61(t，J＝7.8Hz，2H)，4.18(t，J＝6.6Hz，2H)，10.26(s，1H)；13C NMR(CDCl3，75Hz)：δ12.3，12.9，20.9，24.0，24.1，25.4，26.7，27.1，27.3，27.4，27.5，27.6，29.6，30.1，30.1，64 5，79.7，111.2，126.2，127.1，146.7，151.5，164.0。
Figure A0282825201373
2-丁氧基羰基氨基-5-辛基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.10)：693mg(92％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)：δ0.83(t，J＝6.6Hz，3H)，0.94(t，J＝7.0Hz，3H)，1.20-1.48(m，12H)，1.55(s，9H)，1.52-1.75(m，4H)，2.65(t，J＝7.0Hz，2H)，4.20(t，J＝6.6Hz，2H)，6.73(s，1H)，10.14(s 1H)。
2-己氧基羰基氨基-5-辛基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.11)：760mg(98％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)：δ0.87(t，J＝6.6Hz，3H)，0.89(t，J＝6.6Hz，3H)，1.18-1.44(m，14H)，1.55(s，9H)，1.54-1.76(m，4H)，2.65(t，J＝7.0Hz，2H)，4.19(t，J＝6.6Hz，2H)，6.73(s，1H)，10.14(s，1H)。
Figure A0282825201382
2-十二烷氧羰基氨基-5-辛基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.12)：831mg(88％)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.87(t，J＝6.6Hz，6H)，1.051-.50(m，28H)，1.55(s，9H)，1.50-1.75(m，4H)，2.65(t，J＝7.2Hz，2H)，4.19(t，J＝6.6Hz，2H)，6.73(t，J＝1.2Hz，1H)，10.14(s，1H)。
Figure A0282825201383
5-癸基-2-苯氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.13)：696mg(84％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)：δ0.88(t，J＝7.0Hz，3H)，1.20-1.36(m，14H)，1.52-1.66(m，2H)，1.59(s，9H)，2.67(dt，J＝7.4，1.2Hz，2H)，6.78(t，J＝1.2Hz，1H)，7.14-7.48(m，5H)，10.55(s，1H)。
2-癸氧羰基氨基-5-辛基-噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.14)：863mg(91％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)：δ0.87(t，J＝6.6Hz，6H)，1.14-1.44(m，24H)，1.55(s，9H)，1.52-1.76(m，4H)，2.65(t，J＝7.2Hz，2H)，4.19(t，J＝6.6Hz，2H)，6.73(s，1H)，10.14(s，1H)。
6-苄基-2-辛氧羰基氨基)噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.15)
淡黄色油状物，产率为77％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ10.16(s，1H)，7.20-7.40(m，5H)，6.82(s，1H)，4.17(t，2H，J＝6.6Hz)，3.99(s，2H)，1.64(q，2H，J＝6.6Hz)，1.55(s，9H)，1.10-1.50(m，10H)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz)。
Figure A0282825201393
6-己基-2-(辛氧羰基氨基)噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.16)
淡黄色油状物，产率为86％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ10.14(brs，1H)，6.74(s，1H)，4.19(t，2H，J＝6.6Hz)，2.66(t，2H，J＝7.6Hz)，1.60-1.75(m，2H)，1.56(s，9H)，1.10-1.40(m，18H)，0.80-0.95(m，6H)。
6-癸基-2-(辛氧羰基氨基)噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.17)
淡黄色油状物，产率为99％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ10.14(brs，1H)，6.74(s，1H)，4.19(t，2H，J＝6.6Hz)，2.66(t，2H，J＝8.0Hz)，1.60-1.75(m，2H)，1.56(s，9H)，1.08-1.40(m，26H)，0.80-0.95(m，6H)。
Figure A0282825201402
6-癸基-2-(1-甲基庚氧羰基氨基)噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.18)
淡黄色油状物，产率为99％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ10.10(brs，1H)，6.73(s，1H)，4.82-5.00(m，1H)，2.65(t，2H，J＝7.4Hz)，1.50-1.83(m，15H)，1.08-1.50(m，23H)，0.80-1.00(m，6H)。
6-庚基-2-(1-甲基庚氧羰基氨基)噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.19)
淡黄色油状物，产率为78％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ10.01(brs，1H)，6.73(s，1H)，4.80-5.00(m，1H)，2.65(t，2H，J＝7.4Hz)，1.50-1.83(m，13H)，1.08-1.50(m，17H)，0.80-1.00(m，6H)。
Figure A0282825201411
5-癸基-2-(4-苯基丁氧基羰基氨基)噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.20)
淡棕色油状物，产率为99％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ10.12(s，1H)，7.26-7.31(m，2H)，7.19-7.26(m，3H)，6.75(s，1H)，4.23(t，2H，J＝6.4Hz)，2.73(t，2H，J＝7.6Hz)，2.66(t，2H，J＝7.2Hz)，1.98-2.07(m，2H)，1.59-1.65(m，2H)，1.52-1.57(m，11H)，1.26-1.30(m，12H)，0.88(t，3H，J＝6.4Hz)。
5-癸基-2-(4-苯基丁氧基羰基氨基)噻吩-3-甲酸叔丁酯(20.21)
淡棕色油状物，产率为98％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ10.11(s，1H)，7.26-7.31(m，2H)，7.18-7.26(m，3H)，6.74(s，1H)，4.26(brs，2H)，2.67-2.70(m，4H)，1.70-1.80(m，4H)，1.50-1.70(m，11H)，1.18-1.40(m，16H)，0.88(t，3H，J＝6.8Hz)。
实施例21：酸中间体
5-庚基-4-甲基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸(21.1)：可以含有～10％其它异构体；1H NMR(CDCl3)δ0.82-0.94(m，6H)，1.20-1.46(m，18H)，1.50-1.66(m，2H)，1.66-1.80(m，2H)，2.28(s，3H)，2.64(t，2H，J＝7.2Hz)，4.22(t，2H，J＝7.0Hz)。在2.79(t，J＝7.0Hz)处存在另一个峰，它可能来自其它异构体；MS(EI)：计算值411.61；实验值：未电离。
Figure A0282825201422
5-甲基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸(21.2)：1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，3H，J＝7.2Hz)，1.20-1.45(m，10H)，1.65-1.75(m，2H)，2.37(s，3H)，4.23(t，2H，J＝6.8Hz)，6.84(s，1H)，9.89(s，1H)；MS(EI)：计算值313.41；实验值。
5-庚基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(21.3)
黄褐色固体(51mg，产率80％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，6H，J＝5.7Hz)，1.26(bs，18H)，1.54-1.61(m，4H)，2.63(t，2H，J＝7.5Hz)，3.26(dt，2H，J＝7.0，7.0Hz)，5.95(bs，1H)，6.77(s，1H)，10.10(s，1H)，11.36(bs，1H)。13C NMR(CDCl3，50MHz)δ14.0，22.6，26.8，29.0，29.2，29.3，29.4，29.7，31.1，31.7，31.8，41.0，88.4，108.9，119.6，134.2，151.9，154.1，169.9。
Figure A0282825201431
5-丁基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(21.4)
紫色油状物(308mg，产率100％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，6H，J＝5.7Hz)，1.26(bs，18H)，1.54-1.61(m，4H)，2.63(t，2H，J＝7.5Hz)，3.26(dt，2H，J＝7.0，7.0Hz)，5.95(bs，1H)，6.77(s，1H)，10.10(s，1H)，11.36(bs，1H)。
5-苄基-2-(3-辛基-脲基)-噻吩-3-甲酸(21.5)
黄褐色固体(450mg)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(t，3H，J＝6.4Hz)，1.26(bs，10H)，1.51(tt，2H，J＝12.2，6.5Hz)，3.21(dt，2H，J＝6.6，6.0Hz)，3.96(s，2H)，6.33(bs，1H)，6.82(s，1H)，7.14-7.32(m，5H)，10.16(bs，1H)。
Figure A0282825201433
2-十二酰氨基-5-庚基-噻吩-3-甲酸(21.6)
深棕色固体(185mg，产率100％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.85-0.90(m，6H)，1.26-1.40(m，24H)，1.54-1.79(m，4H)，2.52(t，2H，J＝7.5Hz)，2.71(t，2H，J＝7.5Hz)，6.91(s，1H)，10.53(bs，1H)，10.75(s，1H)。MS(ES-)421.86(M-1)。
5-庚基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸(21.7)
淡黄色固体(76mg，产率54％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.85-0.91(m，6H)，1.30(bs，18H)，1.58-1.75(m，4H)，2.69(t，2H，J＝7.5Hz)，4.24(t，2H，J＝6.6Hz)，6.86(s，1H)，9.90(s，1H)。MS(ES-)395.93(M-1)。
Figure A0282825201441
2-辛氧羰基氨基-5-(1，3，3-三甲基-丁基)-噻吩-3-甲酸(21.8)
蜡样黄褐色固体(190mg，产率100％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88-0.89(m，12H)，1.28-1.76(m，17H)，2.90-3.09(m，1H)，4.24(t，2H，J＝6.6Hz)，6.87(s，1H)，9.85(s，1H)，10.34(bs，1H)。
2-(2-苄氧基-乙氧羰基氨基)-5-癸基-噻吩-3-甲酸(21.9)
黄褐色固体(142mg)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.89(t，3H，J＝6.5Hz)，1.23-1.27(m，14H)，1.58-1.69(m，2H)，2.69(t，2H，J＝7.3Hz)，3.76(s，2H，J＝4.6Hz)，4.43(t，2H，J＝4.6Hz)，4.61(s，2H)，6.88(s，1H)，7.28-6.38(m，5H)，9.99(s，1H)，10.48(bs，1H)。MS(ES-)460.06(M-1)。
2-辛氧羰基氨基-5-苯乙基-噻吩-3-甲酸(21.10)
白色固体(203mg，产率97％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，3H，J＝6.8Hz)，1.28(brs，10H)，2.98(s，4H)，4.23(t，2H，J＝7.0Hz)，6.84(s，1H)，7.22(m，5H)，9.96(s，1H)。
2-辛氧羰基氨基-5-(3-苯基-丙基)-噻吩-3-甲酸(21.11)
黄色固体(175mg，产率99％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，3H，J＝6.8Hz)，1.28(brs，10H)，1.68(m，2H)，1.98(tt，2H，J＝7.8Hz，7.2Hz)，4.23(t，2H，J＝7.0Hz)，6.87(s，1H)，7.26(m，5H)，9.93(1H)
2-辛氧羰基氨基-5-(4-苯基-丁基)-噻吩-3-甲酸(21.12)
白色蜡样固体(303mg，产率92％)：1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.90(bt，3H，J＝6.8Hz)，1.21-1.48(m，12H)，1.57-1.76(m，6H)，2.57-2.77(m，4H)，4.20(t，2H，J＝6.4Hz)，6.82(s，1H)，7.08-7.32(m，5H).MS(ES)430.35(M-1)，tR(方法D)＝7.74分钟。
2-辛氧羰基氨基-5-(5-苯基-戊基)-噻吩-3-甲酸(21.13)
灰白色固体(331mg，产率90％)：1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.90(bt，3H，J＝6.4Hz)，1.23-1.45(m，14H)，1.58-1.75(m，6H)，2.59(t，2H，J＝7.6Hz)，2.68(t，2H，J＝7.2Hz)，4.20(t，2H，6.8Hz)，6.81(bs，1H)，7.07-7.18(m，3H)，7.19-7.27(m，2H)。MS(ES)443.58(M-1)，tR(方法D)＝8.58分钟。
Figure A0282825201461
5-癸基-2-(2-甲氧基-乙氧基羰基氨基)-噻吩-3-甲酸(21.14)
灰白色固体(256mg，产率95％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(bt，3H，J＝6.2Hz)，1.11-1.44(m，14H)，1.47-1.73(m，2H)，2.69(t，2H，J＝7.8Hz)，3.43(s，3H)，3.62-3.75(m，2H)，4.31-4.47(m，2H)，6.86(s，1H)，10.00(s，1H)。MS(ES)384.52(M-1)，tR(方法D)＝6.28分钟。
2-(4-丁基-苯氧羰基氨基)-5-癸基-噻吩-3-甲酸(21.15)
黄褐色固体(214mg，产率97％)：1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.891(bt，3H，J＝6.8Hz)，0.949(t，3H，J＝7.2Hz)，1.21-1.43(m，16H)，1.54-1.71(m，4H)，2.63(t，2H，J＝7.6Hz)，2.70(t，2H，J＝7.2Hz)，6.87(s，1H)，7.12(d，2H，J＝8.4Hz)，7.23(d，2H，J＝8.8Hz)；MS(ES)未电离(M-1)，tR(方法D)＝无峰。
Figure A0282825201463
2-(3-苯氧基-丙氧羰基氨基)-5-癸基-噻吩-3-甲酸(21.16)
灰白色固体(137mg，产率80％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(bt，3H，J＝6.4Hz)，1.26-1.38(m，14H)，1.64(tt，2H，J＝12.4，7.0Hz)，2.02(tt，2H，J＝12.4，6.2Hz)，2.68(t，2H，J＝7.3Hz)，3.60(t，2H，J＝6.2Hz)，4.37(t，2H，J＝6.2Hz)，4.53(s，2H)，6.87(s，1H)，7.25-7.34(m，5H)，9.88(s，1H)，10.85(bs，1H)。
2-(4-苄氧基-丁氧羰基氨基)-5-癸基-噻吩-3-甲酸(21.17)
灰白色固体(55mg，产率55％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.88(t，3H，J＝6.3Hz)，1.26-1.38(m，14H)，1.61-1.82(m，6H)，2.68(t，2H，J＝7.4Hz)，3.53(t，2H，J＝5.8Hz)，4.27(t，2H，J＝5.8Hz)，4.50(s，2H)，6.86(s，1H)，7.25-7.33(m，5H)，9.92(s，1H)。
Figure A0282825201471
5-戊基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸(21.18)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝0.78-1.02(m，6H)，1.14-1.50(m，12H)，1.52-1.82(m，4H)，2.69(t，J＝7.5Hz，2H)，4.23(t，J＝6.8Hz，2H)，6.59(s，1H)，9.88(brs，1H)。
5-异丙基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸(21.19)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝0.88(t，J＝6.4Hz，3H)，1.16-1.50(m，16H)，1.60-1.82(m，2H)，2.90-3.18(m，1H)，4.24(t，J＝6.8Hz，2H)，6.87(d，J＝1.2Hz，1H)，9.81(brs，1H)，9.86(brs，1H)。
Figure A0282825201481
5-辛基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸(21.20)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝0.78-1.00(m，6H)，1.12-1.49(m，20H)，1.54-1.82(m，4H)，2.68(t，J＝7.3Hz，2H)，4.23(t，J＝6.6Hz，2H)，6.86(s，1H)，9.89(brs，1H)。
Figure A0282825201482
5-十二烷基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸(21.21)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝0.78-0.96(m，6H)，1.12-1.46(m，28H)，1.52-1.78(m，4H)，2.68(t，J＝7.3Hz，2H)，4.23(t，J＝6.8Hz，2H)，6.85(s，1H)，9.90(brs，1H)。
2-苄氧羰基氨基-5-癸基-噻吩-3-甲酸(21.22)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.88(t，J＝6.4Hz，3H)，1.14-1.44(m，14H)，1.50-1.74(m，2H)，2.68(t，J＝7.1Hz，2H)，5.26(s，2H)，6.85(s，1H)，7.33-7.49(m，5H)，9.95(brs，1H)。
Figure A0282825201484
2-(4-丁基苄氧羰基氨基)-5-癸基-噻吩-3-甲酸(21.23)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.78-1.02(m，6H)，1.10-1.46(m，16H)，1.48-1.76(m，4H)，2.52-2.80(m，4H)，5.23(s，2H)，6.84(s，1H)，7.13-7.40(m，4H)，9.93(brs，1H)。
Figure A0282825201491
5-癸基-2-(2-对甲苯基-乙氧基羰基氨基)-噻吩-3-甲酸(21.24)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.88(t，J＝6.4Hz，3H)，1.16-1.46(m，14H)，1.52-1.78(m，2H)，2.33(s，3H)，2.69(t，J＝7.5Hz，2H)，3.00(t，J＝7.3Hz，2H)，4.43(t，J＝7.3Hz，2H)，6.87(s，1H)，7.08-7.22(m，4H)，9.91(brs，1H)。
Figure A0282825201492
5-癸基-2-苯乙氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸(21.25)：1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.88(t，J＝6.4Hz，3H)，1.16-1.46(m，14H)，1.52-1.76(m，2H)，2.69(t，J＝7.3Hz，2H)，3.05(t，J＝7.3Hz，2H)，4.46(t，J＝7.5Hz，2H)，6.87(s，1H)，7.18-7.42(m，5H)，9.92(brs，1H)。
Figure A0282825201493
4-甲基-5-辛基-2-辛氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸(21.26)：520mg(69％)1HNMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.87(t，J＝6.6Hz，6H)，1.16-1.62(m，24H)，2.28(s，3H)，2.64(t，J＝7.2Hz，2H)，4.18(t，J＝6.6Hz，2H)，10.26(s，1H)。
Figure A0282825201501
2-丁氧基羰基氨基-5-辛基-噻吩-3-甲酸(21.27)：366mg(67％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.87(t，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.4Hz，3H)，1.14-1.82(m，16H)，2.67(t，J＝7.4Hz，2H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，6.85(s，1H)，9.89(s，1H)。
Figure A0282825201502
2-己氧基羰基氨基-5-辛基-噻吩-3-甲酸(21.28)：395mg(60％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.87(t，J＝7.0Hz，3H)，0.90(t，J＝6.4Hz，3H)，1.12-1.52(m，16H)，1.50-1.82(m，4H)，2.68(t，J＝7.2Hz，2H)，4.23(t，J＝7.0Hz，2H)，6.68(s，1H)，9.88(s，1H)。
2-十二烷氧羰基氨基-5-辛基-噻吩-3-甲酸(21.29)：541mg(80％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.87(t，J＝6.4Hz，6H)，1.12-1.50(m，28H)，1.50-1.80(m，4H)，2.68(t，J＝7.4Hz，2H)，4.23(t，J＝6.6Hz，2H)，6.85(s，1H)，9.89(s，1H)。
Figure A0282825201511
5-癸基-2-苯氧羰基氨基-噻吩-3-甲酸(21.30)：469mg(80％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.87(t，J＝6.6Hz，3H)，1.18-1.44(m，14H)，1.54-1.76(m，2H)，2.70(t，J＝7.2Hz，2H)，6.91(s，2H)，7.17-7.48(m，5H)，10.27(s，1H)。
2-癸氧羰基氨基-5-辛基-噻吩-3-甲酸(21.31)：603mg(86％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.87(t，J＝6.2Hz，6H)，1.32-1.50(m，24H)，1.52-1.82(m，4H)，2.67(t，J＝7.4Hz，2H)，4.23(t，J＝6.6Hz，2H)，6.85(s，1H)，9.89(s，1H)。
6-苄基-2-辛氧羰基氨基)噻吩-3-甲酸(21.32)
淡黄色固体，产率为100％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ9.86(s，1H)，7.22-7.34(m，5H)，7.00(brs，1H)，6.87(t，1H，J＝1.0Hz)，4.21(t，2H，J＝6.6Hz)，4.01(s，2H)，1.67(q，2H，J＝7.0Hz)，1.15-1.45(m，10H)，0.88(t，3H，J＝7.0Hz)。
6-己基-2-(辛氧羰基氨基)噻吩-3-甲酸(21.33)
淡黄色油状物，产率为74％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ10.87(brs，1H)，9.83(s，1H)，6.86(s，1H)，4.24(t，2H，J＝6.6Hz)，2.68(t，2H，J＝7.2Hz)，1.60-1.80(m，4H)，1.10-1.45(m，20H)，0.80-0.95(m，6H)。
6-癸基-2-(辛氧羰基氨基)噻吩-3-甲酸(21.34)
淡黄色固体，产率为100％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ9.89(brs，1H)，8.00(brs，1H)，6.85(s，1H)，4.23(t，2H，J＝6.6Hz)，2.68(t，2H，J＝7.0Hz)，1.60-1.80(m，4H)，1.08-1.40(m，24H)，0.80-0.95(m，6H)。
Figure A0282825201523
6-癸基-2-(1-甲基庚氧羰基氨基)噻吩-3-甲酸(21.35)
淡黄色固体，产率为98％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ9.80(brs，1H)，8.24(brs，1H)，6.73(s，1H)，4.82-5.00(m，1H)，2.65(t，2H，J＝7.4Hz)，1.50-1.83(m，15H)，1.08-1.50(m，23H)，0.80-1.00(m，6H)。
6-庚基-2-(1-甲基庚氧羰基氨基)噻吩-3-甲酸(21.36)
淡黄色油状物，产率为100％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ9.80(brs，1H)，8.24(brs，1H)，6.85(s，1H)，4.90-5.00(m，1H)，2.68(t，2H，J＝7.6Hz)，1.50-1.83(m，4H)，1.08-1.50(m，20H)，0.80-1.00(m，6H)。
Figure A0282825201532
5-癸基-2-(4-苯基丙氧基羰基氨基)噻吩-3-甲酸(21.37)
淡棕色固体，产率为100％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ10.4(brs，1H)，9.88(s，1H)，7.26-7.31(m，2H)，7.18-7.21(m，3H)，6.87(s，1H)，4.27(t，2H，J＝6.4Hz)，2.74(t，2H，J＝8.0Hz)，2.68(t，2H，J＝7.6Hz)，2.02-2.07(m，2H)，1.59-1.66(m，2H)，1.18-1.40(m，14H)，0.88(t，3H，J＝6.0Hz)。
5-癸基-2-(4-苯基丁氧基羰基氨基)噻吩-3-甲酸(21.38)
淡棕色固体，产率为100％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ12.0(brs，1H)，9.90(s，1H)，7.26-7.31(m，2H)，7.17-7.21(m，3H)，6.87(s，1H)，4.26(t，2H，J＝6.4Hz)，2.67-2.70(m，4H)，1.70-1.80(m，4H)，1.50-1.70(m，2H)，1.18-1.40(m，16H)，0.88(t，3H，J＝6.8Hz)。
实施例22：噻吩并噁嗪酮类
Figure A0282825201541
6-庚基-5-甲基-2-辛氧基-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(74)(可以含有～10％其它异构体)；Mp 29-31℃；1H NMR(CDCl3)：δ0.82-0.96(m，6H)，1.20-1.50(m，18H)，1.50-1.68(m，2H)，1.68-1.86(m，2H)，2.36(s，3H)，2.70(t，2H，J＝6.8Hz)，4.38(t，2H，J＝6.6Hz)。在2.83(t，J＝6.7Hz)处的另一个峰可能来自其它异构体；MS(EI)：计算值393.59；实验值：未电离。
6-甲基-2-辛氧基-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(22.1)：1H NMR(CDCl3)：δ0.88(t，3H，J＝7.2Hz)，1.20-1.45(m，10H)，1.55(s，9H)，1.70-1.84(m，2H)，2.46(s，3H)，4.39(t，2H，J＝6.6Hz)，6.93(s，1H)；MS(EI)：计算值295.5；实验值。
Figure A0282825201543
6-庚基-2-辛氨基-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(61)：灰白色固体(38mg，产率801％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.87(t，6H，J＝6.4Hz)，1.27-1.30(m，18H)，1.58-1.67(m，4H)，2.71(t，2H，J＝7.3Hz)，3.38(dt，2H，J＝7.0，6.2Hz)，5.45(bs，1H)，6.84(s，1H)。
6-丁基-2-辛氨基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(63)：灰白色固体(162mg，产率55％)：mp 93.0-94.0℃。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.88(t，3H，J＝6.4Hz)，0.93(t，3H，J＝7.3Hz)，1.27-1.48(m，12H)，1.56-1.71(m，4H)，2.72(t，2H，J＝7.5Hz)，3.39(dt，2H，J＝7.0，6.2Hz)，5.73(bs，1H)，6.85(t，1H，J＝1.1Hz)。MS(ES+)337.23(M+1)。
6-苄基-2-辛氨基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(62)：灰白色固体(182mg，55％，2步产率)：mp 120.0-124.0℃。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.87(t，3H，J＝6.4Hz)，1.26-1.28(m，10H)，1.51(tt，2H，J＝13.6，6.5Hz)，3.36(dt，2H，J＝7.0，6.6Hz)，4.02(s，2H)，5.81(bs，1H)，6.85(s，1H)，7.20-7.35(m，5H)。MS(ES+)371.18(M+1)。
6-庚基-2-十一烷基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(67)：黄色油状物(97mg，产率55％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.85-0.91(m，6H)，1.26-1.32(m，24H)，1.66-1.83(m，4H)，2.69(t，2H，J＝7.7Hz)，2.82(t，2H，J＝7.5Hz)，7.06(s，1H)。13C NMR(CDCl3，50MHz)：δ14.0，14.1，22.5，22.6，26.2，28.8，28.9，29.0，29.2，29.3，29.4，29.5，30.4，31.0，31.7，31.9，34.7，117.8，118.6，144.3，155.6，162.2，165.2。
6-庚基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(68)：黄色油状物(36mg，产率50％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.85-0.93(m，6H)，1.29-1.48(m，18H)，1.61-1.87(m，4H)，2.77(t，2H，J＝7.5Hz)，4.41(t，2H，J＝6.6Hz)，6.97(t，1H，J＝1.1Hz)。
2-辛氧基-6-(1，3，3-三甲基-丁基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(78)：无色油状物(92mg，产率51％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.88-0.89(m，12H)，1.30-1.83(m，17H)，3.04-3.13(m，1H)，4.41(t，2H，J＝6.6Hz)，6.98(s，1H)。13C NMR(CDCl3，50MHz)：δ14.0，22.6，25.6，26.2，28.3，29.1，29.8，31.3，31.7，32.8，52.6，70.5，113.2，116.5，149.4，154.5，156.9，165.3.MS(ES+)380.01(M+1)。
Figure A0282825201563
6-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(83)：淡黄色油状物(3mg)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.89(t，3H，J＝6.6Hz)，1.11(s，6H)，1.26-1.67(m，19H)，1.77(dt，2H，J＝7.0，6.6Hz)，2.96(dq，1H，J＝7.2，7.0Hz)，3.15(s，3H)，4.40(t，2H，J＝6.6Hz)，6.98(s，1H)。MS(ES+)424.03(M+1)。
6-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮和6-(1，5-二甲基-己-5-烯基)-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(2∶1的异构体混合物)(81)：无色油状物(16mg)：MS(ES+)391.95，391.97(M+1)。
三氟乙酸1，1-二甲基-5-(2-辛氧基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-基)-己酯(82)：无色油状物(61mg)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.89(t，3H，J＝6.6Hz)，1.26-1.69(m，8H)，1.76-1.88(m，4H)，2.97(dq，1H，J＝7.0，6.8Hz)，4.41(t，2H，J＝6.6Hz)，6.98(s，1H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)：δ14.2，21.5，22.7，22.8，25.7，25.8，28.5，29.3，31.9，35.8，38.7，40.3，70.8，89.1，113.6，114.6(q，CF3，J＝285.9Hz)，117.3，117.4，146.8，154.7，156.4(q，COCF3，J＝40.9Hz)，157.3，165.8。MS(ES+)505.93(M+1)。
Figure A0282825201581
2-(2-苄氧基-乙氧基)-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-酮(97)：黄色油状物(68mg，产率50％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.88(t，3H，J＝6.8Hz)，1.26-1.32(m，14H)，1.66(tt，2H，J＝14，7.6Hz)，2.76(t，2H，J＝7.6Hz)，3.81(t，2H，J＝4.4Hz)，4.57(t，2H，J＝4.6Hz)，4.60(s，2H)，6.95(s，1H)，7.25-7.34(m，5H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)：δ14.0，22.6，28.8，29.2，29.3，29.4，29.5，30.2，30.9，31.8，67.1，69.3，73.3，113.7，118.2，127.6，127.7，128.4，137.6，141.3，154.2，156.7，165.2。
2-辛氧基-6-苯乙基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(103)：澄清油状物(84mg，产率88％)1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.89(t，3h，J＝6.8Hz)，1.28-1.43(m，10H)，1.79(tt，2H，J＝7.6Hz，J＝7.2Hz)，2.98(t，2H，J＝7.2Hz)，3.10(t，2H，J＝7.6Hz)，4.39(t，2H，J＝6.8Hz)，6.95(s，1H)，7.17-7.31(m，5H)。
2-辛氧基-6-(3-苯基-丙基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(104)：白色固体(72mg，产率75％)1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.88(t，3H，J＝6.6Hz)，1.21-1.50(m，10H)，1.79(tt，2H，J＝7.0Hz，J＝6.6Hz)，2.01(tt，2H，J＝7.8Hz，J＝7.2Hz)，2.69(t，2H，J＝7.6Hz)，2.80(t，2H，J＝7.2Hz)，4.40(t，2H，J＝6.6Hz)，6.98(s，1H)，7.16-7.35(m，5H)。
2-辛氧基-6-(4-苯基-丁基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(92)：淡黄色油状物(218mg，产率78％)1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.887(bt，3H，J＝6.2Hz)，1.08-1.52(m，10H)，1.60-1.90(m，6H)，2.54-2.72(m，2H)，2.72-2.88(m，2H)，4.40(t，2H，J＝6.6Hz)，6.95(s，1H)，7.09-7.38(m，5H)；MS(ES)414.59(M+1)，tR(方法D)＝9.71分钟。
2-辛氧基-6-(5-苯基-戊基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(93)：淡黄色油状物(223mg，产率94％)1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.887(bt，3H，J＝6.2Hz)，1.20-1.50(m，12H)，1.57-1.88(m，6H)，2.61(t，2H，J＝7.4Hz)，2.76(t，2H，J＝6.8Hz)，4.40(t，2H，J＝6.6Hz)，6.95(t，1H，J＝1Hz)，7.08-7.35(m，5H)；MS(ES)428.62(M+1)，tR(方法D)＝10.69分钟。
6-癸基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(96)：灰白色蜡样固体(195mg，产率83％)；m.p.＝38-41℃；1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.879(bt，3H，J＝6.2Hz)，1.06-1.43(m，14H)，1.52-1.78(m，2H)，2.76(t，3H，J＝7.0Hz)，3.43(s，3H)，3.62-3.82(m，2H)，4.44-4.64(m，2H)，6.96(s，1H)；MS(ES)368.52(M+1)，tR(方法D)＝8.00分钟。
2-(4-丁基-苯氧基)-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(102)：淡黄色固体(145mg，产率79％)；m.p.＝55-589C℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ0.878(t，3H，J＝6.0Hz)，0.946(t，3H，J＝7.6Hz)，1.18-1.45(m，18H)，1.55-1.71(m，4H)，2.64(t，2H，J＝7.6Hz)，2.76(t，2H，J＝7.6Hz)，6.99(s，1H)，7.15(d，2H，J＝8.4Hz)，7.24(d，2H，J＝8.4Hz)；MS(ES)442.64(M+1)，tR(方法D)＝12.19分钟。
Figure A0282825201602
2-(3-苄氧基-丙氧基)-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(109)：无色油状物(115mg，产率87％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.88(t，3H，J＝6.6Hz)，1.26-1.38(m，14H)，1.67(tt，2H，J＝14.4，7.4Hz)，2.09(tt，2H，J＝12.4，6.2Hz)，2.76(t，2H，J＝7.4Hz)，3.62(t，2H，J＝6.2Hz)，4.51(s，2H)，4.53(t，2H，J＝6.4Hz)，6.96(t，1H，J＝1.1Hz)，7.24-7.33(m，5H)。13C NMR(CDCl3，100MHz)：δ14.04，22.61，28.78，28.83，29.22，29.23，29.44，29.50，30.25，30.90，31.82，65.93，67.46，73.06，113.59，118.14，127.60，128.31，138.09，141.18，154.30，156.73，165.54。
2-(3-苄氧基-丁氧基)-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(111)：无色油状物(19mg，产率36％)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.88(t，3H，J＝6.4Hz)，1.26-1.38(m，14H)，1.63-1.99(m，14H)，2.76(t，2H，J＝7.7Hz)，3.54(t，2H，J＝6.2Hz)，4.44(t，2H，J＝6.2Hz)，4.51(s，2H)，6.96(t，1H，J＝1.0Hz)，7.28-7.35(m，5H)。
Figure A0282825201611
6-丁基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(75)：MS(ES/SIR)：m/z338.49[MH+]。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.78-1.03(m，6H)，1.15-1.53(m，12H)，1.54-1.90(m，4H)，2.77(t，J＝7.5Hz，2H)，4.40(t，J＝6.6Hz，2H)，6.96(t，J＝0.8Hz，1H)。
6-异丙基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪4-酮(76)：MS(ES/SIR)：m/z324.46[MH+]。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.88(t，J＝6.6Hz，3H)，1.18-1.52(m，16H)，1.70-1.88(m，2H)，2.98-3.22(m，1H)，4.40(t，J＝6.6Hz，2H)，6.98(t，J＝1.0Hz，1H)。
Figure A0282825201613
6-辛基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(85)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝0.80-1.00(m，6H)，1.12-1.52(m，20H)，1.57-1.90(m，4H)，2.76(td，J＝1.0，7.6Hz，2H)，4.40(t，J＝6.6Hz，2H)，6.95(t，J＝1.1Hz，1H)。
6-十二烷基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(88)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝0.80-0.98(m，6H)，1.16-1.52(m，28H)，1.58-1.88(m，4H)，2.76(t，J＝7.2Hz，2H)，4.40(t，J＝6.6Hz，2H)，6.95(s，1H)。
2-苄氧基-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(105)：MS(ES/SIR)：m/z400.56[MH+]。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝0.88(t，J＝6.8Hz，3H)，1.17-1.42(m，14H)，1.67(五重峰，J＝7.4Hz，2H)，2.77(t，J＝7.1Hz，2H)，5.44(s，2H)，6.96(s，1H)，7.33-7.49(m，5H)。
Figure A0282825201623
2-(4-丁基苄氧基)-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(106)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝0.78-1.02(m，6H)，1.12-1.47(m，16H)，1.50-1.77(m，4H)，2.62(t，J＝7.5Hz，2H)，2.77(t，J＝7.6Hz，2H)，5.40(s，2H)，6.96(s，1H)，7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，7.36(d，J＝8.2Hz，2H)。
Figure A0282825201624
6-癸基-2-(2-对甲苯基-乙氧基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(107)：1HNMR(CDCl3，200MHz)：δ＝0.88(t，J＝6.6Hz，3H)，1.14-1.46(m，14H)，1.56-1.78(m，2H)，2.32(s，3H)，2.76(t，J＝7.4Hz，2H)，3.06(t，J＝7.0Hz，2H)，4.58(t，J＝7.0Hz，2H)，6.95(t，J＝1.1Hz，1H)，7.07-7.22(m，4H)。
Figure A0282825201631
6-癸基-2-苯乙氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(108)：1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ＝0.88(t，J＝6.4Hz，3H)，1.14-1.46(m，14H)，1.56-1.76(m，2H)，2.76(t，J＝7.2Hz，2H)，3.11(t，J＝7.0Hz，2H)，4.60(t，J＝7.0Hz，2H)，6.95(s，1H)，7.18-7.42(m，5H)。
Figure A0282825201632
3-甲基-6-辛基-2-辛氧基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮(87)：51mg(60％).m.p.36℃。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.88(t，J＝6.6Hz，6H0)，1.10-1.94(m，24H)，2.35(s，3H)，2.69(t，J＝7.2Hz，2H)，4.38(t，J＝7.0Hz，2H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ11.1，12.3，20.9，23.9，25.7，26.6，27.3，27.4，27.5，27.6，29.4，30.0，30.1，68.6，11.5，126.9，132.0，153.1，155.1，162.9。
2-丁氧基-6-辛基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮(95)：265mg(93％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.86(t，J＝6.6Hz，3H)，0.96(t，J＝7.2Hz，3H)，1.14-1.88(m，16H)，2.74(t，J＝7.4Hz，2H)，4.39(t，J＝6.6Hz，2H)，6.93(s，1H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ11.9，12.3，17.2，20.9，27.2，27.4，27.5，28.6，29.2，30.1，68.5，101.9，116.5，139.4，152.7，155.2，164.0；MS(SIR)：338.38(M+1)。
Figure A0282825201641
2-己氧基-6-辛基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮(94)：3 12 mg(94％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.86(t，J＝6.6Hz，3H)，0.89(t，J＝6.6Hz，3H)，1.15-1.54(m，16H)，1.54-1.88(m，4H)，2.74(t，J＝7.0Hz，2H)，4.38(t，J＝6.6Hz，2H)，6.94(t，J＝1.2Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ12.2，12.3，20.8，20.9，23.6，26.6，27.2，27.4，27.5，28.6，29.2，29.6，30.1，68.8，101.9，116.5，139.4，152.7，155.2，164.0；MS(SIR)：366.55(M+1)。
2-十二烷氧基-6-辛基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮(100)：322mg(91％)。1HNMR(CDCl3，200MHz)：δ0.87(t，J＝6.2Hz，6H)，1.04-1.52(m，28H)，1.52-1.90(m，4H)，2.75(t，J＝7.0Hz，2H)，4.38(t，J＝6.5Hz，2H)，6.94(s，1H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ12.3，12.4，20.9，21.0，23.9，26.6，27.2，27.4，27.5，27.6，27.7，27.8，27.9，28.6，29.2，30.1，30.2，68.8，11.9，116.5，139.4，152.7，155.2，164.0；MS(SIR)：450.71(M+1)。
6-癸基-2-苯氧基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮(101)：322mg(86％)。1H NMR(CDCl3，200M[Hz)：δ0.87(t，J＝6.6Hz，3H)，1.15-1.45(m，14H)，1.55-1.75(m，2H)，2.75(t，J＝7.0Hz，2H)，7.0(t，J＝1Hz，1H)，7.22-7.51(m，5H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ12.4，21.0，27.2，27.5，27.6，27.6，27.8，28.6，29.2，30.2，97.7，97.7，102.5，116.5，119.4，124.9，128.0，140.7，149.5，152.3，154.5，163.1；MS(SIR)：358.48(M+1)。
Figure A0282825201652
2-癸氧基-6-辛基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮(110)：313mg(69％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ0.85(t，J＝6.4Hz，6H)，1.16-1.50(m，24H)，1.50-1.88(m，4H)，2.74(t，J＝6.8Hz，2H)，4.38(t，J＝6.6Hz，2H)，6.93(s，1H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ12.3，20.9，20.9，23.9，26.6，27.2，27.4，27.5，27.6，27.7，27.8，28.6，29.2，30.1，30.1，68.8，111.9，116.5，139.3，152.6，155.2，164.0。
6-苄基-2-辛氧基噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(77)
淡黄色油状物，产率为53％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ7.20-7.40(m，5H)，6.98(t，1H，J＝1.0Hz)，4.38(t，2H，J＝6.6Hz)，4.09(s，2H)，1.76(q，2H，J＝7.2Hz)，1.10-1.50(m，10H)，0.88(t，3H，J＝7.0Hz)。MS(ES)[M++1]372.51。
6-己基-2-辛氧基噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(84)
淡黄色油状物，产率为30％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ6.94(s，1H)，4.39(t，2H，J＝6.6Hz)，2.76(t，2H，J＝7.2Hz)，1.76(q，2H，J＝7.4Hz)，1.64(q，2H，J＝7.6Hz)，1.08-1.50(m，14H)，0.80-0.95(m，6H)。MS(ES)[M++1]366.55。
6-癸基-2-辛氧基噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(86)
淡黄色油状物，产率为50％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ6.94(s，1H)，4.39(t，2H，J＝6.6Hz)，2.76(t，2H，J＝7.2Hz)，1.76(q，2H，J＝7.4Hz)，1.64(q，2H，J＝7.6Hz)，1.08-1.50(m，20H)，0.80-0.95(m，6H)。MS(ES)[M++1]422.56。
6-癸基-2-(1-甲基庚氧基)噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(90)
淡黄色油状物，产率为22％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ6.96(s，1H)，5.13(tq，1H，J＝5.8，6.2Hz)，2.76(t，2H，J＝7.6Hz)，1.58-1.83(m，4H)，1.08-1.50(m，26H)，0.80-1.00(m，6H)。MS(ES)[M++1]380.57。
Figure A0282825201671
6-庚基-2-(1-甲基庚氧基)噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(91)
淡黄色油状物，产率为28％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ6.96(s，1H)，5.13(tq，1H，J＝6.2，6.6Hz)，2.76(t，2H，J＝7.6Hz)，1.58-1.83(m，4H)，1.08-1.50(m，20H)，0.80-1.00(m，6H)。MS(ES)[M++1]422.65
6-癸基-2-(4-苯基丙氧基)噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(99)
淡黄色油状物，产率为28％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ7.17-7.38(m，5H)，6.96(s，1H)，4.42(t，2H，J＝6.6Hz)，2.72-2.85(m，4H)，2.05-2.20(m，2H)，1.50-1.75(m，2H)，1.20-1.40(m，16H)，0.88(t，3H，J＝6.6Hz)。MS(ES)[M++1]428.62。
6-癸基-2-(4-苯基丁氧基)噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮(98)
淡黄色油状物，产率为25％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ7.10-7.38(m，5H)，6.96(s，1H)，4.42(t，2H，J＝6.4Hz)，2.60-2.80(m，4H)，1.75-1.83(m，4H)，1.50-1.70(m，2H)，1.18-1.40(m，16H)，0.88(t，3H，J＝6.4Hz)。
实施例23：胰脂肪酶试验
文献中已经描述了胰脂肪酶试验的应用(Hadvary，P.等《生物化学杂志》(Biochem.J.)(1988)256：357-361；Hadvary，P.等《生物化学杂志》(Biochem.J.)(1991)266：2021-2027)。使用应用0.1N NaOH按照程序维持在pH8.0的718 Stat Titrino(Brinkmann)测定胰脂肪酶活性。底物混合物(pH8)含有1mM牛磺鹅胆酸盐(Sigma)、9mM牛磺脱氧胆酸盐(Sigma)、0.1mM胆固醇(Sigma)、1mM磷脂酰胆碱(Sigma)、1.5％BSA、2mM Tris碱、100mM NaCl、10mM CaCl2和3％三油酸甘油酯(Sigma)。通过在室温下超声处理将该混合物(5mL)乳化并将其加入到研磨容器中，同时进行快速搅拌。打开Stat Titrino并将脂酶(溶于PBS的7.0nM VI-S型猪胰脂肪酶(Sigma))加入到该容器中。10分钟后，加入抑制剂(溶于100％DMSO的700nM)且使反应再持续进行12.5分钟。在加入抑制剂后，使用单相指数关系等式确定k值12.5分钟，Y＝Ymax*(1-exp(-k*X))，单独脂酶的k值为0.0004±0.0001秒。本文公开的化合物的k值＞0.0004+0.0001秒。
等同技术方案
本领域技术人员会认同，或者至多使用常规实验能够确认许多与本文特别描述的具体实施方案的等同技术方案。这类等同技术方案包括在下面权利要求的范围内。

Claims (30)

1.具有如下结构的化合物或其特定的对映体或其特定的互变异构体或其药物上可接受的盐：
Figure A028282520002C1
其中：
X为O、S、CH2或NR5；
Y为O或S；
R1为H、取代或未被取代的C1-C15烷基、C1-C8烷基芳基、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-CR6R6’OR4、-CR6R6’OC(O)R4、-CR6R6’OC(O)NHR7、-C(O)NR10R11、-C(O)NR8R9NR8R9、-N(R5)C(O)NHR5或CH2R4；
R2为取代或未被取代的直链C1-C30烷基或支链C3-C30烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂芳基烷基或环烷基；且
R3为H或取代或未被取代的C1-C6烷基或C3-C10环烷基，
其中：
R4为H或取代或未被取代的直链或支链C6-C30烷基、芳基、-CH2-芳基、芳基-C1-C30烷基、杂芳基-C1-C30烷基或C3-C30环烷基；
R5为H或取代或未被取代的直链或支链C6-C30烷基、芳基C1-C30烷基、杂芳基烷基或环烷基；
R6和R6’各自独立为H、取代或未被取代的C1-C6烷基、二烷基或C3-C10环烷基或彼此形成3-7元环系；
R7为H或取代或未被取代的C1-C12烷基或C3-C10环烷基；且
R8和R9各自独立为H、取代或未被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基芳基或NR8R9彼此形成取代的哌嗪或哌啶环或二氢-1H-异喹啉环系。
2.权利要求1所述的化合物，具有如下结构：
Figure A028282520003C1
其中：
X为O、S或NR5；
Y为O或S；
R1为H、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-CR6R6’OR4、-CR6R6’OC(O)R4、-CR6R6’OC(O)NHR7或CH2R4；
R2为取代或未被取代的直链或支链C6-C30烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或环烷基；且
R3为H或取代或未被取代的C1-C6烷基或环烷基，
其中：
R4为H或取代或未被取代的直链或支链C6-C30烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或环烷基；
R5为H或取代或未被取代的直链或支链C6-C30烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或环烷基；
R6和R6’各自独立为H、取代或未被取代的C1-C6烷基、二烷基或环烷基或彼此形成3-7元环系；且
R7为H或取代或未被取代的C1-C12烷基或环烷基。
3.权利要求2所述的化合物，具有如下结构：
其中：
X为O、S或NR5；
R1为H、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-CR6R6’OR4、-CR6R6’OC(O)R4、-CR6R6’OC(O)NHR7或CH2R4；
R2为取代或未被取代的直链或支链C6-C30烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或环烷基；且
R3为H或取代或未被取代的C1-C6烷基或环烷基，
其中：
R4为H或取代或未被取代的直链或支链C6-C30烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或环烷基；
R5为H或取代或未被取代的直链或支链C6-C30烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或环烷基；
R6和R6’各自独立为H、取代或未被取代的C1-C6烷基、二烷基或环烷基或彼此形成3-7元环系；且
R7为H或取代或未被取代的C1-C12烷基或环烷基。
4.权利要求3所述的化合物，其中：
X为O或NR5；
R1为-C(O)O-(C6-C30)烷基、-C(O)NH-(C6-C30)烷基或-C(O)OCH2(C6H5)；
R2为C6-C30烷基；且
R3为C1-C6烷基。
5.权利要求3所述的化合物，其中R3为H或CH3。
6.权利要求5所述的化合物，其中X为O。
7.权利要求6所述的化合物，其中R3为甲基。
8.权利要求5所述的化合物，其中X为N。
9.权利要求8所述的化合物，其中R3为甲基。
10.权利要求1所述的化合物，具有如下结构：
Figure A028282520005C1
其中：
Y为O或S；
R1为H、-(CH2)rCH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)3、-CH(CH3)(CH2)3C(＝CH2)CH3、-CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OC(O)CH3、-CH(CH3)[CH2]3C(CH3)2OCH3、-CHs(C6H5)、-C(O)OH、-C(O)NH(CH2)tCH3、-C(O)O(CH2)uCH3、-C(O)OCH[(CH2)3CH3]2、-C(O)NH(CH2)vCH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NHCH2(C6H5)、-C(O)NHCH2(C5H4N)、-C(O)N[(CH2)3CH3]2、-C(O)N[(CH2)5CH3]2、-C(O)N[(CH2)7CH3]2、-C(O)NH(C6H11)、-C(O)(NC4H8N)CH2(C6H5)、-C(O)(NC5H9)CH2(C6H5)、-C(O)NH(CH2)3O(C6H5)、-C(O)NHCH[(CH2)3CH3]2、-C(O)NH(CH2)3N(CH3)2、-C(O)NHCH2C(O)OCH2(C6H5)、-C(O)N(CH3)CH2(C5H3N[CH3])、-C(O)NH(CH2)2(C5H4N)、-C(O)N(CH2CH3)(CH2)2(C5H4N)、-C(O)NHCH2(C4H3O)、-C(O)(NC4H8N)[CH2]2(NC5H10)、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2(C5H4N)、-C(O)NHCH2C(CH3)3、-C(O)(NC4H8N)CH2C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)(NC9H8)[OCH3]2、-C(O)NHCH2(C6H3[OCH3]2)、-C(O)NHCH2(C7H5O2)、-C(O)NH(CH2)2O(C6H5)、-C(O)NH(CH2)2OCH3、-C(O)NH(CH2)3OCH3、-C(O)NH(CH2)4(C6H5)或-C(O)NH(CH2)3(C6H5)；
r为1-15的整数；
s为0-6的整数；
t为0-6的整数；
u为3-8的整数；
v为5-15的整数；
XR2为-(CH2)nCH3、-O(CH2)mCH3、-OCH(CH3)2、-OCH(CH3)(CH2)5CH3、-OCH2CH(CH3)2、-OCH(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OCH2(C6H5)、-O(CH2)p(C6H5)、-OCH2(C6H4[(CH2)3CH3])、-O(C6H4[(CH2)3CH3])、-O(CH2)2(C6H4[(CH3)]、-O(CH2)3OCH2(C6H5)、-O(CH2)4OCH2(C6H5)、-N([CH2]7CH3)C(O)NH(CH2)7CH3、-N([CH2]6CH3)C(O)NH(CH2)6CH3、-NH(CH2)qCH3、-NH(C6H4)O(C6H5)、-N(CH3)(CH2)5CH3、-NHCH[(CH2)3CH3]2、-NHCH(CH3)[CH2]5CH3或-N([CH2]7CH3)2；
n为6-15的整数；
m为1-15的整数；
p为0-6的整数；
q为6-15的整数；且
R3为H、-CH3或-CH2OCH3。
11.权利要求10所述的化合物，具有如下结构：
Figure A028282520006C1
其中：
Y为O或S；
R1为H、-(CH2)3CH3、-(CH2)5CH3、-(CH2)6CH3、-(CH2)7CH3、-(CH2)9CH3、-(CH2)11CH3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2C(CH3)3、-CH(CH3)(CH2)3C(＝CH2)CH3、-CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OC(O)CH3、-CH(CH3)[CH2]3C(CH3)2OCH3、-CH2(C6H5)、-(CH2)2(C6H5)、-(CH2)3(C6H5)、-(CH2)4(C6H5)、-(CH2)5(C6H5)、-C(O)OH、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)NH(CH2)3CH3、-C(O)OCH2(C6H5)、-C(O)O(CH2)5CH3、-C(O)O(CH2)6CH3、-C(O)O(CH2)7CH3、-C(O)OCH[(CH2)3CH3]2、-C(O)NH(CH2)5CH3、-C(O)NH(CH2)7CH3、-C(O)NH(CH2)9CH3、-C(O)NH(CH2)11CH3、-C(O)NH(CH2)15CH3、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NHCH2(C6H5)、-C(O)NHCH2(C5H4N)、-C(O)N[(CH2)3CH3]2、-C(O)N[(CH2)5CH3]2、-C(O)N[(CH2)7CH3]2、-C(O)NH(C6H11)、-C(O)(NC4H8N)CH2(C6H5)、-C(O)(NC5H9)CH2(C6H5)、-C(O)NH(CH2)3O(C6H5)、-C(O)NHCH[(CH2)3CH3]2、-C(O)NH(CH2)3N(CH3)2、-C(O)NHCH2C(O)OCH2(C6H5)、-C(O)N(CH3)CH2(C5H3N[CH3])、-C(O)NH(CH2)2(C5H4N)、-C(O)N(CH2CH3)(CH2)2(C5H4N)、-C(O)NHCH2(C4H3O)、-C(O)(NC4H8N)[CH2]2(NC5H10)、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2(C5H4N)、-C(O)NHCH2C(CH3)3、-C(O)(NC4H8N)CH2C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)(NC9H8)[OCH3]2、-C(O)NHCH2(C6H3[OCH3]2)、-C(O)NHCH2(C7H5O2)、-C(O)NH(CH2)2O(C6H5)、-C(O)NH(CH2)2OCH3、-C(O)NH(CH2)3OCH3、-C(O)NH(CH2)4(C6H5)或-C(O)NH(CH2)3(C6H5)；
XR2为-(CH2)6CH3、-(CH2)10CH3、-(CH2)14CH3、-O(CH2)3CH3、-O(CH2)5CH3、-O(CH2)6CH3、-O(CH2)7CH3、-O(CH2)9CH3、-O(CH2)11CH3、-O(CH2)15CH3、-OCH(CH3)2、-OCH(CH3)(CH2)5CH3、-OCH2CH(CH3)2、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)2OCH2(C6H5)、-O(CH2)4(C6H5)、-O(CH2)3(C6H5)、-O(CH2)2(C6H5)、-O(C6H5)、-OCH2(C6H5)、-OCH2(C6H4[(CH2)3CH3])、-O(C6H4[(CH2)3CH3])、-O(CH2)2(C6H4[CH3])、-O(CH2)3OCH2(C6H5)、-O(CH2)4OCH2(C6H5)、-N([CH2]7CH3)C(O)NH(CH2)7CH3、-N([CH2]6CH3)C(O)NH(CH2)6CH3、-NH(CH2)6CH3、-NH(CH2)7CH3、-NH(CH2)11CH3、-NH(CH2)13CH3、-NH(CH2)15CH3、-NH(C6H4)O(C6H5)、-N(CH3)(CH2)5CH3、-NHCH[(CH2)3CH3]2、-NHCH(CH3)[CH2]5CH3或-N([CH2]7CH3)2；且
R3为H、-CH3或-CH2OCH3。
12.权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自下列化合物组成的组：
6-庚基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
6-己基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
2-辛氧基-6-(1，3，3-三甲基-丁基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
6-丁基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
6-庚基-2-辛氨基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
6-丁基-2-辛氨基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
6-苄基-2-辛氨基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
6-庚基-2-十一烷基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
6-(5-甲氧基-1，5-二甲基-己基)-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
6-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
6-(1，5-二甲基-己-5-烯基)-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
三氟-乙酸1，1-二甲基-5-(2-辛氧基-4-氧代-4H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-6-基)-己酯；
2-(2-苄氧基-乙氧基)-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
6-庚基-5-甲基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
6-甲基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
2-辛氧基-6-苯乙基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
2-辛氧基-6-(3-苯基-丙基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
2-辛氧基-6-(4-苯基-丁基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
2-辛氧基-6-(5-苯基-戊基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
6-癸基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
2-(4-丁基-苯氧基)-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
2-(3-苄氧基-丙氧基-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
2-(3-苄氧基-丁氧基)-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
6-异丙基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
6-辛基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
6-十二烷基-2-辛氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
2-苄氧基-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
2-(4-丁基苄氧基)-6-癸基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
6-癸基-2-(2-对甲苯基-乙氧基)-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
6-癸基-2-苯乙氧基-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
3-甲基-6-辛基-2-辛氧基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮；
2-丁氧基-6-辛基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮；
2-己氧基-6-辛基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮；
2-十二烷氧基-6-辛基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮；
6-癸基-2-苯氧基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮；
2-癸氧基-6-辛基-5H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮；
6-苄基-2-辛氧基噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
6-癸基-2-苯氧基噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
6-癸基-2-(1-甲基庚氧基)噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
6-庚基-2-(1-甲基庚氧基)噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；
6-癸基-2-(4-苯基丙氧基)噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮；和
6-癸基-2-(4-苯基丁氧基)噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-4-酮。
13.具有如下结构的化合物：
Figure A028282520009C1
其中：
R10为H或取代或未被取代的C1-C15烷基、C1-C15烷基芳基或-C(O)R14，
其中R14为羟基或取代或未被取代的C1-C30烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、苄氧基、环烷基、烷基杂芳基、烷基芳基或杂环、杂芳环或芳环；
R11为氢或甲基；
R12为氢或叔丁基；且
R13为氢或-C(O)ZR15，
其中Z为CH2、O或N且R15为取代或未被取代的C1-C15烷基或芳基。
14.治疗需要该治疗的受试者的肥胖的方法，该方法包括对所述的受试者给予治疗有效量的权利要求1所述的化合物，以便由此治疗受试者的肥胖。
15.治疗需要该治疗的受试者的糖尿病的方法，该方法包括对所述的受试者给予治疗有效量的权利要求所述的化合物，以便由此治疗受试者的糖尿病。
16.抑制细胞中胰脂肪酶的水解活性的方法，该方法包括使细胞接触有效抑制胰脂肪酶水解活性用量的权利要求1所述的化合物的步骤。
17.药物组合物，包括权利要求1、2、3、10或11所述的化合物和药物上可接受的载体。
18.权利要求17所述的的药物组合物，配制成口服、局部、非肠道或鼻部给药用。
19.制备药物组合物的方法，包括将权利要求1、2、3、10或11所述的化合物与药物上可接受的载体混合的步骤。
20.制品，包括：
包装材料；
权利要求17所述的药物组合物；和
所述药物组合物在治疗肥胖中的使用说明书。
21.制备具有如下结构的化合物的方法：
Figure A028282520011C1
其中：
X为O、S、CH2或NR5；
R1为H、取代或未被取代的C1-C15烷基、C1-C8烷基芳基、-C(O)OR4、-C(O)NR4R5、-CR6R6’OR4、-CR6R6’OC(O)R4、-CR6R6’OC(O)NHR7、-C(O)NR8R9、-C(O)NR8R9NR8R9、-N(R5)C(O)NHR5或CH2R4；
R2为取代或未被取代的直链C1-C30烷基或支链C3-C30烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、杂芳基烷基或环烷基；
R3为H或取代或未被取代的C1-C6烷基或环烷基；
R4为H或取代或未被取代的直链或支链C6-C30烷基、芳基、-CH2-芳基、芳基烷基、杂芳基烷基或环烷基；
R5为H或取代或未被取代的直链或支链C6-C30烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或环烷基；
R6和R6’各自独立为H、取代或未被取代的C1-C6烷基、二烷基或环烷基或彼此形成3-7元环系；
R7为H或取代或未被取代的C1-C12烷基或环烷基；
R8和R9各自独立为H、取代或未被取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基芳基或NR8R9彼此形成取代的哌嗪或哌啶环或二氢-1H-异喹啉环系；
该方法包括下列步骤：
(a)使
和
在有硫、碱和溶剂存在的情况下反应而得到：
(b)使步骤(a)的产物与下列化合物：
Figure A028282520012C4
在有碱存在的情况下反应而得到：
(c)使步骤(b)的产物与三氟乙酸(TFA)在有溶剂存在的情况下反应而得到：
Figure A028282520013C1
(d)使步骤(c)的产物与SOCl2在有溶剂存在的情况下反应而得到所述的化合物。
22.权利要求21所述的方法，其中步骤(a)中的碱为三乙胺且溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)。
23.权利要求22所述的方法，其中步骤(c)中的溶剂为二氯甲烷。
24.权利要求23所述的方法，其中步骤(d)中的溶剂为吡啶：CH2Cl2。
25.由权利要求21所述方法生产的化合物。
26.权利要求1所述的化合物在制备用于治疗受试者肥胖的药物中的应用。
27.权利要求1所述的化合物在制备用于治疗受试者糖尿病的药物中的应用。
28.权利要求1所述的化合物在制备用于抑制细胞中胰脂肪酶水解活性的药物中的应用。
29.权利要求1所述的化合物，其中如果存在任意的杂环或杂芳环，则它们为哌嗪、哌啶、(1，4)二氮杂环庚烷、吡嗪、吡啶、吡咯烷、吡唑、嘧啶、噻吩、咪唑、氮杂环丁烷、吡咯、苯并噻唑、苯并二氧戊环、二硫戊环、氧硫杂环己二烯、咪唑烷、喹啉、异喹啉、二氢异喹啉、吲哚、异吲哚、三氮杂螺[4.5]癸烷、吗啉、呋喃或异噻唑环。
30.权利要求1、2、3、5-9或13中任意一项所述的化合物，其中如果存在任何取代基，则该取代基为卤素、羟基、直链(C1-C30)烷基、支链(C3-C30)烷基、(C3-C30)环烷基、直链(C1-C30)烷基羰基氧基、支链(C3-C30)烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、直链(C1-C30)烷氧羰基氧基、支链(C3-C30)烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、羧酸酯、直链(C1-C30)烷基羰基、支链(C3-C30)烷基羰基、直链(C1-C30)烷氧羰基，支链(C3-C30)烷氧羰基、氨基羰基、直链(C1-C30)烷硫基羰基、支链(C3-C30)烷硫基羰基、直链(C1-C30)烷氧基、支链(C1-C30)烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、氰基、氨基、直链(C1-C30)烷基氨基、支链(C3-C30)烷基氨基、直链(C1-C30)二烷基氨基、支链(C3-C30)二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、直链(C1-C30)烷基芳基氨基、支链(C3-C30)烷基芳基氨基、酰氨基、直链(C1-C30)烷基羰基氨基、支链(C3-C30)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基、脲基、脒基、亚氨基、硫氢基、直链(C1-C30)烷硫基、支链(C3-C30)烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、磺酸根合、氨磺酰、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、叠氮基、4-10元杂环基、直链(C1-C30)烷基芳基、支链(C3-C30)烷基芳基、苯并(1，3)间二氧杂环戊烯或芳族或5-6元杂芳族部分，
该取代基可以进一步被上述任意基团取代。
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