EA009368B1 - Соединения-ингибиторы липазы поджелудочной железы, их синтез и применение - Google Patents

Соединения-ингибиторы липазы поджелудочной железы, их синтез и применение Download PDF

Info

Publication number
EA009368B1
EA009368B1 EA200400831A EA200400831A EA009368B1 EA 009368 B1 EA009368 B1 EA 009368B1 EA 200400831 A EA200400831 A EA 200400831A EA 200400831 A EA200400831 A EA 200400831A EA 009368 B1 EA009368 B1 EA 009368B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
branched
alkyl
substituted
nmr
oxazin
Prior art date
Application number
EA200400831A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400831A1 (ru
Inventor
Дэвид Уиттер
Арлиндо Л. Кастэлано
Original Assignee
Оси Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Оси Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Оси Фармасьютикалз, Инк.
Publication of EA200400831A1 publication Critical patent/EA200400831A1/ru
Publication of EA009368B1 publication Critical patent/EA009368B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению, имеющему следующую структуру:где X представляет собой О, S, СНили NR; Y представляет собой О или S; Rпредставляет собой Н, замещенный или незамещенный C-Cалкил, С-Салкиларил, -C(O)OR, -C(O)NRR, -CRROR, -CRROC(O)R, -CRROC(O)NHR, -С(О)NRR, -С(O)NRRNRR, -N(R)С(O)NHRили CHR; Rпредставляет собой замещенный или незамещенный неразветвленный C-Cалкил или разветвленный С-Салкил, арил, алкиларил, арилалкил, гетероарилалкил или циклоалкил; и Rпредставляет собой Н или замещенный или незамещенный C-Cалкил или С-Сциклоалкил, Rпредставляет собой. Н или замещенный или незамещенный неразветвленный или разветвленный C-Cалкил, арил, -CH-арил, арил-С-Салкил, гетероарил-C-Cалкил или C-Cциклоалкил; Rпредставляет собой Н или замещенный или незамещенный неразветвленный или разветвленный C-Cалкил, арил, С-Салкил, гетероарилалкил или циклоалкил; каждый из Rи Rнезависимо представляет собой Н, замещенный или незамещенный C-Cалкил, диалкил или С-Сциклоалкил или вместе образуют 3-7-членную систему колец; Rпредставляет собой Н или замещенный или незамещенный C-Cалкил или C-Cциклоалкил; и каждый из Rи Rнезависимо представляет собой Н, замещенный или незамещенный C-Cалкил, С-Салкокси, C-Cалкиларил, или NRRвместе образуют замещенное пиперазиновое или пиперидиновое кольцо или систему дигидро-1Н-изохинолиновых колец, или к его отдельному энантиомеру, или отдельному таутомеру, или к его фармацевтически приемлемой соли и к способу лечения диабета или ожирения путем введения терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

Description

В соответствии с данной заявкой испрашивается приоритет по предварительной заявке на выдачу патента США № 60/342617, поданной 20 декабря 2001 г., и предварительной заявке на выдачу патента США № 60/357015, поданной 13 февраля 2002 г., которые в полном объеме включены в настоящее описание посредством ссылок.
В данной заявке ссылаются на различные публикации путем полного цитирования. Описания данных публикаций в полном объеме включены в настоящую заявку посредством ссылок для более полного описания уровня техники, известного специалисту в данной области на дату, когда настоящее изобретение было раскрыто и заявлено.
Предпосылки изобретения
За последние 20 лет ожирение стало все шире распространяющейся проблемой среди населения развитых стран. Повышенная встречаемость ожирения имеет место отчасти из-за перехода во многих развитых странах на европеизированный рацион, в который входит множество блюд с высоким содержанием жира и низким содержанием клетчатки, и отчасти из-за стиля жизни западного общества. Известно, что ожирение увеличивает риск ограничивающих заболеваний, таких как диабет, сердечно-сосудистые заболевания и гипертония.
Фармакологические подходы к лечению ожирения основаны либо на попытке повышения расходования организмом энергии для того, чтоб сжигать больше жира, либо на сокращении притока энергии в организм. Последний подход привел к разработке ряда лекарственных средств, целью которых является снижение способности организма к всасыванию жира. Действие таких лекарственных средств направлено на ферменты, ответственные за расщепление жира в пищеварительном тракте человека. Наиболее важными ферментами в расщеплении жира являются гидролитические ферменты. Наиболее значимыми из этих ферментов являются липазы, в частности липаза поджелудочной железы. Орлистат, производное липстатина, ингибитор липазы, раскрыт в качестве лекарственного средства против ожирения в заявке на выдачу европейского патента № ЕР 129748. Другие ингибиторы липазы раскрыты соответственно в международных публикациях РСТ №№ \¥О 00/40569 и \УО 00/40247.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению, имеющему следующую структуру:
где X представляет собой О, 8, СН2 или ΝΚ5;
Υ представляет собой О или 8;
К! представляет собой Н, замещенный или незамещенный С|-С|5алкил. С1-С8алкиларил, -С(О)ОК4, -С(О)МК4К5, -СК6К6ОК4, -СК6К6ОС(О)К4, -СК^ОС^МНКз, -С(О)МК10К11, -С(ОЖ8К<Ж8К9, ^(К5)С(О)МНК5 или СН2К4;
К2 представляет собой замещенный или незамещенный неразветвленный С1-Сз0алкил или разветвленный С3-С30алкил, арил, алкиларил, арилалкил, гетероарилалкил или циклоалкил; и
К3 представляет собой Н или замещенный или незамещенный С1-С6алкил или С3-С10циклоалкил, где
К4 представляет собой Н или замещенный или незамещенный неразветвленный или разветвленный С6-С30алкил, арил, -СН2-арил, арил-С1-С30алкил, гетероарил-С1-С30алкил или С3-С10циклоалкил;
К5 представляет собой Н или замещенный или незамещенный неразветвленный или разветвленный С6-С30алкил, арил С1-С30алкил, гетероарилалкил или циклоалкил;
каждый из Кз и Кб' независимо представляет собой Н, замещенный или незамещенный С1 -С6алкил, диалкил или С3-С10циклоалкил или вместе образуют 3-7-членную систему колец;
К7 представляет собой Н или замещенный или незамещенный С1-С12алкил или С3-С10циклоалкил; и каждый из К8 и К9 независимо представляет собой Н, замещенный или незамещенный С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкиларил, или ΝΚ8Κ9 вместе образуют замещенное пиперазиновое или пиперидиновое кольцо или систему дигидро-1Н-изохинолиновых колец, или к его отдельному энантиомеру, или отдельному таутомеру, или к его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к соединению, имеющему следующую структуру:
- 1 009368
’Н ---0---Н12
Ъ'-'О' ΉΊΗ \ А1Э
где Κιο представляет собой Н или замещенный или незамещенный СпС15алкил, С|-С|5алкиларил или -С(О)К14, где Κ14 представляет собой гидроксил или замещенный или незамещенный С1-С30алкил, алкиламино, диалкиламино, алкокси, бензилокси, циклоалкил, алкилгетероарил, алкиларил или гетероциклическое, гетероарильное или арильное кольцо;
Κ11 представляет собой водород или метил;
Κ12 представляет собой водород или трет-бутил; и
Κ13 представляет собой водород или -С(О)2К15, где Ζ представляет собой СН2, О или Ν, и Κ15 представляет собой замещенный или незамещенный С1-С15алкил или арил.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения нуждающегося в таком лечении больного ожирением, предусматривающему введение указанному больному терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению с тем, чтобы провести лечение больного ожирением.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения нуждающегося в таком лечении больного диабетом, предусматривающему введение указанному больному терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению с тем, чтобы провести лечение больного диабетом.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования гидролитической активности липаз поджелудочной железы в клетке, предусматривающему взаимодействие клетки с количеством соединения по настоящему изобретению, эффективным для ингибирования гидролитической активности липаз поджелудочной железы.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим следующую структуру:
где X представляет собой О, 8, СН2 или ΝΚ5;
Υ представляет собой О или 8;
Κ1 представляет собой Н, замещенный или незамещенный С1-С15алкил, С1-С8алкиларил, -С(О)ОК4, -С(О)1МК4К.5, -СК&уОК, -СК6КеОС(О)К4, -СКбКОС(О)КНВ.7, -С(О№оКп, -ϋ^ΝΚΚΝΚ&ι, -\(Н,)С(О)\1 ΙΚ или СН2К4;
К2 представляет собой замещенный или незамещенный, неразветвленный С1-С30алкил или разветвленный С3-С30алкил, арил, алкиларил, арилалкил, гетероарилалкил или циклоалкил; и
К3 представляет собой Н или замещенный или незамещенный С1-С6алкил или С3-С10циклоалкил, где
К4 представляет собой Н или замещенный или незамещенный, неразветвленный или разветвленный, С6-С30алкил, арил, -СН2-арил, арил-С1-С30алкил, гетероарил-С1-С30алкил или С3-С10циклоалкил;
К5 представляет собой Н или замещенный или незамещенный, неразветвленный или разветвленный, С6-С30алкил, арил С1-С30алкил, гетероарилалкил или циклоалкил;
каждый из Κ и Κ независимо представляет собой Н, замещенный или незамещенный С1 -С6алкил, диалкил или С3-С10циклоалкил или вместе образуют 3-7-членную систему колец;
К7 представляет собой Н или замещенный или незамещенный С1-С12алкил или С3-С10циклоалкил; и каждый из Κ и К9 независимо представляет собой Н, замещенный или незамещенный С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкиларил, или ΝΚ8Κ9 вместе образуют замещенное пиперазиновое или пиперидиновое кольцо или систему дигидро-1Н-изохинолиновых колец, или к их отдельному энантиомеру, или отдельному таутомеру, или к их фармацевтически приемлемой соли.
В одном воплощении соединение имеет структуру:
- 2 009368
где X представляет собой О, 8 или ΝΚ5;
Υ представляет собой О или 8;
К1 представляет собой Н, -С(О)ОК, -С(О)\1СК,. -СККеОКд, -СКбКб.ОС(О)К4, -СККеОС^ННК или СН2К4;
К2 представляет собой замещенный или незамещенный, неразветвленный или разветвленный С6С30алкил, арилалкил, гетероарилалкил или циклоалкил; и
К3 представляет собой Н, или замещенный или незамещенный С1 -С6алкил, или циклоалкил, где
К4 представляет собой Н или замещенный или незамещенный, неразветвленный или разветвленный С6-С30алкил, арилалкил, гетероарилалкил или циклоалкил;
К5 представляет собой Н или замещенный или незамещенный, неразветвленный или разветвленный С6-С30алкил, арилалкил, гетероарилалкил или циклоалкил;
каждый из К6 и независимо представляет собой Н, замещенный или незамещенный С1-С6алкил, диалкил или циклоалкил или вместе образуют 3-7-членную систему колец; и
К7 представляет собой Н, или замещенный или незамещенный С1-С12алкил, или циклоалкил.
В следующем воплощении соединение имеет структуру:
где X представляет собой О, 8 или ΝΚ5;
К1 представляет собой Н, -С(О)ОК4, -ϋ^ΝΚΚ -СК6В6ОК4, -СК6В6ОС(О)К4, -СККеОС^ЦНК или СН2К4;
К2 представляет собой замещенный или незамещенный, неразветвленный или разветвленный С6С30алкил, арилалкил, гетероарилалкил или циклоалкил; и
К3 представляет собой Н, или замещенный или незамещенный С1 -С6алкил, или циклоалкил, где
К4 представляет собой Н или замещенный или незамещенный, неразветвленный или разветвленный С6-С30алкил, арилалкил, гетероарилалкил или циклоалкил;
К5 представляет собой Н или замещенный или незамещенный, неразветвленный или разветвленный С6-С30алкил, арилалкил, гетероарилалкил или циклоалкил;
каждый из Кз и Кб' независимо представляет собой Н, замещенный или незамещенный С1 -С6алкил, диалкил или циклоалкил или вместе образуют 3-7-членную систему колец; и
К7 представляет собой Н, или замещенный или незамещенный С1-С12алкил, или циклоалкил.
В следующем воплощении указанного выше соединения
X представляет собой О или ΝΚ5;
К1 представляет собой -С(О)О-(С6-С30)алкил, -С(О)ХН-(С6-С30)алкил или -С(О)ОСН2(С6Н5);
К2 представляет собой С6-С30алкил; и
К3 представляет собой С1-С6алкил.
В следующем воплощении К3 представляет собой Н или СН3.
В следующем воплощении X представляет собой О.
В следующем воплощении К3 представляет собой метил.
В следующем воплощении X представляет собой Ν.
В следующем воплощении К3 представляет собой метил.
В следующем воплощении соединение имеет структуру
где Υ представляет собой О или 8;
К1 представляет собой Н, -(СН2ХСН3, -СН(СЩ)2, -СЩОДСНССНэЪ, -С11(С11;)(С11;);С( С1МС11
- 3 009368
-СН(СНз)(СН2)зС(СНз)2ОС(О)СНз, -СН(СНз)[СН2]зС(СНз)2ОСНз, -С11..((.11,). -С(О)ОН. -С(О)УН(СН;).СН;. -С(О)О(СН2)иСНз, -С(О)ОСН[(СН2)зСНз]2. -С(О)\Н(С11;).С11;. -С(О)М(СНз)2. -С(О)\НСН;(С.Н,).
-С(О)\11С11;(С,11Л·). -С(О)М[(СН2)зСНз]2. -С(О)\|(С11;),С11;|;. -С(О)М[(СН2)7СНз]2. -С(О)ХН(С6НП). -С(О)(МС4Н8М)СН2(С6Н5). -С(О)(\С,11.)С11;(С..11,). -С(О)(\11(С11;);О(С..11,). -С(О)ХНСН[(СН2)зСНз]2. -С(О)\Н(СН;);\(СН;), -С(О)ИНСН2С(О)ОСН2(СбН5). -С(О)Ы(СНз)СН2(С5НзМ[СНз]). -С(О)\Н(СН;); ((\11Ν). -С(О)\(С11;С11;)(С11;НС,114\). -С(О)ИНСН2(С4НзО). -С(О)(КС4Н8Ы)[СН2]2(КС5Н10). -С(О)\11С11; СН(СНз)2. -С^ИНСЩС,!]^. -С(О)\НСН;С(СН;);. -ЩО)(\С1 к\)С11;С(О)\11С11(С11% -С(О)(ЫС9Н8) [ОСНз]2. -С(О)ЫНСН2(СбНз[ОСНз]2). -С(О)NНСН2(С7Н5О2). -СЮ^СЩЦОЩбН,). -С(О)\Н(СН;); ОСНз. -С(О)ИН(СН2)зОСНз. -С^ИНССНМСбН,) или -ОДЦНССНМСбН,);
г представляет собой целое число от 1 до 1Э;
к представляет собой целое число от 0 до 6;
ΐ представляет собой целое число от 0 до 6;
и представляет собой целое число от з до 8; ν представляет собой целое число от , до 1,;
ХК2 представляет собой -(СН2)пСНз. -О(СН2)тСНз. -ОСН(СНз)2. -ОСН(СНз)(СН2),СНз.
-ОСН2СН(СНз)2. -О(СН2)2ОСНз. -О(С1 Ь);О(‘1 Ь((Н,). -О(СН2)р(С6Н,). -ОСН2(С6Н4[(СН2)зСНз]).
-О(С6Н4[(СН2)зСНз]). -О(СН2)2(С6Н4[СНз]). -О(СН;);ОСН;(С..Н,). -О(С11УОС11;(С..11,). -Ы([СН2]7СНз) С(О)ИН(СН2)7СНз. -\(|С11;)..С11;)С(О)\11(С11;)..С11;. -\11(С11;)С11;. ^(С^ОСС^).
-ЖНзХСЩЪСНз. -1\ГНСН[(СН2)зСНз]2. -БГНСЩСНзДСЩЬСНз или ^([СНЪСНзЕ п представляет собой целое число от 6 до 1,;
т представляет собой целое число от 1 до 1,; р представляет собой целое число от 0 до 6;
с.| представляет собой целое число от 6 до 1,; и
Кз представляет собой Н. -СНз или -СН2ОСНз.
В следующем воплощении соединение имеет структуру
где Υ представляет собой О или 8;
В1 представляет собой Н. -(СН2)зСНз. -(СН2),СНз. -(СН2)6СНз. -(СН2)7СНз. -(СН2)9СНз. -(СН2)11СНз. -СН(СНз)2. -СН(СНз)СН2С(СНз)з. -СН(СНз)(СН2)зС(=СН2)СНз. -СН(СНз)(СН2)зС(СНз)2ОС(О)СНз. -СН(СНз)[СН2]зС(СНз)2ОСНз. -СН2(С6Н,). -(СН2)2(С6Н,). -(СН2)з(С6Н,). -(СН2)4(С6Н,). -(СН2),(С6Н,). -С(О)ОН. ^^Ν^^ -С(О)1\НСН2СНз. -С(ОЛ'11(С11;);С11;. -С(О)ОСН;(С..Н,). -С(О)О(СН2),СНз. -С(О)О(СН2).СНз. С(О)О(СН2)7СНз. -С(О)ОСН[(СН2)зСНз]2. -С^МЩСЩХСНз. -С(О)1\Н(СН2)7СНз. -С(О)1МН(СН2)9СНз. -С(О)1МН(СН2)11СНз. -ЦО^ЩЩ^СНз. -С(О^(СНзЦ. -СЮ^СЩС.Н,).
-С^МНСЩС,!^. -С(ОМ(СН2)зСНзЬ. -С(ОМ(СН2),СНз]2. -С(ОМ(СН2)7СНз]2. -С(О^(С6НП). -С(О)^С4Н8^СН2(С6Н,). -С^^Н.ЮЩС.Н,). -С(О)NΉ(СН2)зО(С6Н5). -С(О)М1С1 ЩС! 1;);С1 Ц, -С(О)1МН(СН2)зЖСНз)2. -СЮ^СЩОДОСЩС.Н,). -СЮМОДСЩ^Нз^СНз]). -С(О)М1(С11;); (С,Н4Ц). -СЮМСЩСНзХСЩЫС,!^. -С(О)№СН2(С4НзО). -С(О)^С4Н8Щ[СН2]2№Н10). -С(О)1\НСН2СН(СНз)2. -СЮ^НСНДСЩ^). -С(О)1\НСН2С(СНз)з. -С(О)^С4Н8Ц)СН2С(О)1\НСН(СНз)2. -С^^С.НДЮСЩЦ. -С^МНСНДСНЮСЩЬ). -С^МНСНДСЩЮД. -С^МЩСН^ОЩ.Н,). -С(О)1МН(СН2)2ОСНз. -С(О)1МН(СН2)зОСНз. -С(О)NΉ(СН2)4(С6Н5) или -С(О)NΉ(СН2)з(С6Н5);
ХК.2 представляет собой -(СН;)..СН;. -(СН^СНз. -(СН2)мСНз. -О(СН2)зСНз. -О(СН;),СН;. -О(СН2)6СНз. -О(СН2)7СНз. -О(СН2)9СНз. -О(СН2)11СНз. -О(СН2)1,СНз. -ОСН(СНз)2. -ОСН(СНз) (СН2),СНз. -ОСН2СН(СНз)2. -О(СН2)2ОСНз. -О(СН2)2ОСН2(С6Н,). -О(СН2)4(С6Н,). -О(СН2)з(С6Н,).
-О(СН2)2(С6Н,). -О(С6Н,). -ОСН2(С6Н,). -ОСН2(С6Н4[(СН2)зСНз]). -О(С6Н4[(СН2)зСНз]). -О(СН2)2(С6Н4[СНз]). -О(СН2)зОСН2(С6Н,). -О(СН УОС11;(С..11,). -ЖСН2]7СНз)С(О^(СН2ХСНз. -ЖСН2].СНз)С(О) 1Ж(СН2)6СНз. -1\Н(СН2)6СНз. -1\Н(СН2)7СНз. ^(ОДцСНз. -БГЩСЩХзСНз. ^ЩСВД^СНз.
-NΉ(С6Н4)О(С6Н5), -ЖСНзХСЩЪСНз. МНСВДСВДзСНзЪ. -БГНСЩСНзДСЩЬСНз или ^([СНЪСНзЕ и
Вз представляет собой Н. -СНз или -СН2ОСНз.
В следующем воплощении соединение выбрано из группы. включающей 6-гептил-2-октилокситиено [2.з-б] [ 1.з]оксазин-4-он; 6-гексил-2-октилокситиено[2.з-б][1.з]оксазин-4-он;
2-октилокси-6-( 1.з.з-триметилбутил)тиено [2.з-б][1.з]оксазин-4-он;
6-бутил-2-октилокситиено[2.з-б][1.з]оксазин-4-он;
6-гептил-2-октиламинотиено [2.з-б][1.з]оксазин-4-он;
6-бутил-2-октиламинотиено [2.з-б][1.з] оксазин-4-он;
6-бензил-2-октиламинотиено [2.з-б][1.з]оксазин-4-он;
- 4 009368
6-гептил-2-ундецилтиено [2.3-б][1.3]оксазин-4-он;
6-(5-метокси-1.5-диметилгексил)-2-октилокситиено[2.3-б][1.3]оксазин-4-он;
6-(1.5-диметилгекс-4-енил)-2-октилокситиено[2.3-б][1.3]оксазин-4-он;
6-(1.5-диметилгекс-5-енил)-2-октилокситиено[2.3-б][1.3]оксазин-4-он;
1,1-диметил-5-(2-октилокси-4-оксо-4Н-тиено[2.3-б][1.3]оксазин-6-ил)гексиловый эфир трифторуксусной кислоты;
2-(2-бензилоксиэтокси)-6-децилтиено[2.3-б][1.3]оксазин-4-он;
6-гептил-5-метил-2-октилокситиено[2.3-б][1.3]оксазин-4-он;
6-метил-2-октилокситиено [2.3-б][1.3]оксазин-4-он;
2-октилокси-6-фенэтилтиено[2.3-б][1.3]оксазин-4-он;
2-октилокси-6-(3-фенилпропил)тиено[2.3-б][1.3]оксазин-4-он;
2-октилокси-6-(4-фенилбутил)тиено [2.3-б][1.3] оксазин-4-он;
2-октилокси-6-(5-фенилпентил)тиено[2.3-б][1.3]оксазин-4-он;
6-децил-2-(2-метоксиэтокси)тиено[2.3-б][1.3]оксазин-4-он;
2-(4-бутилфенокси)-6-децилтиено[2.3-б][1.3]оксазин-4-он;
2-(3-бензилоксипропокси)-6-децилтиено[2.3-б][1.3]оксазин-4-он;
2-(3-бензилоксибутилокси)-6-децилтиено[2.3-б][1.3]оксазин-4-он;
6-изопропил-2-октилокситиено [2.3-б][ 1,3]оксазин-4-он;
6-октил-2-октилокситиено[2.3-б][1.3]оксазин-4-он;
6-додецил-2-октилокситиено [2.3-б][1.3]оксазин-4-он;
2-бензилокси-6-децилтиено[2.3-б][1.3]оксазин-4-он;
2- (4-бутилбензилокси)-6-децилтиено[2.3-б][1.3]оксазин-4-он;
6-децил-2-(2-п-толилэтокси)тиено[2.3-б][1.3]оксазин-4-он;
6-децил-2-фенэтилокситиено[2.3-б][1.3]оксазин-4-он;
3- метил-6-октил-2-октилокси-5Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-4-он;
2-бутокси-6-октил-5Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-4-он;
2-гексилокси-6-октил-5Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-4-он;
2-додецилокси-6-октил-5Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-4-он;
6-децил-2-фенокси-5Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-4-он;
2-децилокси-6-октил-5Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-4-он;
6-бензил-2-октилокситиено[2.3-б][1.3]оксазин-4-он;
6-децил-2-октилокситиено [2.3-б][1.3]оксазин-4-он;
6-децил-2-( 1 -метилгептилокси)тиено [2.3-б][1.3]оксазин-4-он;
6-гептил-2-(1-метилгептилокси)тиено[2.3-б][1.3]оксазин-4-он;
6-децил-2-(4-фенилпропокси)тиено[2.3-б][1.3]оксазин-4-он и
6-децил-2-(4-фенилбутокси)тиено[2.3-б][1.3]оксазин-4-он.
Настоящее изобретение также относится к соединениям, имеющим структуру
где Ею представляет собой Н или замещенный или незамещенный С|-С|5алкил. С1-С15алкиларил или -С(О)К14, где И14 представляет собой гидроксил или замещенный или незамещенный С1-С30алкил. алкиламино. диалкиламино. алкокси. бензилокси. циклоалкил. алкилгетероарил. алкиларил или гетероциклическое. гетероарильное или арильное кольцо;
Иц представляет собой водород или метил;
Κι2 представляет собой водород или трет-бутил; и
Κι3 представляет собой водород или -С(О)2К15.
где Ζ представляет собой СН2. О или N. и Κι5 представляет собой замещенный или незамещенный С1-С15алкил или арил.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения нуждающегося в таком лечении больного ожирением. предусматривающему введение указанному больному терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению с тем. чтобы провести лечение больного ожирением.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения нуждающегося в таком лечении больного диабетом. предусматривающему введение указанному больному терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению с тем. чтобы провести лечение больного диабетом.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования гидролитической активности
- 5 009368 липаз поджелудочной железы в клетке, предусматривающему взаимодействие клетки с количеством соединения по настоящему изобретению, эффективным для ингибирования гидролитической активности липаз поджелудочной железы.
Указанный выше способ может предусматривать взаимодействие клетки либо ίη νίίτο, либо ίη νίνο.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном воплощении фармацевтическую композицию готовят для перорального, местного, парентерального или назального введения.
Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции, предусматривающему смешивание соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемым носителем.
Настоящее изобретение также относится к изделию, содержащему упаковочный материал; указанную выше фармацевтическую композицию и инструкции по применению фармацевтической композиции для лечения ожирения.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения, имеющего структуру
где X представляет собой О, 8, СН2 или ΝΚ5;
Кд представляет собой Н, замещенный или незамещенный С1-С15алкил, С1-С8алкиларил, -С(О)ОК4, -С(О)\1С11,. -СК.К..О1С. -СК.К..ОС(О)1С. -СК..К..ОС(О)М1К . -('(ОЛЧС!.. -С^М^КЖЩ»,
-Ν(Β5)^Ο)ΝΗΒ5 или СН214;
К2 представляет собой замещенный или незамещенный, неразветвленный С1-Сзоалкил или разветвленный С3-С30алкил, арил, алкиларил, арилалкил, гетероарилалкил или циклоалкил;
К3 представляет собой Н, или замещенный или незамещенный С1 -С6алкил, или циклоалкил;
К4 представляет собой Н или замещенный или незамещенный, неразветвленный или разветвленный С6-С30алкил, арил, -СН2-арил, арилалкил, гетероарилалкил или циклоалкил;
К5 представляет собой Н или замещенный или незамещенный, неразветвленный или разветвленный С6-С30алкил, арилалкил, гетероарилалкил или циклоалкил;
каждый из 16 и 16' независимо представляет собой Н, замещенный или незамещенный С1-С6алкил, диалкил или циклоалкил или вместе они образуют 3-7-членную систему колец;
К7 представляет собой Н, или замещенный или незамещенный С1-С12алкил, или циклоалкил; каждый из 18 и 19 независимо представляет собой Н, замещенный или незамещенный С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкиларил или ΝΚ819 вместе образуют замещенное пиперазиновое или пиперидиновое кольцо или систему дигидро-1Н-изохинолиновых колец, предусматривающий (а) взаимодействие
в присутствии серы, основания и растворителя с получением
- 6 009368 (Ь) взаимодействие продукта стадии (а) с
(с) взаимодействие продукта стадии (Ь) с трифторуксусной кислотой (ТФУ) в присутствии растворителя с получением
(б) взаимодействие продукта стадии(с) с §ОС12 в присутствии растворителя с получением соединения.
В одном воплощении указанного выше способа основание на стадии (а) представляет собой триэтиламин, а растворитель представляет собой диметилформамид (ДМФ).
В следующем воплощении растворитель на стадии (с) представляет собой дихлорметан.
В следующем воплощении растворитель на стадии (б) представляет собой пиридин:СН2С12.
Настоящее изобретение также относится к соединению, полученному в соответствии с указанным выше способом.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений по настоящему изобретению при получении лекарственного препарата для лечения ожирения у субъекта.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений по настоящему изобретению при получении лекарственного препарата для лечения диабета у субъекта.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений по настоящему изобретению при получении лекарственного препарата для ингибирования гидролитической активности липаз поджелудочной железы в клетке.
Ингибирование клетки может быть проведено либо ίη νίίτο, либо ίη νίνο.
Настоящее изобретение также относится к указанным выше соединениям, где любое гетероциклическое или гетероарильное кольцо, если таковое присутствует, представляет собой пиперазиновое, пиперидиновое, (1,4)диазепановое, пиразиновое, пиридиновое, пирролидиновое, пиразоловое, пиримидиновое, тиофеновое, имидазоловое, азетидиновое, пирроловое, бензотиазоловое, бензодиоксолановое, дитиолановое, оксатииновое, имидазолидиновое, хинолиновое, изохинолиновое, дигидроизохинолиновое, индоловое, изоиндоловое, триазаспиро[4.5]декановое, морфолиновое, фурановое или анизстиазоловое кольцо.
Настоящее изобретение также относится к любому из указанных выше соединений, где любой заместитель, если таковой присутствует, представляет собой галоген, гидроксил, неразветвленный (С1С30)алкил, разветвленный (С3-С3о)алкил,(С3-С1О)циклоалкил, неразветвленный (С1-С30)алкилкарбонилокси, разветвленный (С3-С30)алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, неразветвленный (С1-С30)алкоксикарбонилокси, разветвленный (С3-С30)алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, неразветвленный (С1-С30)алкилкарбонил, разветвленный (С3-С10)алкилкарбонил, неразветвленный (С1С30)алкоксикарбонил, разветвленный (С3-С30)алкоксикарбонил, аминокарбонил, неразветвленный (С1С30)алкилтиокарбонил, разветвленный (С3-С30)алкилтиокарбонил, неразветвленный (С1-С30)алкоксил, разветвленный(С1-С30)алкоксил, фосфат, фосфонато, циано, амино, неразветвленный (С1-С30)алкиламино, разветвленный (С3-С30)алкиламино, неразветвленный (С1-С30)диалкиламино, разветвленный(С3
- 7 009368
Сзо)диалкиламино, ариламино, диариламино, неразветвленный (С1-Сзо)алкилариламино, разветвленный (Сз-Сзо)алкилариламино, ациламино, неразветвленный (С1-С30)алкилкарбониламино, разветвленный (С3С30)алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил, уреидо, амидино, имино, сульфгидрил, неразветвленный(С1-С30)алкилтио, разветвленный (С3-С30)алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонато, сульфамоил, сульфонамидо, нитро, трифторметил, азидо, 4-10-членный гетероциклил, неразветвленный (С1-С30)алкиларил, разветвленный (С3-С30)алкиларил, бензо(1,3)диоксол или ароматический или 5-6-членный гетероароматический радикал, причем указанный заместитель может быть далее замещен любым из вышеперечисленного.
Число атомов углерода, обозначенное как (С1-С30) или (С3-С30), означает любое возрастающее целое число от 1 и 3 до 30, например 1, 2, 3, 4, 5, ..., 30.
Дополнительные воплощения соединений по данному изобретению описаны ниже.
Соед структура М м к 10-3.8-1 Утах имгиоирования Т ПЛ
1 399.5
2 455.6
3 511.7
4 393.6
5 ст —·» 429.5 0.649
6 485.7
7 - 541.8 0.779
8 415.5 1.052
9 451.6 0.924 0.286 58.5-60.2
10 423.6 1.349
- 8 009368
11 —^5 339.4 0.547
12 ° СН, ° 381.5 0.438 47.5-48.0
13 Λ® ρ СН= 583.8 0.414
14 \ 555.7 0.459
15 •1Ачл Ζ-'’4 /№ 450.7 1.543
16 428.6 1.711 153.5-154.0
17 414.5 1.74
18 449.7 1.036 18.03% 152.0-152.8
19 506.8 0.981
20 <* 450.7 0.922
- 9 009368
21 427.6 1.079
22 с'%5 и 365.5 0.537
23 —д^С 295.4 0.893
24 СМ, 505.8 1.849 137.1-138.С
25 «ч. 533.8 1,629 145.0-145.8
26 561.9 1.709 146.3-147.0
27 Ύίψ·—' 421.6 2.577
28 V 'ем, 477.7 0.998
29 Л «к. 505.8 0.797
- 10 009368
30 561.9 0.433
31 ,ΝΗ НдС 351.5 0.777 152.5-158
32 .ΝΗ '—. Г ^сн, СН, 393.6 2.447
33 1 ± ^-сн. ^ΝΗ а СЦ, 365.5 0.547
34 -— 428.6 0.864
35 428.6 1.544 148-150
36 _ И \ Л»Ч 449.7 0.146 0.616
37 /Ю о №* °5а λ н.С'-У'Д й ЯСГ^О 514.7 0.574 0.211 193,5’195 (с разложением)
- 11 009368
38 419.6 2.173 0.045
39 ЦС-'' 464.7 1.253 0.156 90-92
40 ν о 496.7 0.110
41 <и, ~ \ =Н> 561.9 1.050 0.130 48-50
42 -М> СИ, 505.8 1.123 0.124 42-45
43 ' ''гЦсХ' о 495.7 0.009 100-106
44 471,6 1.667
45 «>яд—ч 463.7 0.770
46 ** >”* 422.6 0.062 !
- 12 009368
47 449.7 0.191 0.943
48 485.6 0.440 147-149
45 ч<— Пр 456.6 0.022
50 442.6 0.719
51 ,м> 470.6 0.012
52 Уу 417.5 1.257
53 517.7 0.166
54 —01 393.6 0.702
55 -~— 428.6 0.754
- 13 009368
56 444.6 0.114
57 ο-ντ~' 414.5 0.070 86-88
58 йЧ2^··----“ 407.6 0.723 173-174.5
59 442.6 0.222 136-138
60 / О 540.8 0.013
61 378.6 0.247 0.460 89-91
62 370.5 0.103 1.901 123.0-124.0
63 ,^<9*-—- 336.5 0.074 10.091 93.0-94.0
64 505.7 0.176 3.917
- 14 009368
65 513.7 0.264 0.335 77-60
66 467.6 1.027 0.118 159.0-163.0
67 — 405.7 0.064 10.973 масло
68 379.6 5.825 0.020 78.94% масло
66 Оч^г 471.6 1.137 0.112 149-152
70 й о 457.6 1.999 0.140
71 Ур^Г''·' 42В.6 0.086 14.657
72 ИгЯ грф-'-' 3Θ5.5 1.102 0.165
73 >У=-Ч 757 . 405.6 0.794 1.594
74 _ 393.6 0.422 0.982 масло
- 15 009368
75 337.5 2219 0.054 масло
76 Α^·-·—-« 323.5 1.288 0.161 масло
77 371.5 0.392 0.482 масло
78 χ 379.6 1.315 0.126 17.88% масло
79 469.7 69.49% 153-154
80 ^«4 455.6 6627% 139-141
81 391.6 66.46% масло
02 491.6 84.90% масло
83 ν-ο ί 423.6 36.93% масло
84 365.5 3.033 0.029 7126% масло
- 16 009368
65 393.6 96.13% масло
86 421.6 73.58% масло
87 407.6 27.91% 36
88 449.7 74.21%
89 ό 429.5 -14.14% масло
90 421.7 15.03% масло
91 379.6 12.44% масло
92 °'4-'^&о_„а% 397.6 масло
93 %^.Α^ 411,6 масло
94 365.5 83.03% масло
- 17 009368
95 337.5 60.26% масло
96 367.5 38-41
97 443.6 масло
9В 441.6 масло
99 427.6 масло
100 449.7 масло
101 357.5 масло
102 441.6 55-58
103 335.5 масло
- 18 009368
104 о 399.6 масло
105 399.6 масло
106 455.7 масло
107 427.6 масло
108 МцС о 413.6 масло
109 -------------^-оАЗ о ’ 457.6 масло
по 421.7 масло
111 471.7 масло
112 Уру—·' о* О НЛС 460.0
113 <3? 429.5
114 0 395.5
Величины к и Υιηαχ в приведенной выше таблице соответствуют значениям переменных в уравнении, приведенном в примере 23 далее. Все соединения, указанные как масла, представляли собой масла при комнатной температуре.
Выражение «терапевтически эффективное количество» в отношении описанных ниже соединений по настоящему изобретению относится к такому количеству лекарственного соединения, которое является необходимым или достаточным для выполнения предназначенной для него функции в организме млекопитающего. Эффективное количество лекарственного соединения может варьировать в зависимости от ряда факторов, таких как количество уже находящегося в организме млекопитающего болезнетворного агента, возраста, пола и массы млекопитающего, и способности лекарственных соединений по настоящему изобретению приводить к желаемому результату в организме млекопитающего. Средний специалист в данной области техники способен оценить вышеупомянутые факторы и определить эффективное
- 19 009368 количество лекарственного соединения без постановки дополнительных экспериментов. Для определения «эффективного количества» описанных ниже лекарственных соединений могут применяться методы анализа ίη νίίτο и ίη νίνο. Средний специалист в данной области техники может подобрать подходящее количество лекарственного соединения для применения в вышеупомянутом методе анализа или для терапевтического лечения.
Терапевтически эффективное количество предпочтительно ослабляет по меньшей мере один симптом или эффект, ассоциированный с подвергаемым лечению нарушением, по меньшей мере на 20% (более предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 40%, еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 60% и еще более предпочтительно по меньшей мере приблизительно на 80%) относительно не подвергаемых лечению больных. Для оценки ослабления подобных симптомов и/или эффектов специалистом в данной области техники могут быть разработаны различные методы анализа.
Подразумевается, что любой известный из уровня техники метод анализа, позволяющий измерить такие параметры, является частью настоящего изобретения.
Термин «животное» включает любой организм, имеющий аденозиновые рецепторы. Примеры животных включают дрожжи, млекопитающих, пресмыкающихся и птиц. Указанный термин также включает трансгенных животных.
Подразумевается, что известный из уровня техники термин «млекопитающее» включает в себя любое животное, более предпочтительно теплокровное животное, наиболее предпочтительно крупный рогатый скот, овец, свиней, лошадей, собак, кошек, крыс, мышей и людей. Млекопитающие, подверженные ассоциированным с ожирением нарушениям, также охватываются настоящим изобретением.
Термин «алкил» относится к радикалу насыщенных алифатических групп, включая алкильные группы с неразветвленной цепью, алкильные группы с разветвленной цепью, циклоалкильные (алициклические) группы, замещенные алкилом циклоалкильные группы и замещенные циклоалкилом алкильные группы. В предпочтительных воплощениях алкил с неразветвленной или разветвленной цепью содержит 30 или менее атомов углерода в своем скелете (например, С1-С30 для неразветвленной цепи, С3С30 для разветвленной цепи) и более предпочтительно 20 или менее. Также предпочтительные циклоалкилы содержат 4-10 атомов углерода в своей кольцевой структуре и более предпочтительно 5, 6 или 7 атомов углерода в кольцевой структуре.
Термин «замещенный алкил» относится к алкильным радикалам, содержащим заместители, замещающие водород при одном или нескольких атомах углерода углеводородного остова. Такие заместители могут включать, например, галоген, гидроксил, алкилкарбонилоксигруппу, арилкарбонилоксигруппу, алкоксикарбонилоксигруппу, арилоксикарбонилоксигруппу, карбоксилат, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилтиокарбонил, алкоксил, фосфат, фосфонатогруппу, фосфинатогруппу, цианогруппу, аминогруппу (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппу (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидогруппу), амидиногруппу, иминогруппу, сульфгидрил, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, тиокарбоксилат, сульфаты, сульфонатогруппу, сульфамоил, сульфонамидогруппу, нитрогруппу, трифторметил, цианогруппу, азидогруппу, гетероциклил, алкиларил или ароматический или гетероароматический радикал. Специалисту в данной области техники понятно, что замещающие радикалы в углеводородной цепи сами могут быть подходящим образом замещены. Циклоалкилы могут быть дополнительно замещены, например, описанными выше заместителями. «Алкиларильный» радикал представляет собой алкил, замещенный арилом (например, фенилметилбензил). Термин «алкил» также включает ненасыщенные алифатические группы, аналогичные по своей длине и возможному замещению с описанными выше алкилами, но содержащие по меньшей мере одну двойную или тройную связь соответственно.
Используемый в этом документе термин «арил» относится к радикалу арильных групп, включая 5и 6-членные однокольцевые ароматические группы, которые могут содержать от нуля до четырех гетероатомов, например, бензол, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, бензоксазол, бензотиазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин и пиримидин и тому подобное. Арильные группы также включают полициклические конденсированные ароматические группы, такие как нафтинил, хинолинил, индолил и тому подобное. Такие арильные группы, содержащие гетероатомы в кольцевой структуре, могут также называться «арильными гетероциклами», «гетероарилами» или «гетероароматическими соединениями». Ароматическое кольцо может быть замещено в одном или нескольких положениях описанными выше заместителями, например, галогеном, гидроксилом, алкоксигруппой, алкилкарбонилоксигруппой, арилкарбонилоксигруппой, алкоксикарбонилоксигруппой, арилоксикарбонилоксигруппой, карбоксилатом, алкилкарбонилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкилтиокарбонилом, фосфатом, фосфонатогруппой, фосфинатогруппой, цианогруппой, аминогруппой (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппой (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидогруппу), амидиногруппой, иминогруппой, сульфгидрилом, алкилтиогруппой, арилтиогруппой, тиокарбоксилатом, сульфатами, сульфонатогруппой, сульфамоилом, сульфонамидогруппой, нитрогруппой, трифтормети
- 20 009368 лом, цианогруппой, азидогруппой, гетероциклилом, алкиларилом или ароматическим или гетероароматическим радикалом. Арильные группы также могут быть конденсированы или соединены мостиковой связью с не являющимися ароматическими алициклическими или гетероциклическими кольцами, образуя тем самым полицикл (например, тетралин).
Термины «алкенил» и «алкинил» относятся к ненасыщенным алифатическим группам, аналогичным по своей длине и возможному замещению с описанными выше алкилами, но содержащим по крайней мере одну двойную или тройную связь соответственно. Например, настоящее изобретение предусматривает цианогруппу и пропаргил.
Если количество атомов углерода не определено иначе, используемый в этом документе термин «низший алкил» означает определенную выше алкильную группу, но содержащую от одного до десяти атомов углерода, более предпочтительно от одного до шести атомов углерода в своем остове, еще более предпочтительно от одного до трех атомов углерода в своем скелете. Более того, «низший алкенил» и «низший алкинил» имеют сходную длину цепи.
Термины «алкоксиалкил», «полиаминоалкил» и «тиоалкоксиалкил» относятся к описанным выше алкильным группам, которые дополнительно содержат атомы кислорода, азота или серы, замещающие один или несколько атомов углерода в углеводородном остове, например, атомы кислорода, азота или серы.
Термины «полициклил» или «полициклический радикал» относятся к радикалу, состоящему из двух или более циклических колец (например, радикалу циклоалкилов, циклоалкенилов, циклоалкинилов, арилов и/или гетероциклилов), в котором два или более атомов являются общими для двух прилегающих колец, например кольца представляют собой «конденсированные кольца». Кольца, которые объединены через неприлегающие атомы, обозначают как «соединенные мостиковой связью» кольца. Каждое из колец полицикла может быть замещено описанными выше заместителями, например, галогеном, гидроксилом, алкилкарбонилоксигруппой, арилкарбонилоксигруппой, алкоксикарбонилоксигруппой, арилоксикарбонилоксигруппой, карбоксилатом, алкилкарбонилом, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, алкилтиокарбонилом, алкоксилом, фосфатом, фосфонатогруппой, фосфинатогруппой, цианогруппой, аминогруппой (включая алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, ариламиногруппу, диариламиногруппу и алкилариламиногруппу), ациламиногруппой (включая алкилкарбониламиногруппу, арилкарбониламиногруппу, карбамоил и уреидогруппу), амидиногруппой, иминогруппой, сульфгидрилом, алкилтиогруппой, арилтиогруппой, тиокарбоксилатом, сульфатами, сульфонатогруппой, сульфамоилом, сульфонамидогруппой, нитрогруппой, трифторметилом, цианогруппой, азидогруппой, гетероциклилом, алкилом, алкиларилом, или ароматическим, или гетероароматическим радикалом.
Используемый в этом документе термин «гетероатом» означает атом или другой элемент, отличный от атома углерода или водорода. Предпочтительные гетероатомы представляют собой атомы азота, кислорода, серы и фосфора.
Подразумевается, что используемый в этом документе термин «гетероцикл» или «гетероциклическая система» обозначает стабильное 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или 7-, 8-, 9-, 10- или 11членное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным или частично ненасыщенным.
Термины «карбоциклический» или «гетероциклический» дополнительно включают спиросоединения, которые означают бициклическое соединение, в котором два кольца имеют один общий атом, и этот атом может являться атомом углерода или гетероатомом.
Термин «аминокислоты» включает встречающиеся и не встречающиеся в природе обнаруженные в белках аминокислоты, такие как глицин, аланин, валин, цистеин, лейцин, изолейцин, серии, треонин, метионин, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, глутамин, аспарагин, лизин, аргинин, пролин, гистидин, фенилаланин, тирозин и триптофан. Аналоги аминокислот включают аминокислоты с удлиненными или укороченными боковыми цепями, или различными боковыми цепями с подходящими функциональными группами. Аминокислоты также включают Ό- и Ь-стереоизомеры аминокислоты, если строение аминокислоты допускает существование стереоизомерных форм. Термин «дипептид» включает две или более аминокислоты, связанные вместе. Предпочтительно дипептиды представляют собой две аминокислоты, связанные через пептидную связь. Особенно предпочтительные дипептиды включают, например, аланин-аланин и глицин-аланин.
Следует отметить, что строение некоторых соединений по настоящему изобретению включает асимметричные атомы углерода, а потому наблюдается образование рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереоизомерных смесей и индивидуальных диастереоизомеров. Все подобные изомерные формы этих соединений специально включены в настоящее изобретение. Каждый атом углерода, способный образовывать стереоизомеры, может иметь В- или 8-конфигурацию. Соответственно следует понимать, что изомеры, являющиеся результатом такой асимметрии (например, все энантиомеры и диастереоизомеры), включены в объем настоящего изобретения, если не определено иначе. Такие изомеры могут быть получены, по существу, в чистой форме путем классических методик разделения и путем стереохимически контролируемого синтеза.
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям для лечения
- 21 009368 ожирения и ассоциированных с ожирением нарушений у млекопитающего. Фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Следует понимать, что все описанные ниже соединения предназначены для терапевтического применения. Дополнительно следует понимать, что соединения по настоящему изобретению могут применяться по отдельности или в комбинации с другими соединениями по настоящему изобретению или в комбинации с другими применяемыми в терапии соединениями, такими как, например, антибиотики, противовоспалительные средства или противораковые средства.
Подразумевается, что известный из уровня техники термин «антибиотик» включает в себя те продуцируемые растущими микроорганизмами вещества и их синтетические производные, которые устраняют или ингибируют рост болезнетворных организмов и обладают избирательной токсичностью в отношении болезнетворного организма, оказывая при этом минимально вредные эффекты в отношении инфицированного организма или не обладая ими. Подходящие примеры антибиотиков включают без ограничения химические классы аминогликозидов, цефалоспоринов, хлорамфениколов, фусцидиновых кислот, макролидов, пенициллинов, полимиксинов, тетрациклинов и стрептомицинов.
Подразумевается, что известный из уровня техники термин «противовоспалительный» относится к тем средствам, которые воздействуют на механизмы организма без прямого антагонистического действия в отношении вызывающего воспаления агента, такие как глюкокортикоиды, аспирин, ибупрофен, нестероидные противовоспалительные препараты и так далее.
Подразумевается, что известный из уровня техники термин «противораковое средство» включает в себя те средства, которые ослабляют, устраняют или предупреждают рост опухолевых клеток, предпочтительно без побочного нарушения других физиологических функций. Характерные примеры включают цисплатин и циклофосфамид.
Если соединения по настоящему изобретению вводят людям и млекопитающим в виде фармацевтических препаратов, они могут вводиться рег 5С или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,1 до 99,5% (более предпочтительно от 0,5 до 90%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Используемое в этом документе выражение «фармацевтически приемлемый носитель» означает фармацевтически приемлемый материал, композицию или носитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, наполнитель, растворитель или материал для заключения в капсулу, который участвует в доставке или транспортировке соединения (соединений) по настоящему изобретению внутри организма или к нему, выполняя, таким образом, предназначенную для него функцию. Обычно такие соединения доставляются или транспортируются от одного органа или части тела к другому органу или части тела. Каждый носитель должен быть «приемлемым» в смысле совместимости с другими ингредиентами состава и не являться вредным для организма. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; измельченный трагакант; солод; желатин; тальк; наполнители, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, саффлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; забуферивающие средства, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт; фосфатные буферные растворы; и другие совместимые нетоксичные вещества, применяемые в фармацевтических составах.
Как представлено выше в конкретных воплощениях настоящего изобретения, соединения могут содержать основную функциональную группу, такую как аминогруппу или алкиламиногруппу, и потому способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. В этом смысле термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к относительно нетоксичным солям добавления неорганических и органических кислот соединений по настоящему изобретений. Эти соли могут быть получены ίη δίΐιι во время окончательного выделения и очистки соединений по настоящему изобретений или путем отдельного осуществления взаимодействия очищенного соединения по настоящему изобретению в форме свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения полученной таким образом соли. Типичные примеры солей включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, фосфат, нитрат, ацетат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептилат, лактобионат и лаурилсульфонат и тому подобное (см., например, Вегде е! а1. (1977) Р11агтасеиОса1 8аЙ5, 1. Рйагш. δει. 66: 1-19).
В других случаях соединения по настоящему изобретению могут содержать одну или несколько кислотных функциональных групп и потому способны образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми основаниями. В этом смысле термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к относительно нетоксичным солям добавления неорганических и органических оснований соединений по настоящему изобретений. Эти соли могут быть также получены ίη бШ во время
- 22 009368 окончательного выделения и очистки соединений, или путем отдельного осуществления взаимодействия очищенного соединения по настоящему изобретению в его свободной кислотной форме с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, с аммиаком или с фармацевтически приемлемым первичным, вторичным или третичным органическим амином. Типичные примеры солей щелочных или щелочно-земельных металлов включают соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и тому подобное. Типичные примеры органических аминов, применимых для образования солей добавления оснований, включают этиламин, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и тому подобное.
Термин «фармацевтически приемлемые сложные эфиры» относится к относительно нетоксичным продуктам этерификации соединений по настоящему изобретению. Такие сложные эфиры могут быть получены ίη κίΐυ во время окончательного выделения и очистки соединений, или путем отдельного осуществления взаимодействия очищенного соединения в форме свободной кислоты или гидроксила, с подходящим этерифицирующим агентом. Карбоновые кислоты могут быть преобразованы в сложные эфиры путем обработки спиртом в присутствии катализатора.
Производные, содержащие гидроксил, могут быть преобразованы в сложные эфиры путем обработки этерифицирующим агентом, таким как алканоилгалогениды. Дополнительно подразумевается, что термин включает в себя низшие углеводородные группы, способные сольватироваться в физиологических условиях, например, алкильные сложные эфиры, метиловый, этиловый и пропиловый сложные эфиры.(См., например, цитируемую выше работу Вегде с1 а1.).
Настоящее изобретение также относится к применению пролекарств, которые превращаются ίη νίνο в терапевтические соединения по настоящему изобретению(см., например, В.В. §1Кегтап, 1992, ТНе Огдашс СНеиикЦу οί Эгид Эе^дп апб Эгид Άοΐίοη, Лсабетю Ргекк, СНар1ег 8). Такие пролекарства могут применяться для изменения биораспределения (например, позволяют применять соединения, которые обычно не достигают активного центра протеазы) или фармакокинетики терапевтического соединения. Например, группа карбоновой кислоты может быть этерифицирована, например, метильной группой или этильной группой с получением сложного эфира. Когда сложный эфир вводят больному, он разрушается, ферментативно или неферментативно, восстановительно или гидролитически, с открытием анионной группы. Анионная группа может быть этерифицирована радикалами (например, ацилоксиметиловыми сложными эфирами), которые при расщеплении открывают промежуточное соединение, которое впоследствии разрушается с получением активного соединения. В другом воплощении пролекарство представляет собой восстановленную форму сульфата или сульфоната, например, тиол, который окисляется ίη νίνο до терапевтического соединения. Более того, анионный радикал может быть этерифицирован до группы, которая активно транспортируется ίη νίνο или которая избирательно потребляется органамимишенями. Сложный эфир может быть отобран для проведения специфического мечения терапевтическим радикалом конкретных сайтов реакции, как описано ниже для радикала носителя.
Соединения по настоящему изобретению могут включать растворимые в воде пролекарства, которые описаны в заявке на выдачу патента XVО 99/33815, заявке на выдачу международного патента № РСТ/ϋδ 98/04595, поданной 9 марта 1998 г. и опубликованной 8 июля 1999 г. Полное содержание заявки νθ 99/33815 специально включено в этот документ в виде ссылки. Растворимые в воде пролекарства преобразовываются в ходе метаболизма ίη νίνο в активное лекарство, например, посредством катализируемого эстеразой гидролиза.
В композициях также могут содержаться смачивающие вещества, эмульгаторы и смазки, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, антиадгезивные агенты, покрывающие агенты, подсластители, корригенты и отдушки, консерванты и антиоксиданты.
Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия, и тому подобное; жирорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидроскитолуол (ВНТ), лецитин, пропилгаллат, α-токоферол, и тому подобное; и средства-хелаторы металлов, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (ΕΌΤΑ), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и тому подобное.
Составы по настоящему изобретению включают составы для перорального, назального, местного, чрескожного, трансбуккального, подъязычного, ректального, вагинального и/или парентерального введения. Составы могут быть подходящим образом представлены в виде единичных дозированных форм и могут быть приготовлены в соответствии с любыми способами, известными в фармацевтике. Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с материалоносителем для получения разовых дозированных форм, обычно представляет собой количество соединения, оказывающее терапевтический эффект. Как правило, почти в ста процентах случаев, это количество активного ингредиента находится в диапазоне приблизительно от 1 приблизительно до 99%, предпочтительно приблизительно от 5 приблизительно до 70%, более предпочтительно приблизительно от 10 приблизительно до 30%.
Способы приготовления данных составов или композиций включают стадию приведения соединения по настоящему изобретению в контакт с носителем и, необязательно, одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. В общем, составы получают путем однообразного и однородного приве- 23 009368 дения соединения по настоящему изобретению в контакт с жидкими носителями или с мелкодисперсными твердыми носителями, или обоими, а затем, при необходимости, придания продукту формы.
Составы по настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, могут находиться в форме капсул, крахмальных капсул, пилюль, таблеток, лепешек (применяя ароматизированную основу, обычно сахарозу и аравийскую камедь или трагакант), порошков, гранул, или в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, или в виде эмульсии масла в воде или водомасляной эмульсии, или в виде эликсира или сиропа, или в виде пастилок(применяя инертную основу, такую как желатин и глицерин, или сахарозу и аравийскую камедь), и/или в виде жидкости для полоскания рта и тому подобное, каждая из которых содержит заранее определенное количество соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Соединение по настоящему изобретению могут также вводиться в виде болюса, лекарственной кашки или пасты.
В твердых дозированных формах для перорального введения (капсулах, таблетках, пилюлях, драже, порошках, гранулах и тому подобное), активный ингредиент смешивают с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия, или дикальцийфосфат, и/или любыми следующими ингредиентами: наполнителями или сухими разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон и/или аравийская камедь; увлажнителями, такими как глицерин; разрыхляющими средствами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; добавками, замедляющими процесс растворения, такими как парафин; ускорителями всасывания, такими как четвертичные аммониевые соединения; смачивающими веществами, такими как, например, ацетиловый спирт или моностеарат глицерина; абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина; смазками, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и их смесями; и окрашивающими веществами. В случае таблеток, капсул и пилюль, фармацевтические композиции могут также включать забуферивающие вещества. Твердые композиции сходного типа могут также применяться в качестве наполнителей для мягких и твердых желатиновых капсул, с применением таких носителей, как лактоза или молочные сахара, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой и тому подобное.
Таблетки могут быть получены путем прессования или формования, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены с применением связующего вещества (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), смазки, инертного разбавителя, консерванта, разрыхлителя (например, натрийкрахмалгликолята или поперечносшитой натрийкарбоксиметилцеллюлозы), поверхностно-активного или диспергирующего вещества. Формованные таблетки могут быть получены путем формования в подходящей установке смеси измельченного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем.
На таблетки и другие твердые дозированные формы фармацевтических композиций по настоящему изобретению, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, может быть необязательно нанесена бороздка, или они могут быть получены с применением покрытий и оболочек, таких как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области приготовления фармацевтических составов. Они могут также входить в такой состав, который обеспечивает медленное и контролируемое высвобождение применяемого активного ингредиента, например, для обеспечения желаемого профиля высвобождения включают гидроксипропилметилцеллюлозу в различных пропорциях, другие полимерные основы, липосомы и/или микросферы. Они могут быть подвергнуты стерилизации, например, путем фильтрации через задерживающий бактерии фильтр, или путем включения в состав стерилизующих веществ в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или какой-либо другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед применением. Эти композиции могут также необязательно содержать вещества, делающие материал непрозрачным, и могут представлять собой композицию, которая высвобождает активный ингредиент (ингредиенты) только, или главным образом, определенной порцией в желудочно-кишечном тракте, необязательно, замедленным путем. Примеры имплантируемых композиций, которые могут применяться, содержат полимерные вещества и воски. Активный ингредиент может также находиться в микрокапсулированной форме, если подходит, с одним или несколькими описанными выше наполнителями.
Жидкие дозированные формы для перорального введения соединений по настоящему изобретению включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активного ингредиента жидкие дозированные формы могут содержать обычно применяемые в данной области техники инертные разбавители, такие как, например, вода и другие растворители, солюбилизирующие вещества и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (конкретно, хлопковое, арахисовое, кукурузное, масло из жмыха зародыша кукурузы, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и жирнокислые эфиры сорбита, и их смеси.
Кроме инертных разбавителей композиции для перорального приема могут также включать адъю- 24 009368 ванты, такие как смачивающие вещества, эмульгирующие и суспендирующие вещества, подслащивающие вещества, корригенты, красители, отдушки и консерванты.
В дополнение к активному ингредиенту суспензии могут содержать суспендирующие вещества, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиэтоксиленсорбит и сложные эфиры сорбита, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант и их смеси.
Составы для ректального или вагинального введения, содержащие фармацевтические композиции по настоящему изобретению, могут представлять собой суппозитории, которые могут быть получены путем смешивания одного или нескольких соединений по настоящему изобретению с одним или несколькими подходящими не вызывающими раздражения наполнителями или носителями, включая, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат, и которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и поэтому могут плавиться в просвете прямой кишки или во влагалище и высвобождать активное соединение.
Составы по настоящему изобретению, которые являются пригодными для вагинального введения, также включают пессарии, тампоны, составы в виде кремов, гелей, паст, пен, кремов, содержащие такие известные в данной области техники носители, которые являются подходящими.
Дозированные формы для местного или чрескожного введения соединения по настоящему изобретению включают порошки, аэрозоли, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри и летучие препараты. Активное соединение может быть смешано в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферными растворами или пропеллентами, которые могут потребоваться.
Мази, пасты, кремы и гели могут в дополнение к активному соединению по настоящему изобретению содержать наполнители, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси.
Порошки и аэрозоли могут в дополнение к соединению по настоящему изобретению содержать наполнители, такие как лактозу, тальк, кремниевую кислоту, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси этих веществ. Аэрозоли могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие как фторхлоруглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
Пластыри для чрескожного введения обладают дополнительным преимуществом контролируемой доставки соединения по настоящему изобретению в организм. Такие дозированные формы могут быть получены путем растворения или диспергирования соединения в подходящей среде. Для увеличения проникновения соединения через кожу также могут применяться усилители всасывания. Скорость такого проникновения может контролироваться либо путем применения контролирующей скорость проникновения мембраны, либо путем диспергирования активного соединения в полимерной основе или геле.
Подходящая буферная система (например, фосфат натрия, ацетат натрия и борат натрия) может быть добавлена для предотвращения сдвига рН в условиях хранения.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, подходящие для парентерального введения, включают одно или несколько соединений по настоящему изобретению в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми стерильными изотоническими водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями, или стерильными порошками, которые могут быть преобразованы в стерильные инъецируемые растворы или дисперсии непосредственно перед применением, которое могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатические факторы, растворенные вещества, которые приводят состав в состояние, изотоничное по отношению к крови имеющего показания реципиента, или суспендирующие агенты или загустители.
Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые могут применяться в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и тому подобное), и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Надлежащая текучесть может поддерживаться, например, путем применения материалов покрытия, таких как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае применения суспензий, и путем применения поверхностно-активных веществ.
Указанные композиции могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие вещества, эмульгирующие агенты и диспергирующие вещества. Профилактика действия микроорганизмов может быть обеспечена путем применения различных противобактериальных и противогрибковых средств, например, парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и тому подобное. Также может быть желательным включение в состав композиции обеспечивающих изотоничность веществ, таких как сахара, хлорид натрия, и тому подобное. В дополнение инъецируемая фармацевтическая форма для пролонгированного всасывания может быть получена путем включения в состав веществ, пролонгирующих всасывание, таких как моностеарат алюминия и желатин.
В некоторых случаях для пролонгации действия лекарства является желательным замедление вса- 25 009368 сывания лекарства при подкожных и внутримышечных инъекциях. Это может быть достигнуто путем применения жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с плохой растворимостью в воде. Тогда скорость всасывания лекарства зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и формы кристаллов. Альтернативно, замедленное всасывание формы лекарства для парентерального введения может быть достигнуто путем растворения или суспендирования лекарства в несущем масле.
Инъецируемые формы с образованием депо лекарства могут быть получены путем образования микрокапсульных матриц соединений по настоящему изобретению в биологически распадающихся полимерах, таких как полилактид-полигликолид. Скоростью высвобождения можно управлять в зависимости от соотношения количества лекарства и полимера и природы конкретно применяемого полимера. Примеры других биологически распадающихся полимеров включают полиортоэфиры и полиангидриды. Инъецируемые формы с образованием депо лекарства могут быть также получены путем заключения лекарства в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями организма.
Препараты по настоящему изобретению могут вводиться перорально, парентерально, местно или ректально. Без сомнения, они вводятся в формах, подходящих для каждого пути введения. Например, их вводят в виде таблеток или капсул, путем инъекции, ингаляции, путем применения лосьона для глаз, мази, суппозиториев и так далее, вводят путем инъекции, инфузии или ингаляции; наносят местно при помощи лосьона или мази и вводят ректально в виде суппозиториев. Предпочтительным является пероральное введение.
Используемые в этом документе выражения «парентеральное введение» и «вводят парентерально» означают способы введения, отличные от энтерального и местного введения, обычно путем инъекции, и включают без ограничения внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, внутриоболочечную, внутрикапсульную, внутриглазничную, внутрисердечную, интрадермальную, интраперитонеальную, транстрахеальную, подкожную, субэпителиальную, внутрисуставную, субкапсульную, субарахноидальную, интраспинальную и внутригрудинную инъекцию и инфузию.
Используемые в этом документе выражения «системное введение», «вводят системно», «периферическое введение» и «вводят периферически» означают такое введение соединения, лекарства или другого вещества, отличное от введения непосредственно в центральную нервную систему, при котором оно попадает в организм больного и поэтому подвергается метаболизму и другим подобным процессам, например подкожное введение.
Такие соединения могут вводиться для терапии людям и другим животным посредством любого подходящего пути введения, включая введение перорально, назально, как, например, путем применения аэрозоля, ректально, интравагинально, парентерально, внутригрудинно и местно, как путем применения порошков, мазей или капель, включая трансбуккально и сублигвально.
Вне зависимости от выбранного пути введения соединения по настоящему изобретению, которые могут применяться в подходящей гидратированной форме, и/или фармацевтические композиции по настоящему изобретению, заключают в состав фармацевтически приемлемых дозированных форм путем общепринятых способов, известных специалистам в данной области техники.
Для того чтобы получить содержание активного ингредиента, при котором эффективно достигается желаемый терапевтический эффект для конкретного пациента, можно варьировать фактическими дозировками активных ингредиентов в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, композицией и способом введения, не являющимся токсичным для пациента.
Выбранная дозировка будет зависеть от различных факторов, включая активность конкретного применяемого соединения по настоящему изобретению или его сложного эфира, соли или амида, пути введения, времени введения, скорости выведения конкретного применяемого соединения, продолжительности лечения, других лекарств, соединений и/или веществ, применяемых в комбинации с конкретным применяемым соединением, возраста, пола, веса, состояния, общего состояния здоровья и анамнеза подвергаемого лечению больного и похожих факторов, хорошо известных в медицине.
Врач или ветеринар, обладающие средней квалификацией в своей области техники, может легко определить и прописать эффективное количество требуемой фармацевтической композиции. Например, врач или ветеринар может начать с дозировки применяемых в фармацевтической композиции соединений по настоящему изобретению меньшей, чем это требуется для достижения терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозировку до тех пор, пока желаемый эффект не будет достигнут.
Обычно подходящей суточной дозой соединения по настоящему изобретению является то количество соединения, которое представляет собой минимальную дозу, эффективно вызывающую терапевтический эффект. Такая эффективная доза обычно зависит от описанных выше факторов. Как правило, при применении с целью достижения у пациента указанных аналгезирующих эффектов внутривенная и подкожная дозировки соединений по настоящему изобретению варьируют приблизительно от 0,0001 приблизительно до 200 мг/кг массы тела в сутки, более предпочтительно приблизительно от 0,01 приблизительно до 150 мг/кг в сутки и еще более предпочтительно приблизительно от 0,2 приблизительно до 140 мг/кг в сутки.
При желании эффективная суточная дозировка активного соединения может вводиться в виде двух,
- 26 009368 трех, четырех, пяти, шести или более субдоз, вводимых в течение суток по отдельности с подходящими интервалами, необязательно, в виде однократных дозированных форм.
Несмотря на то, что соединение по настоящему изобретению может быть введено отдельно, соединение предпочтительно вводить в виде фармацевтической композиции.
Настоящее изобретение также относится к упакованным фармацевтическим композициям для лечения у млекопитающего ожирения или связанных с ожирением нарушений. Упакованные фармацевтические композиции включают емкость с терапевтически эффективным количеством по крайней мере одного соединения по настоящему изобретению, описанного ниже, и инструкции по применению соединения для лечения у млекопитающего ожирения или связанных с ожирением нарушений.
Характерные признаки и другие детали настоящего изобретения будут далее особенно подробно описаны и указаны в формуле изобретения. Следует понимать, что конкретные воплощения настоящего изобретения представлены с целью иллюстрации, а не в качестве ограничений настоящего изобретения. Принципиальные признаки настоящего изобретения могут быть использованы в различных воплощениях без отступления от объема настоящего изобретения.
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано последующими примерами, которые ни в коем случае не должны истолковываться как дополнительно ограничивающие. Содержание всех ссылок, заявок на выдачу патента, находящихся на рассмотрении, и опубликованных заявок на выдачу патента, цитируемых на всем протяжении настоящей заявки, включая приведенных в качестве ссылок в описании предпосылок создания настоящего изобретения, включены, таким образом, в этот документ в качестве ссылки. Следует понимать, что модели, применяемые на всем протяжении примеров настоящего изобретения, являются принятыми моделями и что демонстрация эффективности этих моделей предсказывает их эффективность у людей.
Настоящее изобретение станет более понятно из последующего раздела «Подробности экспериментов». Однако специалист в данной области техники должен с готовностью принимать во внимание, что конкретные обсуждаемые способы и результаты являются просто иллюстрациями настоящего изобретения, как описано более полно в следующей за ними формуле изобретения.
Соединения в примерах обозначены целыми числами, если соединение встречается в приведенной выше таблице, и как Χ.Υ, где X представляет собой номер примера, а Υ представляет собой индекс, начиная с 1 в каждом примере, если они не указаны в приведенной выше таблице.
Подробности экспериментов
Все реакции, проводимые в неводной среде, требующие безводных условий, проводили при положительном давлении азота (Ν2) в просушенной в печи посуде, охлажденной в атмосфере Ν2. Все растворители для безводных реакций приобретали у А1бпс11. Удаление растворителей означает выпаривание в вакууме с помощью роторного испарителя с последующим вакуумированием до постоянной массы образца (<0,1 мм рт.ст.). Растворители для хроматографии имели степень чистоты ВЭЖХ. Все реагенты имели степень чистоты, предписанную Американским химическим обществом (АС8), или выше. Чувствительные к воздуху реагенты хранили в атмосфере сухого Ν2.
По возможности после всех реакций проводили тонкослойную хроматографию (ТСХ) и визуализировали с использованием УФ флуоресценции, окрашивания 3% КМпО4 (водным) и/или додекамолибдофосфорной кислотой. Коммерческие планшеты для тонкослойной и препаративной хроматографии представляли собой, соответственно, 81250Е и 81500Е от ТТ. Вакег. Флэш-хроматографию проводили с использованием 40 мкм 'Вакег' силикагеля от ТТ. Вакег. Все смеси растворителей указаны в соотношении по объему.
Точки плавления представлены ^откорректированными и определены на аппарате Ме1-Тетр II (ЬаЬогаЮгу Эеу1сек. И8А) с использованием открытых капиллярных трубок. Масс-спектры (М8) регистрировали с помощью прибора Р1а1Гогт 2 Мюготакк. Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) регистрировали с помощью прибора Уапап 200 в указанном растворителе с использованием тетраметилсилана (ТМ8) в качестве внутреннего стандарта для 1 Н-ЯМР. Для спектров 13С-ЯМР пик дейтерированного растворителя использовали в качестве контроля его положения относительно ТМ8.
Методы ЬСМ8: Метод А = метод ЬС1; Метод В = полярный метод; Метод С = метод Ро1аг_81юй; Метод Ό = 81гопд_№про1аг.
Общая методика. Амиды/сложные эфиры.
а. Путь А. Аминотиофен синтезировали, используя известную методику (МсК1ЬЬеп, В.Р., СагВуеИ С.Н., Сак1е1йапо, А.Ь. Те1гайебгоп Ьей. 1999, 40, 5471-5474). Амидная защита трифторуксусным ангидридом с последующими снятием защиты ТФУ и обработкой карбонатом натрия позволяли получить аминокислоту. Попытки снятия защиты ТФУ без амидной защиты приводят к декарбоксилированию. Проводили реакции аминокислоты с различными хлорангидридами кислот и хлорформиатами с получением умеренных выходов тиеноксазинонов (схема 1).
- 27 009368
Схема 1
Ь. Путь В. Обычно взаимодействие защищенной трет-Ви аминокислоты непосредственно с хлорформиатом или изоцианатом с последующим снятием с помощью ТФУ защиты с трет-Ви эфира и обработка тионилхлоридом позволяют получить соответствующие тиеноксазиноны с более высокими выходами (схема 2).
Схема 2
Получение производных по 5 положению осуществляли либо путем переэтерификации метилацетоацетата различными спиртами перед образованием тиофена, либо путем снятия бензильной защиты со сложного диэфира с последующим связыванием ЕЭС с различными спиртами и аминами с получением сложных эфиров и амидов соответственно.
Пример 1. Общая методика получения аминотиофенов.
4-трет-Бутиловый эфир 2-бензиловый эфир 5-амино-3-метилтиофен-2,4-дикарбоновой кислоты. (1.1). К суспензии бензилацетоацетата (20,0 г, 104,1 ммоль), трет-бутилцианоацетата (14,7 г, 104,1 ммоль), серы (3,5 г, 109,3 ммоль) и пиридина (120 мл) по каплям добавляли диэтиламин. Через 2 суток черный раствор концентрировали в условиях пониженного давления, растворяли в Е12О и фильтровали через силикагель. Элюент затем концентрировали. Хроматография (силикагель, 7:1 гексан/ЕГОАс) позволяла получить 25,58 г (71%) оранжевого масла, которое медленно кристаллизовалось при стоянии: 'Н ЯМР (СИС13) 1,58 (с, 9Н), 2,70 (с, 3Н), 5,27 (с, 2Н), 7,38 (м, 5Н).
Данные 1 Н-ЯМР соответствовали опубликованным сведениям.
4-трет-Бутиловый эфир 2-гептиловый эфир 5-амино-3-метилтиофен-2,4-дикарбоновой кислоты. (1.2). Использовали тот же способ, что и для получения 4-трет-бутилового эфира 2-бензилового эфира 5амино-3-метилтиофен-2,4-дикарбоновой кислоты. Так, циклизация трет-бутилцианоацетата (10,3 мл, 72,0 ммоль), гептилацетоацетата (13,7 г, 68,0 ммоль) и серы (4,4 г, 0,14 моль) в пиридине (80 мл) с добавленным диэтиламином (7,1 мл, 68,0 ммоль) позволяла получить 18,4 г тиофена (76%) в виде масла после колоночной хроматографии (10:1; гексан: ЕЮАс): 1Н ЯМР (СИС13) δ 6,47 (ушир.с, 2Н), 4,19 (т, 2Н, 1=6.6 Гц), 2,67 (с, 3Н), 1,80-1,50 (м, 2Н), 1,57 (с, 9Н), 1,30 (ушир.с, 8Н), 0,89 (т, 3Н, 1=6,6 Гц).
- 28 009368
4-трет-Бутиловый эфир 2-октиловый эфир 5-амино-3-метилтиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (1.3). Использовали тот же способ, что и для получения 4-трет-бутилового эфира 2-бензилового эфира 5амино-3-метилтиофен-2,4-дикарбоновой кислоты. Так, циклизация трет-бутилцианоацетата (6,2 мл, 43,0 ммоль), октилацетоацетата (8,5 г, 41,0 ммоль) и серы (2,6 г, 82,0 ммоль) в пиридине (50 мл) с добавленным диэтиламином (4,3 мл, 41,0 ммоль) позволяла получить 10,3 г тиофена (68%) в виде масла после колоночной хроматографии (10:1; гексан:ЕЮАс): 1Н ЯМР (СИС13) δ 6,63 (с, 2Н), 4,14 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,63 (с, 3Н), 1,72-1,50 (м, 2Н), 1,52 (с, 9Н), 1,22 (ушир.с, 10Н), 0,83 (т, 3Н, 1=6,8 Гц), 13С ЯМР (СИС13) δ 165,9, 165,4, 163,0, 147,9, 109,6, 108,0, 81,0, 64,4, 31,7, 29,1, 28,6, 28,4, 25,9, 22,5, 16,2, 14,0.
Пример 2. Общая методика циклизации из хлорформиата и аминокислоты.
Бензиловый эфир 2-додецилокси-5-метил-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (6). К перемешиваемому раствору 2-бензилового эфира 5-амино-3-метилтиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (1,00 г, 3,43 ммоль) в пиридине (20 мл) добавляли додецилхлорформиат (2,80 мл, 2,56 г, 10,3 моль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч, затем растворитель удаляли в условиях пониженного давления. Продукт очищали по методу колоночной хроматографии (10:1; гексан:ЕЮЛс) с получением 169 мг (10%) твердого вещества: 1Н ЯМР (СИС13) δ 7,50-7,25 (м, 5Н), 5,35 (с, 2Н), 4,17 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,87 (с, 3Н), 1,70-1,40 (м, 2Н), 1,40-1,00 (м, 18Н), 0,88 (т, 3Н, 1=6,4 Гц), МС (ЭИ): 486,4 (т++Н).
Бензиловый эфир 5-метил-2-октилокси-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (5). Использовали тот же способ, что и для получения бензилового эфира 2-додецилокси-5-метил-4-оксо4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты: 1Н ЯМР (СИС13) δ 7,53-7,25 (м, 5Н), 5,33 (с, 2Н), 4,44 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,83 (с, 3Н), 1,80 (квинт., 2Н, 1=6,6 Гц), 1,26 (ушир.с, 10Н), 0,88 (т, 3Н, 1=6,6 Гц).
Бензиловый эфир 2-гексадецилокси-5-метил-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (7). Использовали тот же способ, что и для получения бензилового эфира 2-додецилокси-5-метил4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбсновой кислоты: 1Н ЯМР (СИС13) δ 7,50-7,25 (м, 5Н), 5,34 (с, 2Н), 4,44 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,83 (с, 3Н), 1,80 (квинт., 2Н, 1=6,6 Гц), 1,26 (ушир.с, 26Н), 0,88 (т, 3Н, 1=6,6 Гц).
Пример 3. Общая методика циклизации из ацилхлорида и аминокислоты.
Бензиловый эфир 2-гептил-5-метил-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (1). К перемешиваемому раствору 2-бензилового эфира 5-амино-3-метилтиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (200 мг, 0,69 ммоль)в пиридине (5 мл) добавляли октаноилхлорид (352 мкл, 2,56 г, 10,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч, затем ей давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3,5 ч. Растворитель удаляли в условиях пониженного давления. Смесь разбавляли ЕЮАс, промывали Н2О. Органическую фракцию сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. Продукт очищали по методу колоночной хроматографии (9:1; гексан:ЕЮАс) с получением 48 мг (18%) твердого вещества: !Н ЯМР (СИС13) δ 7,32-7,48 (м, 5Н), 5,35 (с, 2Н), 2,86 (с, 3Н), 2,69 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 1,90-1,70 (м, 2Н), 1,45-1,20 (м, 8Н), 0,98-0,80 (м, 3Н).
- 29 009368
Бензиловый эфир 5-метил-4-оксо-2-пентадецил-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (3). Использовали тот же способ, что и для получения бензилового эфира 2-гептил-5-метил-4-оксо-4Нтиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты. Так, циклизация с гексадеканоилхлоридом (476 мкл, 2,06 ммоль) позволяла получить 56 мг продукта (16%) в виде масла после колоночной хроматографии (9:1; гексан:ЕЮАс): !Н ЯМР (СЭС13) δ 7,30-7,55 (м, 5Н), 5,35 (с, 2Н), 2,86 (с, 3Н), 2,69 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,00-1,70 (м, 2Н), 1,50-1,0 (м, 24Н), 1,00-0,90 (м, 3Н).
Бензиловый эфир 2-ундецил-5-метил-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (2). Использовали тот же способ, что и для получения бензилового эфира 2-гептил-5-метил-4-оксо-4Нтиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты. Так, циклизация с додеканоилхлоридом (476 мкл, 2,06 ммоль)позволяла получить 77 мг продукта (24%) в виде масла после колоночной хроматографии (9:1; гексан:ЕЮАс): Ή ЯМР (СЭС13) δ 7,30-7,50 (м, 5Н), 5,35 (с, 2Н), 2,86 (с, 3Н), 2,69 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 1,901,70 (м, 2Н), 1,50-1,20 (м, 16Н), 1,00-0,90 (м, 3Н).
Пример 4. Общая методика ацилирования сложного диэфира хлорформиатом.
4-трет-Бутиловый эфир 2-бензилового эфира 3-метоксиметил-5-октилоксикарбониламинотиофен2,4-дикарбоновой кислоты (4.1). К перемешиваемому раствору 4-трет-бутилового эфира 2-бензилового эфира 5-амино-3-метоксиметилтиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (1,16 г, 3,06 ммоль) в пиридине (15 мл)добавляли октилхлорформиат (0,9 мл, 886 мг, 4,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем растворитель удаляли в условиях пониженного давления. Продукт очищали по методу колоночной хроматографии (10:1; гексан:ЕЮАс) с получением 1,27 г (78%) твердого вещества: 1Н ЯМР (СЭС13) δ 10,51 (с, 1Н), 7,32 (м, 5Н), 5,12 (с, 2Н), 4,19 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 3,81 (с, 3Н), 3,76 (с, 2Н), 1,68 (квинт., 2Н, 1=6,6 Гц), 1,45 (с, 9Н), 1,44-1,21 (м, 10Н), 0,89 (т, 3Н, 1=5,8 Гц). МС (ЭИ): 533,9 (т+).
4-трет-Бутиловый эфир 2-октилового эфира 3-метил-5-октилоксикарбониламинотиофен-2,4дикарбоновой кислоты (4.2). Использовали тот же способ, что и для получения 4-трет-бутилового эфира 2-бензилового эфира 3-метоксиметил-5-октилоксикарбониламинотиофен-2,4-дикарбоновой кислоты. Так, ацилирование октилхлорформиатом (0,171 мл, 168 мг, 0,87 ммоль)позволяла получить 80 мг твердого вещества (26%) после колоночной хроматографии (9:1; гексан: ЕЮАс): 1Н ЯМР (СЭС13) δ 10,86 (с, 1Н), 4,23 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,67 (с, 3Н), 1,80-1,40 (м, 4Н), 1,57 (с, 9Н), 1,42-1,08 (м, 20Н), 0,89 (т, 3Н, 1=6,6 Гц). МС (ЭИ): 526,0 (т+).
2-Гептиловый эфир 4-трет-бутилового эфира 3-метил-5-гептилоксикарбониламинотиофен-2,4дикарбоновой кислоты (4.3). К перемешиваемому раствору 4-трет-бутилового эфира 2-гептилового эфира 5-амино-3-метилтиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (5,0 г, 14,0 ммоль) и ΌΒυ (5,3 мл, 5,4 г, 35,0 ммоль) в СН2С12 (100 мл) добавляли гептилхлорформиат (5,0 мл, 5,0 г, 28,0 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем растворитель удаляли в условиях пониженного давления. Продукт очищали по методу колоночной хроматографии (9:1; гексан:ЕЮАс) с получением 3,1 г (45%)твердого вещества: Ή ЯМР (СЭС13) δ 10,86 (с, 1Н), 4,23 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,67 (с, 3Н),
- 30 009368
1,80-1,40 (м, 4Н), 1,57 (с, 9Н), 1,42-1,08 (м, 16Н), 0,89 (т, 3Н, 1=6,6 Гц).
2-Октиловый эфир 4-трет-бутилового эфира
5-бензилоксикарбониламино-3-метилтиофен-2,4дикарбоновой кислоты (4.4). Использовали тот же способ, что и для получения 2-гептилового эфира 4трет-бутилового эфира 3-метил-5-гептилоксикарбониламинотиофен-2,4-дикарбоновой кислоты. Так, ацилирование бензилхлорформиатом (0,154 мл, 18,5 мг, 1,1 ммоль) позволяла получить 138 мг твердого вещества (52%) после колоночной хроматографии (10:1; гексан:Е1ОАс): Т.пл. 65,0-66,0°С; 1Н ЯМР (СЭС13) δ 10,97 (с, 1Н), 7,50-7,30 (м, 5Н), 5,28 (д, 2Н, 1=4,8 Гц), 4,23 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,72 (с, 3Н), 1,801,55 (м, 2Н), 1,58 (с, 9Н), 1,28 (ушир.с, 10Н), 0,89 (т, 3Н, 1=6,6 Гц).
Этиловый эфир 4-метил-2-октилоксикарбониламинотиофен-3-карбоновой кислоты (4.5). Использовали тот же способ, что и для получения 2-гептилового эфира 4-трет-бутилового эфира 3-метил-5гептилоксикарбониламинотиофен-2,4-дикарбоновой кислоты. Так, ацилирование октилхлорформиатом (1,06 мл, 1,04 г, 5,4 ммоль) позволяла получить 254 мг масла (28%) после колоночной хроматографии (9:1; гексан:Е1ОАс): !Н ЯМР (СЭС13) δ 10,53 (с, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 4,34 (кв., 2Н, 1=6,8 Гц), 4,12 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,34 (с, 3Н), 1,67 (ушир.с, 2Н), 1,37 (квинт., 3Н, 1=6,8 Гц), 1,28 (ушир.с, 10Н), 0,88 (т, 3Н, 1=6,6 Гц). МС (ЭИ): 341,9 (т+).
2-Октиловый эфир 4-трет-бутилового эфира 5-изоропоксикарбониламино-3-метилтиофен-2,4дикарбоновой кислоты (4.6). Использовали тот же способ, что и для получения 2-гептилового эфира 4трет-бутилового эфира 3-метил-5-гептилоксикарбониламинотиофен-2,4-дикарбоновой кислоты. Так, ацилирование изопропилхлорформиатом в толуоле (0,54 мл, 0,54 ммоль) позволяла получить 117 мг твердого вещества (95%) после колоночной хроматографии (9:1; гексан:Е1ОАс): 1Н ЯМР (СЭС13) δ 10,82 (с, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 5,08 (септ., 1Н, 1=6,2 Гц), 4,23 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,73 (с, 3Н), 1,80-1,60 (м, 2Н), 1,60 (с,
9Н), 1,34 (д, 6Н, 1=6,2 Гц), 1,28 (ушир.с, 10Н), 0,88 (т, 3Н, 1=6,6 Гц).
2-Октиловый эфир 4-трет-бутилового эфира
5-изобутоксикарбониламино-3-метилтиофен-2,4дикарбоновой кислоты (4.7). Использовали тот же способ, что и для получения 2-гептилового эфира 4трет-бутилового эфира 3-метил-5-гептилоксикарбониламинотиофен-2,4-дикарбоновой кислоты. Так, ацилирование изобутилхлорформиатом (0,07 мл, 74,0 мг, 0,54 ммоль) позволяла получить 98 мг твердого вещества (77%) после колоночной хроматографии (9:1; гексан:Е1ОАс): 1Н ЯМР (СЭС13) δ 10,86 (с, 1Н), 4,23 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 4,04 (д, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,73 (с, 3Н), 2,02 (нонет, 1Н, 1=6,6 Гц), 1,80-1,50 (м, 2Н), 1,06 (с, 9Н), 1,28 (ушир.с, 10Н), 1,00 (д, 6Н, 1=6,6 Гц), 0,88 (т, 3Н, 1=6,2 Гц).
Пример 5. Общая методика реакции ацилирования сложного диэфира изоцианатом.
2-Октиловый эфир 4-трет-бутилового эфира 3-метил-5-(3-октилуреидо)тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (5.1). К перемешиваемому раствору 4-трет-бутилового эфира 2-октилового эфира 5-амино-3метилтиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (348 мг, 0,94 ммоль) и ЭВИ (0,35 мл, 360 мг, 2,4 ммоль) в
- 31 009368
СН2С12 (10 мл) добавляли октилизоцианат (0,166 мл, 146 мг, 0,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем растворитель удаляли в условиях пониженного давления. Продукт очищали по методу колоночной хроматографии (5:1; гексан:Е1ОАс) с получением 431 мг твердого вещества (87%): Т.пл. 92-94,0°С; 1Н ЯМР (СЭС13) δ 12,30 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 5,30 (т, 1Н, 1=6,0 Гц), 4,25 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 3,29 (кв., 2Н, 1=6,0 Гц), 2,74 (с, 3Н), 1,90-1,50 (м, 4Н), 1,61 (с, 9Н), 1,28 (ушир.с, 20Н), 0,88 (м, 6Н). МС (ЭИ): 525,1 (т+).
4-трет-Бутиловый эфир 2-бензилового эфира 3-метил-5-(3-октилуреидо)тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (5.2). Использовали тот же способ, что и для получения 2-октилового эфира 4-трет-бутилового эфира 3-метил-5-(3-октилуреидо)тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты. Так, ацилирование октилизоцианатом (3,83 мл, 3,37 г, 21,7 ммоль) позволяла получить 3,42 г твердого вещества (38%) после колоночной хроматографии (9:1; гексан :Е1ОЛс): Т.пл. 119, 0-120,0°С; 1Н ЯМР (СЭС13) δ 11,03 (с, 1Н), 7,50-7,20 (м, 5Н), 5,27 (с, 2Н), 5,03 (в.т, 1Н), 3,29 (кв., 2Н, 1=6,6 Гц), 2,71 (с, 3Н), 1,63-1,40 (м, 2Н), 1,57 (с, 9Н), 1,26 (ушир.с, 10Н), 0,87 (т, 3Н, 1=6,6 Гц). МС (ЭИ): 502,8 (т+).
4-трет-Бутиловый эфир 2-бензилового эфира 3-метил-5-(3-тетрадецилуреидо)тиофен-2,4дикарбоновой кислоты (5.3). Использовали тот же способ, что и для получения 2-октилового эфира 4трет-бутилового эфира 3-метил-5-(3-октилуреидо)тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты. Так, ацилирование тетрадецилизоцианатом (0,33 мл, 287 мг, 1,2 ммоль) позволяла получить 253 мг твердого вещества (36%) после колоночной хроматографии (9:1; гексан: ЕЮАс): Т.пл. 104,5-106,0°С; 1Н ЯМР (СЭС13) δ 11,04 (с, 1Н), 7-50-7,20 (м, 5Н), 5,27 (с, 2Н), 5,14 (т, 1Н, 1=6,2 Гц), 3,29 (кв., 2Н, 1=6,2 Гц), 2,71 (с, 3Н), 1,65-1,40 (м, 2Н), 1,57 (с, 9Н), 1,25 (ушир.с, 22Н), 0,88 (т, 3Н, 1=6,0 Гц). МС (ЭИ): 587,1 (т+).
4-трет-Бутиловый эфир 2-бензилового эфира 5-(3-гексадецилуреидо)-3-метилтиофен-2,4дикарбоновой кислоты (5.4). Использовали тот же способ, что и для получения 2-октилового эфира 4трет-бутилового эфира 3-метил-5-(3-октилуреидо)тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты. Так, ацилирование гексадецилизоцианатом (0,37 мл, 321 мг, 1,2 ммоль) позволяло получить 218 мг твердого вещества (30%) после колоночной хроматографии (9:1; гексан:ЕЮАс): Т.пл. 104,0-105,0°С; 1Н ЯМР (СЭС13) δ 11,04 (с, 1Н), 7,50-7,20 (м, 5Н), 5,27 (с, 2Н), 5,14 (т, 1Н, 1=6,2 Гц), 3,29 (кв., 2Н, 1=6,2 Гц), 2,71 (с, 3Н), 1,65-1,40 (м, 2Н), 1,57 (с, 9Н), 1,25 (ушир.с, 26Н), 0,88 (т, 3Н, 1=6,0 Гц). МС (ЭИ): 615,1 (т+).
4-трет-Бутиловый эфир 2-бензилового эфира 5-(3-додецилуреидо)-3-метилтиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (5.5). Использовали тот же способ, что и для получения 2-октилового эфира 4-третбутилового эфира 3-метил-5-(3-октилуреидо)тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты. Так, ацилирование децилизоцианатом (0,29 мл, 254 мг, 1,2 ммоль) позволяло получить 265 мг твердого вещества (40%) после колоночной хроматографии (9:1; гексан:ЕЮАс): Т.пл. 106,8-108,0°С); 1Н ЯМР (СЭС13) δ 11,04 (с, 1Н), 7,45-7,26 (м, 5Н), 5,27 (с, 2Н), 5,24 (т, 1Н, 1=5,6 Гц), 3,28 (кв., 2Н, 1=6,6 Гц), 2,72 (с, 3Н), 1,60-1,40 (м, 2Н), 1,57 (с, 9Н), 1,25 (ушир.с, 18Н), 0,88 (т, 3Н, 1=6,4 Гц). МС (ЭИ): 559,0 (т+).
Пример 6. Общая методика снятия защиты по С-2 ТФУ.
- 32 009368
2-Бензиловый эфир 3-метоксиметил-5-октилоксикарбониламинотиофен-2.4-дикарбоновой кислоты (6.1). К перемешиваемому раствору 4-трет-бутилового эфира 2-бензилового эфира 3-метоксиметил-5октилоксикарбониламинотиофен-2.4-дикарбоновой кислоты (0.60 мг. 0.11 ммоль) в СН2С12 (1.0 мл) добавляли ТФУ (1.0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. затем растворитель удаляли в условиях пониженного давления с получением твердого вещества. Продукт использовали без дальнейшей очистки: 1Н ЯМР (СЭС13) δ 11.98 (с. 1Н). 10.09 (с. 1Н). 7.45-7.20 (м. 5Н). 5.14 (с. 2Н). 4.22 (т. 2Н. 1=6.6 Гц). 3.85 (с. 3Н). 3.82 (с. 2Н). 1.70 (квинт.. 2Н. 1=6.6 Гц). 1.28 (ушир.с. 10Н). 0.88 (т. 3Н. 1=5.6 Гц).
2-Октиловый эфир 3-метоксиметил-5-октилоксикарбониламино-тиофен-2.4-дикарбоновой кислоты (6.2). Использовали тот же способ. что и для получения 2-бензилового эфира 3-метоксиметил-5октилоксикарбониламинотиофен[2.4]дикарбоновой кислоты. Так. снятие защиты ТФУ позволяло получить 64 мг (68%)твердого вещества после колоночной хроматографии (5:1; гексан:Е1ОЛс): 1Н ЯМР (СЭС13) δ 10.56 (с. 1Н). 4.27 (т. 2Н. 1=6.5 Гц). 4.25 (т. 2Н. 1=6.5 Гц). 2.81 (с. 3Н). 1.80-1.53 (м. 4Н). 1.501.15 (м. 20Н). 0.89 (т. 3Н. 1=6.5 Гц). МС (ЭИ): 469.9 (т+).
2-Гептиловый эфир 5-гептилоксикарбониламино-3-метоксиметилтиофен-2.4-дикарбоновой кислоты (6.3). Использовали тот же способ. что и для получения 2-бензилового эфира 3-метоксиметил-5октилоксикарбониламинотиофен[2.4]дикарбоновой кислоты. Так. снятие защиты ТФУ позволяло получить 2.7 г твердого вещества (96%) после растирания с гексанами: 1Н ЯМР (СЭС13) δ 10.53 (с. 1Н). 4.26 (т. 4Н. 1=6.6 Гц). 2.81 (с. 3Н). 1.90-1.58 (м. 4Н). 1.60-1.12 (м. 16Н). 0.89 (т. 3Н. 1=6.6 Гц). МС (ЭИ): 441.9 (т+).
2-Октиловый эфир 5-бензилоксикарбониламино-3-метилтиофен-2.4-дикарбоновой кислоты (6.4). Использовали тот же способ. что и для получения 2-бензилового эфира 3-метоксиметил-5октилоксикарбониламинотиофен[2.4]дикарбоновой кислоты. Так. снятие защиты ТФУ позволяло получить твердое вещество. которое использовали без дальнейшей очистки: Т.пл. 148.0-149.5°С; 1Н ЯМР (СЭС13) δ 10.56 (ушир.с. 2Н). 7.50-7.30 (м. 5Н). 5.30 (д. 2Н. 1=4.8 Гц). 4.25 (т. 2Н. 1=6.6 Гц). 2.79 (с. 3Н). 1.83-1.60 (м. 2Н). 1.29 (ушир.с. 10Н). 0.89 (т. 3Н. 1=6.6 Гц).
2-Октиловый эфир 5-изопропоксикарбониламино-3-метилтиофен-2.4-дикарбоновой кислоты (6.5). Использовали тот же способ. что и для получения 2-бензилового эфира 3-метоксиметил-5октилоксикарбониламинотиофен[2.4]дикарбоновой кислоты. Так. снятие защиты ТФУ позволяло получить твердое вещество. которое использовали без дальнейшей очистки: Т.пл. 152.0-153.0°С; 1Н ЯМР (СЭС13) δ 10.45 (с. 1Н). 5.12 (септ.. 1Н. 1=6.6 Гц). 4.25 (т. 2Н. 1=6.6 Гц). 2.82 (с. 3Н). 1.73 (квинт.. 2Н. 1=6.6 Гц). 1.38 (д. 6Н. 1=6.6 Гц). 1.28 (ушир.с. 10Н). 0.89 (т. 3Н. 1=6.6 Гц).
- 33 009368
2-Октиловый эфир 5-изобутоксикарбониламино-3-метилтиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (6.6). Использовали тот же способ, что и для получения 2-бензилового эфира 3-метоксиметил-5октилоксикарбониламинотиофен[2,4]дикарбоновой кислоты. Так, снятие защиты ТФУ позволяло получить твердое вещество, которое использовали без дальнейшей очистки: 1Н ЯМР (СЭС13) δ 10,53 (ушир.с, 2Н), 4,26 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 4,08 (д, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,82 (с, 3Н), 2,06 (нонет, 1Н, 1=6,6 Гц), 1,71 (квинт., 2Н, 1=6,6 Гц), 1,29 (ушир.с, 10Н), 1,00 (д, 6Н, 1=6, 6 Гц), 0,89 (т, 3Н, 1=6,6 Гц).
4-Метил-5-октилкарбамоил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновая кислота (6.7). Использовали тот же способ, что и для получения 2-бензилового эфира 3-метоксиметил-5-октилоксикарбониламинотиофен[2,4]дикарбоновой кислоты. Так, снятие защиты ТФУ позволяло получить твердое вещество, которое использовали без дальнейшей очистки: 1Н ЯМР (СЭС13) δ 10,90 (ушир.с, 2Н), 5,82-5,62 (м, 1Н), 5,78-5,60 (м, 1Н), 3,33 (кв., 4Н, 1=6,6 Гц), 2,61 (с, 3Н), 1,70-1,40 (м, 4Н), 1,27 (ушир.с, 20Н), 0,88 (м, 6Н).
2-Октиловый эфир 3-метил-5-(3-октилуреидо)тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (6.8). Использовали тот же способ, что и для получения 2-бензилового эфира 3-метоксиметил-5октилоксикарбониламинотиофен[2,4]дикарбоновой кислоты. Так, снятие защиты ТФУ позволяло получить твердое вещество, которое использовали без дальнейшей очистки: 1Н ЯМР (СЭС13) δ 12,30 (с, 1Н), 10,91 (ушир.с, 2Н), 5,30 (т, 1Н, 1=6,0 Гц), 4,25 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 3,29 (кв., 2Н, 1=6,0 Гц), 2,74 (с, 3Н), 1,901,50 (м, 4Н), 1,28 (ушир.с, 20Н), 0,88 (м, 6Н). МС (ЭИ): 468,9 (т+).
5-Бензилкарбамоил-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновая кислота (6.9). Использовали тот же способ, что и для получения 2-бензилового эфира 3-метоксиметил-5-октилэксикарбониламинотиофен[2,4]дикарбоновой кислоты. Так, снятие защиты ТФУ позволяло получить твердое вещество, которое использовали без дальнейшей очистки: 1Н ЯМР (СЭС13) δ 11,16 (с, 1Н), 7,40-7,10 (м, 5Н), 6,19 (т, 1Н, 1=5,4 Гц), 4,56 (д, 2Н, 1=5,4 Гц), 3,25 (кв., 2Н, 1=6,6 Гц), 2,63 (с, 3Н), 1,60-1,40 (м, 2Н),
1,26 (ушир.с, 10Н), 0,86 (т, 3Н, 1=6,2 Гц). МС (ЭИ): 445,9 (т+).
5-Диметилкарбамоил-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновая кислота (6.10). Использовали тот же способ, что и для получения 2-бензилового эфира 3-метоксиметил-5-октилоксикарбониламинотиофен[2,4]дикарбоновой кислоты. Так, снятие защиты ТФУ позволяло получить твердое вещество, которое использовали без дальнейшей очистки: 1Н ЯМР (СЭС13) δ 10,89 (с, 2Н), 5,39 (т, 1Н, 1=6,6 Гц), 3,27 (кв., 2Н, 1=6,6 Гц), 3,05 (с, 6Н), 2,28 (с, 3Н), 1,65-1,45 (м, 2Н), 1,26 (с, 10Н), 0,87 (т, 3Н, 1=6,2 Гц). МС (ЭИ): 383,9 (т+).
- 34 009368
2-Бензиловый эфир 3-метил-5-(3-октилуреидо)тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (6.11). Использовали тот же способ, что и для получения 2-бензилового эфира 3-метоксиметил-5-октилоксикарбониламинотиофен[2,4]дикарбоновой кислоты. Так, снятие защиты ТФУ позволяло получить твердое вещество, которое использовали без дальнейшей очистки: 'Н ЯМР (ΟΌΟΊ3) δ 10,57 (с, 1Н), 7,45-7,25 (м, 5Н), 5,30 (с, 1Н), 4,26 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,81 (с, 3Н), 1,72 (квинт., 2Н, 1=6,6 Гц), 1,28 (ушир.с, 10Н), 0,88 (т, 3Н, 1=6,6 Гц).
4-Метил-5-октилкарбамоил-2-(3-тетрадецилуреидо)тиофен-3-карбоновая кислота (6.12). Использовали тот же способ, что и для получения 2-бензилового эфира 3-метоксиметил-5-октилоксикарбониламинотиофен[2,4]дикарбоновой кислоты. Так, снятие защиты ТФУ позволяло получить твердое вещество, которое использовали без дальнейшей очистки:
2-(3-Гексадецилуреидо)-4-метил-5-октилкарбамоилтиофен-3-карбоновая кислота (6.13). Использовали тот же способ, что и для получения 2-бензилового эфира 3-метоксиметил-5-октилоксикарбониламинотиофен[2,4]дикарбоновой кислоты. Так, снятие защиты ТФУ позволяло получить твердое вещество, которое использовали без дальнейшей очистки: МС (ЭИ): 580,2 (т+).
2-(3-Додецилуреидо)-4-метил-5-октилкарбамоилтиофен-3-карбоновая кислота (6.14). Использовали тот же способ, что и для получения 2-бензилового эфира 3-метоксиметил-5-октилэксикарбониламинотиофен[2,4]дикарбоновой кислоты. Так, снятие защиты ТФУ позволяло получить твердое вещество, которое использовали без дальнейшей очистки: МС (ЭИ): 524,1 (т+).
Пример 7. Дополнительное снятие защиты ТФУ.
3-Метил-5-(3-октилуреидо)тиофен-2,4-дикарбоновая кислота (7.1). К перемешиваемому раствору 4трет-бутилового эфира 3-метил-5-(3-октилуреидо)тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (50,0 мг, 0,13 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли ТФУ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем растворитель удаляли в условиях пониженного давления с получением твердого вещества. Продукт растворяли в ЕЮАс, промывали нас. ЫаНСО3 (вод.) и солевым раствором. Органический слой сушили Мд§О4, фильтровали и концентрировали в условиях пониженного давления с получением 10,0 мг твердого вещества (22%): 1Н ЯМР (СЭС13) δ 10,45 (ушир.с, 1Н), 6,27 (ушир.с, 1Н), 5,00 (ушир.с, 1Н), 3,50-3,20 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 1,70-1,40 (м, 2Н), 1,26 (ушир.с, 10Н), 0,88 (т, 3Н, 1=6,2 Гц). МС (ЭИ): 312,9 (т+-СООН).
Пример 8. Гидролиз этилового эфира.
- 35 009368
4-Метил-2-октилоксикарбониламинотиофен-3-карбоновая кислота (8.1). К перемешиваемому раствору этилового эфира 4-метил-2-октилоксикарбониламинотиофен-3-карбоновой кислоты (254 мг, 0,74 ммоль) в этаноле (2 мл) и ТНР (2 мл) добавляли ЬЮН-Н2О (31 мг, 0,74 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 суток и затем растворитель удаляли в условиях пониженного давления с получением твердого вещества. Продукт использовали без дальнейшей очистки: 1Н ЯМР (СЭС13) δ 6,02 (с, 1Н), 4,07 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,32 (с, 3Н), 1,60-1,40 (м, 2Н), 1,27 (ушир.с, 10Н), 0,86 (т, 3Н, 1=6,6 Гц).
Пример 9. Общая методика гидрогенолиза при С-6.
5-Метил-2-октилокси-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновая кислота (11). К перемешиваемому раствору бензилового эфира 2-додецилокси-5-метил-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6карбоновой кислоты (50 мг, 0,10 ммоль) в ЕЮАс (2 мл) добавляли 10% Рб/С (5 мг, 10 мас.%). Реакционную смесь продували Н2 и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную суспензию затем фильтровали через целитовый фильтр и растворитель удаляли в вакууме. Продукт использовали без дальнейшей очистки: 'Н ЯМР (СЭС13) δ 4,47 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 4,19 (ушир.с, 1Н), 2,85 (с, 3Н), 1,80 (квинт., 2Н, 1=6,2 Гц), 1,27 (ушир.с, 18Н), 0,88 (т, 3Н, 1=6,6 Гц). МС (ЭИ): 395,4 (т+).
4-трет-Бутиловый эфир 3-метил-5-(3-октилуреидо)тиофен-2,4-дикарооновой кислоты (9.1). Использовали тот же способ, что и для получения 2-додецилокси-5-метил-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6карбоновой кислоты. Так, гидрогенолиз позволял получить твердое вещество, которое использовали без дальнейшей очистки: '11 ЯМР (СЭС13) δ 11,06 (с, 1Н), 5,14 (в.т, 1Н), 3,30 (кв., 2Н, 1=6,0 Гц), 2,71 (с, 3Н), 1,70-1,40 (м, 2Н), 1,59 (с, 9Н), 1,27 (ушир.с, 10Н), 0,87 (т, 3Н, 1=6,6 Гц). МС (ЭИ): 412,8 (т+).
4-трет-Бутиловый эфир 5-(3-додецилуреидо)-4-метилтиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (9.2). Использовали тот же способ, что и для получения 2-додецилокси-5-метил-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б] [1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты. Так, гидрогенолиз позволял получить 0,198 г твердого вещества (98%), которое использовали без очистки: Т.пл. 187,0-188,5°С; 'Н ЯМР (СЭС13) δ 11,06 (с, 1Н), 5,21 (ушир.с, 1Н), 3,31 (кв., 2Н, 1=5,8 Гц), 2,72 (с, 3Н), 1,65-1,40 (м, 2Н), 1,60 (с, 9Н), 1,26 (ушир.с, 18Н), 0,88 (т, 3Н, 1=6,6 Гц). МС (ЭИ): 469,0 (т+).
4-трет-Бутиловый эфир 3-метил-5-(3-тетрадецилуреидо) тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (9.3). Использовали тот же способ, что и для получения 2-додецилокси-5-метил-4-оксо-4Н-тиено[2,3б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты. Так, гидрогенолиз позволял получить 123 мг твердого вещества (58%), которое использовали без очистки: Т.пл. 176,0-178,0°С; 'Н ЯМР (СЭС13) δ 11,06 (с, 1Н), 7,35 (т, 1Н, 1=6,2 Гц), 5,20 (ушир.с, 1Н), 3,30 (кв., 2Н, 1=6,2 Гц), 2,72 (с, 3Н), 1,70-1,45 (м, 2Н), 1,59 (с, 9Н), 1,25 (ушир.с, 22Н), 0,88 (т, 3Н, 1=6,6 Гц). МС (ЭИ): 497,0 (т+).
4-трет-Бутиловый эфир
5-(3-гексадецилуреидо)-3-метилтиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (9.4).
- 36 009368
Использовали тот же способ, что и для получения 2-додецилокси-5-метил-4-оксо-4Н-тиено[2,3б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты. Так, гидрогенолиз позволял получить твердое вещество, которое использовали без очистки: Т.пл. 187,5-189,0°С; 1Н ЯМР (СИС13) δ 11,07 (с, 1Н), 5,18 (ушир.с, 1Н), 3,29 (кв., 2Н, 1=6,2 Гц), 2,72 (с, 3Н), 1,70-1,45 (м, 2Н), 1,60 (с, 9Н), 1,25 (ушир.с, 26Н), 0,88 (т, 3Н, 1=6,6 Гц). МС (ЭИ): 525,0 (т+).
Пример 10. Общая методика для образования амида/сложного эфира при С-6.
трет-Бутиловый эфир 4-метил-5-октилкарбамоил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновой кислоты (10.1). К перемешиваемому раствору 4-трет-бутилового эфира 3-метил-5-(3-октилуреидо)тиофен-2,4дикарбоновой кислоты (185 мг, 0,46 ммоль) и октиламина (0,112 мл, 87,3 мг, 0,69 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляли БИС (133 мг, 0,69 ммоль) и ИМАР (2,8 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, промывали Н2О, 0,5н. лимонной кислотой, нас. ИаНСО3 и солевым раствором. Органическую фракцию сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Продукт очищали по методу колоночной хроматографии (9:1; гексан:Е1ОАс) с получением 290 мг твердого вещества (99%): '11 ЯМР (СИС13) δ 10,89 (с, 1Н), 5,82-5,62 (м, 1Н), 5,78-5,60 (м, 1Н), 3,33 (кв., 4Н, 1=6,6 Гц), 2,61 (с, 3Н), 1,70-1,40 (м, 4Н), 1,55 (с, 9Н), 1,27 (ушир.с, 20Н), 0,88 (м, 6Н). МС (ЭИ): 524,1 (т+).
трет-Бутиловый эфир 5-бензилкарбамоил-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновой кислоты (10.2). Использовали тот же способ, что и для получения трет-бутилового эфира 4-метил-5октилкарбамоил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновой кислоты. Так, соединение с бензиламином (0,061 мл, 60 мг, 0,56 ммоль) позволяло получить 202 мг твердого вещества (99%) после колоночной хроматографии (95:5; СНС13:МеОН): '11 ЯМР (СИС13) δ 10,90 (с, 1Н), 7,40-7,20 (м, 5Н), 6,05 (т, 1Н, 1=5,4 Гц), 5,33 (т, 1Н, 1=6,6 Гц), 4,55 (д, 2Н, 1=5,4 Гц), 3,26 (кв., 2Н, 1=6,6 Гц), 2,63 (с, 3Н), 1,65-1,40 (м, 2Н), 1,56 (с, 9Н), 1,26 (ушир.с, 10Н), 0,87 (т, 3Н, 1=6,2 Гц). МС (ЭИ): 502,0 (т+).
трет-Бутиловый эфир 5-диметилкарбамоил-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновой кислоты (10.3). Использовали тот же способ, что и для получения трет-бутилового эфира 4-метил-5октилкарбамоил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновой кислоты. Так, соединение с 40% раствором диметиламина в Н2О (0,063 мл, 0,56 ммоль) позволяло получить 174 мг твердого вещества (99%) после колоночной хроматографии (95:5; СНС13:МеОН): '11 ЯМР (СИС13) δ 10,78 (с, 1Н), 5,39 (т, 1Н, 1=6,6 Гц),
3,27 (кв., 2Н, 1=6,6 Гц), 3,05 (с, 6Н), 2,28 (с, 3Н), 1,65-1,45 (м, 2Н), 1,56 (с, 9Н), 1,26 (с, 10Н), 0,87 (т, 3Н, 1=6,2 Гц). МС (ЭИ): 440,0 (т+).
трет-Бутиловый эфир 2-(3-додецилуреидо)-4-метил-5-октилкарбамоилтиофен-3-карбоновой кислоты (10.4). Использовали тот же способ, что и для получения трет-бутилового эфира 4-метил-5октилкарбамоил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновой кислоты. Так, соединение с октиламином (0,111 мл, 87,0 мг, 0,69 ммоль) позволяло получить 205 мг твердого вещества (81%) после колоночной хроматографии (9:1; гексан:Е1ОАс): '11 ЯМР (СИС13) δ 10,90 (с, 1Н), 5,74 (т, 1Н, 1=5,4 Гц), 5,47 (т, 1Н, 1=6,2 Гц), 3,32 (в.секст., 4Н, 1=6,6 Гц), 2,61 (с, 3Н), 1,70-1,40 (м, 4Н), 1,55 (с, 9Н), 1,26 (ушир.с, 28Н), 0,88 (т, 6Н, 1=6,6 Гц). МС (ЭИ): 580,2 (т+).
- 37 009368
трет-Бутиловый эфир 4-метил-5-октилкарбамоил-2-(3-тетрадецилуреидо)тиофен-3-карбоновой кислоты (10.5). Использовали тот же способ, что и для получения трет-бутилового эфира 4-метил-5октилкарбамоил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновой кислоты. Так, соединение с октиламином (0,112 мл, 87,3 мг, 0,69 ммоль) позволяло получить 290 мг твердого вещества (99%) после колоночной хроматографии (9:1; гексан:Е1ОЛс): !Н ЯМР (СИС13) δ 10,90 (с, 1Н), 5,74 (т, 1Н, 1=5,4), 5,44 (ушир.с, 1Н), 3,33 (в.секст., 4Н, 1=6,2 Гц), 2,61 (с, 3Н), 1,60-1,40 (м, 4Н), 1,56 (с, 9Н), 1,26 (ушир.с, 32Н), 0,88 (т, 6Н, 1=6,6 Гц). МС (ЭИ): 608,1 (т+).
трет-Бутиловый эфир 2-(3-гексадецилуреидо)-4-метил-5-октилкарбамоил-тиофен-3-карбоновой кислоты (10.6). Использовали тот же способ, что и для получения трет-бутилового эфира 4-метил-5октилкарбамоил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновой кислоты. Так, соединение с октиламином (0,080 мл, 62,0 мг, 0,50 ммоль) позволяло получить 195 мг твердого вещества (93% из ВпООС) после колоночной хроматографии (9:1; гексан: ЕЮЛс): 1Н ЯМР (СИС13) δ 10,90 (с, 1Н), 5,73 (т, 1Н, 1=5,4), 5,35 (ушир.с, 1Н), 3,33 (в.секст., 4Н, 1=6,2 Гц), 2,61 (с, 3Н), 1,65-1,40 (м, 4Н), 1,56 (с, 9Н), 1,26 (ушир.с, 36Н), 0,88 (т, 6Н, 1=6,6 Гц). МС (ЭИ): 636,2 (т+).
Гексиловый эфир 2-гептил-5-метил-4-оксо-4Н-тиено[2,3-й][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (4). Использовали тот же способ, что и для получения трет-бутилового эфира 4-метил-5-октилкарбамоил-2(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновой кислоты. Так, соединение с октиловым спиртом (0,125 мл, 1,50 ммоль) позволяло получить 20 мг твердого вещества (21%) после препаративной ТСХ (9:1; гексан: ЕЮЛс): 11 ЯМР (СИС13) δ 4,29 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,84 (с, 3Н), 2,87 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,00-1,60 (м, 4Н), 1,15-1,60 (м, 24Н), 1,15-0,70 (м, 6Н).
Пример 11. Общая методика циклизации с ЕЭС!.
Бензиловый эфир 5-метокси-2-октилокси-4-оксо-4Н-тиено[2,3-й][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (112). К перемешиваемому раствору 2-бензилового эфира 3-метоксиметил-5-октилоксикарбониламинотиофен[2,4]дикарбоновой кислоты (27 мг, 0,056 ммоль)в СН2С12 (1,0 мл) добавляли ЕИС (16,0 мг, 0,084 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, промывали Н2О и солевым раствором. Органическую фракцию сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии (5:1; гексан:Е1ОЛс) с получением 7,0 мг твердого вещества (27%): !Н ЯМР (СИС13) δ 7,42-7,27 (м, 5Н), 5,16 (с, 2Н), 4,38 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 3,89 (с, 3Н), 3,85 (с, 2Н), 1,78 (квинт., 2Н, 1=6,6 Гц), 1,50-1,10 (м, 10Н), 0,89 (т, 3Н, 1=6,6 Гц). МС (ЭИ): 461,9 (т+Н+).
Октиловый эфир 5-метил-2-октилокси-4-оксо-4Н-тиено[2,3-й][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (9). Использовали тот же способ, что и для получения бензилового эфира 5-метокси-2-октилэкси-4-оксо4Н-тиено[2,3-й][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты. Так, циклизация позволяла получить 15 мг твердого вещества (24%) после колоночной хроматографии (9:1; гексан:Е1ОЛс): Т.пл. 58,5-60,2°С; 1Н ЯМР (СИС13) δ 4,45 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 4,29 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,80 (с, 3Н), 1,88-1,70 (м, 4Н), 1,29 (ушир.с, 20Н), 0,89 (т, 6Н, 1=6,6 Гц). МС (ЭИ): 451,8 (т+).
- 38 009368
Пример 12. Общая методика циклизации с 8ОС12.
О
Гептиловый эфир 5-метил-2-гептилокси-4-оксо-4Н-тиено[2, 3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (10). К перемешиваемому раствору 2-гептилового эфира 5-гептилоксикарбониламино-3-метоксиметилтиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (2,7 г, 6,1 ммоль) в пиридине (65 мл) добавляли тионилхлорид (0,88 мл, 1,4 г, 12,0 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в СНС13, промывали Н2О, 0,5н. лимонной кислотой, нас. ЫаНСО3 и солевым раствором. Органическую фракцию сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии (20:1; гексан :Е1ОАс) с получением 2,6 г твердого вещества (99%): Ή ЯМР (СПС13) δ 4,45 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 4,29 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,80 (с, 3Н), 1,78 (д.квинт., 4Н, 1=13,2, 6,6 Гц), 1,58-1,18 (ушир.с, 16Н), 0,90 (т, 6Н, 1=7,0 Гц); 13С ΝΜΒ (СПС13) δ 168,9, 162,1, 158,3, 154,0, 144,1, 121,4, 113,9, 71,1, 65,4, 31,6, 31,6, 28,8, 28,7, 28,6, 28,2, 25,9, 25,5, 22,5,
Октиловый эфир 2-бензилокси-5-метил-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (113). Использовали тот же способ, что и для получения гептилового эфира 5-метил-2-гептилокси-4оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты. Так, циклизация позволяла получить 11,0 мг твердого вещества (10%) после колоночной хроматографии (20:1; гексан:Е1ОАс): 1Н ЯМР (СИС13) δ 7,557,30 (м, 5Н), 5,48 (с, 2Н), 4,29 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,82 (с, 3Н), 1,75 (квинт., 2Н, 1=6,6 Гц), 1,29 (ушир.с, 10Н), 0,89 (т, 3Н, 1=6,6 Гц).
Октиловый эфир 2-изопропокси-5-метил-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (12). Использовали тот же способ, что и для получения гептилового эфира 5-метил-2-гептилокси-4-оксо4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты. Так, циклизация позволяла получить 108 мг твердого вещества (98%) после колоночной хроматографии (20:1; гексан:Е1ОАс): Т.пл. 47,5-48,0°С; 1Н ЯМР (СПС13) δ 5,31 (септ., 1Н, 1=6,2 Гц), 4,29 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,81 (с, 3Н), 1,75 (квинт., 2Н, 1=6,6 Гц), 1,44 (д, 6Н, 1=6,2 Гц), 1,29 (ушир.с, 10Н), 0,89 (т, 3Н, 1=6,4 Гц); МС (ЭИ): 381,9 (т+).
Октиловый эфир 2-изобутокси-5-метил-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (114). Использовали тот же способ, что и для получения гептилового эфира 5-метил-2-гептилокси-4оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты. Так, циклизация позволяла получить 15 мг твердого вещества (25%) после колоночной хроматографии (20:1; гексан:Е1ОАс): 1Н ЯМР (СИС13) δ 4,31 (кв., 2Н, 1=6,6 Гц), 4,23 (д, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,82 (с, 3Н), 2,13 (нонет, 1Н, 1=6,6 Гц), 1,73 (квинт., 2Н, 1=6,6 Гц), 1,29 (ушир.с, 10Н), 1,03 (д, 6Н, 1=6,6 Гц), 0,89 (т, 3Н, 1=6,6 Гц); МС (ЭИ): 395,9 (т+).
5-Метил-2-октилокситиено[2,3-й][1,3]оксазин-4-он (23). Использовали тот же способ, что и для получения гептилового эфира 5-метил-2-гептилокси-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты. Так, циклизация позволяла получить 44 мг масла (20%) после колоночной хроматографии (20:1; гексан:Е1ОАс): !Н ЯМР (СПС13) δ 6,59 (с, 1Н), 4,41 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,46 (с, 3Н), 1,80 (квинт., 2Н, 1=6,6 Гц), 1,29 (ушир.с, 10Н), 0,89 (т, 3Н, 1=6,6 Гц); МС (ЭИ): 295,9 (т+).
- 39 009368
Октиламид 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (18). Использовали тот же способ, что и для получения гептилового эфира 5-метил-2-гептилокси-4-оксо-4Нтиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты. Так, циклизация позволяла получить 106 мг твердого вещества (52% от трет-бутилового эфира 4-метил-5-октилкарбамоил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3карбоновой кислоты) после колоночной хроматографии (95:5; СНС13:МеОН): Т.пл. 152,0-152,8°С; 1Н ЯМР (СЭС13) δ 5,70 (ушир.с, 1Н), 5,06 (ушир.с, 1Н), 3,42 (кв., 6Н, 1=6,2 Гц), 2,71 (с, 3Н), 1,70-1,42 (м, 4Н), 1,54 (с, 9Н), 1,28 (ушир.с, 20Н), 0,89 (т, 6Н, 1=6,6 Гц); МС (ЭИ): 450,5 (т+1).
Октиловый эфир 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (20). Использовали тот же способ, что и для получения гептилового эфира 5-метил-2-гептилокси-4-оксо4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты. Так, циклизация позволяла получить 229 мг твердого вещества (67% от трет-Ви эфира) после колоночной хроматографии (20:1; гексан:ЕЮАс): 1Н ЯМР (СЭС13) δ 5,20 (ушир.с, 1Н), 4,26 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 3,51-3,40 (м, 2Н), 2,78 (с, 3Н), 1,85-1,48 (м, 4Н), 1,28 (ушир.с, 20Н), 1,00-0,80 (м, 6Н); МС (ЭИ): 451,0 (т+).
Бензиламид 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (21). Использовали тот же способ, что и для получения гептилового эфира 5-метил-2-гептилокси-4-оксо-4Нтиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты. Так, циклизация позволяла получить 75,0 мг твердого вещества (49% от 4-трет-бутилового эфира 3-метил-5-(3-октилуреидо)тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты) после колоночной хроматографии (95:5; СНС13:МеОН): 1Н ЯМР (СЭС13) δ 7,40-7,26 (м, 5Н), 6,03 (т, 1Н, 1=5,4 Гц), 5,20 (ушир.с, 1Н), 4,62 (д, 2Н, 1=5,4 Гц), 3,50-3,30 (м, 2Н), 2,72 (с, 3Н), 1,73-1,43 (м, 2Н),
1,28 (ушир.с, 10Н), 0,88 (т, 3Н, 1=6,6 Гц). МС (ЭИ): 427,9 (т+).
Диметиламид 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (22). Использовали тот же способ, что и для получения гептилового эфира 5-метил-2-гептилокси-4-оксо4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты. Так, циклизация позволяла получить 17,0 мг твердого вещества (13% от 4-трет-бутилового эфира 3-метил-5-(3-октилуреидо)тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты) после колоночной хроматографии (от 1:1 до 1:5; гексан: ЕЮАс): 1Н ЯМР (СЭС13) δ 5,22 (ушир.с, 1Н), 3,41 (кв., 2Н, 1=5,4 Гц), 3,08 (с, 6Н), 2,41 (с, 3Н), 1,62 (квинт., 2Н, 1=6,6 Гц), 1,28 (ушир.с, 10Н), 0,88 (т, 3Н, 1=6,2 Гц); МС (ЭИ): 365,9 (т+).
Бензиловый эфир 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (16). Использовали тот же способ, что и для получения гептилового эфира 5-метил-2-гептилокси-4-оксо4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты. Так, циклизация позволяла получить 108 мг твердого вещества (63% от 4-трет-бутилового эфира 3-метил-5-(3-октилуреидо)тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты) после колоночной хроматографии (9:1; гексан:ЕЮАс): Т.пл. 153,5-154,0°С; 1Н ЯМР (СЭС13) δ 7,507,30 (м, 5Н), 5,44 (ушир.с, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 3,42 (кв., 2Н, 1=6,2 Гц), 2,79 (с, 3Н), 1,78-1,50 (м, 2Н), 1,27 (ушир.с, 10Н), 0,88 (т, 3Н, 1=6,4 Гц); МС (ЭИ): 428,9 (т+).
- 40 009368
Бензиловый эфир 2-гептиламино-5-метил-4-оксо-4Н-тиено[2,3-Е][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (17). Использовали тот же способ, что и для получения гептилового эфира 5-метил-2-гептилокси-4оксо-4Н-тиено[2,3-Е][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты. Так, циклизация позволяла получить 12 мг твердого вещества. !Н ЯМР (ΟΌΟ13) δ 7,50-7,30 (м, 5Н), 5,32 (с, 2Н), 5,24 (ушир.с, 1Н), 3,42 (кв., 2Н, 1=6,2 Гц), 2,79 (с, 3Н), 1,78-1,50 (м, 2Н), 1,27 (ушир.с, 8Н), 0,88 (т, 3Н, 1=6,4 Гц); МС (ЭИ): 414,8 (т+).
Октиламид 2-додециламино-5-метил-4-оксо-4Н-тиено[2,3-Е][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (24). Использовали тот же способ, что и для получения гептилового эфира 5-метил-2-гептилокси-4-оксо4Н-тиено[2,3-Е][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты. Так, циклизация позволяла получить 56 мг твердого вещества (32% от трет-бутилового эфира 2-(3-децилуреидо)-4-метил-5-октилкарбамоилтиофен-3карбоновой кислоты) после колоночной хроматографии (от 9:1 до 5:1; гексан:Е1ОЛс): Т.пл. 137,1138,0°С; !Н ЯМР (ΟΌΟ13) δ 5,74 (ушир.с, 1Н), 5,30 (ушир.с, 1Н), 3,42 (кв., 4Н, 1=6,6 Гц), 2,71 (с, 3Н), 1,751,45 (м, 4Н), 1,27 (ушир.с, 28Н), 0,89 (т, 6Н, 1=6,0 Гц); МС (ЭИ): 506,1 (т+).
Эктиламид 5-метил-4-оксо-2-тетрадециламино-4Н-тиено[2,3-Е][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (25). Использовали тот же способ, что и для получения гептилового эфира 5-метил-2-гептилокси-4-оксо4Н-тиено[2,3-Е][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты. Так, циклизация позволяла получить 25 мг твердого вещества (19% от трет-бутилового эфира 4-метил-5-октилкарбамоил-2-(3-тетрадецилуреидо)тиофен-3карбоновой кислоты) после колоночной хроматографии (5:1; гексан:Е1ОЛс): Т.пл. 145,0-145,8°С; 1Н ЯМР (ΟΌΟ13) δ 5,74 (ушир.с, 1Н), 5,30 (ушир.с, 1Н), 3,42 (кв., 4Н, 1=6,6 Гц), 2,71 (с, 3Н), 1,75-1,45 (м, 4Н), 1,27 (ушир.с, 32Н), 0,89 (т, 6Н, 1=6,0 Гц); МС (ЭИ): 534,1 (т+).
Эктиламид 2-гексадециламино-5-метил-4-оксо-4Н-тиено[2,3-Е][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (26). Использовали тот же способ, что и для получения гептилового эфира 5-метил-2-гептилокси-4-оксо4Н-тиено[2, 3-Е][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты. Так, циклизация позволяла получить 24 мг твердого вещества (14% от трет-бутилового эфира 2-(3-гексадецилуреидо)-4-метил-5-октилкарбамоилтиофен-3карбоновой кислоты) после колоночной хроматографии (5:1; гексан:Е1ОЛс): Т.пл. 146,3-147,0°С; 1Н ЯМР (ΟΌΟ13) δ 5,74 (ушир.с, 1Н), 5,30 (ушир.с, 1Н), 3,42 (кв., 4Н, 1=6,6 Гц), 2,71 (с, 3Н), 1,75-1,45 (м, 4Н), 1,27 (ушир.с, 36Н), 0,89 (т, 6Н, 1=6,0 Гц); МС (ЭИ): 562,1 (т+).
Октиловый эфир 5-метил-4-оксо-2-(4-феноксифениламино)-4Н-тиено[2,3-Е][1,3]оксазин-6карбоновой кислоты (19). Использовали тот же способ, что и для получения гептилового эфира 5-метил-
2-гептилокси-4-оксо-4Н-тиено[2,3-Е][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты. Так, циклизация позволяла получить твердое вещество, которое очищали путем перекристаллизации из Е1ОЛс/гексанов с получением 25 мг твердого вещества (24%): !Н ЯМР (ΟΌΟ13) δ 7,50 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,25-7,45 (м, 2Н), 7,40-6,90 (м, 5Н), 4,27 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,81 (с, 3Н), 1,73 (дт, 2Н, 1=6,6 Гц), 1,27 (м, 10Н), 0,89 (т, 3Н, 1=6,0 Гц).
Бензиловый эфир 2-гептилокси-5-метил-4-оксо-4Н-тиено[2,3-Е][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (8). Использовали тот же способ, что и для получения гептилового эфира 5-метил-2-гептилокси-4-оксо4Н-тиено[2,3-Е][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты. Так, циклизация позволяла получить 116 мг твердого вещества (63%) после колоночной хроматографии (4:1; гексан: ЕЮЛс): 1Н ЯМР (СЭСГ) δ 7,50-7,30 (м,
5Н), 5,33 (с, 2Н), 4,44 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 1,90-1,70 (м, 2Н), 1,45-1,15 (м, 10Н), 1,00-0,80 (м, 3Н).
- 41 009368
Октиламид 5-метил-2-октилокси-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (15). Использовали тот же способ, что и для получения гептилового эфира 5-метил-2-гептилокси-4-оксо-4Нтиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты. Так, циклизация позволяла получить 44,0 мг твердого вещества (44%) после колоночной хроматографии (4:1; гексан:ЕЮАс): 1Н ЯМР (СЭС13) δ 5,90-5,70 (м, 1Н), 4,43 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 3,42 (кв., 2Н, 1=6,6 Гц), 2,72 (с, 3Н), 1,90-1,70 (м, 2Н), 1,70-1,50 (м, 2Н), 1,501,15 (м, 20Н), 0,95-0,80 (м, 6Н).
Пример 13. Промежуточные продукты карбамата/мочевины.
трет-Бутиловый эфир 4-метил-2-(3-октилуреидо)-5-[(пиридин-4-илметил)карбамоил]тиофен-3карбоновой кислоты (13.1). Соединение очищали по методу колоночной хроматографии (100% ЕЮАс) с получением 175 мг (70%) белой пены: 1Н ЯМР (СЭСк 200 МГц): δ 0,86 (м, 3Н), 1,25 (ушир.с, 10Н), 1,56 (ушир.с, 11Н), 2,64 (с, 3Н), 3,28 (дт, 2Н, 1=6,2 Гц, 1=6,6 Гц), 4,56 (д, 2Н, 1=5,8 Гц), 5,16 (т, 1Н, 1=5,4 Гц), 6,17 (т, 1Н, 1=5,8 Гц), 7,24 (д, 2Н, 1=5,8 Гц), 8,54 (д, 2Н, 1=5,8 Гц), 10,94 (с, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 4-метил-5-[метил-(6-метилпиридин-2-илметил)карбамоил]-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновой кислоты (13.2): (84%). 1Н ЯМР (СЭСк 200 МГц): δ 0,87 (м, 3Н), 1,25 (ушир.с, 10Н), 1,56 (ушир.с, 11Н), 2,32 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 3,01 (с, 3Н), 3,28 (дт, 2Н, 1=6,2 Гц, 1=6,6 Гц), 4,74 (с, 2Н), 4,95 (т, 1Н, 1=5,4 Гц), 7,03 (д, 2Н, 1=7,8 Гц), 7,55 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 10,75 (с, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 5-[этил-(2-пиридин-2-илэтил)карбамоил]-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-
3-карбоновой кислоты (13.3): (99%). Ί1 ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,87 (м, 3Н), 1,11 (т, 3Н, 1=7,0 Гц), 1,25 (ушир.с, 10Н), 1,56 (ушир.с, 11Н), 2,20 (с, 3Н), 3,09 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 3,26 (м, 4Н), 3,80 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 5,08 (т, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,15 (м, 2Н), 7,59 (ддд, 1Н, 1=7,6 Гц, 1=7,6 Гц, 1=1,4 Гц), 8,51 (д, 1Н, 1=4,4 Гц), 10,76 (с, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 5-(бензилоксикарбонилметилкарбамоил)-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3карбоновой кислоты (13.4): (95%). Ί1 ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,86 (м, 3Н), 1,25 (ушир.с, 10Н), 1,58 (ушир.с, 11Н), 2,56 (с, 3Н), 3,25 (дт, 2Н, 1=6,2 Гц, 1=6,6 Гц), 4,21 (д, 2Н, 1=5,4 Гц), 5,21 (с, 2Н), 5,49 (ушир.с, 1Н), 6,51 (т, 1Н, 1=5,6 Гц), 7,36 (с, 5Н), 10,71 (с, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 5-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил)-4-метил-2-(3 октилуреидо)тиофен-3-карбоновой кислоты (13.5): (97%). 1Н ЯМР (СЭСк 200 МГц): δ 0,87 (ушир.с, 3Н),
1,27 (ушир.с, 10Н), 1,57 (с, 11Н), 2,30 (с, 3Н), 2,83 (т, 2Н, 1=5,8 Гц), 3,29 (дт, 2Н, 1=6,2 Гц, 1=6,6 Гц), 3,80 (м, 8Н), 4,69 (с, 2Н), 4,87 (т, 1Н, 1=5,6 Гц), 6,55 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 10,83 (с, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 5-(3,4-диметоксибензилкарбамоил)-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3 карбоновой кислоты (13.6): (97%). 1Н ЯМР (СЭСк 200 МГц): δ 0,86 (ушир.с, 3Н), 1,25 (ушир.с, 10Н),
1,56 (с, 11Н), 2,63 (с, 3Н), 3,25 (дт, 2Н, 1=6,2 Гц, 1=6,6 Гц), 3,86 (с, 6Н), 4,47 (д, 2Н, 1=5,6 Гц), 5,05 (т, 1Н, 1=5,8 Гц), 5,95 (т, 1Н, 1=5,0 Гц), 6,84 (м, 3Н), 10,90 (с, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 5-(2-ацетиламиноэтилкарбамоил)-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3карбоновой кислоты (13.7): (58%), Ί1 ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,87 (с, 3Н), 1,27 (ушир.с, 10Н), 1,57 (ушир.с, 11Н), 2,04 (с, 3Н), 2,60 (с, 3Н), 3,29 (дт, 2Н, 1=6,2 Гц, 1=6,6 Гц), 3,50 (м, 4Н), 4,90 (ушир.с, 1Н),
6,29 (ушир.м, 2Н), 10,92 (с, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 5-[4-(изопропилкарбамоилметил)пиперазин-1-карбонил]-4-метил-2-(3октилуреидо)тиофен-3-карбоновой кислоты (13.8): (61%). 1Н ЯМР (СЭС13. 200 МГц): δ 0,86 (ушир.с, 3Н), 1,10-1,28 (м, 16Н), 1,56 (с, 11Н), 2,29 (с, 3Н), 2,51 (с, 4Н), 2,99 (с, 3Н), 3,27 (дт, 2Н, 1=6,2 Гц, 1=6,6 Гц), 3,63 (с, 4Н), 4,10 (м, 1Н), 5,05 (ушир.с, 1Н), 6,81 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 10,79 (с, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 2-бензилового эфира 3-метил-5-(3-октилтиоуреидо)тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (13.9): !Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,88 (м, 3Н), 1,28 (ушир.с, 10Н), 1,59 (м, 11Н), 2,72 (с, 3Н), 3,47 (м, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 6,31 (ушир.с, 1Н), 7,36 (м, 5Н).
трет-Бутиловый эфир 4-метил-2-(3-октилуреидо)-5-[(пиридин-3-илметил)карбамоил]тиофен-3карбоновой кислоты (13.10): реакционную смесь пропускали через силикагелевый фильтр с этилацетатом с получением 13.10, 3,42 г (94% выхода неочищенного продукта) не совсем белого твердого вещества.
трет-Бутиловый эфир 5-[(фуран-2-илметил)карбамоил]-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3карбоновой кислоты (13.11): белое твердое вещество (выход 97%). 1Н ЯМР (СЭСк 200 МГц): δ 0,86 (т, 3Н, 1=6,6 Гц), 1,24-1,27 (м, 10Н), 1,54 (ушир.с, 11Н), 2,61 (с, 3Н), 3,26 (дт, 2Н, 1=6,4, 5,8 Гц), 4,54 (д, 2Н, 1=5,4 Гц), 5,31 (ушир.с, 1Н), 6,02 (т, 1Н, 1=5,3 Гц), 6,27 (1 Н, дд, 1=11,4, 3,2 Гц), 6,30, (д, 1Н, 1=3,2 Гц), 7,34 (с, 1Н), 10,89 (ушир.с, 1Н), 13С ЯМР (СПС13) δ 14,0, 16,0, 22,6, 26,8, 28,4, 29,1, 29,2, 29,9, 31,7, 36,9, 40,8, 82,3, 107,6, 110,4, 112,9, 118,7, 140,5, 142,3, 151,0, 152,7, 153,6, 163,2, 166,4, МС (Е8+) 491,95 (М+1), 493,00 (М+2).
трет-Бутиловый эфир 4-метил-2-(3-октилуреидо)-5-[(2-пиридин-3-илэтил)карбамоил]тиофен-3- 42 009368 карбоновой кислоты (13.12): белое твердое вещество (выход 73%). 1Н ЯМР (ΟΌΟΊ3. 200 МГц): δ 0,85 (т, 3Н, 1=6,6 Гц), 1,21-1,28 (м, 10Н), 1,52 (ушир.с, 11 Н), 2,54 (с, 3Н), 2,89 (т, 2Н, 1=6,9 Гц), 3,27 (дт, 2Н, 1=6,4, 6,2 Гц), 3,61 (дт, 2Н, 1=6,6, 6,2 Гц), 5,69 (ушир.с, 1Н), 5,92 (т, 1Н, 1=5,9 Гц), 7,23 (дд, 1Н, 1=6,2, 5,2 Гц), 7,55, (ддд, 1Н, 1=7,6, 1,8, 1,8 Гц), 8,46 (д, 1Н, 1=4,8 Гц), 8,47 (с, 1Н), 10,81 (ушир.с, 1Н), 13С ЯМР (СБС13) δ 14,0, 15,9, 22,6, 26,8, 28,3, 29,1, 29,2, 29,9, 31,7, 33,0, 40,7, 40,9, 82,2, 112,7, 118,9, 123,5, 134,4, 136,3, 139,9, 147,9, 150,1, 152,6, 153,6, 163,7, 166,3, МС (Е8+) 516,98 (М+1), 518,05 (М+2).
трет-Бутиловый эфир 4-метил-2-(3-октилуреидо)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтил)пиперазин-1-карбонил]тиофен-3-карбоновой кислоты (13.13): желтое масло (выход 80%). 1Н ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ 0,84 (т, 3Н, 1=6,4 Гц), 1,22 (ушир.с, 12Н), 1,53 (м, 15Н), 2,25, (с, 3Н), 2,33-2,52 (м, 8Н), 3,23 (дт, 2Н, 1=6,6, 6,4 Гц), 3,57 (ушир.с, 2Н), 5,63 (ушир.с, 1Н), 10,73 (ушир.с, 1Н). МС (Е8+) 592,07 (М+1), 593,13 (М+2).
4-трет-Бутиловый эфир 2-бензилового эфира 5-(3-гексил-3-метилуреидо)-3-метилтиофен-2,4дикарбоновой кислоты (13.14): Ή ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ 0,87 (т, 3Н, 1=6,4 Гц), 1,25-1,32 (м, 6Н), 1,58 (с, 11Н), 2,72 (с, 3Н), 3,04 (с, 3Н), 3,36 (т, 2Н, 1=7,7 Гц), 5,26 (с, 2Н), 7,27-7,43 (м, 5Н), 11,53 (ушир.с, 1Н), 13С ЯМР (СПС13) δ 13,9, 15,8, 22,5, 26,3, 27,7, 28,3, 31,4, 34,4, 49,3, 65,8, 82,3, 113,1, 115,2, 127,9, 128,4,
136.1, 145,5, 153,6, 156,6, 163,0, 166,7, МС (Е8+) 557 (М+68).
4-трет-Бутиловый эфир 2-бензилового эфира 5-(3-(1-бутилпентил)уреидо)-3-метилтиофен-2,4дикарбоновой кислоты (13.15): !Н ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ 0,86 (т, 6Н, 1=6,6 Гц), 1,25-1,31 (м, 12Н), 1,55 (с, 9Н), 2,70 (с, 3Н), 3,58-3,78 (м, 1Н), 5,04 (ушир.д, 1Н, 1=8,8 Гц), 5,25 (с, 2Н), 7,27-7,41 (м, 5Н), 10,98 (ушир.с, 1Н), 13С ЯМР (СПС13) δ 13,9, 14,0, 15,8, 22,6, 22,7, 28,0, 28,1, 28,3, 35,1, 35,6, 65,9, 82,3, 112,8,
115.2, 127,9, 128,4, 136,1, 145,5, 153,1, 156,3, 163,0, 166,4, 186,4, МС (Е8+) 585 (М+68).
4-трет-Бутиловый эфир 2-бензилового эфира 5-(3,3-диоктилуреидо)-3-метилтиофен-2,4дикарбоновой кислоты (13.16): !Н ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ 0,87 (т, 6Н, 1=6,6 Гц), 1,26-1,30 (м, 20Н), 1,58 (ушир.с, 13Н), 2,72 (с, 3Н), 3,32 (т, 4Н, 1=7,7 Гц), 5,25 (с, 2Н), 7,28-7,43 (м, 5Н), 11,58 (ушир.с, 1Н), 13С ЯМР (СПС13) δ 14,0, 15,8, 22,6, 26,9, 28,3, 28,5, 29,2, 29,3, 31,8, 47,9, 65,9, 82,3, 113,0, 115,1, 127,9, 128,0, 128,5, 136,1, 145,6, 153,3, 156,7, 163,0, 166,7.
трет-Бутиловый эфир 5-изобутилкарбамоил-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновой кислоты (13.17). МС (ЭС): т/ζ 467,9 [МН+], Ί1 ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ = 0,83 (м, 9Н), 1,26-1,57 (м, 20Н), 1,87 (м, 1Н, 6,6 Гц), 2,62 (с, 3Н), 3,16-3,30 (м, 4Н), 5,11 (ушир.с, 1Н), 5,64 (м, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 5-(2,2-диметилпропилкарбамоил)-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3карбоновой кислоты (13.18). МС (ЭС): т/ζ 481,7 [МН+], Ή ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ = 0,83 (м, 9Н), 1,26-
1,57 (м, 23Н), 2,62 (с, 3Н), 3,16-3,30 (м, 4Н), 5,11 (ушир.с, 1Н), 5,64 (м, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 5-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)карбамоил]-4-метил-2-(3-октилуреидо) тиофен-3-карбоновой кислоты (13.19).
трет-Бутиловый эфир 4-метил-2-(3-октилуреидо)-5-[(пиридин-2-илметил)карбамоил]тиофен-3карбоновой кислоты (13.20). Использовали тот же способ, что и для получения трет-бутилового эфира 4метил-5-октилкарбамоил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновой кислоты. Так, соединение с 2(аминометил)пиридином (31,5 мг, 0,36 ммоль) позволяло получить 86,9 мг твердого вещества (71%) после колоночной хроматографии (Е!ОАс): 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,87 (м, 3Н), 1,45-1,20 (м, 10Н), 1,70-1,45 (м, 11Н), 2,64 (с, 3Н), 3,29 (дт, 4Н, 1=6,7, 6,6 Гц), 4,68 (д, 2Н, 1=5,8 Гц), 4,91 (м, 1Н), 7,02 (м, 1Н), 7,35-7,10 (м, 1Н), 7,65 (т, 1Н, 1=8,0 Гц), 8,53 (д, 1Н, 1=5,0 Гц), 10,92 (с, 1Н); МС (ЭИ): рассч. 502,86, эксп. 502,94 (МН+).
трет-Бутиловый эфир 4-метил-2-(3-октилуреидо)-5-[(пиридин-3-илметил)карбамоил]тиофен-3карбоновой кислоты (13.21). Использовали тот же способ, что и для получения трет-бутилового эфира 4метил-5-октилкарбамоил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновой кислоты. Так, соединение с 3(аминометил)пиридином (31,5 мг, 0,36 ммоль) позволяло получить 93,1 мг твердого вещества (76%) после колоночной хроматографии (Е!ОАс): 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,87 (м, 3Н), 1,45-1,20 (м, 10Н), 1,70-1,45 (м, 11Н), 2,65 (с, 3Н), 3,29 (дт, 4Н, 1=6,7, 6,6 Гц), 4,57 (д, 2Н, 1=5,6 Гц), 4,89 (м, 1Н), 6,05 (т, 1Н), 1=7,0, 5,0 Гц), 7,68 (д, 1Н, 1=7,0 Гц), 8,53 (д, 1Н, 1=5,0 Гц), 8,58 (с, 1Н), 10,92 (с, 1Н); МС (ЭИ): рассч. 502,86, эксп. 502,94 (МН+).
- 43 009368
трет-Бутиловый эфир 5-дибутилкарбамоил-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновой кислоты (13.22). Использовали тот же способ, что и для получения трет-бутилового эфира 4-метил-5октилкарбамоил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновой кислоты. Так, соединение с дибутиламином (37,6 мг, 0,36 ммоль) позволяло получить 56,9 мг твердого вещества (45%) после колоночной хроматографии (8:2; гексан:ЕЮАс): !Н ЯМР (СПС13) δ 0,87 (м, 9Н), 1,18-1,40 (м, 14Н), 1,45-1,68 (м, 15Н), 2,23 (с, 3Н), 3,20-3,46 (м, 6Н), 5,11 (м, 1Н), 10,74 (с, 1Н); МС (ЭИ): рассч. 523,77, эксп. 524,02 (МН+).
трет-Бутиловый эфир 5-(4-бензилпиперидин-1-карбонил]-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3карбоновой кислоты (13.23): 1Н ЯМР (СЭСЕ. 200 МГц): δ 0,87 (с, 3Н), (ушир.с, 11Н), 1,56 (ушир.с, 15Н),
2,27 (с, 3Н), 2,54 (д, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,80 (м, 2Н), (дт, 2Н, 1=6,2 Гц, 1=6,6 Гц), 4,20 (м, 2Н), 5,06 (т, 1Н, 1=5,2 Гц), 7,05-7,30 (м, 5Н), 10,77 (с, 1Н); МС (ЭС) 570,1 (М+1).
2-(1-Бутилпентил)овый эфир 4-трет-бутилового эфира 3-метил-5-(3-октилуреидо)тиофен-2,4дикарбоновой кислоты (13.24): (60%). Ί1 ЯМР (С1);О1). 200 МГц): δ 0,89 (с, 9Н), 1,32 (с, 18Н), 1,60 (с, 15Н), 2,69 (с, 3Н), 3,19 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 5,00 (п, 1Н, 1=6 Гц), 10,95 (с, 1Н); МС (ЭС) 539,2 (М+1).
трет-Бутиловый эфир 4-метил-2-(3-октилуреидо)-5-(3-феноксипропилкарбамоил)тиофен-3карбоновой кислоты (13.25): (55%). !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 0,88 (м, 3Н), 1,27 (м, 10Н), 1,55 (м, 11Н), 2,07 (м, 2Н), 2,62 (с, 3Н), 3,30 (дт, 2Н, 1=5,6 Гц, 1=7,2 Гц), 3,59 (дт, 2Н, 1=5,6 Гц, 1=6,4 Гц), 4,07 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 4,82 (ушир.с, 1Н), 6,14 (ушир.с, 1Н), 6,95 (м, 3Н), 7,25 (м, 2Н), 10,95 (с, 1Н); МС (ЭС) 545,95 (М).
трет-Бутиловый эфир 5-(1-бутилпентилкарбамоил)-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновой кислоты (13.26): (92%). !Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,87 (м, 9Н), 1,29 (м, 18Н), 1,56 (с, 11Н), 2,61 (с, 3Н),
3,29 (дт, 2Н, 1=6,6 Гц, 1=6,6 Гц), 4,02 (ушир.с, 1Н), 5,04 (т, 1Н, 1=5,6 Гц), 5,40 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 10,91 (с, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 5-[(фуран-2-илметил)карбамоил)-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3карбоновой кислоты (13.27): МС (Е8+) 491,88 (М+1).
трет-Бутиловый эфир 4-метил-2-(3-октилуреидо)-5-(тиазол-2-илкарбамоил)тиофен-3-карбоновой кислоты (13.28): МС (Е8+) 494,84 (М+1).
трет-Бутиловый эфир 4-метил-2-(3 -октилуреидо)-5-(2-пиридин-3-илэтилкарбамоил)тиофен-3 карбоновой кислоты (13.29): МС (Е8+) 516,93 (М+1).
трет-Бутиловый эфир 4-метил-2-(3-октилуреидо)-5-[(4-(2-пиперидин-1-илэтил)пиперазин-1карбонил]тиофен-3-карбоновой кислоты (13.30): МС (Е8+) 592,04 (М+1).
трет-Бутиловый эфир 4-метил-2-(3-октилуреидо)-5-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)тиофен-3 карбоновой кислоты (13.31): МС (Е8+) 556,94 (М+1).
трет-Бутиловый эфир 5-([ 1,4'] -бипиперидинил-1'-карбонил)-4-метил-2-(3 -октилуреидо)тиофен-3карбоновой кислоты (13.32): МС (Е8+) 563,01 (М+1).
трет-Бутиловый эфир 5-(3-имидазол-1-илпропилкарбамоил)-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3карбоновой кислоты (13.33): МС (Е8+) 519,95 (М+1).
трет-Бутиловый эфир 5-дигексилкарбамоил-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновой кислоты (13.34): (40%). Ί1 ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,85 (с, 9Н), 1,24 (с, 22Н), 1,56 (с, 15Н), 2,24 (с, 3Н), 3,31 (м, 6Н), 4,83 (т, 1Н, 1=5,2 Гц), 10,76 (с, 1Н); МС (ЭС) 580,21 (М+1).
трет-Бутиловый эфир 5-диоктилкарбамоил-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновой кислоты (13.35): (65%). Ίί ЯМР (СО3С1, 200 МГц): δ 0,86 (м, 9Н), 1,23 (с, 32Н), 1,56 (с, 15Н), 2,25 (с, 3Н), 3,31 (м, 6Н), 4,80 (т, 1Н, 1=5,6 Гц), 10,77 (с, 1Н); МС (ЭС) 637,00 (М+1).
трет-Бутиловый эфир 5-циклогексилкарбамоил-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновой кислоты (13.36): (75%). !Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,87 (т, 3Н, 1=6,4 Гц), 1,26 (м, 16Н), 1,56 (м, 15Н), 2,60 (с, 3Н), 3,28 (дт, 2Н, 1=6,6 Гц, 1=6,2 Гц), 3,88 (м, 1Н), 4,97 (т, 1Н, 1=5,4 Гц), 5,57 (д, 1Н, 1=7,2 Гц), 10,78 (с, 1Н); МС (ЭС) 494,12 (М+1).
трет-Бутиловый эфир 5-(4-бензилпиперазин-1-карбонил)-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3 карбоновой кислоты (13.37): (72%). !Н ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ 0,87 (м, 3Н), 1,26 (ушир.с, 10Н), 1,56 (ушир.с, 11Н), 2,28 (с, 3Н), 2,44 (ушир.с, 4Н), 3,27 (дт, 2Н, 1=6,6 Гц, 1=6,6 Гц), 3,52 (с, 2Н), 3,60 (ушир.с, 4Н), 4,88 (т, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,30 (ушир.с, 5Н), 10,78 (с, 1Н); МС (ЭС) 571,16 (М+1).
трет-Бутиловый эфир 4-метил-2-(3-октилуреидо)-5-[(пиридин-3-илметил)карбамоил]тиофен-3карбоновой кислоты (13.38).
Неочищенное твердое вещество пропускали через силикагелевый фильтр с этилацетатом с получе- 44 009368 нием 13.38, 3,84 г (98% выхода неочищенного продукта) желто-коричневого твердого вещества.
трет-Бутиловый эфир 5-(3-диметиламинопропилкарбамоил)-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3карбоновой кислоты (13.39): МС (Е8+) 496,95 (М+1).
4-трет-Бутиловый эфир 2-бензилового эфира 3-метил-5-(3-октилуреидо)тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (13.40). Т.пл. 119,0-120,0°С; Ή ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 11,03 (с, 1Н), 7,50-7,20 (м, 5Н), 5,27 (с, 2Н), 5,03 (в.т, 1Н), 3,29 (кв., 2Н, 1=6,6 Гц), 2,71 (с, 3Н), 1,63-1,40 (м, 2Н), 1,57 (с, 9Н), 1,26 (ушир.с, 10Н), 0,87 (т, 3Н, 1=6,6 Гц). МС (ЭИ): 502,8 (т+).
2-Октиловый эфир 4-трет-бутилового эфира 3-метил-5-(3-октилуреидо)тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (13.41). Т.пл. 92,0-94,0°С; !Н ЯМР (СПС13) δ 12,30 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 5,30 (т, 1Н, 1=6,0 Гц), 4,25 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 3,29 (кв., 2Н, 1=6,0 Гц), 2,74 (с, 3Н), 1,90-1,50 (м, 4Н), 1,61 (с, 9Н), 1,28 (ушир.с, 20Н), 0,88 (м, 6Н). МС (ЭИ): 525,1 (т+).
трет-Бутиловый эфир 4-метил-5-октилкарбамоил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновой кислоты (13.42). !Н ЯМР (СПС13) δ 10,89 (с, 1Н), 5,82-5,62 (м, 1Н), 5,78-5,60 (м, 1Н), 3,33 (кв., 4Н, 1=6,6 Гц), 2,61 (с, 3Н), 1,70-1,40 (м, 4Н), 1,55 (с, 9Н), 1,27 (ушир.с, 20Н), 0,88 (м, 6Н). МС (ЭИ): 524,1 (т+).
трет-Бутиловый эфир 4-метил-2-(3-октилуреидо)-5-(4-фенилбутилкарбамоил)тиофен-3-карбоновой кислоты (13.43): !Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,87 (м, 3Н), 1,21-1,43 (м, 10Н), 1,57 (с, 15Н), 2,60 (м, 5Н), 3,24-3,43 (м, 4Н), 5,22 (ушир.с, 1Н), 5,70 (т, 1Н, 1=5,0 Гц), 7,25 (м, 5Н), 10,90 (с, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 4-метил-2-(3-октилуреидо)-5-(3-фенилпропилкарбамоил)тиофен-3карбоновой кислоты (13.44). Ή ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,87 (м, 3Н), 1,21-1,45 (м, 10Н), 1,57 (с, 11Н), 1,89 (тт, 2Н, 1=7,4 Гц, 1=7,6 Гц), 2,65 (м, 5Н), 3,24-3,45 (м, 4Н), 5,14 (ушир.с, 1Н), 5,73 (т, 1Н, 1=5,2 Гц), 7,17-7,31 (м, 5Н), 10,90 (с, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 4-метил-2-(3-октилуреидо)-5-(2-феноксиэтилкарбамоил)тиофен-3-карбоновой кислоты (13.45): Ή ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ 0,87 (м, 3Н), 1,22-1,49 (м, 10Н), 1,56 (с, 11Н), 2,61 (с, 3Н),
3,28 (дт, 2Н, 1=6,2 Гц, 1=6,6 Гц), 3,78 (дт, 2Н, 1=5,2 Гц, 1=5,4 Гц), 4,09 (т, 2Н, 1=5,2 Гц), 5,08 (т, 1Н, 1=5,0 Гц), 6,21 (т, 1Н, 1=5,4 Гц), 6,29 (м, 3Н), 7,28 (м, 2Н), 10,91 (с, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 5-(2-метоксиэтилкарбамоил)-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3 -карбоновой кислоты (13.46): Ή ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ 0,87 (м, 3Н), 1,27-1,45 (м, 10Н), 1,57 (ушир.с, 11Н), 2,60 (с, 3Н), 3,24-3,37 (м, 5Н), 3,54 (м, 4Н), 5,05 (т, 1Н, 1=5,2 Гц), 6,12 (ушир.с, 1Н), 10,88 (с, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 5-(3-метоксипропилкарбамоил)-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновой кислоты (13.47): Ή ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,87 (м, 3Н), 1,21-1,49 (м, 10Н), 1,57 (ушир.с, 11Н), 1,83 (тт, 2Н, 1=5,8 Гц, 1=6,2 Гц), 2,60 (с, 3Н), 3,24-3,35 (м, 5Н), 3,49 (м, 4Н), 5,13 (т, 1Н, 1=5,6 Гц), 6,31 (т, 1Н, 1=5,6 Гц), 10,90 (3, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 5-((бензо(1,3)диоксол-5-илметил)карбамоил)-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновой кислоты (13.48): 1Н ЯМР (СБС13, 200 МГц): δ 0,87 (м, 3Н), 1,26-1,43 (ушир.с, 10Н),
1,57 (ушир.с, 11Н), 2,63 (с, 3Н), 3,27 (дт, 2Н, 1=6,2 Гц, 1=6,6 Гц), 4,44 (д, 2Н, 1=5,6 Гц), 4,92 (т, 1Н, 1=5,6 Гц), 5,94 (с, 2Н), 6,76 (с, 2Н) 6,81 (с, 1Н), 10,91 (с, 1Н).
4-трет-Бутиловый эфир 2-бензилового эфира 3-метил-5-(1-метилгептилоксикарбониламино)тиофен2,4-дикарбоновой кислоты (13.49). Светло-коричневое масло с выходом 82% в виде смеси двух ротамеров (в отношении 2:1). Ί1 ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 7,35-7,40 (м, 5Н), 6,49 (ушир.с, 1Н), 5,25 и 5,28 (с, 2Н), 4,70-4,80 и 4,80-5,05 (м, 1Н), 2,68 и 2,73 (с, 3Н), 1,50-1,61 (м, 9Н), 1,20-1,40 (м, 8Н), 0,87 (м, 3Н).
4-трет-Бутиловый эфир 2-бензилового эфира 3-метил-5-[3-(1-метилгептил)уреидо]тиофен-2,4дикарбоновой кислоты (13.50). Светло-желтое масло с выходом 99% в виде смеси двух ротамеров. 1Н ЯМР (СВС13, 200 МГц): δ 11,00 (ушир.с, 1Н), 7,29-7,43 (м, 5Н), 5,24 и 5,26 (с, 2Н), 4,60 и 4,68 (ушир.с, 1Н), 3,80-3,95 (ушир.с, 1Н), 3,45-3,90 (м, 1Н), 2,65 и 2,70 (с, 3Н), 1,56 и 1,57 (с, 9Н), 1,40-1,50 (м, 2Н), 1,20-1,40 (м, 8Н), 1,17 (д, 2Н, 1=6,6 Гц), 1,09 (д, 1Н, 1=6,2 Гц), 0,80-0,95 (м, 3Н).
Пример 14. Кислотные промежуточные продукты.
4-Метил-2-(3-октилуреидо)-5-[(пиридин-4-илметил)карбамоил]тиофен-3-карбоновая кислота (14.1):
(99%). 11 ЯМР (С1+О1). 200 МГц): δ 0,86 (м, 3Н), 1,25 (ушир.с, 10Н), 1,56 (м, 2Н), 2,64 (с, 3Н), 3,28 (м,
- 45 009368
2Н), 4,56 (д, 2Н, 1=5,8 Гц), 7,24 (д, 2Н, 1=5,8 Гц), 8,54 (д, 2Н, 1=5,8 Гц).
4- Метил-5-[метил-(6-метилпиридин-2-илметил)карбамоил]-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновая кислота (14.2): (99%). !Н ЯМР (С1);О1). 200 МГц): δ 0,86 (м, 3Н), 1,28 (ушир.с, 10Н), 1,50 (ушир.с, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н), 3,04 (с, 3Н), 3,17 (ушир.с, 2Н), 4,74 (с, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,55 (т, 1Н, 1=7,6 Гц).
5- [Этил-(2-пиридин-2-илэтил)карбамоил]-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновая кислота (14.3) : (99%). Ί1 ЯМР (С1);О1). 200 МГц): δ 0,85 (м, 3Н), 1,20 (ушир.с, 13Н), 1,49 (ушир.с, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 3,19 (м, 4Н), 3,41 (м, 2Н), 3,83 (ушир.с, 2Н), 7,38 (м, 2Н), 7,84 (т, 1Н, 1=7,2 Гц), 8,49 (д, 1Н, 1=3,6 Гц).
5-(Бензилоксикарбонилметилкарбамоил)-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновая кислота (14.4) : (99%). Ί1 ЯМР (С1);О1). 200 МГц): δ 0,86 (м, 3Н), 1,28 (ушир.с, 10Н), 1,50 (ушир.с, 2Н), 2,57 (с, 3Н), 3,18 (м, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 7,31 (ушир.с, 5Н).
2-Бензиловый эфир 3-метил-5-(3-октилтиоуреидо)тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (14.5): (99%). 1Н ЯМР (С1);О1). 200 МГц): δ 0,89 (ушир.с, 3Н), 1,29 (ушир.с, 10Н), 1,61 (ушир.с, 2Н), 2,74 (с, 3Н), 3,48 (ушир.с, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 7,38 (м, 5Н).
4- Метил-2-(3-октилуреидо)-5-[(пиридин-3-илметил)карбамоил]тиофен-3-карбоновая кислота (14.6). Тиофен (3,42 г, 6,8 ммоль) растворяли в 40 мл СН2С12. Трифторуксусную кислоту (10 мл) медленно добавляли и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле и добавляли насыщенный раствор NаНСΟ3 до рН ~7. Раствор концентрировали в вакууме и затем суспендировали в горячем этилацетате. Нерастворимые соли отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением 14.6, 2,19 г (72% выхода неочищенного продукта) желто-коричневого твердого вещества.
5- [(Фуран-2-илметил)карбамоил]-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновая кислота (14.7), белое твердое вещество (выход 73%): 1Н ЯМР (СО3ОЭ. 200 МГц): δ 0,90 (т, 3Н, 1=6,4 Гц), 1,30-1,39 (м, 10Н), 1,50-1,60 (м, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 3,20 (т, 2Н, 1=6,9 Гц), 4,49 (с, 2Н), 6,27 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 6,35 (дд, 1Н, 1=3,2, 1,8 Гц), 7,34 (д, 1Н, 1=1,8 Гц). МС (Е8+) 435,76 (М+1), 436,66 (М+2).
4-Метил-2-(3-октилуреидо)-5-[(2-пиридин-3-илэтил)карбамоил]тиофен-3-карбоновая кислота (14.8), светло-розовое твердое вещество (выход 100%): 1Н ЯМР (СО3ОЭ. 200 МГц): δ 0,90 (т, 3Н, 1=9,9 Гц), 1,32 (ушир.с, 10Н), 1,51-1,60 (м, 2Н), 2,58 (с, 3Н), 2,96 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 3,20 (т, 2Н, 1=6,7 Гц), 3,59 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 7,39 (дд, 1 Н, 1=7,8, 4,8 Гц), 7,78 (д, 1Н, 1=7,8 Гц), 8,39 (д, 1Н, 1=4,8 Гц), 8,46 (с, 1Н). МС (Е8-) 458,92 (М-1).
4- Метил-2-(3 -октилуреидо)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтил)пиперазин-1 -карбонил]тиофен-3 -карбоновая кислота (14.9), персиковое твердое вещество (выход 80%): МС (Е8-) 534,04 (М-1).
2-Бензиловый эфир 5-(3-гексил-3-метилуреидо)-3-метилтиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (14.10): светло-розовое твердое вещество (выход 100%): 1Н ЯМР (СИС13, 200 МГц): δ 0,87 (т, 3Н, 1=6,4 Гц), 1,251,31 (м, 6Н), 1,58-1,62 (м, 2Н), 2,78 (с, 3Н), 3,05 (с, 3Н), 3,36 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 5,29 (с, 2Н), 7,29-7,44 (м, 5Н), 10,39 (ушир.с, 1Н), 11,18 (ушир.с, 1Н), 13С ΝΜΚ (СПС13) δ 13,9, 15,4, 22,4, 26,3, 27,7, 31,4, 34,7, 49,7, 66,4, 110,8, 116,4, 127,9, 128,1, 128,5, 135,7, 146,1, 153,5, 158,6, 162,9, 171,3, МС (Е8+) 432,74 (М+1).
2-Бензиловый эфир 5-(3,3-диоктилуреидо)-3-метилтиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (14.11): светло-розовое твердое вещество (выход 84%): 1Н ЯМР (СИС13, 200 МГц): δ 0,86 (т, 6Н, 1=6,6 Гц), 1,26-1,30 (м, 20Н), 1,63 (ушир.с, 4Н), 2,80 (с, 3Н), 3,33 (т, 4Н, 1=7,0 Гц), 5,28 (с, 2Н), 7,30-7,43 (м, 5Н), 11,20 (с, 1Н), 11,92 (ушир.с, 1Н).
5- Изобутилкарбамоил-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновая кислота (14.12). МС (Е8): т/ζ 411,8 (МН+).
5-(2,2-Диметилпропилкарбамоил)-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновая кислота (14.13). МС (ЭС): т/ζ 425,8 [МН+], !Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ = 1,26-1,57 (м, 23Н), 2,62 (с, 3Н), 3,16-3,30 (м, 4Н), 5,11 (ушир.с, 1Н), 5,64 (м, 1Н).
4-Метил-2-(3-октилуреидо)-5-[(пиридин-2-илметил)карбомаил]тиофен-3-карбоновая кислота (14.14). Использовали тот же способ, что и для получения 2-бензилового эфира 3-метоксиметил-5октилоксикарбониламинотиофен[2,4]дикарбоновой кислоты. Так, снятие защиты ТФУ позволяло получить твердое вещество, которое использовали без дальнейшей очистки: 1Н ЯМР (СИС13 + 1 капля С1);О1)) δ 0,86 (м, 3Н), 1,32-1,20 (м, 10Н), 1,60-1,32 (м, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 3,22 (дт, 4Н, 1=6,7, 6,6 Гц), 4,76 (с, 2Н), 7,40-7,15 (м, 2Н), 7,76 (т, 1Н, 1=7,9 Гц), 8,53 (д, 1Н, 1=5,0 Гц).
- 46 009368
4- Метил-2-(3-октилуреидо)-5-[(пиридин-3-илметил)карбамоил]тиофен-3-карбоновая кислота (14.15) . Использовали тот же способ, что и для получения 2-бензилового эфира 3-метоксиметил-5октилоксикарбониламинотиофен[2,4]дикарбоновой кислоты. Так, снятие защиты ТФУ позволяло получить твердое вещество, которое использовали без дальнейшей очистки: 1Н ЯМР (СЭС13 + 1 капля СШОН) δ 0,82 (м, 3Н), 1,45-1,20 (м, 10Н), 1,70-1,45 (м, 2Н), 2,02 (м, 3Н), 2,92 (м, 2Н), 4,39 (м, 1Н), 7,11 (м, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 8,31 (м, 1Н), 8,49 (м, 1Н).
5- (4-Бензилпиперидин-1-карбонил)-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновая кислота (14.16) : (100%). 1Н ЯМР (СП3ОП, 200 МГц): δ 0,87 (с, 3Н), 1,26 (ушир.с, 11Н), 1,56 (ушир.с, 6Н), 2,27 (с, 3Н), 2,54 (д, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,90 (м, 2Н), 3,27 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 4,20 (ушир.с, 2Н), 7,05-7,30 (м, 5Н).
2-(1-Бутилпентил)овый эфир 3-метил-5-(3-октилуреидо)тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (14.17): (95%). 1Н ЯМР (СП3ОП, 400 МГц): δ 0,89 (м, 9Н), 1,33 (м, 18Н), 1,50-1,70 (м, 6Н), 2,73 (с, 3Н), 3,19 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 5,02 (м, 1Н).
5-(1-Бутилпентилкарбамоил)-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновая кислота (14.18): (100%). 1Н ЯМР (СОС13, 200 МГц): 0,87 (м, 9Н), 1,29 (м, 18Н), 1,56 (с, 6Н), 2,52 (с, 3Н), 3,35 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 3,90 (ушир.с, 1Н).
4-Метил-2-(3-октилуреидо)-5-(3-феноксипропилкарбамоил)тиофен-3-карбоновая кислота (14.19): (100%). 1Н ЯМР (СШО!), 200 МГц): δ 0,89 (м, 3Н), 1,32 (с, 10Н), 1,55 (ушир.с, 2Н), 2,06 (тт, 2Н, 1=6,0 Гц, 1=6,0 Гц), 2,55 (с, 3Н), 3,19 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 3,51 (т, 2Н, 1=6,8 Гц), 6,90 (м, 3Н), 7,24 (м, 2Н).
4- Метил-2-(3-октилуреидо)-5-(пиридин-3-илметил)карбомаил]тиофен-3-карбоновая кислота (14.20): 14.20, 110 мг (100% выхода неочищенного продукта) желто-коричневого твердого вещества.
5- (3-Диметиламинопропилкарбамоил)-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновая кислота (14.21): МС (Е8-) 438,70 (М-1).
5-[(Фуран-2-илметил)карбамоил]-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновая кислота (14.22): МС (Е8-) 434,03 (М-1).
4-Метил-2-(3-октилуреидо)-5-(тиазол-2-илкарбамоил)тиофен-3-карбоновая кислота (14.23): МС (Е8-) 436,23 (М-1).
4-Метил-2-(3-октилуреидо)-5-(2-пиридин-3-илэтилкарбамоил)тиофен-3-карбоновая кислота (14.24): МС (Е8-) 459,03 (М-1).
4-Метил-2-(3-октилуреидо)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этил)пиперазин-1-карбонил]тиофен-3-карбоновая кислота (14.25): МС (Е8-) 534,20 (М-1).
4- Метил-2-(3-октилуреидо)-5-(4-фенилпиперазин-1-карбонил)тиофен-3-карбоновая кислота (14.26): МС (Е8-) 499,03 (М-1).
5- ([1,4'] -Бипиперидинид-1'-карбонил)-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3 -карбоновая кислота (14.27) : МС (Е8-) 505,08 (М-1).
5-(3-Имидазол-1-илпропилкарбамоил)-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновая кислота (14.28) : МС (Е8-) 462,09 (М-1).
4-трет-Бутиловый эфир 3-метил-5-(3-октилуреидо)тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (14.29): 1Н ЯМР (СВС13) δ 11,06 (с, 1Н), 5,14 (в.т, 1Н), 3,30 (кв., 2Н, 1=6,0 Гц), 2,71 (с, 3Н), 1,70-1,40 (м, 2Н), 1,59 (с, 9Н), 1,27 (ушир.с, 10Н), 0,87 (т, 3Н, 1=6,6 Гц). МС (ЭИ): 412,8 (т+).
2-Додецилокси-5-метил-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновая кислота (14.30): 1Н ЯМР (СВС13) δ 4,47 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 4,19 (ушир.с, 1Н), 2,85 (с, 3Н), 1,80 (квинт., 2Н, 1=6,2 Гц), 1,27 (ушир.с, 18Н), 0,88 (т, 3Н, 1=6,6 Гц). МС (ЭИ): 395,4 (т+).
4- Метил-5-октилкарбамоил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновая кислота (14.31): 1Н ЯМР (ϋϋα3) δ 10,90 (ушир.с, 2Н), 5,82-5,62 (м, 1Н), 5,78-5,60 (м, 1Н), 3,33 (кв., 4Н, 1=6,6 Гц), 2,61 (с, 3Н), 1,70-1,40 (м, 4Н), 1,27 (ушир.с, 20Н), 0,88 (м, 6Н).
2-Бензиловый эфир 3-метоксиметил-5-октилоксикарбониламинотиофен[2,4]дикарбоновой кислоты (14.32): 1Н ЯМР (СПС13) δ 11,98 (с, 1Н), 10,09 (с, 1Н), 7,45-7,20 (м, 5Н), 5,14 (с, 2Н), 4,22 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 3,85 (с, 3Н), 3,82 (с, 2Н), 1,70 (квинт., 2Н, 1=6,6 Гц), 1,28 (ушир.с, 10Н), 0,88 (т, 3Н, 1=5,6 Гц).
5- (4-(Изопропилкарбамоилметил)пиперазин-1-карбонил)-4-метил-2-(3 -октилуреидо)тиофен-3 карбоновая кислота (14.33): 1Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,89 (ушир.с, 3Н), 1,15-1,34 (м, 16Н), 1,56 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 3,05-3,49 (м, 10Н), 3,95 (м, 1Н).
5-((Бензо(1,3)диоксол-5-илметил)карбамоил)-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновая кислота (14.34): 1Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,86 (м, 3Н), 1,32-1,45 (м, 10Н), 1,53 (м, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 3,19 (м, 2Н), 4,4 (д, 2Н, 1=6,0 Гц), 5,91 (с, 2Н), 6,80 (м, 3Н).
5-(3,4-Диметоксибензилкарбамоил)-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновая кислота
- 47 009368 (14.35): Ή ЯМР (СПС13. 200 МГц): δ 0.88 (ушир.с. 3Н). 1.31-1.45 (м. 10Н). 1.56 (м. 2Н). 2.56 (с. 3Н). 3.18 (дт. 2Н. 1=6.2 Гц. 1=6.6 Гц). 3.80 (с. 3Н). 3.82 (с. 3Н). 4.43 (с. 2Н). 6.89 (с. 2Н). 6.97 (с. 1Н).
5-(6.7-Диметокси-3.4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил)-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3карбоновая кислота (14.36): Ή ЯМР (СПС13. 200 МГц): δ 0.89 (м. 3Н). 1.31-1.45 (м. 10Н). 1.51 (ушир.с. 2Н). 2.31 (с. 3Н). 2.85 (т. 2Н. 1=6.0 Гц). 3.18 (т. 2Н. 1=7.0 Гц). 3.79 (м. 8Н). 6.71 (с. 1Н). 6.74 (с. 1Н).
4-Метил-2-(3-октилуреидо)-5-(4-фенилбутилкарбамоил)тиофен-3-карбоновая кислота (14.37): 1Н ЯМР (СОС13. 200 МГц): δ 0.89 (ушир.с. 3Н). 1.26-1.45 (м. 10Н). 1.59 (м. 6Н). 2.54 (с. 3Н). 2.65 (т. 2Н. 1=7.0 Гц). 3.19 (м. 4Н). 7.21 (м. 5Н).
4-Метил-2-(3-октилуреидо)-5-(3-фенилпропилкарбамоил)тиофен-3-карбоновая кислота (14.38): 1Н ЯМР (СОС13. 200 МГц): δ 0.89 (м. 3Н). 1.25-1.45 (м. 10Н). 1.57 (ушир.с. 2Н). 1.89 (тт. 2Н. 1=7.4 Гц. 1=7.6 Гц). 2.55 (с. 3Н). 3.17-3.39 (м. 4Н). 7.23 (м. 5Н).
4- Метил-2-(3-октилуреидо)-5-(2-феноксиэтилкарбамоил)тиофен-3-карбоновая кислота (14.39): 1Н ЯМР (СОС13. 200 МГц): δ 0.87 (м. 3Н). 1.25-1.41 (м. 10Н). 1.56 (ушир.с. 2Н). 2.56 (с. 3Н). 3.19 (дт. 2Н. 1=6.2 Гц. 1=6.6 Гц). 3.71 (дт. 2Н. 1=5.2 Гц. 1=5.4 Гц). 4.12 (т. 2Н. 1=5.2 Гц). 6.95 (м. 3Н). 7.25 (м. 2Н).
5- (2-Метоксиэтилкарбамоил)-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновая кислота (14.40): 1Н ЯМР (СОС13. 200 МГц): δ 0.89 (ушир.с. 3Н). 1.25-1.43 (м. 10Н). 1.53 (м. 2Н). 2.56 (с. 3Н). 3.19 (т. 2Н. 1=7.0 Гц). 3.37 (с. 3Н). 3.51 (м. 4Н).
5-(3-Метоксипропилкарбамоил)-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновая кислота (14.41): 1Н ЯМР (СОС13. 200 МГц): δ 0.89 (ушир.с. 3Н). 1.27-1.44 (м. 10Н). 1.51 (ушир.с. 2Н). 1.84 (тт. 2Н. 1=6.2 Гц. 1=6.6 Гц). 2.56 (с. 3Н). 3.19 (т. 2Н. 1=7.0 Гц). 3.34 (с. 3Н). 3.39 (т. 2Н. 1=7.0 Гц). 3.49 (т. 2Н. 1=6.2 Гц).
Бензиловый эфир 5-метил-2-(1-метилгептилокси)-4-оксо-4Н-тиено[2.3-б]оксазин-6-карбоновой кислоты (14.42). Светло-желтое масло с выходом 32%. 1Н ЯМР (СЭСк 200 МГц): δ 10.70 (ушир.с. 1Н). 8.31 (ушир.с. 2Н). 7.29-7.43 (м. 5Н). 5.27 (с. 2Н). 3.45-3.90 (м. 1Н). 2.75 (с. 3Н). 1.40-1.60 (м. 2Н). 1.10-1.40 (м. 11Н). 0.85 (т. 3Н. 1=6.6 Гц).
2-Бензиловый эфир 3-метил-5-[3-(1-метилгептил)уреидо]тиофен-2.4-дикарбоновой кислоты (14.43). Светло-коричневое твердое вещество с выходом 99%. 1Н ЯМР (СЭСк 200 МГц): δ 10.52 (с. 1Н). 9.00 (ушир.с. 1Н). 7.35-7.39 (м. 5Н). 5.28 (с. 2Н). 4.70-5.05 (м. 1Н). 2.79 (с. 3Н). 1.42-1.62 (м. 2Н). 1.10-1.40 (м. 8Н). 0.87 (т. 3Н. 1=6.6 Гц). МС (ЭС) [М--1] 444.95.
он
5-(4-Бензилпиперазин-1-карбонил)-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновая кислота (37). 1Н ЯМР (ДМСО. 200 МГц): δ 0.83 (ушир.м. 3Н). 1.18-1.41 (ушир.м. 12Н). 2.26 (с. 3Н). 2.33 (ушир.с. 4Н). 2.99 (дт. 2Н. 1=5.8 Гц. 1=5.8 Гц). 3.29 (с. 2Н). 3.43 (ушир.м. 4Н). 7.21-7.41 (м. 5Н).
Пример 15. Тиеноксазиноны.
Бензиловый эфир [(5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2.3-б][1.3]оксазин-6-карбонил)амино] уксусной кислоты (48): !Н ЯМР (СПС13. 200 МГц): δ 0.88 (м. 3Н). 1.30 (ушир.с. 10Н). 1.61 (м. 2Н). 2.74 (с.
- 48 009368
3Н), 3,42 (дт, 2Н, 1=6,2 Гц, 1=7,0 Гц), 4,25 (д, 2Н, 1=5,0 Гц), 5,08 (ушир.с, 1Н), 5,23 (с, 2Н), 6,29 (ушир.с, 1Н), 7,37 (с, 5Н).
(Пиридин-4-илметил)амид 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (55): (15%). 'Н ЯМР (СИС13, 200 МГц): δ 0,88 (ушир.с, 3Н), 1,25 (ушир.с, 10Н), 1,55 (ушир.с, 2Н), 2,75 (с, 3Н), 3,38 (дт, 2Н, 1=6,4 Гц, 1=6,6 Гц), 4,60 (д, 2Н, 1=5,8 Гц), 6,17 (с, 1Н), 7,24 (с, 2Н), 8,54 (д, 2Н, 1=5,8 Гц).
Метил-(6-метилпиридин-2-илметил)амид 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (49): (20%). 'Н ЯМР (СИС13, 200 МГц): δ 0,86 (м, 3Н), 1,26 (ушир.с, 10Н), 1,58 (м, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 2,52 (с, 3Н), 3,06 (с, 3Н), 3,38 (дт, 2Н, 1=6,4 Гц, 1=6,6 Гц), 4,73 (с, 2Н), 5,28 (ушир.с, 1Н), 7,05 (д, 2Н, 1=7,6 Гц), 7,56 (т, 1Н, 1=7,8 Гц).
Этил-(2-пиридин-2-илэтил)амид 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6карбоновой кислоты (51): (58%). '11 ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ 0,87 (м, 3Н), 1,14 (т, 3Н, 1=7,0 Гц), 1,26 (ушир.с, 10Н), 1,59 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 3,10 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 3,38 (дт, 4Н, 1=6,2 Гц, 1=7,0 Гц), 3,84 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 5,26 (ушир.с, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 7,59 (ддд, 1Н, 1=7,4 Гц, 1=7,6 Гц, 1=1,6 Гц), 8,52 (д, 1Н, 1=4,4 Гц).
Бензиловый эфир 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]тиазин-6-карбоновой кислоты (56): '11 ЯМР (С1РО1). 200 МГц): δ 0,87 (ушир.с, 3Н), 1,27 (ушир.с, 10Н), 1,61 (м, 2Н), 2,82 (с, 3Н), 3,45 (дт, 2Н, 1=6,2 Гц, 1=6,6 Гц), 5,31 (с, 2Н), 5,42 (ушир.с, 1Н), 7,35 (м, 5Н).
Бензиловый эфир 2-(гексилметиламино)-5-метил-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (57): '11 ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,89 (т, 3Н, 1=6,6 Гц), 1,30 (ушир.с, 6Н), 1,58-1,64 (м, 2Н), 2,77 (с, 3Н), 3,11 (с, 3Н), 3,47-3,50 (м, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 7,30-7,44 (м, 5Н). МС (Е8+) 414,70 (М+1).
Бензиловый эфир 2-(1-бутилпентиламино)-5-метил-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбо- 49 009368 новой кислоты (59). Ή ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,89 (т, 6Н, 1=6, 4 Гц), 1,22-1,40 (ушир.с, 8Н), 1,48-1,66 (м, 4Н), 2,79 (с, 3Н), 3,90-4,00 (м, 1Н), 5,32 (с, 2Н), 5,77 (д, 1=8,4 Гц), 7,31-7,45 (м, 5Н).
Бензиловый эфир 2-диоктиламино-5-метил-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (60). Ή ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ 0,88 (т, 6Н, 1=6,6 Гц), 1,26-1,37 (м, 20Н), 1,58-1,64 (м, 4Н), 2,79 (с, 3Н), 3,39-3,53 (м, 4Н), 5,31 (с, 2Н), 7,29-7,45 (м, 5Н).
5-Метил-2-октиламино-6-[4-(2-пиперидин-1-илэтил)пиперазин-1-карбонил]тиено[2,3-б][1,3]оксазин-4-он (53). МС (ЭС): т/ζ 517,9 [МН+]. '11 ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ = 0,87-1,59 (м, 9Н), 1,18-1,59 (м, 14Н), 2,54 (с, 3Н), 2,23-2,51 (м, 4Н), 3,34 (дт, 2Н, 1=7 Гц), 3,61 (м, 3Н), 5,21 (ушир.с, 1Н).
(Фуран-2-илметил)амид 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (52). '11 ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ = 1,18-1,41 (м, 14Н), 2,67 (с, 3Н), 3,43 (т, 2Н, 1=8,4 Гц), 4,48 (м, 2Н, 1=5,6 Гц), 5,12 (ушир.с, 1Н), 6,02-6,57 (м, 3Н).
(2-Пиридин-3-илэтил)амид 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (50). Ή ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ = 1,25-1,68 (м, 14Н), 2,60 (с, 3Н), 2,99 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 3,39 (дт, 2Н, 1=6,6 Гц), 5,25 (ушир.с, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 7,61 (д, 1Н, 1=19,4 Гц), 8,51 (м, 1Н).
Изобутиламид 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (54). МС (ЭС): т/ζ 393,8 [МН+], Ή ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ = 0,84-0,88 (м, 20Н), 0,95-0,99 (д, 6Н), 1,41 (м, 14Н), 2,67 (с, 3Н), 3,43 (т, 2Н, 1=8,4 Гц), 4,48 (м, 2Н, 1=5,6 Гц), 5,12 (ушир.с, 1Н).
2,2-Диметилпропиламид 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (58). МС (ЭС): т/ζ 407,86 [МН+], Ή ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ = 0,84-0,93 (м, 14Н), 0,96 (с, 9Н), 2,72 (с, 3Н), 3,24 (с, 2Н), 3,42 (м, 2Н, 1=6,2 Гц), 5,12 (ушир.с, 1Н), 5,76 (ушир.с, 1Н).
Дибутиламид 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (36). Использовали тот же способ, что и для получения гептилового эфира 5-метил-2-гептилокси-4-оксо- 50 009368
4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты. Так, циклизация позволяла получить 20 мг твердого вещества после колоночной хроматографии (7:3; гексан:ЕЮАс) (40% от трет-бутилового эфира): 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,88 (м, 9Н), 1,18-1,40 (м, 14Н), 1,45-1,68 (м, 6Н), 2,37 (с, 3Н), 3,30-3,46 (м, 6Н), 5,19 (ушир.с, 1Н); МС (ЭИ): рассч. 449,66, эксп. 449,95 (МН+).
(Пиридин-3-илметил)амид 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (35). Использовали тот же способ, что и для получения гептилового эфира 5-метил-2гептилокси-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты. Так, циклизация позволяла получить 46 мг твердого вещества (36,6% от трет-бутилового эфира) после растирания: 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,87 (м, 3Н), 1,42-1,20 (м, 10Н), 1,68-1,45 (м, 2Н), 2,72 (с, 3Н), 3,41 (дт, 4Н, 1=6,7, 6,6 Гц), 4,62 (д, 2Н, 1=6,0 Гц), 5,15 (м, 1Н), 6,07 (м, 1Н), 7,38-7,20 (м, 1Н), 7,70 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 8,65-8,52 (м, 2Н); МС (ЭИ): рассч. 428,56, эксп. 428,88 (МН+).
(Пиридин-2-илметил)амид 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (34). Использовали тот же способ, что и для получения гептилового эфира 5-метил-2гептилокси-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты. Так, циклизация позволяла получить 46 мг твердого вещества (36,6% от трет-бутилового эфира)после растирания: 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,87 (м, 3Н), 1,45-1,20 (м, 10Н), 1,80-1,50 (м, 2Н), 2,79 (с, 3Н), 3,41 (дт, 4Н, 1=6,7, 6,6 Гц), 4,72 (д, 2Н, 1=4,4 Гц), 5,25 (м, 1Н), 7,45-7,18 (м, 2Н), 7,69 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 8,55 (д, 1Н, 1=4,6 Гц); МС (ЭИ): рассч. 428,56, эксп. 428,88 (МН+).
6-(4-Бензилпиперидин-1-карбонил)-5-метил-2-октиламинотиено[2,3-б][1,3]оксазин-4-он (43). 1Н
ЯМР (СЭС13, 200 МГц): δ 0,88 (ушир.с, 3Н), 1,27 (ушир.с, 11Н), 1,54-1,70 (м, 6Н), 2,40 (с, 3Н), 2,57 (д, 2Н, 1=7,0 Гц), 2,86 (м, 2Н), 3,40 (дт, 2Н, 1=6,4 Гц, 1=6,4 Гц), 4,20 (ушир.с, 2Н), 5,09 (с, 1Н), 7,11-7,35 (м, 5Н); МС (ЭС) 496,69 (М+1).
1-Бутилпентиловый эфир 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (39): (73%). !Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц): δ 0,89 (с, 9Н), 1,31 (с, 18Н), 1,61 (м, 6Н), 2,78 (с, 3Н), 3,42 (дт, 2Н, 1=6,2 Гц, 1=6,6 Гц), 5,00-5,20 (м, 2Н); МС (ЭС) 465,67 (М+1).
(1-Бутилпентил)амид 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (45): (28%). !Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц): δ 0,87 (м, 9Н), 1,29 (м, 18Н), 1,56 (с, 2Н), 2,65 (с, 3Н), 3,40 (дт, 2Н, 1=6,6 Гц, 1=6,6 Гц), 4,02 (ушир.с, 1Н), 5,04 (ушир.с, 1Н), 5,40 (д, 1Н, 1=8,8 Гц); МС (ЭС) 464,6 (М+1).
- 51 009368
(3-Феноксипропил)амид 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-й][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (44): (22%). !Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,88 (м, 3Н), 1,27 (м, 10Н), 1,55 (м, 2Н), 2,07 (м, 2Н), 2,62 (с, 3Н), 3,40 (дт, 2Н, 1=5,6 Гц, 1=7,2 Гц), 3,65 (дт, 2Н, 1=5,6 Гц, 1=6,4 Гц), 4,12 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 5,05 (ушир.с, 1Н), 6,30 (ушир.с, 1Н), 6,95 (м, 3Н), 7,25 (м, 2Н); МС (ЭС) 471,81 (М+1).
Циклогексиламид 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-й][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (38): (21%). ΊI ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 0,87 (с, 3Н), 1,26 (м, 16Н), 1,56 (м, 6Н), 2,60 (с, 3Н), 3,40 (дт, 2Н, 1=6,6 Гц, 1=6,2 Гц), 3,88 (м, 1Н), 5,07 (ушир.с, 1Н), 5,57 (д, 1Н, 1=7,2 Гц); МС (ЭС) 420,12 (М+1).
Диоктиламид 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-й][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (41): (61%). !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 0,87 (м, 9Н), 1,25 (ушир.с, 30Н), 1,58 (м, 6Н), 2,38 (с, 3Н), 3,39 (м, 6Н), 5,12 (ушир.с, 1Н); МС (ЭС) 562,15 (М+1).
Дигексиламид 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-й][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (42): (56%). ΊI ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 0,87 (м, 9Н), 1,27 (ушир.с, 22Н), 1,56 (м, 6Н), 2,38 (с, 3Н), 3,40 (м, 6Н), 5,05 (ушир.с, 1Н); МС (ЭС) 506,03 (М+1).
6-(4-Бензилпиперазин-1 -карбонил)-5-метил-2-октиламинотиено [2,3-й][ 1,3]оксазин-4-он (40): (67%). 1Н ЯМР (СИС13, 200 МГц): δ 0,87 (т, 3Н, 1=5 Гц), 1,27 (ушир.с, 10Н), 1,58 (ушир.с, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,46 (т, 4Н, 1=4,8 Гц), 3,39 (дт, 2Н, 1=6,6 Гц, 1=6,6 Гц), 3,52 (с, 2Н), 3,62 (ушир.с, 4Н), 5,19 (ушир.с, 1Н), 7,30 (с, 5Н); МС (ЭС) 497,11 (М+1).
- 52 009368
Метиламид 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (31): (70%, не совсем белое твердое вещество). 1Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц): δ 0,88 (м, 3Н), 1,25-1,4 (м), 1,59-1,65 (м), 2,71 (с, 3Н), 2,99 (д, 3Н (1=5,2)), 3,41 (кв., 2Н, 1=7 Гц), 5,32 (ушир.с, 1Н), 5,76 (ушир.с, 1Н). МС (Εδ+) 351,93 (М+1), 352,99 (М+2).
Этиламид 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (33): (не совсем белое твердое вещество). 1Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц): δ 0,88 (т, 3Н, 1=6,5 Гц), 1,21-1,31 (м, 13Н), 1,59-1,65 (м, 2Н), 2,71 (с, 3Н), 3,36-3,53 (м, 4Н), 5,27 (ушир.с, 1Н), 5,72 (ушир.с, 1Н). МС (Εδ+) 365,95 (М+1), 367,01 (М+2).
Бутиламид 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (32): (не совсем белое твердое вещество). 1Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц): δ 0,85-1,00 (м, 6Н), 1,28-1,50 (м, 12Н), 1,53-1,63 (м, 4Н), 2,70 (с, 3Н), 3,41-3,43 (м, 4Н), 5,53 (ушир.с, 1Н), 5,78 (ушир.с, 1Н). МС (Εδ+) 393,98 (М+1), 395,05 (М+2).
Гексиламид 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (27): (не совсем белое твердое вещество). 1Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц): δ 0,88-0,89 (м, 6Н), 1,27-1,32 (м, 16Н), 1,61 (ушир.с, 4Н), 2,70 (с, 3Н), 3,41 (2хдт, 4Н), 5,44 (ушир.с, 1Н), 5,76 (ушир.с, 1Н). МС (Εδ+) 422,05 (М+1), 423,13 (М+2).
Дециламид 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (28): (не совсем белое твердое вещество). 1Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц): δ 0,85-0,88 (м, 6Н), 1,26-1,31 (м, 24Н), 1,61 (ушир.с, 4Н), 2,70 (с, 3Н), 3,41 (2хдт, 4Н), 5,27 (ушир.с, 1Н), 5,73 (ушир.с, 1Н). МС (Εδ + ) 478,08 (М+1), 479,10 (М+2).
- 53 009368
Додециламид 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (29): (не совсем белое твердое вещество). 1Н ЯМР (СИСЬ, 200 МГц): δ 0,85-0,91 (м, 6Н), 1,26-1,31 (м, 24Н), 1,61 (ушир.с, 4Н), 2,70 (с, 3Н), 3,41 (2хдт, 4Н), 5,30 (ушир.с, 1Н), 5,73 (ушир.с, 1Н). МС (Е8+) 506,14 (М+1), 507,14 (М+2).
Гексадециламид 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (30): (не совсем белое твердое вещество). 1Н ЯМР (СИС13, 200 МГц): δ 0,84-0,91 (м, 6Н), 1,26-1,32 (м, 34Н), 1,61 (ушир.с, 4Н), 2,70 (с, 3Н), 3,41 (2хдт, 4Н), 5,21 (ушир.с, 1Н), 5,72 (ушир.с, 1Н). МС (Е8+) 562,19 (М+1), 563,22 (М+2).
/ \
6-(6,7-Диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил)-5-метил-2-октиламинотиено [2,3а][1,3]оксазин-4-он (65): !Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,88 (ушир.с, 3Н), 1,28-1,45 (м, 10Н), 1,62 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,85 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 3,41 (дт, 2Н, 1=6,6 Гц, 1=6,6 Гц), 3,84 (м, 8Н), 4,69 (с, 2Н), 5,20 (ушир.с, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,63 (с, 1Н).
(2-(3,4-Диметоксифенил)метил)амид 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-а][1,3]оксазин-6карбоновой кислоты (66): 1Н ЯМР (СИС13, 200 МГц): δ 0,88 (ушир.с, 3Н), 1,28-1,43 (м, 10Н), 1,59 (м, 2Н), 2,71 (с, 3Н), 3,41 (дт, 2Н, 1=6,6 Гц, 1=6,6 Гц), 3,88 (с, 6Н), 4,55 (д, 2Н, 1=5,4 Гц), 5,10 (ушир.с, 1Н), 5,96 (ушир.с, 1Н), 6,88 (м, 3Н).
№Изопропил-2-(4-(5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-а][1,3]оксазин-6-карбонил)пиперазин-1-ил)ацетамид (64): !Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,88 (м, 3Н), 1,28-1,45 (м, 16Н), 1,60 (м, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 2,54 (м, 4Н), 3,25 (с, 2Н), 3,40 (дт, 2Н, 1=6,6 Гц, 1=6,6 Гц), 3,59 (м, 4Н), 4,61 (м, 1Н), 5,08 (ушир.с, 1Н).
(2-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амид 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-а][1,3]оксазин-6карбоновой кислоты (69): !Н ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ 0,88 (т, 3Н, 1=7,0 Гц), 1,27-1,45 (м, 10Н), 1,60 (м, 2Н), 2,71 (с, 3Н), 3,44 (дт, 2Н, 1=6,4 Гц, 1=6,4 Гц), 4,51 (д, 2Н, 1=5,6 Гц), 5,08 (ушир.с, 1Н), 5,96 (с, 3Н), 6,79 (м, 3Н).
- 54 009368
(2-Феноксиэтил)амид 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (70): !Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,88 (т, 3Н, 1=7,0 Гц), 1,27-1,42 (м, 10Н), 1,60 (м, 2Н), 2,72 (с, 3Н), 3,41 (дт, 2Н, 1=6,6 Гц, 1=6,6 Гц), 3,84 (дт, 2Н, 1=5,0 Гц, 1=5,2 Гц), 4,15 (т, 2Н, 1=5,0 Гц), 5,08 (ушир.с, 1Н), 6,25 (ушир.с, 1Н), 6,93 (м,3Н), 7,30 (м, 2Н).
(2-Метоксиэтил)амид 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (72): Ή ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,88 (т, 3Н, 1=6,8 Гц), 1,28-1,45 (м, 10Н), 1,61 (м, 2Н), 2,71 (с, 3Н), 3,93 (м, 5Н), 3,58 (м, 4Н), 5,08 (ушир.с, 1Н), 6,15 (ушир.с, 1Н).
(3-Метоксипропил)амид 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (73): Ή ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,88 (т, 3Н, 1=6,8 Гц), 1,28-1,44 (м, 10Н), 1,61 (м, 2Н), 1,87 (тт, 2Н, 1=5,8 Гц, 1=6,0 Гц), 2,70 (с, 3Н), 3,40 (м, 5Н), 3,57 (м, 4Н), 5,09 (ушир.с, 1Н), 6,77 (ушир.с, 1Н).
(4-Фенилбутил)амид 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (79): Ί1 ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,88 (т, 3Н, 1=6,6 Гц), 1,28-1,45 (м, 10Н), 1,66 (м, 6Н), 2,69 (м, 5Н), 3,43 (м, 4Н), 5,07 (ушир.с, 1Н), 5,68 (ушир.с, 1Н), 7,20 (м, 5Н).
(3-Фенилпропил)амид 5-метил-2-октиламино-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (80): !Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,88 (т, 3Н, 1=6, 6 Гц), 1,27-1,44 (м, 10Н), 1,58 (м, 2Н), 1,96 (тт, 2Н, 1=7,0 Гц, 1=7,4 Гц), 2,72 (м, 5Н), 3,43 (м, 4Н), 5,71 (ушир.с, 1 Н), 7,22 (м, 5Н).
Бензиловый эфир 5-метил-2-(1-метилгептилокси)-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (89). Светло-желтое масло с выходом 22%. 1Н ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ 7,31-7,50 (м, 5Н), 5,34 (с, 2Н), 5,18 (т.кв., 1Н, 1=6,2, 6,2 Гц), 2,82 (с, 3Н), 1,58-1,83 (м, 2Н), 1,40 (д, 3Н, 1=6,2 Гц), 1,10-1,34 (м, 8Н), 0,88 (т, 3Н, 1=6,6 Гц).
Бензиловый эфир 5-метил-2-(1-метилгептиламино)-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (71). Светло-желтое масло с выходом 40%. 1Н ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ 7,31-7,43 (м, 5Н),
5,32 (с, 2Н), 5,13 (д, 1Н, 1=6,2 Гц), 4,00 (м, 1Н), 2,79 (с, 3Н), 1,42-1,62 (м, 2Н), 1,10-1,40 (м, 8Н), 0,87 (т,
3Н, 1=6,6 Гц). МС (ЭС) [М++1] 429,10.
- 55 009368
Бензиловый эфир 2-(1,3-диоктилуреидо)-5-метил-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (13): !Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 9,25 (м, 1Н), 7,31-7,43 (м, 5Н), 5,32 (с, 2Н), 3,99 (м, 2Н), 3,35 (дт, 2Н, 1=5,6, 5,6 Гц), 2,83 (с, 3Н), 1,70-1,5 (м, 4Н), 1,50-1,20 (м, 20Н), 0,87 (м, 6Н, 1=6,6 Гц). МС (ЭС) [М++1] 583,99.
Бензиловый эфир 2-(1,3-дигептилуреидо)-5-метил-4-оксо-4Н-тиено [2,3-б][1,3]оксазин-6-карбоновой кислоты (14): !Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 9,25 (м, 1Н), 7,31-7,43 (м, 5Н), 5,32 (с, 2Н), 3,99 (м, 2Н), 3,35 (дт, 2Н, 1=5,6, 5,6 Гц), 2,83 (с, 3Н), 1,70-1,5 (м, 4Н), 1,50-1,20 (м, 16Н), 0,87 (м, 6Н, 1=6,6 Гц). МС (ЭС) [М++1] 555,97.
Октиламид 5-метил-3-октил-1Н-тиено[2,3-б]пиримидин-2,4-дион-6-карбоновой кислоты (47): Соединение 18 (100 мг, 0,22 ммоль)растворяли в 1,8 мл абсолютного этанола. Добавляли этоксид натрия (21 мас.% в этаноле, 1,1 мл, 2,9 ммоль) и раствор нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Охладив раствор до комнатной температуры, его вливали в 10 мл 1н. раствора НС1. Полученный осадок отфильтровывали с получением 47 (116 мг)в виде не совсем белого твердого вещества (выход 100%). 1Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,87 (м, 6Н), 1,27-1,32 (м, 20Н), 1,54-1,70 (м, 4Н), 2,78 (с, 3Н), 3,44 (дт, 2Н, 1=7,0, 6,2 Гц), 3,97 (т, 2Н, 1=7,7 Гц), 5,86 (т, 1Н, 1=5,4 Гц), 10,39 (с, 1Н).
Пример 16. Методика восстановления карбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир 5-гидроксиметил-4-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновой кислоты (2). 4-трет-Бутиловый эфир 3-метил-5-(3-октилуреидо)тиофен-2,4-дикарбоновой кислоты (1,0 г, 2,40 ммоль) растворяли в 25 мл СН2С12 и 0,25 мл ДМФ. Добавляли тионилхлорид (1,2 мл, 2,4 ммоль) в виде 2М раствора в СН2С12 и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали с помощью роторного испарителя до белого твердого вещества, которое растворяли в 20 мл диоксана. Добавляли боргидрид натрия (910 мг, 24,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь вливали в 100 мл Н2О и экстрагировали добавлением ЕЮАс. Органический слой промывали 1н. НС1 (вод.)/Н2О, сушили Мд§О4 и растворитель выпаривали с помощью роторного испарителя. Остаток перекристаллизовывали из ЕЮАс/гексанов с получением 600 мг указанного в заголовке соединения: (62%). !Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,87 (м, 3Н), 1,26 (ушир.с, 10Н), 1,57 (ушир.с, 11Н), 2,30 (с, 3Н), 3,28 (дт, 2Н, 1=6,2 Гц, 1=6,6 Гц), 4,64 (с, 2Н), 4,74 (т, 2Н, 1=5,6 Гц), 10,77 (с, 1Н).
- 56 009368
Схема 3
Пример 17. Альдегидные промежуточные продукты Общая методика синтеза некоммерческих альдегидов 17.1-17.4 приведена в Υοκίιίκιιΐ^. Ткиба е! а1., СЬет. РНагт. Ви11. 1991, 39 (1), 18-22.
оксалил хлорид ДМСО, ЫЕ13 СНгС1г -78=0+11
4-Фенилбутиральдегид (17.1) прозрачная жидкость (860 мг, выход 87%). 1Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц): δ 1,99 (тт, 2Н, 1=7,8, 7,4 Гц), 2,45 (дт, 2Н, 1=7,0, 1,2 Гц), 2,67 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 7,26 (м, 5Н), 9,76 (т, 1Н, 1=1,4 Гц).
5-Фенилпентанал (17.2) прозрачная жидкость (470 мг, выход 48%). 1Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц): δ
1,67 (м, 4Н), 2,45 (дт, 2Н, 1=4,8, 1,8 Гц), 2,64 (ушир.с, 2Н), 7,25 (м, 5Н), 9,75 (т, 1Н, 1=1,8 Гц).
6-Фенилгексанал (17.3) бледно-желтое масло (2,49 г, выход 84%). 1Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц): δ 1,201,43 (м, 4Н), 1,44-1,76 (м, 4Н), 2,41 (дт, 2Н, 1=7,0, 7,6 Гц), 2,60 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 7,06-7,35 (м, 5Н), 9,75 (т, 1Н, 1=1,8 Гц); МС (ЭС) Ионизации и ЬС не наблюдалось.
5-Фенилгептанал (17.4) бледно-желтое масло (401 мг, выход 81%). 1Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц): δ 1,20-1,50 (м, 2Н), 1,50-1,80 (м, 4Н), 2,41 (дт, 2Н, 1=7,0, 7,4 Гц), 2,61 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 7,00-7,20 (м, 5Н), 9,75 (т, 1Н, 2 Гц). МС (ЭС). Ионизации и ЬС не наблюдалось.
Пример 18. Аминотиофены.
трет-Бутиловый эфир 2-амино-5-метилтиофен-3-карбоновой кислоты (18.1): 1Н ЯМР (СЭС13) δ 1,54 (с, 9Н), 2,24 (с, 3Н), 5,65 (ушир.д, 2Н), 7,25 (с, 1Н); МС (ЭИ): рассч. 213,70, эксп. 213,96 (МН+).
трет-Бутиловый эфир 2-амино-5-гептилтиофен-3-карбоновой кислоты (18.2) желтое масло (5,808 г, выход 46%): 0,88 (т, 3Н, 1=6,4 Гц), 1,24-1,32 (м, 8Н), 1,54-1,57 (м, 11Н), 2,56 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 5,69
- 57 009368 (ушир.с, 2Н), 6,56 (с, 1Н). МС (Е8+) 297.
Общая методика синтеза трет-бутиловых эфиров 2-амино-5-алкилтиофен-3-карбоновой кислоты из альдегидов приведена в Тшпеу, Ρ.Ι; е( а1. 1. Меб. СНет. 1981, 24, 878-882.
трет-Бутиловый эфир 2-амино-5-бутилтиофен-3-карбоновой кислоты (18.3) желтое масло (372 мг, выход 41%): !Н ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ 0,91 (т, 3Н, 1=7,1 Гц), 1,26-1,41 (м, 4Н), 1,53 (ушир.с, 9Н), 2,56 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 5,77 (ушир.с, 2Н), 6,56 (т, 1Н, 1=1,1 Гц), 13С ЯМР (СПС13) 50 МГц): δ 13,7, 22,0, 28,4,
29,3, 33,2, 79,7, 107,7, 121,8, 126,3, 160,4, 164,9, МС (Е8+) 340,4 (М+1).
трет-Бутиловый эфир 2-амино-5-децилтиофен-3-карбоновой кислоты (18.4) желтое масло (11,32 г, выход 79%): !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 0,88 (т, 3Н, 1=6,8 Гц), 1,26-1,30 (м, 14Н), 1,52-1,55 (м, 11Н), 2,56 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 5,68 (ушир.с, 2Н), 6,56 (с, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 2-амино-5-бензилтиофен-3-карбоновой кислоты (18.5) желтое масло (520 мг, выход 51%): !Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 1,53 (с, 9Н), 3,89 (с, 2Н), 5,71 (ушир.с, 2Н), 6,66 (т, 1Н, 1=1,1 Гц), 7,16-7,33 (м, 5Н), 13С ЯМР (СПС13, 50 МГц): δ 28,4, 35,9, 79,9, 107,8, 123,4, 124,7, 126,5, 128,4, 128,5, 140,0, 161,3, 164,9. МС (Е8+) 289,9 (М+1).
трет-Бутиловый эфир 2-амино-5-(1,3,3-триметилбутил)тиофен-3-карбоновой кислоты (18.6) желтое масло (846 мг, выход 79%): !Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,89 (с, 9Н), 1,22 (д, 3Н, 1=7,0 Гц), 1,39 (дд, 1Н, 6=13,8, 4,6 Гц), 1,54 (с, 9Н), 1,59 (дд, 1Н, 1=14,0, 7,0 Гц), 2,80-2,96 (м, 1Н), 5,67 (ушир.с, 2Н), 6,55 (с, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 2-амино-5-(5-метокси-1,5-диметилгексил)тиофен-3-карбоновой кислоты (18.7) желтое масло (2,328 г, выход 80%): !Н ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ 1,12 (с, 6Н), 1,22 (д, 3Н, 1=6,8 Гц), 1,22-1,54 (м, 18Н), 2,74 (бф 1Н, 1=7,0, 6,2 Гц), 3,16 (с, 3Н), 5,70 (ушир.с, 2Н), 6,57 (с, 1Н). МС (Е8+) 341,93 (М+1).
трет-Бутиловый эфир 2-амино-5-(1,5-диметилгекс-4-енил)тиофен-3-карбоновой кислоты (18.8) желтое масло (2,029 г, выход 77%): Ί1 ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 1,21 (д, 3Н, 1=6,6 Гц), 1,51-1,54 (м, 11Н), 1,57 (с, 3Н), 1,68 (с, 3Н), 1,96 (дт, 2Н, 1=7,2, 7,0 Гц), 2,75 (ткв., 1Н, 1=7,0, 6,6 Гц), 5,08 (т, 1Н, 1=6,4 Гц), 5,69 (ушир.с, 2Н), 6,56 (с, 1Н). МС (Е8+) 309,9 (М+1).
трет-Бутиловый эфир 2-амино-5-фенэтилтиофен-3-карбоновой кислоты (18.9) желтое масло (1,5 г, выход 85%): !Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 1,53 (с, 9Н), 2,88 (с, 4Н), 5,70 (с, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 7,26 (м, 5Н).
- 58 009368
трет-Бутиловый эфир 2-амино-5-(3-фенилпропил)тиофен-3-карбоновой кислоты (18.10) желтое масло (440 мг, выход 48%): !Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 1,54 (с, 9Н), 1,90 (тт, 2Н, 1=7,8, 7,2 Гц), 2,62 (м, 4Н), 5,70 (с, 2Н), 6,58 (с, 1 Н), 7,26 (м, 5Н).
трет-Бутиловый эфир 2-амино-5-(4-фенилбутил)тиофен-3-карбоновой кислоты (18.11) желтое масло (1,22 г, выход 67%): !Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,88 (ушир.т, 2Н, 1=6,6 Гц), 1,16-1,31 (м, 2Н), 1,54 (с, 9Н), 1,57-1,74 (м, 2Н), 2,52-2,70 (м, 2Н), 5,69 (ушир.с, 2Н), 6,56 (т, 1Н, 1=1,2 Гц), 7,11-7,22 (м, 3Н), 7,227,34 (м, 2Н); МС (ЭС). Ионизации не наблюдалось (М+1), ΐΚ (способ Ό)=9,11 мин.
трет-Бутиловый эфир 2-амино-5-(5-фенилпентил)тиофен-3-карбоновой кислоты (18.12) желтое масло (638 мг, выход 36%): !Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 1,21-1,50 (м, 2Н), 1,50-1,76 (м, 14Н), 2,44-2,72 (м, 4Н), 5,69 (ушир.с, 2Н), 6,56 (т, 1Н, 1=1,2 Гц), 7,07-7,37 (м, 5Н); МС (ЭС). Ионизации не наблюдалось (М+1), ΐΚ (спосо6 Ό)= следов ЬС не наблюдалось.
трет-Бутиловый эфир 2-амино-5-бутилтиофен-3-карбоновой кислоты (18.13): 1Н ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ = 0,91 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,10-1,80 (м, 13Н), 2,56 (тд, 1=0,8, 7,4 Гц, 2Н), 5,68 (ушир.с, 2Н), 6,56 (т, 1=1,1 Гц, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 2-амино-5-изопропил-тиофен-3-карбоновой кислоты (18.14): 1Н ЯМР (СОС13,
200 МГц): δ = 1,23 (дд, 1=2,2, 6,8 Гц, 6Н), 1,54 (с, 9Н), 2,78-3,02 (м, 1Н), 5,68 (ушир.с, 2Н), 6,57 (д, 1=1,2 Гц, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 2-амино-5-октилтиофен-3-карбоновой кислоты (18.15): 1Н ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ = 0,88 (т, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,14-1,43 (м, 10Н), 1,44-1,68 (м, 11Н), 2,56 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 5,67 (ушир.с, 2Н), 6,56 (с, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 2-амино-5-додецилтиофен-3-карбоновой кислоты (18.16): 1Н ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ = 0,88 (т, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,16-1,42 (м, 18Н), 1,46-1,68 (м, 11 Н), 2,55 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 5,68 (ушир.с, 2Н), 6,55 (т, 1=1,2 Гц, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 2-амино-5-гептил-4-метилтиофен-3-карбоновой кислоты (18.17): 9,561 г (61%). ΊI ЯМР (СБС1з, 200 МГц): δ 0,87 (т, 1=6, 6 Гц, 3Н), 1,16-1,40 (м, 10Н), 1,55 (с, 9Н), 2,12 (с, 3Н),
- 59 009368
2,41 (т, 1=7,4 Гц, 2Н).
трет-Бутиловый эфир 2-амино-5-октил-4-метилтиофен-3-карбоновой кислоты (18.18): 10,202 г (63%). Ή ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,87 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,20-1,38 (м, 12 Н), 1,55 (с, 9Н), 2,12 (с, 3Н), 2,41 (т, 1=7,2 Гц, 2Н).
трет-Бутиловый эфир 2-амино-6-бензилтиофен-3-карбоновой кислоты (18.19). Светло-желтое масло с выходом 62%. 11 ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 7,18-7,38 (м, 5Н), 6,66 (т, 1Н, 1=1,0 Гц), 5,70 (ушир.с, 2Н), 3,90 (с, 2Н), 1,54 (с, 9Н).
трет-Бутиловый эфир 2-амино-6-децилтиофен-3-карбоновой кислоты (18.20). Темно-коричневое масло с выходом 74%. !Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 6,56 (т, 1Н, 1=1,2 Гц), 5,68 (ушир.с, 2Н), 2,56 (дт, 2Н, 1=7,6, 1,2 Гц), 1,54 (с, 9Н), 1,20-1,40 (м, 8Н), 0,89 (т, 3Н, 1=7,6 Гц).
трет-Бутиловый эфир 2-амино-6-гексилтиофен-3-карбоновой кислоты (18.21). Темно-коричневое масло с выходом 99%. !Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 6,56 (т, 1Н, 1=1,2 Гц), 5,68 (ушир.с, 2Н), 2,55 (дт, 2Н, 1=8,0, 1,2 Гц), 1,54 (8, 9Н), 1,20-1,40 (м, 16Н), 0,88 (т, 3Н, 1=7,0 Гц).
Пример 19. Карбаматные/мочевинные промежуточные продукты.
трет-Бутиловый эфир 5-гептил-4-метил-2-октилоксикарбониламинотиофен-3-карбоновой кислоты (19.1): !Н ЯМР (СВС13, 200 МГц): δ 0,83-0,92 (м, 6Н), 1,20-1,40 (м, 18Н), 1,50-1,60 (м, 11Н), 1,64-1,72 (м, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 2,62 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 4,19 (т, 2Н, 1=7,2 Гц); МС (ЭИ): рассч. 467,72, эксп., не ионизировался.
трет-Бутиловый эфир 5-метил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновой кислоты (19.2): 1Н ЯМР (СПС13) δ 0,87 (т, 3Н, 1=7,2 Гц), 1,20-1,42 (м, 10Н), 1,45-1,68 (м, 11Н), 2,32 (с, 3Н), 3,27 (дт, 2Н, 1=7,2, 7,2 Гц), 4,79 (м, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 10,2 (ушир.с, 1Н); МС (ЭИ): рассч. 368,5, эксп. 368,87 (МН+).
трет-Бутиловый эфир 5-метил-2-октилоксикарбониламинотиофен-3-карбоновой кислоты (19.3): 1Н ЯМР (СПС13) δ 0,88 (т, 3Н, 1=7,2 Гц), 1,20-1,42 (м, 10Н), 1,55 (с, 9Н), 1,62-1,72 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 4,19 (т, 2Н, 1=6,8 Гц), 6,74 (с, 1Н), 10,12 (ушир.с, 1Н); МС (ЭИ): рассч. 369,5, эксп., не ионизировался.
- 60 009368
Общая методика образования мочевин (19.4-19.6). трет-Бутиловый эфир 5-гептил-2-(3октилуреидо)тиофен-3-карбоновой кислоты (19.4). Аминотиофен 18.2 (200 мг. 0.67 ммоль) растворяли в 3 мл СН2С12 и охлаждали до 0°С. В атмосфере Ν2 медленно добавляли ΌΒυ (0.25 мл. 1.68 ммоль) с последющим добавлением октилизоцианата (104 мг. 0.67 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь затем разбавляли 20 мл СН2С12 и промывали 1н. НС1 и солевым раствором. Органический раствор затем сушили Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали по методу хроматографии в силикагеле (15:1 гексан:этилацетат) с получением 19.4. 73 мг (выход 24%) не совсем белого твердого вещества: !Н ЯМР (СПС13. 200 МГц): δ 0.88 (т. 6Н. 1=6.4 Гц). 1.27-1.29 (м. 18Н). 1.54-1.58 (м. 13Н). 2.64 (т. 2Н. 1=7.5 Гц). 3.26 (дт. 2Н. 1=7.0. 5.8 Гц). 4.85 (т. 1Н. 1=5.7 Гц). 6.69 (с. 1Н). 10.25 (с. 1Н). МС (Е8+) 453.1 (М+1).
трет-Бутиловый эфир 5-бутил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновой кислоты (19.5) не совсем белое твердое вещество (353 мг. выход 59%): 1Н ЯМР (СЭСк 200 МГц): δ 0.87 (т. 3Н. 1=7.1 Гц). 0.90 (т. 3Н. 1=7.1 Гц). 1.25-1.41 (м. 12Н). 1.53-1.64 (м. 13Н). 2.64 (т. 2Н. 1=7.5 Гц). 3.27 (дт. 2Н. 1=7.0. 6.2 Гц). 5.29 (т. 1Н. 1=5.7 Гц). 6.69 (с. 1Н). 10.27 (ушир.с. 1Н). 13С ЯМР (СПС13. 50 МГц): δ 13.7. 14.0. 22.1. 22.6. 26.8.
28.3. 29.1. 29.2. 29.3. 30.0. 31.7. 33.4. 40.8. 80.7. 110.7. 119.8. 133.0. 149.9. 153.7. 165.6.
трет-Бутиловый эфир 5-бензил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновой кислоты (19.6). бледножелтое твердое вещество (394 мг. выход 49%): 1Н ЯМР (СЭСк 200 МГц): δ 0.87 (т. 3Н. 1=6.4 Гц). 1.27 (ушир.с. 10Н). 1.54 (с. 11Н). 3.25 (дт. 2Н. 1=7.0. 5.8 Гц). 3.97 (с. 2Н). 4.88 (т. 1Н. 1=5.6 Гц). 6.48 (т. 1Н. 1=1.0 Гц). 7.16-7.32 (м. 5Н). 10.26 (ушир.с. 1Н).
Общая методика образования амидов и карбаматов (19.7-19.17).
трет-Бутиловый эфир 2-додеканоиламино-5-гептилтиофен-3-карбоновой кислоты (19.7). Аминотиофен 18.2 (171 мг. 0.57 ммоль) растворяли в 3 мл СН2С12 и 2 мл пиридина. В атмосфере Ν2 добавляли лауроилхлорид (126 мг. 0.57 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли 10 мл СН2С12 и промывали водой. 5% лимонной кислотой и солевым раствором. Органический раствор затем сушили Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали по методу хроматографии в силикагеле (40:1 гексан:этилацетат) с получением
19.7. 175 мг (выход 63%) желтого масла: 1Н ЯМР (СЭСк 200 МГц): δ 0.87 (т. 6Н. 1=6.4 Гц). 1.25-1.44 (м. 24Н). 1.51-1.73 (м. 13Н). 2.45 (т. 2Н. 1=7.5 Гц). 2.67 (т. 2Н. 1=7.5 Гц). 6.77 (с. 1Н). 10.94 (ушир.с. 1Н). 13С ЯМР (СОС13. 50 МГц): δ 14.0. 14.1. 22.5. 22.6. 25.3. 28.3. 28.9. 29.0. 29.1. 29.2. 29.3. 29.4. 29.5. 29.6. 31.3.
31.7. 31.9. 36.7. 81.2. 113.3. 120.1. 134.8. 146.3. 165.1. 169.9.
трет-Бутиловый эфир 2-октилоксикарбониламино-5-(1.3.3-триметилбутил)тиофен-3-карбоновой ки- 61 009368 слоты (19.8), желтое масло (185 мг, выход 34%): !Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,85-0,91 (м, 12Н), 1,261,76 (м, 26Н), 2,90-3,03 (м, 1Н), 4,20 (т, 2Н, 1=6,8 Гц), 6,73 (с, 1Н), 10,15 (ушир.с, 1Н). 13С ЯМР (СПС13, 50 МГц): δ 14,0, 22,6, 25,8, 26,3, 28,3, 28,8, 29,1, 29,2, 29,8, 31,2, 31,8, 32,0, 52,6, 66,3, 81,2, 112,3, 118,9,
142,1, 147,7, 153,3, 164,9.
трет-Бутиловый эфир 5-(5-метокси-1,5-диметилгексил)-2-октилоксикарбониламинотиофен-3карбоновой кислоты (19.9), бледно-желтое масло: 1Н ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ 0,89 (т, 3Н, 1=6,4 Гц), 1,11 (с, 6Н), 1,26-1,48 (м, 19Н), 1,50-1,71 (м, 11Н), 2,74 (д.кв., 1Н, 1=7,0, 7,0 Гц), 3,15 (с, 3Н), 4,20 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 6,74 (с, 1Н), 10,17 (с, 1Н). 13С ЯМР (СПС13, 50 МГц): δ 14,0, 21,5, 22,5, 22,6, 24,9, 25,7, 28,2, 28,7,
29,1, 31,7, 35,1, 39,3, 39,5, 48,9, 60,2, 66,2, 74,3, 81,1, 112,2, 119,3, 139,7, 147,9, 153,1, 164,8.
трет-Бутиловый эфир 5-(1,5-диметилгекс-4-енил)-2-октилоксикарбониламинотиофен-3-карбоновой кислоты (19.10), коричневое масло (630 мг, выход 90%): 1Н ЯМР (СЭСк 200 МГц): δ 0,89 (т, 3Н, 1=6,6 Гц), 1,26-1,42 (м, 13Н), 1,55-1,73 (м, 19Н), 1,96 (дт, 2Н, 1=7,8, 7,2 Гц), 2,86 (т.кв., 1Н, 1=7,2, 6,6 Гц), 4,20 (т, 3Н, 1=6,6 Гц), 5,08 (т, 1Н, 1=7,2 Гц), 6,74 (с, 1Н), 10,16 (ушир.с, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 2-октилоксикарбониламино-5-фенэтилтиофен-3-карбоновой кислоты (19.11), белое твердое вещество (740 мг, выход 98%): 1Н ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ 0,88 (т, 3Н, 1=6,6 Гц), 1,28 (ушир.с, 10Н), 1,56 (с, 9Н), 1,68 (м, 2Н), 2,96 (с, 4Н), 4,20 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 6,75 (с, 1Н), 7,26 (м, 5Н), 10,15 (с, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 2-октилоксикарбониламино-5-(3-фенилпропил)тиофен-3-карбоновой кислоты (19.12), желтое масло (270 мг, выход 90%): !Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,88 (т, 3Н, 1=6,6 Гц), 1,28 (ушир.с, 10Н), 1,64 (ушир.с, 11Н), 1,97 (тт, 2Н, 1=7,8, 7,2 Гц), 2,69 (м, 4Н), 4,20 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 6,76 (с,
трет-Бутиловый эфир 2-октилоксикарбониламино-5-(4-фенилбутил)тиофен-3-карбоновой кислоты (19.13), прозрачное бесцветное масло (401 мг, выход 88%): 1Н ЯМР (СЭСЕ. 200 МГц): δ 0,88 (ушир.т, 3Н, 1=6,2 Гц), 1,15-1,42 (м, 11Н), 1,56 (с, 9Н), 1,61-1,80 (м, 6Н), 2,52-2,80 (м, 4Н), 4,20 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 6,74 (с, 1Н), 7,09-7,35 (м, 5Н), 10,15 (с, 1Н); МС (ЭС), ионизации и ЬС не наблюдалось.
трет-Бутиловый эфир 2-октилоксикарбониламино-5-(5-фенилпентил)тиофен-3-карбоновой кислоты
- 62 009368 (19.14), прозрачное/бесцветное масло (331 мг, выход 75%): 1Н ЯМР (СИС13, 200 МГц): δ 0,88 (ушир.т, 3Н, 1=6,2 Гц), 1,20-1,50 (м, 14Н), 1,50-1,75 (м, 15Н), 2,50-2,75 (м, 4Н), 4,19 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 6,74 (т, 1Н, 1=1,0 Гц), 7,08-7,36 (м, 5Н); МС (ЭС), следов ЬС и ионизации не наблюдалось.
трет-Бутиловый эфир 5-децил-2-(2-метоксиэтоксикарбониламино)тиофен-3-карбоновой кислоты (19.15), бледно-желтое масло (307 мг, выход 76%).
!Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,88 (ушир.т, 3Н, 1=6,2 Гц), 1,16-1,43 (м, 14Н), 1,55 (с, 9Н), 1,57-1,73 (м, 2Н), 2,66 (т, 2Н, 1=7,8 Гц), 3,41 (с, 3Н), 3,58-3,70 (м, 2Н), 4,25-4,44 (м, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 10,27 (ушир.с, 1Н); МС (ЭС) 442,64 (М+1), 1К (способ Ό)=12,91 мин.
трет-Бутиловый эфир 2-(4-бутилфеноксикарбониламино)-5-децилтиофен-3-карбоновой кислоты (19.16). Аминотиофен 18.4 (300 мг, 0,92 ммоль) растворяли в безводном ТНЕ (4 мл). В атмосфере азота добавляли 4-нитрофенилхлорформиат (184 мг, 0,92 ммоль) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Без какого-либо выделения 4-нитрофенилкарбаматного промежуточного продукта к раствору промежуточного продукта по каплям добавляли натриевую соль 4-бутилфенола (200 мг, 1,26 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч с последующим нагреванием до 40°С в течение дополнительного часа. Натриевую соль фенола получали путем растворения 4-бутилфенола (174 мг, 1,16 ммоль) в безводном ТНЕ (3 мл) и охлаждения до 0°С. Затем к реакционной смеси добавляли №Н (60%-ная дисперсия в минеральном масле) (45 мг, 1,16 ммоль) и перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч и использовали, как указано выше. Реакционную смесь распределяли между СНС13 и Н2О и разделяли. Слой Н2О вновь экстрагировали добавлением СНС13 (3х) и разделяли. Объединенные слои СНС13 промывали 2М ЫаОН (1х), 1М НС1 (1х), солевым раствором (1х)и сушили Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением 490 мг темно-оранжевого масла. Неочищенное вещество затем очищали по методу флэш-хроматографии в силикагеле (2% ЕЮАс в гексанах) с получением 241 мг желтого масла (выход 50%).
!Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,83-0,93 (м, 6Н), 1,19-1,45 (м, 18Н), 1,47-1,72 (м, 14Н), 2,55-2,75 (м, 4Н), 6,80 (с, 1Н), 7,11 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,19 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 10,58 (с, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 5-децил-2-(4-фенилбутоксикарбониламино)тиофен-3-карбоновой кислоты (19.17), бледно-желтое масло (241 мг, выход 89%).
!Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,88 (т, 3Н, 1=6,6 Гц), 1,26-1,38 (м, 14Н), 1,56-1,70 (м, 11Н), 1,99 (тт, 2Н, 1=12,6, 6,2 Гц), 2,66 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 3,58 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 4,34 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 4,50 (с, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 7,24-7,34 (м, 5Н), 10,16 (с, 1Н), 13С ЯМР (СПС13, 50 МГц): δ 14,04, 22,60, 28,26, 28,97, 29,19, 29,23, 29,27, 29,45, 29,48, 29,51, 31,25, 31,82, 63,35, 66,35, 72,96, 81,09, 112,53, 120,60, 127,48, 127,53, 128,28, 133,87, 138,21, 147,97, 152,97, 164,77.
Пример 20. трет-Бутилэфирные промежуточные продукты.
ΝΗ трет-Бутиловый эфир 5-бутил-2-октилоксикарбониламинотиофен-3-карбоновой кислоты (20.1):
!Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ = 0,80-1,00 (м, 6Н), 1,18-1,49 (м, 12Н), 1,50-1,79 (м, 13Н), 2,67 (т, 1=7,3
Гц, 2Н), 4,19 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 6,74 (т, 1=0,9 Гц, 1Н), 10,14 (ушир.с, 1Н).
- 63 009368
трет-Бутиловый эфир 5-изопропил-2-октилоксикарбониламинотиофен-3-карбоновой кислоты (20.2):
!Н ЯМР (СИС13, 200 МГц): δ = 0,88 (т, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,16-1,46 (м, 16Н), 1,50-1,76 (м, 11Н), 2,90-3,16 (м, 1Н), 4,20 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 6,75 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 10,15 (ушир.с, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 5-октил-2-октилоксикарбониламинотиофен-3-карбоновой кислоты (20.3):
!Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ = 0,79-0,98 (м, 6Н), 1,18-1,46 (м, 20Н), 1,51-1,78 (м, 13Н), 2,66 (1й, 1=0,8, 7,5 Гц, 2Н), 4,19 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 6,74 (т, 1=1,1 Гц, 1Н), 10,14 (ушир.с, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 5-додецил-2-октилоксикарбониламинотиофен-3-карбоновой кислоты (20.4):
!Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ = 0,80-0,98 (м, 6Н), 1,15-1,46 (м, 28Н), 1,52-1,78 (м, 13Н), 2,66 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 4,20 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 10,14 (ушир.с, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 2-бензилоксикарбониламино-5-децилтиофен-3-карбоновой кислоты (20.5):
!Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ = 0,88 (т, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,18-1,42 (м, 14Н), 1,48-1,72 (м, 11Н), 2,66 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 5,24 (с, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 7,31-7,47 (м, 5Н), 10,25 (ушир.с, 1Н).
Общая методика получения трет-бутиловых эфиров 20.6-20.8 из аминотиофена 18.4 и соответствующих коммерчески доступных спиртов.
К раствору 4-бутилбензилового спирта (0,30 мл, 1,76 ммоль)в СН2С12 (10 мл)добавляли насыщенный раствор №1НСО3 (10 мл) и затем дифосген (0,25 мл, 2,07 ммоль) по каплям. Смесь энергично перемешивали при температуре окружающей среды в течение 45 мин и одной порцией добавляли аминотиофен 18.4 (283 мг, 0,83 ммоль). После энергичного перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь разбавляли Е12О (100 мл) и органический слой промывали насыщенным раствором ЫаНСО3 (2x20 мл) и солевым раствором (40 мл). Органический слой сушили над Ыа28О4 и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и полученный остаток очищали по методу колоночной флэш-хроматографии (40:1 гексаны/Е1ОЛс) с получением трет-бутилового эфира 20.6 в виде светло-желтого масла (416 мг, 95%).
трет-Бутиловый эфир 2-(4-бутилбензилоксикарбониламино)-5-децилтиофен-3-карбоновой кислоты (20.6):
!Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ = 0,82-1,00 (м, 6Н), 1,18-1,46 (м, 16Н), 1,48-1,72 (м, 13Н), 2,54-2,73 (м, 4Н), 5,20 (с, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 7,13-7,38 (м,4Н), 10,23 (ушир.с, 1Н).
- 64 009368
трет-Бутиловый эфир 5-децил-2-(2-п-толилэтоксикарбониламино)тиофен-3-карбоновой кислоты (20.7):
1Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ = 0,88 (т, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,17-1,42 (м, 14Н), 1,49-1,72 (м, 11Н), 2,32 (с, 3Н), 2,66 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,96 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 4,39 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 7,08-7,19 (м, 4Н), 10,14 (ушир.с, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 5-децил-2-фенэтилоксикарбониламинотиофен-3-карбоновой кислоты (20.8):
1Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ = 0,88 (т, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,18-1,42 (м, 14Н), 1,50-1,72 (м, 11Н), 2,66 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,01 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,42 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 7,18-7,40 (м, 5Н), 10,15 (ушир.с, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 4-метил-5-октил-2-октилоксикарбониламинотиофен-3-карбоновой кислоты (20.9): 2,35 г (33%).
1Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,87 (т, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,88 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 1,30-1,72 (м, 24Н), 1,57 (с, 9Н), 2,20 (с, 3Н), 2,61 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 4,18 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 10,26 (с, 1Н); 13С ЯМР (СПС13, 75 МГц): δ
12,3, 12,9, 20,9, 24,0, 24,1, 25,4, 26,7, 27,1, 27,3, 27,4, 27,5, 27,6, 29,6, 30,1, 30,1, 64,5, 79,7, 111,2, 126,2,
127,1, 146,7, 151,5, 164,0.
трет-Бутиловый эфир 2-бутилоксикарбониламино-5-октилтиофен-3-карбоновой кислоты (20.10): 693 мг (92%).
1Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,83 (т, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,94 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,20-1,48 (м, 12Н), 1,55 (с, 9Н), 1,52-1,75 (м, 4Н), 2,65 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,20 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 10,14 (с, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 2-гексилоксикарбониламино-5-октилтиофен-3-карбоновой кислоты (20.11): 760 мг (98%).
1Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,87 (т, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,89 (т, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,18-1,44 (м, 14Н), 1,55 (с, 9Н), 1,54-1,76 (м, 4Н), 2,65 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,19 (т, 1=6, 6 Гц, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 10,14 (с, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 2-додецилоксикарбониламино-5-октилтиофен-3-карбоновой кислоты (20.12): 831 мг (88%).
1Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,87 (т, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,051-50 (м, 28Н), 1,55 (с, 9Н), 1,50-1,75 (м, 4Н), 2,65 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,19 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 6,73 (т, 1=1,2 Гц, 1Н), 10,14 (с, 1Н).
- 65 009368
трет-Бутиловый эфир 5-децил-2-фенилоксикарбониламинотиофен-3-карбоновой кислоты (20.13): 696 мг (84%).
Ή ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,88 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,20-1,36 (м, 14Н), 1,52-1,66 (м, 2Н), 1,59 (с, 9Н),
2,67 (дт, 1=7,4, 1,2 Гц, 2Н), 6,78 (т, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,14-7,48 (м, 5Н), 10,55 (с, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 2-децилоксикарбониламино-5-октилтиофен-3-карбоновой кислоты (20.14): 863 мг (91%).
Ή ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,87 (т, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,14-1,44 (м, 24Н), 1,55 (с, 9Н), 1,52-1,76 (м, 4Н), 2,65 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,19 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 10,14 (с, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 6-бензил-2-(октилоксикарбониламино)тиофен-3-карбоновой кислоты (20.15). Светло-желтое масло с выходом 77%.
Ή ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 10,16 (с, 1Н), 7,20-7,40 (м, 5Н), 6,82 (с, 1Н), 4,17 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 3,99 (с, 2Н), 1,64 (кв., 2Н, 1=6,6 Гц), 1,55 (с, 9Н), 1,10-1,50 (м, 10Н), 0,88 (т, 3Н, 1=6,6 Гц).
трет-Бутиловый эфир 6-гексил-2-(октилоксикарбониламино)тиофен-3-карбоновой кислоты (20.16). Светло-желтое масло с выходом 86%.
Ή ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ 10,14 (ушир.с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 4,19 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,66 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 1,60-1,75 (м, 2Н), 1,56 (с, 9Н), 1,10-1,40 (м, 18Н), 0,80-0,95 (м, 6Н).
трет-Бутиловый эфир 6-децил-2-(октилоксикарбониламино)тиофен-3-карбоновой кислоты (20.17). Светло-желтое масло с выходом 99%.
Ή ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ 10,14 (ушир.с, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 4,19 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,66 (т, 2Н, 1=8,0 Гц), 1,60-1,15 (м, 2Н), 1,56 (с, 9Н), 1,08-1,40 (м, 26Н), 0,80-0,95 (м, 6Н).
трет-Бутиловый эфир 6-децил-2-(1-метилгептилоксикарбониламино)тиофен-3-карбоновой кислоты (20.18). Светло-желтое масло с выходом 99%.
Ή ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 10,10 (ушир.с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 4,82-5,00 (м, 1Н), 2,65 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 1,50-1,83 (м, 15Н), 1,08-1,50 (м, 23Н), 0,80-1,00 (м, 6Н).
- 66 009368 трет-Бутиловый эфир 6-гептил-2-(1-метилгептилоксикарбониламино)тиофен-3-карбоновой кислоты (20.19). Светло-желтое масло с выходом 78%.
!Н ЯМР (СБС1з, 200 МГц): δ 10,01 (ушир.с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 4,80-5,00 (м, 1Н), 2,65 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 1,50-1,83 (м, 13Н), 1,08-1,50 (м, 17Н), 0,80-1,00 (м, 6Н).
трет-Бутиловый эфир 5-децил-2-(4-фенилбутоксикарбониламино)тиофен-3-карбоновой кислоты (20.20). Светло-коричневое масло с выходом 99%.
!Н ЯМР (СБС1з, 200 МГц): δ 10,12 (с, 1Н), 7,26-7,31 (м, 2Н), 7,19-7,26 (м, 3Н), 6,75 (с, 1Н), 4,23 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 2,73 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,66 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 1,98-2,07 (м, 2Н), 1,59-1,65 (м, 2Н), 1,52-1,57 (м, 11Н), 1,26-1,30 (м, 12Н), 0,88 (т, 3Н, 1=6,4 Гц).
трет-Бутиловый эфир 5-децил-2-(4-фенилбутоксикарбониламино)тиофен-3-карбоновой кислоты (20.21). Светло-коричневое масло с выходом 99%.
!Н ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ 10,11 (с, 1Н), 7,26-7,31 (м, 2Н), 7,18-7,26 (м, 3Н), 6,74 (с, 1Н), 4,26 (ушир.с, 2Н), 2,67-2,70 (м, 4Н), 1,70-1,80 (м, 4Н), 1,50-1,70 (м, 11Н), 1,18-1,40 (м, 16Н), 0,88 (т, 3Н, 1=6,8 Гц).
Пример 21. Кислотные промежуточные продукты.
5-Гептил-4-метил-2-октилоксикарбониламинотиофен-3-карбоновая кислота (21.1). Может содержать ~10% другого изомера; Ή ЯМР (СПС13) δ 0,82-0,94 (м, 6Н), 1,20-1,46 (м, 18Н), 1,50-1,66 (м, 2Н), 1,66-1,80 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,64 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 4,22 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), Другой пик на 2,79 (т, 1=7,0 Гц), который может обеспечиваться другим изомером; МС (ЭИ): рассч. 411,61, эксп., не ионизировался.
5-Метил-2-октилоксикарбониламинотиофен-3-карбоновая кислота (21.2): 1Н ЯМР (СОС13) δ 0,88 (т, 3Н, 1=7,2 Гц), 1,20-1,45 (м, 10Н), 1,65-1,75 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 4,23 (т, 2Н, 1=6,8 Гц), 6,84 (с, 1Н), 9,89 (с, 1Н); МС (ЭИ): рассч. 313,41, эксп.
5-Гептил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновая кислота (21.3), желто-коричневое твердое вещество (51 мг, выход 80%): Ή ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,87 (т, 6Н, 1=5,7 Гц), 1,26 (ушир.с, 18Н), 1,54-1,61 (м, 4Н), 2,63 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 3,26 (дт, 2Н, 1=7,0, 7,0 Гц), 5,95 (ушир.с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 10,10 (с, 1Н), 11,36 (ушир.с, 1Н), 13С ЯМР (СПС13, 50 МГц): δ 14,0, 22,6, 26,8, 29,0, 29,2, 29,3, 29,4, 29,7, 31,1, 31,7, 31,8, 41,0, 88,4, 108,9, 119,6, 134,2, 151,9, 154,1, 169,9.
- 67 009368
5-Бутил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновая кислота (21.4), пурпурное масло (308 мг, выход 100%): !Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц): δ 0,87 (т, 6Н, 1=5,7 Гц), 1,26 (ушир.с, 18Н), 1,54-1,61 (м, 4Н), 2,63 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 3,26 (дт, 2Н, 1=7,0, 7,0 Гц), 5,95 (ушир.с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 10,10 (с, 1Н), 11,36 (ушир.с, 1Н).
5-Бензил-2-(3-октилуреидо)тиофен-3-карбоновая кислота (21.5), желто-коричневое твердое вещество (450 мг): !Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц): δ 0,87 (т, 3Н, 1=6,4 Гц), 1,26 (ушир.с, 10Н), 1,51 (тт, 2Н, 1=12,2, 6,5 Гц), 3,21 (дт, 2Н, 1=6,6, 6,0 Гц), 3,96 (с, 2Н), 6,33 (ушир.с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 7,14-7,32 (м, 5Н), 10,16 (ушир.с, 1Н).
2-Додеканоиламино-5-гептилтиофен-3-карбоновая кислота (21.6), темно-коричневое твердое вещество (185 мг, выход 100%): !Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц): δ 0,85-0,90 (м, 6Н), 1,26-1,40 (м, 24Н), 1,54-1,79 (м, 4Н), 2,52 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 2,71 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 6,91 (с, 1Н), 10,53 (ушир.с, 1 Н), 10,75 (с, 1Н). МС (Е8-)
421,86 (М-1).
5-Гептил-2-октилоксикарбониламинотиофен-3-карбоновая кислота (21.7), бледно-желтое твердое вещество (76 мг, выход 54%): !Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц): δ 0,85-0,91 (м, 6Н), 1,30 (ушир.с, 18Н), 1,58-1,75 (м, 4Н), 2,69 (т, 2Н, 1=7,5 Гц), 4,24 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 6,86 (с, 1Н), 9,90 (с, 1Н). МС (Е8-) 395,93 (М-1).
2-Октилоксикарбониламино-5-(1,3,3-триметилбутил)тиофен-3-карбоновая кислота (21.8), воскоподобное желто-коричневое твердое вещество (190 мг, выход 100%): 1Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц): δ 0,88-0,89 (м, 12Н), 1,28-1,76 (м, 17Н), 2,90-3,09 (м, 1Н), 4,24 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 6,87 (с, 1Н), 9,85 (с, 1Н), 10,34 (ушир.с, 1Н).
2-(2-Бензилоксиэтоксикарбониламино)-5-децилтиофен-3-карбоновая кислота (21.9), желтокоричневое твердое вещество (142 мг): 1Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц): δ 0,89 (т, 3Н, 1=6,5 Гц), 1,23-1,27 (м, 14Н), 1,58-1,69 (м, 2Н), 2,69 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 3,76 (т, 2Н, 1=4,6 Гц), 4,43 (т, 2Н, 1=4,6 Гц), 4,61 (с, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 7,28-7,38 (м, 5Н), 9,99 (с, 1Н), 10,48, (ушир.с, 1Н). МС (Е8-) 460,06 (М-1).
2-Октилоксикарбониламино-5-фенэтилтиофен-3-карбоновая кислота (21.10), белое твердое вещество (203 мг, выход 97%): !Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц): δ 0,88 (т, 3Н, 1=6,8 Гц), 1,28 (ушир.с, 10Н), 2,98 (с, 4Н), 4,23 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 6,84 (с, 1Н), 7,22 (м, 5Н), 9,96 (с, 1Н).
2-Октилоксикарбониламино-5-(3-фенилпропил)тиофен-3-карбоновая кислота (21.11), желтое твердое вещество (175 мг, выход 99%): !Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц): δ 0,88 (т, 3Н, 1=6,8 Гц), 1,28 (ушир.с, 10Н),
1,68 (м, 2Н), 1,98 (тт, 2Н, 1=7,8 Гц, 7,2 Гц), 4,23 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 6,87 (с, 1 Н), 7,26 (м, 5Н), 9,93 (1Н).
- 68 009368
2-Октилоксикарбониламино-5-(4-фенилбутил)тиофен-3-карбоновая кислота (21.12), белое воскоподобное твердое вещество (303 мг, выход 92%): 1Н ЯМР (СБ3ОП, 400 МГц): δ 0,90 (ушир.т, 3Н, 1=6,8 Гц), 1,21-1,48 (м, 12Н), 1,57-1,76 (м, 6Н), 2,57-2,77 (м, 4Н), 4,20 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 6,82 (с, 1Н), 7,08-7,32 (м, 5Н). МС (ЭС) 430,35 (М-1), Ц (способ Ό)=7,74 мин.
2-Октилоксикарбониламино-5-(5-фенилпентил)тиофен-3-карбоновая кислота (21.13), не совсем белое твердое вещество (331 мг, выход 90%): 1Н ЯМР (СБ3ОП, 400 МГц): δ 0,90 (ушир.т, 3Н, 1=6,4 Гц), 1,23-1,45 (м, 14Н), 1,58-1,75 (м, 6Н), 2,59 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,68 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 4,20 (т, 2Н, 6,8 Гц), 6,81 (ушир.с, 1Н), 7,07-7,18 (м, 3Н), 7,19-7,27 (м, 2Н). МС (ЭС) 443,53 (М-1), 1К (способ Ό)=8,58 мин.
5-Децил-2-(2-метоксиэтоксикарбониламино)тиофен-3-карбоновая кислота (21.14), не совсем белое твердое вещество (256 мг, выход 95%): 1Н ЯМР (СБС13, 200 МГц): δ 0,88 (ушир.т, 3Н, 1=6,2 Гц), 1,11-1,44 (м, 14Н), 1,47-1,73 (м, 2Н), 2,69 (т, 2Н, 1=7,8 Гц), 3,43 (с, 3Н), 3,62-3,75 (м, 2Н), 4,31-4,47 (м, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 10,00 (с, 1Н). МС (ЭС) 384,52 (М-1), Ц (способ Ό)=6,28 мин.
2-(4-Бутилфеноксикарбониламино)-5-децилтиофен-3-карбоновая кислота (21.15), желто-коричневое твердое вещество (214 мг, выход 97%): 1Н ЯМР (СБС13, 200 МГц): δ 0,891 (ушир.т, 3Н, 1=6,8 Гц), 0,949 (т, 3Н, 1=7,2 Гц), 1,21-1,43 (м, 16Н), 1,54-1,71 (м, 4Н), 2,63 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,70 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 6,87 (с, 1Н), 7,12 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,23 (д, 2Н, 1=8,8 Гц); МС (ЭС), ионизации не наблюдалось (М-1), Ц (способ Ό) = нет пика.
2-(3-Феноксипропоксикарбониламино)-5-децилтиофен-3-карбоновая кислота (21.16), не совсем белое твердое вещество (137 мг, выход 80%): 1Н ЯМР (СБС13, 200 МГц): δ 0,88 (т, 3Н, 1=6,4 Гц), 1,26-1,38 (м, 14Н), 1,64 (тт, 2Н, 1=12,4, 7,0 Гц), 2,02 (тт, 2Н, 1=12,4, 6,2 Гц), 2,68 (т, 2Н, 1=7,3 Гц), 3,60 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 4,37 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 4,53 (с, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 7,25-7,34 (м, 5Н), 9,88 (с, 1Н), 10,85 (ушир.с, 1Н).
2-(4-Бензилоксибутоксикарбониламино)-5-децилтиофен-3-карбоновая кислота (21.17), не совсем белое твердое вещество (55 мг, выход 55%): 1Н ЯМР (СБС13, 200 МГц): δ 0,88 (т, 3Н, 1=6,3 Гц), 1,26-1,38 (м, 14Н), 1,61-1,82 (м, 6Н), 2,68 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 3,53 (т, 2Н, 1=5,8 Гц), 4,27 (т, 2Н, 1=5,8 Гц), 4,50 (с, 2Н),
6,86 (с, 1Н), 7,25-7,33 (м, 5Н), 9,92 (с, 1Н).
5-Пентил-2-октилоксикарбониламинотиофен-3-карбоновая кислота (21.18): 1Н ЯМР (СБС13, 200 МГц): δ = 0,78-1,02 (м, 6Н), 1,14-1,50 (м, 12Н), 1,52-1,82 (м, 4Н), 2,69 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,23 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 6,59 (с, 1Н), 9,88 (ушир.с, 1Н).
- 69 009368
5-Изопропил-2-октилоксикарбониламинотиофен-3-карбоновая кислота (21.19): 1Н ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ = 0,88 (т, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,16-1,50 (м, 16Н), 1,60-1,82 (м, 2Н), 2,90-3,18 (м, 1Н), 4,24 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 6,87 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 9,81 (ушир.с, 1Н), 9,86 (ушир.с, 1Н).
5-Октил-2-октилоксикарбониламинотиофен-3-карбоновая кислота (21.20): 1Н ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ = 0,78-1,00 (м, 6Н), 1,12-1,49 (м, 20Н), 1,54-1,82 (м, 4Н), 2,68 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 4,23 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 9,89 (ушир.с, 1Н).
5-Додецил-2-октилоксикарбониламинотиофен-3-карбоновая кислота (21.21): 1Н ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ = 0,78-0,96 (м, 6Н), 1,12-1,46 (м, 28Н), 1,52-1,78 (м, 4Н), 2,68 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 4,23 (т, 1=6,8 Гц,
2-Бензилоксикарбониламино-5-децилтиофен-3-карбоновой кислоты (21.22): 1Н ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ = 0,88 (т, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,14-1,44 (м, 14Н), 1,50-1,74 (м, 2Н), 2,68 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 7,33-7,49 (м, 5Н), 9,95 (ушир.с, 1Н).
2-(4-Бутилбензилоксикарбониламино)-5-децилтиофен-3-карбоновая кислота (21.23): 1Н ЯМР (СБС1з, 200 МГц): δ = 0,78-1,02 (м, 6Н), 1,10-1,46 (м, 16Н), 1,48-1,76 (м, 4Н), 2,52-2,80 (м, 4Н), 5,23 (с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 7,13-7,40 (м, 4Н), 9,93 (ушир.с, 1Н).
5-Децил-2-(2-п-толилэтоксикарбониламино)тиофен-3-карбоновая кислота (21.24): 1Н ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ = 0,88 (т, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,16-1,46 (м, 14Н), 1,52-1,78 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,69 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,00 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 4,43 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 7,08-7,22 (м, 4Н), 9,91 (ушир.с, 1Н).
5-Децил-2-фенэтилоксикарбониламинотиофен-3-карбоновая кислота (21.25): 1Н ЯМР (СОС13, 200
МГц): δ = 0,88 (т, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,16-1,46 (м, 14Н), 1,52-1,76 (м, 2Н), 2,69 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,05 (т, 1=7,3
Гц, 2Н), 4,46 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 7,18-7,42 (м, 5Н), 9,92 (ушир.с, 1Н).
- 70 009368
4-Метил-5-октил-2-октилоксикарбониламинотиофен-3-карбоновая кислота (21.26): 520 мг (69%). 1Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц): δ 0,87 (т, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,16-1,62 (м, 24), 2,28 (с, 3Н), 2,64 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,18 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 10,26 (с, 1Н).
2-Бутилоксикарбониламино-5-октилтиофен-3-карбоновая кислота (21.27): 366 мг (67%). 1Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц): δ 0,87 (т, 1 = 6,6 Гц, 3Н), 0,96 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,14-1,82 (м, 16Н), 2,67 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 4,24 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 9,89 (с, 1Н).
2-Гексилоксикарбониламино-5-октилтиофен-3-карбоновая кислота (21.28): 395 мг (60%). 1Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц): δ 0,87 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,90 (т, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,12-1,52 (м, 16Н), 1,50-1,82 (м, 4Н), 2,68 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,23 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 9,88 (с, 1Н).
2-Додецилоксикарбониламино-5-октил-тиофен-3-карбоновая кислота (21.29): 541 мг (80%). 1Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц): δ 0,87 (т, 1=6,4 Гц, 6Н), 1,12-1,50 (м, 28Н), 1,50-1,80 (м, 4Н), 2,68 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 4,23 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 9,89 (с, 1Н).
5-Децил-2-фенилоксикарбониламинотиофен-3-карбоновая кислота (21.30): 469 мг (80%). 1Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц): δ 0,87 (т, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,18-1,44 (м, 14Н), 1,54-1,76 (м, 2Н), 2,70 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 6,91 (с, 2Н), 7,17-7,48 (м, 5Н), 10,27 (с, 1Н).
2-Децилоксикарбониламино-5-октилтиофен-3-карбоновая кислота (21.31): 603 мг (86%). 1Н ЯМР (СЭС13, 200 МГц): δ 0,87 (т, 1=6,2 Гц, 6Н), 1,32-1,50 (м, 24Н), 1,52-1,82 (м, 4Н), 2,67 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 4,23 (т, 1=6, 6 Гц, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 9,89 (с, 1Н).
6-Бензил-2-(октилоксикарбониламино)тиофен-3-карбоновая кислота (21.32). Светло-желтое твердое вещество с выходом 100%.
Ή ЯМР (СЭС13, 200 МГц): δ 9,86 (с, 1Н), 7,22-7,34 (м, 5Н), 7,00 (ушир.с, 1Н), 6,87 (т, 1Н, 1=1,0 Гц),
4,21 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 4,01 (с, 2Н), 1,67 (кв., 2Н, 1=7,0 Гц), 1,15-1,45 (м, 10Н), 0,88 (т, 3Н, 1=7,0 Гц).
- 71 009368
6-Гексил-2-(октилоксикарбониламино)тиофен-3-карбоновая кислота (21.33). Светло-желтое масло с выходом 74%.
!Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 10,87 (ушир.с, 1Н), 9,83 (с, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 4,24 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,68 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 1,60-1,80 (м, 4Н), 1,10-1,45 (м, 20Н), 0,80-0,95 (м, 6Н).
6-Децил-2-(октилоксикарбониламино)тиофен-3-карбоновая кислота (21.34). Светло-желтое твердое вещество с выходом 100%.
!Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 9,89 (ушир.с, 1Н), 8,00 (ушир.с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 4,23 (т, 2Н, 1=6,6 Гц),
2,68 (т, 2Н, 1=7,0 Гц), 1,60-1,80 (м, 4Н), 1,08-1,40 (м, 24Н), 0,80-0,95 (м, 6Н).
6-Децил-2-(1-метилгептилоксикарбониламино)тиофен-3-карбоновая кислота (21.35). Светло-желтое твердое вещество с выходом 98%.
1Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 9,80 (ушир.с, 1Н), 8,24 (ушир.с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 4,82-5,00 (м, 1Н), 2,65 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 1,50-1,83 (м, 15Н), 1,08-1,50 (м, 23Н), 0,80-1,00 (м, 6Н).
6-Гептил-2-(1-метилгептилоксикарбониламино)тиофен-3-карбоновая кислота (21.36). Светложелтое масло с выходом 100%.
1Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 9,80 (ушир.с, 1Н), 8,24 (ушир.с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 4,90-5,00 (м, 1Н), 2,68 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 1,50-1,83 (м, 4Н), 1,08-1,50 (м, 20Н), 0,80-1,00 (м, 6Н).
5-Децил-2-(4-фенилпропоксикарбониламино)тиофен-3-карбоновая кислота (21.37). Светлокоричневое твердое вещество с выходом 100%.
!Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 10,4 (ушир.с, 1Н), 9,88 (с, 1Н), 7,26-7,31 (м, 2Н), 7,18-7,21 (м, 3Н), 6,87 (с, 1Н), 4,27 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 2,74 (т, 2Н, 1=8,0 Гц), 2,68 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,02-2,07 (м, 2Н), 1,59-1,66 (м, 2Н), 1,18-1,40 (м, 14Н), 0,88 (т, 3Н, 1=6,0 Гц).
5-Децил-2-(4-фенилбутоксикарбониламино)тиофен-3-карбоновая кислота (21.38). Светлокоричневое твердое вещество с выходом 100%.
!Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 12,0 (ушир.с, 1Н), 9,90 (с, 1Н), 7,26-7,31 (м, 2Н), 7,17-7,21 (м, 3Н), 6,87 (с, 1Н), 4,26 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 2,67-2,70 (м, 4Н), 1,70-1,80 (м, 4Н), 1,50-1,70 (м, 2Н), 1,18-1,40 (м, 16Н),
0,88 (т, 3Н, 1=6,8 Гц).
- 72 009368
Пример 22. Тиеноксазиноны.
6-Гептил-5-метил-2-октилокситиено[2.3-б][1.3]оксазин-4-он (74). Может содержать ~10% другого изомера); т.пл. 29-31°С; !Н ЯМР (СПС13) δ 0.82-0.96 (м. 6Н). 1.20-1.50 (м. 18Н). 1.50-1.68 (м. 2Н). 1.68-
1.86 (м. 2Н). 2.36 (с. 3Н). 2.70 (т. 2Н. 1=6.8 Гц). 4.38 (т. 2Н. 1=6.6 Гц). Другой пик на 2.83 (т. 1=6.7 Гц). который может обеспечиваться другим изомером; МС (ЭИ): рассч. 393.59. эксп.. не ионизировался.
6-Метил-2-октилокситиено[2.3-б][1.3]оксазин-4-он (22.1): 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0.88 (т. 3Н. 1=7.2 Гц). 1.20-1.45 (м. 10Н). 1.55 (с. 9Н). 1.70-1.84 (м. 2Н). 2.46 (с. 3Н). 4.39 (т. 2Н. 1=6.6 Гц). 6.93 (с. 1 Н); МС (ЭИ): рассч. 295.5. эксп.
6-Гептил-2-октиламинотиено[2.3-б][1.3]оксазин-4-он (61): не совсем белое твердое вещество (38 мг. выход 801%): !Н ЯМР (СПС13. 200 МГц): δ 0.87 (т. 6Н. 1=6.4 Гц). 1.27-1.30 (м. 18Н). 1.58-1.67 (м. 4Н). 2.71 (т. 2Н. 1=7.3 Гц). 3.38 (дт. 2Н. 1=7.0. 6.2 Гц). 5.45 (ушир.с. 1Н). 6.84 (с. 1Н).
6-Бутил-2-октиламинотиено[2.3-б][1.3]оксазин-4-он (63): не совсем белое твердое вещество (162 мг. выход 55%): т.пл. 93.0-94.0°С. Ή ЯМР (СПС13. 200 МГц): δ 0.88 (т. 3Н. 1=6.4 Гц). 0.93 (т. 2Н. 1=7.3 Гц). 1.27-1.48 (м. 12Н). 1.56-1.71 (м. 4Н). 2.72 (т. 2Н. 1=7.5 Гц). 3.39 (дт. 2Н. 1=7.0. 6.2 Гц). 5.73 (ушир.с. 1Н). 6.85 (т. 1Н. 1=1.1 Гц). МС (Е8+) 337.23 (М+1).
6-Бензил-2-октиламинотиено[2.3-б][1.3]оксазин-4-он (62): не совсем белое твердое вещество (182 мг. выход 55% в 2 стадия): т.пл. 123.0-124.0°С. !Н ЯМР (СПС13. 200 МГц): δ 0.87 (т. 3Н. 1=6.4 Гц). 1.261.28 (м. 10Н). 1.51 (тт. 2Н. 1=13.6. 6.5 Гц). 3.36 (дт. 2Н. 1=7.0. 6.6 Гц). 4.02 (с. 2Н). 5.81 (ушир.с. 1Н). 6.85 (с. 1Н). 7.20-7.35 (м. 5Н). МС (Е8+) 371.18 (М+1).
6-Гептил-2-ундецилтиено[2.3-б][1.3]оксазин-4-он (67): желтое масло (97 мг. выход 55%): 1Н ЯМР (СОС13. 200 МГц): δ 0.85-0.91 (м. 6Н). 1.26-1.32 (м. 24Н). 1.66-1.83 (м. 4Н). 2.69 (т. 2Н. 1=7.7 Гц). 2.82 (т. 2Н. 1=7.5 Гц). 7.06 (с. 1Н). 13С ЯМР (СПС13. 50 МГц): δ 14.0. 14.1. 22.5. 22.6. 26.2. 28.8. 28.9. 29.0. 29.2. 29.3. 29.4. 29.5. 30.4. 31.0. 31.7. 31.9. 34.7. 117.8. 118.6. 144.3. 155.6. 162.2. 165.2.
6-Гептил-2-октилокситиено[2.3-б][1.3]оксазин-4-он (68): желтое масло (36 мг. выход 50%): 1Н ЯМР (СОС13. 200 МГц): δ 0.85-0.93 (м. 6Н). 1.29-1.48 (м. 18Н). 1.61-1.87 (м. 4Н). 2.77 (т. 2Н. 1=7.5 Гц). 4.41 (т.
2Н. 1=6.6 Гц). 6.97 (т. 1Н. 1=1.1 Гц).
- 73 009368
2-Октилокси-6-(1,3,3-триметилбутил)тиено[2,3-б][1,3]оксазин-4-он (78): бесцветное масло (92 мг, выход 51%): 1Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,88-0,89 (м, 12Н), 1,30-1,83 (м, 17Н), 3,04-3,13 (м, 1Н), 4,41 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 6,98 (с, 1Н), 13С ЯМР (СПС13, 50 МГц): δ 14,0, 22,6, 25,6, 26,2, 28,3, 29,1, 29,8, 31,3, 31,7, 32,8, 52,6, 70,5, 113,2, 116,5, 149,4, 154,5, 156,9, 165,3, МС (Е8+) 380,01 (М+1).
6-(5-Метокси-1,5-диметилгексил)-2-октилокситиено[2,3-б][1,3]оксазин-4-он (83): бледно-желтое масло (3 мг): 1Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,89 (т, 3Н, 1=6,6 Гц), 1,11 (с, 6Н), 1,26-1,67 (м, 19Н), 1,77 (дт, 2Н, 1=7,0, 6,6 Гц), 2,96 (д.кв., 1Н, 1=7,2, 7,0 Гц), 3,15 (с, 3Н), 4,40 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 6,98 (с, 1Н). МС (Е8+) 424,03 (М+1).
6-(1,5-Диметилгекс-4-енил)-2-октилокситиено[2,3-б][1,3]оксазин-4-он и 6-(1,5-диметилгекс-5-енил)2-октилокситиено[2,3-б][1,3]оксазин-4-он (смесь изомеров 2:1) (81): бесцветное масло (16 мг): МС (Е8+) 391,95, 391,97 (М+1).
1,1-Диметил-5-(2-октилокси-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-ил)гексиловый эфир трифторуксусной кислоты (82): бесцветное масло (61 мг): 1Н ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ 0,89 (т, 3Н, 1=6,6 Гц), 1,26-
1,69 (м, 8Н), 1,76-1,88 (м, 4Н), 2,97 (д.кв., 1Н, 1=7,0, 6,8 Гц), 4,41 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 6,98 (с, 1Н), 13С ЯМР (ϋϋα3, 100 МГц): δ 14,2, 21,5, 22,7, 22,8, 25,7, 25,8, 28,5, 29,3, 31,9, 35,8, 38,7, 40,3, 70,8, 89,1, 113,6, 114,6 (кв., СЕ3, 1=285,9 Гц), 117,3, 117,4, 146,8, 154,7, 156,4 (кв., СОСЕ3, 1=40,9 Гц), 157,3, 165,8. МС (Е8+)
505,93 (М+1).
2-(2-Бензилоксиэтокси)-6-децилтиено[2,3-б][1,3]оксазин-4-он (97): желтое масло (68 мг, выход 50%): 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 0,88 (т, 3Н, 1=6,8 Гц), 1,26-1,32 (м, 14Н), 1,66 (тт, 2Н, 1=14, 7,6 Гц), 2,76 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 3,81 (т, 2Н, 1=4,4 Гц), 4,57 (т, 2Н, 1=4,6 Гц), 4,60 (с, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 7,25-7,34 (м, 5Н), 13С ЯМР (СОС13, 100 МГц): δ 14,0, 22,6, 28,8, 29,2, 29,3, 29,4, 29,5, 30,2, 30,9, 31,8, 67,1, 69,3, 73,3, 113,7, 118,2, 127,6, 127,7, 128,4, 137,6, 141,3, 154,2, 156,7, 165,2.
2-Октилокси-6-фенэтилтиено[2,3-б][1,3]оксазин-4-он (103): прозрачное масло (84 мг, выход 88%): 1Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,89 (т, 3Н, 1=6,8 Гц), 1,28-1,43 (м, 10Н), 1,79 (тт, 2Н, 1=7,6 Гц, 1=7,2 Гц), 2,98 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,10 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 4,39 (т, 2Н, 1=6,8 Гц), 6,95 (с, 1Н), 7,17-7,31 (м, 5Н).
2-Октилокси-6-(3-фенилпропил)тиено[2,3-б][1,3]оксазин-4-он (104): белое твердое вещество (72 мг,
- 74 009368 выход 75%)!Н ЯМР (СБС13, 200 МГц): δ 0,88 (т, 3Н, 1=6,6 Гц), 1,21-1,50 (м, 10Н), 1,79 (тт, 2Н, 1=7,0 Гц, 1=6,6 Гц), 2,01 (тт, 2Н, 1=7,8 Гц, 1=7,2 Гц), 2,69 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,80 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 4,40 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 6,98 (с, 1Н), 7,16-7,35 (м, 5Н).
2-Октилокси-6-(4-фенилбутил)тиено[2,3-Е][1,3]оксазин-4-он (92): Бледно-желтое масло (218 мг, выход 78%) Ή ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ 0,887 (ушир.т, 3Н, 6,2 Гц), 1,08-1,52 (м, 10Н), 1,60-1,90 (м, 6Н), 2,54-2,72 (м, 2Н), 2,72-2,88 (м, 2Н), 4,40 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 6,95 (с, 1Н), 7,09-7,38 (м, 5Н); МС (ЭС) 414,59 (М+1), Ц (способ Ό)=9,71 мин.
2-Октилокси-6-(5-фенилпентил)тиено[2,3-Е][1,3]оксазин-4-он (93): бледно-желтое масло (223 мг, выход 94%) !Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,887 (ушир.т, 3Н, 1=6,2 Гц), 1,20-1,50 (м, 12Н), 1,57-1,88 (м, 6Н), 2,61 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 2,76 (т, 2Н, 1=6,8 Гц), 4,40 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 6,95 (т, 1Н, 1=1 Гц), 7,08-7,35 (м, 5Н); МС (ЭС) 428,62 (М+1), Ц (способ Ό)=10,69 мин.
6-Децил-2-(2-метоксиэтокси)тиено[2,3-Е][1,3]оксазин-4-он (96): не совсем белое воскоподобное твердое вещество (195 мг, выход 83%); т.пл. = 38-41°С; 1Н ЯМР (СЭС13. 200 МГц): δ 0,879 (ушир.т, 3Н, 1=6,2 Гц), 1,06-1,43 (м, 14Н), 1,52-1,78 (м, 2Н), 2,76 (т, 3Н, 1=7,0 Гц), 3,43 (с, 3Н), 3,62-3,82 (м, 2Н), 4,44-
4,64 (м, 2Н), 6,96 (с, 1Н); МС (ЭС) 368,52 (М+1), Ц (способ Ό)=8,00 мин.
2-(4-Бутилфенокси)-6-децилтиено[2,3-Е][1,3]оксазин-4-он (102): светло-желтое твердое вещество (145 мг, выход 79%); т.пл. = 55-58°С; !Н ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 0,878 (т, 3Н, 1=6,0 Гц), 0,946 (т, 3Н, 1=7,6 Гц), 1,18-1,45 (м, 18Н), 1,55-1,71 (м, 4Н), 2,64 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 2,76 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 6,99 (с, 1Н), 7,15 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,24 (д, 2Н, 1=8,4 Гц); МС (ЭС) 442,64 (М+1), Ц (способ Ό)=12,19 мин.
2-(3-Бензилоксипропокси)-6-децилтиено[2,3-Е][1,3]оксазин-4-он (109): бесцветное масло (115 мг, выход 87%): !Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,88 (т, 3Н, 1=6,6 Гц), 1,26-1,38 (м, 14Н), 1,67 (тт, 2Н, 1=14,4, 7,4 Гц), 2,09 (тт, 2Н, 1=12,4, 6,2 Гц), 2,76 (т, 2Н, 1=7,4 Гц), 3,62 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 4,51 (с, 2Н), 4,53 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 6,96 (т, 1Н, 1=1,1 Гц), 7,24-7,33 (м, 5Н). 13С ЯМР (СПС13, 100 МГц): δ 14,04, 22,61, 28,78, 28,83, 29,22, 29,23, 29,44, 29,50, 30,25, 30,90, 31,82, 65,93, 67,46, 73,06, 113,59, 118,14, 127,60, 128,31, 138,09, 141,18, 154,30, 156,73, 165,54.
2-(3-Бензилоксибутилокси)-6-децилтиено[2,3-Е][1,3]оксазин-4-он (111): бесцветное масло (19 мг, выход 36%): Ί1 ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 0,88 (т, 3Н, 1=6,4 Гц), 1,26-1,38 (м, 14Н), 1,63-1,99 (м, 14Н), 2,76 (т, 2Н, 1=7,7 Гц), 3,54 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 4,44 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 4,51 (с, 2Н), 6,96 (т, 1Н, 1=1,0 Гц), 7,287,35 (м, 5Н).
5-Бутил-2-октилокситиено[2,3-Е][1,3]оксазин-4-он (75): МС (ЭС/81В): т/ζ 338,49 [МН+]. 1Н ЯМР
- 75 009368 (СВС13, 200 МГц): δ = 0,78-1,03 (м, 6Н), 1,15-1,53 (м, 12Н), 1,54-1,90 (м, 4Н), 2,77 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,40 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 6,96 (т, 1=0,8 Гц, 1Н).
6-Изопропил-2-октилокситиено[2,3-й][1,3]оксазин-4-он (76): МС (ЭС/81К): т/ζ 324,46 [МН+] 1Н ЯМР (СОС13, 200 МГц): δ = 0,88 (т, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,18-1,52 (м, 16Н), 1,70-1,88 (м, 2Н), 2,98-3,22 (м, 1Н), 4,40 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 6,98 (д, 1=1,0 Гц, 1Н).
6-Октил-2-октилокситиено[2,3-й][1,3]оксазин-4-он (85): 1Н ЯМР (СИС13, 200 МГц): δ = 0,80-1,00 (м, 6Н), 1,12-1,52 (м, 20Н), 1,57-1,90 (м, 4Н), 2,76 (тд, 1=1,0, 7,6 Гц, 2Н), 4,40 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 6,95 (т, 1=1,1 Гц, 1Н).
6-Додецил-2-октилокситиено[2,3-й][1,3]оксазин-4-он (88): 1Н ЯМР (СИС13, 200 МГц): δ = 0,80-0,98 (м, 6Н), 1,16-1,52 (м, 28Н), 1,58-1,88 (м, 4Н), 2,76 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,40 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 6,95 (с, 1Н).
2-Бензилокси-6-децилтиено[2,3-й][1,3]оксазин-4-он (105): МС (ЭС/81К): т/ζ 400,56 [МН+], 1Н ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ = 0,88 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,17-1,42 (м, 14Н), 1,67 (квинт., 1=7,4 Гц, 2Н), 2,77 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 5,44 (с, 2Н), 6,96 (с, 1Н), 7,33-7,49 (м, 5Н).
2-(4-Бутилбензилокси)-6-децилтиено[2,3-й][1,3]оксазин-4-он (106): 1Н ЯМР (СИС13, 200 МГц): δ = 0,78-1,02 (м, 6Н), 1,12-1,47 (м, 16Н), 1,50-1,77 (м, 4Н), 2,62 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,77 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 5,40 (с, 2Н), 6,96 (с, 1Н), 7,20 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,36 (д, 1=8,2 Гц, 2Н).
6-Децил-2-(2-п-толилэтокси)тиено[2,3-й][1,3]оксазин-4-он (107): 1Н ЯМР (СИС13, 200 МГц): δ = 0,88 (т, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,14-1,46 (м, 14Н), 1,56-1,78 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,76 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 3,06 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,58 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 6,95 (т, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,07-7,22 (м, 4Н).
6-Децил-2-фенэтилокситиено[2,3-й][1,3]оксазин-4-он (108): 1Н ЯМР (СИС13, 200 МГц): δ = 0,88 (т, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,14-1,46 (м, 14Н), 1,56-1,76 (м, 2Н), 2,76 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,11 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,60 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 7,18-7,42 (м, 5Н).
3-Метил-6-октил-2-октилокси-5Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-4-он (87): 51 мг (60%). т.пл. 36°С. 1Н ЯМР (СВС13, 200 МГц): δ 0,88 (т, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,10-1,94 (м, 24Н), 2,35 (с, 3Н), 2,69 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,38 (т,
1=7,0 Гц, 2Н); 13С ЯМР (СПС13, 75 МГц): δ 11,1, 12,3, 20,9, 23,9, 25,7, 26,6, 27,3, 27,4, 27,5, 27,6, 29,4, 30,0,
30,1, 68,6, 11,5, 126,9, 132,0, 153,1, 155,1, 162,9.
- 76 009368
2-Бутокси-6-октил-5Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-4-он (95): 265 мг (93%). 1Н ЯМР (СЭСк 200 МГц): δ 0,86 (т, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,96 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,14-1,88 (м,16Н), 2,74 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 4,39 (т, 1=6,6 Гц, 2Н),
6,93 (с, 1Н); 13С ЯМР (СПС13, 75 МГц): δ 11,9, 12,3, 17,2, 20,9, 27,2, 27,4, 27,5, 28,6, 29,2, 30,1, 68,5, 101,9, 116,5, 139,4, 152,7, 155,2, 164,0; МС (81В): 338,48 (М+1).
2-Гексилокси-6-октил-5Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-4-он (94): 312 мг (94%). 1Н ЯМР (СЭСк 200 МГц): δ 0,86 (т, 1=6,6 Гц, 3Н), 0,89 (т, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,15-1,54 (м, 16Н), 1,54-1,88 (м, 4Н), 2,74 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,38 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 6,94 (т, 1=1,2 Гц, 1Н); 13С ЯМР (СПС13, 75 МГц): δ 12,2, 12,3, 20,8, 20,9, 23,6, 26,6, 27,2, 27,4, 27,5, 28,6, 29,2, 29,6, 30,1, 68,8, 101,9, 116,5, 139,4, 152,7, 155,2, 164,0; МС (81В): 366,55 (М+1).
2-Додецилокси-6-октил-5Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-4-он (100): 322 мг (91%). 1Н ЯМР (СЭСк 200 МГц): δ 0,87 (т, 1=6,2 Гц, 6Н), 1,04-1,52 (м, 28Н), 1,52-1,90 (м, 4Н), 2,75 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,38 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 6,94 (с, 1Н); 13С ЯМР (СПС13, 75 МГц): δ 12,3, 12,4, 20,9, 21,0, 23,9, 26,6, 27,2, 27,4, 27,5, 27,6, 27,7, 27,8, 27,9, 28,6, 29,2, 30,1, 30,2, 68,8, 11,9, 116,5, 139,4, 152,7, 155,2, 164,0; МС (81В): 450,71 (М+1).
6-Децил-2-фенокси-5Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-4-он (101): 322 мг (86%). 1Н ЯМР (СЭСк 200 МГц): δ 0,87 (т, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,15-1,45 (м, 14Н), 1,55-1,75 (м, 2Н), 2,75 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,0 (т, 1=1 Гц, 1Н), 7,227,51 (м, 5Н); 13С ЯМР (СПС13, 75 МГц): δ 12,4, 21,0, 27,2, 27,5, 27,6, 27,6, 27,8, 28,6, 29,2, 30,2, 97,7, 97,7, 102,5, 116,5, 119,4, 124,9, 128,0, 140,7, 149,5, 152,3, 154,5, 163,1; МС (81В): 358,48 (М+1).
2-Децилокси-6-октил-5Н-тиено[2,3-Ь]пиридин-4-он (110): 313 мг (69%). 1Н ЯМР (СЭСк 200 МГц): δ 0,85 (т, 1=6,4 Гц, 6Н), 1,16-1,50 (м, 24Н), 1,50-1,88 (м, 4Н), 2,74 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 4,38 (т, 1=6,6 Гц, 2Н),
6,93 (с, 1Н); 13С ЯМР (СПС13, 75 МГц): δ 12,3, 20,9, 20,9, 23,9, 26,6, 27,2, 27,4, 27,5, 27,6, 27,7, 27,8, 28,6, 29,2, 30,1, 30,1, 68,8, 111,9, 116,5, 139,3, 152,6, 155,2, 164,0.
6-Бензил-2-октилокситиено[2,3-б][1,3]оксазин-4-он (77). Светло-желтое масло с выходом 53%. 1Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 7,20-7,40 (м, 5Н), 6,98 (т, 1Н, 1=1,0 Гц), 4,38 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 4,09 (с, 2Н), 1,76 (кв., 2Н, 1=7,2 Гц), 1,10-1,50 (м, 10Н), 0,88 (т, 3Н, 1=7,0 Гц). МС (ЭС) [МН++1] 372,51.
6-Гексил-2-октилокситиено[2,3-б][1,3]оксазин-4-он (84). Светло-желтое масло с выходом 30%. 1Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 6,94 (с, 1Н), 4,39 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,76 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 1,76 (кв., 2Н, 1=7,4 Гц),
1,64 (кв., 2Н, 1=7,6 Гц), 1,08-1,50 (м, 14Н), 0,80-0,95 (м, 6Н). МС (ЭС) [М++1] 366,55.
- 77 009368
6-Децил-2-октилокситиено[2,3-й][1,3]оксазин-4-он (86). Светло-желтое масло с выходом 50%. 1Н ЯМР (СБС1з, 200 МГц): δ 6,94 (с, 1Н), 4,39 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,76 (т, 2Н, 1=7,2 Гц), 1,76 (кв., 2Н, 1=7,4 Гц),
1,64 (кв., 2Н, 1=7,6 Гц), 1,08-1,50 (м, 20Н), 0,80-0,95 (м, 6Н). МС (ЭС) [М++1] 422,56.
6-Децил-2-(1-метилгептилокси)тиено[2,3-й][1,3]оксазин-4-он (90). Светло-желтое масло с выходом 22%. !Н ЯМР (СБС1з, 200 МГц): δ 6,96 (с, 1Н), 5,13 (ткв., 1Н, 1=5,8, 6,2 Гц), 2,76 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 1,581,83 (м, 4Н), 1,08-1,50 (м, 26Н), 0,80-1,00 (м, 6Н). МС (ЭС) [М++1] 380,57.
6-Гептил-2-(1-метилгептилокси)тиено[2,3-й][1,3]оксазин-4-он (91). Светло-желтое масло с выходом 28%. Ή ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 6,96 (с, 1Н), 5,13 (т.кв., 1Н, 1=6,2, 6,6 Гц), 2,76 (т, 2Н, 1=7,6 Гц), 1,581,83 (м, 4Н), 1,08-1,50 (м, 20Н), 0,80-1,00 (м, 6Н). МС (ЭС) [М++1] 422,65.
6-Децил-2-(4-фенилпропокси)тиено[2,3-й][1,3]оксазин-4-он (99). Светло-желтое масло с выходом 28%. Ή ЯМР (СБС1з, 200 МГц): δ 7,17-7,38 (м, 5Н), 6,96 (с, 1Н), 4,42 (т, 2Н, 1=6,6 Гц), 2,72-2,85 (м, 4Н), 2,05-2,20 (м, 2Н), 1,50-1,75 (м, 2Н), 1,20-1,40 (м, 16Н), 0,88 (т, 3Н, 1=6,6 Гц). МС (ЭС) [М++1] 428,62.
6-Децил-2-(4-фенилбутокси)тиено[2,3-й][1,3]оксазин-4-он (98). Светло-желтое масло с выходом 25%. !Н ЯМР (СПС13, 200 МГц): δ 7,10-7,38 (м, 5Н), 6,96 (с, 1Н), 4,42 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 2,60-2,80 (м, 4Н), 1,75-1,83 (м, 4Н), 1,50-1,70 (м, 2Н), 1,18-1,40 (м, 16Н), 0,88 (т, 3Н, 1=6,4 Гц).
Пример 23. Анализ липазы поджелудочной железы.
Использование анализа липазы поджелудочной железы описано в литературе (Найуагу, Р. с1 а1. ВюсЬет. 1. (1988) 256: 357-361; Найуагу, Р. е! а1. ВюсЬет. 1. (1991) 266: 2021-2027).
Активность липазы поджелудочной железы измеряли с помощью 718 81а1 Τίΐτίηο (Вппктапп), запрограммированного на поддержание значения рН 8,0 с помощью 0,1н. №ЮН. Субстратная смесь (рН 8) содержала 1 мМ таурохенодезоксихолат (81§та), 9 мМ тауродезоксихолат (81§та), 0,1 мМ холестерин (81дта), 1 мМ фосфатидилхолин (81дта), 1,5% В8А, 2 мМ Тпк-основание, 100 мМ №С1, 10 мМ СаС12 и 3% триолеин (81дта). Смесь (5 мл) эмульгировали путем облучения ультразвуком при комнатной температуре и добавляли в сосуд для титрования при быстром перемешивании. Включали 81а1 Τίΐτίηο и в сосуд добавляли липазу (7,0 нМ липаза свиной поджелудочной железы типа У1-8 (81дта), растворенная в РВ8). Через 10 мин добавляли ингибитор (700 нМ, растворенный в 100% ЭМ8О) и реакцию продолжали в течение еще 12,5 мин. Значения к определяли в течение 12,5 мин после добавления ингибитора, используя уравнение однофазного экспоненциального связывания, У=Утах* (1-ехр(-к*Х)), значения к только для липазы составляли 0,0004±0,0001 с. Значения к для соединений, раскрытых здесь, составляют >0,0004± 0,0001 с.
Эквиваленты.
Специалист в данной области понимает или способен установить, не проводя особых экспериментов, множество эквивалентов конкретных воплощений настоящего изобретения, подробно описанных здесь. Подразумевается, что подобные эквиваленты подпадают под объем следующей формулы изобретения.

Claims (26)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее следующую структуру:
    - 78 009368 где X представляет собой О, δ или СН2;
    Υ представляет собой О;
    Κι представляет собой Н, замещенный Ц-С^алкил, незамещенный С2-С15алкил С1-С8алкиларил, -С(О)ОК4, -С(О)МКК5, -СИбКвОИ4, -СКбРбОС(О)К4, -СК..Н.6ОС(О)\1 ΙΚ , -ΟΌ)ΝΚ8Κ9ΝΚΚ9, -\(Н,)С(О)\НН, или СН2К4
    К2 представляет собой замещенный или незамещенный неразветвленный С1-С30алкил или разветвленный С3-С30алкил, арил, алкиларил, арилалкил, гетероарилалкил или циклоалкил; и
    К3 представляет собой Н, -СН3, -СН3ОСН3 или С3-С10циклоалкил, где
    К4 представляет собой Н или замещенный или незамещенный неразветвленный или разветвленный С6-С30алкил, арил, -СН2арил, арил-С1-С30алкил, гетероарил-С1-С30алкил или С3-С10циклоалкил;
    К5 представляет собой Н или замещенный или незамещенный неразветвленный или разветвленный С6-С30алкил, арил С1-С30алкил, гетероарилалкил или циклоалкил;
    каждый из Кб и независимо представляет собой Н, замененный или незамещенный С1-С6алкил, С1-С6диалкил или С3-С10циклоалкил или вместе образуют 3-7-членную циклоалкильную или арильную группу;
    К7 представляет собой Н, или замещенный или незамещенный С1-С12алкил, или С3-С10циклоалкил; и каждый из К8 и К9 независимо представляет собой Н, замещенный или незамещенный С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкиларил, или ΝΚ8Κ9 вместе образуют замещенное пиперазиновое или пиперидиновое кольцо или систему дигидро-1Н-изохинолиновых колец, где арил представляет собой бензол, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, бензоксазол, бензотиазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин, нафтил, хинолил или индолил, где любой заместитель, если присутствует, представляет собой галоген, гидроксил, прямой (С1-30)алкил, разветвленный (С3-30)алкил, (С3-ю)циклоалкил, прямой (С1.30)алкилкарбонилокси, разветвленный (С3-30)алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, прямой (С1-30)алкоксикарбонилокси, разветвленный (С3-30)алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, прямой (С1-30)алкилкарбонил, разветвленный (С3-30)алкилкарбонил, прямой (С1-30)алкоксикарбонил, разветвленный (С3-30)алкоксикарбонил, аминокарбонил, прямой (С1-30)алкилтиокарбонил, разветвленный (С3-30)алкилтиокарбонил, прямой (С1-30)алкоксил, разветвленный (С1-30)алкоксил, фосфат, фосфанат, циано, амино, прямой (С1-30)алкиламино, разветвленный (С3-30)алкиламино, прямой (С1-30)диалкиламино, разветвленный (С1.30)диалкиламино, ариламино, диариламино, прямой (С1-30)алкилариламино, разветвленный (С3-30)алкилариламино, прямой (С1-30)алкилкарбониламино, разветвленный (С3-30)алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил, уреидо, амидино, имино, сульфгидрил, прямой (С1-30)алкилтио, разветвленный (С3-30)алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфат, сульфонат, сульфонамидо, нитро, трифторметил, азидо, 4-10-членный гетероциклил, прямой (С1-30)алкиларил, разветвленный (С3-30)алкиларил, бензо (1,3)диоксол или ароматическая или 5-6 членная гетероароматическая группа, причем заместитель может быть дополнительно замещен любым вышеупомянутым заместителем;
    или его отдельный энантиомер, или отдельный таутомер, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:
    где X представляет собой О или δ;
    К1 представляет собой Н, -С(О)ОК4, -ЩО^КК -СККвОКь -СК6КеОС(О)К4, -СК6КвОС(О^НК7 или СН2К4;
    К2 представляет собой замещенный или незамещенный, неразветвленный или разветвленный С6С30алкил, арилалкил, гетероарилалкил или циклоалкил; и
    К3 представляет собой Н, -СН3, -СН3ОСН3 или С3-С10циклоалкил, где
    К4 представляет собой Н или замещенный или незамещенный, неразветвленный или разветвленный С6-С30алкил, арилалкил, гетероарилалкил или циклоалкил;
    К5 представляет собой Н или замещенный или незамещенный, неразветвленный или разветвленный С6-С30алкил, арилалкил, гетероарилалкил или циклоалкил;
    каждый из К6 и К независимо представляет собой Н, замещенный или незамещенный С1-С6алкил,
    - 79 009368
    С1-С6диалкил или С3-С10циклоалкил или вместе образуют 3-7-членную циклоалкильную или арильную группу; и
    К7 представляет собой Н или замещенный или незамещенный С1-С12алкил или циклоалкил;
    где арил представляет собой бензол, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, бензоксазол, бензотиазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин, нафтил, хинолил или индолил, где любой заместитель, если присутствует, представляет собой галоген, гидроксил, прямой (С1-30)алкил, разветвленный (С3-30)алкил, (С3-30)циклоалкил, прямой (С1-30)алкилкарбонилокси, разветвленный (С3-30)алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, прямой (С1-30)алкоксикарбонилокси, разветвленный (С3-30)алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, прямой (С1-30)алкилкарбонил, разветвленный (С3-30)алкилкарбонил, прямой (С1-30)алкоксикарбонил, разветвленный (С3-30)алкоксикарбонил, аминокарбонил, прямой (С1-30)алкилтиокарбонил, разветвленный (С3-30)алкилтиокарбонил, прямой (С1-30)алкоксил, разветвленный (С1-30)алкоксил, фосфат, фосфанат, циано, амино, прямой (С1-30)алкиламино, разветвленный (С3-30)алкиламино, прямой (С1-30)диалкиламино, разветвленный (С1-30)диалкиламино, ариламино, диариламино, прямой (С1-30)алкилариламино, разветвленный (С3-30)алкилариламино, прямой (С1-30)алкилкарбониламино, разветвленный (С3-30)алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил, уреидо, амидино, имино, сульфгидрил, прямой (С1-30)алкилтио, разветвленный (С3-30)алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфат, сульфонат, сульфонамидо, нитро, трифторметил, азидо, 4-10-членный гетероциклил, прямой (С1-30)алкиларил, разветвленный (С3-30)алкиларил, бензо (1,3)диоксол или ароматическая или 5-6-членная гетероароматическая группа, причем заместитель может быть дополнительно замещен любым вышеупомянутым заместителем.
  3. 3. Соединение по п.2, имеющее следующую структуру:
    X представляет собой О;
    Κι представляет собой -С(О)О-(С6-С30)алкил, -С(О)ХН-(С6-С30)алкил или -С(О)ОСН2(С6Н5);
    К2 представляет собой С6-С30алкил; и
    К3 представляет собой -СН3, -СН3ОСН3.
  4. 4. Соединение по п.2, где К3 представляет собой Н или СН3.
  5. 5. Соединение по п.3, где X представляет собой О.
  6. 6. Соединение по п.5, где К3 представляет собой метил.
  7. 7. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:
    где Υ представляет собой О;
    К1 представляет собой Н, -(СН2ХСН3, -СН(СЩ)2, -С11(С11 ;)С11;С(С11 ;к -СН(С11;)(С11;);С( СН;)СН;. -СН(СН3)(СН2)3С(СН3)2ОС(О)СН3, -СН(СН3)[СН2]3С(СН3)2ОСН3, -СН8(С6Н5), -С(О)ОН, -С(О)МН(СН2ХСН3, -С(О)О(СН2)иСН3, -С(О)ОСН[(СН2)3СН3]2, -С(О)МН(СН2)УСН3, -С(О)Ы(СН3)2, -С(О)МНСН2(СбН5), -С^МНСНДОНЫ), -С(О)Ы[(СН2)3СН3]2, -С(О)Ы[(СН2)5СН3]2, -С(О)Ы[(СН2)7СН3]2, «О^СОНп), -С(О)(\С118\)С1 !;((.11+ -С(О)(\С,11.)С11;(С.,11+ -С(О)^(СН2)3О(СеН5), -С(О)ИНСН[(СН2)3СН3Ь -С(О)МН(СН2ЖСН3)2, -С(О)МНСН2С(О)ОСН2(С6Н5), -С(О)\(С11;)С11;(С,11;\|С11;|).
    -С(О)\1 1(С1 1;ИС,1 ΙΝ), -С(О)\(СН;СН;)(СН;);(С,Н4\). -С(О)\1 1С'1 1;(С1 1;О), -С(О)(КС4Н8М)[СН2]2(ИС5Н10), -С(О)\11С11;С11(С1 ЕЕ -СО^СЩОНЛЧ), -С(О)\11С11;С(С11;Е -С(О)(\С4Н8\)СН;С(О)\НСН(СН;), -С(О)(ЫС9Н8)[ОСН3]2, -С(О^СН2(С6Н3[ОСН3]2), -С(О^СН2(С7Н3О2), -С(О^(СН2)2О(С6Н3),
    -С(О)\11(С1 ΝΌίΊΕ -С(О)\11(С11;);ОС1Б -С(О)\11(С11;НС.,1 Б.) или -С(О)МН(СН2)3(С6Н5);
    г представляет собой целое число от 1 до 15;
  8. 8 представляет собой целое число от 0 до 6;
    ΐ представляет собой целое число от 0 до 6;
    и представляет собой целое число от 3 до 8;
    ν представляет собой целое число от 5 до 15;
    XΚ2 представляет собой -(СН2)ПСН3, -О(СН2)тСН3, -ОСН(СН3)2, -ОСН(СН3)(СН2)5СН3, -ОСН2СН(СН3)2, -О(СН2)2ОСН3, -О(С11;К)С11;(С..1 Б). -О(СНк(С.НЛ -ОСН2(С6Н4[(СН2)3СН3]), -О(С6Н4[(СН2)3СН3]), -О(СН2)2(С6Н4[СН3]), -О(СН2)3ОСН2(С6Н5), -О(СН2)4ОСН2(С6Н5);
    η представляет собой целое число от 6 до 15;
    т представляет собой целое число от 1 до 15;
    р представляет собой целое число от 0 до 6; и
    К3 представляет собой Н, -СН3 или -СН2ОСН3.
    8. Соединение по п.7, имеющее следующую структуру:
    - 80 009368 где Υ представляет собой О;
    Κ1 представляет собой Н, -(С117СС11. -(С117),С11. -(СН+С11. -(СН;) СН. -(СН;) СН. -(СЩцСНэ, -СН(СН3)2, -СН(СН3)СН2С(СН3)3, -СН(СН3)(СН2)3С(=СН2)СН3, -СН(СН3)(СН2)3С(СН3)2ОС(О)СН3, -СН(СН3)[СН2]3С(СН3)2ОСН3, -СН2(С6Н5), -(СН2)2(С6Н5), -(СН2)3(С6Н5), -(СН2)4(С6Н5), -(СН2)5(С6Н5), -С(О)ОН, -С(О)ЫНСН3, -С(О)ЫНСН2СН3, -С(О)ЫН(СН2)3СН3, -С(О)ОСН2(СбН5), -С(О)О(С117),С11. -С(О)О(СН2)6СН3, С(О)О(СН2)7СН3, -С(О)ОСН[(СН2)3СН3]2, -С(О)МН(СН2)5СН3, -С(О)ЫН(СН2)7СН3, -С(О)ЫН(СН2)9СН3, -С(О)ЫН(СН2)11СН3, -С(О)ЫН(СН2)15СН3, -С(О)МСН3)2, -ЦС^СЩСй), -ЦО^СЩСй^, -С(ОМ(СН2)3СН3]2, -С(ОМ(СН2)5СН3]2, -С(ОМ(СН2)7СН3]2, -С(О)ын(с6н11), одсмщдещад, -С(ОЖС5Н9)СН2(СвН5), -С(О)ЫН(СН2)3О(С6Н5), -С(О^СН[(СН2)3СН3]2, -С(О^(СН2ШСН3)2, -С(О)МНСН2С(О)ОСН2(С(Н5), -С(ОМСН3)СН2(С5Ю\Т[СН3]), -С(О)ЫН(СН2)2(С5Н4Ы), -ЦОМСйСНэХСйЦСзНМ -С(О)ЫНСН2(СйО), -С(О)(\СН8\)|С117|7(\С,1 Г 0), -С(О)ЫНСН2СН(СН3)2, -ОДМНСЩСйй, -С(О)ЫНСН2С(СН3)3, -С(О)(\С1 ПХЛ НС(О)\11С11(С1 ПС -С(О№С9Н8)[ОСН3]2, -С(О)МНСН2(С6Н3[ОСН3]2), -С(О)ЫНСН2(С7Н5О2), -С(О)ЫН(СН2)2О(С6Н5), -С(О)ЫН(СН2)2ОСН3, -С(О)ЫН(СН2)3ОСН3, -С(О)1Ж(СН2)4(С6Н5) или -С(О)ЫН(СН2)3(С6Н5);
    ΧΚ2 представляет собой -(СШ^Сй, -(СН2)юСН3, -(СШ^Сй, -О(СН2)3СН3, -О(СН7),СН 3, -О(СН2)6СН3, -О(СН2)7СН3, -О(СН2)9СН3, -О(СН2)11СН3, -О(СН2)13СН3, -ОСН(СН3)2, -ОСН(СН3)(СН2)5СН3, -ОСН2СН(СН3)2, -О(СН2)2ОСН3, -О(СН2)2ОСН2(С6Н5), -О(СН2)4(С6Н5), -О(СН2)3(С6Н5), -О(СН2)2(С6Н5), -О(С6Н5), -ОСН2(С6Н5), -ОСН2(С6Н4[(СН2)3СН3]), -О(С6Н4[(СН2)3СН3]), -О(СН2)2(С6Н4[СН3]), -О(СН2)3ОСН2(С6Н5), -О(СН2)4ОСН2(С6Н5) и
    К3 представляет собой Н, -СН3 или -СН2ОСН3.
  9. 9. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, содержащей 6-гептил-2-октилокситиено [2,3-ά] [ 1,3]оксазин-4-он; 6-гексил-2-октилокситиено[2,3-б][1,3]оксазин-4-он;
    2-октилокси-6-( 1,3,3-триметилбутил)тиено [2,3-б][1,3]оксазин-4-он; 6-бутил-2-октилокситиено[2,3-б][1,3]оксазин-4-он;
    6-гептил-2-октиламинотиено [2,3-б][1,3]оксазин-4-он; 6-бутил-2-октиламинотиено [2,3-ά][1,3] оксазин-4-он;
    6-бензил-2-октиламинотиено [2,3-б][1,3]оксазин-4-он; 6-гептил-2-ундецилтиено [2,3-б][1,3]оксазин-4-он;
    6-(5-метокси-1,5-диметилгексил)-2-октилокситиено[2,3-б][1,3]оксазин-4-он; 6-(1,5-диметилгекс-4-енил)-2-октилокситиено[2,3-б][1,3]оксазин-4-он; 6-(1,5-диметилгекс-5-енил)-2-октилокситиено[2,3-б][1,3]оксазин-4-он;
    1,1-диметил-5-(2-октилокси-4-оксо-4Н-тиено[2,3-б][1,3]оксазин-6-ил)гексиловый эфир трифторуксусной кислоты;
    2-(2-бензилоксиэтокси)-6-децилтиено [2,3-ά] [ 1,3]оксазин-4-он;
    6-гептил-5-метил-2-октилокситиено[2,3-0][1,3]оксазин-4-он;
    6-метил-2-октилокситиено [2,3-0][1,3]оксазин-4-он; 2-октилокси-6-фенэтилтиено [2,3-0][1,3]оксазин-4-он; 2-октилокси-6-(3-фенилпропил)тиено[2,3-0][1,3]оксазин-4-он; 2-октилокси-6-(4-фенилбутил)тиено [2,3-ά][1,3] оксазин-4-он; 2-октилокси-6-(5-фенилпентил)тиено[2,3-0][1,3]оксазин-4-он; 6-децил-2-(2-метоксиэтокси)тиено[2,3-0][1,3]оксазин-4-он; 2-(4-бутилфенокси)-6-децилтиено[2,3-0][1,3]оксазин-4-он; 2-(3-бензилоксипропокси)-6-децилтиено[2,3-0][1,3]оксазин-4-он; 2-(3-бензилоксибутилокси)-6-децилтиено[2,3-0][1,3]оксазин-4-он; 6-изопропил-2-октилокситиено [2,3-ά][ 1,3]оксазин-4-он;
    6-октил-2-октилокситиено[2,3-0][1,3]оксазин-4-он; 6-додецил-2-октилокситиено [2,3-0][1,3]оксазин-4-он;
    2-бензилокси-6-децилтиено [2,3-0][1,3]оксазин-4-он; 2-(4-бутилбензилокси)-6-децилтиено[2,3-0][1,3]оксазин-4-он; 6-децил-2-(2-п-толилэтокси)тиено[2,3-0][1,3]оксазин-4-он; 6-децил-2-фенэтилокситиено[2,3-0][1,3]оксазин-4-он;
    6-бензил-2-октилокситиено[2,3-0][1,3]оксазин-4-он;
    6-децил-2-октилокситиено [2,3-0][1,3]оксазин-4-он;
    6-децил-2-( 1 -метилгептилокси)тиено [2,3-0][1,3]оксазин-4-он;
    - 81 009368
    6-гептил-2-(1-метилгептилокси)тиено[2,3-б][1,3]оксазин-4-он;
    6-децил-2-(4-фенилпропокси)тиено[2,3-б][1,3]оксазин-4-он и
    6-децил-2-(4-фенилбутокси)тиено[2,3-б][1,3]оксазин-4-он.
  10. 10. Фармацевтическая композиция для лечения ожирения, содержащая соединение по любому из пп.1, 2, или 8 и фармацевтически приемлемый носитель.
  11. 11. Фармацевтическая композиция для лечения диабета, содержащая соединение по любому из пп.1, 2, 7 или 8 и фармацевтически приемлемый носитель.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по п.10 или 11, предназначенная для перорального, местного, парентерального или назального введения.
  13. 13. Способ получения фармацевтической композиции, предусматривающий смешивание соединения по любому из пп.1, 2, 3, 7 или 8 с фармацевтически приемлемым носителем.
  14. 14. Изделие, содержащее упаковочный материал; фармацевтическую композицию по п.10 или 11; и инструкции по применению фармацевтической композиции для лечения ожирения.
  15. 15. Способ получения соединения, имеющего структуру
    -С(О)ОК4, -С(О)ад, -СКбКбОКд, -СК6К6ОС(О)К4, -СК6К6'ОС(О)ННК7, -С(О)\Н8К.. -С(О)\Н8К.\Н8К.. -М(К5)С(О)МНК5 или СН2К4;
    К2 представляет собой замещенный или незамещенный, неразветвленный С1-С30алкил или разветвленный С3-С30алкил, арил, алкиларил, арилалкил, гетероарилалкил или циклоалкил;
    К3 представляет собой Н или замещенный или незамещенный С1-С6алкил или циклоалкил;
    К4 представляет собой Н, -СН3, -СН2ОСН3 или циклоалкил;
    К5 представляет собой Н или замещенный или незамещенный, неразветвленный или разветвленный С6-С30алкил, арилалкил, гетероарилалкил или циклоалкил;
    каждый из Кб и Кб' независимо представляет собой Н, замещенный или незамещенный С1 -С6алкил, С1-С6диалкил или циклоалкил, или вместе они образуют 3-7-членную циклоалкильную или арильную группу;
    К7 представляет собой Н или замещенный или незамещенный С1-С12алкил или циклоалкил;
    каждый из К8 и К9 независимо представляет собой Н, замещенный или незамещенный С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкиларил, или ЯК8К9 вместе образуют замещенное пиперазиновое или пиперидиновое кольцо или систему дигидро-1Н-изохинолиновых колец, где любой заместитель, если присутствует, представляет собой галоген, гидроксил, прямой(С!-30)алкил, разветвленный(С3-30)алкил, (С3-!0)циклоалкил, прямой(С1-30)алкилкарбонилокси, разветвленный(С3-30)алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, прямой (С1-30)алкоксикарбонилокси, разветвленный(С3-30)алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, прямой(С1-30)алкилкарбонил, разветвленный(С3-30)алкилкарбонил, прямой(С1-30)алкоксикарбонил, разветвленный(С3-30)алкоксикарбонил, аминокарбонил, прямой(С1-30)алкилтиокарбонил, разветвленный(С3-30)алкилтиокарбонил, прямой(С1-30)алкоксил, разветвленный(С1-30)алкоксил, фосфат, фосфанат, циано, амино, прямой (С1-30)алкиламино, разветвленный (С3-30)алкиламино, прямой(С1-30)диалкиламино, разветвленный(С1-30)диалкиламино, ариламино, диариламино, прямой (С1-30)алкилариламино, разветвленный(С3-30)алкилариламино, прямой(С1-30)алкилкарбониламино, разветвленный(С3-30)алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил, уреидо, амидино, имино, сульфгидрил, прямой (С1-30)алкилтио, разветвленный(С3-30)алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфат, сульфонат, сульфонамидо, нитро, трифторметил, азидо, 4-10-членный гетероциклил, прямой(С1-30)алкиларил, разветвленный(С3-30)алкиларил, бензо(1,3)диоксол или ароматическая или 5-6-членная гетероароматическая группа, причем заместитель может быть дополнительно замещен любым вышеупомянутым заместителем, предусматривающий (а) взаимодействие
    - 82 009368 в присутствии серы, основания и растворителя с получением (Ь) взаимодействие продукта стадии (а) с в присутствии основания с получением (с) взаимодействие продукта стадии (Ь) с трифторуксусной кислотой (ТФУ) в присутствии растворителя с получением (б) взаимодействие продукта стадии (с) с δОС12 в присутствии растворителя с получением соедине ния.
  16. 16. Способ по п.15, где основание на стадии (а) представляет собой триэтиламин, а растворитель представляет собой диметилформамид.
  17. 17. Способ по п.16, где растворитель на стадии (с) представляет собой дихлорметан.
  18. 18. Способ по п.17, где растворитель на стадии (б)представляет собой пиридин СН2С12.
  19. 19. Применение соединения по п.1 при получении лекарственного препарата для лечения ожирения у субъекта.
  20. 20. Применение соединения по п.1 при получении лекарственного препарата для лечения диабета у субъекта.
  21. 21. Применение соединения по п.1 при получении лекарственного препарата для ингибирования гидролитической активности липаз поджелудочной железы в клетке.
  22. 22. Соединение по п.1, где любое гетероциклическое или гетероарильное кольцо, если таковое присутствует, представляет собой пиперазиновое, пиперидиновое, (1,4)диазепановое, пиразиновое, пиридиновое, пирролидиновое, пиразоловое, пиримидиновое, тиофеновое, имидазоловое, азетидиновое, пирроловое, бензотиазоловое, бензодиоксолановое, дитиолановое, оксатииновое, имидазолидиновое, хинолиновое, изохинолиновое, дигидроизохинолиновое, индоловое, изоиндоловое, триазаспиро[4.5]декановое, морфолиновое, фурановое или анизотиазоловое кольцо.
  23. 23. Соединение, имеющее структуру
    - 83 009368 где Υ - это О;
    ХК2 представляет собой -К([СН2]7СН3)С(О^(СН2)7СН3, ^([СН2]6СН3)С(О^(СН2)6СН3, -МН(СН2)ЧСН3, ^Н(С6Н4)О(С6Н3), -^СН3)(СН2)5СН3, -МНСН[(СН2)3СН3]2, -МНСН(СН3)[СН2]5СН3 или -ЖСН2]7СН3)2;
    с.| целое число от 6 до 15;
    Кд представляет собой Н, замещенный Ц-С^алкил, незамещенный С2-С15алкил С1-С8алкиларил, -С(О)ОК4, -С(О)МК415, -СЦОКь -СК61бОС(О)К4, -СКбК6ОС(О)МН17, -С(О)\18К.\К8К.. -^15)С(О)МН15 или СН2К4;
    К3 представляет собой Н, -СН3, -СН2ОСН3, С3-С10циклоалкил;
    14 представляет собой Н, или замещенный или незамещенный прямой или разветвленный С6-С30алкил, арил, -СН2-арил, арил-Ц-С30алкил, гетероарил-С1-С30алкил или С3-Сд0 циклоалкил;
    каждый из 16 и 16' независимо представляет собой Н, замещенный или незамещенный С1-С6алкил, С1-С6диалкил или С3-С10циклоалкил, или вместе они образуют 3-7-членную циклоалкильную или арильную группу;
    К7 представляет собой Н или замещенный или незамещенный С1-С12алкил или С3-С10циклоалкил;
    каждый из 18 и 19 независимо представляет собой Н, замещенный или незамещенный С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкиларил, или ΝΚ819 вместе образуют замещенное пиперазиновое или пиперидиновое кольцо или систему дигидро-1Н-изохинолиновых колец, где арил представляет собой бензол, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, бензоксазол, бензотиазол, триазол, тетразол, пиразол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин, нафтил, хинолил или индолил, где любой заместитель, если присутствует, представляет собой галоген, гидроксил, прямой(С!-30)алкил, разветвленный(С3-30)алкил, (С340)циклоалкил, прямой(С1-30)алкилкарбонилокси, разветвленный(С3-30)алкилкарбонилокси, арилкарбонилокси, прямой (С1-30)алкоксикарбонилокси, разветвленный(С3-30)алкоксикарбонилокси, арилоксикарбонилокси, карбоксилат, прямой(С1-30)алкилкарбонил, разветвленный(С3-30)алкилкарбонил, прямой(С1-30)алкоксикарбонил, разветвленный(С3-30)алкоксикарбонил, аминокарбонил, прямой(С1-30)алкилтиокарбонил, разветвленный(С3-30)алкилтиокарбонил, прямой(С1-30)алкоксил, разветвленный(С1-30)алкоксил, фосфат, фосфанат, циано, амино, прямой(С1-30)алкиламино, разветвленный(С3-30)алкиламино, прямой(С1-30)диалкиламино, разветвленный(С1-30)диалкиламино, ариламино, диариламино, прямой (С1-30)алкилариламино, разветвленный(С3-30)алкилариламино, прямой(С1-30)алкилкарбониламино, разветвленный(С3-30)алкилкарбониламино, арилкарбониламино, карбамоил, уреидо, амидино, имино, сульфгидрил, прямой(С1-30)алкилтио, разветвленный(С3-30)алкилтио, арилтио, тиокарбоксилат, сульфат, сульфонат, сульфонамидо, нитро, трифторметил, азидо, 4-10-членный гетероциклил, прямой(С1-30)алкиларил, разветвленный(С3-30)алкиларил, бензо(1,3)диоксол или ароматическая или 5-6-членная гетероароматическая группа, причем заместитель может быть дополнительно замещен любым вышеупомянутым заместителем или его отдельный энантиомер, или отдельный таутомер, или его фармацевтически приемлемая соль.
  24. 24. Соединение по п.23, имеющее следующую структуру:
    где К1 представляет собой Н, -(СН2ХСН3, -СН(СЩ)2, -СН(СН3)СЩС(СН3)3,
    -СН(СН3)(СН2)3С(=СН2)СН3, -СН(СН3)(СН2)3С(СН3)2ОС(О)СН3, -СН(СН3)[СН2]3С(СН3)2ОСН3,
    -С1ЦС..! 1,). -С(О)ОН, -С(О)МН(СН2)3СН3, -С(О)О(СН2)иСН3, -С(О)ОСН[(СН2)3СН3]2, -С(О)МН(СН2ХСН3, -С(О)К(СН3)2, -С(О^СН2(С6Н3), -С(О^СН2(С3Н4Щ, -С(О)Щ(СН2)3СН3]2, -С(О)Щ(СН2)5СН3]2, -С(ОМ(СН2)7СН3]2, -С(О)ИН(С6Н11), -С(С)ЩС4Н8ЩСН2(С6Н3), -С(О)ЩС5Н9)СН2(С6Н3),
    -С(О)(\11(С113);О(С.,11Т -С(О^СН[(СН2)3СН3]2, -С(О^(СН2ШСН3)2, -С(О^СН2С(О)ОСН2(С6Н3), -С(ОМСН3)СН2(С5Н3ЩСН3]), -С(О)МН(СН2)3(С5Н4Щ, -С(О)К(СН2СН3)(СН2)2(С5Н4Щ,
    -С(О)МНСН2(С4Н3О), -С(О)ЩС4Н8Щ[СН2]2ЩС5Н10), -С(О)МНСН2СН(СН3)2, -С(О)МНСН2(С5Н4Щ, -С(О)МНСН2С(СН3)3, -С(О)ЩС4Н8ЩСН2С(О)МНСН(СН3)2, -С(О)ЩС9Н8)[ОСН3]2,
    -С(О)МНСН2(С6Н3[ОСН3]2), -С(О)ЫНСН2(С7Н5О2), -С(О)МН(СН2)2О(С6Н5), -С(О)МН(СН2)2ОСН3, -С(О)МН(СН2)3ОСН3, -С(О)МН(СН2)4(С6Н5) или -С(О)МН(СН2)3(С6Н5);
    г представляет собой целое число от 1 до 15;
    - 84 009368 к представляет собой целое число от 0 до 6;
    ΐ представляет собой целое число от 0 до 6;
    и представляет собой целое число от 3 до 8;
    ν представляет собой целое число от 5 до 15;
    ХК2 представляет собой -\(|СН;| СН;)С(О)\Н(СН;) СН;. -\(|СН;)..СН ;)С(О)\Н(СН;)..СН -\Н(С11;)С1 Ы -\Н(С..Н4)О(С..Н,). -\(СН;)(СН;),СН;. -\НСН|(СН;);СН ;|;. -\НСН(СН;)|СН;|,СН; или -М([СН2]7СН3)2;
    с.| представляет собой целое число от 6 до 15; и
    К3 представляет собой Н, -СН3 -СН2ОСН3 или С3-С10циклоалкил.
  25. 25. Соединение по п.24, имеющее следующую структуру:
    К1 представляет собой Н, -(СН2)3СН3, -(СН2)5СН3, -(СН2)6СН3, -(СН2)7СН3, -(СН2)9СН3, -(СН2)ПСН3, -СН(СН3)2, -СН(СН3)СН2С(СН3)3, -СН(СН3)(СН2)3С(=СН2)СН3, -СН(СН3)(СН2)3С(СН3)2ОС(О)СН3, -СН(СН3)[СН2]3С(СН3)2ОСН3, -С1 Е(С..НА -(СН;);(С.Н.). -(С1 Е);(С.Н А -(СНС..Н^). -(СН;).(С.Н.). -С(О)ОН, -С(О)ИНСН3, -С(О)Х11СН2С1С -С(О)Х11(С1Е);С11;, -С(О)ОСН;(СНА -С(О)О(СН2)3СН3, -С(О)О(СН2)6СН3, С(О)О(СН2)7СН3, -С(О)ОСН[(СН2)3СН3]2, -С(О)ИН(СН2)5СН3, -С(О)\Н(СН;) СН;, -С(О)Х11(С1Е).С11;, -С(О)ИН(СН2)11СН3, -С(О)ЦН(СН2)15СН3, -С(О)Х(СШ)2, -С(О)ХНСН2(С6Н3), -С(О)Х11С1 Е(С-.1 ЕХ), -С(О)Ы[(СН2)3СН3]2, -СЮХНСНсС! ЕС -С(О)Х[(СН2)7СН3]2, -С(О)ХН(С6НП), -С(О)(КС4Н8Ц)СН2(С6Н5), -С(О)(ХС5Н9)СН2(С6Н5), -С(О)ХН(СН2)3О(С6Н5), -С(О)ХНСН[(СН2)3СН3]2, -С(О)ХН(СН2)3ХТ(СН3)2, -С(О)ХНСН2С(О)ОСН2(С6Н3), -С(О)Х(С11;)С1 Е(С-.1 ЮНС! 1^), -С(О)ХН(СН2)2(С5Н4Х), -С(О)Х(СН2СН3)(СН2)2(С5Н4Х), -С(О)ХНСН2(С4Н3О), -С(О)(ХС4Н8Х)[СН2]2(ХС5Н10), -С(О)ХНСН2СН(СН3)2, -С(О)ХНСН2(С5Н4Х), -С(О)ХНСН2С(СН3)3, -С(О)(ХС4Н8Х)СН2С(О)ХНСН(СН3)2, -С(О)(ХС9Н8)[ОСН3]2, -С(О)ХНСН2(С6Н3[ОСН3]2), -С(О)ХНСН2(С7Н5О2), -С(О)ХН(СН2)2О(С6Н5), -С(О)ХН(СН2)2ОСН3, -С(О)ХН(СН2)3ОСН3, -С(О)ХН(СН2)4(С6Н5) или -С(О)ХН(СН2)3(С6Н5);
    ХК.2 представляет собой -Х([СН2]7СН3)С(О)ХН(СН2)7СН3, -Х([СН2]6СН3)С(О)ХН(СН2)6СН3, -ХН(СН2)6СН3, -ХН(СН2)7СН3, -ХН(СН2)11СН3, -ХН(СН2)13СН3, -ХН(СН2)15СН3, -ХН(С6Н4)О(С6Н5), -Х(СН3)(СН2)5СН3, -ХНСН[(СН2)3СН3]2, -ХНСН(СН3)[СН2]5СН3 или -Х([СН2]7СН3)2; и
    К3 представляет собой Н, -СН3 или -СН2ОСН3.
  26. 26. Способ получения соединения, имеющего структуру где ХК2 представляет собой -Х([СН2]7СН3)С(О)ХН(СН2)7СН3, -Х([СН2]6СН3)С(О)ХН(СН2)6СН3, -ХН(СН2)ЧСН3, -ХН(С6Н4)О(С6Н5), -Х(СН3)(СН2)5СН3, -ХНСН[(СН2)3СН3]2, -ХНСН(СН3)[СН2]5СН3 или -Х([СН2]7СН3)2; и
    Κι представляет собой Н, замещенный или незамещенный С1-С15алкил, незамещенный С2-С15алкил С1-С8алкиларил, -С(О)ОК4, СЮСНА,, -СК^ОК^, -СК6КеОС(О)К4, -СК6КеОС(О)ХНК7, -ΑΟΛΊΕΙΑ -С(О)ХК8К9ХК8К9, -Х(К5)С(О)ХНК5 или СН2К4;
    К2 представляет собой замещенный или незамещенный, прямой С1-С30алкил или разветвленный С3С30алкил, арил, алкиларил, арилалкил, гетероарилалкил или циклоалкил;
    К3 представляет собой Н или замещенный или незамещенный С1-С6алкил-СН3, -СН2ОСН3 или циклоалкил;
    К4 представляет собой Н или замещенный или незамещенный, неразветвленный или разветвленный С6-С30алкил, арил, -СН2-арил, арилалкил, гетероарилалкил или циклоалкил;
    каждый из Кб и Кб' независимо представляет собой Н, замещенный или незамещенный С1 -С6алкил, С1-С6диалкил или циклоалкил, или вместе они образуют 3-7-членную циклоалкильную или арильную группу;
    К7 представляет собой Н или замещенный или незамещенный С1-С12алкил или циклоалкил;
    каждый из К8 и К9 независимо представляет собой Н, замещенный или незамещенный С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкиларил, или ХК8К9 вместе образуют замещенное пиперазиновое или пиперидиновое кольцо или систему дигидро-1Н-изохинолиновых колец, включающий (а) взаимодействие
    - 85 009368 в присутствии серы, основания и растворителя с получением (с) взаимодействие продукта стадии (Ь) с трифторуксусной кислотой (ТФУ) в присутствии растворителя с получением (ά) взаимодействие продукта стадии (с) с 8ОСЬ в присутствии растворителя с получением соединения.
EA200400831A 2001-12-20 2002-12-20 Соединения-ингибиторы липазы поджелудочной железы, их синтез и применение EA009368B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34261701P 2001-12-20 2001-12-20
US35701502P 2002-02-13 2002-02-13
PCT/US2002/041272 WO2003053944A1 (en) 2001-12-20 2002-12-20 Pancreatic lipase inhibitor compounds, their synthesis and use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400831A1 EA200400831A1 (ru) 2005-08-25
EA009368B1 true EA009368B1 (ru) 2007-12-28

Family

ID=26993102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400831A EA009368B1 (ru) 2001-12-20 2002-12-20 Соединения-ингибиторы липазы поджелудочной железы, их синтез и применение

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7064122B2 (ru)
EP (1) EP1467978A4 (ru)
JP (1) JP4668536B2 (ru)
KR (1) KR20040068316A (ru)
CN (1) CN1620439A (ru)
AU (1) AU2002366810B2 (ru)
BR (1) BR0215080A (ru)
CA (1) CA2471098A1 (ru)
EA (1) EA009368B1 (ru)
MX (1) MXPA04005863A (ru)
WO (1) WO2003053944A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2458213A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Alizyme Therapeutics Limited Thieno-(1,3)-oxazin-4-ones with lipase inhibiting activity
US20090082435A1 (en) * 2005-04-28 2009-03-26 The Regents Of The University Of California Methods, Compositions, And Compounds For Modulation Of Monoacylglycerol Lipase, Pain, And Stress-Related Disorders
WO2010112569A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Robert Zimmermann Modulation of adipose triglyceride lipase for prevention and treatment of cachexia, loss of weight and muscle atrophy and methods of screening therefor
US8993509B2 (en) 2009-03-31 2015-03-31 Robert Zimmerman Method for treatment of cachexia by administering inhibitors of adipose triglyceride lipase expression or activity
AU2013279275B2 (en) * 2012-06-22 2017-06-08 Katholieke Universiteit Leuven Novel anti-cancer thiophene compounds
WO2016095205A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl orexin receptor antagonists
CN107216339B (zh) * 2016-03-22 2021-05-04 中国科学院上海药物研究所 一种dppiv抑制剂马来酸盐的多晶型及其制备方法
CN107216340B (zh) * 2016-03-22 2021-05-04 中国科学院上海药物研究所 一种dppiv抑制剂的盐型及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4760063A (en) * 1985-11-14 1988-07-26 Bayer Aktiengsellschaft Thienooxazinones, processes for their preparation, and their use as growth promoters
WO1997048707A1 (en) * 1996-06-20 1997-12-24 Smithkline Beecham Plc 4h-3,1-benzoxazin-4-one derivatives and analogs as antiviral agents
WO1998045298A1 (en) * 1997-04-10 1998-10-15 Smithkline Beecham Plc Antiviral agents

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2447477A1 (de) * 1974-10-03 1976-04-15 Schering Ag Thieno-pyridoncarbonsaeurederivate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und ihre therapeutische verwendung
US4054656A (en) * 1975-09-10 1977-10-18 Mead Johnson & Company Thieno[2,3-d]pyrimidine antiallergic agents
JPS5772979A (en) * 1980-08-27 1982-05-07 Eastman Kodak Co Manufacture of thiophenes
GB8311426D0 (en) * 1983-04-27 1983-06-02 Beecham Group Plc Compounds
CA1247547A (en) * 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
JPS62132884A (ja) * 1985-12-05 1987-06-16 Mitsubishi Chem Ind Ltd ２−ベンジルチエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体
DE4039734A1 (de) * 1990-12-13 1992-06-17 Basf Ag Substituierte 2-aminothiophene enthaltende herbizide mittel
GB9426021D0 (en) 1994-12-22 1995-02-22 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
WO1997027200A1 (en) 1996-01-26 1997-07-31 Smithkline Beecham Plc Thienoxazinone derivatives useful as antiviral agents
US6037340A (en) * 1997-05-28 2000-03-14 Cadus Pharmaceutical Corporation Synthesis and use of thiophene- and pyrrole-based heteroaromatic compounds
GB9710928D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
WO2000030646A1 (en) 1998-11-26 2000-06-02 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds regulating clotting
GB9900416D0 (en) * 1999-01-08 1999-02-24 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors
AR022204A1 (es) * 1999-01-08 2002-09-04 Norgine Bv Compuesto, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica y producto comestible que lo comprende.
ATE226208T1 (de) * 1999-03-09 2002-11-15 Upjohn Co 4-oxo-4,7-dihydro-thieno(2,3-b)pyridin-5- carboxamide als antivirale mittel
WO2001018181A2 (en) * 1999-09-10 2001-03-15 The Procter & Gamble Company Enzyme inhibitors
GB0001572D0 (en) * 2000-01-24 2000-03-15 Alizyme Therapeutics Ltd Inhibitors
CA2458213A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Alizyme Therapeutics Limited Thieno-(1,3)-oxazin-4-ones with lipase inhibiting activity

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4760063A (en) * 1985-11-14 1988-07-26 Bayer Aktiengsellschaft Thienooxazinones, processes for their preparation, and their use as growth promoters
WO1997048707A1 (en) * 1996-06-20 1997-12-24 Smithkline Beecham Plc 4h-3,1-benzoxazin-4-one derivatives and analogs as antiviral agents
WO1998045298A1 (en) * 1997-04-10 1998-10-15 Smithkline Beecham Plc Antiviral agents

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GUTSCHOW et al., 2-(diethylamino)thieno[1,3]oxazin-4-ones as stable inhibitor of human leucocyte elastase. J. Med. Chem. 1999 Vol. 42, pages 5437-5447 *
GUTSCHOW et al., Novel thieno[2,3-d][1,3]oxazin-4-ones as stable inhibitor of human leucocyte elastase. J. Med. Chem. 1998. Vol. 41, pages 1729-1740 *

Also Published As

Publication number Publication date
EA200400831A1 (ru) 2005-08-25
AU2002366810A1 (en) 2003-07-09
JP2005518383A (ja) 2005-06-23
US7064122B2 (en) 2006-06-20
EP1467978A1 (en) 2004-10-20
BR0215080A (pt) 2004-10-05
EP1467978A4 (en) 2005-11-02
CA2471098A1 (en) 2003-07-03
MXPA04005863A (es) 2004-10-29
KR20040068316A (ko) 2004-07-30
CN1620439A (zh) 2005-05-25
WO2003053944A1 (en) 2003-07-03
AU2002366810B2 (en) 2009-06-11
JP4668536B2 (ja) 2011-04-13
US20030195199A1 (en) 2003-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI591047B (zh) 巨大戟萜醇－３－醯化物iii及巨大戟萜醇－３－胺基甲酸酯化物
ES2399314T3 (es) Gamma lactamas sustituidas como agentes terapeúticos
CN106458881B (zh) 类胡萝卜素衍生物、其药学上可接受的盐或者其药学上可接受的酯类或酰胺类
JPWO2004016587A1 (ja) 含窒素化合物
AU736238B2 (en) Spirocyclic metalloprotease inhibitors
WO2011084849A1 (en) Diaryldiazepine prodrugs for the treatment of neurological and psychological disorders
WO2020063824A1 (zh) 硝羟喹啉前药及其用途
JP5769726B2 (ja) Ｓｈｉｐ１モジュレーターおよびそれに関連する方法
JP2011514364A (ja) 置換されたピロリジン及びピペリジン化合物、その誘導体、並びに疼痛を治療するための方法
JP6569661B2 (ja) 選択的ｅｐ２アゴニスト活性を有する化合物
CA3144201A1 (en) Ep2 antagonist
DE60018194T2 (de) Hydroxamsäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und medikamente die diese als aktiven wirkstoff enthalten
TWI784199B (zh) Dp拮抗劑
EA009368B1 (ru) Соединения-ингибиторы липазы поджелудочной железы, их синтез и применение
CA3149128A1 (en) Composition and methods for the treatment of anal and rectal disorders
UA124672C2 (uk) Гетероциклічні похідні пролінаміду
WO2023086432A1 (en) Prodrugs of neurosteroid analogs and uses thereof
ES2271701T3 (es) Compuestos de glutaramida ciclopentilo sustituidos como inhibidores de endopeptidasa-5.
JP2936324B2 (ja) スルホンアミド誘導体
TW202130619A (zh) 硝羥喹啉前藥及其用途
WO2021113808A1 (en) Cftr-modulating arylamides
JPS63215660A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
TW201215604A (en) Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU