KR20230106583A - 신규한 이미프리돈 유도체의 합성 및 이들의 항암 활성에 대한 평가 - Google Patents
신규한 이미프리돈 유도체의 합성 및 이들의 항암 활성에 대한 평가 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 암 질환을 치료하기 위해서 적용될 수 있는 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 거울상이성질체s, 라세미 혼합물, 거울상이성질체들의 혼합물, 또는 이들의 조합물를 포함한, 입체이성질체에 관한 것이다:
본 발명은 추가로 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 암 질환을 치료하는데 사용하기 위해서 적용 가능한 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 단일 거울상이성질체, 라세미 혼합물, 거울상이성질체들의 혼합물, 또는 이들의 조합물을 포함한, 이의 입체이성질체에 관한 것이다:
본 발명은 추가로 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이미프리돈은 두 개의 골격 질소 원자 함유 치환체를 갖는 향상된 염기성의 각진 트리사이클릭 헤테로사이클릭 프레임워크를 포함하는 혁신 신약인 소분자 항암 화합물이다[화학식(I)로 표현되는 일반 구조식 참조]. 적절하게 배치된 이상적인 수의 기본 중심 및 균일하게 분포된 잠재적 결합 부위로서 매달려 있는 조정 가능한 방향족 고리를 갖는 락탐 모이어티(lactam moiety)를 포함하는 이러한 잘 정의된 각진 골격 구조는 이미프리돈의 고유한 작용 메커니즘에 필수적인 다중 표적 특성 및 이상적인 약물 특성을 이미프리돈에 제공한다. 암 세포에서 중요한 신호 전달 경로를 제어하는 특이적 G 단백질 결합 수용체(GPCR)는 DRD2 도파민 수용체라고 불리는 GPCR을 직접 길항하는 임상 개발에 연루된 최초의 이미프리돈인 ONC201 (참조 화합물 1)의 중요한 표적이다[1].
참조 화합물 1
이러한 분자는 또한 광범위한 치료 지수를 갖는 프로아폽토틱 단백질(proapoptotic protein)인 종양 괴사 인자-관련 아폽토시스-유도 리간드(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand: TRAIL) 및 이의 수용체의 효율적인 활성화제로서 떠 올랐다[2-4]. Kline 등의 문헌은 ONC201이 다수의 악성 세포주(예, HCT-116, HEPG-2, MCF-7, 및 MDA-MB-468)에서 AKT 및 세포외 신호 조절 키나아제(ERK) 경로의 이중 억제를 촉발했음을 개시하고 있으며, sub-G1 분획 및 카스파제 활성화에 의해 측정된 세포사멸 외에도, ONC201이 또한 처리 후 24시간 내에 시험된 세포주에서 세포 주기 정지를 유도했음을 입증했다[2].
상기 인용된 참고문헌[1-4]은 ONC201만을 고려하고 다른 이미프리돈 유도체를 개시하고 있지 않다.
브로모데옥시우리딘(BrdU) 표지화 실험에 의해서, 저자는 또한 세포의 증식이 ONC201에 의해 억제되었고, 이러한 이미프리돈 치료에 대한 반응으로서, 초기 세포 주기 정지가 아폽토시스를 겪지 않은 세포들(예, A-549 및 SNV-449)을 포함하여 48시간 이내에 생존 세포의 수를 크게 감소시켰음을 확인했다[2]. 전임상 연구는 매우 다양한 암 세포주(예를 들어, PANC-1, HCT116, MDA-MB-23, U87, HFF, MRC5 및 WI-38을 포함함)에 대해 현저한 활성을 갖는 매우 유망한 아폽프토틱 항암제로서의 이의 효능을 입증했다[5-8]. 더욱이, 임상 II 시험에서, 이러한 화합물은 광범위한 진행성 악성 종양을 앓고 있는 환자의 치료에 유익한 것으로 입증되었다[9].
상기 언급된 참고문헌[5-9]과 관련하여, 또한, 이들은 ONC201에만 관련되며 다른 이미프리돈 유도체를 개시하지 않고 있다고 말할 수 있다. ONC201 외에, Wagner 등은 ONC201의 이성질체를 개시하고 있으며, 이러한 이성질체는 선형 [4,3-d] 구조를 갖고 있고, 그에 따라서, 상기 이성질체는 본 발명에 포함되지 않는다[5]. Zhe-Zhu Jin 등은 AZD-8055와 조합으로 ONC201의 사용을 개시하고 있으며, 이는 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체이고, 그에 따라서, 그것은 본 발명에 포함되지 않는다[7]. 유사체에 대한 집중적인 조사[10]는 ONC212(참조 화합물 2)로 명명된 트리플루오로메틸화 유도체를 GPCR 표적화 및 종양 세포 사멸에서 강화되고 선택적으로 관여하는 더 강력한 이미프리돈으로서 확인했다.
참조 화합물 2
이러한 화합물은 다양한 악성 세포주, 고형 종양 및 혈액학적 악성 종양에 대해 나노몰 농도에서 상당히 향상된 활성을 생성시켰다[10]. 인용된 참고문헌[10]은 N-7 위치 상에 치환된 벤질기를 갖는 그러한 ONC201 유도체를 개시하지 않고 있다.
또한, ONC212가 ONC201 내성 종양, 예를 들어, PANC-1 및 Capan-2 인간 췌장암 이종 이식 모델을 포함한 몇 가지 생체 내 모델에서 췌장암, 흑색종, 간세포 암종에 대해 개선된 전임상 효능을 보였다는 것이 중요하다[11]. 상기 참고문헌 [11]은 ONC201 및 이의 파생물 ONC212에만 관련되며 다른 임피리돈(impiridone)은 개시하지 않고 있다. Graves 등은 ONC201 및 일부 관련된 유사체가 ClpP의 고도의 잠재적 활성화제임을 입증했다[12]. 인용된 참고문헌[12]는 N-7 위치에서 디- 또는 트리치환된 벤질기를 갖는 ONC201 유도체를 개시하지 않고 있다.
TRAIL과 암에 관련된 산화환원 신호 전달 경로 사이의 상호 작용에 대한 설득력 있는 전임상 증거가 개시되었기 때문에[17], 본 발명의 발명자들은 초기 연구[21]에서 세포 예정사(아폽토시스)로 이어지는 생물학적 조절 과정에 관여하는 것으로 나타난 산화질소, 슈퍼옥사이드 음이온 및 기타 형태의 자유 라디칼[18, 19]과 같은 반응성 산소 종(ROS)을 생성할 수 있는 페로센 함유 치환기를 갖는 항증식성 이미프리돈을 확인하려고 시도했다[20]. 참고문헌[21]을 기반으로 하고, 페로센-함유 일차 아민으로부터 출발하며, 벤질아민을 선택하여, ROS 생성 가능성이 없는 참조 모델로서 역할을 하는 ONC201 및 ONC212를 포함한, 페로센 함유 유도체 및 순수 유기 유사체의 작은 라이브러리가 합성되고 시험되었다[21]. 시험관내 항증식성 시험의 결과는, 비록, 유기 금속 이미프리돈, 특히, 두 개의 페로센 단위 (예, 7de)를 갖는 화합물이, ONC201에 것과 비교하여, 인간 악성 세포주 HT-29, HEPG2, PANC1, COLO205, A2058 및 EBC1에 대한 뚜렷한 세포독성을 나타내지만, 이들의 효과는 ONC212에 의해서 발휘되는 것들보다 실질적으로 더 적음을 나타낸다. 다른 한편으로, 유기 이미프리돈 7ah 및 7ai의 효과는 ONC212의 것들과 비견되는 것으로 입증되었다[21].
미국 특허 US 10,239,877호는, ONC201로 공지된 리드 화합물 및 이의 일부 또 다른 치환된 유사체를 포함한, 새로운 부류의 4,7-벤질-치환된 이미프리돈 유도체를 개시하고 있다. 개시된 화합물은 암 요법에 사용될 수 있는 강력한 TRAIL 유도제이다.
미국 특허 US 9,376,437호는 하기 화학식(참조 화학식 1)의 새로운 치환된 이미프리돈 유도체를 개시하고 있다:
(참조 화학식 1),
상기 식에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 카르복실, 할로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아르알콕시, 아르알킬티오, 알카노일, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴, 아실, 및 헤테로사이클 라디칼을 나타내고, 여기에서, R1이 CH2-Ph를 나타내면, R2는 CH2-(2-CH3-Ph)를 나타내지 않는다. 바람직한 화합물에서,
R1은 CH2-Ph이고, R2는 CH2-(2-Cl-Ph)이거나,
R1은 CH2-Ph이고, R2는 CH2-(2-테에닐)이거나,
R1은 CH2-Ph이고, R2는 CH2CH2-Ph이거나,
R1은 CH2-Ph이고, R2는 CH2CH2-(4-N-벤질-피페라진)이거나,
R1은 CH2-Ph이고, R2는 CH2-(2,4-디-F-Ph)이거나,
R1은 H이고, R2는 CH2-(2-CH3-Ph)이거나,
R1은 CH3이고, R2는 CH2-(2-CH3-Ph)이거나,
R1은 CH2CH2-Ph이고, R2는 CH2-(2-CH3-Ph)이다.
미국 특허 US 9,845,324호는 상기 참조 화학식 1의 다른 새로운 치환된 이미프리돈 유도체로서, R1이 H, 알킬, 알킬페닐, 알킬페닐케톤, 벤질 피페라진, 알킬테에닐, 알킬피리디닐, 알킬이속사졸리디닐, 알킬모르폴리닐, 알킬티아졸릴 및 알킬피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서, 알킬, 알킬페닐, 알킬페닐케톤, 벤질 피페라진, 알킬테에닐, 알킬피리디닐, 알킬이속사졸리디닐, 알킬모르폴리닐, 알킬티아졸릴 및 알킬피라지닐은 알킬, 알콕실, 하이드록실, 퍼할로겐화 알킬 또는 할로겐로 임의로 치환되고, R2가 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 바람직하게는, 모르폴리노알킬 또는 피레라지닐알킬 기이거나, R2가 치환된 헤테로아릴알킬, 바람직하게는 피리딜알킬 또는 이속사졸리디닐알킬 기인 상기 참조 화학식 1의 다른 새로운 치환된 이미프리돈 유도체를 개시하고 있다. 더욱이, 인용문헌은, 인용 문헌에서 정의된 바와 같이, 참조 화학식 2 및 참조 화학식 3의 화합물을 개시하고 있다:
(참조 화학식 2)
(참조 화학식 3)
미국 특허 출원 US 2016/0264574호는 상기 참조 화학식 1의 새로운 치환된 이미프리돈 유도체로서, R1 및 R2가 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 카르복실, 할로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아르알콕시, 아르알킬티오, 알카노일, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴, 아실, 및 헤테로사이클 라디칼을 나타내고, R1이 CH2-Ph를 나타내면, R2는 CH2-(2-CH3-Ph)를 나타내지 않는, 상기 참조 화학식 1의 새로운 치환된 이미프리돈 유도체를 개시하고 있다. 바람직한 화합물에서,
R1은 CH2-Ph이고, R2는 CH2-(2-Cl-Ph)이거나,
R1은 CH2-Ph이고, R2는 CH2-(2-테에닐)이거나,
R1은 CH2-Ph이고, R2는 CH2CH2-Ph이거나,
R1은 CH2-Ph이고, R2는 CH2CH2-(4-N-벤질-피페라진)이거나,
R1은 CH2-Ph이고, R2는 CH2-(2,4-디-F-Ph)이거나,
R1은 H이고, R2는 CH2-(2-CH3-Ph)이거나,
R1은 CH3이고, R2는 CH2-(2-CH3-Ph)이거나,
R1은 CH2CH2-Ph이고, R2는 CH2-(2-CH3-Ph)이거나,
R1은 CH2CH2NHCOOC(CH3)3이고, R2는 CH2-(2-CH3-Ph)이거나,
R1은 CH2CH2CH2NH2 및 R2는 CH2-(2-CH3-Ph)이다.
미국 특허 US 10,266,533호는 상기 화학식(참조 화학식 1, 참조 화학식 2 및 참조 화학식 3)의 치환된 이미프리돈 유도체로서, 참조 화학식 1의 경우에, R1 및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 알킬페닐, 알킬페닐케톤, 벤질 피페라진, 알킬테에닐, 알킬피리디닐, 알킬이속사졸리디닐, 알킬모르폴리닐, 알킬티아졸릴 및 알킬피라지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서, 알킬, 알킬페닐, 알킬페닐케톤, 벤질 피페라진, 알킬테에닐, 알킬피리디닐, 알킬이속사졸리디닐, 알킬모르폴리닐, 알킬티아졸릴 및 알킬피라지닐은 알킬, 알콕시, 하이드록실, 퍼할로겐화 알킬 또는 할로겐으로 임의로 치환되고, R2는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴알킬이거나; 참조 화학식 2의 경우에, R1은 수소이고; Ra1, Ra2, Ra3, Ra4 및 Ra5는 각각 독립적으로 수소, X, -CH3, -NO2, -OCH3, -CN, -CXH2, -CX2H, C2-C4 알킬, -CX3,-CH2(CX3), -CH(CX3)2, -C(CX3)3, -CpX2p+1, -OCX3, -OCpH2p+1, -OCpX2p+1, ORm, SRm, NRmRn, NRmC(O)Rn, SORm, SO2Rm, C(O)Rm 및 C(O)ORm로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rm 및 Rn은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고; X는 할로겐을 나타내는, 상기 화학식(참조 화학식 1, 참조 화학식 2 및 참조 화학식 3)의 치환된 이미프리돈 유도체; 또는 참조 화학식 4의 유도체 
(참조 화학식 4)로서,
Ra1, Ra3 및 Ra5가 각각 수소이고; Ra2 및 Ra1가 각각 염소이거나,
Ra1, Ra3 및 Ra5가 각각 수소이고; Ra2 및 Ra4가 불소이거나,
Ra2, Ra4 및 Ra5가 각각 수소이고; Ra1 및 Ra3이 염소이거나,
Ra2, Ra4 및 Ra5가 각각 수소이고; Ra1이 메틸이고, Ra3이 불소이거나,
Ra2, Ra4 및 Ra5가 각각 수소이고; Ra1이 불소이고, Ra3이 CF3인, 참조 화학식 4의 유도체를 개시하고 있다.
미국 특허 US 2019/0194201호는 미국 특허 US 10,266,533호의 분할 출원이며, 기본적으로는 이의 모출원과 동일한 치환된 이미프리돈 유도체를 개시하고 있다.
미국 특허 US 2018/0141946호는 참조 화학식 5의 이미다졸 피리미딘 케톤을 개시하고 있다:
(참조 화학식 5)
상기 식에서, n=0 또는 1이고; R은 H, 모노- 또는 멀티 할로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로-치환된 C1-C6 알킬, 헤테로 치환체, 예컨대, 질소 또는 산소 및 1 또는 2개의 헤테로 원자 치환을 갖는 6-원 헤테로사이클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고; Ar은 할로겐, C1-C6 알킬 및 할로-치환된 C1-C4 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 치환체를 갖는 모노- 또는 디-치환된 아릴 기들로 이루어진 군으로부터 선택되고; n=1이고, R은 H이고, Ar은 페닐, 2-클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 또는 o-메틸-페닐이 아니다. R의 바람직한 의미는 F, Cl, Br, 메틸, 이소부틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 모르폴리닐 또는 피레라지닐 기이다. 인용 문헌은 58 개의 특이적 화합물의 제법 및 효능 데이터를 개시하고 있다.
국제 특허 출원 WO 2018/031987호는 화학식(참조 화학식 6)의 추가의 치환된 4,7-디-벤질- 및 4-벤질-7-(티오페닐-메틸)-이미프리돈을 개시하고 있다:
(참조 화학식 6)
상기 식에서, V는 치환된 벤질, (티오펜-2-일)-메틸 또는 (티오펜-3-일)-메틸 기를 의미하고, 다른 치환체는 인용 문헌에서 정의된 바와 같다. 상기 출원은 27 개의 특이적 화합물의 제법 및 효능 데이터를 포함한다.
미국 특허 출원 US 2018/016277호는 신규한 중수소화된 이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피리미딘-5(1H)-온 화합물, 예컨대, ONC201 및 유사체에 관한 것이다. 이러한 문헌은 또한 인용 문헌의 화합물을 포함하는 조성물 및 종양 괴사 인자(TNF) 관련된 아폽토시스-유도 리간드(TRAIL) 슈퍼패밀리 구성원 10(tumor necrosis factor (TNF) related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) superfamily member 10)을 인코딩하는 유전자의 유도제를 투여함으로써 유리하게 치료되는 질환 및 병태의 치료에서 그러한 조성물 단독의 사용 또는 다른 치료제와의 조합으로의 그러한 조성물의 사용을 개시하고 있다. 추가로, 인용된 특허 문헌은 암 요법에서의 이미프리돈 유도체의 사용을 개시하고 있다. 그래서, 비뇨생식기 암의 치료에서의 화합물 ONC201의 사용이 미국 특허 US10,456,402호에 개시되어 있다.
미국 특허 US 9,688,679호는 백혈병의 치료에서의 ONC 201의 사용을 개시하고 있다.
국제 특허 출원 WO2017/132661호는, 클래스 A G 단백질-결합 수용체(GPCR) 또는 클래스 A GPCR 신호전달 경로(Class A GPCR signaling pathway)의 활성의 선택적 조절을 필요로 하는 대상체에서 질환, 질병 또는 병태를 치료하거나 예방하기 위한, 특히, 중추신경계 종양(central nervous system tumor), 뇌종양(brain tumor), 말초신경계 종양(peripheral nervous system tumor), 크롬 친화성 세포종(pheochromocytoma), 부신경절종(paraganglioma), 신경내분비 종양(neuroendocrine tumor), 췌장암(pancreatic cancer), 전립선암, 자궁내막암(endometrial cancer), 혈액성 악성 종양(hematological malignancy), 및 림프계 종양(lymphatic system tumor)을 치료하기 위한, 상기 언급된 참조 화학식(1)의 화합물의 사용을 개시하고 있다. 바람직한 화합물은 ONC 201, 206, 212, 2013 및 236이다.
미국 특허 US 10,172,862호 및 No. US 10,369,154호는 정중선 신경교종(midline glioma)의 치료를 위한 화합물 ONC201의 사용을 개시하고 있다.
최신 기술에 비해 항암 활성이 향상된 신규 화합물로서, 그 특성이 이러한 화합물을 의약에 사용하기에 적합하게 하는, 신규 화합물이 요구되고 있다.
이미프리돈의 잔기 구성원의 구조적 특징의 면밀한 조사에 의해서, 본 발명의 발명자들은 본 발명과 관련된 7번 위치에 결합된 3,5-이치환된 벤질기를 함유하는 신규한 이미프리돈 유도체가 향상된 항암 활성을 갖는다는 것을 발견하였다.
도 1: PC3 인간 전립선암 세포주에 대해서 수행된 시험관내 시험의 결과를 기반으로 하여 생성된 IC50 곡선.
도 2: LNCap 인간 전립선암 세포주에 대해서 수행된 시험관내 시험의 결과를 기반으로 하여 생성된 IC50 곡선.
도 3: BxPC3 췌장암 세포주에 대해서 수행된 시험관내 시험의 결과를 기반으로 하여 생성된 IC50 곡선.
도 4: MiaPaCa2 췌장암 세포주에 대해서 수행된 시험관내 시험의 결과를 기반으로 하여 생성된 IC50 곡선.
도 5: Panc1 췌장암 세포주에 대해서 수행된 시험관내 시험의 결과를 기반으로 하여 생성된 IC50 곡선.
도 6: A549 폐 암종 세포주에 대해서 수행된 시험관내 시험의 결과를 기반으로 하여 생성된 IC50 곡선.
도 7: HCC827 폐 암종 세포주에 대해서 수행된 시험관내 시험의 결과를 기반으로 하여 생성된 IC50 곡선.
도 8: H1993 폐 암종 세포주에 대해서 수행된 시험관내 시험의 결과를 기반으로 하여 생성된 IC50 곡선.
도 9: H520 폐 암종 세포주에 대해서 수행된 시험관내 시험의 결과를 기반으로 하여 생성된 IC50 곡선.
도 10: MDA-MB-453 유방암 세포주에 대해서 수행된 시험관내 시험의 결과를 기반으로 하여 생성된 IC50 곡선.
도 11: MDA-MB-231 유방암 세포주에 대해서 수행된 시험관내 시험의 결과를 기반으로 하여 생성된 IC50 곡선.
도 12: DU 145, LNCaP 및 PC-3 세포주에 대해 화합물 I/1 (ONC 212) (참조)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 13: DU 145, LNCaP 및 PC-3 세포주에 대해 화합물 I/7 (ABB-011)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 14: DU 145, LNCaP 및 PC-3 세포주에 대해 화합물 I/3 (CZT-021) (참조)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 15: DU 145, LNCaP 및 PC-3 세포주에 대해 화합물 I/124 (TBP-333)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 16: DU 145, LNCaP 및 PC-3 세포주에 대해 화합물 I/6 (TBP-218) (참조)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 17: DU 145, LNCaP 및 PC-3 세포주에 대해 화합물 I/111 (TBP-272)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 18: DU 145, LNCaP 및 PC-3 세포주에 대해 화합물 I/149 (TBP-353) (참조)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 19: DU 145, LNCaP 및 PC-3 세포주에 대해 화합물 I/133 (TBP-400)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 20: DU 145, LNCaP 및 PC-3 세포주에 대해 화합물 I/30 (TBP-301)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 21: DU 145, LNCaP 및 PC-3 세포주에 대해 화합물 I/107 (CZT-136)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 22: Panc-1, Capan-1 및 MIA PaCa-2 세포주에 대해 화합물 I/1 (ONC 212) (참조)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 23: Panc-1, Capan-1 및 MIA PaCa-2 세포주에 대해 화합물 I/7 (ABB-011)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 24: Panc-1, Capan-1 및 MIA PaCa-2 세포주에 대해 화합물 I/3 (CZT-021) (참조)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 25: Panc-1, Capan-1 및 MIA PaCa-2 세포주에 대해 화합물 I/124 (TBP-333)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 26: Panc-1, Capan-1 및 MIA PaCa-2 세포주에 대해 화합물 I/6 (TBP-218) (참조)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 27: Panc-1, Capan-1 및 MIA PaCa-2 세포주에 대해 화합물 I/111 (TBP-272)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 28: Panc-1, Capan-1 및 MIA PaCa-2 세포주에 대해 화합물 I/149 (TBP-353) (참조)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 29: Panc-1, Capan-1 및 MIA PaCa-2 세포주에 대해 화합물 I/133 (TBP-400)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 30: Panc-1, Capan-1 및 MIA PaCa-2 세포주에 대해 화합물 I/30 (TBP-301)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 31: Panc-1, Capan-1 및 MIA PaCa-2 세포주에 대해 화합물 I/107 (CZT-136)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 32: Detroit 562, SCC-25 및 Fadu 세포주에 대해 화합물 I/1 (ONC 212) (참조)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 33: Detroit 562, SCC-25 및 Fadu 세포주에 대해 화합물 I/7 (ABB-011)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 34: Detroit 562, SCC-25 및 Fadu 세포주에 대해 화합물 I/3 (CZT-021) (참조)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 35: Detroit 562, SCC-25 및 Fadu 세포주에 대해 화합물 I/124 (TBP-333)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 36: Detroit 562, SCC-25 및 Fadu 세포주에 대해 화합물 I/6 (TBP-218) (참조)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 37: Detroit 562, SCC-25 및 Fadu 세포주에 대해 화합물 I/111 (TBP-272)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 38: Detroit 562, SCC-25 및 Fadu 세포주에 대해 화합물 I/149 (TBP-353) (참조)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 39: Detroit 562, SCC-25 및 Fadu 세포주에 대해 화합물 I/133 (TBP-400)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 40: Detroit 562, SCC-25 및 Fadu 세포주에 대해 화합물 I/30 (TBP-301)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 41: Detroit 562, SCC-25 및 Fadu 세포주에 대해 화합물 I/107 (CZT-136)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 42: EBC-1, MDA-MB-231 및 MDA-MB-453 세포주에 대해 화합물 I/1 (ONC 212) (참조)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 43: EBC-1, MDA-MB-231 및 MDA-MB-453 세포주에 대해 화합물 I/7 (ABB-011)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 44: EBC-1, MDA-MB-231 및 MDA-MB-453 세포주에 대해 화합물 I/3 (CZT-021) (참조)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 45: EBC-1, MDA-MB-231 및 MDA-MB-453 세포주에 대해 화합물 I/124 (TBP-333)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 46: EBC-1, MDA-MB-231 및 MDA-MB-453 세포주에 대해 화합물 I/6 (TBP-218) (참조)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 47: EBC-1, MDA-MB-231 및 MDA-MB-453 세포주에 대해 화합물 I/111 (TBP-272)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 48: EBC-1, MDA-MB-231 및 MDA-MB-453 세포주에 대해 화합물 I/149 (TBP-353) (참조)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 49: EBC-1, MDA-MB-231 및 MDA-MB-453 세포주에 대해 화합물 I/133 (TBP-400)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 50: EBC-1, MDA-MB-231 및 MDA-MB-453 세포주에 대해 화합물 I/30 (TBP-301)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 51: EBC-1, MDA-MB-231 및 MDA-MB-453 세포주에 대해 화합물 I/107 (CZT-136)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 52: Panc-1 세포주에 대한 화합물 I/1 (ONC 212) (참조)의 세포독성 효과.
도 53: Panc-1 세포주에 대한 화합물 I/3 (CZT-021) (참조)의 세포독성 효과.
도 54: Panc-1 세포주에 대한 화합물 I/6 (TBP-218) (참조)의 세포독성 효과.
도 55: Panc-1 세포주에 대한 화합물 I/149 (TBP-353) (참조)의 세포독성 효과.
도 56: Panc-1 세포주에 대한 화합물 I/30 (TBP-301)의 세포독성 효과.
도 57: Panc-1 세포주에 대한 화합물 I/7 (ABB-011)의 세포독성 효과.
도 58: Panc-1 세포주에 대한 화합물 I/124 (TBP-333)의 세포독성 효과.
도 59: Panc-1 세포주에 대한 화합물 I/111 (TBP-272)의 세포독성 효과.
도 60: Panc-1 세포주에 대한 화합물 I/133 (TBP-400)의 세포독성 효과.
도 61: Panc-1 세포주에 대한 화합물 I/107 (CZT-136)의 세포독성 효과.
도 62: 실시예 23에서 개시된 실험에서 동물 체중의 변화.
도 63: 실시예 23에서 개시된 실험에서 종양 부피[*: p<0.05 (스튜던트 t-테스트(Student's t-test)]의 변화.
도 64: 실시예 23에서 개시된 실험에서 종료후의 종양 크기(중량)[*: p<0.05 (스튜던트 t-테스트]의 변화.
도 65: 실시예 23에서 개시된 실험에서 종료후의 종양.
도 2: LNCap 인간 전립선암 세포주에 대해서 수행된 시험관내 시험의 결과를 기반으로 하여 생성된 IC50 곡선.
도 3: BxPC3 췌장암 세포주에 대해서 수행된 시험관내 시험의 결과를 기반으로 하여 생성된 IC50 곡선.
도 4: MiaPaCa2 췌장암 세포주에 대해서 수행된 시험관내 시험의 결과를 기반으로 하여 생성된 IC50 곡선.
도 5: Panc1 췌장암 세포주에 대해서 수행된 시험관내 시험의 결과를 기반으로 하여 생성된 IC50 곡선.
도 6: A549 폐 암종 세포주에 대해서 수행된 시험관내 시험의 결과를 기반으로 하여 생성된 IC50 곡선.
도 7: HCC827 폐 암종 세포주에 대해서 수행된 시험관내 시험의 결과를 기반으로 하여 생성된 IC50 곡선.
도 8: H1993 폐 암종 세포주에 대해서 수행된 시험관내 시험의 결과를 기반으로 하여 생성된 IC50 곡선.
도 9: H520 폐 암종 세포주에 대해서 수행된 시험관내 시험의 결과를 기반으로 하여 생성된 IC50 곡선.
도 10: MDA-MB-453 유방암 세포주에 대해서 수행된 시험관내 시험의 결과를 기반으로 하여 생성된 IC50 곡선.
도 11: MDA-MB-231 유방암 세포주에 대해서 수행된 시험관내 시험의 결과를 기반으로 하여 생성된 IC50 곡선.
도 12: DU 145, LNCaP 및 PC-3 세포주에 대해 화합물 I/1 (ONC 212) (참조)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 13: DU 145, LNCaP 및 PC-3 세포주에 대해 화합물 I/7 (ABB-011)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 14: DU 145, LNCaP 및 PC-3 세포주에 대해 화합물 I/3 (CZT-021) (참조)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 15: DU 145, LNCaP 및 PC-3 세포주에 대해 화합물 I/124 (TBP-333)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 16: DU 145, LNCaP 및 PC-3 세포주에 대해 화합물 I/6 (TBP-218) (참조)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 17: DU 145, LNCaP 및 PC-3 세포주에 대해 화합물 I/111 (TBP-272)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 18: DU 145, LNCaP 및 PC-3 세포주에 대해 화합물 I/149 (TBP-353) (참조)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 19: DU 145, LNCaP 및 PC-3 세포주에 대해 화합물 I/133 (TBP-400)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 20: DU 145, LNCaP 및 PC-3 세포주에 대해 화합물 I/30 (TBP-301)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 21: DU 145, LNCaP 및 PC-3 세포주에 대해 화합물 I/107 (CZT-136)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 22: Panc-1, Capan-1 및 MIA PaCa-2 세포주에 대해 화합물 I/1 (ONC 212) (참조)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 23: Panc-1, Capan-1 및 MIA PaCa-2 세포주에 대해 화합물 I/7 (ABB-011)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 24: Panc-1, Capan-1 및 MIA PaCa-2 세포주에 대해 화합물 I/3 (CZT-021) (참조)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 25: Panc-1, Capan-1 및 MIA PaCa-2 세포주에 대해 화합물 I/124 (TBP-333)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 26: Panc-1, Capan-1 및 MIA PaCa-2 세포주에 대해 화합물 I/6 (TBP-218) (참조)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 27: Panc-1, Capan-1 및 MIA PaCa-2 세포주에 대해 화합물 I/111 (TBP-272)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 28: Panc-1, Capan-1 및 MIA PaCa-2 세포주에 대해 화합물 I/149 (TBP-353) (참조)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 29: Panc-1, Capan-1 및 MIA PaCa-2 세포주에 대해 화합물 I/133 (TBP-400)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 30: Panc-1, Capan-1 및 MIA PaCa-2 세포주에 대해 화합물 I/30 (TBP-301)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 31: Panc-1, Capan-1 및 MIA PaCa-2 세포주에 대해 화합물 I/107 (CZT-136)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 32: Detroit 562, SCC-25 및 Fadu 세포주에 대해 화합물 I/1 (ONC 212) (참조)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 33: Detroit 562, SCC-25 및 Fadu 세포주에 대해 화합물 I/7 (ABB-011)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 34: Detroit 562, SCC-25 및 Fadu 세포주에 대해 화합물 I/3 (CZT-021) (참조)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 35: Detroit 562, SCC-25 및 Fadu 세포주에 대해 화합물 I/124 (TBP-333)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 36: Detroit 562, SCC-25 및 Fadu 세포주에 대해 화합물 I/6 (TBP-218) (참조)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 37: Detroit 562, SCC-25 및 Fadu 세포주에 대해 화합물 I/111 (TBP-272)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 38: Detroit 562, SCC-25 및 Fadu 세포주에 대해 화합물 I/149 (TBP-353) (참조)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 39: Detroit 562, SCC-25 및 Fadu 세포주에 대해 화합물 I/133 (TBP-400)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 40: Detroit 562, SCC-25 및 Fadu 세포주에 대해 화합물 I/30 (TBP-301)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 41: Detroit 562, SCC-25 및 Fadu 세포주에 대해 화합물 I/107 (CZT-136)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 42: EBC-1, MDA-MB-231 및 MDA-MB-453 세포주에 대해 화합물 I/1 (ONC 212) (참조)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 43: EBC-1, MDA-MB-231 및 MDA-MB-453 세포주에 대해 화합물 I/7 (ABB-011)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 44: EBC-1, MDA-MB-231 및 MDA-MB-453 세포주에 대해 화합물 I/3 (CZT-021) (참조)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 45: EBC-1, MDA-MB-231 및 MDA-MB-453 세포주에 대해 화합물 I/124 (TBP-333)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 46: EBC-1, MDA-MB-231 및 MDA-MB-453 세포주에 대해 화합물 I/6 (TBP-218) (참조)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 47: EBC-1, MDA-MB-231 및 MDA-MB-453 세포주에 대해 화합물 I/111 (TBP-272)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 48: EBC-1, MDA-MB-231 및 MDA-MB-453 세포주에 대해 화합물 I/149 (TBP-353) (참조)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 49: EBC-1, MDA-MB-231 및 MDA-MB-453 세포주에 대해 화합물 I/133 (TBP-400)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 50: EBC-1, MDA-MB-231 및 MDA-MB-453 세포주에 대해 화합물 I/30 (TBP-301)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 51: EBC-1, MDA-MB-231 및 MDA-MB-453 세포주에 대해 화합물 I/107 (CZT-136)에 의해서 얻은 용량-반응 곡선.
도 52: Panc-1 세포주에 대한 화합물 I/1 (ONC 212) (참조)의 세포독성 효과.
도 53: Panc-1 세포주에 대한 화합물 I/3 (CZT-021) (참조)의 세포독성 효과.
도 54: Panc-1 세포주에 대한 화합물 I/6 (TBP-218) (참조)의 세포독성 효과.
도 55: Panc-1 세포주에 대한 화합물 I/149 (TBP-353) (참조)의 세포독성 효과.
도 56: Panc-1 세포주에 대한 화합물 I/30 (TBP-301)의 세포독성 효과.
도 57: Panc-1 세포주에 대한 화합물 I/7 (ABB-011)의 세포독성 효과.
도 58: Panc-1 세포주에 대한 화합물 I/124 (TBP-333)의 세포독성 효과.
도 59: Panc-1 세포주에 대한 화합물 I/111 (TBP-272)의 세포독성 효과.
도 60: Panc-1 세포주에 대한 화합물 I/133 (TBP-400)의 세포독성 효과.
도 61: Panc-1 세포주에 대한 화합물 I/107 (CZT-136)의 세포독성 효과.
도 62: 실시예 23에서 개시된 실험에서 동물 체중의 변화.
도 63: 실시예 23에서 개시된 실험에서 종양 부피[*: p<0.05 (스튜던트 t-테스트(Student's t-test)]의 변화.
도 64: 실시예 23에서 개시된 실험에서 종료후의 종양 크기(중량)[*: p<0.05 (스튜던트 t-테스트]의 변화.
도 65: 실시예 23에서 개시된 실험에서 종료후의 종양.
1. 화학식(I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
Y가 페닐이고 Z가 H이면, X는 3-플루오로페닐-메틸 (화합물 I/44), 3-(아미노메틸)페닐(화합물 I/58), 4-(아미노메틸)페닐(화합물 I/62), 3-아제티디닐 (화합물 I/90), 4-피페리디닐 (화합물 I/96), 3-아지도페닐(화합물 I/102), 4-아지도페닐(화합물 I/104), (4-페로세닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐(화합물 I/121) 또는
Y가 3-플루오로페닐이고 Z가 H이면, X는 2-아이오도페로세닐 (화합물 I/52), 3-(아미노메틸)페닐(화합물 I/60), 4-(아미노메틸)페닐(화합물 I/63), 3-아지도페닐(화합물 I/105) 또는 4-아지도페닐(화합물 I/106)이거나;
Y가 3,5-디플루오로페닐이고 Z가 H이면, X는 3-(아미노메틸)페닐(화합물 I/61), 4-(아미노메틸)페닐(화합물 I/64), 4-아지도페닐(화합물 I/107), 3-아지도페닐(화합물 I/127), (4-페로세닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐(화합물 I/132)이거나;
Y가 4-(트리플루오로메틸)페닐이고 Z가 H이면, X는 3-(아미노메틸)페닐(화합물 I/68)이거나;
Y가 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐이고 Z가 H이면, X는 3-(아미노메틸)페닐(화합물 I/73)이거나;
Y가 3-플루오로페닐메틸이고 Z가 H이면, X는 2-메틸페닐(화합물 I/45)이거나;
Y가 3-(아미노메틸)페닐이고 Z가 H이면, X는 4-아이오도페닐(화합물 I/59), 페로세닐 (화합물 I/67), 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/69) 또는 페로세닐메틸 (화합물 I/70)이거나;
Y가 페로세닐이고 Z가 H이면, X는 3-(아미노메틸)페닐(화합물 I/65)이거나;
Y가 페로세닐메틸이고 Z가 H이면, X는 3-(아미노메틸)페닐(화합물 I/66)이거나;
Y가 3-(메톡시카르보닐아미노메틸)페닐이고 Z가 H이면, X는 페로세닐메틸 (화합물 I/71) 또는 페로세닐 (화합물 I/72)이거나;
Y가 4-아미노페닐이고 Z가 H이면, X는 3-아제티디닐 (화합물 I/91) 또는 4-피페리디닐 (화합물 I/93)이거나;
Y가 3-아제티디닐이고 Z가 H이면, X는 2-메틸페닐(화합물 I/92)이거나;
Y가 4-피페리디닐 이고 Z가 H이면, X는 2-메틸페닐(화합물 I/94) 또는 4-플루오로페닐(화합물 I/95)이거나;
Y가 3-피롤리디닐이고 Z가 H이면, X는 2-메틸페닐(화합물 I/97) 또는 4-플루오로페닐(화합물 I/98)이거나;
Y가 2-피롤리디닐이고 Z가 H이면, X는 2-메틸페닐(화합물 I/99) 또는 4-플루오로페닐(화합물 I/100)이거나;
Y가 4-아지도페닐이고 Z가 H이면, X는 2-메틸페닐(화합물 I/101); 3-플루오로페닐(화합물 I/108), 4-플루오로페닐(화합물 I/109), 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/110), 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/114), 4-아이오도페닐(화합물 I/115), 3,4,5-트리메톡시-페닐(화합물 I/116), 4-아지도페닐(화합물 I/117), 3-아제티디닐 (화합물 I/118) 또는 4-피페리디닐 (화합물 I/119)이거나;
Y가 3-아지도페닐이고 Z가 H이면, X는 2-메틸페닐(화합물 I/103), 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/111), 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/112), 4-아이오도페닐(화합물 I/113) 또는 4-클로로페닐(화합물 I/133)이거나;
Y가 (4-페로세닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐이고 Z가 H이면, X는 2-메틸페닐(화합물 I/120)이거나;
Y가 
이면, X는 2-메틸페닐(화합물 I/122)이거나;
Y가 3,5-디아지도페닐이고 Z가 H이면, X는 4-클로로페닐(화합물 I/138) 또는 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/139)이거나;
Y가 3-티오시아네이토페닐이고 Z가 H이면, X는 4-클로로페닐(화합물 I/142) 또는 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/143)이거나;
Y가 3-셀레노시아네이토페닐이고 Z가 H이면, X는 4-클로로페닐(화합물 I/145) 또는 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/146)이다.
2. 포인트 1(Point 1)에 있어서,
Y가 3-플루오로페닐이고 Z가 H이면, X는 4-아지도페닐(화합물 I/106)이거나;
Y가 3,5-디플루오로페닐이고 Z가 H이면, X는 4-아지도페닐(화합물 I/107)이거나;
Y가 3-아지도페닐이고 Z가 H이면, X는 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/111) 또는 4-클로로페닐(화합물 I/133)이거나;
Y가 3,5-디아지도페닐 이고 Z가 H이면, X는 4-클로로페닐(화합물 I/138) 또는 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/139)인, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
3. 포인트 1에 있어서,
Y가 3,5-디플루오로페닐이고 Z가 H이면, X는 4-아지도페닐(화합물 I/107)이거나;
Y가 3-아지도페닐이고 Z가 H이면, X는 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/111) 또는 4-클로로페닐(화합물 I/133)인, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
4. 약제로서 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
Y가 페닐 이고 Z가 H이면, X는 4-플루오로페닐(화합물 I/5), 3-플루오로페닐(화합물 I/8), 3,4,5-트리플루오로페닐(화합물 I/9), 2,3,4-트리플루오로페닐(화합물 I/29), 2-플루오로-4-니트로페닐(화합물 I/48) 또는 3-아미노페닐(화합물 I/75)이거나;
Y가 3-플루오로페닐이고 Z가 H이면, X는 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/31), 4-아이오도페닐(화합물 I/46), 2-플루오로-4-니트로페닐(화합물 I/49), 2-메틸페닐(화합물 I/53) 또는 4-아미노페닐(화합물 I/84)이거나;
Y가 3,5-디플루오로페닐이고 Z가 H이면, X는 4-플루오로페닐(화합물 I/7), 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/30), 4-아이오도페닐(화합물 I/38), 4-브로모페닐(화합물 I/39), 2-플루오로-4-니트로페닐(화합물 I/50), 4-클로로페닐(화합물 I/124) 또는 3-아미노페닐(화합물 I/126) 또는 2-메틸페닐(화합물 I/37)이거나;
Y가 2-플루오로페닐이고 Z가 H이면, X는 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/26) 또는 4-아이오도페닐(화합물 I/54)이거나;
Y가 4-(트리플루오로메틸)페닐이고 Z가 H이면, X는 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/27)이거나;
Y가 4-플루오로페닐이고 Z가 H이면, X는 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/28) 또는 4-아이오도페닐(화합물 I/55)이거나;
Y가 4-아미노페닐이고 Z가 H이면, X는 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/81), 4-플루오로페닐(화합물 I/86), 4-아이오도페닐(화합물 I/87) 또는 3,4,5-트리메톡시페닐(화합물 I/89)이거나;
Y가 3,5-디플루오로페닐이고 Z가 하이드록시메틸이면, X는 4-클로로페닐 (라세미)(화합물 I/128), 4-플루오로페닐 (R-거울상이성질체) (화합물 I/129 (R)) 또는 4-플루오로페닐 (S-거울상이성질체) (화합물 I/129 (S))이거나;
Y가 3,5-디시아노페닐이고 Z가 H이면, X는 4-클로로페닐(화합물 I/136) 또는 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/137)이거나;
Y가 페닐이고 Z가 H이면, X는 2-아이오도페닐(화합물 I/11)이다.
5. 암의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
Y가 페닐이고 Z가 H이면, X는 4-플루오로페닐(화합물 I/5), 3-플루오로페닐(화합물 I/8), 3,4,5-트리플루오로페닐(화합물 I/9), 2,3,4-트리플루오로페닐(화합물 I/29), 2-플루오로-4-니트로페닐(화합물 I/48) 또는 3-아미노페닐(화합물 I/75)이거나;
Y가 3-플루오로페닐이고 Z가 H이면, X는 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/31), 4-아이오도페닐(화합물 I/46), 2-플루오로-4-니트로페닐(화합물 I/49), 2-메틸페닐(화합물 I/53) 또는 4-아미노페닐(화합물 I/84)이거나;
Y가 3,5-디플루오로페닐이고 Z가 H이면, X는 4-플루오로페닐(화합물 I/7), 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/30), 4-아이오도페닐(화합물 I/38), 4-브로모페닐(화합물 I/39), 2-플루오로-4-니트로페닐(화합물 I/50), 4-클로로페닐(화합물 I/124) 또는 3-아미노페닐(화합물 I/126) 또는 2-메틸페닐(화합물 I/37)이거나;
Y가 2-플루오로페닐이고 Z가 H이면, X는 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/26) 또는 4-아이오도페닐(화합물 I/54)이거나;
Y가 4-(트리플루오로메틸)페닐이고 Z가 H이면, X는 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/27)이거나;
Y가 4-플루오로페닐이고 Z가 H이면, X는 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/28) 또는 4-아이오도페닐(화합물 I/55)이거나;
Y가 4-아미노페닐이고 Z가 H이면, X는 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/81), 4-플루오로페닐(화합물 I/86), 4-아이오도페닐(화합물 I/87) 또는 3,4,5-트리메톡시페닐(화합물 I/89)이거나;
Y가 3,5-디플루오로페닐이고 Z가 하이드록시메틸이면, X는 4-클로로페닐(라세미)(화합물 I/128), 4-플루오로페닐(R-거울상이성질체)(화합물 I/129 (R)) 또는 4-플루오로페닐(S-거울상이성질체)(화합물 I/129 (S))이거나;
Y가 3,5-디시아노페닐이고 Z가 H이면, X는 4-클로로페닐(화합물 I/136) 또는 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/137)이거나;
Y가 페닐이고 Z가 H이면, X는 2-아이오도페닐(화합물 I/11)이다.
6. 포인트 5에 있어서,
암이 전립선 암종, 췌장암, 폐 암종, 유방암, 신경교종, 두경부암(cancers of head and neck), 결장암, 피부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
7. 포인트 4 내지 6에 있어서,
Y가 3-플루오로페닐이고 Z가 H이면, X는 2-메틸페닐(화합물 I/53)이거나;
Y가 3,5-디플루오로페닐이고 Z가 H이면, X는 4-플루오로페닐(화합물 I/7), 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/30), 4-브로모페닐(화합물 I/39), 4-클로로페닐(화합물 I/124) 또는 2-메틸페닐(화합물 I/37)이거나;
Y가 3,5-디시아노페닐이고 Z가 H이면, X는 4-클로로페닐(화합물 I/136) 또는 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/137)이거나;
Y가 페닐이고 Z가 H이면, X는 2-아이오도페닐(화합물 I/11)인,
화합물 또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
8. 포인트 4 내지 6에 있어서,
Y가 3,5-디플루오로페닐이고 Z가 H이면, X는 4-플루오로페닐(화합물 I/7), 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/30) 또는 4-클로로페닐(화합물 I/124)인,
화합물 또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
9. 포인트 1 내지 3에 있어서,
약제로서 사용하기 위한 화합물.
10. 포인트 1 내지 3에 있어서,
암의 치료에 사용하기 위한 화합물.
11. 포인트 10에 있어서,
암이 전립선 암종, 췌장암, 폐 암종, 유방암, 신경교종, 두경부암(cancers of head and neck), 결장암, 피부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
본 발명은, 화학식 내의 식별자가 항목 1에서 정의된 바와 같은, 항목 1에서 상기 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이의 단일 거울상이성질체, 라세미 혼합물, 거울상이성질체들의 혼합물, 또는 이들의 조합물을 포함한, 입체이성질체에 관한 것이다.
본 발명의 한 그룹의 화합물은 화학식 내의 식별자가 항목 2에서 정의된 바와 같은, 상기 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이의 단일 거울상이성질체, 라세미 혼합물, 거울상이성질체들의 혼합물, 또는 이들의 조합물을 포함한, 입체이성질체이다.
본 발명의 또 다른 그룹의 화합물은, 화학식 내의 식별자가 항목 3에서 정의된 바와 같은, 상기 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이의 단일 거울상이성질체, 라세미 혼합물, 거울상이성질체들의 혼합물, 또는 이들의 조합물을 포함한, 입체이성질체이다.
본 발명의 추가의 그룹의 화합물은, 화학식 내의 식별자가 항목 4에서 정의된 바와 같은, 항목 4에서 상기 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이의 단일 거울상이성질체, 라세미 혼합물, 거울상이성질체들의 혼합물, 또는 이들의 조합물을 포함한, 입체이성질체이다.
본 발명의 추가의 그룹의 화합물, 항목 5에서 상기 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이의 단일 거울상이성질체, 라세미 혼합물, 거울상이성질체들의 혼합물, 또는 이들의 조합물을 포함한, 입체이성질체이다. 상기 주지된 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 순수하거나 우세하게 존재하는 하나의 거울상이성질체의 형태로, 라세미 혼합물로서 및 광학 이성질체로서 존재할 수 있다. 라세미 혼합물 및 순수한 형태 또는 다른 거울상이성질체에 비해서 우세하게 혼합물로의 거울상이성질체 둘 모두는 본 발명의 주제에 속함이 이해될 것이다.
본 발명은 또한 전립선 암종, 췌장암, 폐 암종, 유방암(breast cancer), 신경교종(glioma), 두경부암(cancers of head and neck), 결장암(colon cancer), 피부암(skin cancer)으로 이루어진 군으로부터 선택된 암 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
종래 기술에서 기재된 이미프리돈의 잔기 구성원의 구조적 특징의 면밀한 조사에 의해서, ONC234(참조 화합물 1)를 제외하고, N-4 및 N-7에 결합된 치환기의 제한된 다양성에 추가로, 공지된 임피리돈이 7번 위치에 부착된 이치환 또는 삼치환된 벤질기를 포함하지 않는다는 것이 확립될 수 있으며, 이는 접근 가능한 화학적 공간이 과소 탐색되었음을 나타낸다. 이러한 실현은, 향상된 항암 활성에 추가로, 예를 들어, 최첨단 컬렉션(state of the art collection)보다 우수한 치료 범위 및 생체 이용율의 측면에서, 추가로 유익한 특성을 갖는 화학 요법 적용에서 더 현저한 잠재력을 가진 새로운 리드 화합물을 식별하도록 이끌었다.
따라서, 반응 도식 1에 제시된 수렴 합성 경로에 따라서, 본 발명의 발명자들은 헤테로사이클릭 골격의 양쪽 말단에서 다양한 일치환, 이치환 및 삼치환 벤질기 및 아민 기반 분자 단편을 갖는 새로운 이미프리돈의 다양성 지향 합성을 수행하였다(표 1 참조).
매달려 있는 골격 치환체에 대한 작용기의 범위를 확장하기 위해서, Boc-보호된 방향족 아민 잔기(들)을 함유하는 시판되는 빌딩 블록으로부터 제조된 화합물은 동시 산-촉매된 N-탈보호 및 디아조화에 이어 디아조늄→아지드 교환을 포함한 원팟 절차(one-pot procedure)에 의해 아지도 유도체(표 1 참조)로 전환되었다(반응 도식 2 참조). 구리(I)-촉매에 의해서, 2개의 아지드가 에티닐페로센 및 에를로티닙과 결합되어 트리아졸-테터링된 하이브리드(triazole-tethered hybrid)를 생성시켰다(표 1 참조).
발명 작업 과정에서, 향상된 세포독성 효과를 나타내는 새로운 이미프리돈의 추가 구성원의 설계 및 합성에서 구조적 개선을 위해서, 특징적인 구조 활성 관계(structure activity relationship: SAR)를 개시하고 있는 생물학적 시험의 결과가 계속 고려되었다. 종래 기술로부터 공지된 이미프리돈의 생물학적 검정으로부터 생성된 제한된 데이터 세트만이 접근 가능하기 때문에(WO 2018031987 A1), ONC212 외에, 3개의 추가의 공지된 할로겐화 유사체[표 1의 I/2(ONC217), I/3(2185824-99-9P) 및 I/4(2185824-98-8P)]가 또한 생물학적 시험에서 참조로 작용하도록 준비되었다
단계적 정제의 결과로서, 본 발명의 발명자들은, 세 가지 새로운 할로겐화 이미프리돈[I/7(ABB-011), I/30(TBP-301) 및 I/39(TBP-302)]을, 선행 기술로부터 알려진 참조 화합물에 대한 각각에 비해서 이들의 우수성을 나타내는, 약 3-8 nM 범위의 IC50 값을 특징으로 하는 대표적인 세포주에 대한 매우 강한 세포독성을 나타내는 가장 강력한 약물 후보로 명확하게 확인했다(표 2 및 3). 본 발명의 발명자들은 또한 하이드록시메틸 치환 이미프리돈 I/129(R)[TBP-339(R)]의 R-거울상이성질체가 S-거울상이성질체 I(129(S) [(TBP-339(S)]를 수행하는 PANC1 세포주에 대해 훨씬 더 강력한 항증식 효과를 나타낸다고 개시했다(IC50 = 15 nM 대 265 nM: 표 2).
N-7-벤질기의 "메타" 위치(들)에서의 불소 치환체를 단계적 도입과 관련된 명확한 구조-활성 관계는 ONC212, 2185824-99-9P 및 I/30(TBP-301)에 의해 생성되는 세포독성의 점진적인 증가에서 관찰되는 경향으로부터 확립될 수 있다. 매우 동일한 경향이 시리즈 I/5(TBP-134), I/6(TBP-218), I/7(ABB-011) 및 I/41(TBP-285)의 항증식 효과에서 식별 가능하고, 2185824-98-8P I/39(TBP-302), 즉, 3,5-디플루오로벤질-치환된 유도체가 훨씬 더 활성인 것이다.
본 발명의 화합물의 제조
화학식(I)의 새로운 이미프리돈(위치 4 및 7에 매달려 있는 측쇄에서 N3, CN, SCN 및 SeCN 치환체를 함유하는 화합물 제외)의 수렴 합성(반응 도식 1)은 용이하게 구입할 수 있는 전구체, 예컨대, 2-(메틸티오)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸 (1), 메틸아크릴레이트 및 일차 아민 타입 3 및 5를 사용한 간단한 커플링 반응 및 애눌레이션(anullation)을 기반으로 한다.
반응 도식 1: 화학식(I)의 화합물에 대한 수렴 합성 경로
재료 및 방법
모든 정밀 화학 물질은 상업적으로 이용 가능한 공급원(Merck, Fluorochem, Molar Chemicals, VWR)으로부터 얻었고, 추가의 정제 없이 사용하였다. 디옥산은 소듐 벤조페논으로부터 증류되었다. Merck Kieselgel (230-400 mesh, 60Å)이 플래시 컬럼 크로마토그래피를 위해서 사용되었다. 융점(보정되지 않음)은 Buchi M-560으로 측정되었다. 모든 화합물의 1H- 및 13C NMR 스펙트럼은, 락(lock)으로서 용매의 중수소 신호 및 내부 표준으로서 TMS로, 500 (1H) 및 125 (13C) MHz에서 Bruker DRX-50 분광계에서, RT에서 5 mm 튜브 내 CDCl3 용액 중에서 기록되었다. 1H 및 13C NMR 신호의 정확한 할당을 지원하는 HSQC, HMBC, COSY 및 NOESY 스펙트럼이 표준 Bruker 펄스 프로그램을 사용하여 얻어졌다.
반응 도식 1로 표현되는 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 최종적으로 유도하는 합성 단계의 일반적인 절차
1. 메틸 2-(메틸티오)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-1-카르복실레이트 (2)
상업적으로 구입 가능한 2-메틸티오-4,5-디하이드로이미다졸륨 아오다이드(12.21 g, 50 mmol) 및 트리에틸아민(TEA, 16 mL, 11.62 g, 115 mmol)을 DCM(50 mL)에 용해시켰다. 메틸클로로포르메이트(5 mL, 6.12 g, 65 mmol)를 0℃로 앞서 냉각된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고 밤새 교반시켰다. EtOAc(200 mL)의 첨가 및 15분 동안의 교반 후에, 침전된 암모늄 염을 여과해 내고, EtOAc(50 mL)로 세척하였다. 합한 용액을 건조한 상태로 증방시켰다. 고형 잔류물을 물로 분쇄하고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 5를 백색 고형물로서 얻었다. 수율: 5.55 g (64%).
2. N-치환된-4,5-디하이드로-1H-이미다조l-2-아민 (4)
MeOH:AcOH (4 mL:1 mL)의 혼합물에 용해된 일차 아민 타입 3(2 mmol)의 용액에, 메틸 2-(메틸티오)-4,5-디하이드로-1H-이미다졸-1-카르복실레이트 2(0.47g, 2.4 mmol)를 첨가하고, 생성 용액을 20 시간 동안 환류 교반시켰다. 냉각시킨 후, 반응물을 진공 중에서 농축시키고, 유성 잔류물을 DCM(30 mL)에 용해시켰다. 용액을 3 M NaOH(10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 건조한 상태로 증발시켰다. 무색 오일을 에테르로부터 결정화시키고, 이미프리돈 프레임워크에 대한 고리화를 위해서 추가의 정제 없이 사용하였다.
3. 이미프리돈 형성 고리화
MeOH (4 mL)에 용해된 일차 아민 5(1 mmol), 메틸아크릴레이트(0.23 mL, 2.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시키고, 진공 중에서 농축시키고, 얻은 미정제 디프로피오네이트 타입 6을 무수 THF(4 mL)에 용해시켰다. 아르곤 대기 하에, NaH(0.12 g, 5 mmol)를 앞서 0℃로 냉각된 강하게 교반된 용액에 작은 분량으로 첨가하였다. 생성 현탁액을 환류 온도에서 추가로 2 시간 동안 교반시키고, 진공 하에 건조한 상태로 농축시켰다. 메틸 N-치환된 옥소피페리딘-3-카르복실레이트(7)의 미정제 소듐 염을 함유하는 생성된 고체 잔류물을 무수 MeOH(5 mL)에 용해시켰다. 이러한 용액에, 상기 기재된 바와 같은 별도의 단계에서 제조된 N-치환된-4,5-디하이드로-1H-이미다조l-2-아민 (4)(1 mmol)를 첨가하였다. 염기성 용액을 아르곤 대기 하에 12 시간 동안 환류 교반시키고, 이어서, 빙수에 의해서 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반시키고, 침전된 고형물을 여과에 의해서 수거하고, 차가운 메탄올로 세척하고, 건조시켜 순수한 화학식(I)의 이미프리돈 생성물을 생성시켰다.
4. 아민-함유 이미프리돈의 합성.
매달려 있는 일차 아민 또는 사이클릭 이차 아민 잔기를 갖는 표적 화합물의 합성을 위해서, X 또는 Y 기 내의 모노-Boc-보호된 상응하는 디아민(3 또는 5)을 상기 기재된 일반적인 절차에서 커플링 성분으로서 사용하였다. 분리된 Boc-보호된 이미프리돈(2 mmol)을 cc HCl(5 mL)에 용해시키고, 생성 용액을 5 분 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 이러한 용액의 pH를 농축된 수성 포타슘 하이드록사이드에 의해서 약 13 내지 14로 설정하였다. 침전된 아민 생성물을 여과에 의해서 수거하고, 냉수로 전체적으로 세척하고, 포타슘 하이드라이드 펠렛 상의 데시케이터(desiccator)에서 건조시켰다.
5. 아지도벤질 이미프리돈의 합성
상응하는 아미노벤질 이미프리돈(1 mmol)을 cc HCl(5 mL)에 용해시켰다. 0℃로 냉각된 이러한 용액에 NaNO2(2.5 mL의 물에 용해된 137.8 mg, 2 mmol) 수용액을 적가하였다. 디아조화 반응을 TLC에 의해서 모니터링하였다. 완료 후에, NaN3(324 mg, 5 mmol)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서, 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 용액의 pH를 고체 Na2CO3의 조심스런 첨가에 의해서 10 내지 11로 조정하였다. 생성되는 혼합물을 CH2Cl2(2 × 40 mL)에 의해서 추출하고, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서, 건조한 상태로 증발시켰다. 유성 잔류물을 n-헥산에 의해서 결정화시켜 무색 고형물로서 생성물을 얻었다.
6. 아지도벤질 이미프리돈으로부터의 아릴트리아졸릴벤질 이미프리돈의 합성
상응하는 아지도벤질 이미프리돈(1 mmol), 말단 알킨 성분(1 mmol) 및 CuI (29.3 mg, 0.15 mmol)를 DMSO(5 mL)에 용해시켰다. 밀폐된 용기에서, 반응 혼합물을 24 시간 동안 실온에서 교반시키고, 물(50 mL)에 부었다. 침전된 고형물을 여과에 의해서 수거하고, 물(100 mL)로 세척하고, 암모니아 수용액(20 mL)에 현탁시켰다. 현탁액을 20 분 동안 교반시키고, 여과하였다. 잔류물을 물(50 mL)로 세척하고, CH2Cl2 및 MeOH(10 mL)의 9:1 혼합물에 용해시켰다. 용액을 실리카를 통해서 통과시키고, 증발시켰다. 고형 잔류물을 에테르로 결정화시켰다.
이하에서, 본 발명이 예시적인 구체예에 의해서 예시될 것이지만, 그러한 구체예는 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예
실시예 1:
7-(3,5-디플루오로벤질)-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4,6,7,8,9-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피리미딘-5(1H)-온(TBP-301)(화합물 I/30)
(화합물 I/30)
수율: 387 mg (81%). 융점: 168.0℃. 1H-NMR (CDCl3): 7.53 및 7.50 (AA'BB' 스핀 시스템의 A 및 B 부분, JAB=8.9 Hz, 2x2H, H-3",5" 및 H-2",6", 각각); 6.84 (br dt, J~7 Hz 및 ~2 Hz, 2H, H-2',6'); 6.67 (tt, J=9.0 Hz 및 2.3 Hz, 1H, H-4'); 5.06 (s, 2H, H-11); 3.88 (s, 4H, H-1 및 H-2); 3.60 (s, 2H, H-10); 3.24 (br s, 2H, H-6); 2.64 (t, 2H, J=5.7 Hz, H-8); 2.46 (t, 2H, J=5.7 Hz, H-9). 13C-NMR (CDCl3): 163.1 (dd, J=250.2 Hz 및 15.6 Hz, C-3',5'); 161.3 (C-5); 152.9 (C-3a); 145.8 (C-9a); 142.2 (t, J=8.4 Hz, C-1'); 140.8 (C-1"); 129.6 (qa, J=32.5 Hz, C-4"); 128.8 (C-2",6"); 125.3 (qa, J=3.8 Hz, C-3",5"); 124.4 (qa, J=272.5 Hz, CF3); 111.3 (dd, J=19.3 Hz 및 4.9 Hz, C-2',6'); 102.8 (t, J=25.8 Hz, C-4'); 101.6 (C-5a); 61.4 (C-10); 50.6 (C-2); 49.3 (C-6); 48.4 (C-8); 46.9 (C-1); 45.0 (C-11); 26.8 (C-9).
실시예 2:
4-(4-브로모벤질)-7-(3,5-디플루오로벤질)-2,4,6,7,8,9-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피리미딘-5(1H)-온 (TBP-302) (화합물 I/39)
(화합물 I/39)
수율: 271 mg (56%). 융점: 173.5℃. 1H-NMR (CDCl3): 7.36 (d, J=8.3 Hz, 2H, H-3",5"); 7.32 (d, J=8.3 Hz, 2H, H-2",6"); 6.84 (br dt, J~7 Hz 및 ~2 Hz, 2H, H-2',6'); 6.66 (tt, J=9.0 Hz 및 2.3 Hz, 1H, H-4'); 4.95 (s, 2H, H-11); 3.87 (s, 4H, H-1 및 H-2); 3.60 (s, 2H, H-10); 3.23 (br s, 2H, H-6); 2.62 (t, 2H, J=5.7 Hz, H-8); 2.44 (t, 2H, J=5.7 Hz, H-9). 13C-NMR (CDCl3): 163.1 (dd, J=250.2 Hz 및 15.6 Hz, C-3',5'); 161.3 (C-5); 152.9 (C-3a); 145.8 (C-9a); 142.2 (t, J=8.4 Hz, C-1'); 135.9 (C-1"); 131.4 (C-3",5"); 130.6 (C-2",6"); 121.4 (C-4"); 111.3 (dd, J=19.3 Hz 및 4.9 Hz, C-2',6'); 102.8 (t, J=25.7 Hz, C-4'); 101.6 (C-5a); 61.4 (C-10); 50.6 (C-2); 49.4 (C-6); 48.4 (C-8); 46.9 (C-1); 44.8 (C-11); 26.8 (C-9).
실시예 3:
4-(4-플루오로벤질)-7-(3,5-디플루오로벤질)-2,4,6,7,8,9-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피리미딘-5(1H)-온 (ABB-011) (화합물 I/7)
(화합물 I/7)
수율: 290 mg (68%). 융점: 190.5℃. 1H-NMR (CDCl3): 7.44 (dd, J=8.7 Hz 및 5.7 Hz, 2H, H-2",6"); 6.92 (t, J=8.7 Hz, 2H, H-3",5"); 6.84 (br dt, J~7 Hz 및 ~2 Hz, 2H, H-2',6'); 6.66 (tt, J=8.9 Hz 및 2.3 Hz, 1H, H-4'); 4.97 (s, 2H, H-11); 3.92-3.83 (m, 4H, H-1 및 H-2); 3.59 (s, 2H, H-10); 3.23 (br s, 2H, H-6); 2.62 (t, 2H, J=5.7 Hz, H-8); 2.44 (t, 2H, J=5.7 Hz, H-9). 13C-NMR (CDCl3): 162.2 (d, J=162.2 Hz, C-4"); 163.1 (dd, J=250.0 Hz 및 15.2 Hz, C-3',5'); 161.4 (C-5); 152.9 (C-3a); 145.5 (C-9a); 142.2 (t, J=8.4 Hz, C-1'); 132.7 (C-1"); 130.7 (d, J=7.9 Hz, C-2",6"); 115.0 (d, J=21.3 Hz, C-3",5"); 111.4 (dd, J=19.3 Hz 및 4.9 Hz, C-2',6'); 102.7 (t, J=25.7 Hz, C-4'); 101.6 (C-5a); 61.4 (C-10); 50.6 (C-2); 49.4 (C-6); 48.4 (C-8); 46.9 (C-1); 44.7 (C-11); 26.7 (C-9).
실시예 4:
4-(4-클로로벤질)-7-(3,5-디플루오로벤질)-2,4,6,7,8,9-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피리미딘-5(1H)-온 (TBP-333) (화합물 I/124)
(화합물 I/124)
수율: 332 mg (75%). 융점: 162.4℃. 1H-NMR (CDCl3): 7.38 (d, J=8.3 Hz, 2H, H-2",6"); 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2H, H-3",5"); 6.84 (br dt, J~7 Hz 및 ~2 Hz, 2H, H-2',6'); 6.66 (tt, J=9.0 Hz 및 2.3 Hz, 1H, H-4'); 4.97 (s, 2H, H-11); 3.90-3.83 (m, 4H, H-1 및 H-2); 3.59 (s, 2H, H-10); 3.22 (br s, 2H, H-6); 2.62 (t, 2H, J=5.7 Hz, H-8); 2.44 (t, 2H, J=5.7 Hz, H-9). 13C-NMR (CDCl3): 163.1 (dd, J=248.2 Hz 및 14.6 Hz, C-3',5'); 161.3 (C-5); 152.9 (C-3a); 145.6 (C-9a); 142.2 (t, J=8.4 Hz, C-1'); 135.4 (C-1"); 133.2 (C-4"); 130.6 (C-2",6"); 128.4 (C-3",5"); 111.7 (dd, J=19.3 Hz 및 4.9 Hz, C-2',6'); 102.7 (t, J=25.7 Hz, C-4'); 101.6 (C-5a); 61.4 (C-10); 50.6 (C-2); 49.4 (C-6); 48.4 (C-8); 46.9 (C-1); 44.7 (C-11); 26.7 (C-9).
실시예 5:
4-(3-클로로벤질)-7-(3,5-디플루오로벤질)-2,4,6,7,8,9-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피리미딘-5(1H)-온 (TBP-344) (화합물 I/125)
(화합물 I/125)
수율: 302 mg (68%). 융점: 204.8℃. 1H-NMR (CDCl3): 7.40 (br s, 1H, H-2"); 7.30 (m, 1H, H-5"); 7.18-7.15 (m, 2H, H-4",6"); 6.84 (br dt, J~7 Hz 및 ~2 Hz, 2H, H-2',6'); 6.66 (tt, J=8.9 Hz 및 2.2 Hz, 1H, H-4'); 4.98 (s, 2H, H-11); 3.87 (br ~s, 4H, H-1 및 H-2); 3.59 (s, 2H, H-10); 3.24 (br s, 2H, H-6); 2.63 (t, 2H, J=5.6 Hz, H-8); 2.45 (t, 2H, J=5.6 Hz, H-9). 13C-NMR (CDCl3): 163.1 (dd, J=248.6 Hz 및 14.0 Hz, C-3',5'); 161.3 (C-5); 152.9 (C-3a); 145.7 (C-9a); 142.3 (t, J=8.4 Hz, C-1'); 138.8 (C-1"); 134.1 (C-3"); 128.4 (두 개의 합쳐진 선, C-2" 및 C-4"); 127.6 (C-6"); 126.8 (C-5"); 111.3 (dd, J=19.6 Hz 및 5.1 Hz, C-2',6'); 102.7 (t, J=25.3 Hz, C-4'); 101.6 (C-5a); 61.3 (C-10); 50.6 (C-2); 49.4 (C-6); 48.4 (C-8); 46.9 (C-1); 44.9 (C-11); 26.8 (C-9).
실시예 6:
rac-4-(4-클로로벤질)-7-(3,5-디플루오로벤질)-2,4,6,7,8,9-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피리미딘-5(1H)-온 (TBP-342) (화합물 I/128 (라세미체))
(화합물 I/128 (라세미체))
수율: 38 mg (8%). 융점: 86℃. 1H-NMR (CDCl3): 7.28 (d, J=8.3 Hz, 2H, H-2",6"); 7.23 (d, J=8.3 Hz, 2H, H-3",5"); 6.84 (br dt, J~7 Hz 및 ~2 Hz, 2H, H-2',6'); 6.67 (tt, J=9.0 Hz 및 2.3 Hz, 1H, H-4'); 6.08 (dd, J=5.1 Hz 및 1.6 Hz, 1H, H-11); 4.31 (dd, J=12.8 Hz 및 5.1 Hz, 1H, H-12A); 4.06 (dd, J=12.8 Hz 및 1.6 Hz, 1H, H-12B); 3.93-3.85 (m, 3H, H-1 및 H-2A); 3.78 (m, 1H, H-2B); 3.60 (s, 2H, H-10); 3.24 및 3.21 (AB 스핀 시스템의 A 및 B 부분, JAB=14.9 Hz, 2x1H, H-6A 및 H-6B); 2.66 (m, 2H, H-8); 2.50 (m, 2H, H-9). 13C-NMR (CDCl3): 163.1 (dd, J=248.2 Hz 및 13.9 Hz, C-3',5'); 161.6 (C-5); 153.5 (C-3a); 146.0 (C-9a); 142.2 (t, J=8.4 Hz, C-1'); 135.2 (C-1"); 133.1 (C-4"); 139.0 (C-2",6"); 128.4 (C-3",5"); 111.4 (dd, J=19.3 Hz 및 4.9 Hz, C-2',6'); 102.8 (t, J=25.7 Hz, C-4'); 102.4 (C-5a); 62.9 (C-12); 61.3 (C-10); 57.6 (C-11); 49.5 (C-2); 49.4 (C-6); 48.4 (C-8); 46.5 (C-1); 26.8 (C-9).
실시예 7:
R-4-(4-플루오로벤질)-7-(3,5-디플루오로벤질)-2,4,6,7,8,9-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피리미딘-5(1H)-온 (TBP-339) (화합물 I/129 (R-거울상이성질체))
(화합물 I/129 (R-거울상이성질체))
수율: 51 mg (11%). 융점: 76℃. 1H-NMR (CDCl3): 7.36 (dd, J=8.8 Hz 및 5.8 Hz, 2H, H-2",6"); 6.96 (t, J=8.3 Hz, 2H, H-3",5"); 6.85 (br dt, J~7 Hz 및 ~2 Hz, 2H, H-2',6'); 6.67 (tt, J=9.0 Hz 및 2.3 Hz, 1H, H-4'); 6.09 (dd, J=5.3 Hz 및 1.6 Hz, 1H, H-11); 4.32 (dd, J=12.8 Hz 및 5.3 Hz, 1H, H-12A); 4.07 (dd, J=12.8 Hz 및 1.6 Hz, 1H, H-12B); 3.94-3.85 (m, 3H, H-1 및 H-2A); 3.81 (m, 1H, H-2B); 3.61 (s, 2H, H-10); 3.25 및 3.21 (AB 스핀 시스템의 A 및 B 부분, JAB=14.9 Hz, 2x1H, H-6A 및 H-6B); 2.66 (m, 2H, H-8); 2.50 (m, 2H, H-9). 13C-NMR (CDCl3): 163.1 (dd, J=248.2 Hz 및 13.9 Hz, C-3',5'); 162.0 (d, J=245.8 Hz, C-4"); 161.6 (C-5); 153.5 (C-3a); 145.8 (C-9a); 142.1 (t, J=8.4 Hz, C-1'); 132.5 (br s, C-1"); 129.4 (d, J=7.8 Hz, C-2",6"); 115.1 (d, J=21.4 Hz, C-3",5"); 111.3 (dd, J=19.6 Hz 및 5.2 Hz, C-2',6'); 102.8 (t, J=25.6 Hz, C-4'); 102.5 (C-5a); 63.1 (C-12); 61.3 (C-10); 57.6 (C-11); 49.5 (두 개의 합쳐진 선, C-2 및 C-6); 48.3 (C-8); 46.5 (C-1); 26.8 (C-9).
실시예 8:
4-(3-(아미노메틸)벤질)-7-(3,5-디플루오로벤질)-2,4,6,7,8,9-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피리미딘-5(1H)-온(TBP-324) (화합물 I/61)
(화합물 I/61)
수율: 376 mg (86%). 융점: 129.5℃. 1H-NMR (CDCl3): 7.33 (br s, 1H, H-2"); 7.30 (br d, J=7.6 Hz, 1H, H-6"); 7.22 (t, J=7.6 Hz 1H, H-5"); 7.15 (br d, J=7.6 Hz, 1H, H-4"); 6.84 (br dt, J~7 Hz 및 ~2 Hz, 2H, H-2',6'); 6.66 (tt, J=8.9 Hz 및 2.3 Hz, 1H, H-4'); 5.00 (s, 2H, H-11); 3.92-3.83 (m, 4H, H-1 및 H-2); 3.79 (s, 2H, H-12); 3.59 (s, 2H, H-10); 3.24 (br s, 2H, H-6); 2.63 (t, 2H, J=5.7 Hz, H-8); 2.45 (t, 2H, J=5.7 Hz, H-9); 1.77 (br s, 2H, NH2). 13C-NMR (CDCl3): 163.1 (dd, J=248.4 Hz 및 14.1 Hz, C-3',5'); 161.5 (C-5); 153.2 (C-3a); 145.6 (C-9a); 143.2 (C-3"); 142.3 (t, J=8.4 Hz, C-1'); 137.2 (C-1"); 128.6 (C-5"); 127.3 (C-4"); 127.1 (C-2"); 126.2 (C-4"); 111.4 (dd, J=20.0 Hz 및 5.0 Hz, C-2',6'); 102.7 (t, J=25.7 Hz, C-4'); 101.7 (C-5a); 61.4 (C-10); 50.7 (C-2); 49.4 (C-6); 48.4 (C-8); 46.9 (C-1); 46.4 (C-12); 45.4 (C-11); 26.7 (C-9).
실시예 9:
4-(3-아미노벤질)-7-(3,5-디플루오로벤질)-2,4,6,7,8,9-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피리미딘-5(1H)-온 (TBP-346) (화합물 I/126)
(화합물 I/126)
수율: 347 mg (82%). 융점: 114.5℃. 1H-NMR (CDCl3): 7.03 (t, J=7.9 Hz, 1H, H-5"); 6.85 (br dt, J~7 Hz 및 ~2 Hz, 2H, H-2',6'); 6.82 (br d, J=7.9 Hz, 1H, H-6"); 6.75 (br s, 1H, H-2"); 6.66 (tt, J=8.9 Hz 및 2.3 Hz, 1H, H-4'); 6.52 (dd, J=7.6 Hz 및 2.2 Hz, 1H, H-4"); 4.93 (s, 2H, H-11); 3.92-3.79 (m, 4H, H-1 및 H-2); 3.59 (s, 2H, H-10); 3.24 (br s, 2H, H-6); 2.62 (t, 2H, J=5.7 Hz, H-8); 2.44 (t, 2H, J=5.7 Hz, H-9); 13C-NMR (CDCl3): 163.1 (dd, J=248.4 Hz 및 14.1 Hz, C-3',5'); 161.5 (C-5); 153.0 (C-3a); 146.4 (C-3"); 145.3 (C-9a); 142.3 (t, J=8.4 Hz, C-1'); 138.0 (C-1"); 129.2 (C-5"); 119.0 (C-6"); 115.2 (C-2"); 114.3 (C-4"); 111.4 (dd, J=20.1 Hz 및 5.4 Hz, C-2',6'); 102.7 (t, J=25.7 Hz, C-4'); 101.7 (C-5a); 61.4 (C-10); 50.6 (C-2); 49.4 (C-6); 48.4 (C-8); 46.8 (C-1); 45.3 (C-11); 26.7 (C-9).
실시예 10:
4-(4-아지도벤질)-7-(3,5-디플루오로벤질)-2,4,6,7,8,9-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피리미딘-5(1H)-온 (CZT-136)
(화합물 I/107)
수율: 270 mg (60%). 융점: 155.5℃. 1H-NMR (CDCl3): 7.44 (d, J=8.3 Hz, 2H, H-2",6"); 6.90 (d, J=8.3 Hz, 2H, H-3",5"); 6.84 (br ~dt, J~7 Hz 및 ~2 Hz, 2H, H-2',6'); 6.66 (tt, J=9.0 Hz 및 2.3 Hz, 1H, H-4'); 4.97 (s, 2H, H-11); 3.91-3.84 (m, 4H, H-1 및 H-2); 3.59 (s, 2H, H-10); 3.23 (br s, 2H, H-6); 2.63 (t, 2H, J=5.7 Hz, H-8); 2.44 (t, 2H, J=5.7 Hz, H-9). 13C-NMR (CDCl3): 163.1 (dd, J=250.2 Hz 및 15.6 Hz, C-3',5'); 161.4 (C-5); 152.9 (C-3a); 145.5 (C-9a); 142.2 (t, J=8.4 Hz, C-1'); 139.1 (C-4"); 133.8 (C-1"); 130.4 (C-2",6"); 118.9 (C-3",5"); 111.3 (dd, J=19.3 Hz 및 4.9 Hz, C-2',6'); 102.7 (t, J=25.7 Hz, C-4'); 101.7 (C-5a); 61.4 (C-10); 50.6 (C-2); 49.4 (C-6); 48.4 (C-8); 46.9 (C-1); 44.8 (C-11); 26.8 (C-9).
실시예 11:
7-(3-아지도벤질)-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,4,6,7,8,9-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피리미딘-5(1H)-온 (TBP-272)
(화합물 I/111)
수율: 313 mg (65%). 융점: 128.8℃. 1H-NMR (CDCl3): 7.52 및 7.50 (AA'BB' 스핀 시스템의 A 및 B 부분, JAB=8.9 Hz, 2x2H, H-3",5" 및 H-2",6", 각각); 7.26 (t, J=7.7 Hz, 1H, H-5'); 7.06 (d, J=7.7 Hz, 1H, H-6'); 6.99 (t, J=1.5 Hz, 1H, H-2'); 6.90 (dd, J=7.7 Hz 및 1.5 Hz, 1H, H-4'); 5.06 (s, 2H, H-11); 3.87 (s, 4H, H-1 및 H-2); 3.61 (s, 2H,H-10); 3.24 (br s, 2H, H-6); 2.64 (t, 2H, J=5.7 Hz, H-8); 2.45 (t, 2H, J=5.7 Hz, H-9). 13C-NMR (CDCl3): 161.7 (C-5); 153.0 (C-3a); 145.9 (C-9a); 140.8 (C-1"); 140.2 (C-3'); 140.0 (C-1'); 129.8 (C-5'); 129.6 (qa, J=32.5 Hz, C-4"); 128.9 (C-2",6"); 125.5 (C-6'); 125.3 (qa, J=3.5 Hz, C-3",5"); 124.4 (qa, J=272.5 Hz, CF3); 119,4 (C-2'); 118.1 (C4'); 101.7 (C-5a); 61.9 (C-10); 50.6 (C-2); 49.4 (C-6); 48.4 (C-8); 46.9 (C-1); 45.0 (C-11); 26.8 (C-9).
실시예 12:
4-(3-아지도벤질)-7-(3,5-디플루오로벤질)-2,4,6,7,8,9-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피리미딘-5(1H)-온 (TBP-347) (화합물 I/127)
(화합물 I/127)
수율: 355 mg (79%). 융점: 158℃. 1H-NMR (CDCl3): 7.23 (t, J=7.9 Hz, 1H, H-5"); 7.18 (br ~d, J~8 Hz 1H, H-6"); 7.10 (br s, 1H, H-2"); 6.87 (br ~d, J~8 Hz 1H, H-4"); 6.84 (br dt, J~7 Hz 및 ~2 Hz, 2H, H-2',6');6.66 (tt, J=8.9 Hz 및 2.3 Hz, 1H, H-4'); 5.00 (s, 2H, H-11); 3.90-3.81 (m, 4H, H-1 및 H-2); 3.60 (s, 2H, H-10); 3.24 (br s, 2H, H-6); 2.63 (t, 2H, J=5.7 Hz, H-8); 2.45 (t, 2H, J=5.7 Hz, H-9); 13C-NMR (CDCl3): 163.1 (dd, J=248.4 Hz 및 13.7 Hz, C-3',5'); 161.3 (C-5); 153.0 (C-3a); 145.6 (C-9a); 142.3 (t, J=9.0 Hz, C-1'); 140.0 (C-3"); 138.9 (C-1"); 129.7 (C-5"); 125.1 (C-6"); 121.2 (C-2"); 118.0 (C-4"); 111.4 (dd, J=20.1 Hz 및 5.4 Hz, C-2',6'); 102.7 (t, J=25.7 Hz, C-4'); 101.7 (C-5a); 61.3 (C-10); 50.6 (C-2); 49.4 (C-6); 48.4 (C-8); 46.9 (C-1); 45.0 (C-11); 26.8 (C-9).
실시예 13:
7-벤질-4-(4-(4-페로세닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤질)-2,4,6,7,8,9-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피리미딘-5(1H)-온 (ABB-030)
(화합물 I/121)
수율: 443 mg (71%). 융점: 165.4℃. 1H-NMR (CDCl3): 7.81 (s, 1H, H-12); 7.65 (d, J=7.9 Hz, 2H, H-3",5"); 7.59 (d, J=7.9 Hz, 2H, H-2",6"); 7.31-7.26 (m. 4H, H-2',3',5',6'); 7.22 (m, 1H, H-4'); 5.11 (s, 2H, H-11); 4.74 (t, J=1.8 Hz, 2H, H-15,18); 4.29 (t, J=1.8 Hz, 2H, H-16,17); 4.07 (s, η5-C5H5); 3.87 (br s, 4H, H-1 및 H-2); 3.63 (s, 2H,H-10); 3.27 (br s, 2H, H-6); 2.63 (t, 2H, J=5.7 Hz, H-8); 2.44 (t, 2H, J=5.7 Hz, H-9). 13C-NMR (CDCl3): 161.3 (C-5); 153.0 (C-3a); 147.5 (C-4'); 145.9 (C-9a); 130.1 (C-2",6"); 128.4 (C-2',6'); 127.4 (C-4'); 126.1 (C-3',5'); 120.1 (C-3",5"); 116.6 (C-12); 102.2 (C-5a); 75.0 (C-14); 69.6 (η5-C5H5); 68.8 (C-16,17); 66.8 (C-15,18); 62.3 (C-10); 50.6 (C-2); 49.5 (C-6); 48.3 (C-8); 46.8 (C-1); 44.9 (C-11); 26.8 (C-9).
실시예 14:
4-아릴메틸-치환된 7-(3,5-디아지도벤질)-2,4,6,7,8,9-헥사하이드로-이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피리미딘-5(1H)-온의 합성(화합물 I/138 및 I/139)
소듐 아지드(0.260 g 4 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.119 g, 0.60 mmol), N,N-디메틸에틸렌디아민(0.080 g, 0.9 mmol), NaOH(0.012 g, 0.30 mmol), 상응하는 7-(3,5-디브로모벤질) 이미프리돈 I/134 또는 I/135(1 mmol) 및 CuI(0.057 g, 0.30 mmol)를 20 mL의 탈기된(30 분 동안 아르곤) EtOH/H2O 용매 혼합물(7:3)에 용해시키고, 환류 온도에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 그 최초 부피의 약 1/3로 농축시키고, CH2Cl2(3 × 4 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 물(3 × 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 페이퍼를 통해서 여과하고, 농축시켰다. 최종 정제는 용리제로서 CH2Cl2/MeOH(99:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해서 달성된다.
실시예 15:
4-아릴메틸-치환된 7-(3,5-디시아노벤질)-2,4,6,7,8,9-헥사하이드로-이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피리미딘-5(1H)-온의 합성(화합물 I/136 및 I/137)
DMF(2 mL) 중의 상응하는 7-(3,5-디브로모벤질) 이미프리돈 I/134 또는 I/135(1 mmol)의 교반 용액에, 아연 시아나이드(0.181 g, 1.2 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 리간드(DPPF, 0.065 g, 0.117 mmol) 및 최종적으로 Pd2dba3 (45.8 mg, 0.05 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 플라스크를 질소에 의해서 플러싱(flushing)시키고, 110 내지 120℃의 오일조에서 20 시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 생성되는 미정제 생성물을 플래시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리제, 에틸 아세테이트:헥산(1:4))에 가하여 디시아노벤질-치환된 이미프리돈을 순수한 생성물로서 얻었다.
실시예 16:
4-아릴메틸-치환된 7-(3-티오시아네이토벤질)-2,4,6,7,8,9-헥사하이드로-이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피리미딘-5(1H)-온의 합성(화합물 I/142 및 I/143)
아르곤 대기 하에, 상응하는 7-(3-아이오도벤질) 이미프리돈(I/140 또는 I/141) (1.0 mmol), CuSCN(0.12 g, 1.0 mmol), KSCN(0.095 g, 1.0 mmol) 및 DMF(3 mL)의 혼합물을 오일조에서 교반하면서 가열하고, 140℃에서 12 시간 동안 유지시켰다. 냉각 후에, 혼합물을 톨루엔(5 mL) 및 물(5 mL)로 희석시키고, 이어서, 셀라이트 베드(Celite bed)를 통해서 여과하였다. 수성 상을 톨루엔 (2×5 mL)으로 추출하고, 합한 유기 상을 물로 세척하고, Na2S04 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(용리제로서 헥산) 상에서 크로마토그래피하여 티오시아네이트 생성물을 수득하였고, 이를 헥산으로부터의 재결정에 의해서 추가로 정제하였다.
실시예 17:
4-아릴메틸-치환된 7-(3-셀레노시아네이토벤질)-2,4,6,7,8,9-헥사하이드로-이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피리미딘-5(1H)-온의 합성(화합물 I/145 및 I/146)
디옥산(4 mL) 중의 상응하는 7-(3-아이오도벤질) 이미프리돈(I/79 및 I/144)(5 mmol)의 용액에, 6 N HCl(10 mL)을 첨가하였다. 생성되는 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 이어서, 물(2 mL) 중의 NaNO2(0.415 g, 6 mmol)를 서서히 첨가하였다. 30 분 동안 교반시킨 후에, NaOAc 포화용액(약 30 mL)을 분량으로 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 5 내지 6으로 조절하였다. 생성되는 현탁액을 0℃의 물(25 mL) 주의 KSeCN (0.793 g, 5.5 mmol)의 용액에 부었다. 30 분 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 에테르로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트 - 헥산 (1:5)을 사용하여 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였다.
실시예 18:
본 실시예에서, 본 발명의 발명자들은 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물을 나열하고 종래 기술로부터 공지된 관련 참고문헌과 함께 체계적인 실험 작업 동안 조사된 대표적인 화합물에 대한 시험관내 항증식 검정의 결과를 입증한다
장기 처리 실험을 위한 세포 배양
European Collection of Authenticated Cell Cultures(ECACC, Salisbury, UK)로부터 얻은 PANC-1(관 기원(ductal origin)의 인간 췌장 암종), COLO 205(인간 결장직장 선암종), A2058(인간 전이성 흑색종) 및 Japanese Research Resources Bank (Tokyo, Japan)로부터 구매한 EBC-1(인간 폐 편평세포 암종)을 이미프리돈 유도체의 종양 성장 억제 효과를 측정하기 위해서 사용하였다. PANC-1 세포를 둘베코 변형된 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium: DMEM, Lonza, Basel, Switzerland)에 유지시켰고; COLO-205 세포주의 배양의 경우에, 4500 mg/L d-글루코오스로 포뮬레이션된 DMEM 배지를 사용하였고; EBC-1 세포를 1% 비필수 아미노산(NEAA, Gibco®/Invitrogen Corporation, New York, NY, USA), 1 mM 소듐 피루베이트(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)를 함유하는 DMEM 배지에서 배양한 반면에, A2058 세포주는 RPMI 1640 (Lonza, Basel, Switzerland)에서 성장시켰다. 모든 세포주의 경우에, 상기 언급된 기본 배지가 10% 소 태아 혈청(fetal bovine serum: FBS, Gibco®/Invitrogen Corporation, New York, NY, USA), L-글루타민(2 mmol/L)(Lonza, Basel, Switzerland) 및 100 ㎍/mL 페니실린/스트렙토마이신(Gibco®/Invitrogen Corporation, New York, NY, USA)으로 보충되었다. 모든 세포주를 플라스틱 배양 접시(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA or Eppendorf AG, Hamburg, Germany)에서 표준 조건(37℃, 가습된 5% CO2 대기) 하에 배양하였다.
생존율 분석(장기 처리 실험)
임피던스-기반 분석(Impedance-Based Assay)
PANC-1 세포에 대한 세포독성 실험을 임피던스-기반 xCELLigence SP System (ACEA Biosciences, San Diego, CA, USA)을 사용하여 수행하였다. 임피던스 측정 관련(Impedimetric) 측정의 기초에 대한 자세한 설명은 앞선 논문[22]에 주어져 있다. 전극 표면 상에 부착된 세포의 수에 비례하는 임피던스 변화를 모니터링하는 것은 세포 독성 연구에 민감한 방법을 제공한다[23]. 임피던스에서의 변화는 xCELLigence System에 통합된 스프트웨어(RTCA 2.0, ACEA Biosciences, San Diego, CA, USA)에 의해서 계산된 세포 지수(Cell Index)의 형태로서 표현된다. IC50(세포 생존율을 50%까지 감소시키는 농도) 값의 측정을 위해서, 시험되는 이미프리돈을 DMSO에 용해시키고, 보충된 DMEM 배지에 추가로 희석시켜 2.5×10-4 내지 5×10-7 M의 농도 범위를 제조하였다. 본 발명자들의 임피던스 관련 측정 실험(impedimetric experiment)의 단계는 [24]에 나타낸 것과 동일한 방식으로 진행되었다. 요약하면, 배경 측정 동안 일정한 CI 값을 획득한 후에, PANC-1 세포(1.5×104 세포/웰)를 소위 E-플레이트(E-plate)에 첨가하고, 세포 배양의 안정기(plateau phase)를 정착시키기 위해서, 이들의 유착/퍼짐을 24 시간 동안 모니터링하였다. 마지막 단계에서, 이 균형된 상태의 세포를 시험 화합물로 처리(최종 농도: 2.5×10-5 내지 5×10-8M)로 처리하였고, CI에서의 변화를 10 kHz에서 적어도 72 시간 동안 모니터링하였다. 대조군 세포의 경우에, 충분한 부피 비의 DMSO를 첨가하였다. 3개의 동일한 처리를 각각의 측정에 대해서 측정하였다. 처리 후 72 시간에 얻은 각각의 농도의 CI 값을 DMSO 대조군의 값에 대해서 정규화시켰다. IC50 값을 OriginPro 8(OriginLab Corporation, Northampton, MA, USA)의 비선형 회귀 함수로 S자형 용량-반응 곡선을 피팅함으로써 이들 정규화된 CI 값에 대해 계산하였다.
비색 분석(Colorimetric Assay)
COLO-205 및 A2058 세포주에 대한 이미프리돈의 항증식성/세포독성 효과를 alamarBlue-assay에 의해서 측정하였다. 이러한 비색 분석은 xCELLigence System보다 이들 세포주의 분석에 더 적합한 방법인 것으로 입증되었는데, 그 이유는 COLO-205 세포는 약한/무시할만한 부착력을 보이는 반면, A2058 세포주는 임피던스 관련 측정 분석 동안에 안정적인 안정기를 확립하지 못하기 때문이다. 세포의 접종 및 alamarBlue-assay의 절차는 이전 논문에서 보고된 설명과 유사했다[24]. 주요 단계는 다음과 같다: (i) 104 세포/웰 농도로의 96-웰 플레이트(Sarstedt AG, Numbrecht, Germany) 상의 세포 씨딩, (ii) 2.5×10-5 내지 5×10-8M 최종 농도에서의 72 시간 동안의 시험 물질에 의한 처리, (iii) PBS(포스페이트-완충된 염수, pH = 7.2)에 용해된 alamarBlue 시약(0.15 mg/mL, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)의 첨가 및 (iv) alamarBlue 시약과의 6 내지 8 시간 인큐베이션 후의 샘플의 형광 세기의 판독. LS-50B Luminescence Spectrometer(Perkin Elmer Ltd., Buckinghamshire United Kingdom)를 이하 설정으로 형광 측정에 적용했다: 여기 파장 = 560 nm 및 방출 파장 = 590 nm. 각각의 측정을 삼중으로 수행하였다. 충분한 부피 비의 DMSO를 함유하는 웰이 대조군으로 역할하였다. 각각의 샘플의 형광 세기는 DMSO 대조군의 형광의 비율로서 표현되었다. OriginPro 8 (OriginLab Corporation, Northampton, MA, USA)의 비선형 회귀 함수가 IC50 값을 계산하기 위해 정규화된 형광 세기에 S자형 선량-반응 곡선을 피팅하기 위해서 사용되었다.
결과의 데이터 평가의 통계적 평가는 RTCA 2.0 (ACEA Biosciences, San Diego, CA, USA), MS Excel, OriginPro 8 (OriginLab Corporation, Northampton, MA, USA) 소프트웨어를 사용하여 수행되었다. 각각의 실험으로부터 얻은 데이터는 수학적 평균을 나타낸다. IC50 파라미터의 표준 편차를 또한 S자형 곡선 피팅(sigmoidal curve fitting)으로 얻었다.
MTT 분석을 이용한 단기간 세포독성 연구
단기간 세포독성 연구를 위해서, A-431 (인간 편평 암종(human squamous carcinoma)) 및 U-87 (인간 원발성 교아 세포종(human primary glioblastoma)) 세포를 10% FCS(fetal calf serum, Sigma Ltd.), 2 mM L-글루타민, 및 160 mg/mL 젠타마이신으로 보충된 RPMI-1640 배지에서 배양하였다. 세포 배양물을 5% CO2를 함유한 가습된 대기 중에서 37℃에서 유지시켰다. 세포를 컨플루언시(confluency)로 성장시키고, 웰 당 5.0×103의 초기 세포 수로 96-웰 플레이트에 분배시켰다. 37℃에서 24 시간 인큐베이션 후에, 세포를 1.0 v/v% DMSO를 함유하는 200 μL 최종 부피로 화합물로 처리하였다. 세포를 10-4 내지 102 μM 농도 범위에서 1 시간 동안 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 대조군 세포는 무혈청 배지(RPMI-1640)만으로 또는 DMSO (c = 1.0 v/v %)로 37℃에서 1 시간 동안 처리되었다. 인큐베이션 후에, 세로를 무혈청(RPMI-1640) 배지로 2회 세척하였다. 시험관내 세포 분열 억제 효과를 측정하기 위해서, 세포를 10% 혈청 함유 배지에서 추가로 72 시간 동안 배양하였다. MTT-용액(45 mL, 2 mg/mL, 최종 농도: 0.37 mg/mL)을 각각의 웰에 첨가하였다. 호흡 사슬(respiratory chain)[26, 27] 및 그 밖의 전자 수송 시스템[28]은 MTT를 감소시키고, 그에 의해서 세포 내에 비-수용성 바이올렛 포마잔 결정(non-water-soluble violet formazane crystal)을 형성시킨다[29]. 이들 결정의 양은 분광광도계에 의해서 측정될 수 있으며, 미토콘드리아의 수 및 그에 따른 웰 내의 살아있는 세포의 수에 대한 추정치로서 역할을 한다[30]. 4 시간 인큐베이션 후에, 세포를 5 분 (900 g) 동안 원심분리하고, 상등액을 제거하였다. 얻은 포르마잔 결정을 DMSO (100 mL)에 용해시키고, 샘플의 광학 밀도(OD)를 λ = 540 및 620 nm에서 각각 ELISA Reader(iEMS Reader, Labsystems, Finland)를 사용하여 측정하였다. OD620 값을 OD540 값으로부터 감산하였다. 세포 분열 억제의 백분율을 이하 방정식을 사용함으로써 계산하였다: 세포 분열 억제 효과(%) = [1-(OD처리군/OD대조군)]x100. OD처리군 및 OD대조군 값은 각각 처리군 및 대조군 세포의 광학 밀도에 상응한다. 각각의 경우에, 두 개의 독립적인 실험이 4 개의 병렬 측정으로 수행되었다. 50% 억제 농도(IC50) 값을 용량-반응 곡선으로부터 측정하였다. 곡선은 Microcal TM Origin1 (version 7.5) 소프트웨어를 사용하여 정의되었다: 세포 분열 억제를 S자형 곡선에 대해 피팅된 농도의 함수로서 플롯팅하였고, 이 곡선을 기준으로 하여, 반 최고치(half maximal) 억제 농도(IC50) 값을 측정하였다. IC50은 시험관내 50% 억제에 요구되는 화합물의 농도를 나타낸다.
CellTiter-Glo 발광 세포 생존율 분석을 이용한 EBC-1 및 H2228 폐암 세포주에 대한 고속 대량 스크리닝(High-throughput screening)
EBC-1(JRCB로부터 얻음, https://cellbank.nibiohn.go.jp/english/) 및 H2228(ATCC로부터 얻음, https://www.lgcstandards-atcc.org/) 세포주를 37℃ 온도에서 유지되는 5% CO2 가습된 인큐베이터에서 JRCB 및 ATCC에 의해서 제공된 설명서에 따라서 유지시켰다. 세포 생존율에 대한 화합물의 효과를 CellTiter-Glo® 발광 세포 생존율 분석(Promega, Madison, WI, USA)을 통해서 측정하였다. 세포를 평탄-바닦의 백색 96 웰 플레이트(BRANDplates, cat. no.: 781965) 상에 1000 세포/웰로 플레이팅하였다. 24 시간 후에, 세포를 100 nM 농도의 화합물로 72 시간 동안 처리하였다. 처리 후에, 배지를 제거하고, CellTiter-Glo® 시약을 첨가하였다. 미처리 세포를 대조군으로서 사용하였다. 발광 신호를 마이크로플레이트 판독기(microplate reader)(BioTek Synergy 2 Multi-Mode Reader, BioTek, Winooski, VT, USA)를 사용하여 기록하였다. 세포 생존율 데이터(미처리 대조군 세포의 %)를 Microsoft Excel로 평가하였다.
[표 1]
본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물 및 일부 대표적인 화합물에 대한 시험관내 항증식성 분석의 결과
a
고속 대량 스크리닝(HTS)의 결과는 폐암 세포주 EBC-1 및 H2228에 대해서 제시된다. 후속 실험에서, IC50 값이 HTS에서 효능적인 것으로 입증된 화합물에 대해 측정되었다(표 3).
실시예 19:
일부 대표적인 이미프리돈 및 참조로서의 ONC212를 이하 인간 악성 세포주: PC3 및 LNCap (전립선 암종); BxPC3, MiaPaCa2 및 Panc1 (췌장암); A549, HCC827, H1993 및 H520 (폐 암종); MDA-MB-453 및 MDA-MB-231 (유방암)에 대해서 추가로 시험하였다(표 2 및 도 1-11 참조).
세포주를 37℃ 온도에서 유지되는 5% CO2 가습된 인큐베이터에서 ATCC (https://www.lgcstandards-atcc.org/)에 의해서 제공된 설명서에 따라서 유지시켰다. 세포 생존율에 대한 화합물의 효과를 CellTiter-Glo® 발광 세포 생존율 분석(Promega, Madison, WI, USA)을 통해서 측정하였다. 세포를 평탄-바닦의 백색 96 웰 플레이트(BRANDplates, cat. no.: 781965) 상에 1000 세포/웰로 플레이팅하였다. 24 시간 후에, 세포를 3-배의 일련의 희석된 화합물 농도(300 nM, 100 nM, 33.3 nM, 11.1 nM, 3.7 nM, 1.2 nM)로 72 시간 동안 처리하였다. 처리 후에, 배지를 제거하고, CellTiter-Glo® 시약을 첨가하였다. 발광 신호를 마이크로플레이트 판독기(BioTek Synergy 2 Multi-Mode Reader, BioTek, Winooski, VT, USA)를 사용하여 기록하였다.
세포 생존율 데이터(미처리 대조군 세포의 %)를 Microsoft Excel로 평가하였다. 용량-반응 곡선(비선형 회귀 모델을 사용함, log (억제제) 대 반응, 가변 슬로프)을 생성시키고, IC50 값을 Graph Pad Prism 5.02 소프트웨어(GraphPad Software, San Diego, CA, USA)를 사용하여 측정하였다.
이들 시험에서, 본 발명의 발명자들의 화합물은 ONC212보다 훨씬 더 우수하게 낮은 나노몰 범위에서 IC50 값을 특징으로 하는 매우 효율적인 항증식제인 것으로 입증되었다. 특히, TBP-301 및 TBP-302는 특별히 효능적인 항암제로서 여겨질 수 있다. 다른 한편으로, 효능적인 아지드 유도체 CZT-136 및 TBP-272는 세포 표적을 식별하고, 그에 따라서, 약물 승인에 필수적인 특정 작용 메커니즘을 개시하는 고유한 가능성을 제공한다.
[표 2]
한 세트의 인간 악성 세포주에 대한 본 발명의 일부 대표적인 화합물 및 ONC212(참조로서)의 시험관내 시험(IC50 [nM])의 결과
실시예 20:
본 발명의 화합물의 효과를 입증하는 추가의 데이터.
[표 3]
한 세트의 인간 악성 세포주에 대한 본 발명의 일부 대표적인 화합물 및 ONC212(참조로서)의 추가의 시험관내 시험(IC50 [nM])의 결과
실시예 21: 세포 생존율 분석 원안
암세포 생존율에 대한 선택된 화합물의 효과를 제조자의 지시에 따라서 CellTiter-Glo® 발광 세포 생존율 분석(Promega, Madison, WI, USA)을 통해서 측정하였다. 세포를 평탄-바닦의 백색 96 웰 플레이트(BRANDplates®, cat. no.: 781965) 상에 플레이팅하였다. 씨딩된 세포의 밀도를 이하와 같이 이들의 크기 및 성장속도를 기반으로 하여 최적화시켰다: Panc-1:750 세포/웰; DU 145, PC-3, Capan-1, MIA PaCa-2, SCC-25, FaDu 및 EBC-1: 1000 세포/웰; LNCaP, Detroit 562, MDA-MB-231 및 MDA-MB-453 1500 세포/웰. 48 시간 동안 인큐베이션 후에, 세포를 3-배의 일련의 희석된 화합물 농도((300 nM - 1.2 nM 범위)로 72 시간 동안 처리하였다. 미처리 세포(상응하는 세포 배양 배지에서 72 시간 처리 동안 인큐베이션됨)를 대조군으로서 사용하였다. 처리 후에, 발광 신호를 마이크로플레이트 판독기(BioTek Synergy 2 Multi-Mode Reader, BioTek, Winooski, VT, USA)를 사용하여 기록하였다. 용량-반응 곡선을 비-선형 회귀 모델(가변 슬로프, 4 개의 파라미터)을 사용한 GraphPad Prism 8.4.2. 소프트웨어에 의해서 생성시켰다(도 12-51 참조).
[표 4]
DU 145 세포주에 대한 세포 생존율 측정
[표 5]
LNCaP 세포주에 대한 세포 생존율 측정
[표 6]
PC-3 세포주에 대한 세포 생존율 측정
[표 7]
Panc-1 세포주에 대한 세포 생존율 측정
[표 8]
Capan-1 세포주에 대한 세포 생존율 측정
[표 9]
MIA PaCa-2 세포주에 대한 세포 생존율 측정
[표 10]
Detroit 562 세포주에 대한 세포 생존율 측정
[표 11]
SCC-25 세포주에 대한 세포 생존율 측정
[표 12]
FaDu 세포주에 대한 세포 생존율 측정
[표 13]
EBC-1 세포주에 대한 세포 생존율 측정
[표 14]
MDA-MB-231 세포주에 대한 세포 생존율 측정
[표 15]
MDA-MB-453 세포주에 대한 세포 생존율 측정
실시예 22:
본 실시예는 Panc-1 인간 세포주에 대한 본 발명에 따른 일부 화합물의 세포독성 효과를 입증한다. IC50 값은 xCELLigence SP 기기에서 측정되었다(도 52-61 참조). 하기 표는 24 시간, 48 시간, 72 시간 및 96 시간 처리 후에 얻은 IC50 값을 나타낸다.
[표 16]
Panc-1 세포주에 대한 세포독성 측정의 결과
ND: 검출 가능하지 않음
실시예 23:
본 실시예는 SCID 마우스(면역 억제된 마우스)에서의 피하 성장 MDA-MB-231 종양 이종이식체에 대한 화합물 I/1 (ONC 212), I/7 (ABB-011), I/124 (TBP-333) 및 I/107 (CZT-136)의 항종양 효과를 입증한다.
MDA-MB-231 인간 삼중-음성 유방암 이종이식체를 면역결핍 (SCID) 마우스의 등 내로의 종양 세포의 피하 접종에 의해서 형성시켰다. 조사 물질을 동물 내로 3 주일 동안 2-3일 마다 복강내 주입하였다.
실험 결과는 모든 조사 화합물이 종양 부피를 감소시켰지만, 이러한 효과는 I/124 (TBP-333)의 경우에서만 유의했음을 나타냈다.
실험 설계:
시험 화합물:
참조로서의 I/1 (ONC 212): 0.022 mg/동물/처리; 투여량: 0.88 mg/kg
0.036 mg/동물/처리; 투여량: 1.466 mg/kg
I/7 (ABB-011):
0.0213 mg/동물/처리, 투여량: 0.85 mg/kg
0.0355 mg/동물/처리, 투여량: 1.416 mg/kg
I/124 (TBP-333):
0.022 mg/동물/처리 투여량: 0.89 mg/kg
0.036 mg/동물/처리; 투여량: 1.466 mg/kg
I/107 (CZT-136):
0.022 mg/동물/처리, 투여량: 0.89 mg/kg
0.036 mg/동물/처리; 투여량: 1.466 mg/kg
및 대조군으로서의 1% DMSO를 함유하는 생리 식염수 용액.
40 마리의 SCID 마우스가 실험에 포함되었다. 각각의 동물 그룹은 실험 동안에 별도의 케이지에서 유지되었다. 각각의 케이지에, 출생일, 종양 세포 주입 일, 동물의 번호 및 성별이 적혀 있는 식별 카드가 있었다. 각각의 물질의 주입이 실별 카드에 기록되었다. 물질 당 8 마리의 동물이 사용되었고, 귀 절단에 의해서 확인되었다.
본 연구에서 사용된 동물은 헬싱키 선언에 기반한 "Guiding Principles for the Care and Use of Animals"에 따라 관리되었으며, 연구는 지역 윤리 위원회의 승인을 받았다.
동물을 낮 단계가 07:00h 내지 19:00h인 12 시간 낮 및 12 시간 밤의 제어된 사이클이 있는 멸균된 케이지에서 IVC (Individually Ventilated Cages) 시스템에 수용했다. 온도 및 습도를 전체 실험 동안 매일 기록하였다. 멸균 설치류 특별 품질 관리 사료(Sterilized rodent special quality control diet)(VRF1, Special Diets Services Ltd, Witham, UK) 및 산성화된(pH=3) 멸균된 증류수가 연구 기간 전체에 걸쳐서 자유롭게 사용될 수 있었다.
사료의 각 배치(batch)는 영양 조성을 자세히 설명하는 첨부된 분석 증명서와 함께 전달되었다. 마우스의 건강 상태를 동물 사육사 직원에 의해서 평가되었다.
MDA-MB-231 인간 삼중-음성 유방암 세포를 5% CO2의 가습된 대기 중에서 37℃에서 10% 소 태아 혈청(Sigma) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신(Sigma)으로 보충된 RPMI-1640 배지(Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)에서 성장시켰다. 단층 배양으로부터의 세포를 0.02% EDTA (Sigma)로 탈착시키고, 무형청 배지로 2회 세척하고, 1-세포 현탁액을 1.3x106 세포/동물의 수로 SCID 마우스의 등에 피하 접종하였다. 종양 부피가 검출 가능한 크기(~100-200 mm3, 종양 세포 접종 후 12일)에 도달하면, 시험 생성물을 복강내 접종하였다.
모든 시험 화합물은 분말로서 제공되었다. 분말은 DMSO에 용해되었다. 최종 처리 농도의 경우에, 화합물을 생리 식염수 용액에 1:100(1% DMSO)으로 희석시켰다.
모든 시험 화합물은 1% DMSO를 함유하는 생리 식염수 용액에서 0.3ml 부피로 주 당 3회 복강내 주사에 의해 투여되도록 계획되었다. 그러나, 실험 동안에, 이러한 스케쥴은 변형될 수 있다: 07.19부터, 매일 0.5 ml 부피의 복강내 주사를 시행하였다(표 17).
[표 17]
처리 스케쥴
*: 접종된 세포의 수: 1.3*106
실험 동안에, 동물의 중량 및 종양의 크기가 기록되었다. 조사 화합물은 중량 손실을 유발시키지 않았다(도 62).
종양 부피를 실험 동안에 주 3회 측정하였다. 모든 시험 화합물은 종양 성장을 감소시켰지만, 효과는 TBP-333의 경우에만 유의미하였다(도 63)
화합물의 항종양 효과는 또한 실험의 종료 후에 각각의 그룹에서 종양 중량을 측정하여 평가하였다(도 64 및 도 65). 종양 중량을 기반으로 하여, 본 발명의 발명자들은 가장 높은 유의한 억제가 TBP-333를 나타냈지만, 모든 조사된 화합물이 대조군에 비해서 종양 중량을 감소시켰음을 얻을 수 있었다.
실험 결과는 시험된 약물이 항종양 효과가 있는 것으로 나타났으며, 이는 실험의 마지막에 부피 및 종양 질량 둘 모두에서 나타났지만, 이러한 효과는 TBP-333의 경우에만 유의미하였다. 물질의 용해도가 개선될 수 있거나, 전달되는 양이어떠한 다른 방법으로 증가될 수 있다면, 훨씬 더 유의미한 효과가 달성될 수 있는 것으로 추정할 수 있다.
상기 결과를 기반으로 하여, 이하 사항에 유의해야 한다:
이미프리돈 골격의 4 및 7 위치에 결합된 벤질기의 치환 패턴의 효과와 관련하여, 본 발명의 발명자들은, 인간 악성 세포주에 대해서 상이한 방법에 의해서 수행된 시험관내 분석에 의해서 얻은 실시예 21에서 입증된 IC50 값 및 세포 생존율 데이터로부터 명확하게 반영되는 바와 같이(표 16), 위치 4'(N-4 원자 상의 벤질기에서)에서 동일한 치환체를 갖는 [7-(3",5"-디플루오로벤질)]-치환된 화합물이 이들의 [7-(3"-플루오로벤질)]-치환된 대응물(TBP-301 대 CZT-021, ABB-011 대 TBP-218 및 TBP-333 대 TBP-353)보다 유의미하게 더 강한 항증식성 활성을 나타낸다는 것을 명확하게 확립하였다. 심지어, 본래으 아지도벤질 유도체를 포함한 모든 [7-(3"-플루오로벤질)]-이미프리돈가 본 발명의 각각의 비교 시험관내 시험에서 ONC-212보다 훨씬 더 화성이라는 것이 강조되어야 한다. 본래의 모노아지도 유도체는 또한 조사된 세포주에 대해 예외적으로 뛰어난 활성 프로필을 입증하였다. PANC-1 세포주에 대해서 측정된 IC50 값에 의해서 입증되는 바와 같이(표 16), [7-(3"-아지도벤질)]이미프리돈 TBP-272 및 TBP-400이 각각 상응하는 [7-(3"-플루오로벤질)]이미프리돈 CZT-021 및 TBP-353보다 더 높은 정도의 세포독성을 나타낸다는 것은 효율성 프로필에서 두드러진 유의성 및 신규성이다. 이러한 경향은 일련의 세포주에 대한 CellTiter-Glo® 발광 세포 생존율 분석에 의해 수행된 분석에서도 나타났다(실시예 21 참조)
마지막으로, 모든 측정된 IC50 및 세포 생존율 데이터를 고려하면, 시험관내 수준에서, 처음으로 본 발명의 발명자들에 의해서 제조되고 조사된 이미프리돈 4-(4-클로로벤질)-7-(3,5-디플루오로벤질)-2,4,6,7,8,9-헥사하이드로이미다조[1,2-a]피리도[3,4-e]피리미딘-5(1H)-온(TBP-333)이 지금까지 물리적으로 확인된 소분자 항암제 이미프리돈 계열의 구성원 중 가장 강력한 대표적인 것이라고 언급될 수 있다.
산업상 이용가능성
본 발명의 화합물은 항암 활성을 가지고 있으며, 그에 따라서, 이들 화합물은 의약에서 사용하기에 적합하다.
설명에서 인용된 참고문헌:
Claims (11)
- 화학식(I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
Y가 페닐이고 Z가 H이면, X는 3-플루오로페닐-메틸 (화합물 I/44), 3-(아미노메틸)페닐(화합물 I/58), 4-(아미노메틸)페닐(화합물 I/62), 3-아제티디닐 (화합물 I/90), 4-피페리디닐 (화합물 I/96), 3-아지도페닐(화합물 I/102), 4-아지도페닐(화합물 I/104), (4-페로세닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐(화합물 I/121) 또는
(화합물 I/123)이거나;
Y가 3-플루오로페닐이고 Z가 H이면, X는 2-아이오도페로세닐 (화합물 I/52), 3-(아미노메틸)페닐(화합물 I/60), 4-(아미노메틸)페닐(화합물 I/63), 3-아지도페닐(화합물 I/105) 또는 4-아지도페닐(화합물 I/106)이거나;
Y가 3,5-디플루오로페닐이고 Z가 H이면, X는 3-(아미노메틸)페닐(화합물 I/61), 4-(아미노메틸)페닐(화합물 I/64), 4-아지도페닐(화합물 I/107), 3-아지도페닐(화합물 I/127), (4-페로세닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐(화합물 I/132)이거나;
Y가 4-(트리플루오로메틸)페닐이고 Z가 H이면, X는 3-(아미노메틸)페닐(화합물 I/68)이거나;
Y가 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐이고 Z가 H이면, X는 3-(아미노메틸)페닐(화합물 I/73)이거나;
Y가 3-플루오로페닐메틸이고 Z가 H이면, X는 2-메틸페닐(화합물 I/45)이거나;
Y가 3-(아미노메틸)페닐이고 Z가 H이면, X는 4-아이오도페닐(화합물 I/59), 페로세닐 (화합물 I/67), 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/69) 또는 페로세닐메틸 (화합물 I/70)이거나;
Y가 페로세닐이고 Z가 H이면, X는 3-(아미노메틸)페닐(화합물 I/65)이거나;
Y가 페로세닐메틸이고 Z가 H이면, X는 3-(아미노메틸)페닐(화합물 I/66)이거나;
Y가 3-(메톡시카르보닐아미노메틸)페닐이고 Z가 H이면, X는 페로세닐메틸 (화합물 I/71) 또는 페로세닐 (화합물 I/72)이거나;
Y가 4-아미노페닐이고 Z가 H이면, X는 3-아제티디닐 (화합물 I/91) 또는 4-피페리디닐 (화합물 I/93)이거나;
Y가 3-아제티디닐이고 Z가 H이면, X는 2-메틸페닐(화합물 I/92)이거나;
Y가 4-피페리디닐 이고 Z가 H이면, X는 2-메틸페닐(화합물 I/94) 또는 4-플루오로페닐(화합물 I/95)이거나;
Y가 3-피롤리디닐이고 Z가 H이면, X는 2-메틸페닐(화합물 I/97) 또는 4-플루오로페닐(화합물 I/98)이거나;
Y가 2-피롤리디닐이고 Z가 H이면, X는 2-메틸페닐(화합물 I/99) 또는 4-플루오로페닐(화합물 I/100)이거나;
Y가 4-아지도페닐이고 Z가 H이면, X는 2-메틸페닐(화합물 I/101); 3-플루오로페닐(화합물 I/108), 4-플루오로페닐(화합물 I/109), 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/110), 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/114), 4-아이오도페닐(화합물 I/115), 3,4,5-트리메톡시-페닐(화합물 I/116), 4-아지도페닐(화합물 I/117), 3-아제티디닐 (화합물 I/118) 또는 4-피페리디닐 (화합물 I/119)이거나;
Y가 3-아지도페닐이고 Z가 H이면, X는 2-메틸페닐(화합물 I/103), 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/111), 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/112), 4-아이오도페닐(화합물 I/113) 또는 4-클로로페닐(화합물 I/133)이거나;
Y가 (4-페로세닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐이고 Z가 H이면, X는 2-메틸페닐(화합물 I/120)이거나;
Y가
이면, X는 2-메틸페닐(화합물 I/122)이거나;
Y가 3,5-디아지도페닐이고 Z가 H이면, X는 4-클로로페닐(화합물 I/138) 또는 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/139)이거나;
Y가 3-티오시아네이토페닐이고 Z가 H이면, X는 4-클로로페닐(화합물 I/142) 또는 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/143)이거나;
Y가 3-셀레노시아네이토페닐이고 Z가 H이면, X는 4-클로로페닐(화합물 I/145) 또는 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/146)이다. - 청구항 1에 있어서,
Y가 3-플루오로페닐이고 Z가 H이면, X는 4-아지도페닐(화합물 I/106)이거나;
Y가 3,5-디플루오로페닐이고 Z가 H이면, X는 4-아지도페닐(화합물 I/107)이거나;
Y가 3-아지도페닐이고 Z가 H이면, X는 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/111) 또는 4-클로로페닐(화합물 I/133)이거나;
Y가 3,5-디아지도페닐 이고 Z가 H이면, X는 4-클로로페닐(화합물 I/138) 또는 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/139)인, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염. - 청구항 1에 있어서,
Y가 3,5-디플루오로페닐이고 Z가 H이면, X는 4-아지도페닐(화합물 I/107)이거나;
Y가 3-아지도페닐이고 Z가 H이면, X는 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/111) 또는 4-클로로페닐(화합물 I/133)인, 화합물 또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염. - 약제로서 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
Y가 페닐이고 Z가 H이면, X는 4-플루오로페닐(화합물 I/5), 3-플루오로페닐(화합물 I/8), 3,4,5-트리플루오로페닐(화합물 I/9), 2,3,4-트리플루오로페닐(화합물 I/29), 2-플루오로-4-니트로페닐(화합물 I/48) 또는 3-아미노페닐(화합물 I/75)이거나;
Y가 3-플루오로페닐이고 Z가 H이면, X는 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/31), 4-아이오도페닐(화합물 I/46), 2-플루오로-4-니트로페닐(화합물 I/49), 2-메틸페닐(화합물 I/53) 또는 4-아미노페닐(화합물 I/84)이거나;
Y가 3,5-디플루오로페닐이고 Z가 H이면, X는 4-플루오로페닐(화합물 I/7), 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/30), 4-아이오도페닐(화합물 I/38), 4-브로모페닐(화합물 I/39), 2-플루오로-4-니트로페닐(화합물 I/50), 4-클로로페닐(화합물 I/124) 또는 3-아미노페닐(화합물 I/126) 또는 2-메틸페닐(화합물 I/37)이거나;
Y가 2-플루오로페닐이고 Z가 H이면, X는 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/26) 또는 4-아이오도페닐(화합물 I/54)이거나;
Y가 4-(트리플루오로메틸)페닐이고 Z가 H이면, X는 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/27)이거나;
Y가 4-플루오로페닐이고 Z가 H이면, X는 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/28) 또는 4-아이오도페닐(화합물 I/55)이거나;
Y가 4-아미노페닐이고 Z가 H이면, X는 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/81), 4-플루오로페닐(화합물 I/86), 4-아이오도페닐(화합물 I/87) 또는 3,4,5-트리메톡시페닐(화합물 I/89)이거나;
Y가 3,5-디플루오로페닐이고 Z가 하이드록시메틸이면, X는 4-클로로페닐 (라세미)(화합물 I/128), 4-플루오로페닐 (R-거울상이성질체) (화합물 I/129 (R)) 또는 4-플루오로페닐 (S-거울상이성질체) (화합물 I/129 (S))이거나;
Y가 3,5-디시아노페닐이고 Z가 H이면, X는 4-클로로페닐(화합물 I/136) 또는 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/137)이거나;
Y가 페닐이고 Z가 H이면, X는 2-아이오도페닐(화합물 I/11)이다. - 암의 치료에 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
Y가 페닐이고 Z가 H이면, X는 4-플루오로페닐(화합물 I/5), 3-플루오로페닐(화합물 I/8), 3,4,5-트리플루오로페닐(화합물 I/9), 2,3,4-트리플루오로페닐(화합물 I/29), 2-플루오로-4-니트로페닐(화합물 I/48) 또는 3-아미노페닐(화합물 I/75)이거나;
Y가 3-플루오로페닐이고 Z가 H이면, X는 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/31), 4-아이오도페닐(화합물 I/46), 2-플루오로-4-니트로페닐(화합물 I/49), 2-메틸페닐(화합물 I/53) 또는 4-아미노페닐(화합물 I/84)이거나;
Y가 3,5-디플루오로페닐이고 Z가 H이면, X는 4-플루오로페닐(화합물 I/7), 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/30), 4-아이오도페닐(화합물 I/38), 4-브로모페닐(화합물 I/39), 2-플루오로-4-니트로페닐(화합물 I/50), 4-클로로페닐(화합물 I/124) 또는 3-아미노페닐(화합물 I/126) 또는 2-메틸페닐(화합물 I/37)이거나;
Y가 2-플루오로페닐이고 Z가 H이면, X는 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/26) 또는 4-아이오도페닐(화합물 I/54)이거나;
Y가 4-(트리플루오로메틸)페닐이고 Z가 H이면, X는 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/27)이거나;
Y가 4-플루오로페닐이고 Z가 H이면, X는 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/28) 또는 4-아이오도페닐(화합물 I/55)이거나;
Y가 4-아미노페닐이고 Z가 H이면, X는 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/81), 4-플루오로페닐(화합물 I/86), 4-아이오도페닐(화합물 I/87) 또는 3,4,5-트리메톡시페닐(화합물 I/89)이거나;
Y가 3,5-디플루오로페닐이고 Z가 하이드록시메틸이면, X는 4-클로로페닐(라세미)(화합물 I/128), 4-플루오로페닐(R-거울상이성질체)(화합물 I/129 (R)) 또는 4-플루오로페닐(S-거울상이성질체)(화합물 I/129 (S))이거나;
Y가 3,5-디시아노페닐이고 Z가 H이면, X는 4-클로로페닐(화합물 I/136) 또는 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/137)이거나;
Y가 페닐이고 Z가 H이면, X는 2-아이오도페닐(화합물 I/11)이다. - 청구항 5에 있어서,
암이 전립선 암종, 췌장암, 폐 암종, 유방암, 신경교종, 두경부암(cancers of head and neck), 결장암, 피부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물. - 청구항 4 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
Y가 3-플루오로페닐이고 Z가 H이면, X는 2-메틸페닐(화합물 I/53)이거나;
Y가 3,5-디플루오로페닐이고 Z가 H이면, X는 4-플루오로페닐(화합물 I/7), 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/30), 4-브로모페닐(화합물 I/39), 4-클로로페닐(화합물 I/124) 또는 2-메틸페닐(화합물 I/37)이거나;
Y가 3,5-디시아노페닐이고 Z가 H이면, X는 4-클로로페닐(화합물 I/136) 또는 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/137)이거나;
Y가 페닐이고 Z가 H이면, X는 2-아이오도페닐(화합물 I/11)인,
화합물 또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염. - 청구항 4 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
Y가 3,5-디플루오로페닐이고 Z가 H이면, X는 4-플루오로페닐(화합물 I/7), 4-(트리플루오로메틸)페닐(화합물 I/30) 또는 4-클로로페닐(화합물 I/124)인,
화합물 또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체, 거울상이성질체들의 혼합물, 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염. - 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
약제로서 사용하기 위한 화합물. - 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
암의 치료에 사용하기 위한 화합물. - 청구항 10에 있어서,
암이 전립선 암종, 췌장암, 폐 암종, 유방암, 신경교종, 두경부암(cancers of head and neck), 결장암, 피부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
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