CN104860948B - 咪唑并嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)所示咪唑并嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用。其中，n、R和Ar如说明书所述，本发明的化合物及其药学上可接受的盐可以激发人体肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体的产生，同时能避免现有基于重组蛋白和抗体的治疗方式的弊端，从而为相关肿瘤的治疗提供新的选择。

Description

咪唑并嘧啶酮类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说是一种咪唑并嘧啶酮类化合物、制备方法及其应用。
背景技术
人们一直都在寻找攻克恶性肿瘤的方法，但到目前为止仍然没有十分有效的治疗手段，而三大传统疗法都具有不可忽视的局限性。所以，寻找具有生物活性的细胞毒性分子诱导肿瘤细胞凋亡逐渐成为肿瘤生物治疗领域关注的焦点。肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)是近几年发现的一种强大的癌细胞抑制剂，其最大的优点是可以选择性诱导肿瘤细胞凋亡，但对正常细胞没有毒副作用，它不仅可以诱导近2/3的肿瘤细胞系发生凋亡，而且对抑癌基因突变造成的对放疗、化疗不敏感的肿瘤细胞也有较好的诱导凋亡的作用。因此，自发现至今，TRAIL一直被人们所关注并逐渐成为国内外靶向肿瘤治疗等相关研究的热点。
目前，科学家们主要通过合成重组蛋白和抗体来实现肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体的治疗方式。但是，随着研究的进一步深入，这种重组形式的可溶性TRAIL被证明在诱导肿瘤细胞凋亡的同时，可以诱导人正常的肝脏细胞发生凋亡，为规避这种毒性作用，人们开始研究获得TRAIL的其他途径。美国专利US2014/0335048A1公开了一种药物组合物，其有效成分为(7-苄基-4-(2-甲基苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(TIC10)，它可以激发人体TRAIL的产生，同时能避免现有基于重组蛋白和抗体的治疗方式的弊端。但其在适用性和活性方面存在问题。
发明内容
本发明的目的就是提供一种咪唑并嘧啶酮类化合物，其能够激发人体TRAIL的产生，以用于治疗肿瘤疾病。
本发明的另一目的是提供上述化合物及其药用盐的制备方法。
本发明的进一步的目的是提供上述化合物在制备抗肿瘤药物上的应用。
本发明的更进一步的目的是提供一种以上述化合物及其药用盐为有效成分的药物组合物。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种式(I)所示的化合物或其药学上可以接受的盐，
其中，n＝0或1，R为H，卤素，C1-6直链、支链烷基，C1-6直链、支链烷氧基，卤素取代的C1-6直链、支链烷基，杂原子为氮或氧、杂原子数量为一个或两个、未取代或以烷基取代的六元杂环；Ar为单取代或双取代的芳基，所述取代基包括卤素，C1-6直链、支链烷基，卤素取代的C1-4直链、支链烷基；且当n＝1且R为H时，Ar不为苯基、2-氯苯基、二氟苯基或邻甲基苯基。
优选地，R为H，卤素，C1-4直链、支链烷基，C1-4直链、支链烷氧基，卤素取代的C1-4直链、支链烷基，杂原子为氮或氧、杂原子数量为一个或两个、未取代或以烷基取代的六元杂环；Ar为单取代或双取代的芳基，所述取代基包括卤素，C1-4直链、支链烷基，卤素取代的C1-4直链、支链烷基；且当n＝1且R为H时，Ar不为苯基、2-氯苯基、二氟苯基或邻甲基苯基。
较优选地，所述R为F、Cl、Br、甲基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、
较优选地，所述Ar为单取代或双取代的芳基，所述取代基为F；Cl；Br；甲基或三氟甲基中的一种或两种。
更优选地，所述的化合物或其药学上可接受的盐，选自以下化合物之一：
本发明的化合物的制备方法中，最终产物是按照下述步骤制备的：
a.化合物1发生还原反应制得化合物2；
b.化合物2与未取代或取代的苯甲醛反应制得化合物3；
c.化合物4与碘甲烷反应制得化合物5；
d.化合物5与已取代的苄胺反应制得化合物6；
e.化合物7与丙烯酸乙酯反应制得化合物8；
f.化合物8与溴乙酸乙酯反应制得化合物9；
g.化合物9进一步反应得到化合物10；
h.最后，化合物10与化合物6反应得到n＝0的I系列化合物；化合物3与化合物6反应得到n＝1的I系列化合物。
具体可参照下述反应式进行：
其中，R和Ar的定义同前。
另一方面，本发明提供所述化合物或其药学上可接受的盐用于制备抗肿瘤药物，具体地说，所述肿瘤为结肠癌或乳腺癌等。
再一方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成份，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
本发明提供的药物组合物，含有上述化合物或其药学上可接受的盐、制药学上许可的载体或以该类化合物作为活性成分的混以药用赋形剂或稀释剂的组合。
所述的药物组合物的制药学上许可的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂如水等，赋形剂如淀粉、蔗糖等，粘合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶等，润湿剂如甘油等，崩解剂如琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙等，吸收剂如季铵化合物等，表面活性剂如十六烷醇等，吸附载体如高岭土等，润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如香味剂、甜味剂等。
本发明提供的药物组合物可以通过口服、鼻吸入、直肠或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其他液体制剂如糖浆、酊剂等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等，优选的形式是片剂、胶囊和注射剂。
本发明提供的药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
本发明的化合物及其药学上可接受的盐可以激发人体肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体的产生，从而为相关肿瘤的治疗提供新的选择。
具体实施方式
在以下的实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法，所用试剂未标明来源、规格的均为市售分析纯或化学纯。
化合物的结构均由核磁共振谱、质谱进行表征。
实施例1
4-(3-氯苄基)-7-苄基-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-1)的合成：
步骤一：化合物1(17.7mmol)溶于甲醇(25ml)，加入钯碳催化剂(0.5g)，体系调温至30℃，加氢反应过夜(12h)。通过LC-MS检测反应完全后，硅藻土抽滤，滤液旋干，即得到化合物2(3.3g，收率96.5％)。
步骤二：化合物2(5.2mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10ml)，加入DIEA(5.2mmol)，室温搅拌15min，加入苯甲醛(5.2mmol)，NaBH(OAc)3(6.7mmol)，室温搅拌2h。通过LC-MS检测反应完全后，加入冰水淬灭，二氯甲烷萃取2次，有机相用NaHCO3水溶液洗两次，饱和食盐水洗一次，旋干即得到化合物3。
步骤三：化合物4(59.8mmol)溶于甲醇(70ml)，室温下缓慢滴加碘甲烷(89.7mmol)，回流30min，浓缩去溶剂，固体用甲基叔丁基醚打浆，过滤，滤饼干燥后即得到化合物5(收率83％)。
步骤四：化合物5(2mmol)溶于1,4-二氧六环(5ml)，加入3-氯苄胺(4.2mmol)，回流过夜(12h)。通过LC-MS检测反应完全后，降至室温，浓缩去溶剂，固体用甲苯打浆，搅拌8h，过滤，滤饼干燥后即得到化合物6。
步骤五：化合物3(0.4mmol)、化合物6(0.4mmol)、甲醇钠(1.2mmol)溶于甲醇(3ml)，氮气保护下回流12～15h。通过LC-MS检测反应完全后，将至室温，浓缩去一半溶剂，加水，固体析出，过滤，滤饼水洗后干燥即得到化合物I-1(收率25％)。
1HNMR(CDCl3)，δ：2.44(s，2H)，2.65(t，J＝6.4Hz，2H)，3.29(s，2H)，3.65(s，2H)，3.87(s，4H)，5.01(s，2H)，7.19-7.42(m，9H)；LC-MS：m/z＝406.7(M+1)。
实施例2
4-(3-甲基苄基)-7-苄基-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-2)的合成：
将实施例1步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为间甲基苄胺(4.2mmol)，其它均同实施例1，所得化合物为I-2(收率22％)。1HNMR(CDCl3)，δ2.30(s,3H)，2.56(s,2H)，2.79(s,2H)，3.3-3.4(m,4H)，3.76(s,2H)，3.97(m,4H)，5.05(s,2H)，7.04-7.32(m,9H)；LC-MS：m/z＝386.8(M+1)。
实施例3
4-(4-氯苄基)-7-苄基-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-3)的合成：
将实施例1步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为4-氯苄胺(4.2mmol)，其它均同实施例1，所得化合物为I-3(收率30％)。1HNMR(CDCl3)，δ2.50(s,2H)，2.62(t,J＝6.4Hz，2H)，3.01(s,2H)，3.60(s,2H)，3.70(t,J＝8.8Hz，3H)，3.93(t，J＝8.8Hz，2H)，4.87(s,2H)，7.21-7.38(m,9H)；LC-MS：m/z＝406.7(M+1)。
实施例4
4-(2-三氟甲基苄基)-7-苄基-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-4)的合成：
将实施例1步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为邻三氟甲基苄胺(4.2mmol)，其它均同实施例1，所得化合物为I-4(收率25％)。1HNMR(CDCl3)，δ2.54(s,2H)，2.71(s,2H)，3.32(s,2H)，3.68(s,2H)，3.85-3.97(m,4H)，5.30(s,2H)，7.10(d,J＝7.6Hz,1H)，7.28-7.33(m,6H)，7.43(t,J＝7.6Hz,1H)，7.63(d,J＝7.6Hz,1H)；LC-MS：m/z＝440.7(M+1)。
实施例5
4-(2-溴苄基)-7-苄基-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-5)的合成：
将实施例1步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为2-溴苄胺(4.2mmol)，其它均同实施例1，所得化合物为I-5(收率30％)。1HNMR(CDCl3)，δ2.49(t,J＝5.6Hz,2H)，2.67(t,J＝5.6Hz,2H)，3.31(s,2H)，3.66(s,2H)，3.81-3.91(m,4H)，5.11(s,2H)，6.97(d,J＝8.0Hz，1H)，7.03(t,J＝6.4Hz,1H)，7.19(t,J＝7.2Hz,1H)，7.24-7.32(m,5H)，7.51(d,J＝8.0Hz,1H)；LC-MS：m/z＝450.6，452.6(M+1)。
实施例6
4-(2-甲基苄基)-7-(4-三氟甲基苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-6)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为对三氟甲基苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为邻甲基苄胺(4.2mmol)，其他均同实施例1，所得化合物为I-6(收率26％)。1HNMR(CD3OD)，δ2.38(s,3H)，2.68(t,J＝5.6Hz,2H)，2.81(t,J＝5.6Hz,2H)，3.26(s,2H)，3.85(m,4H)，4.09(t,J＝5.2Hz,2H)，5.02(s,2H)，6.89(d,J＝7.2Hz,2H)，7.0-7.3(m,3H)，7.59(d,J＝8.0Hz,2H)，7.66(d,J＝8.0Hz,2H)；LC-MS：m/z＝455.2(M+1)。
实施例7
4-(2-甲基苄基)-7-(4-甲氧基苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-7)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为对甲氧基苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为邻甲基苄胺(4.2mmol)，其他均同实施例1，所得化合物为I-7(收率30％)。1HNMR(CD3OD)，δ2.38(s,3H)，2.70(d,J＝5.3Hz,2H)，2.78(d,J＝5.3Hz,2H)，3.23(s,2H)，3.66(s,2H)，3.80(s,3H)，3.84(t,J＝8.4Hz,2H)，4.07(t,J＝8.4Hz,2H)，5.01(s,2H)，6.87-6.92(m,3H)，7.08-7.18(m,3H)，7.29(t,J＝8.8Hz,2H)；LC-MS：m/z＝417.2(M+1)。
实施例8
4-(2-甲基苄基)-7-(4-吗啉基苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-8)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为对吗啉基苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为邻甲基苄胺(4.2mmol)，其他均同实施例1，所得化合物为I-8(收率20％)。1HNMR(CD3OD)，δ2.37(s,3H)，2.61(t,J＝5.6Hz,2H)，2.75(t,J＝5.6Hz,2H)，3.13(t,J＝4.8Hz,4H)，3.22(s,2H)，3.63(s,2H)，3.72-3.84(m,6H)，4.04(t,J＝8.8Hz,2H)，5.00(s,2H)，6.88(d,J＝7.6Hz,1H)，6.95(d,J＝8.4Hz,2H)，7.07-7.17(m,3H)，7.27(d,J＝8.4Hz,2H)；LC-MS：m/z＝472.2(M+1)。
实施例9
4-(2-甲基苄基)-7-(3-三氟甲基苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-9)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为间三氟甲基基苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为邻甲基苄胺(4.2mmol)，其他均同实施例1，所得化合物为I-9(收率25％)。1HNMR(CD3OD)，δ2.38(s,3H)，2.68(d,J＝5.6Hz,2H)，2.81(t,J＝5.6Hz,2H)，3.26(s,2H)，3.80(s,2H)，3.84(t,J＝8.8Hz,2H)，4.09(t,J＝8.8Hz,2H)，5.02(s,2H)，6.89(d,J＝7.2Hz,1H)，7.09-7.24(m,3H)，7.56-7.72(m,4H)；LC-MS：m/z＝455.2(M+1)。
实施例10
4-(2-甲基苄基)-7-(4-(4-甲基哌啶-1-基)苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-10)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为对(4-甲基哌啶-1-基)苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为邻甲基苄胺(4.2mmol)，其他均同实施例1，所得化合物为I-10(收率19％)。1HNMR(CD3OD)，δ2.35-2.38(m,6H)，2.61(s,6H)，2.75(t,J＝5.6Hz,2H)，3.21(m,6H)，3.63(s,2H)，3.81(t,J＝8.8Hz,2H)，4.04(t,J＝8.8Hz,2H)，5.01(s,2H)，6.88(d,J＝7.2Hz,1H)，6.96(d,J＝7.2Hz,2H)，7.05-7.17(m,3H)，7.26(d,J＝8.4Hz,2H)；LC-MS：m/z＝485.3(M+1)。
实施例11
4，7-二(2-氟苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-11)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为2-氟苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为2-氟苄胺(4.2mmol)，其他均同实施例1，所得化合物为I-11(收率25％)。1HNMR(CD3OD)，δ2.58(t,J＝5.6Hz,3H)，2.77(t,J＝5.6Hz,2H)，3.26(s,2H)，3.6-3.9(m,4H)，3.94-3.99(m,2H)，5.09(s,2H)，7.04-7.17(m,6H)，7.21-7.28(m,2H)，7.4-7.5(m,2H)；LC-MS：m/z＝409.2(M+1)。
实施例12
4-(2-三氟甲基苄基)-7-(2-氟苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-12)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为2-氟苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为邻三氟甲基苄胺(4.2mmol)，其他均同实施例1，所得化合物为I-12(收率26％)。1HNMR(DMSO_d6)，δ2.59(s,2H)，2.70(t,J＝5.6Hz,2H)，3.67(t,J＝9.2Hz,2H)，3.69(s,2H)，3.98(t,J＝9.2Hz,2H)，5.10(s,2H)，7.07(d,J＝8.0Hz,1H)，7.15-7.25(m,2H)，7.3-7.4(m,1H)，7.40-7.50(m,2H)，7.59(t,J＝7.6Hz,1H)，7.73(d,J＝7.6Hz,1H)；LC-MS：m/z＝459.2(M+1)。
实施例13
4-(2-氯苄基)-7-(2-氟苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-13)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为2-氟苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为2-氯苄胺(4.2mmol)，其他均同实施例1，所得化合物为I-13(收率30％)。1HNMR(DMSO_d6)，δ2.58(d,J＝5.6Hz,2H)，2.69(t,J＝5.6Hz,2H)，3.07(s,2H)，3.59(s,2H)，3.67(t,J＝9.2Hz,2H)，3.98(t,J＝9.2Hz,2H)，4.96(s,2H)，6.94-6.96(m,1H)，7.15(m,3H)，7.24-7.28(m,2H)，7.41-7.46(m,2H)；LC-MS：m/z＝425.1(M+1)。
实施例14
4-(2-溴苄基)-7-(2-氟苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(I-14)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为2-氟苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为2-溴苄胺(4.2mmol)，其他均同实施例1，所得化合物为I-14(收率35％)。1HNMR(CD3OD)，δ2.58(s,2H)，2.68(t,J＝5.6Hz,2H)，3.09(s,2H)，3.64-3.69(m,4H)，3.98(t,J＝8.8Hz,2H)，4.90(s,2H)，6.90(d,J＝7.6Hz,1H)，7.10-7.20(m,3H)，7.28-7.36(m,2H)，7.43(t,J＝7.2Hz,1H)，7.61(d,J＝7.6Hz,1H)；LC-MS：m/z＝468.2，470.2(M+1)。
实施例15
4-(2-甲基苄基)-7-(2-氟苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-15)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为2-氟苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为邻甲基苄胺(4.2mmol)，其他均同实施例1，所得化合物为I-15(收率20％)。1HNMR(CD3OD)，δ2.34(s,3H)，2.64(t,J＝5.6Hz,2H)，2.77(t,J＝5.6Hz,2H)，3.24(s,2H)，3.72(s,2H)，3.82(t,J＝4.8Hz,2H)，4.6(t,J＝4.8Hz，2H)，5.00(s,2H)，6.89(d,J＝7.2Hz,1H)，7.00-7.24(m,6H)，7.33-7.38(m,1H)；LC-MS：m/z＝405.5(M+1)。
实施例16
4-(2-氟苄基)-7-(2-溴苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-16)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为2-溴苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为2-氟苄胺(4.2mmol)，其他均同实施例1，所得化合物为I-16(收率30％)。1HNMR(CD3OD)，δ2.61(s,2H)，2.80(t,J＝5.2Hz,2H)，3.29(s,2H)，3.80(s，1H)，3.83(t,J＝8.8Hz,4H)，4.03(t,J＝8.8Hz,2H)，5.10(s,2H)，7.05-7.20(m,4H)，7.25(t,J＝6.4Hz,2H)，7.51(d,J＝7.2Hz,1H)，7.59(d,J＝7.2Hz,1H)；LC-MS：m/z＝469.14，470.14(M+1)。
实施例17
4-(2-三氟甲基苄基)-7-(2-溴苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-17)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为2-溴苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为邻三氟甲基苄胺(4.2mmol)，其他均同实施例1，所得化合物为I-17(收率30％)。1HNMR(DMSO_d6)，δ2.61(s,2H)，2.74(t,J＝5.2Hz,2H)，3.16(m,2H)，3.66-3.72(m,4H)，4.01(t,J＝8.8Hz,2H)，5.11(s,2H)，7.09(d,J＝7.6Hz,1H)，7.22(t,J＝7.6Hz,1H)，7.39(t,J＝6.8Hz,1H)，7.48(t,J＝8.8Hz,2H)，7.61(t,J＝7.6Hz,2H)，7.74(d,J＝8Hz,1H)；LC-MS：m/z＝519.1(M+1)。
实施例18
4-(2-氯苄基)-7-(2-溴苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-18)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为2-溴苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为2-氯苄胺(4.2mmol)，其他均同实施例1，所得化合物为I-18(收率35％)。1HNMR(DMSO_d6)，δ2.60(t,J＝5.6Hz,2H)，2.73(t,J＝5.6Hz,2H)，3.2(d,J＝8.8Hz,2H)，3.65-3.71(m,4H)，4.00(t,J＝5.2Hz,2H)，4.96(s,2H)，6.96(t,J＝3.6Hz,1H)，7.20-7.29(m,3H)，7.39(t,J＝7.2Hz,1H)，7.44-7.50(m,2H)，7.62(d,J＝7.6Hz,1H)；LC-MS：m/z＝487.1(M+1)。
实施例19
4，7-二(2-溴苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-19)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为2-溴苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为2-溴苄胺(4.2mmol)，其他均同实施例1，所得化合物为I-19(收率40％)。1HNMR(DMSO_d6)，δ2.50(s,2H)，2.73(s,2H)，3.14(s,2H)，3.60-3.71(m,4H)，3.99(s,2H)，4.91(s,2H)，6.91(d,J＝5.2Hz,1H)，7.22-7.49(m,5H)，7.61(s,2H)；LC-MS：m/z＝531.1(M+1)。
实施例20
4-(2-甲基苄基)-7-(2-溴苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-20)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为2-溴苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为邻甲基苄胺(4.2mmol)，其他均同实施例1，所得化合物为I-20(收率30％)。1HNMR(CD3OD)，δ2.38(s,3H)，2.61(s,2H)，2.81(t,J＝5.2Hz,2H)，3.32(m,2H)，3.78-3.83(m,4H)，4.02(t,J＝9.2Hz,2H)，5.00(s,2H)，6.90(d,J＝6.8Hz,1H)，7.05-7.20(m,4H)，7.34(t,J＝6.8Hz,1H)，7.51(d,J＝7.6Hz,1H)，7.59(d,J＝8.0Hz,1H)；LC-MS：m/z＝465.1(M+1)。
实施例21
4-(2-氟苄基)-7-(2-甲基苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-21)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为邻甲基苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为2-氟苄胺(4.2mmol)，其他均同实施例1，所得化合物为I-21(收率20％)。1HNMR(CD3OD)，δ2.38(s,3H)，2.53(t,J＝5.6Hz,2H)，2.73(t,J＝5.6Hz,2H)，3.22(s,2H)，3.81(m,2H)，3.97(m,2H)，5.09(s,2H)，7.05-7.17(m,6H)，7.21-7.28(m,2H)；LC-MS：m/z＝405.5(M+1)。
实施例22
4-(2-三氟甲基苄基)-7-(2-甲基苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-22)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为邻甲基苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为邻三氟甲基苄胺(4.2mmol)，其他均同实施例1，所得化合物为I-22(收率21％)。1HNMR(DMSO_d6),δ2.32(s,3H)，2.57(s,2H)，2.68(t,J＝5.2Hz,2H)，3.06(s,2H)，3.59(s,2H)，3.67(t,J＝9.2Hz,2H)，3.99(t,J＝9.2Hz,2H)，5.10(s,2H)，7.07(d,J＝8.0Hz,1H)，7.16-7.21(m,3H)，7.26(d,J＝6.0Hz,1H)，7.45(t,J＝7.6Hz,1H)，7.60(t,J＝7.6Hz,1H)，7.73(d,J＝7.6Hz,1H)；LC-MS：m/z＝455.2(M+1)。
实施例23
4-(2-氟苄基)-7-(2-氯苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-23)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为2-氯苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为2-氟苄胺(4.2mmol)，其他均同实施例1，所得化合物为I-23(收率22％)。1HNMR(CD3OD)，δ2.61(s,2H)，2.80(t,J＝4.8Hz,2H)，3.31(s,2H)，3.81(m,4H)，4.03(t,J＝8.8Hz,2H)，5.10(s,2H)，7.05-7.14(m,3H)，7.25-7.32(m,3H)，7.40(d,J＝7.2Hz,1H)，7.51(d,J＝7.2Hz,1H)；LC-MS：m/z＝425.1(M+1)。
实施例24
4-(2-三氟甲基苄基)-7-(2-氯苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-24)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为2-氯苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为邻三氟甲基苄胺(4.2mmol)，其他均同实施例1，所得化合物为I-24(收率25％)。1HNMR(DMSO_d6)，δ2.60(s,2H)，2.74(t,J＝5.6Hz,2H)，3.13(s,2H)，3.67(t,J＝9.2Hz,2H)，3.73(s,2H)，4.00(t,J＝5.2Hz,2H)，5.10(s,2H)，7.08(d,J＝8.0Hz,1H)，7.29-7.36(m,2H)，7.44-7.51(m,3H)，7.60(t,J＝7.6Hz,1H)，7.73(t,J＝7.6Hz,1H)；LC-MS：m/z＝475.1(M+1)。
实施例25
4，7-二(2-氯苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-25)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为2-氯苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为2-氯苄胺(4.2mmol)，其他均同实施例1，所得化合物为I-25(收率28％)。1HNMR(DMSO_d6)，δ2.59(s,2H)，2.72(s,2H)，3.13(s,2H)，3.65-3.73(m,4H)，3.99(t,J＝8.4Hz,2H)，4.96(s,2H)，6.96(s,1H)，7.27-7.34(m,4H)，7.44-7.51(m,3H)；LC-MS：m/z＝441.1(M+1)。
实施例26
4-(2-溴苄基)-7-(2-氯苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-26)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为2-氯苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为2-溴苄胺(4.2mmol)，其他均同实施例1，所得化合物为I-26(收率28％)。1HNMR(DMSO_d6)，δ2.59(s,2H)，2.73(t,J＝5.6Hz,2H)，3.13(s,2H)，3.67(t,J＝8.8Hz,2H)，3.74(s,2H)，3.99(t,J＝8.8Hz,2H)，4.91(s,2H)，6.91(d,J＝7.6Hz,1H)，7.19(t,J＝6.8Hz,1H)，7.30-7.36(m,3H)，7.43-7.51(m,2H)，7.62(d,J＝8.0Hz,1H)；LC-MS：m/z＝487.1(M+1)。
实施例27
4-(2-甲基苄基)-7-(2-氯苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-27)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为2-氯苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为邻甲基苄胺(4.2mmol)，其他均同实施例1，所得化合物为I-27(收率25％)。1HNMR(CD3OD)，δ2.38(s,3H)，2.59(s,2H)，2.79(t,J＝5.2Hz,2H)，3.30(s,2H)，3.79(m,4H)，4.00(t,J＝8.8Hz,2H)，5.00(s,2H)，6.90(d,J＝5.2Hz,1H)，7.05-7.16(m,3H)，7.24-7.32(m,2H)，7.40(d,J＝6.8Hz,1H)，7.51(d,J＝6.8Hz,1H)；LC-MS：m/z＝421.1(M+1)。
实施例28
4-(2-氯苄基)-7-(3-溴苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-28)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为3-溴苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为2-氯苄胺(4.2mmol)，其他均同实施例1，所得化合物为I-28(收率30％)。1HNMR(DMSO_d6)，δ2.58(s,2H)，2.65(d,J＝4.8Hz,2H)，3.06(s,2H)，3.67(m,4H)，3.98(t,J＝8.8Hz,2H)，4.96(s,2H)，6.95(t,J＝4.8Hz,1H)，7.26-7.33(m,4H)，7.44-7.53(m,3H)；LC-MS：m/z＝487.1(M+1)。
实施例29
4-(2-甲基苄基)-7-(3-溴苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-29)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为3-溴苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为邻甲基苄胺(4.2mmol)，其他均同实施例1，所得化合物为I-29(收率38％)。1HNMR(DMSO_d6)，δ2.32(s,3H)，2.57(t,J＝4.8Hz,2H)，2.65(t,J＝4.8Hz,2H)，3.06(s,2H)，3.63(s,2H)，3.68(t,J＝8.8Hz,2H)，3.97(t,J＝8.8Hz,2H)，4.87(s,2H)，6.89(d,J＝6.4Hz,1H)，7.08-7.14(m,3H)，7.30-7.35(m,2H)，7.46(d,J＝7.6Hz,1H)，7.53(s,1H)；LC-MS：m/z＝465.1(M+1)。
实施例30
4-(2-氟苄基)-7-(3-甲基苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-30)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为间甲基苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为2-氟苄胺(4.2mmol)，其他均同实施例1，所得化合物为I-30(收率25％)。1HNMR(CD3OD)δ2.34(s,3H)，2.58(s,2H)，2.72(t,J＝5.2Hz,2H)，3.21(s,2H)，3.65(s,2H)，3.81(t,J＝9.2Hz,2H)，4.00(t,J＝9.2Hz,2H)，5.10(s,2H)，7.04-7.26(m,8H)；LC-MS：m/z＝405.2(M+1)。
实施例31
4-(2-三氟甲基苄基)-7-(3-甲基苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-31)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为间甲基苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为邻三氟甲基苄胺(4.2mmol)，其他均同实施例1，所得化合物为I-31(收率26％)。1HNMR(DMSO_d6)，δ2.29(s,3H)，2.60(t,J＝4.8Hz,2H)，2.65(d,J＝4.8Hz,2H)，3.03(s,2H)，3.59(s,2H)，3.67(t,J＝8.8Hz,2H)，3.99(t,J＝8.8Hz,2H)，5.10(s,2H)，7.06-7.14(m,4H)，7.21(t,J＝7.2Hz,1H)，7.45(t,J＝7.6Hz,1H)，7.59(t,J＝7.6Hz,1H)，7.73(t,J＝8.0Hz,1H)；LC-MS：m/z＝455.2(M+1)。
实施例32
4-(2-氯苄基)-7-(3-甲基苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-32)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为间甲基苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为2-氯苄胺(4.2mmol)，其他均同实施例1，所得化合物为I-32(收率26％)。1HNMR(DMSO_d6)，δ2.29(s,3H)，2.57(s,2H)，2.64(d,J＝5.2Hz,2H)，3.04(s,2H)，3.58(s,2H)，3.67(t,J＝9.2Hz,2H)，3.98(t,J＝9.2Hz,2H)，4.96(s,2H)，6.95(t,J＝4.0Hz,1H)，7.06-7.14(m,3H)，7.21-7.28(m,3H)，7.43-7.46(m,1H)；LC-MS：m/z＝421.2(M+1)。
实施例33
4-(2-溴苄基)-7-(3-甲基苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-33)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为间甲基苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为2-溴苄胺(4.2mmol)，其他均同实施例1，所得化合物为I-33(收率28％)。1HNMR(DMSO_d6)，δ2.30(s,3H)，2.57-2.65(m,4H)，3.04(s,2H)，3.59-3.67(m,4H)，3.98(s,2H)，4.91(s,2H)，6.91(s,1H)，7.13-7.31(m,6H)，7.61(s,1H)；LC-MS：m/z＝466.1(M+1)。
实施例34
4-(2-甲基苄基)-7-(3-甲基苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-34)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为间甲基苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为邻甲基苄胺(4.2mmol)，其他均同实施例1，所得化合物为I-34(收率22％)。1HNMR(CD3OD)，δ2.34(s,3H)，2.37(s,3H)，2.58(d,J＝5.2Hz,2H)，2.73(t,J＝5.6Hz,2H)，3.22(s,2H)，3.65(s,2H)，3.79(t,J＝9.2Hz,2H)，3.99(t,J＝9.2Hz,2H)，5.00(s,1H)，6.89(d,J＝3.6Hz,1H)，7.05-7.25(m,7H)；LC-MS：m/z＝401.2(M+1)。
实施例35
4-(2-三氟甲基苄基)-7-(3-氯苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-35)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为3-氯苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为邻三氟甲基苄胺(4.2mmol)，其他均同实施例1，所得化合物为I-35(收率26％)。1HNMR(DMSO_d6)，δ2.60(s,2H)，2.67(d,J＝5.2Hz,2H)，3.06(s,2H)，3.68(m,4H)，3.99(t,J＝8.8Hz,2H)，5.10(s,2H)，7.08(d,J＝5.2Hz,1H)，7.29-7.39(m,4H)，7.45(t,J＝7.6Hz,1H)，7.59(t,J＝7.6Hz,1H)，7.73(d,J＝7.6Hz,1H)；LC-MS：m/z＝475.1(M+1)。
实施例36
4-(2-氯苄基)-7-(3-氯苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-36)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为3-氯苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为2-氯苄胺(4.2mmol)，其他均同实施例1，所得化合物为I-36(收率28％)。1HNMR(DMSO_d6)，δ2.58(s,2H)，2.66(t,J＝5.2Hz,2H)，3.07(s,2H)，3.67(m,4H)，3.99(t,J＝9.2Hz,2H)，4.96(s,2H)，6.96(t,J＝4.4Hz,1H)，7.26-7.43(m,6H)，7.45(t,J＝3.6Hz,1H)；LC-MS：m/z＝441.1(M+1)。
实施例37
4-(2-溴苄基)-7-(3-氯苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-37)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为3-氯苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为2-溴苄胺(4.2mmol)，其他均同实施例1，所得化合物为I-37(收率29％)。1HNMR(DMSO_d6)，δ2.58(s,2H)，2.66(t,J＝4.8Hz,2H)，3.06(s,2H)，3.67(m,4H)，3.99(t,J＝8.8Hz,2H)，4.91(s,2H)，6.91(d,J＝7.2Hz,1H)，7.19(t,J＝7.2Hz,1H)，7.29-7.39(m,5H)，7.61(d,J＝7.6Hz,1H)；LC-MS：m/z＝487.1(M+1)。
实施例38
4-(3-三氟甲基苄基)-7-苄基-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-38)的合成：
将实施例1步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为间三氟甲基苄胺(4.2mmol)，其它均同实施例1，所得化合物为I-38(收率20％)。1HNMR(CD3OD)，δ2.55(t,J＝3.6Hz,2H)，2.71(t,J＝4Hz,2H)，3.23(s,2H)，3.68(s,2H)，3.84(t,J＝6.4Hz,2H)，3.99(t,J＝6.4Hz,2H)，5.07(s,2H)，7.27(t,4.4Hz,1H)，7.32-7.37(m,4H)，7.47(t,J＝5.2Hz,1H)，7.54(d,J＝5.2Hz,1H)，7.61(d,J＝5.6Hz,1H)，7.68(s,1H)；LC-MS：m/z＝441.2(M+1)。
实施例39
4-(4-三氟甲基苄基)-7-苄基-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-39)的合成：
将实施例1步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为对三氟甲基苄胺(4.2mmol)，其它均同实施例1，所得化合物为I-39(收率18％)。1HNMR(CD3OD)，δ2.61(t,J＝4.0Hz,2H)，2.76(t,J＝4.0Hz,2H)，3.24(s,2H)，δ3.72(s,2H)，3.86(t,J＝6.4Hz,2H)，4.05(t,J＝6.4Hz,2H)，5.10(s,2H)，7.28-7.39(m,5H)，δ7.50(d,J＝5.2Hz,2H)，7.60(d,J＝5.2Hz,2H)；LC-MS：m/z＝441.2(M+1)。
实施例40
4-(3，4-二氯苄基)-7-苄基-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-40)的合成：
将实施例1步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为3，4-二氯苄胺(4.2mmol)，其它均同实施例1，所得化合物为I-40(收率20％)。1HNMR(CD3OD)，δ2.60(s,2H)，2.76(s,2H)，3.24(s,2H)，3.72(s,2H)，3.87(t,J＝6.0Hz,2H)，4.05(t,J＝6.0Hz,2H)，4.98(s,2H)，7.28-7.39(m,6H)，7.44(d,J＝5.6Hz,1H)，7.50(s,1H)；LC-MS：m/z＝441.1(M+1)。
实施例41
4-(2，4-二氯苄基)-7-苄基-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-41)的合成：
将实施例1步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为2，4-二氯苄胺(4.2mmol)，其它均同实施例1，所得化合物为I-41(收率19％)。1HNMR(CD3OD)，δ2.60(s,2H)，2.66(t,J＝6.8Hz,2H)，3.05(s,2H)，3.64(s,2H)，3.68(t,J＝6.0Hz,2H)，3.98(t,J＝6.0Hz,2H)，4.93(s,2H)，6.99(d,J＝5.6Hz,1H)，7.27(d,J＝4.0Hz,1H)，7.33-7.37(m,5H)，7.62(s,1H)；LC-MS：m/z＝441.1(M+1)。
实施例42
4-(4-氯-3-三氟甲基苄基)-7-苄基-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-42)的合成：
将实施例1步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为3-三氟甲基-4-氯苄胺(4.2mmol)，其它均同实施例1，所得化合物为I-42(收率15％)。1HNMR(CD3OD)，δ2.52(t,J＝4.0Hz,2H)，2.69(d,J＝4.0Hz,2H)，3.21(s,2H)，3.66(s,2H)，3.84(t,J＝6.4Hz,2H)，3.96(t,J＝6.4Hz,2H)，5.02(s,2H)，7.25-7.35(m,5H)，7.49(d,J＝5.6Hz,1H)，7.58(d,J＝5.6Hz,1H)，7.81(s,1H)；LC-MS：m/z＝475.1(M+1)。
实施例43
4-(4-氯-2-三氟甲基苄基)-7-苄基-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-43)的合成：
将实施例1步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为2-三氟甲基-4-氯苄胺(4.2mmol)，其它均同实施例1，所得化合物为I-43(收率18％)。1HNMR(CD3OD)，δ2.66(t,J＝5.6Hz,2H)，2.79(t,J＝5.6Hz,2H)，3.23(s,2H)，3.72(s,2H)，3.84(t,J＝9.2Hz,2H)，4.09(t,J＝9.2Hz,2H)，5.21(s,2H)，7.18(d,J＝8.8Hz,1H)，7.29-7.39(m,5H)，7.56(d,J＝8.8Hz,1H)，7.73(d,J＝1.6Hz,1H)；LC-MS：m/z＝475.1(M+1)。
实施例44
4-(2-甲基苄基)-7-(4-叔丁基苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-44)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为对异丁基苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为邻甲基苄胺(4.2mmol)，其它均同实施例1，所得化合物为I-44(收率25％)。1HNMR(DMSO_d6),δ2.31(s,3H),2.56(s,2H),2.64(d,J＝4Hz,2H),3.02(s,2H),3.58(s,2H),3.68(t,J＝8.8Hz,2H),3.97(t,J＝8.8Hz,2H),4.87(s,2H),6.89(d,J＝6.8Hz,1H),7.10(m,3H),7.24(d,J＝6.8Hz,2H),7.35(d,J＝6.8Hz,1H).LC-MS：m/z＝443.2(M+1)。
实施例45
4-(2-氯苄基)-7-(2-甲基苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-45)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为邻甲基苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为2-氯苄胺(4.2mmol)，其它均同实施例1，所得化合物为I-45(收率22％)。1HNMR(DMSO_d6),δ2.32(s,3H),2.56(m,2H),2.67(t,J＝5.6Hz,2H),3.07(s,2H),3.60(s,2H),3.67(t,J＝8.4Hz,2H),3.98(t,J＝9.2Hz,2H),4.96(s,2H),6.94-6.96(m,1H),7.16-7.21(m,3H),7.25-7.28(m,3H),7.43-7.46(m,1H).LC-MS：m/z＝421.1(M+1)。
实施例46
4-(2-溴苄基)-7-(2-甲基苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-46)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为邻甲基苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为2-溴苄胺(4.2mmol)，其它均同实施例1，所得化合物为I-46(收率25％)。1HNMR(DMSO_d6),δ2.32(s,3H),2.56(s,2H),2.67(t,J＝5.2Hz,2H),3.07(s,2H),3.59(s,2H),3.67(t,J＝9.2Hz,2H),3.98(t,J＝9.2Hz,2H),4.90(s,2H),6.90(d,J＝3.6Hz,1H),7.13-7.33(m,6H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H).LC-MS：m/z＝464.1,466.1(M+1)。
实施例47
4-(2-溴苄基)-7-(2-甲基苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-47)的合成
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为邻甲基苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为邻甲基苄胺(4.2mmol)，其它均同实施例1，所得化合物为I-47(收率19％)。1HNMR(CD3OD),δ2.34(s,3H),2.39(s,3H),2.59(s,2H),2.75(t,J＝5.2Hz,2H),3.24(s,2H),3.67(s,2H),3.80(t,J＝9.2Hz,2H),4.02(t,J＝9.2Hz,2H),5.00(s,2H),6.89(d,J＝7.2Hz,1H),7.07-7.30(m,7H).LC-MS：m/z＝401.2(M+1)。
实施例48
4-(2-溴苄基)-7-(3-溴苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-48)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为3-溴苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为2-溴苄胺(4.2mmol)，其它均同实施例1，所得化合物为I-48(收率40％)。1HNMR(DMSO_d6),δ2.59(t,J＝4.0Hz,2H),2.66(t,J＝5.2Hz,2H),3.06(s,2H),3.67(m,4H),3.98(t,J＝9.2Hz,2H),4.90(s,2H),6.91(d,J＝7.2Hz,1H),7.20(t,J＝6.8Hz,1H),7.29-7.35(m,3H),7.46(d,J＝6.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H).LC-MS：m/z＝531.0(M+1)。
实施例49
4-(2-氟苄基)-7-(3-氟苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-49)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为3-氟苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为2-氟苄胺(4.2mmol)，其它均同实施例1，所得化合物为I-49(收率20％)。1HNMR(DMSO_d6),δ2.56(d,J＝4.8Hz,2H),2.65(t,J＝4.8Hz,2H),3.06(s,2H)3.65(s,2H),3.69(t,J＝9.2Hz,2H),3.97(t,J＝9.2Hz,2H),4.96(s,2H),7.07-7.18(m,6H),7.26-7.29(m,1H),7.35-7.39(m,1H)；LC-MS：m/z＝409.1(M+1)。
实施例50
4-(2-三氟甲基苄基)-7-(3-氟苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-50)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为3-氟苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为邻三氟甲基苄胺(4.2mmol)，其它均同实施例1，所得化合物为I-49(收率22％)。1HNMR(DMSO_d6),δ2.60(t,J＝4.4Hz,2H),2.67(t,J＝4.4Hz,2H),3.07(s,2H),3.68(m,4H),34.00(t,J＝8.8Hz,2H),5.10(s,2H),7.07-7.18(m,4H),7.35-7.47(m,2H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H)；LC-MS：m/z＝459.1(M+1)。
实施例51
4-(2-氯苄基)-7-(3-氟苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-51)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为3-氟苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为2-氯苄胺(4.2mmol)，其它均同实施例1，所得化合物为I-49(收率30％)。1HNMR(DMSO_d6),δ2.58(t,J＝3.6Hz,2H),2.67(t,J＝5.2Hz,2H),3.07(s,2H),3.68(m,4H),3.99(t,J＝8.8Hz,2H),4.96(s,2H),6.94-6.96(m,1H),7.07-7.18(m,3H),7.25-7.29(m,2H),7.35-7.46(m,2H)；LC-MS：m/z＝425.1(M+1)。
实施例52
4-(2-溴苄基)-7-(3-氟苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(化合物I-52)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为3-氟苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为2-溴苄胺(4.2mmol)，其它均同实施例1，所得化合物为I-49(收率30％)。1HNMR(DMSO_d6),δ2.58(s,2H),2.65(t,J＝4.8Hz,2H),3.07(s,2H),3.68(m,4H),3.98(t,J＝8.8Hz,2H),4.91(s,2H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.07-7.21(m,4H),7.30-7.41(m,2H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H)；LC-MS：m/z＝470.1(M+1)。
实施例53
4-(2-氟苄基)-7-(3-溴苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(I-53)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为3-溴苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为2-氟苄胺(4.2mmol)，其它均同实施例1，所得化合物为I-49(收率29％)。1HNMR(DMSO_d6),δ2.62(t,J＝4.8Hz,2H),2.72(t,J＝5.2Hz,2H),3.11(s,2H),3.69(s,2H),3.75(t,J＝9.2Hz,4H),4.03(t,J＝9.2Hz,2H),5.02(s,2H),7.16-7.24(m,3H),7.34-7.40(m,3H),7.52(d,J＝7.2Hz,1H),7.59(s,1H)；LC-MS：m/z＝470.1(M+1)。
实施例54
4-(2-三氟甲基苄基)-7-(3-溴苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(I-54)的合成：
将实施例1步骤二中的苯甲醛(5.2mmol)替换为3-溴苯甲醛(5.2mmol)，步骤四中的3-氯苄胺(4.2mmol)替换为邻三氟甲基苄胺(4.2mmol)，其它均同实施例1，所得化合物为I-49(收率30％)。1HNMR(DMSO_d6),δ2.59(s,2H),2.67(t,J＝4.8Hz,2H),3.01(s,2H),3.67(m,4H),3.99(t,J＝9.2Hz,2H),5.10(s,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.35(m,2H),7.43-7.47(m,2H),7.53-7.61(m,2H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H)；LC-MS：m/z＝520.1(M+1)。
实施例55
2-苄基-5-(2-溴苄基)-2,3,7,8-四氢咪唑(1,2-a)并吡咯(3,4-e)并嘧啶-4-酮(I-55)的合成：
步骤一：化合物4(59.8mmol)溶于甲醇(70ml)，室温下缓慢滴加碘甲烷(89.7mmol)，回流30min，浓缩去溶剂，固体用甲基叔丁基醚打浆，过滤，滤饼干燥后即得到化合物5(收率83％)。
步骤二：化合物5(2mmol)溶于1,4-二氧六环(5ml)，加入2-溴苄胺(4.2mmol)，回流过夜(12h)。通过LC-MS检测反应完全后，降至室温，浓缩去溶剂，固体用甲苯打浆，搅拌8h，过滤，滤饼干燥后即得到化合物6。
步骤三：苄胺(458mmol)溶于甲醇(500ml)，加入丙烯酸乙酯(458mmol)，将三氟乙酸(87.7mmol)溶于甲醇(30ml)，然后缓慢滴加到上述溶液中，体系温度控制在10℃以下，底架完毕后于10～15℃反应2h。检测反应完毕后，反应液用饱和的碳酸钠洗涤，然后有机相干燥后，浓缩，即得到化合物8，黄色油(85g，96.2％)。
步骤四：化合物8(114.9mmol)溶于乙腈(300ml)中，加碳酸钾(290mmol)，然后加热到60℃，把溴乙酸乙酯(144.6mmol)慢慢滴加进去，滴加完毕后，在60℃继续反应6h，反应完毕后，把反应液倒到二氯甲烷中，用水洗涤三次，有机相干燥后，浓缩即得到化合物9，黄色油(40g，93.7％)。
步骤五：将t-BuOK(136.6mmol)溶于THF(150ml)中，N2保护后，降温到-78℃，滴加化合物9(68.3mmol)，滴加完毕，-78℃搅拌3h，检测反应完全，加300ml水，用150ml乙酸乙酯萃取一次，保留水相，将NaCl颗粒逐步加到水相，使水相成饱和食盐水溶液状态，常温搅拌0.5h，即有固体析出，过滤干燥，白色固体，即为化合物10(8g，61.5％)。
步骤六：将化合物10(0.86mmol)溶解到4ml甲苯中，加入化合物6(0.9mmol)，加入t-BuOK(2.58mmol)，升温回流12h。通过LC-MS检测反应完全后，乙酸乙酯萃取，干燥旋干，用薄层色谱纯化粗品，白色固体即终产品(10mg，2.7％)。
1HNMR(CD3OD)δ：3.59(m,4H)，3.68(s,2H)，3.76(t,J＝9.6Hz,2H)，3.92(t,J＝9.6Hz,2H)，4.84(s,2H)，7.13-7.19(m,7H)，7.27-7.28(m,1H)，7.51(d,J＝8.0Hz,,1H)；LC-MS：m/z＝436.1(M+1)。
实施例56
2-苄基-5-(2,4-二氯苄基-2,3,7,8-四氢咪唑(1,2-a)并吡咯(3,4-e)并嘧啶-4-酮(I-56)的合成：
将实施例55步骤二中的2-溴苄胺(4.2mmol)替换为2，4-二氯苄胺(4.2mmol)，其它均同实施例55，所得化合物为I-56(收率3.2％)。1HNMR(CD3OD)δ：3.73(m,4H,)，3.81-3.89(m,4H)，4.03(t,J＝8.4Hz,2H)，4.96(s,2H)，7.21-7.52(m,7H)，7.52(d,J＝2.4Hz,1H)；LC-MS：m/z＝427.1(M+1)。
实施例57
2-苄基-5-(4-氯-3-三氟甲基)苄基-2,3,7,8-四氢咪唑(1,2-a)并吡咯(3,4-e)并嘧啶-4-酮(I-57)的合成：
将实施例55步骤二中的2-溴苄胺(4.2mmol)替换为4-氯-3-三氟甲基苄胺(4.2mmol)，其它均同实施例55，所得化合物为I-57(收率3.0％)。1HNMR(CD3OD)δ：3.69(s,2H)，3.78-3.89(m,4H)，3.87(m,2H)，4.01(m,2H)，4.93(s,2H)，7.25-7.33(m,5H)，7.51(d,J＝8.4Hz,1H)，7.61(d,J＝8.4Hz,1H)，7.70(s,1H)；LC-MS：m/z＝461.1(M+1)。
实施例58
2-苄基-5-(2-甲基)苄基-2,3,7,8-四氢咪唑(1,2-a)并吡咯(3,4-e)并嘧啶-4-酮(I-58)的合成：
将实施例55步骤二中的2-溴苄胺(4.2mmol)替换为邻甲基苄胺(4.2mmol)，其它均同实施例55，所得化合物为I-58(收率2.8％)。1HNMR(CD3OD)δ：2.26(s,3H)，3.65-3.69(m,4H)，3.75(s,2H)，3.82(t,J＝8.8Hz,2H)，4.01(t,J＝8.8Hz,2H)，4.87(s,2H)，6.99(d,J＝4.8Hz,1H)，7.16-7.27(m,8H)；LC-MS：m/z＝373.2(M+1)。
对比实施例1
制备7-苄基-4-(2-甲基苄基)-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(TIC10)
1.制备取代的1-苄基-4-氧哌啶-3羧酸甲酯(化合物3)
第一步：制备4-氧哌啶-3羧酸甲酯盐酸盐(2)
将反应原料1-苄基-4-氧哌啶-3羧酸甲酯(1，5g,17.7mmol)加入到氢化瓶中，加入25ml甲醇，加入钯炭催化剂(500mg)，调整温度到30℃，加氢反应过夜。通过LC-MS检测反应完全，硅藻土抽滤，滤液旋干，即得到产品4-氧代哌啶-3羧酸甲酯2(3.3g,收率96.5％)，无需纯化，直接用于下一步反应。
第二步：制备1位取代的4-氧代哌啶-3羧酸甲酯(3)
将得到的中间体4-氧代哌啶-3羧酸甲酯2(1g,5.2mmol)加入到单口瓶，加入10ml1,2二氯乙烷，加入DIEA(665mg,5.2mmol)，室温搅拌15分钟。之后，加入取代的苯甲醛(5.2mmol)，加入NaBH(OAc)3(1.43g,6.7mmol)，室温搅拌2个小时。通过LC-MS检测反应完全，加入冰水淬灭，二氯甲烷萃取20毫升2次，将有机相用NaHCO3水溶液洗两次，每次20毫升，饱和食盐水洗20毫升一次，无水MgSO4干燥旋干，即得到产品取代的1-苄基-4-氧哌啶-3羧酸甲酯(化合物3)。直接用于下一步反应。
2.制备化合物6
将原料4(6.93克，59.8mmol)溶解到70mL的甲醇中，碘甲烷(12.9克，89.7mmol)在室温下慢慢滴加，滴加完后，回流30分钟，然后将溶剂浓缩去除，剩余的固体用甲基叔丁基醚打浆，过滤得固体，干燥后得到产品12.8克2-甲硫基-4,5-二氢咪唑(化合物5)，白色固体，收率83％。
将化合物5(516.2mg,2mmol)溶解到5毫升1,4-二氧六环中，加入邻甲基苄胺(508.6mg,4.2mmol)，升温后回流过夜，LC-MS检测反应完全后，降到室温后，将溶剂浓缩去除，剩余残渣用甲苯在室温下打浆搅拌8个小时，将固体过滤后，固体即得到化合物6。LC-MS：m/z＝234.0(M+1)。
3.制备4-(2-甲基苄基)-7-苄基-1,2,6,7,8,9-六氢咪唑[1,2-a]吡啶[3,4-e]并嘧啶-5(4H)酮(TIC10)
将1-苄基-4-氧代哌啶-3-羧酸甲酯(100mg,0.4mmol),2-(2-甲基苯基)氨基-4,5-二氢咪唑(128mg,0.4mmol),甲醇钠(66mg,1.2mmol)，甲醇(3mL)投入到三口烧瓶中，在氮气保护下回流12-15个小时，LC-MS确认反应结束后，将反应降到室温，浓缩去除一半甲醇，将水慢慢滴加进去,固体析出，过滤，滤饼用水洗涤后，干燥后，得固体化合物TIC10(30.0mg，得率22.1％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ2.31(s,3H),2.50-2.56(m,2H),2.65(m,2H),3.04(s,2H),3.63-3.70(m,4H),3.97(t,J＝8.8Hz,2H),4.86(s,2H),6.88(d,J＝6.4Hz,1H),7.1-7.2(m,3H),7.3-7.4(m,5H)；LC-MS：m/z＝387.2(M+1)。
实施例59
本发明的具有式(I)结构的化合物及其药学上可接受的盐，在抗肿瘤方面有明显的效用，现通过以下药理实验说明：
MTS细胞增殖试验
1.试验材料
1.1化合物及溶媒
受试样品
前述实施例所制备的式(I)系列化合物。
阳性对照品：TIC10
DMSO作为本实验的溶媒，购自Sigma公司，货号：D8418。
1.2细胞株
本实验使用两种类型细胞株，1)结肠癌细胞株HCT-116来源于美国模式培养物集存库(ATCC)；2)乳腺癌细胞株MDA-MB-231来源于美国模式培养物集存库(ATCC)。
1.3试剂
MTS检测细胞增殖试剂粉末，购自Promega公司，货号G1111；PMS购自Sigma公司，货号：P9625；细胞培养基RPMI-1640，货号：10040562R)；DMEM，货号：10013CVR；100×丙酮酸钠溶液，货号：1136007；100×青霉素/链霉素溶液，货号：15140122；0.25％胰蛋白酶，货号：25200-072和胎牛血清，货号：16000-044；均购自Life Technologies公司。
1.4仪器
Thermo公司CO2培养箱(型号：Forma 371)；Heal Force生物安全柜(型号：HFsage1500)；Biotek公司多功能酶标仪(型号：Synergy 2)。
2.试验方法
2.1细胞培养
结肠癌细胞HCT-116培养于DMEM完全培养基(含有10％的胎牛血清，100U/mL青霉素，100μg/mL链霉素)。乳腺癌细胞MDA-MB-231培养于RPMI-1640完全培养基(含有10％的胎牛血清，100U/mL青霉素，100μg/mL链霉素，1％丙酮酸钠)。
2.2药物处理剂量及配制方法
空白溶媒组成：DMSO。
受试品式(I)系列化合物及阳性对照品TIC10配制方法：称取适量样品，加入适量体积的DMSO，使药物最终浓度为20mmol/L，涡旋混合均匀后于-80℃保存备用。
综合考虑药物在DMSO中的溶解度及DMSO在细胞培养中的安全浓度(DMSO在1％以下)，设置如下药物浓度(μmol/L)：60、20、6.67、2.22、0.74、0.25、0.082、0.027。
2.3MTS法检测本发明系列化合物对体外培养癌细胞生长的抑制作用
将处于对数生长期的细胞，用0.25％的胰蛋白酶消化，制成细胞悬液，HCT-116和MDA-MB-231均按照2.5×103细胞/孔加入96孔细胞培养板(150μL/孔)，置于37℃、5％CO2细胞培养箱中培养。次日待细胞贴壁后，每孔加入50μL系列浓度受试化合物或对照品的培养液。同时，设置阴性对照组(仅含细胞和培养基而不含药物)、空白对照组(仅含培养基而不含细胞)。药物处理细胞3天后，根据Promega公司提供的MTS检测说明，配置MTS/PMS溶液并加入96孔细胞培养板，反应一段时间后利用Biotek公司多功能酶标仪检测490nm处吸光值，并计算细胞相对活力。
细胞相对活力＝(加药组细胞吸光值-空白对照组平均吸光值)/(阴性对照组平均吸光值-空白对照组平均吸光值)×100％
3.试验结果
利用GraphPad Prism5软件，以细胞相对活力为纵坐标(Y)，药物浓度为横坐标(X)做散点图，用非线性回归拟合曲线(Nonlinear regression)。最后利用公式：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10((LogIC50-X)×HillSlope))，Slope＝1，求出对应的IC50值，结果见表1。
表1 本发明化合物对癌细胞生长的抑制作用(IC50：Mean±SD)

Claims (5)

1.一种咪唑并嘧啶酮类化合物或其药学上可以接受的盐，为如下化合物或其药学上可接受的盐：
2.权利要求1所述的化合物或其药用盐的制备方法，其特征在于，由化合物6制备式(I-1)、(I-3)、(I-8)、(I-10)、(I-38)、(I-39)和(I-40)所示的化合物，所述化合物6的结构为：
反应式为：
其中，Ar为3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基或3,4-二氯苯基。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物方面的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述肿瘤为结肠癌或乳腺癌。
5.药物组合物，其特征在于，其中含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的辅料。
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