JPH0786108B2 - イミダゾジアゼピン誘導体 - Google Patents

イミダゾジアゼピン誘導体

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JPH0786108B2
JPH0786108B2 JP1221850A JP22185089A JPH0786108B2 JP H0786108 B2 JPH0786108 B2 JP H0786108B2 JP 1221850 A JP1221850 A JP 1221850A JP 22185089 A JP22185089 A JP 22185089A JP H0786108 B2 JPH0786108 B2 JP H0786108B2
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マルク・マイアー
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エフ・ホフマン―ラ ロシユ アーゲー
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    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はイミダゾジアゼピン誘導体に関する。
本発明は特に 一般式（Ｉ） 式中 Ａはα及びβによって示される２個の炭素原子と一緒に
なって、下記の基 の中の１個を意味し、 R1は、随時ヒドロキシ、オキソ、アリールもしくは基−
OR、−SR、又は−OCORによって置換されていて良い、２
から７個の炭素原子を有するアルケニル基、あるいは、
アリールもしくは基−OR′、−SR′又は−OCOR′によっ
て置換されている低級アルキル基を意味し、 ここでＲ及びＲ′はそれぞれアリール、あるいは随時ア
リール又は低級アルコキシによって置換されていて良
い、飽和又は部分的に不飽和のC1-18−脂肪族炭化水素
基もしくは脂環式炭化水素基を意味する、 但し、基−OR′は低級アルコキシではない、 R2は水素を意味し、そして R3は低級アルキルを意味するか、又は R2とR3とは一緒になって、ジメチレン又はトリメチレン
を意味し、そして R4及びR5はそれぞれ水素、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、シアノ、ニトロ又は低級アルキルを意味し、そして
更にR2とR3とが一緒になって、ジメチレン又はトリメチ
レンを意味する時は、γによって示される炭素原子が、
（Ｓ）−又は（R,S）−の立体配置を有する式（Ｉ）の
化合物を意味する、 のイミダゾジアゼピン誘導体に関する。これらの化合物
は新規であり、他の化合物には見られない非常に貴重な
薬理学的性質を有する。
本発明を要約すれば、 一般式（Ｉ） 式中 Ａはα及びβによって示される２個の炭素原子と一緒に
なって、下記の基 の中の１個を意味し、 R1は、随時ヒドロキシ、オキソ、アリールもしくは基−
OR、−SR、又は−OCORによって置換されていて良い、２
から７個の炭素原子を有するアルケニル基、あるいは、
アリールもしくは基−OR′、−SR′又は−OCOR′によっ
て置換されている低級アルキル基を意味し、 ここでＲ及びＲ′はそれぞれアリール、あるいは随時ア
リール又は低級アルコキシによって置換されていて良
い、飽和又は部分的に不飽和のC1-18−脂肪族炭化水素
基もしくは脂環式炭化水素基を意味する、 但し、基−OR′は低級アルコキシではない、 R2は水素を意味し、そして R3は低級アルキルを意味するか、又は R2とR3とは一緒になって、ジメチレン又はトリメチレン
を意味し、そして R4及びR5はそれぞれ水素、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、シアノ、ニトロ又は低級アルキルを意味し、そして
更にR2とR3とが一緒になって、ジメチレン又はトリメチ
レンを意味する時は、γによって示される炭素原子が、
（Ｓ）−又は（R,S）−の立体配置を有する式（Ｉ）の
化合物を意味する、 の新規なイミダゾジアゼピン誘導体は、痙攣、不安状
態、ストレス、興奮状態及び睡眠障害の抑制及び治療
に、及び／又は鎮静作用を有する1,4−ベンゾジアゼピ
ン又はその他の物質が中枢ベンゾジアゼピンレセプター
を経由して発揮する活性の一部又は全てに対して部分選
択的又は完全選択的に拮抗させるのに使用することがで
きる。
本発明の目的は、上記式（Ｉ）の化合物それ自体、治療
学的に活性な上記式（Ｉ）の化合物、その製造法、式
（Ｉ）の化合物と治療学的に不活性である担体を含む医
薬、そのような医薬の製造法、及び式（Ｉ）の化合物
の、疾患の抑制又は予防、特に痙攣、不安状態、ストレ
ス、興奮状態及び睡眠障害の抑制及び予防、及び／又は
鎮静作用を有する1,4−ベンゾジアゼピン又はその他の
物質が中枢ベンゾジアゼピンレセプターを経由して発揮
する活性の一部又は全てに対する部分選択的又は完全選
択的拮抗での使用、そしてそれぞれ、式（Ｉ）の化合物
の医薬、特に上述した適応症で使用する医薬製造の為の
使用である。
文中、低級なる用語は、その炭素原子が７個以下、好ま
しくは４個以下である残基及び化合物を示すのに使用さ
れている。アルキルなる用語は、直鎖状、又は分枝鎖状
飽和炭化水素残基を示し、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ
−ブチル、ｔ−ブチル等である。アルコキシなる用語
は、酸素原子と結合した、上述のアルキルで定義したア
ルキル残基を示す。アルケニルなる用語は、少なくとも
１個のオレフィン２重結合を含む直鎖状、又は分枝鎖状
炭化水素残基を示し、例えばシス−及びトランス−２−
ブテン−２−イル、及び１−ブテン−３−イルである。
アリールなる用語は、好ましくは１環性芳香族炭化水素
残基を示し、好ましくは、未置換であるか、又は低級ア
ルキル、低級アルコキシ及び／又はハロゲンによって置
換されている。特に断らなければ、ハロゲンなる用語
は、４種のハロゲン、即ち弗素、塩素、臭素、及びヨー
ドを示す。
炭化水素基なる用語は、開鎖及び環状基及びそれらの組
み合わせを示す。開鎖基は直鎖状、又は分枝鎖状である
ことができる。飽和低級炭化水素基は、例えばメチル、
エチル、１−プロピル、ｔ−ブチル、３−ペンチル、１
−ノニル、シクロプロピル、シクロペンチル、、シクロ
ヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチ
ル、及び１−シクロプロピルエチルである。不飽和炭化
水素基は、例えば上述したアルケニル基、特に低級アル
ケニル基、又は少なくとも１個のアセチレン３重結合を
有する炭化水素残基、即ちアルキニル、特に低級アルキ
ニル基、例えば１−プロピン−３−イルである。
R1は、随時ヒドロキシ、オキソ、アリール又は基−OR、
−SR、又は−OCORによって置換されていて良い低級アル
ケニル、又は、アリール又は基−OR′、−SR′又は−OC
OR′によって置換されている低級アルキル基特にヒドロ
キシ、又は基−OR、−SR、又は−OCORによって置換され
た低級アルケニル基又は、基−OR′、−SR′または−OC
OR′によって置換された低級アルキルを意味する。Ｒ及
びＲ′は好ましくは、それぞれアリール、アリール−低
級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アル
キル、C3-7−シクロアルキル、又はC3-7−シクロアルキ
ル−低級アルキルを意味する。
R2が水素を意味し、そしてR3が低級アルキルを意味する
時、R3は好ましくは、メチルを表す。R2とR3とが一緒に
なってジメチレン又はトリメチレンを意味する時、γで
示される炭素原子は好ましくは、（Ｓ）−立体配置を取
る。
Ａが式（ａ）の残基を意味する時は、R4とR5の中の１個
が水素を意味する時は、他は水素又はハロゲンを意味
し、こうして例えばR4及びR5の双方が水素を意味する
か、又はR4が水素を意味し、そしてR5が弗素を意味する
か、又はR4が塩素又は臭素を意味し、そしてR5が水素を
意味する。
本発明の好ましい式（Ｉ）の化合物は、 ７−クロロ−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−
１−プロピニル］−4,5−ジヒドロ−５−メチル−6H−
イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オ
ン、 ３−（７−クロロ−5,6−ジヒドロ−５−メチル−６−
オキソ−4H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼ
ピン−３−イル）−２−プロピニル 酢酸エステル、 ７−クロロ−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−
３−メチル−１−ブチニル］−4,5−ジヒドロ−５−メ
チル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピ
ン−６−オン、 ７−クロロ−4,5−ジヒドロ−３−［（Ｚ）−５−ヒド
ロキシ−３−メチル−３−ペンテン−１−イニル］−５
−メチル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジア
ゼピン−６−オン、 ７−クロロ−4,5−ジヒドロ−３−（３−ヒドロキシ−
３−メチル−４−ペンテン−１−イニル］−５−メチル
−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−
６−オン、及び ７−クロロ−4,5−ジヒドロ−３−［（Ｅ）−５−ヒド
ロキシ−３−メチル−３−ペンテン−１−イニル］−５
−メチル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジア
ゼピン−６−オン である。
式（Ｉ）の化合物は、本発明によって、 ａ） 一般式（II） 式中 Ａ、R2及びR3は特許請求の範囲第１項で与えられた意味
を有し、Ｘは臭素又はヨウ素を意味し、 ただし Ａが式（ａ）の残基を意味し、R4及び／又はR5がハロゲ
ンを意味する場合、このハロゲンは、Ｘが臭素を意味す
る時は、弗素又は塩素であり、Ｘがヨウ素を意味する時
は、弗素、塩素、又は臭素である、 の化合物を、 一般式（III） HC≡Ｃ−R1 III 式中 R1は特許請求の範囲第１項に与えられた意味を有する の化合物と反応させるか、又は ｂ） 式（Ｉ） 式中 R1がヒドロキシにより置換されたアルケニル基である、 の化合物、又は 一般式（IV） ここで Ｅは低級アルキレンを意味し、そして R2、R3及びＡは特許請求の範囲第１項で与えられた意味
を有する の化合物を、 基−OR又は−OCOR又は基−OR′又は−OCOR′を生成する
試薬でエーテル化、又はアシル化して製造することがで
きる。
本発明の方法ａ）に従った式（II）の化合物と式（II
I）の化合物との反応は、パラジウム（II）塩、例えば
塩化パラジウム又は酢酸パラジウム、有機ホスフィン、
例えばトリフェニルホスフィン、沃化第１銅（Ｉ）及び
第２級又は第３級アミン、例えばジエチルアミン又はト
リエチルアミンの存在下に実施される。パラジウム（I
I）塩及び有機ホスフィンの代わりに、適当な対応する
錯体、例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（II）ジクロリドも使用することができる。溶媒とし
て、上述した第２級又は第３級アミンそれ自体、ハロゲ
ン化炭化水素、例えば塩化メチレン、N,N−ジメチルホ
ルムアミド又はそれらの混合物を使用することができ
る。反応は、ほぼ室温から約120℃の温度範囲で、好ま
しくは還流温度で実施される。残りの反応パラメーター
によって、反応時間は約１時間から約70時間と変えるこ
とができる。
式（II）の出発物質は公知であり、それ自体、公知の方
法で容易に製造することができ、これらは当技術分野の
熟達者にとっては良く知られたことである。
本発明の方法ｂ）に従って、ヒドロキシ基はエーテル化
されるか、又はアシル化される。本発明の方法ｂ）はか
くしてヒドロキシ基のエーテル化、又はアシル化であ
り、このようなエーテル化を実施する方法はそれ自体公
知であり、当技術分野の熟達者にとっては良く知られた
ことである。対応するハライド、特に塩化物又は臭化物
が、エーテル化剤又はアシル化剤として好都合に使用さ
れる。エーテル化の場合、同反応は塩基、例えばアルカ
リ金属水酸化物、例えば水酸化カリウムの存在下に、そ
して反応条件下で不活性である有機溶剤、例えばN,N−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエ
ン等の存在下に、好都合に実施される。アシル化の場
合、同反応は、酸結合剤、例えば第３級アミン、例えば
ピリジン、これは同時に溶剤としても役に立つ、の存在
下に好都合に実施される。反応温度は、約−10℃ないし
約50℃が好都合である。
出発物質として使用される式（IV）の化合物は、方法
ａ）と同様に式（II）の化合物と式HC≡Ｃ−Ｅ−OH、こ
こでＥは上述した意味を有する、の化合物とから製造す
ることができる。
以前にも述べたように、式（Ｉ）の化合物は新規であ
る。同化合物は、貴重な薬理学的性質を有し、その毒性
は低い。同化合物は、共通的な特徴として、中枢ベンゾ
ジアゼピンレセプターに対して顕著な親和性を有し、優
れた不安解消性、抗痙攣性、筋肉弛緩性、鎮静−催眠性
示し、及び／又は鎮静作用を有する1,4−ベンゾジアゼ
ピン又はその他の物質が中枢ベンゾジアゼピンレセプタ
ーを経由して発揮する活性の一部又は全部と、部分選択
的に又は完全選択的に拮抗する。
一般式（Ｉ）の化合物の中枢ベンゾジアゼピンレセプタ
ーへの親和性は、Life Science20,2102-2110（1977）及
びScience198,849-851（1977）に記載されている方法に
従って測定した。同方法では、トリチウム化したジアゼ
パムが、大脳皮質中の特定のベンゾジアゼピンレセプタ
ーへ結合するのを、それぞれの試験物質によってどの程
度妨げられるかを測定する。IC50（50％阻害濃度）は、
トリチウム化したジアゼパムが大脳皮質中の特定ベンゾ
ジアゼピンレセプターと結合するのを50％妨げる試験物
質の濃度である。
一般式（Ｉ）によって定義された化合物の代表的なもの
について得られた結果を下記表に示す。
Ａ＝７−クロロ−３−［３−（シクロプロピルメトキ
シ）−１−プロピニル］−4,5−ジヒドロ−５−メチル
−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−
６−オン、 Ｂ＝３−（７−クロロ−5,6−ジヒドロ−５−メチル−
６−オキソ−4H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジ
アゼピン−３−イル）−２−プロピニル 酢酸エステ
ル、 Ｃ＝７−クロロ−３−［３−（シクロプロピルメトキ
シ）−３−メチル−１−ブチニル］−4,5−ジヒドロ−
５−メチル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジ
アゼピン−６−オン、 Ｄ＝７−クロロ−4,5−ジヒドロ−３−［（Ｚ）−５−
ヒドロキシ−３−メチル−３−ペンテン−１−イニル］
−５−メチル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾ
ジアゼピン−６−オン、 Ｅ＝７−クロロ−4,5−ジヒドロ−３−（３−ヒドロキ
シ−３−メチル−３−ペンテン−１−イニル］−５−メ
チル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピ
ン−６−オン、及び Ｆ＝７−クロロ−4,5−ジヒドロ−３−［（Ｅ）−５−
ヒドロキシ−３−メチル−３−ペンテン−１−イニル］
−５−メチル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾ
ジアゼピン−６−オン 式（Ｉ）の化合物は医薬として、例えば薬物調剤の形で
使用することができる。薬物調剤は、例えば錠剤、被覆
錠剤、糖衣錠、硬質、軟質ゼラチンカプセル、液剤（so
lution）、乳剤、又は懸濁液の形で経口投与することが
できる。しかし例えば坐剤の形で直腸投与、あるいは注
射液の形で非経口的に投与することもできる。
薬物調剤を製造するために、式（Ｉ）の化合物は、薬学
的に不活性な無機又は有機担体を加工することができ
る。錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセ
ルの担体としては例えば、乳糖、とうもろこし澱粉、又
はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を使
用することができる。軟質ゼラチンカプセルに適した担
体は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固体状及び液
状ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質によ
っては、軟質ゼラチンカプセルの場合、一般に担体は不
要である。溶液剤及びシロップ製造に適した担体は、例
えば水、ポリオール類、サッカロース、転化糖、葡萄糖
等である。注射液に適した担体は、例えば水、アルコー
ル類、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐
剤に適した担体は、例えば天然又は硬化油、ワックス、
半液状又は液状ポリオール類等である。
薬物製剤は又、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳
化剤、甘味料、着色剤、調味剤、浸透圧を変えるための
塩類、緩衝剤、被覆剤、又は抗酸化剤を含むことができ
る。更にその他の治療に有用な物質も含むことができ
る。
先に述べたように、式（Ｉ）の化合物と、治療学的に不
活性な増量剤とを含む薬物製剤、そしてそのような製剤
を、１種又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物、そしてもし
必要ならば、１種又はそれ以上の治療学的に価値のある
物質を用いて、１種又はそれ以上の治療学的に不活性の
担体と共にガレヌス（galenical）製剤（生薬製剤）を
製造することからなる製造方法も又、本発明の目的であ
る。
先に述べたように、式（Ｉ）の化合物は、本発明によっ
て疾病の抑制及び予防、特に痙攣、不安状態の抑制、及
び／又は鎮静作用を有する1,4−ベンゾジアゼピン又は
その他の物質が中枢ベンゾジアゼピンレセプターを経由
して発揮する活性の一部又は全部に、部分的に又は完全
に拮抗するのに使用することができる。投与量は、広範
囲で変えることができ、勿論それぞれの場合の、個々の
必要性に合わせて決定する。経口投与の場合、１日の投
与量は、一般に約0.1mgないし100mgで十分である。
最後に、先に述べたように、式（Ｉ）の化合物を、医薬
を製造するのに、特に痙攣、不安状態、ストレス、興奮
状態、及び睡眠障害の抑制又は予防に、及び／又は鎮静
作用を有する1,4−ベンゾジアゼピン又はその他の物質
が中枢ベンゾジアゼピンレセプターを経由して発揮する
活性の一部又は全部に、部分選択的に又は完全選択的に
拮抗させるのに使用する医薬の製造するのに使用するこ
とも、本発明の目的である。
以下の実施例によって、本発明を更に詳細に説明する。
しかしながら、本発明はそれらに何等限定されるもので
はない。温度は全て℃で与えられている。
実施例１ ａ） 5.20g（14mmol）の７−クロロ−4,5−ジヒドロ−
３−ヨード−５−メチル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］
［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オンを、35mlのジエチ
ルアミン中、1.04g（18.5mmol）のプロパルギルアルコ
ール、70mgのビス−（トリフェニルホスフィン）−パラ
ジウム（II）ジクロリド、及び10mgの沃化第１銅と共に
還流下に沸騰加熱する。反応混合物は蒸発させ、残渣を
塩化メチレン中に懸濁させた。懸濁液は吸引濾過し、ケ
ーク状濾過物を酢酸エチルで洗浄した。エタノールと、
N,N−ジメチルホルムアミドから２回連続して再結晶
し、７−クロロ−4,5−ジヒドロ−３−（３−ヒドロキ
シ−１−プロピニル）−５−メチル−6H−イミダゾ［1,
5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オン（融点:250
-252℃）を得る。
ｂ） 4.5g（1,5mmol）の７−クロロ−4,5−ジヒドロ−
３−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−５−メチル
−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−
６−オンを30mlのピリジンに懸濁し、4.1ml（20mmol）
のカプリルクロリドを、０ないし５℃で15分以内に滴下
した。冷却浴を外してから、反応混合物は室温で撹拌し
ながら1.2時間放置した。得られた混合物は300mlの水に
注ぎ、30mlの濃塩酸で酸性にした。混合物は塩化メチレ
ンで３回抽出し、有機相は一緒にし、硫酸マグネシウム
上で乾燥、そして蒸発した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィにかけ、酢酸エチル／塩化メチレン（1/3）で
溶出し、塩化メチレン、石油エーテル及びヘキサンから
結晶化させ、1.55g（22％）の３−（７−クロロ−5,6−
ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−4H−イミダゾ［1,
5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−プ
ロピニルデカノエート（融点:70-72℃）が得られる。
同様な方法で、７−クロロ−4,5−ジヒドロ−３−（３
−ヒドロキシ−１−プロピニル）−５−メチル−6H−イ
ミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オン
から、 ｃ） ピバロイルクロリドと反応させて３−（７−クロ
ロ−5,6−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−4H−イ
ミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−２−プロピニルピバレート（融点:143-145℃）
（酢酸エチルから再結晶）を製造した。
ｄ） アセチルクロリドと反応させて３−（７−クロロ
−5,6−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−4H−イミ
ダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−３−イル）
−２−プロピニルアセテート（融点:194-195℃）（塩化
メチレンと酢酸エチルから再結晶）を製造した。
ｅ） シクロヘキサンカルボニルクロリドと反応させて
３−（７−クロロ−5,6−ジヒドロ−５−メチル−６−
オキソ−4H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼ
ピン−３−イル）−２−プロピニルシクロヘキサンカル
ボキシレート（融点:143-144℃）（酢酸エチルとヘキサ
ンから再結晶）を製造した。
ｆ） ベンゾイルクロリドと反応させて３−（７−クロ
ロ−5,6−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−4H−イ
ミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−２−プロピニルベンゾエート（融点:152-154℃）
（酢酸エチルから再結晶）を製造した。
ｇ） シクロプロパンカルボニルクロリドと反応させて
３−（７−クロロ−5,6−ジヒドロ−５−メチル−６−
オキソ−4H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼ
ピン−３−イル）−２−プロピニルシクロプロパンカル
ボキシレート（融点:120-121℃）（酢酸エチルから再結
晶）を製造した。
実施例２ ａ） 3.34g（59mmol）の新しく粉末化した水酸化カリ
ウムを25mlのN,N−ジメチルホルムアミド中に懸濁さ
せ、4.0g（13.2mmol）の７−クロロ−4,5−ジヒドロ−
３−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−５−メチル
−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−
６−オンを加えて処理した。室温で５分間撹拌して、２
℃に冷却し、そこで4.95g（31.1mmol）のブロモエチル
シクロプロパンを添加した。反応混合物を室温で１時間
撹拌して、水中に注ぎ込んだ。得られた混合物を塩化メ
チレンで３回抽出し、有機相を合わせ、水洗、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥、そして蒸発した。残渣を酢酸エチル
とエーテルから再結晶して、4.0g（84％）の７−クロロ
−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−１−プロピ
ニル］−4,5−ジヒドロ−５−メチル−6H−イミダゾ
［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オン（融
点:124-126℃）を得た。
７−クロロ−4,5−ジヒドロ−３−（３−ヒドロキシ−
１−プロピニル）−５−メチル−6H−イミダゾ［1,5−
ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オンから同様に、 ｂ） ３−メトキシベンジルクロリドと反応させて７−
クロロ−4,5−ジヒドロ−３−［３−（３−メトキシベ
ンジルオキシ）−１−プロピニル］−５−メチル−6H−
イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オ
ン（融点:104-106℃）（塩化メチレンとヘキサンから再
結晶）を製造した。
ｃ） ４−メトキシベンジルクロリドと反応させて７−
クロロ−4,5−ジヒドロ−３−［３−（４−メトキシベ
ンジルオキシ）−１−プロピニル］−５−メチル−6H−
イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オ
ン（融点:108-110℃）（酢酸エチルとヘキサンから再結
晶）を製造した。
ｄ） 臭化ベンジルと反応させて３−［３−（ベンジル
オキシ）−１−プロピニル］−７−クロロ−4,5−ジヒ
ドロ−５−メチル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベ
ンゾジアゼピン−６−オン（融点:108-109℃）（メタノ
ールとエーテルから再結晶）を製造した。
ｅ） ブロモメチルシクロヘキサンと反応させて７−ク
ロロ−３−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−１−プ
ロピニル］−4,5−ジヒドロ−５−メチル−6H−イミダ
ゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オン（融
点:68-71℃）（酢酸エチルとヘキサンから再結晶）を製
造した。
ｆ） プロパルギルブロミドと反応させて７−クロロ−
4,5−ジヒドロ−５−メチル−３−［３−（３−プロピ
ニルオキシ）−１−プロピニル］−6H−イミダゾ［1,5
−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オン（融点:134-
134℃）（メタノールとエーテルから再結晶）を製造し
た。
ｇ） ２−クロロエチルメチルエーテルと反応させて７
−クロロ−4,5−ジヒドロ−３−［３−（２−メトキシ
エトキシ）−１−プロピニル］−５−メチル−6H−イミ
ダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オン
（融点:108-109℃）（メタノールとエーテルから再結
晶）を製造した。
実施例３ ａ） 3.73g（10mmol）の７−クロロ−4,5−ジヒドロ−
３−ヨード−５−メチル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］
［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オンを、1.10g（12mmo
l）の２−メチル−３−ブチン−２−オルと20mlのジエ
チルアミンと混合する。次いで70mgのビス−（トリフェ
ニルホスフィン）−パラジウム（II）ジクロリドと10mg
の沃化第１銅を添加、混合物は室温で60時間撹拌する。
反応混合物を蒸発し、残渣を塩化メチレンに溶解する。
得られた溶液を２回水洗し、硫酸マグネシウム上で乾
燥、そして蒸発した。残渣を酢酸エチルから再結晶し、
７−クロロ−4,5−ジヒドロ−３−（３−ヒドロキシ−
３−メチル−１−ブチニル）−５−メチル−6H−イミダ
ゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オン（融
点:193-194℃）を得た。
実施例２と同様に７−クロロ−4,5−ジヒドロ−３−
（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）−５−
メチル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼ
ピン−６−オンから、 ｂ） ２−クロロベンジルクロリドと反応させて、７−
クロロ−３−［３−（２−クロロベンジルオキシ）−３
−メチル−１−ブチニル］−4,5−ジヒドロ−５−メチ
ル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン
−６−オン（融点:142-143℃）（酢酸エチルとヘキサン
から再結晶）を製造した。
ｃ） ４−クロロベンジルクロリドと反応させて、７−
クロロ−３−［３−（４−クロロベンジルオキシ）−３
−メチル−１−ブチニル］−4,5−ジヒドロ−５−メチ
ル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン
−６−オン（融点:107-108℃）（酢酸エチルとヘキサン
から再結晶）を製造した。
ｄ） ３−クロルベンジルクロリドと反応させて、７−
クロロ−３−［３−（３−クロロベンジルオキシ）−３
−メチル−１−ブチニル］−4,5−ジヒドロ−５−メチ
ル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン
−６−オン（融点:162-163℃）（酢酸エチルとヘキサン
から再結晶）を製造した。
ｅ） ベンジルブロミドと反応させて、３−［３−（ベ
ンジルオキシ）−３−メチル−１−ブチニル］−７−ク
ロロ−4,5−ジヒドロ−５−メチル−6H−イミダゾ［1,5
−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オン（融点:143-
144℃）（酢酸エチルとエーテルから再結晶）を製造し
た。
ｆ） ブロモメチルシクロプロパンと反応させて、７−
クロロ−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−３−
メチル−１−ブチニル］−4,5−ジヒドロ−５−メチル
−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−
６−オン（融点:138-140℃）（酢酸エチルから再結晶）
を製造した。
ｇ） 実施例1b）と同様に、７−クロロ−4,5−ジヒド
ロ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニ
ル）−５−メチル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベ
ンゾジアゼピン−６−オンから、３−（７−クロロ−5,
6−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−4H−イミダゾ
［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−３−イル）−1,
1−ジメチル−２−プロピニルシクロプロパンカルボジ
シレート（融点:139-141℃）（酢酸エチルとヘキサンか
ら再結晶）を製造した。
実施例４ 3.30g（10mmol）の７−クロロ−4,5−ジヒドロ−３−
（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）−５−
メチル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼ
ピン−６−オンを、20mlのピリジンに溶解、室温で1.57
g（13mmol）のピバロイルクロリドで処理した。反応混
合物は65℃で24時間撹拌し、それから蒸発した。残渣を
塩化メチレンに取り、溶液を1N塩酸で１回、そして水で
２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥、そして蒸発し
た。シリカゲルクロマトグラフィを用い、酢酸エチルで
溶出し、続いて酢酸エチルとヘキサンから再結晶させて
0.96g（理論量の23％）の３−（７−クロロ−5,6−ジヒ
ドロ−５−メチル−６−オキソ−4H−イミダゾ［1,5−
ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−３−イル）−1,1−ジメ
チル−２−プロピニルピバレート（融点:132-133℃）が
得られた。
同様な方法で、７−クロロ−4,5−ジヒドロ−３−（３
−ヒドロキシ−１−ブチニル）−５−メチル−6H−イミ
ダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オンか
ら、 ｂ） アセチルクロリドと４℃で、そして室温で2.5時
間反応させて、３−（７−クロロ−5,6−ジヒドロ−５
−メチル−６−オキソ−4H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,
4］ベンゾジアゼピン−３−イル）−１−メチル−２−
プロピニルアセテート（融点:144-145℃）（酢酸エチル
とヘキサンから再結晶）を得た。収量:2.86g（理論量の
80％）。
ｃ） シクロプロパンカルボニルクロリドと４℃で、そ
して室温で一晩反応させて、３−（７−クロロ−5,6−
ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−4H−イミダゾ［1,
5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−３−イル）−１−メ
チル−２−プロピニルシクロプロパンカルボキシレート
（融点:158-160℃）（酢酸エチルとヘキサンから再結
晶）を得た。収量:2.45g（理論量の71％）。
ｄ） ビバロイルクロリドと55-60℃で４時間処理し
て、３−（７−クロロ−5,6−ジヒドロ−５−メチル−
６−オキソ−4H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジ
アゼピン−３−イル）−１−メチル−２−プロピニルピ
バレート（融点:138-140℃）（酢酸エチルとヘキサンか
ら再結晶）を得た。収量:2.75g（理論量の84％）。
実施例５ ａ） 7.47g（20mmol）の７−クロロ−4,5−ジヒドロ−
３−ヨード−５−メチル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］
［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オンを、50mlのジエチ
ルアミンと20mlの塩化エチレン中、1.75g（25mmol）の
３−ブチン−２−オル、70mgのビス−（トリフェニルホ
スフィン）−パラジウム（II）ジクロリド、及び10mgの
沃化第１銅と吐出と共に還流下に沸騰加熱する。反応混
合物は蒸発させ、残渣を塩化メチレン中に懸濁させた。
懸濁液は吸引濾過し、濾過物を塩化メチレンで洗浄、そ
して酢酸エチルから再結晶して、７−クロロ−4,5−ジ
ヒドロ−３−（３−ヒドロキシ−１−ブチニル）−５−
メチル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼ
ピン−６−オン（融点:251-252℃）を得た。
実施例２と同様に７−クロロ−4,5−ジヒドロ−３−
（３−ヒドロキシ−１−ブチニル）−５−メチル−6H−
イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オ
ンから、 ｂ） ベンジルブロミドと反応させて、３−［３−（ベ
ンジルオキシ）−１−ブチニル］−７−クロロ−4,5−
ジヒドロ−５−メチル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,
4］ベンゾジアゼピン−６−オン（融点:150-151℃）
（酢酸エチルとエーテルから再結晶）を製造した。収
量:0.82g（理論量の63％） ｃ） ブロモメチルシクロプロパンと５℃ないし室温で
2.5時間反応させて、７−クロロ−３−［３−（シクロ
プロピルメトキシ）−１−ブチニル］−4,5−ジヒドロ
−５−メチル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾ
ジアゼピン−６−オン（融点:138-139℃）（メタノール
とエーテルから再結晶）を製造した。収量:2.17g（理論
量の58％） 実施例６ ａ） 25g（85mmol）の5,6−ジヒドロ−5,7−ジメチル
−６−オキソ−4H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾ
ジアゼピン−３−カルボン酸エチルエステルを、3.40g
（85mmol）の水酸化ナトリウムと、200mlのエタノール
及び15mlの水中で、沸騰還流下に１時間加熱した。エタ
ノール蒸発後、混合物は水で希釈、21mlの4N塩酸で酸性
にした。得られた懸濁物を吸引濾過し、水洗した。吸引
濾過して得たケークを乾燥して、5,6−ジヒドロ−5,7−
ジメチル−６−オキソ−4H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,
4］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸（274-275℃で分
解）を得た。
ｂ） 22.20g（81.8mmol）の5,6−ジヒドロ−5,7−ジメ
チル−６−オキソ−4H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベ
ンゾジアゼピン−３−カルボン酸を金属浴中290-300℃
で脱炭酸が終わるまで加熱した。熔融物を塩化メチレン
とエタノールに溶解し、溶液は、塩化メチレンが溜出し
なくなる迄、濃縮する。同溶液から4,5−ジヒドロ−5,7
−ジメチル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジ
アゼピン−６−オン（融点:224-225℃）が結晶化析出し
てくる。
ｃ） 15.85g（69.7mmol）の4,5−ジヒドロ−5,7−ジメ
チル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾアゼピン
−６−オンを67g（264mmol）のヨードと、100mlのN,N−
ジメチルホルムアミド中、95℃で2.5時間加熱した。反
応混合物を450mlの水中に注ぎ、塩化メチレンで処理、
チオ硫酸ナトリウムで脱色、重炭酸ナトリウムで中和す
る。水相を分離、塩化メチレンで６回抽出した。有機相
を合わせて水で３回洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、
そして蒸発した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィに
かけ、酢酸エチルで溶出、酢酸エチルとヘキサンから再
結晶して、4,5−ジヒドロ−３−ヨード−5,7−ジメチル
−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−
６−オン（融点:106-108℃）を得た。
ｄ） 5g（14.2mmol）の4,5−ジヒドロ−３−ヨード−
5,7−ジメチル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベン
ゾアゼピン−６−オンを、1.50g（17.8mmol）の２−メ
チル−３−ブチン−２−オル、70mgのビス−（トリフェ
ニルホスフィン）−パラジウム（II）ジクロリド及び沃
化第１銅と40mlのジエチルアミン中、沸騰還流下に加熱
した。反応混合物を蒸発し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィにかけ、酢酸エチルで溶出した。酢酸エチルか
ら再結晶して4,5−ジヒドロ−３−（３−ヒドロキシ−
３−メチル−１−ブチニル）−5,7−ジメチル−6H−イ
ミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾアゼピン−６−オン
（融点:165-167℃）を得た。
ｅ） 実施例２と同様にして、4,5−ジヒドロ−（３−
ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）−5,7−ジメ
チル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピ
ン−６−オンとベンジルクロリドとから、３−（３−ベ
ンジルオキシ−３−メチル−１−ブチニル）−4,5−ジ
ヒドロ−5,7−ジメチル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,
4］ベンゾアゼピン−６−オン（融点:134℃）（酢酸エ
チルとヘキサンから再結晶）を得た。
実施例７ ａ） 27.3g（100mmol）の（Ｓ）−８−クロロ−11,12,
13,13a−テトラヒドロ−9H−イミダゾ［1,5−ａ］ピロ
ロ［2,1−ｃ］［1,4］ベンゾジアゼピン−９−オンを10
0℃で３時間、88g（350mmol）のヨードと200mlのN,N−
ジメチルホルムアミド中で撹拌する。反応混合物は冷却
し、分離してきた生成物を濾別、酢酸エチルで洗浄、そ
して乾燥して、（Ｓ）−８−クロロ−11,12,13,13a−テ
トラヒドロ−１−イオド−9H−イミダゾ［1,5−ａ］ピ
ロロ［2,1−ｃ］［1,4］ベンゾジアゼピン−９−オン
（融点:298-300℃）を得る。
ｂ） 3.99g（10mmol）の（Ｓ）−８−クロロ−11,12,1
3,13a−テトラヒドロ−１−イオド−9H−イミダゾ［1,5
−ａ］ピロロ［2,1−ｃ］［1,4］ベンゾジアゼピン−９
−オンを100℃で一晩、0.88g（10.5mmol）の２−メチル
−３−ブチン−２−オル、25mgの酢酸パラジウム（I
I）、100mgのトリフェニルホスフィン、及び10mgの沃化
第１銅と共に40mlのトリエチルアミンと、20mlのN,N−
ジメチルホルムアミド中で撹拌する。反応混合物は蒸発
乾涸して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、
酢酸エチルで溶出する。酢酸エチルから再結晶して、
（Ｓ）−８−クロロ−11,12,13,13a−テトラヒドロ−１
−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル）−9H
−イミダゾ［1,5−ａ］ピロロ［2,1−ｃ］［1,4］ベン
ゾジアゼピン−９−オン（融点:234-235℃）が得られ
る。
ｃ） 実施例２と同様にして、（Ｓ）−８−クロロ−1
1,12,13,13a−テトラヒドロ−１−（３−ヒドロキシ−
３−メチル−１−ブチニル）−9H−イミダゾ［1,5−
ａ］ピロロ［2,1−ｃ］［1,4］ベンゾジアゼピン−９−
オンとベンジルブロミドとから、（Ｓ）−１−（３−ベ
ンジルオキシ−３−メチル−１−ブチニル）−８−クロ
ロ−11,12,13,13a−テトラヒドロ−9H−イミダゾ［1,5
−ａ］ピロロ［2,1−ｃ］［1,4］ベンゾジアゼピン−９
−オン（融点:146-148℃）（酢酸エチルとヘキサンから
再結晶）を得る。
実施例８ ａ） 7.47g（20mmol）の７−クロロ4,5−ジヒドロ−３
−イオド−５−メチル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,
4］ベンゾジアゼピン−６−オン、2.88g（30mmol）の３
−メチル−１−ペンテン−４−イン−３−オル、110mg
のビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）
ジクロリド及び35mgの沃化第１銅とを、60mlのトリエチ
ルアミンと30mlのN,N−ジメチルホルムアミド中で12時
間加熱、沸騰還流させる。反応混合物は蒸発し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィにかけ、酢酸エチルで溶出
する。残渣をアセトニトリルから再結晶して、4.34g
（理論量の63％）の７−クロロ−4,5−ジヒドロ−３−
（３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ペンテン−１−イ
ル）−５−メチル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベ
ンゾジアゼピン−６−オン（融点:185-187℃）を得る。
同様にして、７−クロロ4,5−ジヒドロ−３−イオド−
５−メチル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジ
アゼピン−６−オンから、 ｂ） シス−３−メチル−２−ペンテン−４−イン−１
−オルと反応させて、７−クロロ−4,5−ジヒドロ−３
−［（Ｚ）−５−ヒドロキシ−３−メチル−３−ペンテ
ン−１−イニル］−５−メチル−6H−イミダゾ［1,5−
ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オン（融点:193-19
4℃）（塩化メチレンと酢酸エチルとから再結晶）を得
る。
ｃ） トランス−３−メチル−２−ペンテン−４−イン
−１−オルと反応させて７−クロロ−4,5−ジヒドロ−
３−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−３−メチル−３−ペン
テン−１−イニル］−５−メチル−6H−イミダゾ［1,5
−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オン（融点:186-
188℃）（酢酸エチルとアセトニトリルから再結晶）を
得る。
ｄ） メチルプロパルギルスルフィドと、トリエチルア
ミンの代わりにジエチルアミンを使用して、７−クロロ
−4,5−ジヒドロ−５−メチル−３−［３−（メチルチ
オ）−１−プロピニル］−6H−イミダゾ［1,5−ａ］
［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オン（融点:165-166
℃）（酢酸エチルから再結晶）を得る。
ｅ） ３−ブチニルメチルスルフィドと、トリエチルア
ミンの代わりにジエチルアミンを使用して、７−クロロ
−4,5−ジヒドロ−５−メチル−３−［４−（メチルチ
オ）−１−ブチニル］−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,
4］ベンゾジアゼピン−６−オン（融点:143-145℃）
（酢酸エチルから再結晶）を得る。
ｆ） ２−フェニルエチルプロパルギルエーテルと、ト
リエチルアミンの代わりにジエチルアミンを使用して、
７−クロロ−4,5−ジヒドロ−５−メチル−３−［３−
（フェネチルオキシ）−１−プロピニル］−6H−イミダ
ゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オン（融
点:143-145℃）（酢酸エチルとヘキサンから再結晶）を
得る。
実施例９ ａ） 2.31g（10mmol）の８−フルオロ−4,5−ジヒドロ
−５−メチル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾ
ジアゼピン−６−オンを95℃で1.5時間、8.88g（35mmo
l）のヨードと25mlのN,N−ジメチルホルムアミドと撹拌
した。反応混合物は300mlの水に注ぎ、チオ硫酸ナトリ
ウム溶液で脱色、塩化メチレンで４回抽出した。有機相
は３回水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥、そして
蒸発した。残渣を酢酸エチルから再結晶して、８−フル
オロ−4,5−ジヒドロ−３−イオド−５−メチル−6H−
イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オ
ン（融点:187-188℃）を得た。
ｂ） 実施例8aと同様にして、８−フルオロ−4,5−ジ
ヒドロ−３−イオド−５−メチル−6H−イミダゾ［1,5
−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オンと、ベンジ
ルプロパルギルエーテルと、トリエチルアミンの代わり
にジエチルアミンを使用して、３−［３−（ベンジルオ
キシ）−１−プロピニル］−4,5−ジヒドロ−８−フル
オロ−５−メチル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベ
ンゾジアゼピン−６−オン（融点:90-91℃）を得た。
実施例10 ａ） 19.1g（56.8mmol）の７−ブロモ−5,6−ジヒドロ
−５−メチル−６−オキソ−4H−イミダゾ［1,5−ａ］
［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オンを290-300℃で脱炭
酸した。熔融物を塩化メチレンに取る。得られた溶液を
酢酸エチルとエタノールで希釈、そして獣骨炭で脱色す
る。蒸発後、酢酸エチルとエタノールから再結晶して、
７−ブロモ−4,5−ジヒドロ−５−メチル−6H−イミダ
ゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オン（融
点:196-197℃）を得た。
ｂ） 12.80g（44mmol）の７−ブロモ−4,5−ジヒドロ
−５−メチル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾ
ジアゼピン−６−オンを95℃で3.5時間、39g（154mmo
l）のヨードと、80mlのN,N−ジメチルホルムアミド中で
撹拌した。反応混合物は蒸発、残渣を塩化メチレン及び
水に取り、チオ硫酸ナトリウムを加えて脱色した。得ら
れた混合物は濾過、有機相を分離、硫酸マグネシウム上
で乾燥、そして蒸発した。残渣をシリカゲル上でクロマ
トグラフィにかけ、酢酸エチルで溶出し、塩化メチレン
と酢酸エチルとから再結晶して、７−ブロモ−4,5−ジ
ヒドロ−３−イオド−５−メチル−6H−イミダゾ［1,5
−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オン（融点:203-
204℃）を得た。
ｃ） 実施例8a）と同様にして、７−ブロモ−4,5−ジ
ヒドロ−３−イオド−５−メチル−6H−イミダゾ［1,5
−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オン、ベンジル
プロパルギルエーテル及びトリエチルアミンの代わりに
ジエチルアミンを使用して、３−［３−（ベンジルオキ
シ）−１−プロピニル］−７−ブロモ−4,5−ジヒドロ
−５−メチル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾ
ジアゼピン−６−オン（融点:106-107℃）（メタノール
及びエーテルから再結晶）を得た。
実施例11 実施例8a）と同様にして、4,5−ジヒドロ−３−イオド
−５−メチル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾ
ジアゼピン−６−オン、ベンジルプロパルギルエーテル
及びトリエチルアミンの代わりにジエチルアミンを使用
して、３−［３−（ベンジルオキシ）−１−プロピニ
ル］−4,5−ジヒドロ−５−メチル−6H−イミダゾ［1,5
−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オン（融点:61-6
3℃）（メタノール及びエーテルから再結晶）を得た。
実施例Ａ 下記組成の錠剤を通常の方法で製造した。
mg/錠 ７−クロロ−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−
１−プロピニル］−4,5−ジヒドロ−５−メチル−6H−
イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−オ
ン 0.2 ラクトース 140 コーンスターチ 50.8 ポリビニルピロリドン 8 ステアリン酸マグネシウム 1 錠剤重量 200 実施例Ｂ 下記組成のカプセルを通常の方法で製造した。
mg/カプセル ７−クロロ−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−
１−プロピニル］−4,5−ジヒドロ−５−メチル−−6H
−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−
オン 0.5 ラクトース 40 コーンスターチ 8 タルク 1 ステアリン酸マグネシウム 0.5 錠剤重量 50 実施例Ｃ 下記組成の注射液を製造した。
７−クロロ−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）−
１−プロピニル］−4,5−ジヒドロ−５−メチル−−6H
−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−
オン 0.1mg 塩化ナトリウム 45.0mg SESQUESTREN Na2 0.5mg 酢酸p.a. 0.5mg NaOH 1N溶液、pH4.5になるまで添加 十分量 水、注射に十分な量添加 5.0ml 本発明の主なる特徴及び態様は下記のようである。
1.一般式（Ｉ） 式中 Ａはα及びβによって示される２個の炭素原子と一緒に
なって、下記の基 の中の１個を意味し、 R1は、随時ヒドロキシ、オキソ、アリール又は基−OR、
−SR、又は−OCORによって置換されていて良い部分的に
不飽和の、低級炭化水素基又は、アリール又は基−O
R′、−SR′又は−OCOR′によって置換されている低級
アルキル基を意味し、ここでＲ及びＲ′はそれぞれアリ
ール又は飽和又は部分的に不飽和の、随時アリール又は
低級アルコキシによって置換されていて良いC1-18−炭
化水素基を意味する、 R2は水素を意味し、そして R3は低級アルキルを意味するか、又は R2とR3とは一緒になって、ジメチレン又はトリメチレン
を意味し、そして R4及びR5はそれぞれ水素、ハロゲン、トリフルオロメチ
ル、シアノ、ニトロ又は低級アルキル、低級アルコキシ
と異なる意味を有する基−OR′を意味し、そして更にR2
とR3とが一緒になって、ジメチレン又はトリメチレンを
意味する時は、γによって示される炭素原子が、（Ｓ）
−又は（R,S）−の立体配置を有する式（Ｉ）の化合物
を意味する、 の化合物。
2.上記第１項において、Ｒ及びＲ′がそれぞれアリール
又は随時アリールによって置換されていて良い飽和、又
は部分的に不飽和なC1-8−炭化水素基を意味する化合
物。
3.上記第１項、第２項においてR1が、随時ヒドロキシ、
オキソ、アリール、又は基−OR、−SR又は−OCORによっ
て置換されていて良い低級アルケニル基、又は基、−O
R′、−SR′又は−OCOR′によって置換されていて良い
低級アルキル基を意味する化合物。
4.上記第３項においてR1が、随時ヒドロキシ、又は基−
OR、−SR又は−OCORによって置換されていて良い低級ア
ルケニル基、又は基、−OR′、−SR′又は−OCOR′によ
って置換されていて良い低級アルキル基を意味する化合
物。
5.上記第１項ないし第４項において、Ｒ及びＲ′がそれ
ぞれアリール、アリール−低級アルキル、低級アルコキ
シ−低級アルキル、低級アルキル、C3-7−シクロアルキ
ル、又はC3-7−シクロアルキル−低級アルキルを意味す
る化合物。
6.上記第１項ないし第５項において、R2が水素を意味
し、そしてR3がメチルを意味するか、又はR2とR3とが一
緒になってジメチレン又はトリメチレンを意味し、そし
てγで示される炭素原子が（Ｓ）−立体配置を有する化
合物。
7.上記第１項ないし第６項において、Ａは式（ａ）の残
基を意味し、R4及びR5の一つが水素を意味し、そして他
は水素又はハロゲンを意味する化合物。
8.上記第７項において、R4及びR5の両者が水素を意味す
るか、又はR4が水素を意味し、そしてR5が弗素を意味す
るか、又はR4が塩素又は臭素を意味し、R5が水素を意味
する化合物。
9.7−クロロ−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）
−１−プロピニル］−4,5−ジヒドロ−５−メチル−6H
−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−６−
オン。
10.3−（７−クロロ−5,6−ジヒドロ−５−メチル−６
−オキソ−4H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジア
ゼピン−３−イル）−２−プロピニルアセテート。
11.7−クロロ−３−［３−（シクロプロピルメトキシ）
−３−メチル−１−ブチニル］−4,5−ジヒドロ−５−
メチル−−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジア
ゼピン−６−オン。
12.7−クロロ−4,5−ジヒドロ−３−［（Ｚ）−５−ヒ
ドロキシ−３−メチル−３−ペンテン−１−ニル］−５
−メチル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジア
ゼピン−６−オン。
13.7−クロロ−4,5−ジヒドロ−３−（３−ヒドロキシ
−３−メチル−３−ペンテン−１−ニル］−５−メチル
−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−
６−オン。
14.7−クロロ−4,5−ジヒドロ−３−［（Ｅ）−５−ヒ
ドロキシ−３−メチル−３−ペンテン−１−ニル］−５
−メチル−6H−イミダゾ［1,5−ａ］［1,4］ベンゾジア
ゼピン−６−オン。
15.治療学的に活性な物質として使用するための上記第
１項ないし第14項記載の化合物。
16.抗痙攣、抗不安、筋肉弛緩、及び鎮静−催眠活性を
有し、そして／又は鎮静作用を有する1,4−ベンゾジア
ゼピン又はその他の物質が、中枢ベンゾジアゼピンレセ
プターを経由して発揮する活性の全て又はその一部に対
して部分選択的又は完全選択的に拮抗する治療学的に活
性な物質として使用するための、上記第１項ないし第14
項記載の化合物。
17.上記第１項記載の化合物の、 ａ） 一般式（II） 式中 Ａ、R2及びR3は特許請求の範囲第１項で与えられた意味
を有し、 Ｘは臭素又はヨードを意味し、 ただし Ａが式（ａ）の残基を意味し、R4及び／又はR5がハロゲ
ンを意味する場合、このハロゲンは、Ｘが臭素を意味す
る時は、弗素又は塩素であり、Ｘがヨードを意味する時
は、弗素、塩素、又は臭素である、 の化合物を、 一般式（III） HC≡Ｃ−R1 III 式中 R1は特許請求の範囲第１項に与えられた意味を有する の化合物と反応させるか、又は ｂ） 式（Ｉ）で、 式中 R1がヒドロキシ又は 一般式（IV） ここで Ｅは低級アルキレンを意味し、そして R2、R3及びＡは特許請求の範囲第１項で与えられた意味
を有する の化合物に置換された部分的に不飽和の低級炭化水素を
意味する の化合物を、 基−OR又は−OCOR又は基−OR′又は−OCOR′を生成する
試薬でエーテル化、又はアシル化することを特徴とする
製造法。
18.上記第１項ないし第14項記載の化合物と治療的に不
活性である担体とを含む医薬。
19.抗痙攣、抗不安、筋肉弛緩、及び鎮静−催眠活性を
有し、そして／又は鎮静作用を有する1,4−ベンゾジア
ゼピン又はその他の物質が、中枢ベンゾジアゼピンレセ
プターを経由して発揮する活性の全て又はその一部に対
して部分選択的又は完全選択的に拮抗する上記第18項記
載の医薬。
20.上記第１項ないし第14項記載の化合物の、疾患抑制
又は予防のための使用。
21.上記第１項ないし第14項記載の化合物の、痙攣、不
安状態、ストレス、興奮状態、及び睡眠障害の抑制又は
予防、及び／又は鎮静作用を有する1,4−ベンゾジアゼ
ピン又はその他の物質が、中枢ベンゾジアゼピンレセプ
ターを経由して発揮する活性の全て又はその一部に対す
る部分選択的又は完全選択的拮抗のための使用。
22.上記第１項ないし第14項記載の化合物の、痙攣、不
安状態、ストレス、興奮状態、及び睡眠障害の抑制又は
予防に、及び／又は鎮静作用を有する1,4−ベンゾジア
ゼピン又はその他の物質が、中枢ベンゾジアゼピンレセ
プターを経由して発揮する活性の全て又はその一部に対
する部分選択的又は完全選択的拮抗に使用する医薬を製
造するための使用。
23.上記第17項記載の方法によって、又は化学的に明ら
かに同等である方法によって何時でも製造される上記第
１項ないし第４項記載の化合物。
24.これまで記載されてきた発明。
25.上記第１項ないし第14項記載の化合物の有効量を患
者に投与することを特徴とする、痙攣、不安状態、スト
レス、興奮状態、及び睡眠障害の治療法、及び／又はそ
のような治療を必要な患者における、鎮静作用を有する
1,4−ベンゾジアゼピン又はその他の化合物が中枢ベン
ゾジアゼピンレセプターを経由して発揮する活性の１部
又は全部に対する部分選択的又は完全選択的な拮抗法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 495/22

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 式中 Ａはα及びβによって示される２個の炭素原子と一緒に
    なって、下記の基 の中の１個を意味し、 R1は、随時ヒドロキシ、オキソ、アリールもしくは基−
    OR、−SR、又は−OCORによって置換されていて良い、２
    から７個の炭素原子を有するアルケニル基、あるいは、
    アリールもしくは基−OR′、−SR′又は−OCOR′によっ
    て置換されている低級アルキル基を意味し、 ここでＲ及びＲ′はそれぞれアリール、あるいは随時ア
    リール又は低級アルコキシによって置換されていて良
    い、飽和又は部分的に不飽和のC1-18−脂肪族炭化水素
    基もしくは脂環式炭化水素基を意味する、 但し、基−OR′は低級アルコキシではない、 R2は水素を意味し、そして R3は低級アルキルを意味するか、又は R2とR3とは一緒になって、ジメチレン又はトリメチレン
    を意味し、そして R4及びR5はそれぞれ水素、ハロゲン、トリフルオロメチ
    ル、シアノ、ニトロ又は低級アルキルを意味し、そして
    更にR2とR3とが一緒になって、ジメチレン又はトリメチ
    レンを意味する時は、γによって示される炭素原子が、
    （Ｓ）−又は（R,S）−の立体配置を有する式（Ｉ）の
    化合物を意味する、 の化合物。
  2. 【請求項２】特許請求の範囲第１項記載の化合物の、 ａ） 一般式（II） 式中 Ａ、R2及びR3は特許請求の範囲第１項で与えられた意味
    を有し、Ｘは臭素又はヨウ素を意味し、 ただし Ａが式（ａ）の残基を意味し、R4及び／又はR5がハロゲ
    ンを意味する場合、このハロゲンは、Ｘが臭素を意味す
    る時は、弗素又は塩素であり、Ｘがヨウ素を意味する時
    は、弗素、塩素、又は臭素である、 の化合物を、 一般式（III） HC≡Ｃ−R1 III 式中 R1は特許請求の範囲第１項に与えられた意味を有する の化合物と反応させるか、又は ｂ） 式（Ｉ） 式中 R1がヒドロキシにより置換されたアルケニル基である、 の化合物、又は、 一般式（IV） ここで Ｅは低級アルキレンを意味し、そして R2、R3及びＡは特許請求の範囲第１項で与えられた意味
    を有する の化合物を、 基−OR又は−OCOR又は基−OR′又は−OCOR′を生成する
    試薬でエーテル化、又はアシル化することを特徴とする
    製造法。
  3. 【請求項３】特許請求の範囲第１項記載の化合物と治療
    的に不活性である担体とを含む、抗痙攣、抗不安、筋肉
    弛緩、及び鎮静−催眠活性を有する医薬。
  4. 【請求項４】特許請求の範囲第１項記載の化合物と治療
    的に不活性である担体とを含む、1,4−ベンゾジアゼピ
    ン拮抗作用を有する医薬。
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