HU186963B - Process for preparing triazolo-benzazepine derivatives - Google Patents

Process for preparing triazolo-benzazepine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU186963B
HU186963B HU822556A HU255682A HU186963B HU 186963 B HU186963 B HU 186963B HU 822556 A HU822556 A HU 822556A HU 255682 A HU255682 A HU 255682A HU 186963 B HU186963 B HU 186963B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
hydrogen
chloro
compound
Prior art date
Application number
HU822556A
Other languages
English (en)
Inventor
Rene Borer
Max Gerecke
Emilio Kyburz
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU186963B publication Critical patent/HU186963B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/18—Eight-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Vessels, Lead-In Wires, Accessory Apparatuses For Cathode-Ray Tubes (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Találmányunk benzazepin-származékok előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű triazolo-benzazepin-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására (mely képletben
R1 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, 4-piridil-csoport vagy valamely -(CH2)n-NR6R7 általános képletű csoport és
R2 és R3 együtt további kötést képeznek; vagy R1 és R2 együtt oxocsoportot képeznek és R3 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
R4 jelentése fenil-, o-halogén-fenil- vagy 2-piridil-csoport;
R5 jelentése halogénatom vagy nitrocsoport;
R6 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és
R7 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilvagy kis szénatomszámú alkinilcsoport; vagy
R® és R7 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-(kis szénatomszámú alkil)-l-piperazinilvagy 4-morfolinil-csoportot képeznek; és n jelentése 0 vagy 1).
Az (I) általános képletű vegyületek újak és értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.
Találmányunk az (I) általános képletű benzazepinszármazékok, sóik és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Az ,(I) általános képletű vegyületekhez kémiailag hasonló szerkezetű vegyületek az alábbi irodalmi helyeken kerültek ismertetésre: J. Med. Chem. 14, 849—852 (1971); Coll. Czech. Chem. Comm. 46, 148—160 (1981); J. Med. Chem. 14, 1078—1081 (1971) és a 0 030 015 sz. európai szabadalmi leírás.
A leírásban használt „kis szénatomszámú” jelző — kombinációkban, mint pl. „kis szénatomszámú alkilcsoport”, „kis szénatomszámú alkinilcsoport” stb. — legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos csoportokat jelent. A „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú telített szénhidrogéncsoportok értendők (pl. metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, tercier butil-csoport stb.). A „kis szénatomszámú alkinilcsoport” pl. propargilcsoport stb. lehet. A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, brómés jódatomot öleli fel.
A találmányunk tárgyát képező eljárás előnyös foganatosítási módja szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R1 hidrogénatomot, metil- vagy amino-metil-csoportot jelent és R2 és R3 együtt további kötést képeznek; vagy R1 és R2 együtt oxocsoportot képeznek és R3 jelentése hidrogénatom. R4 előnyösen o-klór-fenil- vagy o-fluor-fenil-csoportot jelent. R5 előnyösen klóratomot képvisel.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:
-klór -6 - (2 -fluor -fenil) -2,4 -dihidro -1H -s -triazolo [4,3-a] [l]-benzazepin-l-on;
- (amino -metil) -8 -klór -6 - (2 -fluor -fenil) -4 H -s -triazolo [4,3-a] [l]-benzazepin és
8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-s-triazolo[4,3-a][l] benzazepin.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (II) vagy (III) általános képletű vegyületet ciklizálunk (mely képletekben R1, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott és X jelentése kilépő csoport, előnyösen halogénatom vagy 1-imidazolil-csoport); vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R1 és R2 együtt oxocsoportot képeznek és R3 jelentése hidrogénatom és R4 és R! jelentése a fent megadott, valamely (IV) általános képletű vegyületet hidrolizálunk (mely képletben R4 és R5 jelentése a fent megadott és X’ jelentése kilépő csoport, előnyösen brómatom vagy kis szénatomszámú alkoxi-, aciloxi-, alkil-tio- vagy merkaptocsoport); vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R2 és R3 együtt további kötést képeznek és R1 jelentése -(CH2)n-XR6R7 általános képletű csoport és R4, R5, n, R® és R7 jelentése a fent megadott, valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben R4, Rs és n jelentése a fent megadott és X” jelentése kilépő csoport) valamely (VI) általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben R® és R7 jelentése a fent megadott); vagy
d) R1 helyén valamely -(CH2)n-NR®R7 általános képletű csoportot, R2 és R3 helyén további kötést és R® helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol n, R7, R4 és R5 jelentése a fent megadott), valamely (VII) általános képletű vegyületből a védőcsoportot lehasítjuk (mely képletben R4, R5 és n jelentése a fent megadott; Z jelentése védőcsoport, előnyösen alkoxikarbonil-, aralkoxikarbonil- vagy aralkilcsoport és R71 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkinilcsoport vagy Z és R71 együtt védőcsoportot, előnyösen X-ftálimido-csoportot jelentenek); vagy
e) R1 helyén aminometil-csoportot, R2 és R3 helyén további kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol n, R4 és R5 jelentése a fent megadott), valamely (Vül) általános képletű vegyületet redukálunk (mely képletben R jelentése azido-metil-csoport R4 és R5 jelentése a fent megadott); vagy
f) R1 helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot, R2 és R3 helyén további kötést, vagy R1 és R2 helyén oxocsoportot és R3 helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R4 és R5 jelentése a fent megadott), valamely (IX) általános képletű vegyületet dehidrogénezünk (mely képletben R11 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és R21 és R31 együtt további kötést képeznek, vagy R11 és R21 együtt oxocsoportot képeznek és R31 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és R4 és R5 jelentése a fent megadott); vagy
g) R1 helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot, R2 és R3 helyén további kötést, vagy R1 és R2 helyén oxocsoportot és R3 helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános kcpletű vegyületek előállítása esetén (ahol R4 és R5 jelentése a fent megadott), valamely (XI) általános képletű vegyületet (mely képletben Ru,
R21, R31, R4 cs R5 jelentése a fent megadott) erős bázis jelenlétében szén-tetrakloriddal és tercier butanollal reagáltatunk; vagy
h) valamely (X) általános képletű vegyületben (mely képletben R11, R21, R31 és R4 jelentése a fent megadott) levő aminocsoportot halogénatomra cseréljük le; és kívánt esetben egy bármely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:
R1 és R2 helyén együttesen oxocsoportot és R3 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R4 és R5 jelentése a fent megadott), valamely (la) általános képletű vegyületet (ahol R4 és R5 jelentése a fent megadott) kis szénatomszámú alkilcsoport bevitelére képes szerrel alkilezünk; és/vagy valamely, az előző eljárások bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.
A találmányunk tárgyát képező a) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket a (II) illetve (III) általános képletű vegyületek gyűrűzárásával állítjuk elő. A reakció könnyen lejátszódik és oly módon végezhető el, hogy a reakcióelegyet hosszabb időn át állni hagyjuk és/vagy melegítjük. A reakciót célszerűen inért szerves oldószerben, szobahőmérséklet és 180 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján hajthatjuk végre. Oldószerként előnyösen szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt, xiloit stb.), halogénezett szénhidrogéneket (pl. kloroformot, metilén-kloridot, klór-benzolt stb.), étereket (pl. tetrahidrofuránt, dioxánt, dietilénglikol-dimetil-étert), alkoholokat (pl. metanolt, etanolt, n-propanolt, izopropanolt, n-butanolt, izobutanolt, ciklohexanolt stb.), hexametil-foszforsav-triamidot, dimetil-formamidot, dimetil-szulfo xidot, ecetsavat stb. alkalmazhatunk. A (II) illetve (III) általános képletű vegyületeket előállításuk után nem szükséges izolálni, bizonyos esetekben ez nem is lehetséges. Általában célszerűen oly módon járhatunk el, hogy a (II) illetve (III) általános képletű vegyületet az előállításuknál keletkező reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem közvetlenül gyűrűzárjuk illetve ciklizálódni hagyjuk.
A (III) általános képletű vegyületekben levő kilépő csoport (X) előnyösen klóratom vagy 1-imidazolil-csoport lehet.
A b) eljárás szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 és R2 együtt oxocsoportot képeznek és R3 jelentése hidrogénatom, a (IV) általános képletű vegyületek hidrolízisével állítjuk elő. A (IV) általános képletű vegyületekben levő kilépő csoport (X’) előnyösen brómatom, alkoxi-, aciloxi- vagy alkil-tio-csoport lehet. A hidrolízist önmagukban ismert módszerekkel, a jelenlevő kilépő csoport természetétől függően savas vagy bázikus körülmények között végezhetjük el. Az X’ helyén brómatomot, alkoxi-, alkil-tio- vagy merkaptocsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket savas körülmények között hidrolizálhatjuk pl. tömény foszforsav, bróm-hidrogénsav, sósav stb. segítségével. Az X’ helyén aciloxicsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek hidrolízisét célszerűen bázikus körülmények között hajthatjuk végre, pl. vizes kálium-hidroxid-oldat, vizes nátrium-hidroxid-oldat, vizes kálium-karbonát-oldat stb felhasználásával. A reakciót adott esetben oldásközvetítő jelenlétében végezhetjük el; e célra pl. tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetil-formamidot, alkoholokat stb alkalmazhatunk. Az X’ helyén kéntartalmú kilépő csoportot tartalmazó (TV) általános képletű vegyületek hidrolízisét higanysók jelenlétében vizes rendszerben is elvégezhetjük. A hidrolízist előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A c) eljárás szerint R1. helyén valamely -(CH2)n-NR6R7 általános képletű csoportot, R2 és R3 helyén további kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket egy (V) és (VI) általános képletű vegyület reakcióival állítunk elő. Az (V) általános képletű vegyületekben levő kilépő csoport (X”) előnyösen halogénatom (pl. klór-, bróm- vagy jódatom), valamely szulfonsav-maradék (pl. metán-szulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi-, p-bróm-benzol-szulfonil-oxi- vagy benzol szulfonil-oxi-csoport) vagy más ekvivalens kilépő csoport lehet. A reakciót célszerűen inért szerves oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. Reakcióközegként pl. étereket (mint pl. dietilétert, tercier butil-metil-étert, tetrahidrofuránt, etilénglikol-dimetilétert stb.), alkoholokat (pl. etanolt, etilén-glikolt stb.), acetont, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy a (VI) általános képletű amin fölöslegét alkalmazhatjuk. Savmegkötőszerként szervetlen bázisok (pl. kálium- vagy nátrium-karbonát stb.) vagy szerves bázisok (pl. trietil-amin, kinuklidin stb.) jöhetnek tekintetbe. A savmegkötőszer szerepét továbbá a (71) általános képletű amin fölöslege is betöltheti. A reakciót 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A hőmérséklet természetesen az X” kilépő csoport reakciókészségétől függ.
Ad) eljárás szerint R1 helyén valamely -(CH2)n -NR6R7 általános képletű csoportot, R2 és R3 helyén további kötést és R6 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítur k elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületből a védőcsoportot lehasítjuk. A védőcsoport elsősorban valamely acilcsoport (előnyösen könnyen lehasítható alkoxikarbonil- vagy aralkoxikarbonilcsoport, különösen tercier butoxikarbonil- vagy benziloxikarbonilcsoport stb.) vagy könnyen lehasítható aralkilesoport (pl. benzilcsoport) lehet.
A (VII) általános képletű vegyületekben levő acilcsoportot önmagukban ismert módszerekkel, az adott védőcsoport jellegétől függően hasíthatjuk le. A védőcsoport lehasítására csak olyan módszereket alkalmazhatunk, amelyek során a védőcsoport szelektíven, a molekula egyéb részeinek károsítása nélkül hasad le.
A védőcsoportokat hidrogenolitikus és/vagy hidrolitikus módszerekkel távolíthatjuk el. így pl. a benzil oxikarbonil-csoportot és a tercier butoxikarbonil-csopoj'tot savas körülmények között szelektíven hasíthatjuk le; ezt a reakciót bróm-hidrogénsav és jégecet elegyével, vagy bór-trifluoriddal vagy bór-tribromiddal, inért szerves oldószerben (pl. metilén-kloridban) történő kezeléssel végezhetjük el. A tercier butoxikarbonil-csaportot sósavval inért szerves oldószerben (pl. diexánban, tetrahidrofuránban stb.) vagy trifluor-ecetsavval is lehasíthatjuk. A benzilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel (pl. palládium-szén katalizátor jelenlétében) távolíthatjuk el. Az acetilcsoportot enyhén lúgus közegben (pl. nátrium-alkoholáttal a megfelelő alkoholban, előnyösen metanolos nátrium-metiláttal) hasíthatjuk le.
A (VII) általános képletű vegyületekben Z és R71 közösen egyetlen védőcsoportot is jelenthet, mely elsősorban ciklikus imido- (pl. ftálimido-) csoport lehet. Az ilyen védőcsoportokat pl. hidrazin segítségével könynyen eltávolíthatjuk.
Az ej eljárás szerint az R1 helyén aminometil-esoportot, R! és R3 helyén további kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a (VIII) általános képletű vegyületek redukciójával állíthatjuk elő. A reakcióhoz pl. naszcensz hidrogént alkalmazhatunk. A reakciókörülmények megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik.
Az f) eljárás szerint R1 helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot, R2 és R3 helyén további kötést, vagy R1 és R2 helyén oxocsoportot és R3 helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a (IX) általános képletű vegyületek dehidrogénezésével állítunk elő. A dehidrogénezést pl. valamely oxidálószerrel (előnyösen 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinonnal) inért szerves oldószerben (pl. benzolban, toluolban stb.) végezhetjük el. A reakciót szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A dehidrogénezést oly módon is elvégezhetjük, hogy a (IX) általános képletű vegyületet inért szerves oldószerben valamely brómozószerrel kezeljük. Brómozószerként pl. N-bróm-szukcinimidet, N-bróm-acetamidot vagy elemi brómot alkalmazhatunk. Elemi bróm felhasználása esetén célszerűen fény jelenlétében dolgozhatunk. Oldószerként elsősorban halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot, 1,2-diklór-etánt, kloroformot, szén-tetrakloridot stb.) vagy más inért szerves oldószereket (pl. acetonitrilt, étert stb.) alkalmazhatunk. A reakciót kb. 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A g) eljárás szerint R1 helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot, R2 és R3 helyén további kötést, vagy R1 és R2 helyén oxocsoportot és R3 helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítunk elő, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet erős bázis (pl. alkálifém-hidroxidok, mint pl. nátrium- vagy kálium-hidroxid; vagy alkálifém-alkoholátok, mint pl. kálium-terc-butilát) jelenlétében szén-tetrakloriddal és tercier butanollal reagáltatunk. Előnyösen kevés víz jelenlétében dolgozhatunk. A reakciót célszerűen szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el.
Egy kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben egy vagy több alábbi átalakításnak vethetünk alá:
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 és R2 együtt oxocsoportot képeznek és R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, az (la) általános képletű vegyületek alkilezésével is előállíthatjuk. A reakcióhoz bármely megfelelő alkilezőszert felhasználhatunk, azonban előnyösen alkil-halogenideket (pl. metil-jodidot, etil-jodidot, izopropil-bromidot, n-propil-bromidot stb.) vagy dialkil-szulfátokat (pl. dimetil-szulfátot, dietil-szulfátot stb.) alkalmazhatunk. Az alkilezést inért szerves oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként étereket (pl. tetrahidrofuránt, dióxánt vagy dietil-étert), acetont, N, N-dimetil-formamidot stb. alkalmazhatunk. Előnyösen savmegkötő5 szer (pl. kálium- vagy nátrium-karbonát) jelenlétében, célszerűen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. Az eljárás különösen előnyös foganatosítási módja szerint alkilezőszerként a megfelelő diazoalkánt (pl. diazometánt vagy diazoetánt) alkalmazzuk és inért szerves ol10 dószerben (pl. valamely éterben, mint pl. dietil-éterben vagy tercier butil-metil-éterben; vagy ezek alkoholokkal — pl. metanollal vagy etanollal — képezett elegyében, metilén-kloridban, kloroformban stb.) és szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten — cél1.5 szerűen 0 °C közötti hőmérsékleten — dolgozhatunk. Az R1 helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot, R2 és R3 helyén további kötést, vagy R1 és R2 helyén oxocsoportot és R3 helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot tar20 talmazó (I) általános képletű vegyületek egy részét oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely, pl. a megfelelő nitrovegyületből előállított (X) általános képletű vegyületben levő aminocsoportot halogénatomra cseréljük le a áj eljárás értelmében. Célszerűen oly módon járhatunk el, hogy a (X) általános képletű vegyületet diazónium-sóvá alakítjuk, majd a kapott vegyületet — adott esetben izolálás nélkül — valamely halogeniddei (pl. kloriddal vagy bromiddal) reagáltatjuk egy réz(I)só jelenlétében. A megfelelő jodidok előállítása esetén réz(I)sóra nincs szükség. A megfelelő fluoridokat célszerűen a megfelelő diazónium-tetrafluoroborátokon keresztül állítjuk elő, pl. UV-f énnyel történő besugárzással. A fenti reakciókat vizes oldatban, kb. —10 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhet35 jük el.
A (X) általános képletű amino-vegyületet oxidációval a megfelelő nitro-vegyületté alakíthatjuk vissza. Oxidálószerként pl. persavakat (előnyösen perecetsavat, trifluor-perecetsavat, m-klór-perbenzoesavat vagy perbenzoesavat stb.) alkalmazhatunk. Oldószerként a felhasznált oxidálószertől függően karbonsavakat (pl. ecetsavat stb.), halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot, kloroformot, 1,2-diklór-etánt stb.) alkalmazhatunk. A reakciót általában kb. 0 °C és szobahő45 mérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakíthatunk. A savaddíciós sók előállítását önmagában ismert módon végezhetjük el. A sóképzéshez szervetlen vagy szerves sava50 kát alkalmazhatunk és pl. hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, metán-szulfonátokat, p-toluol-szulfonátokat, oxalátokat stb. állíthatunk elő.
A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokat a (XII) általános képletű vegyületekből kiindulva (mely képletben R4 és R5 jelentése a fent megadott) az A-reakciósémán feltüntetett módon állíthatjuk elő. A képletekben R', R2, R3, R4, R5 és X jelentése a fent megadott és X’” jelentése kilépő csoport.
A (XIII) általános képletű vegyületekben levő kilépő csoport (X’”) előnyösen könnyen lehasítható foszfinil-esoport, pl. valamely (a) vagy (b) általános képletű csoport [ahol R8 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R’ és R10 jelentése külön-külön kis szénatomszámú alkil-, allil-, fenil- vagy helyettesített fenilcsoport vagy R9 és R10 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, helyettesítetlen vagy helyettesített, 3-8 tagú heterociklikus csoportot (pl. morfolinocsoportot) képeznek] vagy halogénatom, alkil-tio-, aralkil-tio-, Ν-nitrózó-alkil-amino-, aikoxi- vagy merkaptocsoport stb.] (Ha X’” merkaptocsoportot jelent, a megfelelő (XIII) általános képletű vegyület esetében a megfelelő tiolaktám imino-tiol-formájáról van szó.) A (XIII) általános képletű vegyületeket a (XII) általános képletű vegyületekből önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő [lásd pl. 802.233, 833.249 és 865.653 sz. belga szabadalmi leírás; 3.681.341 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás; J. Org. Chem. 29, 231 (1964)].
A (XIII) általános képletű vegyület és valamely R3NH-NH2 általános képletű hidrazin (ahol R3 jelentése a fent megadott) reakciójával (XIV) általános képletű vegyületet állítunk elő. A reakciót inért szerves oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. étereket (pl. tetrahidrofuránt, dioxánt, tercier butil-metil-étert, etilén-glikol-dimetilétert stb.), alkoholokat (pl. metanolt, etanolt stb.), acetont, dimetil-formamidot stb. alkalmazhatunk. A reakciót kb. 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.
A (III) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XIV) általános képletű vegyületet valamely reakcióképes szénsav-származékkal reagáltatunk. Reakcióképes szénsav-származékként pl. foszgént, Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt stb. alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen inért szerves oldószerben (pl. valamely éterben, mint pl. tetrahidrofuránban, dioxánban, tercier butil-metil-éterben, etilén-glikol-dimetiléterben stb.; valamely szénhidrogénben pl. benzolban, toluolban stb.; dimetil-formamidban, acetonitrilben stb.) végezhetjük el. Amennyiben reakcióképes szénsav-származékként foszgént alkalmazunk, előnyösen savmegkötőszer (előnyösen tercier aminok, mint pl. piridin, trietil-amin, kinuklidin stb.) jelenlétében dolgozhatunk.
A (Π) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XlVa) általános képletű vegyületet egy R’-COOH általános képletű karbonsav (mely képletben R1 a fenti jelentésű) reakcióképes származékával reagáltatunk. Reakcióképes karbonsav-származékként pl. a megfelelő észtereket, ortoésztereket, anhidrideket, halogenideket stb. alkalmazhatjuk.
A felhasznált karbonsav-származék reakcióképességétől függően az alábbi oldószereket alkalmazhatjuk: éterek (pl. tetrahidrofurán, dietiléter, dioxán, etilén-glikol-dimetiléter stb.), alkoholok (pl. metanol, etanol, n-butanol, izopropanol stb.), dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, acetonitril stb. Célszerűen kb. 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk.
A (II) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (XIII) általános képletű vegyületet egy R'CO-NH-NH2 általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R1 a fenti jelentésű). A reakciót célszerűen inért szerves oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. alkoholokat (pl. metanolt, etanolt, n-butanolt, izopropanolt stb.) alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A (II) általános képletű vegyületek izolálása — mint máf említettük — nem szükséges és egyes esetekben nem is lehetséges. Célszerűen oly módon járhatunk el, hogy a (II) illetve (III) általános képletű vegyületet az előállításánál keletkező reakcióelegyben közvetlenül, izolálás nélkül ciklizáljuk vagy hagyjuk ciklizálódni.
A (XII) általános képletű vegyületek önmagában ismert vegyület-csoporthoz tartoznak. E vegyületeket a E-reakeiósómán feltüntetett módon állíthatjuk elő. A képletekben R4 és R5 jelentése a fent megadott.
A (XV) általános képletű vegyületeknek a megfelelő (XVI) általános képletű vegyületekhez vezető oxidációját oxidálószerekkel (pl. m-klór-perbenzoesavval stb.) inért szerves oldószerben végezhetjük el. Oldószerként pl. halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot, kloroformot, 1,2-diklór-etánt stb.) alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen kb. 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el, t lőnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.
A (XVI) általános képletű vegyületeket a g) eljárással f nalóg módon alakíthatjuk a (XII) általános képletű vegyületekké.
A kiindulási anyagként felhasznált, X’ helyén brómatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek brómozásával állíthatjuk elő. Brómozószerként előnyösen elemi brómot alkalmazhatunk és inért szerves oldószerben, előnyösen savmegkötőszer jelenlétében dolgozhatunk. Inért szerves oldószerként pl. halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot stb.), alkoholokat (pl. metanolt, etanolt, izopropanolt stb.), éteriket (pl. tetrahidrofuránt, dioxánt stb.) alkalmazhatunk. Savmegkötőszerként előnyösen tercier aminokat (pl. piridint, trietil-amint, kinuklidint stb.) használhatunk. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és kb. 70 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Az X’ helyén kis szénatomszámú aikoxi-, kis szénatomszámú alkil-tio- vagy aciloxicsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (IVa) általános képletű vegyületet (mely képletben R4 és R5 jelentése a fent megadott) bázis jelenlétében a megfelelő alkohollal illetve merkaptánnal illetve karbonsavval reagáltatjuk. Bázisként pl. alkálifém-hidroxidokat (mint pl. kálíum-hidi oxidot, nátrium-hidroxidot), alkálifém-karbonátokat (pl. nátrium- vagy kálium-karbonátot), tercier aminokat (pl. trietil-amint) stb. alkalmazhatunk. A megfelelő oldószer és reakcióhőmérséklet megválasztása a szakembernek nem okozhat nehézséget.
A kiindulási anyagként felhasznált (V) és (VII) általános képletű vegyületeket a megfelelő (II) általános képletű vegyületekből, az aj eljárással analóg módon és a megfelelő kiindulási anyagok előállítására leírt módszerekkel állíthatjuk elő.
Azokat az (V) általános képletű vegyületeket, amelyekben n=l, a (XVII) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő (mely képletben R4 és Rs jelentése a fent megadott). A (XVII) általános képletű vegy eletekben levő hidroxilcsoportot önmagukban ismert módon cserélhetjük le a megfelelő kilépő csoportra pl valamely halogénezőszer (pl. tionil-klorid, fosz5
-510 for-oxi-klorid, foszfor-pentaklorid stb.) vagy szulfonsav-halogenid (pl. metán-szulfonsav-klorid, p-toluol-szulfonsav-klorid stb.) felhasználásával.
A (XVII) általános képletű vegyületeket a megfelelő (II) általános képletű kiindulási vegyületekből kiindulva, az a) eljárással és a megfelelő kiindulási anyagok előállítására leírt módszerekkel anagló módon állíthatjuk elő.
Az R71 helyén kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkinilcsoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely, R1 helyén egy -(CH2)n-NH2 általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet a Z csoport bevitelére képes vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott (XVIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R4, R5, n és Z jelentése a fent megadott) megfelelően alkilezzük.
Az R helyén azido-metil- csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet valamely aziddal (pl. nátrium-aziddal) reagáltatunk. A fenti reakciót önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el.
A kiindulási anyagként felhasznált (IX) általános képletű vegyületeket az (I) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon (XIX) általános képletű vegyületekből (mely képletben R4 és R5 jelentése a fent megadott) kiindulva állíthatjuk elő. A (XIX) általános képletű vegyületek önmagában ismert vegyület-csoporthoz tartoznak; a ténylegesen le nem írt (XIX) általános képletű vegyületeket a vegyület-csoport ismert tagjainak készítésével analóg módon állíthatjuk elő.
A (X) általános képletű vegyületeket az (I) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon a (XII) általános képletű vegyületekből — éspedig R5 helyén védett aminocsoportot tartalmazó (XII) általános képletű vegyületekből — kiindulva is előállíthatjuk. Egy ily módon kapott (XX) általános képletű vegyületből (mely képletben R11, R21, R31 és R4 jelentése a fent megadott és Z’ jelentése védőcsoport) a Z’ védőcsoportot lehasítva a megfelelő (X) általános képletű vegyülethez jutunk. Z’ jelentése előnyösen alkoxikarbonilcsoport (pl. etoxikarbonil-csoport), Z’ önmagukban ismert módszerekkel hasítható le. A (X) általános képletű vegyületeket természetesen a megfelelő nitro-származékok redukciójával is előállíthatjuk.
A (XI) általános képletű kiindulási anyagokat a megfelelő (XVI) általános képletű vegyületekből kiindulva, a (XII) általános képletű vegyületeknek az (I) általános képletű vegyületekké történő átalakításával analóg módon állíthat juk elő.
, A (II), (III), (IV), (V), (VII), (VIII), (IX), (X) és (XI) általános képletű vegyületek újak.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek, toxieitásuk csekély. E vegyületek pszichotrop hatásokat fejtenek ki és trankvilláns és/vagy anxiolitikus készítmények előállítására alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőinek hatását az alábbiakban ismertetésre kerülő tesztekkel igazoljuk. E vegyületek patkányon és majmon kifejezett anxiolitikus hatást mutatnak. Az eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze. A táblázatban továbbá a vegyületek toxieitását is megadjuk (DL50, egéren, egyszeri orális adagolás mellett).
Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk: A-vegyület = 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-2,4-dihidro-1 H-s-triazolo- [4,3-a][1 jbenzazepin-1-on;
B-vegyület = l-(amino-metil)-8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1 jbenzazepin;
C-vegyület = 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-s-triazolo- [4,3-a ] [1 ]benzazepin.
I. Táblázat
Teszt- vegyület Toxocitás EE50 mg/kg, Ρ·°· Anti-pentetrazol teszt, PR 2,0 mg/kg, p.o. Anti-3- merkapto- propionsav- teszt ed50 mg/kg p.o. Motoros aktivitás meghatáro- zása ed40 mg/kg p.o. Konfliktus- teszt patkányon FSD mg/kg p-o. Konfliktus-teszt majmon mg/kg p.o.
MED HED
A >5000 4,1 6,0 >300 3 1,25 >80
B 1000—2000 5,8 3,7 >100 100 1,25 10
C >5000 4,0 1,9 77 3 10 >80
Az alábbiakban az alkalmazott teszteket röviden ismertetjük:
Anti-pentetrazol teszt
A teszt-vegyületet 6-6 nőstény-egérből (19—21 g) álló csoportok állatainak orálisan adagoljuk, majd 30 perc múlva 0,5%-os nátrium-kloridos pentetrazol-oldatot (0,375 ml/perc) adunk be intravénásán. Az in6 fúzió megkezdésétől a hátsó végtagok tónikus kinyúj tásáig eltelt időt mérjük és kiszámítjuk a fenti időpontig beadott, a konvulzív küszöb-dózisként megjelölt pentetrazol-dózist. PR2)(I értéknek a teszt-vegyület azon dózisát tekintjük, amely a kezelt állatok konvulzív küszöbdózisa _______________-__~-= 2 : 1 kezeletlen állatok konvulzív küszöbdózisa hányados kialakításához szükséges.
-612
Anti-3-merkapto-propionsav teszt
Nőstény-egereknek (19—21 g) a teszt-vegyületet orálisan beadagoljuk, majd 30 perc múlva 48,8 mg/kg 3-merkapto-propionsavat adunk i.p. be; utóbbi dózis hatására valamennyi kezeletlen kísérleti állaton 4 perc után a hátsó végtagok tónikus kinyúlása lép fel. Minden dózishoz 12-12 egeret alkalmazunk. Legalább 6-8 különböző dózisban végezzük el a tesztet. Minden dózis-csoportban meghatározzuk a védett kísérleti állatok számát cs ebből az ED50 értéket a Probit-módszerrel határozzuk meg.
A motoros aktivitás meghatározása
Három patkányból (200 g) álló állat-csoportokat nagy ketrecekbe zárunk. A kísérleti állatok 30 percig alkalmazkodhatnak az új környezethez; ekkor orálisan beadagoljuk a teszt-vegyületet. A spontán mozgásokat infravörös fénysorompó segítségével 2 órán át automatikusan regisztráljuk. ED10 értéknek azt a dózist tekintjük, amelynek hatására a kísérleti állatok mozgékonysága a kezeletlen állatokéhoz viszonyítva 40%-ra csökken.
Konfliktus-teszt patkányon
Kísérleti berendezésként takarmánydrazsé-adagolóval ellátott billentyűs dobozt (Skinner box) alkalmazunk. Az anxiolitikus hatás vizsgálatához teszt-vegyületenként és dózisonként általában 8-8 kiéheztetett patkányt alkalmazunk. Olyan patkányokat alkalmazunk, amelyek a Chlordiazepoxid néven ismert anxiolitikus szerre reagálnak. A teszt-vegyületet 10 ml desztillált víz és 2 csepp Tween 80 elegyében oldjuk vagy szuszpendáljuk, majd a kísérleti állatoknak 30 perccel az egyórás konfliktus teszt előtt nyelőszonda segítségével beadjuk. A kísérlet során a takarmánydrazsé-adagoló billentyű minden lenyomását lábra mért elektromos áramütéssel kombináljuk (konfliktus) és a billentyűlenyomások számát regisztráljuk. Minden kísérleti állat egyben saját kontrolljaként is szolgál, minthogy a kísérleti állatokat egyszer a teszt-vegyülettel és egyszer nátrium-klorid-oldattal előkezeljük.
Az első anxiolitikusan szignifikánsan hatékony dózist (PSD) a Wilcoxon-teszttel (párok összehasonlítása) határozzuk meg. A főkísérletben mért billentyűlenyomások számát (takarmánydrazsé + lábra mért sokk, a teszt-vegyülettel való előkezelés után) közvetlenül összehasonlítjuk a kontroli-kísérletben mért billentyűlenyomások számával (takarmánydrazsé + lábra mért sokk, nátrium-klorid-oldattal való előkezelés után).
Konfliktus-teszt majmon
Kísérleti berendezésként takarmánydrazsé-adagolóval ellátott kétbillentyűs dobozt (Skinner box) alkalmazunk. A kísérleti állatok szerepét 13 db, 0,8—1 kg testsúlyú, kiéheztetett balálfejes hím majom tölti be. Az egyik billentyű lenyomásával a kísérleti állatok átlagosan 6 percenként kapnak egy takarmánydrazsét. A másik billentyű lenyomásakor a kísérleti állatok négyszer gyakrabban kapnak takarmánydrazsét — azaz másfélpercenként egy drazsét — ugyanakkor azonban az állatokat egyidejűleg a lábra mért elektromos áramütéssel „büntetjük”. A lábra mért áramütések hatására a gyakoribb takarmányadagolást eredményező billentyűlenyomások száma csökken. Azt vizsgáljuk, hogy a teszt-vegyület beadásának hatására szignifikáns módon növekedik-e a lábra mért elektromos áramütéssel kombinált billentyűlenyomások száma. Meghatározzuk a legkisebb (MED) és legnagyobb (HED) szignifikánsan hatékony dózist.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban szokásos gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket orális (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- vagy lágyzselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rektális (pl. kúp) vagy parenterális (pl. injekciós oldat) adagolásra alkalmas formában állíthatjuk elő.
A gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot inért szerves vagy szervetlen hordozóanyagokkal összekeverjük. Hordozóanyagként a tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák készítésénél hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkuriot, sztearinsavat vagy sóit stb. alkalmazhatunk. A lágyzselatinkapszulák készítéséhez hordozóanyagként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, féligszilárd és folyékony poliolokat stb. használhatunk. Lágyzselatinkapszulák készítésénél azonban a hatóanyag tulajdonságaitól függően hordozóanyagra nincs minden esetben szükség. Az oldatok és szirupok készítése során hordozóanyagként pl. vizet, poliolokat, szaccharózt, invertl ukrot, glükózt stb. használhatunk. Az injekciós oldatok készítése során hordozóanyagként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. használhatunk. Kúpok készítésére hordozóanyagként ;jl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, féligfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. ilkalmazhatunk.
A gyógyászati készítmények továbbá konzerváló-, □Idásközvetítő-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló- és édesítőszereket, színezőanyagokat, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat és ezenkívül gyógyászatilag értékes további anyagokat is tartalmazhatnak.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy valamely, a fenti eljárásokkal előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját és adott esetben egy vagy több gyógyászatilag értékes anyagot inért gyógyászati hordozóanyagokkal öszszekeverünk és a gyógyászatban felhasználható formára hozunk. Találmányunk tárgya továbbá a fenti gyógyászati készítmények felhasználása betegségek — különösen szorongásos állapotok — kezelésére és megelőzésére. A hatóanyag-dózis tág határokon belül változhat és az adott eset körülményeitől függ. A napi hatóanyag-dózis orális adagolás esetében általában kb.
mg és kb. 100 mg közötti érték.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
-714
1. példa
a) 124,8 g 2-amino-5-klór-2’-fluor-benzofenon cs
1,1 liter etanol oldatához 20 perc alatt 18,5 g nátrium-bór-hidrid és 125 ml víz oldatát csepegtetjük 20—25 °C-on. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd 250 ml metanolt adunk hozzá és 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A szerves oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, sósavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat mossuk, szárítjuk, vákuumban 100 ml-re bepároljuk, majd 300 ml petroléterrel elegyítjük. A kapott kristályos 2-amino-5-klór-2’-fluor-benzhidrol 97—99 °C-on olvad. Kitermelés: 92— 111 g.
b) 100 g 2-amino-5-klór-2’-fluor-benzhidrol, 45,6 g 3-merkapto-propionsav és 200 ml 6 Nn sósav elegyét
1.5 órán át 100 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló kristályokat szűrjük cs 6 n sósavval mossuk. A kapott 3-[(2-amino-5-klór-fenil)-(2-fluor-fenil)-metil-tioj-propionsav-hidroklorid 139—141 °C-on olvad. Kitermelés: 140 g.
c) 140 g 3[(2-amino-5-klór-fenil)-(2-fluor-fenil)-metil-tio]-propionsav-hidrokloridot 1,4 liter metilén-kloridban szuszpendáiunk. A szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük, majd ezen a hőmérsékleten 104 ml trietil-amint adunk hozzá. Ezután 45 perc alatt 37,1 ml klór-hangyasavetilészter és 150 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szűrletet híg kénsavval, majd vízzel többször mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot forró toluolban oldjuk, az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szűrletet erősen bepároljuk cs a maradékot petroléterrel elegyítjük. A kristályosán kiváló 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-2H-5,lbenzotiazocin-2-on 222 °C-on olvad. Kitermelés: 65 g.
d) 65 g 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-2H-5,l-benzotiazocin-2-ont 1,95 liter kloroformban oldunk. Az oldathoz keverés közben 83,2 g m-klór-perbenzoesavnak 520 ml kloroformmal képezett oldatát csepegtetjük 40 perc alatt. A hőmérsékletet 20—22 °Con tartjuk. A reakcióelegyet 90 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakció-oldatot szűrjük és 800 g alumínium-oxidon (I. aktivitási fok) átszűrjük. A 2 liter kloroformmal eluált anyagot metanol-toluol-elegyből átkristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-2-oxo-2H-5,l-benzotiazocin-5,5-dioxid olvadáspontja kb. 265 °C (bomlás). Kitermelés 67,0 g.
e) 67,0 g 8-kIór-6-(2-fluor-fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-2-oxo-2H-5,l-benzotiazocin,-5,5-dioxidot 670 ml szén-tetraklorid, 670 ml tercier butanol és 31,5 ml víz elegyében szuszpendáiunk. A szuszpenziót 35 °C-ra előmelegítjük, majd hűtés közben négy részletben 51,5—
51.5 g kálium-terc-butilátot adunk hozzá. A reakció-hőmérséklet 45—50 °C. A reakcióelegyet további 35 percen át keverjük, miközben a hőmérséklet kb. 35 °Cra süllyed. A reakcióelegyet jégre öntjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist hepároljuk és a maradékot éterrel elkeverjük. A kristályosán kiváló terméket szűrjük. A kapott 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l-henzazepin-2-on 214—215 °C-on olvad. Kitermelés: 29,5 g.
j) 20,2 g 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l8
-benzazepin-2-ont 110 ml hexametil-foszforsav-triamidban oldunk és 13,8 g 2,4-bisz-(4-metoxi-fenil)-l,3,2,4-ditia-difoszfetán-2,4-diszulfiddal elegyítünk. A reakcióelegyet 1 órán át 100 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 2,2 liter vízbe öntjük. Az elegyet etilacetáttal háromszor extraháljuk, a szerves extraktumokat vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az etilacetátos oldatot hepároljuk és a maradékot 400 g kovasavgélen kromatografáljuk. Toluollal és 19 : 1 arányú toluol-kloroform-eleggyel történő eluálással, majd diizopropiléteres átkristályosítással 179—181 °C-on olvadó 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l-benzazepin-2-tiont kapunk. Kitermelés: 19,2 g.
g) 3,9 g 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihirdo-2H-l-benzazepin-2-tion és 4,5 g ecetsav-hidrazid 60 ml n-butanollal képezett elegyét 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk cs a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. A kloroformos oldatot bepároljuk. A maradékot 250 g kovasavgélen kromatografáljuk. A szenynyezéseket toluol-etilacetát-eleggyel, etilacetáttal és : 1 és 95 : 5 arányú etilacetát-etanol-elegyekkel történő eljárással távolítjuk el. A nyers 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-s-triazolo[4,3-a][l]-benzazepint 9 : 1 és 8 : 2 arányú etilacetát-etanol-elegyekkel eluáljuk. Kitermelés: 3,3 g. Izopropanolos átkristályosítás után 224—226 °C-on olvadó terméket kapunk.
2. példa
a) 2-amino-2-’,5-diklór-benzofenonból kiindulva az Íja példában ismertetett eljárással analóg módon 2amino-2’,5-diklór-benzhidrolt állítunk elő. Op.: 97—
100 °C.
b) 2-amino-2’,5-diklór-benzhidrolból az ljb példában ismertetett eljárással analóg módon 3-[(2-amino-5-klór-fenil)-(2-klór-fenil)-metil-tio]-propionsav-hidrokloridot állítunk elő. Op.: 197 °C (bomlás).
c) 3-[(2-amino-5-klór-fenil)-(2-klór-fenil)-metil-tio]propionsav-hidrokloridból kiindulva az Ijc- példában ismertetett eljárással analóg módon 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-2H-5,1 -benzotiazocin-2-ont állítunk elő. Op.: 258—260 °C.
d) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-1,3,4,6-tetrahidro-2H-5,1-benzotiazocin-2-onból kiindulva az Ijd példában ismertetett eljárással analóg módon 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-2-oxo-2H-5,l-benzotiazocin-5,5-dioxidot állítunk elő. Op.: 298—300 °C.
e) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-2-oxo-2H-5,l-benzotiazocin-5,5-dioxidból az J/e példában ismertetett eljárással analóg módon 7-klór-5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-2H-l-benzazepin-2-ont állítunk elő. Op.: 194—198 °C.
f) 7-klór-5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-2H-l-benzazepin-2-onból az ljj példában ismertetett eljárással analóg módon 7-klór-5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-2H-l-benzazepin-2-tiont állítunk elő. Op.: 171 °C.
g) 7-klór-5-(2-kIór-fenil)-l,3-dihidro-2H-l-benzazepin-2-tionból az Ijg példában ismertetett eljárással analóg módon 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazepint állítunk elő. Op.: 253— 254 °C.
-816
3. példa
a) 2-(2-amino-5-bróm-benzoil)-piridinből kiindulva az 1/a példában ismertetett eljárással analóg módon (2-amino-5-bróm-fenil)-(2-piridil)-metanolt állítunk elő. Op.: 100—104 °C.
b) (2-amino-5-bróm-fenil)-(2-piridil)-metanolból az 1/b példában ismertetett eljárással analóg módon 3-[(2-amino-5-bróm-fenil)-(2-piridil)-metil-tio]-propionsav-dihidrokloridot állítunk elő. Op.: 130—132 °C.
c) 3-[(2-amino-5-bróm-fenil)-(2-piridil)-metil-tio]-propionsav-hidrokloridból az 1/c példában ismertetett eljárással analóg módon 8-bróm-l,3,4,6-tetrahidro-6-(2-piridil)-2H-5,l-benzotiazocin-2-ont állítunk elő. Op.: 190/—191 °C.
d) 8-bróm-l,3,4,6-tetrahidro-6-(2-piridil)-2H-5,l-benzotiazoein-2-onból az 1/d, példában ismertetett eljárással analóg módon 8-bróm-l,3,4,6-tetrahidro-2-oxo-6-(2-piridil)-2H-5,l-benzotiazocin-5,5-dioxidot állítunk elő. Op.: 215—217. °C.
e) 8-bróm-l,3,4,6-tetrahidro-2-oxo-6-(2-piridil)-2H-5,l-benzotiazocin-5,5-dioxidból az 7/e példában ismertetett eljárással analóg módon 7-bróm-l,3-dihidro-5-(2-piridil)-2H-l-benzazepin-2-ont állítunk elő. Op.: 242 °C.
/) 7-bróm-l,3-dihidro-5-(2-piridil)-2H-l-benzazepm-2-onból az 1/f példában ismertetett eljárással analóg módon 7 -bróm-l,3-dihidro-5-(2-piridil)-2H-l-benzazepin-2-tiont állítunk elő. Op.: 265—267 °C.
g) 7-bróm-l,3-dihidro-5-(2-piridil)-2H-l-benzazepin-2-tionból az 1/g példában ismertetett eljárással analóg módon 8-bróm-l-metil-6-(2-piridil)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazepint állítunk elő. Op.: 201—202 °C.
4. példa
a) 2-amino-2’-klór-5-nitro-benzofenonból kiindulva az Íja példában ismertetett eljárással analóg módon 2-amino-2’-klór-5-nitro-benzhidrolt állítunk elő. Op.: 127—128 °C.
b) 2-amino-2’-klór-5-nitro-benzhidrolból az 1/b példában ismertetett eljárással analóg módon 3-[(2-amino-5-nitro-feníl)-(2-klór-fcnil)-motil-tio]-propionsav-hidrokloridot állítunk elő. Op.: 176 °C.
c) 3-[(2-amÍno-5-mtro-fenil)-(2-klór-fenil)-metil-tio]-propionsav-hidrokloridból az 1/c példában ismertetett eljárással analóg módon, azonban tetrahidrofuránban, klór-hangyasav-etilészter és piridin felhasználása mellett 6-(2-klór-fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-8-nitro-2H-5,lbenzotiazocin-2-ont állítunk elő. Op.: 285 °C.
d) 6-(2-klór-fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-8-nitro-2H-5,l-benzotiazocin-2-onból az 1/d példában ismertetett eljárással analóg módon 6-(2-klór-fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-8-nitro-2-oxo-5,l -benzotiazocin-5,5-dioxidot állítunk elő. Op.: 280 °C.
e.) 6-(2-klór-fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-8-nitro-2-oxo-5,l-benzotiazocin-5,5-dioxidból az 1/e példában ismertetett eljárással analóg módon 5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-7-nitro-2H-l-benzazepin-2-ont állítunk elő. Op.: 224—226 °C. .
f) 2,36 g 5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-7-nitro-2H-l-benzazepin-2-ont és 9,2 ml ÁT,N-dimetil-anilint 100 ml, alumínium-oxidon (I. aktivitási fok) átszűrt kloroformban oldunk. Az oldathoz 2,8 ml foszfor-oxikloridot adunk, majd a reakcióelegyet 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 12 g nátrium-hidrogén-karbonát és 300 ml víz oldatába öntjük, majd 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A kloroformos oldatot elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék nyers 2-klór-5-(2-k]ór-fenil)-7-nitro-3H-l-benzazepinből és dimetil-anilinból áll.
g) Az előző bekezdés szerint kapott maradékot 150 ml n-butanolban oldjuk, majd 11 g ecetsav-hidraziddal elegyítjük és 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 150 ml jégeeetben oldjuk és 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, majd a maradékot kloroform és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 250 g kovasavgélen kromatografáljuk. Először a szennyezéseket eluáljuk 99 :1 és 98 : 2 arányú kloroform-etanol-elegyekkel. A kívánt terméket 97 : 3 és 94 : 5 arányú kloroform-etanol-elegj ekkel eluáljuk. A fenti eluátum bepárlásakor nyert maradékot etilacetát-éter-elegyből kristályosítjuk, majd etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott 6-(2-klór-fenil)-l-metil-8-nitro-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazepin 225—227 °C-on olvad. Kitermelés: 1,35 g.
5. példa
a) 500 ml folyékony ammóniából, 0,22 g vas(IH)nitrátból és 13,2 g nátriumból elkészített nátrium-amid-oldathoz lassan 100 g 2-fluor-difenil-metánt csepegtetünk. 10 perc múlva 40,75 g 3-bróm-propionsav és 500 ml éter oldatát csepegtetjük be. Az ammóniát további 15 perc elteltével elpárologni hagyjuk. A kristályosán kiváló 4-(2-fluor-fenil)-4-fenil-vajsav-nátrium-sót szűrjük és éterrel mossuk. A nátrium-sóból a savat híg sósavval felszabadítjuk, majd az elegyet éterrel estraháljuk és az éteres oldatot bepároljuk. A kapott 4-(2-fluor-fenil)-4-fenil-vajsav 105 °C-on olvad. Kitermelés: 50 g.
b) 50 g 4-(2-fluor-fenil)-4-fenil-vajsavat 250 g polifoszforsavban oldunk és keverés közben 40 percen át 125 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd jéggel elegyítjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel semlegesre mossuk, majd bepároljuk. A nyersterméket 500 g alumínium-oxidon (aktivitási fok III) kromatografáljuk, majd benzollal eluáljuk. Ily módon 4(-2-fluor-fenil)-ltetralont kapunk. Kitermelés: 32 g.
c) 32 g 4-(2-fluor-fenil)-l-tetralont 75 ml etanolban oldunk, az oldatot 9,26 g hidroxil-amin-hidroklorid és 10 ml víz oldatával, majd 17 g porított nátrium-hidroxiddal elegyítjük. A reakcióelegyet 5 percen át visszaír lyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, újra lehűtjük, jég és híg sósav elegyébe öntjük. Az elegyet éterrel e.xtraháljuk és az extraktumot semlegesre mossuk, ír ajd az oldószert lehajtjuk. A kapott 4-(2-fluor-fenil)-]-tetralon-oxim 120 °C-on olvad. Kitermelés: 26 g.
d) 26 g 4-(2-fluor-fenil)-l-tetralon-oximot 130 g, 125 °C-ra előmelegített polifoszforsavhoz adunk. A ka9
-918 pott oldatot 30 percen át 125 °C-on keverjük, lehűtjük, jeget és vizet adunk hozzá és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, majd a maradékot etanolból kristályosítjuk. Akapott 5-(2-fluor-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-on 210—212 °C-on olvad. Kitermelés: 17,1 g.
e) 17,1 g 5-(2-fluor-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-2H-lbenzazepin-2-on és 135 ml dimetil-formamid oldatához
9,4 g N-klór-szukcinimidet adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 100 °C-on melegítjük, majd lehűtjük és vízzel hígítjuk. A kiváló terméket etilacetáttal extraháljuk· A kapott oldatot kis térfogatra bepároljuk. A kristályosán kiváló 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-on 185 °C-on olvad. Kitermelés: 10,25 g.
f) 10,25 g 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l-benzazepin-2-on és 880 ml szén-tetraklorid oldatához 4,5 ml brómot adunk és a reakcióelegyet 2 órán át 500 wattos izzólámpával való besugárzás és keverés közben forráspontján melegítjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 880 ml 2-propanolban oldjuk és 1,3 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és normálnyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot benzolban oldjuk és 295 g kovasavgélen kromatografáljuk. A szennyezéseket és a kiindulási anyagot 39 : 1 arányú benzol-etilacetát-elegygyel, majd a kívánt terméket 19 : 1 arányú benzol-etilaeetát-eleggyel eluáljuk. Benzol-éter-elegyből történő átkristályosítás után 214—215 °C-on olvadó 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l-benzazepin-2-ont kapunk. Kitermelés: 6,3 g.
g) 4 g 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l-benzazepin-2-on és 80 ml metilén-klorid oldatához 10,5 g trietil-oxónium-tetrafluoroborátot adunk és 65 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 12,1 ml 50%-os kálium-karbonát-oldattal elegyítjük, majd nátrium-szulfátot adunk hozzá és 30 percen át keverjük. Az oldhatatlan részeket leszűrjük és metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet hepároljuk. A kapott nyers 2-etoxi-7-klór-5-(2-fluor-fenil)-3H-l-henzazepint 3,1 g ecetsav-hidrazid és 60 ml n-butanol oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroform és víz között megosztjuk, a kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot éterből, majd benzolból átkristályosítjuk. Akapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil) -1 -metil-4H-s-triazolo [4,3-a][l]benzazepin 223—225 °C-on olvad. Kitermelés:
2,2 g.
6. példa
a) 7-blór-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l-benzazepin-2-ont az 5/g példában ismertetett eljárással analóg módon (benziloxikarbonil-amino)-ecetsav-hidraziddal reagáltatunk. A kapott [(8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-s-triazolo [4,3-a][1 ]benzazepin-l -il)-metil ]-karbaminsav-benzilészter 161—163 °C-on olvad.
b) 4,5 g [(8-klór-6-)2-fluor-fenil(-4H-s-triazolo[4,3-a][l]-benzazepin-l-il)-metil]-karbaminsav-benzilészter és 23 ml jégeeet oldatát szobahőmérsékleten 23 ml
2,3 mólos jégecetes bróm-hidrogénsavval elegyítjük.
A reakcióelegyet 2 órán át 40 °C-ón melegítjük, szobahőmérsékletre lehűtjük, majd 200 ml éterrel hígítjuk. A kristályosán kiváló l-(amino-metil)-8-klór-6-)2-fluor-fenil) -4H-s-triazolo [4,3-a ] [1 [benzazep in-hidrobromidot leszűrjük.
A fentiek szerint előállított hidrobromidból a bázist vizes ammónium-hidroxiddai szabadítjuk fel és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktum bepárlása után kapott maradékot benzol-éter-elegyből átkristályosítjuk. A kapott l-(amino-metil)-8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazepin 188— 190 °C-on olvad. Kitermelés: 3,0 g.
A hidrokloridot oly módon állítjuk elő, hogy a szabad bázist izopropanolban oldjuk és ekvivalens menynyiségű izopropanolos sósavval kezeljük. Az oldószer ledesztillálása után nyert hidrokloridot 10-szeres menynyiségű vízből kristályosítjuk. A kapott l-(amino-metil)-8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]-benzazepin-hidroklorid 246—248 °C-on olvad (bomlás).
7. példa
7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l-benzazepin-2-onból az 5jg példában ismertetett eljárással analóg módon a 2-etoxi-7-klór-5-fenil-3H-l-benzazepinen keresztül 8-klór-l-metil-6-feniI-4H-s-triazolo [4,3-a ] [1 Jbenzazepint állítunk elő. Op.: 235 °C.
8. példa
a) 7-klór-5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-2H-l-benzazepin-2-ont és (benziloxikarbonil-amino)-ecetsav-hidrazidot és 5jg példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A 2-etoxi-7-klór-5-(2-klór-fenil)-3H-1-benzazepinen keresztül [(8-klór-6-(-2-klór-fenil)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazepin-l-il(-metil]-karbaminsav-benzilésztert kapunk. Op.: 190 °O.
b) [(8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-s-triazolo[4,3-a] [l]benzazepin-l-il)-metil]-karbaminsav-benzilészterből a 6Ib példában ismertetett eljárással analóg módon l-(amino-metil)-8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazepint állítunk elő. Op.: 208—209 °C. A megfelelő hidroklorid 256—258 °C-on olvad (bomlás).
9. példa
1,075 g 7-klór-5-fenil-l,3-dihidro-2H-l-benzazepin-2-ont 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban 0,23 g nátrium-hidriddel (50%-os ásványolajos diszperzió) elegyítünk és 1 órán át 60 °C-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 1,53 g bisz-(4-morfolinil)-foszfinsav-kloriddal elegyítjük és 2 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 0,593 g ecetsav-hidrazid és 50 ml n-butanol oldatát adjuk hozzá, az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot víz és metilén-klorid között megosztjuk. A metilén-kloridos jldatot bepároljuk és a maradékot 100 g alumínium-oxidon (aktivitási fok III) kromatografáljuk. A különböző szennyezéseket és a kiindulási anyagot egymásután benzollal és 1 : 1 arányú etilacetát-hexán-elegy-1020 gyei eluáljuk. A kívánt terméket 96 : 4 arányú kloroform-etanol-eleggyel eluáljuk, majd a nyersterméket etilacetát, benzol és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 0,15 g. A kapott 8-klór-l-metil-6-fenil-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazepin 235 °C-on olvad.
10. példa
a) 100 g 2-amino-2’-klór-5-nitro-benzofenont 865 ml 25%-os sósavban szuszpendálunk és részletekben összesen 269 g ón(II)kloridot adunk hozzá. Az elegyet 36 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,5 liter jegesvízzel hígítjuk és kb. 2,17 liter 28%-os nátrium-hidroxid-oldattal pH=10 értékre állítjuk be. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot 0,54 liter éterben oldjuk és kb. —20 °C-on kristályosítjuk. A kapott 2,5-diamino-2’-klór-benzofenon 30—40 °C-on olvad. Kitermelés:
91,3 g.
b) 91,3 g 2,5-diamino-2’-klór-benzofenon és 900 ml metilén-klorid oldatát —30 °C-ra hűtjük cs 51,6 ml trietil-aminnal elegyítjük. Az elegybe 90 perc alatt
35.2 g ecetsavanhidrid és 720 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük és 3 órán át —25 °C-on, majd 16 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyhez
1,4 liter vizet adunk és metilén-kloriddal többször extraháljuk. A szerves extraktumokat bepároljuk és a maradékot éterrel elegyítjük. A kristályosán kiváló 5-acetilamido-2-ammo-2’-klór-benzofenon 157 °C-on olvad. Kitermelés: 108,2 g.
c) 108,2 g 5-acetilamido-2-amino-2’-klór-benzofenon és 1,4 liter etanol oldatát szobahőmérsékleten 15,9 g nátrium-bór-hidrid és 100 ml víz oldatával cseppenként elegyítjük. A kapott oldatot elszíntelenedésig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 300 ml metanolt adunk hozzá és további 15 percen át melegítjük. A szerves oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 0,5 liter vízben szuszpendáljuk. A kapott kristályokat etanol-víz-elegyből átkristályosítjuk. A kapott 5-acetilamido-2-amino-2’-klór-benzhidrol 137—138 °C-on olvad. Kitermelés: 107,3 g.
d) 107,3 g 5-acetilamido-2-aminoŰ2’-klór-benzhidrolt és 36,8 g 3-merkapto-propionsavat 290 ml 6 n sósavban 1 órán át 90 °C-on melegítünk. Az elegy lehűtése után kiváló kristályokat leszűrjük. Akapott 3-[(2,5-diamino-f enil)- (2-klór-f enil) -metil-tio ]-propionsav-dihidroklorid 234—235 °C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 138,2 g.
e) 138,2 g 3-[(2,5-diamino-fenil)-(2-klór-fenil)-metil-tio]-propionsav-dihidroklorid és 8,6 liter vízmentes metilén-klorid oldatához —-5 °C-on 94 ml trietil-amint adunk. Ezután 0—2 °C-on egymásután 129,1 ml klór-hangyasav-etilésztert és 188 ml trietil-amint adunk hozzá. A hűtést megszüntetjük és az elegyet további 90 percen át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot 1,44 kg kovasavgélen kromatográfáljuk. A szennyezéseket kloroformos eluálással eltávolítjuk, majd a kívánt terméket 89,5 : 1,5 arányú kloroform-etanol-eleggyel eluáljuk. A kapott 6-(2-klór-fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-2-oxo-2H-5,l-benzotiazocin-8-karbaminsav-etilészter 229—231 °C-on olvad. Kitermelés:
64.2 g.
f) 64,2 g 6-(2-klór-fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-2-oxo-2H-5,l-benzotiazocm-8-karbammsav-etilésztert 3,2 liter kloroformban oldunk. Ezután 105,3 g m-klór-perbenzoesav és 630 ml kloroform oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldószer ledesztillálása után kapott 8-(etoxikarbonil-amino)-6-(2-klór-fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-2-oxo-2H-E,l-benzotiazoein-5,5-dioxid 295—296 °C-on olvad. Kitermelés: 93,1 g.
g) 93,1 g 8-(etoxikarbonil-amino)-6-(2-klór-feml)-l,3,4,6-tetrahidro-2-oxo-2H-5,l-benzotiazoein-5,5-dioxidot 80 °C-on 1,3 liter szén-tetraklorid, 1,3 liter tercier butanol és 33,5 ml víz elegyében oldunk. A reakcióelegyet 35 °C-ra hűtjük, majd gyorsan és erős hűtés közben három részletben 212 g kálium-terc-butiláttal elegyítjük. A hőmérséklet 45—50 °C-ra emelkedik. A reakció lejátszódása után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és további 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet jégre öntjük és kloroformmal többször extraháljuk. A szerves oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 310 g kovasavgélen kromatográfáljuk. A kívánt terméket 1 : 3 arányú toluol-kloroform-eleggyel eluáljuk. Etilacetát és kloroform elegyéből történő átkristályosítás után 21 °C-on olvadó 5-(2-klór-fenil)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-7-karbaminsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 13,0 g.
h) 13,0 g 5-(2-klór-fenil)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-l-benzazepin-7-karbaminsav-etilésztert és 39 g kálium-metiiátot 215 ml metanol, 215 ml etanol és 215 ml víz elegyében 13 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A szerves oldószer ledesztillálása után kapott maradékot kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot bepároljuk és a maradékot etilaeetátból kristályosítjuk. A kapott 7-amino-5-(2-klór-fcnil)-l,3-dihidro-2E-l-benzazepin-2-on 192 °C-on olvad. Kitermelés: 9,2 g.
i) 9,2 g 7-amino-5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-2H-l-benzazepin-2-on és 230 ml metilén-klorid oldatát 0 “C-on 22,3 g m-klór-perbenzoesav és 190 ml metilén-klorid oldatával elegyítjük. A hőmérséklet 10 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet ismét 0 °C-ra hűtjük, 2 órán át keverjük és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-cldattal extraháljuk. A szerves fázist bázikus alumínium-oxidon átszűrjük, majd peroxid-tisztaságra vizsgáljuk és utána bepároljuk. A maradékot toluolban felvesszük és 110 g kovasavgélen kromatográfáljuk. A kívánt terméket 4 : 1 arányú toluol-kloroform-eleggyel eluáljuk. Dietiléter és diizopropiléter elegyéből történő ál kristályosítás után 224—226 °C-on olvadó 5-(2-klór-f;nil)-l,3-dihidro-7-nitro-2H-l-benzazepin-2-ont kapunk. Kitermelés: 7,0 g.
j) 2,36 g 5-(2-klór-fenil)-í,3-dihidro-7-nitro-l-benzazepin-2-ont és 9,2 ml N,N-dimctil-anilint 100 ml, alumínium-oxidon (aktivitási fok I) átszűrt kloroformban oldunk. Az oldathoz 2,8 ml foszfor-oxi-kloridot adunk és 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 12 g nátrium-hidrogén-karbonát és 300 ml víz oldatába öntjük és 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A kloroformos oldatot elválasztjuk, mossuk, szárítjuk és vákuumban bepárc Íjuk. A maradék nyers 2-klór-5-(2-klór-fenil)-7-nitro-1-benzazepinból és dimetil-anilinból áll.
k) Á.z előző bekezdés szerint kapott maradékot 150 ml n-butanolban oldjuk, 11 g ecetsav-hidrazidot adunk hozzá és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 150 ml jégecet11
-1122
18696?.
ben oldjuk és 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot kloroform és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 250 g kovasavgélen kromatografáljük. A szennyezéseket 99 : 1 és 98 : 2 arányú kloroform-etanol-elegyekkel eluáljuk. A kívánt terméket 97 : 3 és 94 : 6 arányú kloroform-etanol-elegyekkel eluáljuk. A fenti eluátumokat bepároljuk és a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott 6-(2-klór-fenil)-l-metil-8-nitro-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazepin 225—227 °C-on olvad. Kitermelés: 1,35 g.
11. példa
a) 5-klór-2-(klór-fenil)-7-nitro-3H-benzazepint és (benziloxikarbonil-amino)-ecetsav-hidrazidot a lOjk példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A kapott [(6-)2-klór-fenil(-8-nitro-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazepin-l-il)-metil]-karbaminsav-benzilészter 194—195 °C-on olvad.
b) [(6-(2-klór-fenil)-8-nitro-4H-s-triazolo[4,3-a] [1 ]benzazepin-l -il)-metil ]-karbaminsav-benzilészterből a 6/b példában ismertetett eljárással analóg módon l-(amino-metil)-6-(2-klór-fenil)-8-nitro-4H-s-triazolo [4,3-a] [ljbenzazepint (op.: 206—-208 °C(, a megfelelő hidrobromidot (op.: 202—-204 °C bomlás) és a megfelelő hidrokloridot (op.: 262—263 °C, bomlás) állítjuk elő.
12. példa g 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l-benzazepin-2-tiont és 27 g izonikotinsav-hidrazidot 360 ml n-butanolban oldunk és az oldatot 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A képződő oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot toluol és víz között megosztjuk. Á toluolos fázist kb. 100 ml-re bepároljuk. A kiváló kristályokat szűrjük és benzolból átkristályositjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-(4-piridil)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazepin 198— 200 °C-on olvad. Kitermelés: 5,7 g.
13. példa
8-bróm-l,3-dihidro-5-(2-piridil)-2H-l-benzazepm-2-tiont a 12. példában ismertetett eljárással analóg módon izonikotinsav-hidraziddal reagáltatunk. A kapott 8-bróm-6-(2-piridil)-l-(4-piridil)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazepin 267—269 °C-on olvad.
14. példa
7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l-benzazepin-2-tiont és dimetilamino-ecetsav-hidrazidot a 12. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-(dimetilamino-metil)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]-benzazepin 196—197 °C-on olvad.
15. példa
a) 8-bróm-l,3-dihidro-5-(2-piridil)-2H-l-benzazepin-2-tiont és (benziloxikarbonil-amino)-ecetsav-hidrazidot a 12. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A kapott [(8-bróm-6-(2-piridil)-4H-s-triazolo [4,3-a ] [I ]benzazepin-l -il) -metil ]-karbaminsav-benzilészter 128—132 °C-on olvad.
b) [(8-bróm-6-(2-piridil)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazepin-l-il)-metil]-karbaminsav-benzilészterből a 6jb példában ismertetett eljárással analóg módon l-(amino-metil)-8-bróm-6-(2-piridil)-4H-s-triazolo [4,3-a] [ljbenzazepint állítunk elő. Op.: 118—130 °C. A megfelelő maleát 165 °C-on olvad (bomlás).
16. példa
a) 10 ml hidrazin-hidrát és 1 liter tetrahidrofurán oldatát 12,5 g 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l-benzazepin-2-tionnal elegyítünk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át nitrogénáramban keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maralékot diizopropiléter és hexán elegyéből kristályosítjuk. A kapott 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-2-hidrazino-3H-l-benzazepin 239—240 °C-on olvad. Kitermelés: 12,1 g.
b) 12,1 g 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-2-hidrazino-3H-l-benzazepint 330 ml n-butanol és 110 ml ortohangyasav-trietilészter elegyében 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánból kristályosítjuk. Vörösesszínű kristályok alakjában nyers 8•klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1 jbenzazepint kapunk. A kapott terméket tisztítás céljából 121 g kovasavgélen kromatografáljük. Λ szennyezéseket 99 : 1 arányú benzol-metanol-eleggyel eluáljuk. A kiránt terméket 98,5 : 1,5 és 98 : 2 arányú benzol-metaíol-elegyekkel eluáljuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fejiil)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazepin 180—182 °C-on olvad. Kitermelés: 9,35 g.
17. példa
a) 7-klór-5-(2-klór-fenil)-l,3-dihidro-2H-l-benzazepin-2-tiont és hidrazin-hidrátot a 16/a példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A kapott 7-klór-5-(2-klór-fenil)-2-hidrazino-3H-l-benzazepin 223—225 °C-on olvad.
b) 7-klór-5-(2-klór-fenil)-2-hidrazino-3H-l-benzazepint és ortohangyasav-trietilésztert a 16jb példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A kapott 8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-s-triazolo [4,3-a ][ 1 ]benzazepin 188—190 °C-on olvad.
18. példa
a) 7-bróm-l,3-dihidro-5-(2-piridil)-2H-l-benzazepin-2-tiont és hidrazin-hidrátot a 16/a példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A kapott ''-bróm-2-hidrazino-5-(2-piridil)-3H-l-benzazepin ' 49 °C-on olvad (bomlás).
b) 7-bróm-2-hidrazino-5-(2-piridil)-3H-l-benzaze-1224 pint és ortohangyasav-trietilésztert a 16/b példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A kapott 8-bróm-6-(2-piridil)-4H-s-triazolo [4,3-a ] [1 jbenzazepin 219 °C-on olvad.
19. példa
7-klór-5-(2-fluor-fenil)-2-hidrazino-3H-l-benzazepint és ortopropionsav-trietilésztert a 16/b példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A kapott l-etil-8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-s-triazolo[4,3-a] [ljbenzazepin 238—-239 °C-on olvad.
20. példa
a) 8,5 g 8-klór-6-(2-fl.uor-fenil)-4H-s-triazolo[4,3-aj [ljbenzazepint 135 ml kloroform és 3,3 ml piridin elegyében oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten keverés közben 2,0 ml brómot csepegtetünk. A reakcióelegyet 50 percen át 55—60 °C-on melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 550 g kovasavgélen kromatografáljuk. Az eluálást 0,3% illetve 0,4% metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük el, az eluátumokat bepároljuk és a maradókot benzolból kristályosítjuk. A kapott l-bróm-8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-s-triazolo[4,3-aj[l]benzazepin 222 °C-on olvad. Kitermelés: 6,7 g.
b) 3,9 g l-bróm-8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazepipt 90 ml metanolban szuszpendálunk és 1,62 g nátrium-metiláttal elegyítünk. Az elegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk. A túlnyomórészt 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metoxi-4H-s-triazolo[4,3-a] [ljbenzazepint tartalmazó maradékot 48 %-os bróm-hidrogénsavban 4,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, nátrium-karbonáttal enyhén meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot bepároljuk, a maradékot 120 g alumínium-oxidon (aktivitási fok III) kromatografáljuk. A szennyezéseket benzol-kloroform-elegyekkel (9 :1—1 : 4) történő eluálással távolítjuk el. A kívánt terméket 1—10% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk, az eluátumok bepárlása után kapott maradékot benzolból kétszer átkristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-2,4-dihidro-lH-s-triazolo[4,3-a][ljbenzazepin-l-on 223—225 °C-on olvad. Kitermelés: 1,55 g.
21. példa
a) 8,1 g 8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-s-triazolo[4,3-a] [ljbenzazepint a 20/a példában ismertetett eljárással analóg módon brómozunk. A kapott l-bróm-8-klór-6- (2-klór-f enil)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1 jbenzazepin
234 °C-on olvad. Kitermelés: 9,0 g.
b) 9 g l-bróm-8-klór-6-(2-klór-fenil)-4H-s-triazolo[4,3-a] [ljbenzazepint 263 ml 85%-os foszforsavban 22 órán át 140 °C-on keverünk. A reakcióelegyet 1,5 kg jegesvízbe öntjük és 28%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A terméket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumok bepárlása után kapott maradékot 300 g kovasavgélen kromatografáljuk. A szennyezéseket kloroformos eluálással távolítjuk el. A kívánt terméket 2—4% etanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk, az eluátumokat bepároljuk és a maradékot dietiléter-diizopropiléter-elegyből kristályosítjuk és etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-klór-fenil)-2,4-dihidro-lH-2-triazolo[4,3-a][l]benzazepin-l-on 250—251 °C-on olvad. Kitermelés: 5,9 g.
22. példa l-bróm-8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-s-triazolo[4,3-ii][l]benzazepinből a 21/b példában ismertetett eljárással analóg módon 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-2,4-dihidro-lH-s-triazolo[4,3-a][l]benzazepin-l-ont állítunk elő. Op.: 223—225. °C.
23. példa
0,15 g 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-2-hidrazino-3H-l-benzazepint 10 ml piridinben oldunk és az oldatot 1,44 ml 14,3%-os toluolos foszgén-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 5 percen át 60 °C-on melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot benzol és víz között megosztjuk. A benzolos fázist egymásután vízzel, nítrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, óz oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 15 g kovasavgélen kromatografáljuk és benzol-etilacetát-elegyekkel (19 :1 és 9 : 1) eluáljuk. Az eluátumokat bepároljuk és a maradékot éter-hexán-elegyből kristályosítjuk. A kapott tiszta 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-2,4-dihidro-lH-s-triazolo[4,3-aj[l]benzazepin-l-on 223— 225 °C-on olvad.
24. példa g 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-2-hidrazino-3H-l-benzazepint 40 ml dimetil-forrnamidban oldunk. Az oldathoz 3,6 g N,N’-karbonil-diimidazolt adunk, majd a reakcióelegyet 16 órán át 50 °C-on keverjük. A kapott oldatot 700 ml vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 200 g kovasavgélen kromatografáljuk és 98,5 :1,5 arányú kloroform-etanol-eleggyel eluáljuk. Az eluátum bepárlása után kapott maradékot diizopropiléterből átkristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-2,4-dih idro-lH-s-triazolo [4,3-a j [1 jbenzazepin-1 -on 223—225 °C-on olvad. Kitermelés: 2,65 g.
25. példa
2,65 g 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-2,4-dihidro-lH-s-triazolo[4,3-a][l]benzazepin-l-onnak 16 ml metanol és 16 ml metilén-klorid elegyével képezett oldatát 0 °C-on 100 ml éteres diazometán-oldattal elegyítjük. A reakcióéi egyhez 3 óra múlva további 33 ml diazometán-oldatct adunk és további 2 órán át állni hagyjuk. Az oldatét bepároljuk, a maradékot 80 g kovasavgélen kromatcgrafáljuk és 99 : 1 arányú éter-hexán-eleggyel eluál13
-1326 juk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-2,4-dihidro-2-metil-lH-s-tirazolo[4,3-a][l]benzazepin-l-on 142— 143 °C-on olvad. Kitermelés: 1,4 g.
26. példa g l-bróm-8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazepint és 40 ml N-metil-piperazint 21 órán át keverés közben 120 °C-on reagáltatunk. A reakcióelegyet lehűlés után jegesvízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumok bepárlási maradékát 150 g kovasavgélen kromatografáljuk. A szenynyezéseket 94 : 6 arányú kloroform-etanol-eleggyel történő eluálással távolítjuk el. A kívánt terméket 85 : 15 arányú kloroform-etanol-eleggyel eluáljuk, az eluátumot bepároljuk és a maradókot dietiléter-diizopropiléter-elegyből, majd etilacetát-diizopropiléter-elegyből átkristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-(4-metil-l-piperazinil)-4H-s-triazolo-[4,3-a][l [benzazepin 209—210 °C-on olvad. Kitermelés: 2,75 g.
27. példa
-bróm-8-klór-6-(2-fluor-fenil) -4H-s-triazolo [4,3-a][l]benzazepint és morfolint a 26. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-morfolino-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazepin 246—247 °C-on olvad.
hőmérsékleten keverjük, a kiváló nátrium-kloridot leszűrjük és a szűrlethez keverés közben addig adunk metil-amint, amíg az elegy tartósan bázikus marad. A reakcióelegyet további 10 perc elteltével bepároljuk. A maradékot etilacetát és híg sósav között megosztjuk. A vizes oldatot ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, nátrium-kloriddal telítjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat bepároljuk. A maradékot 300 g kovasavgélen kromatografáljuk és 9 :1 arányú kloroform-etanol-eleggyel eluáljuk. Etilacetát és diizopropiléter elegyéből történő átkristályosítás után 170—171 °C-on olvadó 8-klór-6-(2-fluor-fenil [-l-]inetil-amino-metil)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepint kapunk. Kitermelés: 4,2 g.
A fenti bázist hidrokloriddá alakítás céljából etanolban oldjuk és számított mennyiségű etilacetátos sósavval elegyítjük. Éter hozzáadásakor a 8-klór-6-(2-fluorfenil)-l-(metil-amino-metil)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepin-hidroklorid kikristályosodik, op.: 240 °C (bomlás). Kitermelés: 4,4 g.
30. példa
8-klór-l-(klór-metil) -6-(2-fluor-feml)-4H-s-triazolo [4,3-a] [l]-benzazepint és N’-metil-N’-propargil-amint a 29 b példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-(N-metil-N-propargil-ammo-metil)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepin 147 °C-on olvad. A megfelelő hidroklorid olvadáspontja 204 °C (bomlás).
28. példa
-bróm-8-klór-6-(2-fluor-fenil) -4H-s-triazolo [4,3-a][l]benzazepint és dimetil-amint a 26. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk, azzal a változtatással, hogy a reakciót bombacsőben 120 °Con 2 órán át, majd 150 °C-on 2 órán keresztül történő melegítéssel végezzük el. A kapott 1-dimetil-amino 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-s-triazolo[4,3-a][l]benzazepin 240—243 °C-on olvad.
29. példa
a) 18,2 g 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-2-hidrazino-3H-lbenzazepin és 220 ml jégecet oldatát 15 °C-on 5,1 ml klór-acetil-kloriddal cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd
7,5 g nátrium-acetátot adunk hozzá és 20 percen keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot kloroform és víz között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd bepároljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 98,5 : 1,5 arányú klorof orm-etanol-elegygyel eluáljuk. A kapott 8-klór-l-(klór-metil[-6-]2-fluorfenil)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepin 180 °0-on (bomlás) olvadó fehér kristályokat képez.
b) 7 g 8-klór-l-(klór-metil)[-6-]2-fluor-fenil)-4H-striazolo [4,3-a] [1] benzazepint és 2,9 g nátrium-jodidot 195 ml acetonban oldunk. Az oldatot 2 órán át szoba14
31. példa
a) 13,4 g 8-klór-6-(2-fluor-feniI)-l,3,4,6-tetrahidro-2oxo-2H-5,l-benzotiazocin-5,5-dioxid és 380 ml hexametil-foszfórsav-triamid oldatához 7,7 g 2,4-bisz-(4metoxi-fenil)-l,2,3,4-ditia-difoszfetán-2,4-diszulfidot adunk, a reakcióelegyet 2 órán át 100 °C-on melegítjük, majd ismét szobahőmérsékletre hűtjük és 8,3 1 vízbe öntjük. Az elegyet etilacetáttal kétszer extraháljuk es a szerves extraktumokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk . Az etilacetátos oldatokat bepároljuk és a maradékot 500 g kovasavgélen kromatografáljuk. A kívánt terméket 0,5% etanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk, az eluátumot bepároljuk és a maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-2-tiono-2H-5,l-benzotiazocin5,5-dioxid 226 °C-on olvad.
b) 0,9 ml hidrazin-hidrát és 134 ml tetrahidrofurán oldatához 6,2 g 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l,3,4,6-tetrahidro-2-tiono-2H-5,l-benzotiazocin-5,5-dioxidot adunk. Az oldatot argon-áramban 75 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot diizopropiléterből kristályosítjuk. A kapott 8klór-6-(2-fluor-fenil)-2-hidrazmo-3,6-dihidro-4H-5,lbenzotiazocin-5,5-dioxid 159 °C-on olvad.
ej 5,9 g 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-2-hidrazino-3,6-dihidro-4H-5,l-benzotiazocin-5,5-dioxid és 118 ml dimetilformamid oldatához 5,8 g N,N’-karbonil-diimidazolt adunk és az elegyet 18 órán át 52 °C-on keverjük. A kapott oldatot 1,8 liter vízbe öntjük és 3 Xl,2 liter etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel
-1428 és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kloroformból kristályosítjuk és etilacetátból átkristályosítjuk. A kapott 9-klór-7(2-fluor-fenil)-4,5-dihidro-7H-s-triazolo [4,3-a] [1,5] benzotiazocin-l(2H)-on-6,6-dioxid 292—293 °C-on olvad.
d) 591 mg 9-klór-7-(2-fluor-fenil)-4,5-dihidro_-7Hs-triazolo [4,3-a [1,5] benzotiazpcin-l(2H)-on-6,6-dioxidot 6,0 ml szén-tetraklorid, 6,0 ml tercier butanol és 0,34 ml víz elegyében szuszpendálunk és 10 °C-ra hűtjük az elegyet. Erős keverés közbeni,5 g káliumtercier butilátot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet jégfürdőn 30 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük és kloroformmal ötször extraháljuk. Az extraktumokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 20 g kovasavgélen kromatografáljuk, majd a kívánt terméket 2% etanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. Az eluátumokat bepároljuk és a maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-2,4-dihidro-lH-striazolo [4,3-a] [1] benzazepin-l-on 222—224 °C-on olvad.
32. példa
a) 500 mg 8-klór-l-(klór-metil)-6-(2-fluor-fenil)-4H-striazolo [4,3-a] [1] bekzazepint és 212 mg nátriumjodidot 14 ml acetonban oldunk. Az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kiváló nátrium kloridot leszűrjük. A szűrletet vákuumban 40 °C-on bepároljuk. A túlnyomórészt 8-klór-l-(jód-metil)-6(2-fluor-fenil)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepinból álló maradékot és 308 g ftálimid-káliumot 15 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot 3,5 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 30 g kovasavgélen kromatografáljuk és 9 : 1 arányú etilacetát-etanol-eleggyel eluáljuk. Az eluátumok bepárlása után kapott maradékot etilacetát-éter-elegyből kristályosítjuk. A kapott 8-klór-l-(ftálimido-metil)-6-(2fluor-fenil)-4H-s-triazolo [4,3-a][l] benzazepin 235— 237 °C olvad.
b) 235 mg 8-klór-l-(ftálimido-metil )-6- (2-fluor-fenil)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepint 15 ml etanolban oldunk és 500 g hidrazin-hidrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az etanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, vízzel kétszer mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 10 g alumínium-oxidon (aktivitási fok III/ kromatografáljuk, a kívánt terméket 9 : 1 arányú kloroform-etanol-eleggyel eluáljuk és etilacetátból kristályosítjuk. A kapott l-(amino-metil)8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepin 187—190 “C-on olvad.
33. példa
a) 1,8 g l-(klór-metil)-6-(2-fluor-fenil) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepint és 458 g nátrium-jodidot 30 ml acetonban oldunk. Az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük, a kiváló nátrium-kloridot leszűrjük és a szűrletet 40 °C-on vákuumban bepároljuk. A túlnyomórészt8-klór-l-(jód-metil)-6-(2-fluor-fenil 4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepinból álló maradékot és 198 g nátrium-azidot 30 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk és vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 g kovasavgélen kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Izopropiléteres kristályosítás után 147—150 °C-on olvadó (l-(azido-metil)-8-klór-0-(2-fluor-fenil)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepint kapunk.
b) 734 mg l-(azido-metil)-8-klór-6-(2-fluor-fenil)4H-striazolo [4,3-a] [1] benzazepint etanolban oldunk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 675 n g ón (Il)-klorid-dihidrát és 9,5 ml 2 n nátrium-hidrox d oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 45 percen át 0—5 °C-on keverjük, majd etilacetáttal hígítjuk és vízzel négyszer mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Etilacetátos kristályosítás után 187—190 °C-on olvadó l-(amino-metil)-8-klór-6-(2fluor-fenil)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepint kapunk.
34. példa
a) 30 g 7-klór-5-(2-fhior-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-2H1- benzazepin-2-ont 105 ml hexametil-foszforsav-triamidban oldunk és 22 g 2,4-bisz-(4-metoxi-fenil)-l,2,3,4 ditia-difoszfetán-2,4-diszulfidot adunk hozzá. Areakcióelegyet 1 órán át 100 °C-on melegítjük, majd ismét szobahőmérsékletre hűtjük és 1,4 liter vízbe öntjük. Az elegyet etilacetáttal négyszer extraháljuk és a szerves extraktumokat vízzel mossuk. Az etilacetátos oldatot szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A miradék etanolos kristályosítása után kapott 7-klór5- (2-fluor-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro—2H-l-benzazepin2- tion 190 °C-on olvad.
b) 17,5 ml hidrazin-hidrát és 1,75 liter tetrahidrofurán oldatához 22 g 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l-benzazepin -2-tiont adunk. Az oldatot argon-áramban 2 órán át keverjük, majd vákuumban 40 °C-on bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-2-bidrazino4,5-dihidro-2H-l-benzazepin 213—215 °C-on olvad.
c) 15,0 g7-klór-5-(2-fluor-fenil)-2-hidrazino-4,5-dihidro-2H- 1-benzazepint 200 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz 18 g 4,4’-karbonil-diimidazolt adunk, majd a reakcióelegyet 20 órán át 52 °C-on keverjük, 2 liter vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 800 g kovasavgélen kromatografáljuk és 2% etanolt tartalmazó eluáljuk. Éteres kristályosítás után 236—238 °C-on olvadó 8-klór6- (2-fluor-fenil) -2,4,5,6-tetrahidro-lH-s-triazolo [4,3a] [1] benzazepin-l-ont kapunk.
d) 660 mg 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-2,4,5,6-tetrahidrolll-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepin-l-on és 150 ml szén-tetraklorid szuszpenziójához 0,11 ml brómot adunk és a reakcióelegyet 2 órán át 500 wattos izzólámpával való besugárzás közben keverés közben forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot kloro15
-1530
180963 formban oldjuk, az oldatot telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal kétszer mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 35 g kovasavgélen kromatografáljuk, majd 4 : 1 arányú toluol-etilacetáteleggyel eluáljuk. Etilacetát és éter elegyéből történő 5 kristályosítás után 221—224 °C-on olvadó 8-klór-6(2-fluor-fenil)-2,4-dihidro-lH-s-triazolo [4,3-a] [l]benzazepin-l-ont kapunk.
35. példa
a) 195 mg 6-(2-klór-íenil)-l-metil-8-nitro-4H-s-triazolo [4,3-a] [l]-benzazepin és 5 ml tömény sósav szuszpenziójához 375 mg ón(II)-kloridot adunk, majd keve- 15 rés közben 40 órán át 50 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot etilacetát-éter-elegyből kris- 20 tályosítjuk. A kapott 8-amino-6-(2-klór-fenil)-l-metil4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepin 271—273 °C-on olvad. Kitermelés: 159 mg.
b) 155 mg 8-amino-6-(2-klór-fenil)-l-metil-4-H-striazolo [4,3-a]- [1] benzazepin és 1 ml 2 n metán- 25 szulfonsav oldatát 0 °C-ra hűtjük, az oldatot 44 mg nátrium-nitritnek 0,2 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 5 percen át 5 °C-on keverjük, majd 206 mg réz(I) bromid és 2,4 ml 48%-os brómhidrogénsav oldatához adjuk. A reakcióelegyet további. 30 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük, nátriumhidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk és 5 g kovasavgélen kromatografáljuk, majd 35 a kívánt terméket 19 : 1 arányú kloroform-etanoleleggyel eluáljuk. Etilacetát-éter-elegyből történő kristályosítás után 250—252 °C-on olvadó 8-bróm-6-(2klór-fenil)-l-metil-4H-s-triazolo [4,3-a] [ljbenzazepint kapunk. Kitermelés: 91 mg. 40
36. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk: 45
Komponens Mennyiség, mgjtabletta
8-klór-6-(o-fiuor-fenil)-2,4-
dihidro-lH-s-triazolo
[4,3-al [11 benzazepin -1 50
on 15
Tejcukor 110
Kukoricakeményítő 61
Talkum 3,4
Magnézium-sztearát 0,5 55
Összsúly: 189,9
A komponenseket összekeverjük és 190 mg súlyú tablettákat préselünk. A tablettákat etil-cellulózzal és Carbowaxal vonjuk be.
Hatóanyagként 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-2,4-dihidrolH-s-triazolo-[4,3-a] [1] benzazepin-l-on helyett az alábbi (I) általános képletű vegyületeket is felhasználhatjuk:
8-klór-6-(2-fluor-fenil) -l-metil-4H-s-triazolo [4,3-a] [l]-benzazepin;
8-klór-6-(o-klór-fenil)-l-metil-4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepin;
8-klór-6-(o-fluor-fenil) -4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepin; l-(amino-metil)-8-klór-6-(o-fiuor-fenil)-4H-striazolo [4,3-a] [l]-benzazepin.
37. példa
Ampullák készítése: 5,0 g l(-amino-metil)-8-klór-6(o-fluor-fenil)-4H-s-triazolo [4,3-a] [1] benzazepin-hidrokloridot és 8,5 g nátrium-kloridot enyhe melegítés közben 900 ml kétszeresen desztillált vízben oldunk. Az oldat pH-ját 0,1 n sósavval 4,0—3,5 értékre állítjuk be, majd kétszeresen desztillált vízzel 1000 ml össztérfogatra töltjük fel. Az oldatot 2—10 ml-es ampullákba töltjük. Az ampullákat lezárjuk, majd szokásos módon autóklávban történő melegítéssel sterilezzük.

Claims (8)

1. Eljárás (I) általános képletű triazolo-benzazepinszármazékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására mely képletben
R1 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, 4-piridil-csoport vagy valamely -(CH2)n— NR6R7 általános képletű csoport és
R2 és R3 együtt további kötést képeznek; vagy R1 és R2 együtt oxocsoportot képeznek és R3 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
R4 jelentése fenil-, o-halogén-fenil- vagy 2-piridilcsoport;
R5 jelentése halogénatom vagy nitrocsoport;
R® jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és
R7 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkii-, vagy kis szénatomszámú alkinilcsoport; vagy
R® és R7 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, 4-(kis szénatomszámú alkil)-l-piperazinilvagy 4-morfolinil-csoportot képeznek; és n jelentése 0 vagy 1) azzal jellemez ve, hogy a) valamely (I) vagy (ΙΠ) általános képletű vegyületet ciklizálunk (mely képletekben R1, R3, R4 és R® jelentése a fent megadott és X jelentése kilépő csoport, dőnyösen halogénatom vagy 1-imidazolil-csoport); ragy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R1 és R2 együtt oxocsoportot képeznek és R3 jelentése hidrogénatom és R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (IV) általános képletű vegyületet hidrolizálunk (mely képletben R4 •is R5 jelentése a tárgyi körben megadott és X’ jelentése kilépő csoport, előnyösen brómatom vagy kis szénatomszámú alkoxi-, aciloxi-, alkil-tio- vagy merkaptocsoport); vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R2 és R3 együtt további kötést képeznek és R1 jelentése —(CH2)n—XR®R7 általános képletű csoport és R4, R®, n, R® és R7 jelentése a tárgyi
-1632 körben megadott, valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben R4, R5 és n jelentése a tárgyi körben megadott és X” jelentése kilépő csoport) valamely (VI) általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben R6 és R7 jelentése a fent megadott); vagy
d) R1 helyén valamely —(CH2)n—XR6R7 általános képletű csoportot, R2 és R3 helyén további kötést és Re helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol n, R7, R4 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (VII) általános képletű vegyületből a védőcsoportot lehasítjuk (mely képletben R4, Rs és n jelentése a fent megadott; Z jelentése védőcsoport, előnyösen alkoxikarbonil-, aralkoxikarbonil- vagy aralkilcsoport és R71 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkinilcsoport vagy Z és R71 együtt védó'csoportot, előnyösen N-ftálimido-csoportot jelentenek); vagy ej R1 helyén aminometil-csoportot, R2 és R3 helyén további kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (VIII) általános képletű vegyületet redukálunk (mely képletben R jelentése azido-metil-csoport, R4, R5 jelentése a tárgyi körben megadott); vagy
f) R1 helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot, R2 és R3 helyén további kötést, vagy R1 és R2 helyén oxocsoportot és R3 helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (IX) általános képletű vegyületet dehidrogénezünk (mely képletben R11 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és R21 és R31 együtt további kötést képeznek, vagy R11 és R21 együtt oxocsoportot képeznek és R31 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és R4 és RB jelentése a tárgyi körben megadott); vagy
g) R1 helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot R2 és R3 helyén további kötést, vagy R1 és R2 helyén oxocsoportot és R3 helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (XI) általános képletű vegyületet (mely képletben R11, R21, R31, R4 és R5 jelentése az f, eljárásnál megadott) erős bázis jelenlétében szén-tetrakloriddal és tercier butanollal reagáltatunk; vagy
h) valamely (X) általános képletű vegyületben (mely képletben R“, R21, R3’ és R4 jelentése az f eljárásnál megadott) levő aminocsoportot halogénatomra cseréljük le; és kívánt esetben egy, a fenti a—h eljárások valamelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:
R1 és R2 helyén együttesen oxocsoportot és R3 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R4 és
5 R5 jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (la) általános képletű vegyületet (ahol R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott) kis szénatomszámú alkilcsoport bevitelére képes szerrel alkilezünk; és/vagy valamely, az előző eljárások bármelyike szerint elő0 állított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti a), b), c), d), e), f), g) vagy AJ eljárás R1 helyén hidrogénatomot, metil- vagy amino-metil-csoportot, R2 és R3 helyén további kötést,
5 vagy R1 és R2 helyén oxocsoportot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti a)—h) eljárás vagy a 2. θ igénypont szerinti eljárás R4 helyén o-klór-fenil- vagy o-fluor-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti a)—h) eljárás és a 2—3.
5 igénypontok bármelyike szerinti eljárás R5 helyén kJóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő k indulási anyagokat alkalmazzuk.
5. Az I. igénypont szerinti a), b),j), g) vagy AJ eljárás θ 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-2,4-dihidro-lH-s-triazolo [4,3-a] [1 ] benzazepin-l-on előállítására, azzal jellemezve hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
6. Az 1. igénypont szerinti a), c), d), ej vagy AJ elj:'rás l-(ammo-metil)-8-klór-6-(2-fluor-fenil)-4H-8-tria5 zolo [4,3-a] [l]-benzazepin előállítására, azzal j e 11 e n e z v e , hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti a), f), g) vagy AJ eljárás 8 klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-4H-s-triazolo (4,3-a] [1] q benzazepin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. Eljárás gyógyászati készítmények — különösen anxiolitikus hatású készítmények — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont .5 szerinti aj, b), c), d), e),f), g) vagy AJ eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot és adott esetben egy vagy ,q több az (I) általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató gyógyászatilag hatásos anyagot inért gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati felhasználásra alkalmas formába hozunk.
5 lap képletekkel
Kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 87.2595 — Kossuth Nyomda, Budapest. Felelős vezető: Bede István vezérigazgató
HU822556A 1981-08-12 1982-08-09 Process for preparing triazolo-benzazepine derivatives HU186963B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH520181 1981-08-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186963B true HU186963B (en) 1985-10-28

Family

ID=4289627

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822556A HU186963B (en) 1981-08-12 1982-08-09 Process for preparing triazolo-benzazepine derivatives

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4464300A (hu)
EP (1) EP0072029B1 (hu)
JP (1) JPS5839682A (hu)
AT (1) ATE23045T1 (hu)
AU (1) AU552626B2 (hu)
CA (1) CA1211437A (hu)
DE (1) DE3273894D1 (hu)
DK (1) DK361082A (hu)
ES (5) ES8400437A1 (hu)
FI (1) FI822734L (hu)
GR (1) GR77258B (hu)
HU (1) HU186963B (hu)
IE (1) IE53693B1 (hu)
IL (1) IL66486A (hu)
MC (1) MC1477A1 (hu)
NO (1) NO822743L (hu)
NZ (1) NZ201506A (hu)
PH (1) PH17967A (hu)
PT (1) PT75414B (hu)
ZA (1) ZA825677B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1211437A (en) * 1981-08-12 1986-09-16 Rene Borer Benzazepines
FR2541680B1 (fr) * 1983-02-24 1985-06-14 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'amino-5 dithiole-1,2 one-3, leur preparation et les compositions medicinales qui les contiennent
US4608374A (en) * 1983-11-07 1986-08-26 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 11-substituted 5H,11H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzoxazepines as antipsychotic and analgesic agents
US4596799A (en) * 1985-01-29 1986-06-24 Ciba-Geigy Corporation 9H-pyrrolo[2,1-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE759099A (fr) * 1969-11-18 1971-04-30 Takeda Chemical Industries Ltd Procede de fabrication de composes heterocycliques
BE795790A (fr) * 1972-02-22 1973-08-22 Upjohn Co Dibenzo-triazolo-azepine
US3853882A (en) * 1972-11-16 1974-12-10 Upjohn Co 2,9-DIHYDRO-{8 c,f{9 -S-TRIAZOLO{8 4,3-a{9 AZEPIN-3-ONES
US3856808A (en) * 1973-04-02 1974-12-24 Sandoz Ag S-triazolo (4,3-d)(1,4)benzothiazepin-3(2h)-one-7,7-dioxides
JPS5931512B2 (ja) * 1975-03-03 1984-08-02 武田薬品工業株式会社 トリアゾロベンツアゼピン誘導体の製造法
GR70248B (hu) * 1978-10-30 1982-09-01 Lepetit Spa
JPS5572177A (en) * 1978-11-27 1980-05-30 Shionogi & Co Ltd 4,1-benzoxazepine or 4,1-benzothiazepine
CA1211437A (en) * 1981-08-12 1986-09-16 Rene Borer Benzazepines

Also Published As

Publication number Publication date
DK361082A (da) 1983-02-13
ATE23045T1 (de) 1986-11-15
AU552626B2 (en) 1986-06-12
ES521519A0 (es) 1984-06-16
ES514902A0 (es) 1983-11-01
FI822734L (fi) 1983-02-13
EP0072029A3 (en) 1983-06-01
IL66486A (en) 1985-12-31
NZ201506A (en) 1986-05-09
ES521520A0 (es) 1984-07-16
FI822734A0 (fi) 1982-08-05
PT75414B (en) 1985-11-15
GR77258B (hu) 1984-09-11
CA1211437A (en) 1986-09-16
ES521521A0 (es) 1984-06-16
ES8405402A1 (es) 1984-06-16
EP0072029B1 (de) 1986-10-22
MC1477A1 (fr) 1983-06-17
ZA825677B (en) 1983-06-29
ES8400437A1 (es) 1983-11-01
IE53693B1 (en) 1989-01-18
ES8405401A1 (es) 1984-06-16
ES8406074A1 (es) 1984-07-16
AU8693282A (en) 1983-02-17
DE3273894D1 (en) 1986-11-27
JPS5839682A (ja) 1983-03-08
ES521522A0 (es) 1984-06-16
ES8405400A1 (es) 1984-06-16
IL66486A0 (en) 1982-12-31
US4464300A (en) 1984-08-07
EP0072029A2 (de) 1983-02-16
PH17967A (en) 1985-02-22
PT75414A (en) 1982-09-01
IE821938L (en) 1983-02-12
NO822743L (no) 1983-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4353827A (en) Diazepine derivatives
IE51507B1 (en) Tricyclic imidazole derivatives
HU185398B (en) Process for preparing 2-/acyl-amino-acetyl/-1,4-benzodiazepine derivatives
EP0059390A1 (de) Imidazodiazepine, Zwischenprodukte und Verfahren für ihre Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
IE41844B1 (en) Imidazo diazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU189719B (en) Process for preparing imidazo-benzodiazepine derivatives
JPH0433791B2 (hu)
HU186963B (en) Process for preparing triazolo-benzazepine derivatives
US3709899A (en) 6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines and their production
NO142260B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive tienotriazolodiazepinderivater
US4587245A (en) Method of treating neuropsychic disturbances by benzodiazepine derivatives and composition therefor
US3852446A (en) Organic compounds in treatment of psychotic disturbances
US3903103A (en) 4-Amino-s-triazolo-{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepine
US3558603A (en) Process for producing benzodiazepine derivatives
US4141902A (en) 1-Halomethyl-6-phenyl-4H-s-[4,3-a][1,4]benzodiazepines
US3751426A (en) 1-substituted-6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,6)benzodiazepine compounds
CA1138864A (en) 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-pyrrolo[2,3-c] pyridines, process for the production thereof and pharmaceutical compositions
US3850951A (en) Triazolobenzodiazepine 5n-oxide derivatives
US3513158A (en) Process for preparing 5-aryl benzodiazepines and intermediates
HU193937B (en) Process for preparing hexahydro-pyrrolo/2,1-a/isoquinoline derivatives and pharmaceutics comprising these compounds as active substance
US3892763A (en) 1-Propynylaminomethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepines
US3562268A (en) 3-morpholino- and 3-piperazino-1,2,8,9-tetraazaphenalenes
EP0001401A1 (en) Thienobenzazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4321199A (en) Thiazolo[5,4-d][2] benzazepines and intermediates
HU189631B (en) Process for preparing imidazodiazepine derivatives