MX2010013190A - Fenilimidazopirazinas novedosas. - Google Patents
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Abstract
Los derivados de 6-fenil-imidazo[1,2-a]pirazina de acuerdo con las Fórmulas genéricas I-V: en donde las variables Q, R, Y1, Y2, Y3, Y4, n y m se definen como se describe en este documento, los cuales inhiben la Btk. Los compuestos dados a conocer en este documento son útiles para modular la actividad de Btk y tratar enfermedades asociadas con la actividad excesiva de Btk. Los compuestos son útiles además para tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias asociadas con la proliferación aberrante de células B tales como la artritis reumatoide. También se dan a conocer composiciones que comprenden los compuestos de las Fórmulas 1-y y por lo menos un portador, diluyente o excipiente.
Description
FENILIMIDAZOPIRAZINAS NOVEDOSAS
Descripción de la Invención
La presente invención se refiere al ados novedosos los cuales inhiben la Tirosina C n (Btk) y son útiles para el tratamiento de enfe nmunitarias e inflamatorias que son causadas ación aberrante de células B. Los derivados nove il- imidazo [1 , 2 -a] pirazina descritos en este d tiles para el tratamiento de la artritis.
La Btk es un miembro de la familia Tec de as y se ha mostrado que es un regulador crí rollo de células B prematuras y la activ vivencia de células B maduras (Khan y cola.b ity 1995 3:283; Ellmeier y colaboradores J. E 192:1611) . La maduración de Btk en humanos cond
La evidencia para un papel para la medades autoinmunitarias e inflamatorias también rcionada por modelos de ratones deficientes de modelos preclínicos con murinos de lupus eri mico (SLE) , los ratones deficientes de Btk mué amiento marcado del progreso de la enfermedad, ratones deficientes de Btk son resistentes a la ida por colágeno (Jansson y Holmdahl Clin. Exp .
94:459) . Un inhibidor selectivo de Btk ha demost cia dependiente de la dosis en un modelo de art es (Pan y colaboradores Chem. Med Chem. 2007 2:5
La Btk también es expresada por células di as células B que pueden estar implicadas en pro medad. Por "ejemplo, la Btk es expresada por mast astocitos derivados de la médula ósea deficiente stran una desgranulación inducida por a
ños. También, se ha reportado que la Btk desem on principal en la apoptosis (Islam y Smith Immu 178:49) y de esta manera los inhibidores de Bt s para el tratamiento de ciertos linfomas y leuc as B (Feldhahn y colaboradores J. Exp. Me 837) .
La presente invención proporciona compuest - imidazo [1 , 2 -a] pirazina de las fórmulas I-V
R1 ; en donde R1' es alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, h nitro, amino, cicloalquilo, heterocicloalquil o haloalquilo inferior;
es -C(=0), -C(=0)0, -C(=0)N(R2') , -(CH2)q o -S ( donde R es H o alquilo inferior; y q es 1, 2 es H o R4; en donde R4 es alquilo inferior, inferior, amino, arilo, arilalquilo, alqu heteroarilo, alquil-heteroarilo, heteroaril-cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicl alquilo, heterocicloalquilo,
heterocicloalquilo o heterocicloalquil -alqui sustituido opcionalmente por uno o más grupos inferior, hidroxi, oxo, hidroxialquilo i alcoxi inferior, halógeno, nitro, amino, alquilsulfonilo inferior o haloalquilo inferió
lcoxi inferior o halógeno;
s 0, 1, 2 o 3;
s Y2a o Y2b; en donde Y2a es H o halógeno; e Y2b es nferior, sustituido opcionalmente por uno o más onde Y2b' es hidroxi, alcoxi inferior o halógeno; s halógeno o alquilo inferior, en donde alquilo s sustituido opcionalmente por uno o más susti eleccionados del grupo que consiste de hidroxi, nferior, amino y halógeno;
s 0 o 1 ;
s Y4a, Y4b, Y4C o Y4d; en donde
4a es H o halógeno;
4b es alquilo inferior, sustituido opcionalmente o más sustituyentes seleccionados del gr consiste de haloalquilo inferior, halógeno, amino y alcoxi inferior;
esto de la Fórmula I.
En ciertas modalidades de la Fórmula I, Q n es 0, Y2 es hidroximetilo .
En ciertas modalidades de la Fórmula I, Q n es 0, Y2 es hidroximetilo.
En ciertas modalidades de la Fórmula I,
en donde Y5 es H, halógeno, alquilo oalquilo inferior.
En ciertas modalidades de la Fórmula I, R e 1 es fenilo o piridilo; R2 es -C(=0); R3 es R4 ; lina o piperazina, sustituida opcionalmente po rupos alquilo inferior.
En ciertas modalidades de la Fórmula I,
(b)
en donde Y5 y Y6 son independíentem
En una modalidad de la Fórmula I, Q es N, ximetilo .
En una modalidad de la Fórmula I, Q es ximetilo, n es 0 y m es 0.
En una modalidad de la Fórmula I, Q es CH. En una modalidad de la Fórmula I, Q es CH, 0.
En una modalidad de la Fórmula I, Q es CH ximetilo .
En una modalidad de la Fórmula I, Q es C ximetilo, n es 0 y m es 0.
En una modalidad de la Fórmula I, Y2 es meti En una modalidad de la Fórmula I, xietilo .
En una modalidad de la Fórmula I, Y2 es haló En una modalidad de la Fórmula I, Q es C
la I R es R1; y R1 es pirazolilo, su nalmente por R1' .
En una modalidad de la Fórmula I, Y4 es ior .
En una modalidad de la Fórmula I, Q es C ximetilo, n es 0, m es 0 e Y4 es alquilo inferior
En una variación de la modalidad anterio la I, R es -R1-R2-R3; R1 es fenilo o piridilo; R2 ; R3 es R4 ; y R4 es morfolina o piperazina, su nalmente por uno o más grupos alquilo inferior.
En otra variación de la modalidad anterio la I, R es -R2-R3; R2 es -C(=0)NH; R3 es H o R4 ; lo inferior.
En una modalidad de la Fórmula I, Y4 es
en donde Y5 e Y6 son independientemente H,
En una modalidad de la Fórmula I, Y4 es en donde Y5 e Y6 son independientemente H o ior .
En una modalidad de la Fórmula I, Q es C ximetilo, n es 0, m es 0, e Y4 es el grupo (b) Y6 son independientemente H o alquilo inferior.
En una variación de la modalidad anterio la I , R es -R2-R3; R2 es -C(=0) H; R3 es H o R4 ; io inferior.
En otra variación de la modalidad anterio la I , R es -R1-R2-R3; R1 es fenilo o piridilo; R2 ) ; R3 es R4; y R4 es morfolina o piperazina, su nalmente por uno o más grupos alquilo inferior.
En una modalidad de la Fórmula I, Q es ximetilo, n es 0, m es 0, e Y4 es el grupo (b) Y6 son independientemente H o alquilo inferior.
En una modalidad de la Fórmula I, Q es C ximetilo, n es 0, m es 0, e Y4 es el grupo (d) Y6 son independientemente H, alquilo inf lquilo inferior.
En una variación de la modalidad anterio la I, es -R^R^R3; R1 es fenilo o piridilo; R2 ; R3 es R4 ; y R4 es morfolina o piperazina, su nalmente por uno o más grupos alquilo inferior.
En otra modalidad, la presente i rciona un compuesto de la fórmula I en donde R e en donde R1 es arilo; R2 es -C(=0) ; y ocicloalquilo .
En otra modalidad, la presente i rciona un compuesto de la fórmula I en donde Q e
En otra modalidad, la presente i rciona un compuesto de la fórmula I en donde n e
rciona un compuesto de la fórmula I en donde:
R es -R^R^R3 en donde R1 es arilo R2 es -
heterocicloalquilo;
(
Q es N;
n es 0 ;
Y2 es Y2a o Y2b; en donde Y2a es H; e Y2b es
ior
m es 0; e
Y4 es Y4b; en donde Y4b es alquilo inferior.
En una modalidad, la invención proporc
esto de la Fórmula II.
En ciertas modalidades de la Fórmula II, Q
, m es 0 e Y2 es hidroximetilo .
En ciertas modalidades de la Fórmula II , Q
0, m es 0 e Y2 es hidroximetilo.
En ciertas modalidades de la Fórmula II,
(b) en donde Y5 e Y6 son independientemente H o ior .
En una modalidad, la invención proporc esto de la Fórmula II en donde R es -R^R^R3, -R1 ; en donde R1 es arilo, heteroarilo, cicloal ocicloalquilo, y es sustituido opcionalmente por R1' es alquilo inferior, hidroxi, hidrox ior, alcoxi inferior, halógeno, nitro, alquilo, heterocicloalquilo, ciano o hal ior; R2 es -C(=0), -C(=0)0, -C (=0) N (R2' ) , -(CH2)q 2; en donde es H o alquilo inferior; y q es 1 es H o R4; en donde R4 es alquilo inferior, ior, hetero-alquilo inferior, arilo, aril larilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, het IO, cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicl lo, heterocicloalquilo, alquil-heterocicloalq
En una modalidad de la Fórmula II, ximetilo .
En una modalidad de la Fórmula II, Q es NH, ximetilo .
En una modalidad de la Fórmula II, y Q es CH
En una modalidad de la Fórmula II, Q es CH2, s 0.
En una modalidad de la Fórmula II, Q es CH2 ximetilo .
En una modalidad de la Fórmula II, Y2 es met En una modalidad de la Fórmula II, xietilo .
En una modalidad de la Fórmula II, Y2 es hal En una modalidad de la Fórmula II, Q es C o, n es 0 y m es 0.
En una modalidad de la Fórmula II, Q es CH
; R3 es R4; y R4 es morfolina o piperazina, su nalmente por uno o más grupos alquilo inferior.
En otra variación de la modalidad anterio la II, R es -R2-R3; R2 es -C(=0)NH; R3 es H o R4; lo inferior.
En todavía otra variación de la modalidad a Fórmula II, R es R1; y R1 es pirazolilo, su nalmente por R1' .
En una modalidad de la Fórmula II, ximetilo, Q es NH, n es 0 y m es 0, e Y4 es el g onde Y5 es H, halógeno, alquilo inferior o hal ior .
En una modalidad de la Fórmula II, ximetilo, Q es CH2/ n es 0 y m es 0, e Y4 es el g onde Y5 es H, halógeno, alquilo inferior o hal ior .
En otra variación de la modalidad anterio la II, R es -R2-R3; R2 es -C(=0)NH; R3 es H o R4; ilo inferior.
En todavía otra variación de la modalidad a Fórmula II, R es R1; y R1 es pirazolilo, su nalmente por R1' .
En una modalidad de la Fórmula II, ximetilo, Q es NH, n es 0 y m es 0, e Y4 es rior .
En una modalidad de la Fórmula II, ximetilo, Q es CH2, n es 0 y m es 0, e Y4 es rior .
En una modalidad de la Fórmula II, ximetilo, Q es NH, n es 0 y m es 0, e Y4 es rior .
En una modalidad de la Fórmula II, Y4 es
nalmente por uno o más grupos alquilo inferior.
En otra variación de la modalidad anterio la II, R es -R2-R3; R2 es -C(=0)NH; R3 es H o R4; lo inferior.
En todavía otra variación de la modalidad a Fórmula II, R es R1; y R1 es pirazolilo, su nalmente por R1' .
En una modalidad de la Fórmula II, ximetilo, Q es NH, n es 0 y m es 0, e Y4 es el g nde Y5 e Y6 son independientemente H, alquilo in lquilo inferior.
En una modalidad de la Fórmula II, Y4 es en donde Y5 e Y6 son independientemente H o ior .
En una modalidad de la Fórmula II, ximetilo, Q es CH2, n es 0 y m es 0, e Y4 es el g
a Fórmula II, R es R1; y R1 es pirazolilo, su nalmente por R1' .
En una modalidad de la Fórmula II, ximetilo, Q es NH, n es 0 y m es 0; e Y4 es el g nde Y5 e Y6 son independientemente H o alquilo in
En una modalidad de la Fórmula II, Y4 es en donde Y5 e Y6 son independientemente H, ior o haloalquilo inferior.
En una modalidad de la Fórmula II, Q es CH2 es 0, e Y4 es el grupo (d) en donde Y5 e endientemente H, alquilo inferior o hal ior .
En una variación de la modalidad anterio la II, R es -R1-R2-R3 R1 es fenilo o piridilo; R2 ) ; R3 es R4 y R4 es morfolina o piperazina, su nalmente por uno o más grupos alquilo inferior.
ior .
En otra modalidad, la presente i rciona un compuesto de la fórmula II en donde s -R^R^R3 o -R1-R3; en donde R1 es arilo o hete 2 es -C(=0) o -{CH2)q; en donde q es 1; y R3 e onde R4 es amino o heterocicloalquilo, y es su pcionalmente por uno o más grupos alquilo inferi s CH2;
s 0 ;
s Y2b; en donde Y2b es alquilo inferior, su pcionalmente por uno o más Y ; en donde Y es h s 0 ;
s Y4c, en donde Y4c es cicloalquilo inferior.
En otra modalidad, la presente i rciona un compuesto de la fórmula II en don -R3 o -R1-R3; en donde R1 es arilo o heteroaril
nde Y es alquilo inferior, sustituido opcionalm más Y2b' ; en donde Y2b' es hidroxi .
En otra modalidad, la presente i rciona un compuesto de la fórmula II en donde m
En otra modalidad, la presente i rciona un compuesto de la fórmula II en donde Y4 nde Y4c es cicloalquilo inferior.
En una modalidad, la invención proporc esto de la Fórmula III.
En ciertas modalidades de la Fórmula III, n e Y es hidroximetilo .
En ciertas modalidades de la Fórmula III, (a) en donde Y5 es H, halógeno, alquilo inf lquilo inferior.
En ciertas modalidades de la Fórmula III, (b) en donde Y5 e Y6 son independientemente H o
En una modalidad de la Fórmula III, ximetilo.
En una modalidad de la Fórmula III, Y2 es me En una modalidad de la Fórmula III, xietilo .
En una modalidad de la Fórmula III, Y es ha
En una modalidad de la Fórmula III, ximetilo, n es 0, m es 0, e Y4 es el grupo (a) H, halógeno, alquilo inferior o haloalquilo infe
En una variación de la modalidad anterio ula III, R es -R^R^R3 R1 es fenilo o piridilo; ) ; R3 es R4; y R4 es morfolina o piperazina, su nalmente por uno o más grupos alquilo inferior.
En otra variación de la modalidad anterio la III, R es -R2-R3; R2 es -C(=0)NH; R3 es H o R4 ; ÍIO inferior.
lquilo inferior.
En una variación de la modalidad anterio la III, R es -R^R^R3; R1 es feniío o piridilo; R ; R3 es R4; y R4 es morfolina o piperazina, su nalmente por uno o más grupos alquilo inferior.
En otra variación de la modalidad anterio la III, R es -R2-R3; R2 es -C(=0)NH R3 es H o R4; IO inferior.
En todavía otra variación de la modalidad a Fórmula III, R es R1; y R1 es pirazolilo, su nalmente por R1' .
En una modalidad de la Fórmula III, ximetilo, n es 0, m es 0, e Y4 es el grupo (b) Y6 son independientemente H o alquilo inferior.
En una variación de la modalidad anterio la III, R es -R1-R2-R3; R1 es fenilo o piridilo;
en donde Y5 e Y6 son independientemente H, ior o haloalquilo inferior.
En una modalidad de la Fórmula III, ximetilo, n es 0, m es 0, e Y4 es el grupo (d) Y6 son independientemente H, alquilo inf lquilo inferior.
En una variación de la modalidad anterio la III, R es -R^R^R3; R1 es fenilo o piridilo; ) ; R3 es R4; y R4 es morfolina o piperazina, su nalmente por uno o más grupos alquilo inferior.
En otra variación de la modalidad anterio la III, R es -R2-R3; R2 es -C(=0)NH; R3 es H o R4 ; ilo inferior.
En todavía otra variación de la modalidad a Fórmula III, R es R1; y R1 es pirazolilo, su nalmente por R1' .
En ciertas modalidades de la Fórmula IV, R ; R1 es fenilo o piridilo; R2 es -C{=0); R3 es R4; lina o piperazina, sustituida opcionalmente po rupos alquilo inferior.
En ciertas modalidades de la Fórmula IV, R pirazolilo, sustituido opcionalmente por R1' .
En una modalidad de la Fórmula IV, n es 0 y
En una modalidad de la Fórmula IV, ximetilo .
En una modalidad de la Fórmula IV, Y es met En una modalidad de la Fórmula IV, xietilo.
En una modalidad de la Fórmula IV, Y2 es hal En una modalidad de la Fórmula IV, ximetilo, n es 0, m es 0, e Y4 es el grupo (a)
a Fórmula IV, R es R1; y R1 es pirazolilo, su nalmente por R1' .
En una modalidad de la Fórmula IV, Y4 es en donde Y5 e Y6 son independientemente H, ior o haloalquilo inferior.
En una modalidad de la Fórmula IV, ximetilo, n es 0, m es 0, e Y4 es el grupo (c) Y6 son independientemente H, alquilo inf lquilo inferior.
En una variación de la modalidad anterio la IV, R es -R1-R2-R3; R1 es fenilo o piridilo; R2 ; R3 es R4; y R4 es morfolina o piperazina, su nalmente por uno o más grupos alquilo inferior.
En otra variación de la modalidad anterio la IV, R es -R2-R3; R2 es -C(=0)NH; R3 es H o R4 ; lo inferior.
nalmente por uno o más grupos alquilo inferior.
En otra variación de la modalidad anterio la IV, R es -R2-R3; R2 es -C(=0)NH; R3 es H o R4 ; IO inferior.
En todavía otra variación de la modalidad a Fórmula IV, R es R1; y R1 es pirazolilo, su nalmente por R1' .
En una modalidad de la Fórmula IV, Y4 es en donde Y5 e Y6 son independientemente H, ior o haloalquilo inferior.
En una modalidad de la Fórmula IV, ximetilo, n es 0, m es 0, e Y4 es el grupo (d) Y6 son independientemente H, alquilo inf lquilo inferior.
En una variación de la modalidad anterio la IV, R es -R1-R2-R3; R1 es fenilo o piridilo; R2
esto de la Formula V.
En ciertas modalidades de la Fórmula V, m e Y es hidroximetilo .
En ciertas modalidades de la Fórmula V, (a) en donde Y5 es H, halógeno, alquilo inf lquilo inferior.
En ciertas modalidades de la Fórmula V, R e 1 es fenilo o piridilo; R2 es -C(=0); R3 es R4 ; lina o piperazina, sustituida opcionalmente po rupos alquilo inferior.
En ciertas modalidades de la Fórmula V, R pirazolilo, sustituido opcionalmente por R1' .
En ciertas modalidades de la Fórmula V, (b) en donde Y5 e Y6 son independientemente H o ior .
En una modalidad de la Fórmula V, n es 0 y
En una modalidad de la Fórmula V, ximetilo, Q es CH2, n es 0 y m es 0, e Y4 es el g onde Y5 es H, halógeno, alquilo inferior o hal ior .
En una variación de la modalidad anterio la V R es -R^R^R3; R1 es fenilo o piridilo; R2 e ) R3 es R4 y R4 es morfolina o piperazina, su nalmente por uno o más grupos alquilo inferior.
En otra variación de la modalidad anterio la V, R es -R2-R3; R2 es -C(=0)NH; R3 es H o R4; io inferior.
En todavía otra variación de la modalidad a Fórmula V, R es R1; y R1 es pirazolilo, su nalmente por R1' .
En una modalidad de la Fórmula V, Y4 es ior .
io inferior.
En todavía otra variación de la modalidad a Fórmula V, R es R1; y R1 es pirazolilo, su nalmente por R1 .
En una modalidad de la Fórmula V, Y4 es en donde Y5 e Y6 son independientemente H, ior o haloalquilo inferior.
En una modalidad de la Fórmula V, ximetilo, Q es CH2, n es 0 y m es 0, e Y4 es el g nde Y5 e Y6 son independientemente H, alquilo in lquilo inferior.
En una variación de la modalidad anterio la V, R es -R1-R2-R3; R1 es fenilo o piridilo; R2 ) ; R3 es R4; y R4 es morfolina o piperazina, su nalmente por uno o más grupos alquilo inferior.
En otra variación de la modalidad anterio
ximetilo, Q es CH2/ n es 0 y m es 0, e Y4 es el g nde Y5 e Y6 son independientemente H o alquilo in
En una variación de la modalidad anterio la V, R es -R^R^R3; R1 es fenilo o piridilo; R2 ) ; R3 es R4; y R4 es morfolina o piperazina, su nalmente por uno o más grupos alquilo inferior.
En otra variación de la modalidad anterio la V, R es -R2-R3; R2 es -C(=0)NH; R3 es H o R4 ; ÍIO inferior.
En todavía otra variación de la modalidad a Fórmula V, R es R1; y R1 es pirazolilo, su nalmente por R1' .
En una modalidad de la Fórmula V, Y es en donde Y5 e Y6 son independientemente H, rior o haloalquilo inferior.
En una modalidad de la Fórmula V, Q es CH2#
lo inferior.
En todavía otra variación de la modalidad a Fórmula V, R es R1; y R1 es pirazolilo, su nalmente por R1' .
La invención proporciona un compuesto sele grupo que consiste de los compuestos de la Tabl modalidad, la invención proporciona un compuest la II, seleccionado de los compuestos II -1, II -2 de la Tabla I .
La invención proporciona un método para tr ción inflamatoria y/o autoinmunitaria que c istrar a un paciente necesitado del mismo una éuticamente efectiva del compuesto inhibidor de uiera de las Fórmulas I-V.
La invención proporciona un método para t itis que comprende administrar a un paciente ne
una cantidad terapéuticamente efectiva del c idor de Btk de cualquiera de las Fórmulas I-V.
La invención proporciona un método para t que comprende administrar a un paciente necesi una cantidad terapéuticamente efectiva del c idor de Btk de cualquiera de las Fórmulas I-V.
La invención proporciona un método para in feración de . células B que comprende administr nte necesitado del mismo una cantidad terapéut iva del compuesto inhibidor de Btk de cualquier las I'-V o variaciones del mismo.
La invención proporciona un método para in idad de Btk que comprende administrar el c idor de Btk de cualquiera de las Fórmulas anteri variaciones del mismo, en donde el compuesto i tk exhibe un valor IC50 de 50 micromolar o men
nte necesitado del mismo una cantidad terapéut iva de un compuesto anti- inflamatorio en combina ompuesto inhibidor de Btk de cualquiera de las iores I'-V o variaciones del mismo.
La invención proporciona un método para t tis que comprende co-administrar a un itado del mismo una cantidad terapéuticamente n compuesto anti - inflamatorio en combinación esto inhibidor de Btk de cualquiera de las iores I'-V o variaciones del mismo.
La invención proporciona un método para t rna o células de leucemia BCR-ABL1+ al administ nte necesitado del mismo una cantidad terapéut iva del compuesto inhibidor de Btk de cualquier las anteriores I'-V o variaciones del mismo.
La invención proporciona una com
cuales pueden estar presentes en cada modalida s no se definen explícitamente retienen la de mplia proporcionada en este documento .
Los compuestos de las Fórmulas genéri en la tirosina cinasa de Bruton (Btk) . La activ tk por cinasas en dirección 5' da por resul ación de la fosfolipasa-Cy lo cual, a su vez, beración de mediadores pro-inflamatorios. Los coi las Fórmulas genéricas I-V, que incorporan ales, bicíclicas, sustituidas de 3,4-dih inolin-l-ona, 2 , 3-di-hidro-lH-quinazolin-4-ona inolin- 1-ona, 3H-quinazolin-4 -ona, lH-quinoli alazin-l-ona, 1,1-dióxido de 3,4-dih [e] [1 , 2] tiazina o 1,1-dióxido de 3,4-dih [1 , 2 , 4] tiadiazina en los sistemas de anillos de zo [1 , 2 -a] pirazina, exhiben una. actividad inh
tis. Los compuestos de las Fórmulas I-V son úti ir la Btk en células y para modular el desar as B. La presente invención comprende adició siciones farmacéuticas que contienen compuestos las I-V mezcladas con portadores, excipie entes farmacéuticamente aceptables.
La frase "una" entidad como se utiliza ento se refiere a una o más de esa entidad; por mpuesto se refiere a uno o más compuestos o por ompuesto. Como tal, los términos "un" (o "una"), y "por lo menos uno" se pueden utilizar de cambiable en este documento.
La frase "como se definiera anteriormente ento" se refiere a la definición más amplia p como se proporciona en este documento. En t S modalidades proporcionadas posteriorment
s" . Cuando se utiliza en el contexto de un pro ino "que comprende" significa que el proceso inc enos los pasos referidos, pero puede inclui ionales. Cuando se utiliza en el contexto de un c mposición, el término "que comprende" significa esto o composición incluye por lo men cterísticas o componentes referidos, pero tambi ir características o componentes adicionales.
Como utiliza en este documento, a menos que específicamente de otra manera, la palabra iza en el sentido "inclusivo" de "y/o" y no en el lusivo" de "ya sea/o" .
El término "independientemente" se utiliza ento para indicar que una variable se ap quier caso sin tomar en cuenta la presencia o aus variable que tiene la misma o diferente definició
ición en cada segunda aparición. Tambié naciones de sustituyentes y/o variables son pert si estos compuestos dan por resultado cot les .
Los símbolos al final de un enlace o " ados a través de · un enlace se refieren cada uno ión de un grupo funcional u otra porción quími de la. molécula de la cual es una parte. De esta j emplo :
=0)0R4 en donde R4 = *—< o -j- ]
Un enlace dibujado en un sistema de ani encia de conectado en un vértice distinto) indic e se puede unir a cualquiera de los átomos de ados .
El término "opcional" u "opcionalmente" u ste documento significa que un evento o circu
designado para ser un enlace" o para estar "a átomos vinculados a los sustituyentes ento tan directamente .
El término "aproximadamente" se utiliza entó para indicar casi exactamente, en la región os o alrededor de. Cuando el término "aproxima iliza en conjunción con un rango numérico, modi al extender los límites arriba y abajo de los icos expuestos. En general, el término "aproxima iliza en este documento para modificar un valor a y abajo del valor establecido por una vari
Ciertos compuestos de las fórmulas I-V ir tautomerismo . Los compuestos tautoméricos ir como dos o más especies interconvertibl meros prototrópicos resultan de la emigració
tautómeros prototrópicos comunes incluyen tautó enol (-C(=0) -CH-A-C(-OH) =CH-) , amida/ácido imídico C(-OH)=N-) y amidina ( -C (=NR) -??-?-C ( -NHR) =N- ) os dos son particularmente comunes en hetero os heterocíclicos y la presente invención inclu ormas tautoméricas de los compuestos.
Los términos técnicos y científicos que se ste documento tienen el significado entendido co na persona de experiencia en el campo al cual p esente invención, a menos que se definan de otra ace referencia en este documento a varias metodo íales conocidos para aquellas personas de experi mpo. Los trabajos de referencia estándar que exp ipios generales de la farmacología incluyen Goo n's The Pharmacological Basis of Therapeutics, w Hill Companies Inc., Nueva York (2001) . C
camente, tales como "heteroalqui alquilheteroarilo" , "arilalquilheteroc ilcarbonilo" , "alcoxialquilo" y similares. Cu no "alquilo" se utiliza como un sufijo después no, como en "fenilalquilo" o "hidroxialquilo la intención de referirse a un grupo alquilo, iera anteriormente,, siendo sustituido por uno tuyentes seleccionados del otro grupo íficamente. De esta manera, por ejemplo "fenil efiere a un grupo alquilo que tiene de uno tuyentes de fenilo e incluye de esta manera etilo y bifenilo. Un "alquilaminoalquilo" es tiene de uno a dos sustituyentes de alqu oxialquilo" incluye 2-hidroxietilo, 2 -hidroxipro oximetil) -2 -metilpropilo, 2 -hidroxibutilo , roxibutilo, 2 - (hidroximetilo) , 3 -hidroxipropil
quilo inferior como se definiera en este docum no "alquilcarbonilo" utilizado en este document rupo de la fórmula C(=0)R en donde R es alquilo iera en este documento. El término acilo de 1 a arbono se refiere a un grupo -C(=0)R que co s de carbono. El término "arilcarbonilo" util documento significa un grupo de la fórmula C R es un grupo arilo; el término "benzoilo" util documento significa un grupo "aril -carbonilo" en nilo.
El término "alquilo" utilizado en este d a un residuo de hidrocarburo monovalente, satu a ramificada o no ramificada que contiene de s de carbono. El término "alquilo inferior" i úo de hidrocarburo de cadena recta o ramifi iene de 1 a 6 átomos de carbono. "Alquilo de
alquilo, como se definiera anteriormente, tuido por de uno a dos sustituyentes seleccion grupo nombrado específicamente. De esta mane lo, "fenilalquilo" indica el radical R'R"- en radical fenilo y R" es un radical alquileno iera en este documento con el entendimiento de de. unión de la porción de fenilalquilo ser al alquileno. Los ejemplos de radicales de ari yen, pero no están limitados a, bencilo, fenile lpropilo. Los términos "arilalquilo" o "aralqu pretan similarmente excepto que R' es un radica términos " (het ) arilalquilo" o u (het ) aralqui pretan de manera similar excepto que R' es opcio dical arilo o un radical heteroarilo.
El término "alquileno" o "alquilenilo" util documento indica un radical de hidrocarburo
El término "alcoxi" utilizado en este d fica un grupo -O-alquilo, en donde alquilo es iera anteriormente tal como metoxi, etoxi, n-pr piloxi, n-butiloxi, i-butiloxi, t-butiloxi, pe oxi, incluyendo sus isómeros. "Alcoxi i zado en este documento indica un grupo alcoxi "alquilo inferior" como, se definiera prev xi de 1 a 10 átomos de carbono" utilizado ento se refiere a un grupo -O-alquilo en donde 1 a 10 átomos de carbono.
El término "alcoxialquilo" utilizado ento se refiere al radical R'R"-, en donde R al alcoxi como se definiera en este documento y al alquileno como se definiera en este document dimiento de que el punto de unión de la po ialquilo será en el radical alquileno. Alcoxial
oxibutilo, metoxipentilo, etoxipentilo, propilox yendo sus isómeros.
El término "hidroxialquilo" utilizado entó indica un radical alquilo como se definiera entó en donde de uno a tres átomos de hidró entes átomos de carbono son reemplazados por xilo.
Los términos "alquilsulfonilo" y "arilsu izados en este documento se refieren a un grup la -S(=0)2R en donde R es alquilo o ctivamente y alquilo y arilo son como se defi documento. El término "heteroalquilsulfonilo" u ste documento se refiere a un grupo de la )2R en donde R es "heteroalquilo" como se defi documento .
Los términos "alquilsufonilamino
octilo. "Cicloalquilo de 3 a 7 átomos de zado en este documento se refiere a un alquilo compuesto de 3 a átomos de carbono en e cíclico.
"Arilo" significa una porción de hidr tica, cíclica, monovalente que consiste de un tico mono-, bi- o tricíclico. El grupo arilo p tuido opcionalmente como se define en este do ejemplos de porciones arilo incluyen, pero n ados a, fenilo sustituido opcionalmente, trilo, fluorenilo', indénilo, azulenilo, oxid ilo, metilendifenilo, aminodifenilo, difenilsu ilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodi dioxililo, benzoxazinilo, benzoxaz piperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrol morfolinilo, metilendioxifenilo, etilendioxif
zado en este documento significa un radical mon cíclico de 5 a 12 átomos del anillo que tiene un anillo aromático que contiene de cuatro S por anillo, incorporando uno o más heteroátom
S, el resto de átomos del anillo son de carbono, dimiento de que el punto de unión del oarilo será en un anillo aromático. Como es bie aquellas personas expertas en el campo, los an oarilo tienen un carácter menos aromático apartes completamente de carbono. De esta mane propósitos de la invención, un grupo heteroar ita tener algún grado de carácter aromáti los de porciones heteroarilo incluyen hete ticos monocíclicos que tienen de 5 a 6 átomos de 1 a 3 heteroátomos incluyen, pero no están limi inilo, pirimidinilo, pirazinilo,. pirrolilo, pir
quilcarbamoilo, arilcarbamoilo , alquilcarbonil carbonilamino . Los ejemplos ele las p clicas incluyen, pero no están limita olinilo, isoquinolinilo , benzofurilo, benzoti oxazol, benzisoxazol , benzotiazol y benzisotia iones bicíclicas pueden ser sustituidas opció ualquier anillo; sin embargo el punto de unió illo que contiene un heteroátomo.
El término "heterocicloalquilo" , "hetero eterociclo" utilizado en este documento in cal cíclico, saturado, monovalente, que cons o más anillos fusionados o espiroc eriblemente de uno o dos anillos, de tres os por anillo, que incorporan uno o más hete anillo (seleccionados de N, O o S(O)0.2) y lo en ser sustituidos opcionalmente de
carbonilamino , a menos que se indique de otra ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen, n limitados a, azetidinilo, " pirrol hidroazepinilo , oxetanilo, tetrahidrof ahidrotiofenilo , oxazolidinilo , tiazol azol idinilo , morfolinilo, piperazinilo , piper ahidropiranilo , t iomorfolinilo, quinuclidi azolinilo .
Las abreviaturas utilizadas comúnmente i ilo (Ac) , azo-Jbis- isobut irilnitrilo (AIBN) , at ) , 9-borabiciclo [3.3.1] nonano (9-BBN o BBN) xicarbonilo (Boc) , di- terc-but il -pirocarbo drido de boc (BOC20) , bencilo (Bn) , butil ro de Registro de Resúmenes Químicos iloxicarbonilo (CBZ o Z) , carbonil-diimidazol diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO) , trifluor
óxido de dimetilo (DMSO) , 1, enilfosf ino) etano (dppe) , 1, enilfosf ino) ferroceno (dppf ) , clorhidrato d t ilaminopropil ) - 3 -etil -carbodiimida (EDCI) , , acetato de etilo (EtOAc) , etanol (EtOH) , ico del ácido 2-etoxi-2H-quinolin-l-car Q) , éter dietílico (Et20) , ácido acét uorofosfato de 0- (7-aza-benzotriazol-l-il) -N, ametiluronio (HATU) , ácido acético (HOAc) oxibenzotriazol (HOBt) , cromatografía líquida ión (HPLC) , iso-propanol (IPA), hexamet il -di itio (LiHMDS) , metanol (MeOH) , punto de fusión 2- (mesilo o Ms) , metilo (Me) , acetonitrilo o m-cloroperbenzoico (MCPBA) , espectro de mas metil - t-but ílico (MTBE) , N-bromosuccinimida ( oxianhídrido (NCA) , N-clorosuccinimida (NC
zotriazol-l-il - , N, N' #N# -tetrame iluronio
tograf ía de capa delgada (TLC) , tetrahid ) , trimet ilsi-lilo o Me3Si (TMS) , monohidrato d luensulfónico (TsOH o pTsOH) , 4 -Me-C6H4S02- o , N-uretano-N-carboxianhídrido (UNCA) . La nome encional que incluye los prefijos normal (n) , ecundario (sec-) , terciario (tere-) y neo ti ificado convencional cuando se utilizan c ión de alquilo. (Rigaudy y Klesney, Nomencla nic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxfo
El término "artritis" utilizado e mento significa artritis reumática aguda, atoide crónica, artritis clamidial, rbente crónica, artritis quilosa, artritis ba enfermedad intestinal, artritis filarial, rreica, artritis gotosa, artritis hemofílica,
tornos autoinmunitarios . Como se utiliza ento, el término "condición autoinmunita inos similares significan una enfermedad, tras ición causado por el sistema inmunitario de un trastornos autoinmunitarios son aquellos en d ema inmunitario propio del animal vocadamente al mismo, fijando como objet ecuencia las células, tejidos y/u órganos del io del animal. Por ejemplo, la inmunitaria se dirige contra el sistema nervio erosis múltiple y los intestinos en la enfer . En otros trastornos autoinmunitarios tal s eritematoso sistémico (lupus), los tejidos y tados pueden variar entre los individuos con rmedad. Una persona con lupus puede tener afe y las articulaciones mientras que otra pued
e, neuropatías autoinmunitarias tales como G e y uveítis autoinmunitario) , tr inmunitarios de la sangre (por ejemplo, lítica inmune, anemia perniciosa y tromboc inmunitaria) , trastornos autoinmunitarios de l uíneos (por ejemplo, arteritis temporal, -fosfolipidos , vasculitis tal como granuloma ner y enfermedad de Behcet) , tr inmunitarios de la piel (por ejemplo, ps atitis herpetiforme , pénfigo vulgar y vi tornos autoinmunitarios del sistema gastroin ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulc osis biliar primaria y hepatitis autoinmun tornos autoinmunitarios de las glándulas en ejemplo diabetes mellitus Tipo 1 o mediada ema inmunitario, enfermedad de Graves, tiroi
istración a un mamífero en una dosis terapéuti tiva de un compuesto de las Fórmulas I-V en un cíente para inhibir la Btk. Además, otras enfe adas por el sistema inmunitario, tal c rmedad de injerto contra hospedero y tr gicos, también están incluidas en la defini tornos inmunes en este documento. Debido a edad de trastornos inmunes son causados amación, existe algún solapamiento ent tornos que se consideran trastornos inmunes tornos inflamatorios. Para el propósito d nción, en el caso de un trastorno solapante , se puede considerar ya sea un trastorno inmu torno inflamatorio. El "tratamiento de un t e" se refiere en este documento a la admini n compuesto o una composición de la invenci
ratorias y sensibilidad incrementada de la ratorias a una variedad de estímulos.
Los términos "tratar", "tratamiento" o " efieren a tanto el tratamiento terapéutico c as profilácticas o preventivas, en donde el obj nir o disminuir la velocidad de (reducir) un orno fisiológico, indeseado, tal como el desa gación del cáncer. Los resultados clínicos, ben dos incluyen, pero no están limitados a, alivio rnas, disminución del grado de la enfermedad, lecido (es decir, sin empeoramiento) de la enf do o disminución de la velocidad del progres medad, mejoramiento o mitigación del estado medad y remisión (ya sea parcial o total) , table o indetectable . El "tratamiento" tambié ficar la prolongación de la supervivencia en com
jemplo, la reducción puede comprender una reducció 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 100%, o c intermedio, en comparación con un sujeto no trat ol determinada por medio de cualquier técnica de me o adecuado que se da a conocer en este documento o campo .
Los ejemplos de compuestos representativos q endidos por la presente invención y están dentro de a invención se proporcionan en la siguiente Tabl íos y preparaciones que siguen se proporcionan pa le que aquellas personas expertas en el campo enti menté y practiquen la presente invención. No derar como limitantes del alcance de la invención, ente son ilustrativos y representativos de la misma.
En general, la nomenclatura utilizada entó se basa en AUTONOM^ v.4.0, un sistema comp
La TABLA 1 representa ejemplos de los derivados d
il-imidazo[l,2-a]pirazina de acuerdo con la Fórmula gen uesto Estructura Nomenclatura
7- terc-Butil-3- (3-{8- [4- (mor carbonil) -fenilamino] -imidaz a] pirazin-6-il} -fenil) -3H- quinazolin-4 -ona
"G? 7- terc-Butil-3- (2 -metil-3 - {8 metil-piperazin-l-carbonil) - fenilamino] -im dazo [1 , 2-a] pi il} -fenil) -3H-quinazolin-4-o
6-Ciclopropil-2 - (2-hidroxime [4- (morfolina-4 -carbonil) -
esto Estructura Nomenclatura
6-Ciclopropil-2- { 2-hidroximeti (6-morfolin-4-il-piridin-3-ila imidazo [1, 2-a] pirazin-6-il] -fe 3 , -dihidro-2H-isoquinolin-l-o
6-Ciclopropil-2- {3- [8- (6-dieti piridin-3 -ilamino) -imidazo [1,2 a] pirazin-6-il] -2-hidroximetil
3 , 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-o
Los derivados de 6-fenil-imidazo [1, 2-a] itos en este documento son inhibidores de ci cular inhibidores de Btk. Estos inhibidores pu s para tratar una o más enfermedades sensibl ición de cinasa, incluyendo enfermedades sensib
ición de la proliferación de células B, que c istrar al mamífero que tiene esta enfermed dad efectiva de por lo menos una entidad rcionada en este documento. Una concentración ser determinada experimentalmente, por ejei er a ensayo la concentración en la sangre del cor eóricamente al calcular la biodisponibilidad as que pueden ser afectadas además de la Btk i no están limitadas a, otras tirosina ci a/treonina cinasas.
Las cinasas desempeñan papeles notables en señalización que controlan procesos c méntales tal como la proliferación, diferenci e (apoptosis) . La actividad anormal de cinasa icada en un amplio rango de enfermedades, que iples cánceres, enfermedades autoinmunitari
as B.
Las enfermedades autoinmunitarias y/o infla pueden ser afectadas utilizando los compu siciones de acuerdo con la invención incluyen, limitadas a: psoriasis, alergia, enfermedad d ome de intestino irritable, enfermedad de zo de injerto de tejido y rechazo hiperagudo de lantados, asma, lupus eritematoso sistém rulonefritis asociada) , dermatomiositis , es ple, escleroderma, vasculitis (ANCA-asociada litis) , estados hemolíticos y trombocit nmunitarios , síndrome de Goodpastur rulonefritis y hemorragia pulmonar aso sclerosis, artritis reumatoide,
ocitopénica, idiopática, crónica (ITP), enferm on, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Al
r de necrosis tumoral (TNF) , inmunosupres rexato .
Los ejemplos de NSAIDs incluyen, pero n ados a, ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno y n o, diclofenaco, combinaciones de diclofenaco s rostol, sulindac, oxaprozina, diflunisal, pi etacina, etodolac, fenoprofeno calcico, queto etona sódica, sulfasalazina, tolmetina só xicloroquina . Los ejemplos de los NSAIDs yen inhibidores específicos de COX-2 tale oxib, valdecoxib, lumiracoxib y/o etoricoxib.
En algunas modalidades, el agente anti- infl n salicilato. Los salicilatos incluyen pero n ados a ácido acetilsalicílico o aspirina, salic y salicilatos de colina y magnesio.
El agente anti -inflamatorio también puede
rexato o un inhibidor de dihidroorotato deshidr omo leflunomida.
Otras modalidades de la invención perte naciones en las cuales por lo menos un compues matorio es un anticuerpo monoclonal anti-C5 ( izumab o pexelizumab) , un antagonista de TNF, ércept o infliximab, el cual es un anticuerpo mo -TNF alfa.
Aún otras modalidades de la invención pert naciones en las cuales por lo menos un agente a compuesto inmunosupresor tal como un c osupresor seleccionado de metotrexato, lefl sporina, tacrolimus, azatioprina y micofeno tilo .
Las células B y los precursores de célula esan Btk han sido implicados en la patol
los efectos proapoptóticos opuestos de las adas por DISC y un mecanismo regulador anti-ap irección 5' que involucra la Btk y/o sus su ilev y colaboradores J. Biol . Chem. 1998, 274 .
También se ha descubierto que los inhibi on útiles como agentes quimiosensibilizadores y, a, son útiles en combinación con otros oterapéuticos , en particular, fármacos que in osis. Los ejemplos de otros fármacos quimiotera se pueden utilizar en combinación con los inhibi quimiosensibilizantes incluyen los inhibido somerasa I (camptotecina o topotecan) , inhibi somerasa II (por ejemplo daunomicina y eto es alquilantes (por ejemplo ciclofosfamida , me , agentes dirigidos a la tubulina (por ejemplo
vivencia en dirección 3' las cuales evaden la a as células jbcr-ajbl. (Feldhahn y colaboradores 2005 201 (11) .1837-1852) .
Los compuestos de la presente invención s lar en una amplia variedad de formas y porta ficaciones para la administración ora istración oral puede ser en la forma de t tas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina , soluciones, emulsiones, jarabes o suspensio estos de la presente invención son eficaces c istran por medio de otras rutas de administra yen la administración parenteral tópica continu venoso) , intramuscular, intravenosa, sub sdérmica (la cual puede incluir un agente ramiento de la penetración), bucal, nasa lación y mediante supositorio entre otras r
siciones farmacéuticas y dosificaciones unitari siciones farmacéuticas y formas de dosificación n estar comprendidas de ingredientes convenció rciones convencionales, con o sin compue ipios activos adicionales, y las formas de dosi ria pueden contener cualquier cantidad e ada del ingrediente activo conmensurada con e ndido de dosificación diaria que se empl siciones farmacéuticas se pueden emplear como como tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, laciones de liberación sostenida o líquidos ta iones, suspensiones, emulsiones, elíxires o nas para el uso oral; o en la forma de supositor dministración rectal o vaginal; o en la f iones inyectables, estériles para el uso parente ración típica contendrá de aproximadamente
efiere a un compuesto que es útil en la prepar composición farmacéutica, generalmente seguro, n indeseable de manera biológica o ni de otra ye excipientes que son aceptables para inario así como también para el uso farmacéutico compuestos de esta invención se pueden administr se administrarán generalmente en una mezcla co excipientes, diluyentes o portadores farma ados que se seleccionan con respecto a la istración pretendida y la práctica farm dar .
"Farmacéuticamente aceptable" significa que a preparación de una composición farmacéutica aímente segura, no tóxica y no es indeseable d gica ni de otra manera e incluye aquel que es a el uso veterinario así como también para
able y que posee la actividad farmacológica dés esto precursor. Estas sales incluyen: (1) s on de ácido, formadas con ácidos inorgánicos ta clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúric co, ácido fosfórico, y similares; o formadas co icos tales como ácido acético, ácido propiónic oico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido gl pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, nico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumáric rico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácid xibenzoil ) benzoico, ácido cinámico, ácido ma metano-sulfónico, ácido etanosulfónico , áci -disulfónico, ácido 2 -hidroxietanosulfónico, nsulfónico, ácido 4 -clorobencensulfónico, á lensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, rsulfónico, ácido -metilbiciclo [2.2.2] -oct
nolamina, trietanolamina , trornetamina, N-metilg ilares .
Las preparaciones de formas sólidas s, tabletas, pildoras, cápsulas, sellos, supo nulos dispersables . Un portador sólido puede s sustancias las cuales también pueden actú entes, agentes saborizantes , solubili icantes, agentes de suspensión, su inantes, conservadores, agentes de desintegra tas o un material de encapsulamiento . En los rtador es generalmente un sólido dividido fina está en una mezcla con el componente activo ente. En las tabletas, el componente acti lado generalmente con el portador que ti idad de enlace necesaria en proporciones adec compactado en la forma y tamaño desea
arniento, agentes de solubilización y similares.
Las formulaciones líquidas que tambi adas para la administración oral incluy lación líquida que incluye emulsiones, res, soluciones acuosas, suspensiones acuosas yen preparaciones de forma sólida las cuale ctadas para ser convertidas a preparaciones d da poco antes del uso. Las emulsiones se pueden soluciones, por ejemplo, en soluciones acu lenglicol o pueden contener agentes emulsionant lecitina, monooleato de sorbítan o goma arábi iones acuosas se pueden preparar al diso nente activo en agua y agregar colorantes, sabor ilizadores y agentes de espesamiento adecuad nsiones acuosas se pueden preparar al dispe nente activo dividido finamente en agua con un
con un conservador agregado. Las composicione formas tales como suspensiones, soluciones o em ehículos oleosos o acuosos, por ejemplo soluci tilenglicol acuoso. Los ejemplos de por entes, solventes o vehículos oleosos o no yen propilenglicol , polietilenglicol , aceites v ejemplo aceite de olivo) y ásteres orgánicos iny ejemplo, oleato de etilo) y pueden contener ag lación tales como agentes de conse ecimiento, emulsión o suspensión, estabilizac rsión. Alternativamente, el ingrediente activ en forma de polvo, se puede obtener por me miento aséptico de un sólido estéril o por med lización de una solución para la constitución a on un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estér rógenos .
nsión, agentes de espesamiento o agentes col ormulaciones adecuadas para la administración t ca incluyen pastillas rombóticas que comprenden os en una base con sabor, usualmente sacarosa ga o tragacanto; pastillas que compren diente activo en una base inerte tal como gel rina o sacarosa y goma arábiga; y enjuagues buc enden el ingrediente activo en un portador ado .
Los compuestos de la presente invención s lar para la administración como supositorios. jo punto de fusión, tal como una mezcla de glicé s grasos o manteca de cacao se funden prime iesto activo se dispersa homogéneamente, por ejem de la agitación. La mezcla homogénea fundida ierte en moldes de dimensiones convenientes,
s convencionales, por ejemplo, con un gotero, rización. Las formulaciones se pueden proporci forma individual o de múltiples dosis. En el últ gotero o una pipeta, esto se puede lograr por t dministración al paciente de un volumen predete iado de la solución o suspensión. En el caso rización, esto se puede lograr por ejemplo por i omba de pulverización nebulizante de medición.
Los compuestos de la presente invención s lar para la administración de aerosol, particu tracto respiratorio e incluyendo la adminÍ nasal . El compuesto tendrá generalmente una dime ícula pequeña por ejemplo del orden de ci metros o menos. Este tamaño de partícula s er por medios conocidos en el campo, por eje o de la micronización. El ingrediente ac
a base en polvo adecuada tal como lactosa, a vados de almidón tales como hidroxipropi losa y pol ivini lpi rrol idina (PVP) . El port formará un gel en la cavidad nasal. La comp polvo se puede presentar en una forma d aria por ejemplo en cápsulas o cartuchos pio gelatina o empaques tipo ampolla de es se puede administrar el polvo por medio lador .
Cuando se desea, las formulaciones se arar con recubrimientos entéricos que tados para la administración de liberación s ntrolada del ingrediente activo. Por ejemp uestos de la presente invención se pueden ispositivos de suministro transdérmico o su ármaco. Estos sistemas de suministro son ve
tánea en la capa subdérmica por un cirujan cción. Los implantes subdérmicos encapsu esto en una membrana soluble en lípido lo, goma de silicona, o un polímero biodegr ejemplo, ácido poliacético.
Las formulaciones adecuadas junt adores, diluyentes y excipientes farmacéuti riben en Remington: The Science and Pract macy 1995, editado por Martin, Mack Pub any, 19a edición, Easton, Pensilvania. Un cie formulaciones experimentado puede modific laciones dentro de las enseñanzas cificación para proporcionar numerosas formul una ruta particular de administración sin tables las composiciones de la presente inve rometer su actividad terapéutica.
jar la farmacoc inét ica de los presentes com un efecto benéfico máximo en los pacientes.
El término "cantidad terapéuticamente ef izado en este documento significa una c érida para reducir los síntomas de la enferm ndividuo. La dosis se ajustará a los requeri viduales en cada caso particular. Esa dosi ar dentro de límites amplios dependie rosos factores tales como la gravedad rmedad que es tratada, la edad y condición d ral del paciente, otros medicamentos con los siendo tratado el paciente, la ruta y f nistración y las preferencias y experienc ticante médico que está involucrado. P nistración oral, una dosis diaria ximadamente 0.01 y aproximadamente 1000 m
0.7 g al día. La dosificación diaria s nistrar como una dosificación individual icaciones divididas, típicamente entre ficaciones al día. Generalmente, el tratami ia con dosificaciones más pequeñas las cua res que la dosis óptima del compuesto. Desp ficación se incrementa por incrementos p a que se alcanza el efecto óptimo para el p vidual. Una persona de experiencia ordinari amiento de enfermedades descritas en este do capaz, sin experimentación indebida y con co i conocimiento personal, experiencia y las p ripciones, de determinar una c péut icamente efectiva de los compuestos enté invención para una enfermedad y rmiñados .
lula, tableta, sello o pastilla rombótica le ser el número apropiado de cualquiera de la empacada .
de Reacción General
) y carbonato de potasio (2.7 g, 20 mmol) en DMSO antuvo a 50 °C durante 3 horas y luego a tem nte durante 16 horas. La suspensión se dividi to de etilo y salmuera. La capa orgánica se se to de sodio y se concentró in vacuo. El res istalizó de metanol para proporcionar 2.0 g (ren 4%) del producto deseado.
lo 2: N*2*#N*2*-Dietil-piridin-2 5-diamina
El Pd al 10%'/C sólido (0.1 g) se agregó rápi solución de la dietil- (5-nitro-piridin-2-il) -amina 1 g, 5.1 mmol) en MeOH (50 mL) el cual había sido etamente con nitrógeno. La mezcla se colocó ba te 5 minutos, después de lo cual, se equipó con un se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h izador de Pd se filtró, el producto filtrado se cuo y el residuo se purificó por medio de la crom
orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se c vacuo. El residuo se purificó por medio tografía (acetato de etilo al 30%/hexano-ace al 100%) para proporcionar 0.250 g (rendimi del producto deseado,
lo 4: 6 -Ciclopropil-2 - {3 - [8 - (6 -dietilamino-pirid ilamino) -imidazo [1, 2 -a] irazin- 6 -il] -2 - hidroximetil- fenil}-3 , 4 -dihidro-2H-isoquin ona (II-4)
La N*5*- (6-bromo-imidazo [1, 2 -a] pirazi
,N*2* -dietil-piridin-2 , 5-diamina (Ejemplo 3) (0.1 ) y éster 2- (6-ciclopropil-l-oxo-3 , 4 -dih inolin-2 -il) -6- (4,4,5, 5 -tetrametil - [1,3,2] dioxab ) -bencílico de ácido acético (0.128 g, 0.27 aron en DME (2 mL) . A la mezcla anterior s nato de sodio (0.085 g, 0.81 mmol) y agua (2
ío 5: (6-Bromo-imidazo [1, 2 -a] pirazin-8-il) - (6 -mo
4-il-piridin-3-il) -amina
El compuesto deseado se sintetizó siguiendo e ito en el Ejemplo 3 y utilizando la 6-morfoí in-3-ilamina para proporcionar el compuesto del tít lido color amarillo en un rendimiento del 52%.
ío 6: 6-Ciclopropil-2-{2-hidroximetil-3- [8- (6-mor il-piridin-3 -ilamino) -imidazo [1, -a] pirazin fenil}-3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona (II El compuesto deseado se sintetizó siguiendo e ito en el Ejemplo 4 utilizando la (6-bromo-imi azin-8-il) - (6-morfolin-4-il-piridin-3-il) -amina (Ej proporcionar el compuesto del título como un sóli llo en un rendimiento del 39%. ( +H) += 588.6.
lo 7: (6-Bromo-imidazo [1, 2-a] pirazin-8-il) - (4-mo
4 -ilmetil- fenil) -amina
zo [1, 2 -a] pirazin-8-il) - (4 -morfolin-4 - ilmetil - fen (Ejemplo 7) para proporcionar el compuesto de un sólido color amarillo en un rendimiento d += 601.7.
ío 9: 6-Ciclopropil-2- (2 -hidroximetil-3 - {8- [4- (morfolin-4 -carbonil) - fenilamino] -imidazo [ a] pirazin-6 -il} -fenil) -3 , 4 -dihidro-2H- isoquinolin- 1-ona (II-l)
El compuesto deseado se sintetizó siguiendo e ito en el Ejemplo 4 utilizando la [4- (6-bromo-imi azin-8-ilamino) -fenil] -morfolin-4 -il-metanona
rcionar el compuesto del título como un sóli llo en un rendimiento del 44%. (M+H) += 615.7.
ma de Reacción General 2
lo 10: Acido 4- (6-bromo-imidazo [1, 2-a] pirazin-8-i benzoico
La 6 , 8 -dibromo- imidazo [1 , 2 -a] irazina (6.19 y ácido p-aminobenzoico (3.07 g, 22.4 mmol) en e mantuvo a 100 °C durante 3 horas. Se agregó DCM sólido resultante se filtró, se lavó con DCM y se para producir 6.33 g (85%) del producto deseado, lo 11: [4- (6 -Bromo- imidazo [1, 2-a] pirazin- 8 -i fenil] - (4-metil-piperazin-l-il) -metanona
Al ácido 4- (6-bromo- imidazo [1, 2-a] pirazin- 8 -i ico (Ejemplo 10) (6.29 g, 18.9 mmol) y hexafluorof otriazol-l-iloxi) tris (dimetilamino) fosfonio (9.18 se agregó DMF (55 mL) y 1-metilpiperazina (7.56 . Después de la agitación durante 1 hora a te nte, la reacción se diluyó con agua (450 mL) . E tante se filtró, se lavó con agua y se secó in va
(4 mL) se mantuvo a 170°C durante 12.5 minuto or de microondas. La mezcla de reacción se divid to de etilo y agua. La capa de acetato de etilo salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anh ntró in vacuo y se purificó por medio de la croma evaporación instantánea (metanol al 7%/DCM) para g (53%) del producto deseado.
lo 13: 2-Amino-4-terc-butil-N- (2-metil-3-{8- [4- (4 piperazin-l-carbonil) - fenilamino] -imidazo[ a] pirazin-6 -il} - fenil) -benzamida
La {4- [6- (3 -amino-2 -metil-fenil) -imid azin-8-ilamino] -fenil } - (4-metil-piperazin-l- il ) -me plo 12) (200 mg, 0.45 mmol) , ácido 2-amino benzoico (96 mg, 0.50 mmol), hexafluorofos otriazol-l-iloxi) tris (dimetilamino) fosfonio (203 t y trietilamina (156 mg, 1.54 mmol) en DMF (2
azin-l-carbonil) -fenilamino] -imidazo [1, 2-a] irazi ) -benzamida (Ejemplo 13) (21 mg, 0.034 m ilortoformiato (2 mL) se mantuvo a reflujo du os. La solución se enfrió y se concentró in vacuo L) y el TFA (8 gotas agregadas por vía de una pi aron al residuo y la solución se mantuvo a tem nte durante 20 minutos. La mezcla resultante se bicarbonato de sodio acuoso saturado y la sol io entre acetato de etilo, y agua. La capa org con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio oncentró in vacuo y se purificó por medio de rativa (metanol al 10%/DCM) para producir 3.8 roducto deseado. (M+H)+ 627.2.
lo 15: 7-terc-Butil-3- (2 -metil- 3 - {8 - [4- (4-metil- piperazin-l-carbonil) -fenilamino] -imidazo [ a] irazin- 6 -il} - fenil) -lH-quinazolin-2 , 4 -
zo [l,2-a]pirazin-6-il} -fenil) -benzamida (Ejemplo .037 mmol) en DCM (2 mL) se trató con una sol no al 20% en tolueno (0.02 mL 0.03 mmol) a tem nte. Después de la agitación durante 15 min ión se dividió entre acetato de etilo y bicarb acuoso. La capa orgánica se lavó con salmuera, sulfato de magnesio anhidro, se concentró in va icó por medio de la TLC preparativa (metanol al producir 5.6 mg (43%) del producto deseado. ( +H) ma de Reacción General 3
(2.5 mL, 31 mmol) . Se agregó hidruro de sodio .6 mmol) . Después de la agitación durante 30 se enfrió rápidamente con HC1 acuoso 1 . Esto se acetato de etilo y agua. La capa de acetato de con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre su sio anhidro y se concentró in vacuo.
Una porción de este material y N,N-dimetil iamina (96 mg, 0.70 mmol) se agitaron en 1 mL d te 18 horas. Esto se concentró in vacuo y se medio de la cromatografía con evaporación ins ión de gradiente de 5 a 20% de acetato de etilo/ producir el éster etílico del ácido 2-(3-bromo- ) -3- (3 -dimetilamino-fenilamino) -acrílico (164 m . MS (ESI) 405.0 ( +H)+.
ío 17: 3 - (3 -Bromo-2 -metil- fenil) -7 -dimetila lin-4-ona
xtrajo con una solución de metanol al 10%/DCM. ica se secó sobre sulfato de magnesio anhid ntró in vacuo. El residuo resultante se combin cto precipitado y se purificó por medio tografía con evaporación instantánea (eluc íente de 2 a 5% de metanol/DCM) para producir -2 -metil -fenil ) - 7 -dimetilamino- lH-quinolin-4 -ona 2 mmol) . MS (ESI) 357.0 (M+H)+.
ma de Reacción General 4
ma de Reacción General
lo 18: Cloruro de 4 -bromo-2- (2 -brom nsulfonilo
r
El ácido clorosulfónico (17 mL) se agregó
lo 19: Ensayo de inhibición de tirosina cinasa d )
El ensayo es una captura del producto fos adioactivo a través de la filtración. Las inter tk, un substrato de péptido de SH2 biotinilado (h rc) y ATP condujeron a la fosforilación del s ídico. El producto biotinilado es per ptavidina-sefarosa enlazadas. Todos los p et iquetados , enlazados se detectan por medio dor de centelleo. Las placas sometidas a ens s de polipropileno de 96 pocilios (Greiner) y p o de PVDF hidrófilas de 1.2 µp? de 96 lipore) . Las concentraciones reportadas en este d las concentraciones finales del ensayo: compue µ? en D SO (Burdick and Jackson) , enzima Btk uetada con His, longitud completa), substrato
r de 10 puntos de datos por compuesto utilizan cidos de una plantilla de ensayo de placa de 96 dar. Un compuesto de control y siete inh nocidos se sometieron a prueba en cada placa y ca ndujo dos veces. Típicamente, los compuestos se d inicio semilogarítmico a 100 y un final a esto de control fue estaurosporina . El fondo se cia de un substrato peptídico. La actividad minó en presencia de un substrato peptídico. El s colo se utilizó para determinar la inhibición de B Preparación de la muestra: Los compuestos de p diluyeron en incrementos semilogarítmicos en amor de ensayo (imidazol, glicerol-2 -fosfato, EGTA, MgCl2/ BSA) .
Preparación de las perlas
a) . enjuagar las perlas por medio de la centrifu
SA) y 10 µ?? de compuestos de prueba durante 10 m temperatura ambiente. *
regar 30 µ?. de mezcla de reacción con o sin sub Btk y los compuestos.
cubar 50 \ih de mezcla de ensayo total durante 30 a 30°C.
ransferir 40 µ?. de ensayo a 150 µ?. de suspensió de perlas en una placa de filtro para dét reacción.
avar la placa de filtro después de 30 minutos, siguientes pasos
a. 3 x 250 de NaCl
b. 3 x 250 µ?. de NaCl que contiene ácido fosfóric c. 1 x 250 µ?^ de H20.
Secar la placa durante 1 hora a 65 °C o durante noche a temperatura ambiente.
y = A + ( (B - A) / (1 + (<x/C)D))))
x = concentración del compuesto, y = % de ac ínimo, B = máximo, C = IC50/ D = 1 (pendiente)
Los resultados representativos se encuentr a II a continuación:
II
uesto Inhibición de Btk IC50 (µ
0.025
0.037
lo 20: Inhibición de la Activación de células LIPR de células B en células Ramos
La inhibición de la activación de célula o de los compuestos de la presente invención se d eterminar el efecto de los compuestos de prueba s estas de células B estimuladas con anti-IgM. E
6/mL en matraces de cultivo de tejido. En el o, las células se contaron y se ajustaron ntración de 1 x 106/mL en medios de cre ementados con FLU0-3AM 1 µ (TefLabs No. de , preparado en DMSO anhidro y ácido Plurónico al atraz de cultivo de tejido y se incubaron a 37 °C urante una hora. Para retirar el tinte extracelu as se recolectaron por medio de la centrifug os, 1000 rpm) , se resuspendieron en amortigü (descrito posteriormente) a 1 x 106 células/mL uministraron en placas negras/claras recubier -D-lisina de 96 pocilios (BD No. de Catálogo 356 5 células por pocilio. Los compuestos de p aron en varias concentraciones que variaban de µ? (7 concentraciones, los detalles se prop riormente) y se dejaron incubar con las células
o fetal al 10% (FBS, Summit Biotechnology ogo FP-100-05) ; Piruvato de Sodio 1 mM (Invitr tálogo 11360-070) .
Amortiguador de FLIPR : HBSS (Invitrogen, ogo 141175-079)., CaCl2 2 mM (Sigma No. de Cat , HEPES (Invitrogen, No. de Catálogo 156 necidMR 2.5 mM (Sigma, No. de Catálogo P-8761) ,
(Sigma, No. de Catálogo A-7906) , Glucosa 11 ml e Catálogo G-7528) .
les de dilución del compuesto:
A fin de lograr la concentración de ensa alta de 100 µ?, 24 µ?. de solución madre de comp (hecha en DMSO) se agrega directamente a 576 iguador de FLIPR. Los compuestos de prueba se di iguador de FLIPR (utilizando un pipeteador k 2000MR) dando por resultado el siguiente es
ío 21: Artritis inducida por colágeno en ratones
)
En el día 0, los ratones se inyectaron en cola o varios puntos en la espalda con una emu eno Tipo II (i.d.) en adyuvante Completo de . Después de la inmunización con colágeno, los rollaran artritis alrededor de 21 a 35 días. E a artritis se sincronizan (se estimula) por medi istración sistémica de colágeno en adyuvante In eunds (IFA; i.d.) en el día 21. Los animales se amente después del día 20 por cualquier comi tis leve (puntuación de 0 o 1; véase la descri untuación posteriormente) lo cual es la señal ulación. Después de la estimulación, los rat ican y se dosifican con agentes terapéuticos ca te el tiempo prescrito (típicamente 2-3 semana
día 7 (i.d.) en la base de la cola o sitios alte espalda. La artritis se observa generalmente 12 és de la inyección inicial de colágeno. Los anir n evaluar por el desarrollo de la artritis ibe posteriormente (evaluación de artritis) desd acia adelante. Los animales se dosifican con éuticos candidatos en una forma preventiva inic omento del desafío secundario y durante el crito (típicamente 2-3 semanas) y la frecue ficación, diariamente (QD) o dos veces al día (BI lo 23: Evaluación de Artritis
En ambos modelos (Ejemplos 38 y 39) , el de nflamación de las patas y las articulaciones ros se cuantifica utilizando un sistema de pu involucra la valoración de las 4 patas después erios descritos a continuación:
ros signos o hinchamiento durante hasta tres ve a hasta el final del experimento. El índice a cada ratón se obtiene al agregar las cuatro punt as patas individuales, proporcionando una pu a de 16 por animal.
lo 24: Modelo de Asma en Ratas in vivo
Las ratas macho Brown-Norway se sensibilizan µg de OA (ovalbúmina) en 0.2 mi de alumbre una a durante tres semanas (día 0, 7 y 14) . En el día a después de la última sensibilización) , las ican q.d. con ya sea vehículo o formulación de a ruta subcutánea 0.5 horas antes del desafío de a OA al 1% durante 45 minutos) y se termina 4 o és del desafío. Al momento del sacrificio, el su a se recolectan de todos los animales para la se respectivamente. Una cánula traqueal se insert
se expresan como un porcentaje. Los in sentativos de Btk muestran un conteo total dismi citos en el BAL de ratas sensibilizadas y desafiada mparación con los niveles de control.
Las composiciones farmacéuticas de los Co ivo para la administración por vía de varias raron como se describe en este Ejemplo,
lo 25: Composiciones Farmacéuticas
SÍción para la Administración Oral (A)
Ingrediente % en peso/peso
Ingrediente activo 20.0%
Lactosa 79.5%
Estearato de magnesio 0.5%
Los ingredientes se mezclan y se distri ulas que contienen aproximadamente 100 mg cada
Los ingredientes se combinan y se g izando un solvente tal como metano ulación entonces se seca y se forman t contienen aproximadamente 20 mg del cor VO) con una máquina para hacer t piada .
osición para la Administración Oral (C)
Ingrediente % en peso/peso
Compuesto activo 1.0 g
Acido fumárico 0.5 g
Cloruro de sodio 2.0 g
Met i Iparabeno 0.15 g
Prop i Iparabeno 0.05 g
Azúcar granulado 25.5 g
Sorbitol (solución al 70%) 12.85 g
lación Parenteral (D)
Ingrediente % en peso/peso
Ingrediente activo 0.25 g
Cloruro de sodio es. para hacerlo
isotónico
Agua para inyección para 100 mi
^ ß^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^
El ingrediente activo se disuelve
ión del agua para inyección. Una c
ciente de cloruro de sodio entonces se agr
ación para hacer isotónica la solución. La s
ompleta hasta el peso con el resto del ag
cción, se filtra a través de un filtro de m
0.2 mi crome tros y se empaca bajo cond
r i les .
lación de Supositorio (E)
lación Tópica (F)
Ingredientes gramos
Compuesto activo 0.2-2
Span 60 2
Tween 60 2
Aceite mineral 5
Petrolato 10
etilparabeno 0.15
Propilparabeno 0.05
BHA (hidroxianisol butilado) 0.01
Agua c . s . 100
La invención anterior ha sido descrita ile a manera de ilustración y ejemplo, con el p laridad y entendimiento. Será obvio para una pe
ndicaciones.
Todas las patentes, solicitudes de pa icaciones citadas en este documento se incorp acto a manera de referencia en su totalidad pa ropósitos al mismo grado como si cada patente, s patente o publicación individual fuera idualmente de esta manera .
Se hace constar que con relación a esta f r método conocido por la solicitante para llev ica la citada invención, es el que resulta cia nte descripción de la invención.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como ante ma como propiedad lo contenido en las si ndicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula I, II, III, o haloalquilo inferior; 2 es -C(=0), -C(=0)0, -C(=0)N(R2' ) , -(CH2)q o -S( donde R2' es H o alquilo inferior; y q es 1, 2 3 es H o R4; en donde R4 es alquilo inferior, inferior, amino, arilo, arilalquilo, alqu heteroarilo, alquil -heteroarilo, heteroaril- cicloalquilo, alquil-cicloalquilo, cicl alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquil-alqui sustituido opcionalmente por uno o más grupos inferior, hidroxi, oxo, hidroxialquilo i alcoxi inferior, halógeno, nitro, amino, alquilsulfonilo inferior o haloalquilo inferio n la fórmula I es CH o N; n la fórmula II y V es CH2, CH(Y') o NH; en don alógeno, hidroxi o alquilo inferior, en donde nferior, sustituido opcionalmente por uno o más onde Y2b' es hidroxi, alcoxi inferior o halógeno; s halógeno o alquilo inferior, en donde alquilo s sustituido opcionalmente por uno o más susti eleccionados del grupo que consiste de hidroxi, nferior, amino y halógeno; s 0 o 1; s Y4a, Y4b, Y4C o Y4d; en donde 4a es H o halógeno; 4b es alquilo inferior, sustituido opcionalmente o más sustituyentes seleccionados del gr consiste de haloalquilo inferior, halógeno, amino y alcoxi inferior; 4c es cicloalquilo inferior, sustituido opcio por uno o más sustituyentes seleccionados d que consiste de alquilo inferior, hal " eterocicloalquilo; s N; s 0 ; es Y2a o Yb; en donde Y2a es H; e Y2b es alquilo in es 0 ; y es Y4b; en donde Y4b es alquilo inferior. 3. El compuesto de conformidad ndicación 1, caracterizado porque es un compues la II en donde es -R^R^R3 o -R^R3 en donde R1 es arilo o hete 2 es -C(=0) o -(CH2)q; en donde q es 1; y R3 e donde R4 es amino o heterocicloalquilo y es su opcionalmente por uno o más grupos alquilo inferi es CH2; es 0 es Y2b; en donde Y2b es alquilo inferior, su alquilo, heterocicloalquilo, ciano o hal ior; R2 es -C(=0), -C(=0)0, -C (=0) N (R2 ' ) , -(CH2)q )2; en donde R2' es H o alquilo inferior; y q es 1 s H o R4 ; en donde R4 es alquilo inferior, ior, amino, arilo, arilalquilo, alqu roarilo, alquilheteroarilo, heteroaril- alquilo, alquil -cicloalquilo , cicloalquil -rocicloalquilo, alquil -heterocicloalquilo rocicloalquil-alquilo y es sustituido opcionalm o más grupos alquilo inferior, hidroxi oxialquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, O, ciano, alquilsulfonilo inferior o hal rior. 5. El compuesto de conformidad indicación 1, caracterizado porque R1 es f dilo . aloalquilo inferior, halógeno, hidroxi, amino rior; Y4c es cicloalquilo inferior, SU nalmente por uno o más sustituyentes seleccion que consiste de alquilo inferior, haloalquilo i eno, hidroxi/ amino y alcoxi inferior. 8(. Una composición farmacéutica, carac e comprende el compuesto inhibidor de Btk de con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, mezclado menos un portador, excipiente o d céuticamente aceptable. 9. El uso de un compuesto de la fórmu rmidad con cualquiera de las reivindicaciones reparación de un medicamento para el tratamient ición inflamatoria y/o autoinmunitaria o para in iferación de células B.
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