JP6474392B2 - リン酸オセルタミビル調製用中間体の調製方法 - Google Patents

Description

本発明は、経済的かつ単純であり、そしてアジド及びアジリジンの複雑性を解消した、リン酸オセルタミビル（タミフル）の合成方法に関する。特に、本発明は、ランバーグ・バックランド（Ｒａｍｂｅｒｇ−Ｂａｃｋｌｕｎｄ）反応、及びシャープレス・ライヒ（Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ−Ｒｅｉｃｈ）プロトコルを介して、容易に入手可能なＬ−システインをイミダゾチアゾロンに立体特異的にアミドアルキル化することによるリン酸オセルタミビル（タミフル）の合成方法に関する。

ｆｌｕとして一般に呼ばれるインフルエンザは、オルソミクソウイルス科のＲＮＡウイルス（インフルエンザウイルス）により引き起こされる感染性疾患である。インフルエンザは、季節性流行において世界中に広がり、毎年２００，０００〜５００，０００人、幾つかの大流行の年には数百万人の人々の死亡をもたらす。有効な抗ウイルス医薬の開発は、インフルエンザウイルスの並外れて高い変異速度により妨げられている。したがって、成功するためには、新薬は、ウイルスの増殖に特異的な分子機構を標的とすべきである。

ウイルスのＨ５Ｎ１及びＨ１Ｎ１株は、世界規模での流行性疾患の脅威を示し、ウイルス性ｆｌｕにより現在まで数千の人々の死亡原因となった。これらのウイルスは、感染した宿主細胞の表面タンパク質を実際に切断し、他の細胞に拡散することを可能にする。リン酸オセルタミビル（１、タミフル，ＲＯ６４−０７９６，ＧＳ４１０４）及びザナミビル（２，リレンザ，ＧＧ１６７）は、ノイラミニダーゼ阻害薬として現在使用されている。リン酸オセルタミビルは、その経口活性形態及び生物学的利用性に起因して最適な選択肢として推奨されている（図１）。抗インフルエンザ薬１は、ギリアド・サイエンシズ（Ｇｉｌｅａｄ ｓｃｉｅｎｃｅｓ）により最初に発見され、その後、（−）−シキミ酸からの製造についてはロシュ（Ｒｏｃｈｅ）にライセンスされた。トリ（ａｖａｉｎ）及び季節性インフルエンザの脅威に起因して、タミフルの需要はいや応なく増加している。タミフルの世界的規模の需要を満たす原料供給に対して大きな圧力が存在する。

タミフルについての現在の製造方法は、原料として（−）−シキミ酸を用いる。その天然供給源からの抽出、発酵又は化学合成のいずれかによる不十分な量の（−）−シキミ酸は、需要の充足における障害である。これまでのところ、化学コミュニティーの衰えない努力は、一見すると単純であるが、容易に入手可能であり、かつ高価でない出発材料を利用する、合成的に困難な分子であるタミフルの多くの代替合成を考案した。合成における危険及び複雑性を最小にするためにアジド及びアジリジン中間体の使用を回避すべきである１の合成の必要性が依然として存在する。

非特許文献１において公開されたＫ Ａｌａｇｉｒｉらによる「リン酸オセルタミビル（タミフル）の正式な全合成に向けた２つの手法：触媒による光学選択性の３成分反応戦略及びＬ−グルタミン酸戦略」という標題の論文は、リン酸オセルタミビルの２つの独立した正式な全合成が首尾良く達成されたことを報告している：前者は、銅触媒の非対称３成分反応戦略を利用し、後者はキラル供給源としてＬ−グルタミン酸γ−エステルを利用して正確な立体化学を導入した。両戦略は、ディークマン（Ｄｉｅｃｋｍａｎｎ）縮合を用いて６員環コアを構築し、その後、官能基及び保護基の操作がリン酸オセルタミビル合成のためのコーリー（Ｃｏｒｅｙ’ｓ）中間体を利用可能にした。前者の合成は、ほどほどの光学純度（７６％ ｅｅ）であるが、４つの精製工程を介して２５．７％の全体収率において成し遂げられ、後者の戦略は、６つの精製工程を介して１９．８％の全体収率の合成を完全な光学制御で達成した。

非特許文献２において公開されたＨ Ｏｓａｔｏらによる「出発材料として高価でないｄ−リボースを用いたリン酸オセルタミビル（タミフル）の効率的な正式な合成」という標題の論文は、リン酸オセルタミビル（タミフル）の効率的な正式な合成が、出発材料として高価でなく、かつ高度に豊富なｄ−リボースの使用により１２の工程において達成されたことを報告している。この簡潔な代替経路は、保護基を利用せず、そして潜在的３−ペンチルエーテルとしての３−ペンチリデンケタールの導入、タミフル骨格を形成するための高度に効率的なＲＣＭ反応の使用、及び選択的な官能基操作を特徴とする。

非特許文献３において公開されたＪ Ｗｅｎｇらによる「ジエチル ｄ−タートレート（Ｔａｒｔｒａｔｅ）からのオセルタミビルに対する現実的かつアジドフリーな合成手法」という標題の論文は、オセルタミビルの手短かつ現実的な合成が、高価でなく、かつ豊富なジエチルｄ−タートレート出発材料から１１の工程において成し遂げられたことを報告している。このアジドフリー経路は、非対称のアザ−ヘンリー（Ｈｅｎｒｙ）反応、及び生成物の関連シクロヘキセン環を構築する鍵となる工程としてドミノニトロ−マイケル／ホーナー−ワズワース−エモンス（Ｍｉｃｈａｅｌ／Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ）（ＨＷＥ）反応を特徴としており、これは、オセルタミビルの合成のための経済的かつ現実的な代替を提供した。

非特許文献４において公開されたＸ Ｃｏｎｇらによる「（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−アミノ−３−ヒドロキシーシクロヘキセ−１−エン−カルボン酸エチルエーテル：ＧＳ４１０４の官能基付与シクロアルケン骨格の閉環メタセシスに基づく合成」という標題の論文は、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセチルアミノ−５−アミノ−３−ヒドロキシーシクロヘキセ−１−エン−カルボン酸エチルエーテル（ＧＳ４１０４の官能基付与シクロヘキセン骨格）がジアステレオ選択的に合成されたことを報告している。この合成の主要な利点は、出発材料として汎用される（−）−シキミ酸又は（−）−キナ酸の代わりに容易に入手可能なＬ−セリンを使用することである。閉環メタセシス及びジアステレオ選択的グリニヤール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）反応は、鍵となる工程として首尾良く作用した。鍵となる中間体の絶対配置は、対応する２次元ＮＭＲ研究により確認された。

非特許文献５において公開されたＬＤ Ｎｉｅらによる「環式サルファイト（ｓｕｌｆｉｔｅ）中間体を介した、（−）−シキミ酸からのリン酸オセルタミビル（タミフル）の新規非対称合成」という標題の論文は、３，４−環式サルファイト中間体３（スキーム１）を介した天然に豊富な（−）−シキミ酸からのリン酸オセルタミビル１の新規非対称合成が記載されていることを報告している。標的化合物１は、この９つの工程の合成から３９％の全体収率において得られ、本合成の特徴的な工程は、３，４−環式サルファイト３のアリル（Ｃ−３）位でのアジ化ナトリウムによる位置及び立体特異的求核置換である。未保護ジヒドロキシルアジド４からの直接アジリジン生成の収率は満足のいくものではなかったため、保護３，４−環式サルファイト１０及び１３を介した確立された化合物７について２つの改善された調製（スキーム２）が開発された。これらの２つの改善された調製では、化合物７は、それぞれ６４％又は６２％の全体収率において３，４−環式サルファイト３から７つの工程で得られた。

Ｋ Ａｌａｇｉｒｉら，Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ，２０１３ Ａｐｒ １９，７８（８）：４０１９−２６ Ｈ Ｏｓａｔｏら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２０１０，１２（１），ｐｐ６０−６３ Ｊ Ｗｅｎｇら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１０，７５（９），ｐｐ３１２５−３１２８ Ｘ Ｃｏｎｇら，Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ，２００６ Ｊｕｌ ７；７１（１４），５３６５−８ ＬＤ Ｎｉｅら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ２２，Ｉｓｓｕｅｓ １６−１７，１５ Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１１，ｐｐ．１６９２−１６９９

本発明の主な目的は、ランバーグ・バックランド反応、及びシャープレス・ライヒ・プロトコルを介して、入手可能なＬ−システインをイミダゾチアゾロンに立体特異的にアミドアルキル化することによるリン酸オセルタミビル（タミフル）の調製方法を提供することである。

したがって、本発明は、以下の工程を含む、リン酸オセルタミビル調製用中間体の調製方法を提供する：
ａ）既知の方法によりシステインからアリル化合物Ａを用意すること；
ｂ）亜鉛粉末及び塩化アンモニウム飽和水溶液を、工程（ａ）のアリル化合物Ａのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液に添加して、反応混合液を得ること；
ｃ）工程（ｃ）で得られる反応混合液を還流して、チオール化合物５を得ること；
ｄ）２５〜３０℃の範囲にある室温にて、工程（ｃ）の粗チオール５を水中で撹拌して、７員の環式スルフィド７を生成すること；
ｅ）２５〜３０℃の範囲にある室温にて、工程（ｄ）のスルフィド７をオキソンにより酸化して、スルホン８を生成すること；
ｆ）工程（ｅ）のスルホン８をランバーグ・バックランド反応に供して、シクロヘキセンウレア４を提供すること
ｇ）工程（ｆ）のウレア４をＬＡＨで還元して、イミダゾリジンを提供すること、及びイミダゾリジンを精製することなく１％ＨＣｌ中での加水分解に供して、対応する粗ビシナル・ジアミンを生成すること；
ｈ）工程（ｇ）の粗ジアミンをそのカルバメート誘導体として純Ｂｏｃ無水物でマスクして、ｄｉｂｏｃ ９を生成すること；
ｉ）工程（ｈ）の化合物９をバーチ条件下で脱ベンジル化に供して、脱ベンジル化化合物１０を得ること；
ｊ）工程（ｉ）の化合物１０のエポキシ化により、α−カルバメート指向性立体特異的エポキシド１１を単一ジアステレオマーとして提供すること；
ｋ）中間体を単離することなく、ワンポットの２工程プロトコルにおいて工程（ｊ）のエポキシド１１をアリルアルコール１２に変換すること；
ｌ）ＤＣＭ中のＤＭＰにおいて、工程（ｋ）のアリルアルコール１２のＤＭＰ酸化により、リン酸オセルタミビル調製用のα，β−不飽和ケトン３中間体を生成すること。

本発明の実施形態では、工程（ｃ）における還流は、６〜７時間行われる。

本発明の別の実施形態では、工程（ｄ）における撹拌は、４〜５時間行われる。

図１−１は、エポキシド１１のＯＲＴＥＰ図及びｎＯｅ−ｍｕｌｔを示す図である。 図１−２は、化合物１のレトロ合成を示す図（スキーム１）である。 図１−３は、式１の化合物の合成に関与する工程を示す図（スキーム２）である。 図１−４は、Ｃｈａｖａｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，１９０１において報告された、Ｌ−システインからの化合物Ａの調製を示す図（スキーム３）である。 図１−５は、Ｓｈｉｂａｓａｋｉら；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００６，１２８，６３１２において報告された、化合物３から出発した化合物１の調製を示す図（スキーム４）である。

本発明は、ランバーグ・バックランド反応、及びシャープレス・ライヒ・プロトコル（スキーム２）を介して、豊富であり、高価でなく、かつ容易に入手可能なＬ−システインをイミダゾチアゾロンに立体特異的にアミドアルキル化することによる、経済的かつ単純であり、そしてアジド及びアジリジンの複雑性を解消した、リン酸オセルタミビル（タミフル）の調製方法を提供する。

ある局面では、本発明はまた、（３ａＲ，８ａＳ）−１，３−ジベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−チエピノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン形態のＬ−システインの調製方法を提供する。

本発明は、以下の工程を含む、式３の化合物ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−３−オキソシクロヘキセ−４−エン−１，２−ジイル）ジカルバメートの合成方法を提供する。
ａ．Ｌ−システイン塩酸塩を供して中間体６を介して、チオール５を得ること；
ｂ．工程（ａ）のチオール５を分子内チオール環化及びランバーグ・バックランド反応に供してシクロヘキセン化合物４を得ること；
ｃ．工程（ｂ）のシクロヘキセン化合物４のウレア加水分解、バーチ（Ｂｉｒｃｈ）還元、エポキシ化及び位置特異的エポキシド開環、続いて酸化により、鍵となる中間体エノン３を生成すること。本発明プロセスをスキーム１に示す。

本発明は、以下の工程を含む、式７の化合物（３ａＲ，８ａＳ）−１，３−ジベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−チエピノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンの合成方法を提供する。
ａ．亜鉛粉末及び塩化アンモニウム飽和水溶液をアリル化合物ＡのＴＨＦ溶液に添加して、反応混合液を得ること；
ｂ．工程（ａ）の反応混合液を還流すること、及び反応の終了をＴＬＣによりモニターすること；
ｃ．セライト（ｃｅｌｉｔｅ）を介して工程（ｂ）の反応混合液をろ過すること、及びセライトを酢酸エチルで洗浄してろ液を得ること；
ｄ．工程（ｃ）のろ液を処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）して、チオール５を得ること；
ｅ．工程（ｄ）の粗チオール５を室温にて水中で撹拌すること、及び反応の終了をＴＬＣによりモニターすること、続いて抽出及び処理により、無色液体として７員の環式スルフィド７を得ること（１６．２０ｇ，８１％）；
ｆ．工程（ｅ）のスルフィド７をオキソンにより酸化して、スルホン８を生成すること；
ｇ．工程（ｆ）のスルホン８をランバーグ・バックランド反応に供して、シクロヘキセンウレア４を提供すること；
ｈ．工程（ｇ）のウレア４をＬＡＨで還元してイミダゾリジンを提供すること、及び精製することなくイミダゾリジンを１％ ＨＣｌにおける加水分解に供して、対応する粗ビシナル・ジアミンを生成すること；
ｉ．そのカルバメート誘導体としての工程（ｈ）の粗ジアミンを純Ｂｏｃ無水物でマスクして、ｄｉｂｏｃ ９を生成すること；
ｊ．工程（ｉ）の化合物９をバーチ条件下で脱ベンジル化に供して、脱ベンジル化化合物１０を得ること；
ｋ．工程（ｊ）の化合物１０をエポキシ化して、α−カルバメート指向性立体特異的エポキシド１１を単一ジアステレオマーとして提供すること；
ｌ．中間体を単離することなく、ワンポットの２工程プロトコルにおいて工程（ｋ）のエポキシド１１をアリルアルコール１２に変換すること；
ｍ．ＤＣＭ中のＤＭＰにおいて、工程（ｌ）のアリルアルコール１２のＤＭＰ酸化により、α，β−不飽和ケトン３を生成すること。

以下の実施例は、説明の目的で示しているため、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。

実施例１〜４（Ｃｈａｖａｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，１９０１）

実施例１
（４Ｒ）−２−フェニルチアゾリジン−４−カルボン酸（１３）

水中（５２５ｍＬ）のＬ−システイン塩酸塩水和物（６０ｇ，０．３４ｍｏｌ）溶液に、酢酸カリウム（３６ｇ，０．３７ｍｏｌ）を添加し、溶液が得られるまで撹拌させた。この溶液に、９５％のメタノール（５２５ｍＬ）を添加し、続いてベンズアルデヒド（４４．２ｇ，０．４２ｍｏｌ）を一度にすぐに添加した。反応混合液を２５℃で３時間、さらに０℃で３時間維持した。固形物として生じた生成物をろ過し、メタノールで洗浄し、そして乾燥させて、白色固形物として３を生成した。収率：７２．０ｇ（９８％）。

実施例２
（３Ｓ，７ａＲ）−６−ベンジル−３−フェニル パーヒドロイミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］チアゾール−５，７−ジオン（１４）

窒素で満たした５００ｍＬの二つ口丸底フラスコにおいて、（２０．０ｇ，９５．６ｍｍｏｌ）チアゾリジンカルボン酸１３を１５０ｍＬの無水ＴＨＦに置いた。この懸濁液に、５０ｍＬのＴＨＦ中の（１５．２ｇ，１．１４３ｍｏｌ）ベンジルイソシアネートの溶液を２０分間にわたり滴下により添加した。反応混合液を６０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合液を０℃に冷却し、濃ＨＣｌ（２０．０ｍＬ）を添加し、反応混合液を６０℃で９０分間撹拌させた。次いで、反応混合液を室温（２７℃）に冷却させ、水を添加し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。メタノールで粉末化した後、ヒダントイン４を白色結晶固形物２７．８ｇとして得た（９０％）。

実施例３
（３Ｓ，７ａＲ）−６−ベンジル−７−ヒドロキシ−３−フェニルテトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］チアゾール−５−オン（１５）

イミダゾリジノン１４（３２．４ｇ，０．１ｍｍｏｌ）を水性ＴＨＦ又はメタノール（３００ｍＬ）中に採り、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（５．６ｇ，０．１５ｍｏｌ）を経時的（３０分）に少量に分けて徐々に添加した。水素化ホウ素ナトリウムの添加の終了後に、反応混合液を室温（２５℃）にし、撹拌をさらに３０分間継続した。次いで、反応混合液を水で停止させ、内容物を酢酸エチルで抽出した。合わせた層を水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。減圧下での濃縮後、ヒドロキシイミダゾチアゾロンの白色結晶固形物は、十分に純粋であった。収率：３２．５ｇ（９９％）。

実施例４
（３Ｓ，７Ｓ，７ａＲ）−７−アリル−６−ベンジル−３−フェニルテトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ｃ］［１，３］チアゾール−５−オン（Ａ）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（５ｇ）の１５（１ｍｍｏｌ）に、ＴＭＳアリル（１．２ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を冷却し、０℃で撹拌した。ボロン・トリフルオリド・エテレート（ＢＦ_３ＯＥｔ_２）（１．１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応混合液を０℃で１０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）で停止させた。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。減圧下での濃縮、及び酢酸エチル：石油（ｐｅｔ）エーテル（１５：８５）でのカラム精製（ＳｉＯ_２）により、ほぼ定量的収率において７−置換イミダゾチアゾロン（化合物Ａ）が粘性液体として提供された。

実施例５〜１２
リン酸オセルタミビル（１）の調製用中間体（３）の調製

実施例５
（３ａＲ，８ａＳ）−１，３−ジベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−チエピノ−［３，４−ｄ］−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（７）

ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のアリル化合物Ａ（２０ｇｍ，５７．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉末（１１１ｇｍ，１．７４ｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２００ｍＬ）飽和水溶液を添加した。反応混合液を８０℃で６〜７時間還流させ、反応の終了をＴＬＣによりモニターした。反応混合液をセライトを介してろ過し、セライトを酢酸エチル（２×１０００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を１０％ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、化合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、チオール５〔（４Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−１，３−ジベンジル−５−（メルカプトメチル）イミダゾリジン−２−オン〕を提供した。

粗チオール５（２０．００ｇ，５６．７４ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）中において室温で４〜５時間撹拌した。ＴＬＣによりモニターされた反応の終了後、化合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を提供した。溶出液として石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶出させる、フラッシュシリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーにより本残渣を精製し、無色液体として７員の環式スルフィド７（１６．２０ｇ，８１％）を生成した。

ＩＲ（ＣＨＣｌ_３，ｃｍ^−１）：νｍａｘ ３０３０，１７０９，１６０４，１４４７，１０２９．

ＨＲＭＳ：実測−３７５．１４９７ 算出−３７５．１５０２

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋ ＣＣｌ_４） δ ７．３５−７．２５（ｍ，１０Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２，８Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９３（ｍ，，１Ｈ），１．７８−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，１Ｈ）．

^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋ ＣＣｌ_４） δ １６１．００， １３７．２１， １２８．８３， １２８．７９， １２８．２７， １２８．２３， １２７．６７， １２７．５９， ６２．５７， ５９．０５， ４６．６４， ４６．１３， ３２．１６， ２９．９８， ２８．９９， ２８．３６．

実施例６
（３ａＲ，８ａＳ）−１，３−ジベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−チエピノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン ５，５ ジオキシ デ（８）

ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）中のスルフィド７（１０．００ｇｍ，２８．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１００ｍＬ）中のオキソン（５２ｇｍ，８１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。室温（３０℃）で４時間撹拌した後、反応混合液をセライトを介してろ過し、セライトをメタノール（３×６０ｍＬ）で徹底的に洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、水（１００ｍＬ）を残渣に添加した。化合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で農集して、粗残渣を提供した。溶出液として石油エーテル中の３０％酢酸エチルを用いた、シリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーにより本残渣を精製して、白色固形物として化合物８（９．１６ｇｍ，８４％）を生成した。

Ｒ_ｆ：０．３（石油エーテル−酢酸エチル，５０：５０）

ＭＦ：Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_３Ｓ，ＭＷ：３８４．４９

［α］^２５ _Ｄ：＋４９．０９（ｃ １．１，ＣＨＣｌ_３）

ＩＲ（ＣＨＣｌ_３，ｃｍ^−１）：νｍａｘ ２９２４，１７０４，１６０２，１４５０，１１７０．

ＭＰ：１５５−１５７℃．

^１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋ＣＣｌ_４）：δ ７．４２−７．２２（ｍ，１０Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．０８−２．８３（ｍ，３Ｈ），２．３３−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．３３（ｍ，１Ｈ）

^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋ＣＣｌ_４）：δ １６０．２， １３６．３， １３５．９， １３６．１， １２８．９， １２８．８， １２８．１， １２７．９， １２７．８， １２７．７， ７７．１， ５８．７， ５８．４， ５４．５， ５３．４， ４６．６， ４６．０， ２９．６， １８．７．

ＨＲＭＳ：実測−４０７．１３９８， 算出−４０７．１４００．

実施例７
（３ａＳ，７ａＳ）−１，３−ジベンジル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（６Ｈ）−オン（４）

ＣＣｌ_４：ｔ−ＢｕＯＨ（４０ｍＬ，５：３）中のスルホン８（３．００ｇｍ，７．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム塊（６６０ｍｇ，１１．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を室温（２７℃）で０．５ｈｒ撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、塩化アンモニウム飽和溶液を残渣に加えた。化合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で濃縮した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。溶出液として石油エーテル中の５％酢酸エチルを用いる、シリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーにより本残渣を精製して、白色固形物として化合物４（１．５４ｇｍ，６２％）を得た。

Ｒ_ｆ：０．５（石油エーテル−酢酸エチル，８０：２０）．

ＭＦ：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_２Ｏ，ＭＷ：３１８．４２．

［α］^２５ _Ｄ：＋３０．０（ｃ ０．４，ＣＨＣｌ_３）．

ＩＲ（ＣＨＣｌ_３，ｃｍ^−１）：νｍａｘ ２９２５，１７０４，１６２９，１４９５，１２３８．

ＭＰ：７５−７７℃．

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋ＣＣｌ_４）： δ ７．３９−７．２３（ｍ，３３Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．７， ９．９Ｈｚ，２Ｈ），５．４９−５．４１（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，１Ｈ）．

^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋ＣＣｌ_４）： δ １６４．０， １３７．６， １３７．２， １２８．６， １２８．５， １２８．３， １２７．６， １２７．５， １２７．４， １２７．３， １２４．０， ５９．０， ５８．７， ４７．４， ４７．２， ２５．２， ２４．５６．

ＨＲＭＳ： 実測−３４１．１６１９，算出−３４１．１６２４．

実施例８
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキセ−３エン−１，２−ジイルビス（ベンジルカルバメート）（９）

０℃の乾燥ＴＨＦ中のオレフィン４（１．２ｇｍ，３．７７ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、水素化アルミニウムリチウム（７１５ｍｇ，１８．８４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合液を室温（２５℃）で３０分間撹拌し、１５％ ＮａＯＨ溶液及び氷片の添加により停止させた。次いで、無水Ｎａ_２ＳＯ_４を反応に添加し、１０分間撹拌した。得られた溶液をろ過し、残渣を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗化合物を、精製することなくさらなる反応に直接供した。

粗化合物（１．１５ｇｍ）を、水性１％ ＨＣｌ（１０ｍＬ）及びＮＨ_２ＯＨ．ＨＣｌ（３．５ｇｍ，過剰）での処理による加水分解、並びに８０℃での１時間の加熱に供した。反応混合液を固形ＮａＨＣＯ_３で中和し、化合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗ジアミンを得た。

未精製の粗ジアミン（１．１ｇｍ）を純（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１．９３ｍＬ，１１．３０ｍｍｍｏｌ）及び触媒（ｃａｔ．）ＤＭＡＰ（１００ｍｇ）で化学的にマスクした。反応混合液を室温（３０℃）で３時間撹拌し、水を添加し、化合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を提供した。溶出液として石油エーテル中の５％酢酸エチルを用いた、シリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーにより本残渣を精製して、無色シロップとして化合物９（１．５４ｇｍ，３工程に対して６７％）を生成した。

Ｒ_ｆ：０．７（石油エーテル：酢酸エチル，８０：２０）．

ＭＦ：Ｃ_３０Ｈ_４０Ｎ_２Ｏ_４，ＭＷ：４９２．６６．

収率：６７％（３工程に対する）．

［α］^２５ _Ｄ：＋６．０（ｃ ２．０，ＣＨＣｌ_３）．

ＩＲ（ＣＨＣｌ_３，ｃｍ^−１）：ν_ｍａｘ ２９２４，１６９５，１６０３，１３６５，１１６５．

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋ＣＣｌ_４）： δ ７．４８−７．０４（ｍ，１０Ｈ），５．９３−５．３１（ｍ，２Ｈ），５．２６−３．２７（ｍ，６Ｈ），２．４０−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．２２（ｍ，１８Ｈ）．

^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋ＣＣｌ_４）： δ １５６．２， １５５．７， １４０．６， １２９．５， １２８．８， １２８．２， １２８．０， １２７．８， １２７．３， １２６．５， １２６．４， １２６．２， ７９．６， ７９．５， ５８．６， ５８．０， ５４．４， ５３．２， ２８．４， ２８．３， ２７．４， ２５．７．

ＨＲＭＳ：実測−５１５．２８８０，算出−５１５．２８８０．

実施例９
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−シクロヘキセ−３−エン−１，２−ジイル）ジカルバメート（１０）

−７８℃のＴＨＦ（５ｍＬ）及びアンモニア（１０ｍＬ）中のｄｉｂｏｃ化合物９（３００．００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、金属ナトリウム（４２８ｍｇ，１８．７５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、同温度で２時間撹拌した。反応混合液を固形塩化アンモニウムで停止させ、反応塊を室温（２７℃）にした。水（１０ｍＬ）を残渣に加え、化合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を生成した。溶出液として石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーにより本残渣を精製し、白色固形物として化合物１０（１７３ｍｇ，９１％）を生成した。

Ｒ_ｆ：０．４（石油エーテル：酢酸エチル，７０：３０）．

ＭＦ：Ｃ_１６Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４，ＭＷ：３１２．４１．

収率：９１％．

［α］^２５ _Ｄ：＋１２．５（ｃ ０．８，ＣＨＣｌ_３）．

ＩＲ（ＣＨＣｌ_３，ｃｍ^−１）：ν_ｍａｘ ３３６０，２９２３，１６７５，１６００，１４６３，１１６６．

ＭＰ：１３５−１３７℃．

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋ＣＣｌ_４）： ５．８１−５．７０（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｂｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｂｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｂｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｂｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−１．９３（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．

^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋ＣＣｌ_４）： １５６．５， １５６．０， １２９．５， １２７．６， ７９．５， ７９．０， ５３．２， ５２．５， ２８．６， ２８．４， ２４．８．

ＨＲＭＳ：実測−３３５．１９４２，算出−３３５．１９４０．

実施例１０
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−７−オキサビシクロ−［４．１．０］−ヘプタン−２，３−ジイル）ジカルバメート（１１）：

ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｄｉｂｏｃオレフィン１０（９０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）撹拌溶液に、ＮａＨ_２ＰＯ_４（３１５ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）、続いてｍ−ＣＰＢＡ（３５５ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温（２５℃）で６時間撹拌させた。反応の終了後、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（３ｍＬ）飽和水溶液を添加し、反応混合液をさらに３０分間撹拌した。水（３ｍＬ）を反応混合液に添加し、それを酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（３ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を提供した。溶出液として石油エーテル中の２０％酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーにより本残渣を精製して、白色固形物として化合物１１（９２ｍｇ，９７％）を生成した。

Ｒ_ｆ：０．４（石油エーテル：酢酸エチル，６０：４０）．

ＭＦ：Ｃ_１６Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５，ＭＷ：３２８．４１．

収率： ９７％（２工程に対する）．

［α］^２５ _Ｄ：＋２７．２７（ｃ １．１，ＣＨＣｌ_３）．

ＩＲ（ＣＨＣｌ_３，ｃｍ^−１）：ν_ｍａｘ ３３５９，１６８１，１５１９，１１６８．

ＭＰ：１３５−１３７℃．

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋ＣＣｌ_４）：５．１１（ｂｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｂｓ，１Ｈ），３．８７−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｂｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｂｓ，１Ｈ），３．２４（ｂｓ，１Ｈ），２．１１−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．

^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋ＣＣｌ_４）： δ １５６．５， １５５．９， ７９．７， ７９．２， ５６．１， ５３．９， ５３．４， ４９．７， ２８．６， ２８．４７， ２８．４４， ２２．７．

ＨＲＭＳ：実測−３５１．１８９０，算出−３５１．１８９０．

実施例１１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−７−オキサビシクロ−［４．１．０］−ヘプタン−２，３−ジイルジカルバメート（１２）

メタノール（１ｍＬ）中のエポキシド１１（６０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジフェニルジセレニド（４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、続いて水素化ホウ素ナトリウム（８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによりモニターされた出発材料の消失後、ＴＨＦ（１ｍＬ）、続いてＨ_２Ｏ_２（０．３８ｍＬ，３０％，３．６５ｍｍｏｌ）を添加し、それをさらに１時間撹拌した。反応混合液を濃縮した；水を添加し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を提供した。溶出液として石油エーテル中の２０％酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーにより本残渣を精製して、白色固形物としてアリルアルコール１２（５０ｍｇ，８０％）を生成した。

Ｒ_ｆ：０．３（石油エーテル：酢酸エチル，７０：３０）．

ＭＦ：Ｃ_１６Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５，ＭＷ：３２８．４１．

収率：８０％．

［α］^２５ _Ｄ：−４１．２５（ｃ ３．２，ＣＨＣｌ_３）．

ＩＲ（ＣＨＣｌ_３，ｃｍ^−１）：νｍａｘ ３４３０，１６７９，１６４５，１５２８，１３６６，１１６３．

ＭＰ：１２１−１２３℃．

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋ＣＣｌ_４）： δ ５．６７（ｂｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｂｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝５，１５Ｈｚ，１Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，１８Ｈ）．

^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋ＣＣｌ_４）： δ １５８．１， １５６．７， １２９．８， １２４．７， ７９．９， ７３．５， ６０．４， ４８．８， ３２．３， ２８．３．

ＨＲＭＳ：実測−３５１．１８９１，算出−３５１．１８９０．

実施例１２
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−７−オキサビシクロ−［４．１．０］ヘプタン−２，３−ジイルジカルバメート（３）

ＤＣＭ（１ｍＬ）中のアリルアルコール１２（２５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ_３（５０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）及びＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ過ヨウ化物（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｔｅ）（８５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応の終了後、水（３ｍＬ）を反応塊に添加し、化合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、残渣を提供した。溶出液として石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶出させる、シリカゲルに対するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、半固形塊として化合物３（２２ｍｇ，９０％）を生成した。

Ｒ_ｆ：０．４（石油エーテル：酢酸エチル，７０：３０）．

ＭＦ：Ｃ_１６Ｈ_２６Ｎ_２Ｏ_５，ＭＷ：３２６．３９．

収率：９０％．

［α］^２５ _Ｄ：−１１４．９（ｃ ０．５，ＣＨＣｌ_３），ｌｉｔ．−１１６．３（ｃ ０．９４５，ＣＨＣｌ_３）

ＩＲ（ＣＨＣｌ_３，ｃｍ^−１）： ν_ｍａｘ ３４１１，２９２６，１６９５，１５１４，１１７３．

^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋ＣＣｌ_４）： ７．００−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．００−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．

^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３＋ＣＣｌ_４）： δ １９４．３， １５７．７， １５５．７， １４８．４， １２８．５， ８０．４， ７９．３， ６０．５， ５４．４， ３４．６， ２８．４， ２８．３．

ＨＲＭＳ：実測−３４９．０２３１，算出−３４９．０２３６．

実施例１３〜１８
中間体（３）からのリン酸オセルタミビル（１）の調製（Ｓｈｉｂａｓａｋｉら；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００６，１２８，６３１２）

実施例１３
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−シアノ−３−ヒドロキシシクロヘキセン（１７）
ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）中の３（１９．７ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、Ｎｉ（ｃｏｄ）_２（１．７ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）、及び１，５−シクロオクタジエン（ＴＨＦ中０．１Ｍ，６０μＬ，０．００６ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）の脱気溶液を６０℃で６５時間加熱した。Ｎｉ（ｃｏｄ）_２を除去するセライトパッドでのろ過後に、ろ液をＴＨＦ中に溶解させ、ＮＢＳ（１１．３ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ，１．０５当量）を４℃（氷浴）で添加した。２０分後、Ｅｔ_３Ｎ（０．１２ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ，１４当量）を滴下により添加した。４０分後、トルエン及び５％ ＮａＨ_２ＰＯ_４を添加し、有機層を分離した。生成物をトルエンで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。殆どのトルエンを減圧下で除去した（混合液容量：約１ｍＬ）。得られた粗１６を精製することなく次工程に用いた。（β−シアノエノン１６は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでは相対的に不安定であった。しかし、８は、７１％の収率において単離することができる。）

ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ（ＯｔＢｕ）_３の溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，０．３０ｍｍｏｌ，５当量）に、粗１６（トルエン溶液）を添加し、得られた混合液を４℃（氷浴）で撹拌した。３０分後、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌを添加して反応を停止させた。生成物をＡｃＯＥｔで２回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−ＡｃＯＥｔ，２：１〜３：２）により残渣を精製して、無色固形物として６０％の収率（３工程）において１７（１２．９ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を生成した。生成物のジアステレオ選択性を、１Ｈ ＮＭＲ解析により決定したところ、＞２０／１であった。単離された８を出発材料として用いた場合、１７を生成するこの還元の収率は９４％であった。

実施例１４
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３，４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−１−シアノシクロヘキセン（１８）
ＴＨＦ（６．３ｍＬ）中のＰＰｈ_３（１２４ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，２．５当量）の溶液に、ＤＥＡＤ（トルエン中４０％，０．２２ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ，２．５当量）、及びＴＨＦ（３．１ｍＬ）中の１７（６６．９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合液を４℃（氷浴）で撹拌した。１時間後、混合液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−ＡｃＯＥｔ，３：１〜２：１）により精製して、無色非晶質として１８（５５．４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を８７％の収率において生成した。

実施例１５
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−シアノ−３−（１−エチルプロポキシ）シクロヘキセン（１９）
３−ペンタノール（０．５ｍＬ）中の１８（２２．６ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ_３・ＯＥｔ_３（３−ペンタノール中０．１Ｍ，１ｍＬ，０．１ｍｍｏｌ，１．５当量）を滴下により添加して、得られた混合液を４℃（氷浴）で撹拌した。１時間後、飽和水性ＮａＨＣＯ_３を添加して、反応を停止させた。生成物をＡｃＯＥｔで２回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−ＡｃＯＥｔ，４：１）により残渣を精製して、無色固形物として１９（１４．９ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を５２％の収率において生成した。

実施例１６
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−シアノ−３−（１−エチルプロポキシ）シクロヘキセン（２０）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の１９（９６．３ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３４０μＬ、４．５５ｍｍｏｌ，２０当量）を４℃（氷浴）に添加した。室温（３０℃）で３時間撹拌した後、反応混合液を真空下で濃縮し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）で希釈した。４℃に冷却した後、Ｅｔ_３Ｎ（１６０μＬ，１．１４ｍｍｏｌ，５当量）及びＢｏｃ_２Ｏ（５５．３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．１当量）を滴下により添加した。３０分後、混合液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−ＡｃＯＥｔ，２：１〜０：１）により精製して、無色油状物として２０（４６．６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を６３％の収率において生成した。

実施例１７
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−シアノ−３−（１−エチルプロポキシ）シクロヘキセン（２１）：
ピリジン（２ｍＬ）中の２０（４６．６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ_２Ｏ（２７μＬ，０．２８ｍｍｏｌ，２当量）を室温（２５℃）で添加した。１時間後、反応混合液を真空下で直接濃縮して、ピリジンを除去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン−ＡｃＯＥｔ，４：１〜１：１）により残渣を精製して、無色固形物として２１（４４．３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を８４％の収率において生成した。

実施例１８
エチル（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アセトアミド−５−アミノ−３−（１−エチルプロポキシ）シクロヘキセン−１−カルボン酸リン酸塩（１）：（１）（タミフル（登録商標））
４．２Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＨ中の２１（２５．９ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で４時間加熱した。４℃（氷浴）に冷却した後、水を添加して、イミノエステルを分解させ、混合液を３時間撹拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２を添加し、続いて、２Ｍ ＮａＯＨをゆっくりと添加した。有機層を分離し、水層中の生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で２回及びＡｃＯＥｔで１回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒のろ過及び除去により、５３％の収率において遊離塩基（１１．８ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）が生成した。ＥｔＯＨ（２５０μＬ）中の遊離塩基（１０．４ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ_３ＰＯ_４（ＥｔＯＨ中１Ｍ、３３μＬ，０．０３３ｍｍｏｌ，１当量）をゆっくりと添加し、混合液を５０℃に温めた。結晶化が即座に開始した。懸濁液を室温（３０℃）に冷却し、１時間撹拌した。結晶をろ過し、アセトンで２回洗浄して、無色結晶としてタミフル（１）（６．９ｍｇ，００１７ｍｍｏｌ）を５０％の収率において生成した。

本発明の利点
ａ．トランス異性体が好適に合成
ｂ．アジド及びアジリジンを回避
ｃ．使用される原料が豊富かつ安価
ｄ．天然に生じる資源（例、システイン）を利用
ｅ．水中での分子内チオール及びオレフィン付加環化の最初の報告
ｆ．タミフル合成のためにランバーグ・バックランド反応を適用することを示す類の最初の報告

Claims (3)

1. 以下の工程を含む、リン酸オセルタミビル調製用のα，β−不飽和ケトン３中間体の調製方法：
   ａ）既知の方法によりシステインからアリル化合物Ａを用意すること；
   ｂ）亜鉛粉末及び塩化アンモニウム飽和水溶液を、工程（ａ）のアリル化合物Ａのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液に添加して、反応混合液を得ること；
   ｃ）工程（ｃ）で得られる反応混合液を還流して、チオール化合物５を得ること；
   ｄ）２５〜３０℃の範囲にある室温にて、工程（ｃ）の粗チオール５を水中で撹拌して、７員の環式スルフィド７を生成すること；
   ｅ）２５〜３０℃の範囲にある室温にて、工程（ｄ）のスルフィド７をオキソンにより酸化して、スルホン８を生成すること；
   ｆ）工程（ｅ）のスルホン８をランバーグ・バックランド反応に供して、シクロヘキセンウレア４を提供すること；
   ｇ）工程（ｆ）のウレア４をＬＡＨで還元して、イミダゾリジンを提供すること、及びイミダゾリジンを精製することなく１％ＨＣｌ中での加水分解に供して、対応する粗ビシナル・ジアミンを生成すること；
   ｈ）工程（ｇ）の粗ジアミンをそのカルバメート誘導体として純Ｂｏｃ無水物でマスクして、ｄｉｂｏｃ ９を生成すること；
   ｉ）工程（ｈ）の化合物９をバーチ条件下で脱ベンジル化に供して、脱ベンジル化化合物１０を得ること；
   ｊ）工程（ｉ）の化合物１０のエポキシ化により、α−カルバメート指向性立体特異的エポキシド１１を単一ジアステレオマーとして提供すること；
   ｋ）中間体を単離することなく、ワンポットの２工程プロトコルにおいて工程（ｊ）のエポキシド１１をアリルアルコール１２に変換すること；
   ｌ）ＤＣＭ中のＤＭＰにおいて、工程（ｋ）のアリルアルコール１２のＤＭＰ酸化により、リン酸オセルタミビル調製用のα，β−不飽和ケトン３中間体を生成すること；
   ここで、リン酸オセルタミビル調製用のα，β−不飽和ケトン３中間体は、下記式：
   により表されるものである。
2. 工程ｂ）における還流が６〜７時間行われる、請求項１記載の方法。
3. 工程ｃ）における撹拌が４〜５時間行われる、請求項１記載の方法。