JP5199885B2 - プロテインキナーゼｂ（ｐｋｂ）阻害剤としてのチアゾール化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）によって媒介される疾患の治療に有用であるチアゾール化合物に関する。本発明は、異常細胞増殖、癌、炎症及び代謝障害に関連する病態の治療における、かかるチアゾール化合物及びその組成物の治療上の使用にも関する。
プロテインキナーゼは、多種多様な細胞プロセスの調節において中心的役割を果たして、細胞機能の制御を維持する、大きなタンパク質ファミリーである。かかるキナーゼの一群としては、ａｂ１、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲｌ、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、ＧＳＫ３α、ＧＳＫ３β、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ＭＫ２、ＭＳＫ１、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＢ、ＰＫＡ、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＲＡＫ、ＰＲＫ２、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、Ｐ７０Ｓ６、ＲＯＣＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ、Ｚａｐ７０などが挙げられる。かかるキナーゼの阻害は、重要な治療手法になっている。
（プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）又はＲＡＣ−ＰＫとしても知られる）ＡＫＴは、３種類のアイソフォームＡＫＴ１／ＰＫＢα／ＲＡＣ−ＰＫα、ＡＫＴ２／ＰＫＢα／ＲＡＣ−ＰＫβ、ＡＫＴ３／ＰＫＢγ／ＲＡＣ−ＰＫγを含めて、セリン／トレオニンプロテインキナーゼとして同定された。Ｔｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ２００１， ９８， １０９８３−１０９８５； Ｂｒａｚｉｌ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｃｉ．， ２００１， １１， ６５７−６４； Ｌａｗｌｏｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．， ２００１， １１４， ２９０３−２９１０； Ｃｈｅｎｇ， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， １９９２， ８９， ９２６７−９２７１； Ｂｒｏｄｂｅｃｋ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．１９９９， ２７４， ９１３３−９１３６。ＰＫＢは、腫よう増殖及びアポトーシスの阻害に対して、ＩＧＦ−１及び他の成長因子の多数の効果を媒介する。Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ． Ｓｉｇｎａｌ．， ２００２， １４， ３８１−３９５。ＰＫＢは、細胞増殖、アポトーシス、及びインスリンに対する応答において重要な役割を果たす。これらの理由により、ＰＫＢの調節は、腫よう形成、異常細胞増殖及び糖尿病の治療において重要である。
ＰＫＢの分子構造は、ポリペプチドのカルボキシ末端近くの調節部位、トレオニンを含む活性化ループを有する触媒ドメイン、及びアミノ末端プレクストリン相同ドメインを含む。プレクストリン相同ドメインは、リン脂質と相互作用して酵素を細胞膜に固定し、ＰＫＢの活性化を誘発する。プレクストリン相同ドメインの働きには、ホスファチジルイノシトール３キナーゼＰＩ３Ｋによる、すなわち、活性化受容体チロシンキナーゼ、特にＩＧＦ−１Ｒと結合するＳＨ２ドメインタンパク質を介した、ホスファチジルイノシトールのＤ−３位におけるリン酸化が必要である。特に、ホスホイノシトール３キナーゼは、受容体チロシンキナーゼによって活性化されると、ホスホイノシトール−３，４−二リン酸及びホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸の合成を触媒する。プレクストリン相同ドメインは、３−ホスホイノシチドと結合する。３−ホスホイノシチドは、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）などの成長因子による刺激を受けると、ＰＩ３Ｋによって合成される。Ｋｕｌｉｋ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ．， １９９７， １７， １５９５−１６０６； Ｈｅｍｍｉｎｇｓ， Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９７， ２７５， ６２８−６３０； Ｄａｔｔａ， ｅｔ ａｌ． Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．， １９９９， １３， ２９０５−２９２７。プレクストリン相同ドメインに結合した脂質は、原形質膜へのＰＫＢの転位置を促進する。ＰＫＢは、ＰＫＢアイソフォームα、β及びγに対してそれぞれＴｈｒ３０８、Ｔｈｒ３０９及びＴｈｒ３０５における、別のプロテインキナーゼＰＤＫ１によるリン酸化によって更に活性化される。活性化の第３の段階は、ＰＫＢα、β及びγの各Ｃ末端部においてそれぞれＳｅｒ４７３、Ｓｅｒ４７４又はＳｅｒ４７２をリン酸化するキナーゼによって触媒される。Ｓｅｒ４７３キナーゼ活性は、原形質膜と関連することが確認され、ＰＫＢ及びＰＤＫ１キナーゼ活性によるものではない。Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ２００２， １２， １２５１−１２５５； Ｈｒｅｓｋｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２００３， ２７８， ２１６１５−２１６２２。このプロセスによって完全活性型ＰＫＢが産生される。
ＰＫＢは、Ｄ−３ホスホイノシチド特異的ホスファターゼＰＴＥＮを阻害することによっても活性化され得る。ＰＴＥＮは、遺伝子変化のために、前立腺癌を含めて多数の癌において一般に不活性化される膜結合ＦＹＶＥフィンガーホスファターゼである。Ｂｅｓｓｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， １９９９， ２６３， ６０５−６１１； Ｌｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， １９９７， ５７， ２１２４−２１２９。
ＰＫＢの触媒ドメインは、標的タンパク質中のセリン又はトレオニンのリン酸化を招く。
ＰＫＢは、活性化されると、増殖、細胞増殖及び延命を含めて、幾つかの細胞機能を媒介する。アデノウイルスを用いて冠内にａｋｔ遺伝子を導入すると、心臓におけるインビボでの虚血再かん流障害後の梗塞サイズが制限される。Ｍｉａｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｃａｒｄｉｏｌ．， ２０００， ３２， ２３９７−２４０２。ＰＫＢの抗アポトーシス機能は、ＢＡＤ、カスパーゼ９、ＩＫＫ−及びフォークヘッド転写因子ＦＫＨＲＬ１を含めて、アポトーシス調節分子をリン酸化するその能力によってもたらされると報告されている。Ｄａｔｔａ ｅｔ ａｌ．， ２９０５ページ。ＰＫＢシグナル伝達は、器官サイズの生理学的調節（Ｖｅｒｄｕ， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．， １９９９， １， ５００−５０６）、グルコースホメオスタシス（Ｃｚｅｃｈ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， １９９９， ２７４， １８６５−１８６８）、血管運動緊張（Ｌｕｏ， ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １９９９， １０６， ４９３−４９９）及び血管新生（Ｋｕｒｅｉｓｈｉ， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｍｅｄ．， ２０００， ６， １００４−１０１０）にも関係づけられる。
ＰＫＢ調節の変化は、傷害と疾患の両方で現れ、最も重要な役割は癌におけるものである。ＰＫＢキナーゼ活性は、ＰＴＥＮの変異、ＰＩ３−キナーゼの変異及び過剰発現、並びに受容体チロシンキナーゼの過剰発現とともに、腫ようにおいて恒常的に活性化される。ＰＫＢは、成長因子シグナル伝達に応じた正常な細胞機能の媒介物質でもある。ＰＫＢ遺伝子の発現は、ヒト卵巣癌の症例の１５％において増幅されることが判明した。Ｃｈｅｎｇ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．， １９９２， ８９， ９２６７−９２７１。ＰＫＢは、すい癌の１２％において過剰発現されることも判明した。Ｃｈｅｎｇ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．， １９９６， ９３， ３６３６−３６４１。特に、ＰＫＢβは、卵巣癌の１２％、未分化腫ようの５０％において過剰発現され、ＰＫＢが腫ようの攻撃性と関連し得ることが示唆される。Ｂｅｌｌａｃｏｓａ， ｅｔ ａｌ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ， １９９５， ６４， ２８０−２８５。ＰＫＢは、正常な細胞機能の媒介物質でもある。Ｋｈｗａｊａ， Ｎａｔｕｒｅ， １９９９， ４０１， ３３−３４； Ｙｕａｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， ２０００， １９， ２３２４−２３３０； Ｎａｍｉｋａｗａ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， ２０００， ２０， ２８７５−２８８６。
成長の増大及びアポトーシスの阻害におけるＰＫＢの役割の解明は、ＢＡＤ、Ｆｏｒｋｈｅａｄ（ＦＯＸＯファミリー）、ＧＳＫ３、ツベリン（ＴＳＣ２）、ｐ２７Ｋｉｐ１、ｐ２１Ｃｉｐ１／ＷＡＦ１、Ｒａｆ、カスパーゼ９及びＭｄｍ２を含めて、ＰＫＢの多数のタンパク質基質のために複雑である。Ｌｉｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ．Ｓ．Ａ．， ２００１， ９８， ７２００−７２０５； Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ２００１， ４１１， ３５５−３６５； Ｖｉｖａｎｃｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ， ２００２， ２， ４８９−５０１。
種々のＰＫＢは、ほ乳動物細胞タイプが異なるとその存在量が変わる。例えば、ＰＫＢβは、褐色脂肪を含めて、高インスリン応答性組織において特に豊富であり、ＰＫＢαは、組織の多くで広範に発現され、ＰＫＢγは、脳及び精巣において豊富である。
小分子によるＰＫＢの調節は、１種類以上のＰＫＢに結合し、それを活性化又は阻害する化合物を特定することによって実施することができる。２００４年６月２４日に公開されたＣａｏ他の米国特許出願公開第２００４／０１２２０１６号は、ある種のチオフェン誘導体及びチオフェン類似体をプロテインキナーゼ阻害剤として開示している。特に、この開示は、Ｒｈｏ関連コイルドコイル形成タンパク質セリン／トレオニンキナーゼ（ＲＯＣＫ）、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ）、及びプロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーメンバーの阻害剤として有効な組成物を扱う。同上、４ページ。キナーゼのＡＧＣサブファミリーとしては、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）、ＰＤＫ、ｐ７０Ｓ６Ｋ−１、ｐ７０Ｓ６Ｋ−２、ＰＫＢなどが挙げられる。同上。
トリシリビンは、ＰＢＫβ過剰発現細胞、形質転換細胞における細胞増殖を阻害し、濃度５０ｎＭで有効であることが報告されている。Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ２００４， ６４， ４３９４−４３９９。
他の研究では、１９９３年８月３日に発行された米国特許第５，２３２，９２１号は、コリン作動系に活性であるチアゾール誘導体を開示している。この特許はＰＫＢの調節を扱っていない。
２００５年１月６日に公開された米国特許出願公開第２００５／０００４１３４号は、ある種のチアゾール誘導体、チアゾール誘導体を得る方法、及びチアゾール誘導体を含む薬剤組成物を開示している。この誘導体は、心疾患、循環障害、中枢神経系変性疾患、呼吸器障害、及び利尿治療が適切である多数の疾患の予防及び／又は治療に有用であるアデノシン拮抗物質として記述されている。
国際公開第０３／０６８２２７号では、チアゾール誘導体が合成され、５−ＨＴ２ｂ受容体の拮抗作用によって軽減される症状の治療に使用された。２００５年２月に公開された米国特許出願公開第２００５／００３８０５９号では、チアゾリル置換アミノピリミジンも製造され、殺真菌剤として試験された。Ｓａｎｎｅｒ等によってもチアゾール誘導体が合成され、ｃｄｋ５、ｃｄｋ２及びＧＳＫ−３阻害活性を有することが示された。２００３年４月２４日に公開された米国特許出願公開第２００３／００７８２５２号。
ＰＫＢによって媒介される疾患の治療に有用であるチアジアゾール化合物は、２００６年４月２７日に公開された国際公開第２００６／０４４８６０号、及び２００６年７月１３日に公開された米国特許出願公開第２００６／０１５４９６１号に開示されている。
ＰＫＢの調節に使用することができ、ＰＫＢに関連した種々の症状の治療に使用することができる新しい化合物が求められている。
本発明は、ＰＫＢによって媒介される疾患又は症状の治療に有用である新規化合物を包含する。本発明は、癌などの異常細胞増殖に関連する病態、糖尿病などの代謝疾患状態、又は炎症の治療における、かかる化合物及びその組成物の治療上の使用も包含する。本発明は、さらに、本発明の化合物を含む薬剤組成物、並びに種々の症状及び病態を治療するための医薬品の調製における本化合物の使用も提供する。
一態様においては、本発明は、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは立体異性体を含む。
Figure 0005199885
 式中、
Ａは、
Figure 0005199885
 又はアリールであり、
Ｙは−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６又は−ＯＲ６であり、
ＸはＯ、Ｓ又は−Ｎ（Ｒ７）であり、
Ｒ１は、Ｒ８、−ＣＨＲ１１−Ｎ（Ｈ）−Ｒ８、−ＣＨＲ１１−Ｏ−Ｒ８、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキニル又は−Ｃ≡Ｎであり、
Ｒ２はアリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ３は、−Ｈ、１個以上のヘテロ原子によって分断されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（アリール）、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（ヘテロアリール）、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（シクロアルキル）、若しくは−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（ヘテロシクリル）であり、
Ｒ４は、１個以上のヘテロ原子によって中断されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（アリール）、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（ヘテロアリール）、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（シクロアルキル）、若しくは−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（ヘテロシクリル）であり、
又はＲ３とＲ４は、これらが両方とも結合している炭素原子と一緒に結合して、Ｃ３−Ｃ１０複素環構造若しくは炭素環構造を形成し、
又はＲ４とＲ７は結合してＣ３−Ｃ１０複素環を形成し、
Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ、−Ｃ（Ｏ）２（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（アリール）、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（ヘテロアリール）、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（シクロアルキル）若しくは−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（ヘテロシクリル）であり、
又はＲ４とＲ５は結合してＣ３−Ｃ１０複素環を形成し、
Ｒ６及びＲ７は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール若しくは−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立に選択され、又はＲ６とＲ７は、これらが連結されている原子と一緒に結合して、５から６員の複素環を形成し、又は
Ｒ５とＲ６は、これらが連結されている窒素原子と一緒に結合して、５から６員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ８は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアリールから独立に選択され、
ｎは１から６の整数であり、ｍは０から２の整数であり、各ｔは独立に０から３の整数であり、
上記アルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクリル部分、複素環及び炭素環の各々は、
アミノ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ハロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
アリール、
ハロ、
ヒドロキシル、
ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、若しくは
−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
から選択される１−５個の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクリル、
その各々が１個以上のヘテロ原子によって分断されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル若しくはＣ２−Ｃ６アルキニル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
ニトロ、又は
−Ｏ−アリール
から選択される１−３個の置換基で独立に置換されていてもよい。
一実施形態においては、本発明は、Ａが、
Figure 0005199885
 である、式Ｉの化合物を含む。
別の実施形態においては、本発明は、Ａが、
Figure 0005199885
 であり、
ｍ、ｎ及びｔが１である、
式Ｉの化合物を含む。
別の実施形態においては、本発明は、Ａが、
Figure 0005199885
 であり、
Ｘが−Ｎ（Ｒ７）であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、ｍ、ｎ及びｔが１である、
式Ｉの化合物を含む。
別の実施形態においては、本発明は、Ａが、
Figure 0005199885
 であり、
Ｘが−Ｎ（Ｒ７）であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｒ２がヘテロアリールであり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４が−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（アリール）又は−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（ヘテロアリール）であり、ｍ、ｎ及びｔが１であり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が−Ｈであり、Ｒ９及びＲ１０がＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される、
式Ｉの化合物を含む。
別の実施形態においては、本発明は、Ａが、
Figure 0005199885
 であり、
Ｘが−Ｎ（Ｒ７）であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｒ２が二環式ヘテロアリールであり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４が−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（単環式アリール）又は−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（二環式ヘテロアリール）であり、ｍ、ｎ及びｔが１であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０が−Ｈである、
式Ｉの化合物を含む。
別の実施形態においては、本発明は、Ａが、
Figure 0005199885
 であり、
Ｘが−Ｎ（Ｒ７）であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｒ２が二環式ヘテロアリールであり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４が−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（単環式アリール）又は−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（二環式ヘテロアリール）であり、ｍ、ｎ及びｔが１であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０が−Ｈであり、Ｒ２の二環式ヘテロアリール基が、イソキノリニル、１Ｈ−インダゾリル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、フタラジニル、インドリン−２−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オニル又は１，６−ナフチリジニルであり、Ｒ４の単環式アリール基が、フェニル、クロロフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル若しくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシフェニルであり、又はＲ４の二環式ヘテロアリール基が１Ｈ−インドリルである、式Ｉの化合物を含む。一部の実施形態においては、Ｒ２の二環式ヘテロアリール基は、イソキノリン−６−イル、３−アミノイソキノリン−６−イル、１Ｈ−インダゾル−５−イル、１Ｈ−インダゾル−６−イル、３−アミノ−１Ｈ−インダゾル−５−イル、３−アミノ−１Ｈ−インダゾル−６−イル、３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル、３−メチルアミノ−１Ｈ−インダゾル−５−イル、３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−６−イル、１−ヒドロキシフタラジン−６−イル、フタラジン−６−イル、インドリン−２−オン−５−イル、３−メチルインドリン−２−オン−５−イル、３−（フラン−２−イルメチレン）インドリン−２−オン−５−イル、３−（１Ｈ−イミダゾル−５−イルメチレン）インドリン−２−オン−５−イル、３，３−ジフルオロインドリン−２−オン−５−イル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−６−イル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−５−イル、３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン−６−イル又は１，６−ナフチリジン−２−イルである。一部のかかる実施形態においては、Ｒ４の単環式アリール基は、フェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル若しくは４−（トリフルオロメチル）フェニルであり、又はＲ４の二環式ヘテロアリール基は１Ｈ−インドル−３−イルである。
別の実施形態においては、本発明は、Ａが、
Figure 0005199885
 であり、
Ｘが−Ｎ（Ｒ７）であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｒ２が二環式ヘテロアリールであり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４が−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（単環式アリール）であり、ｍ、ｎ及びｔが１であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０が−Ｈであり、Ｒ２の二環式ヘテロアリール基が、イソキノリン−６−イル、３−アミノイソキノリン−６−イル、１Ｈ−インダゾル−５−イル、３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン−６−イル若しくは１，６−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ４の単環式アリール基が、４−クロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル又は４−（トリフルオロメチル）フェニルである、
式Ｉの化合物を含む。
別の実施形態においては、本発明は、Ｒ１が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、フラニル、フェニル、ピリジル又は−Ｃ≡Ｎである、上記実施形態のいずれかの特徴のいずれかを有する式Ｉの化合物を含む。一部のかかる実施形態においては、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ又はフラン−２−イルである。別の実施形態においては、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、フラニル、フェニル、ピリジル又は−Ｃ≡Ｎである。一部のかかる実施形態においては、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ又はフラン−２−イルである。別の実施形態においては、Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨＲ１１−Ｎ（Ｈ）−Ｒ８、−ＣＨＲ１１−Ｏ−Ｒ８又は−Ｃ≡Ｎである。一部のかかる実施形態においては、Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨＲ１１−Ｎ（Ｈ）−Ｒ８、−ＣＨＲ１１−Ｏ−Ｒ８又は−Ｃ≡Ｎである。更に別のかかる実施形態においては、Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール又は−ＣＨＲ１１−Ｏ−Ｒ８である。
別の実施形態においては、本発明は、Ａがアリールであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ７）であり、Ｒ２がヘテロアリールであり、ｍが１である、式Ｉの化合物を含む。
別の実施形態においては、本発明は、Ａがアリールであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ７）であり、Ｒ２が二環式ヘテロアリールであり、ｍが１であり、Ｒ７が−Ｈである、式Ｉの化合物を含む。
別の実施形態においては、本発明は、Ａが単環式アリールであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ７）であり、Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２がチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルであり、ｍが１であり、Ｒ７が−Ｈである、式Ｉの化合物を含む。
別の態様においては、本発明は、式ＩＩの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物、立体異性体若しくは混合物を提供する。
Figure 0005199885
 式中、
Ｒ１は、−Ｈ、ハロ、−ＯＲ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＨＲ１１−Ｎ（Ｈ）−Ｒ８、−ＣＨＲ１１−Ｏ−Ｒ８、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）−Ｏ−Ｒ８、−Ｃ≡Ｎ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）（Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
Ｒ２は炭素環構造又は複素環構造であり、
Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ、−Ｃ（Ｏ）２（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（アリール）、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（ヘテロアリール）、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（シクロアルキル）若しくは−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（ヘテロシクリル）であり、
Ｒ６及びＲ７は、各場合において、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール又は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立に選択され、
Ｒ８は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、シクロアルキル又はヘテロシクリルから選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、各場合において、また、Ｒ１１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアリールから独立に選択され、
Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ８又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり、
Ｒ１３は−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ８又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり、
各ｔは０、１、２又は３から独立に選択され、
Ｚはアリール又はヘテロアリールであり、
上記アルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクリル部分、複素環及び炭素環の各々は、
アミノ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ハロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
アリール、
ハロ、
ヒドロキシル、
ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、又は
−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
から選択される１−５個の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル、
その各々が１個以上のヘテロ原子によって分断されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル若しくはＣ２−Ｃ６アルキニル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
ニトロ、
オキソ、
−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）ヘテロシクリル若しくは−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）シクロアルキル、又は
−Ｏ−アリール
から選択される１−３個の置換基で独立に置換されていてもよい。
一部の実施形態においては、式ＩＩの化合物は式ＩＩＡを有する。
Figure 0005199885
一部の実施形態においては、式ＩＩの化合物は式ＩＩＢを有する。
Figure 0005199885
一部の実施形態においては、式ＩＩの化合物は式ＩＩＣを有する。
Figure 0005199885
一部の実施形態においては、式ＩＩの化合物は式ＩＩＤを有する。
Figure 0005199885
一部の実施形態においては、式ＩＩの化合物は式ＩＩＥを有する。
Figure 0005199885
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ１は−Ｈである。
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ１２は−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のかかる実施形態においては、Ｒ１２は−Ｈ又はメチルである。
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ１３は−Ｈである。
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ１４は−Ｈである。
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ１４は、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ８又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８である。
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ１４は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、エテニル、プロペニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、１−ヒドロキシエチル又はメトキシメトキシから選択される。
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｚは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいインドリル、置換されていてもよいナフチル、置換されていてもよいピリジル、又は置換されていてもよいチオフェニルから選択される。一部のかかる実施形態においては、Ｚは、フェニル、インドリル、ナフチル、ピリジル又はチオフェニルから選択され、その各々は、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃｌ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＦ３、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール又は−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される１−３個の置換基で置換されていてもよい。
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｚは、フェニル、インドリル、ナフチル、ピリジル、チオフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−（３−クロロプロポキシ）フェニル、４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、５−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、５−クロロチオフェン−２−イル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、又は４位が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニルで置換されたフェニルから選択される。
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ７はＨである。一部のかかる実施形態においては、Ｒ５とＲ６はどちらもＨである。
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ５とＲ６はどちらもＨである。
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ１２は−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１３は−Ｈであり、Ｒ１４は−Ｈ、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ８又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８である。一部のかかる実施形態においては、Ｒ１４は−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ８又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８である。更なるかかる実施形態においては、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はすべてＨである。
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ２の炭素環構造又は複素環構造は、少なくとも１個の芳香環を含む。
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ２は、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、インダゾリル、イソキノリニル、チアゾロピリジニル、ベンゾチアゾロニル、ジヒドロキノリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、インドリノニル、ベンゾイミダゾロニル、フタラジニル、ナフチリジニル、チエノピリジニル、ベンゾジオキソリル、イソインドリノニル、キナゾリニル又はシンノリニルから選択される。別の実施形態においては、Ｒ２は、イソキノリニル、１Ｈ−インダゾリル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、フタラジニル、インドリン−２−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オニル、１，６−ナフチリジニル、キナゾリン−７−イル又はシンノリン−６−イルから選択される。別の実施形態においては、Ｒ２は、イソキノリン−６−イル、３−アミノイソキノリン−６−イル、１Ｈ−インダゾル−５−イル、１Ｈ−インダゾル−６−イル、３−アミノ−１Ｈ−インダゾル−５−イル、３−アミノ−１Ｈ−インダゾル−６−イル、３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル、３−メチルアミノ−１Ｈ−インダゾル−５−イル、３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−６−イル、１−ヒドロキシフタラジン−６−イル、フタラジン−６−イル、インドリン−２−オン−５−イル、３−メチルインドリン−２−オン−５−イル、３−（フラン−２−イルメチレン）インドリン−２−オン−５−イル、３−（１Ｈ−イミダゾル−５−イルメチレン）インドリン−２−オン−５−イル、３，３−ジフルオロインドリン−２−オン−５−イル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−６−イル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−５−イル、３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン−６−イル、１，６−ナフチリジン−２−イル、キナゾリン−７−イル又はシンノリン−６−イルである。
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ２は、置換されていてもよい以下の基の１つから選択される（波線はチアゾールとの結合点を示す。）。
Figure 0005199885
Figure 0005199885
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ２は、以下の基の１つから選択される（波線はチアゾールとの結合点を示す。）。
Figure 0005199885
Figure 0005199885
Figure 0005199885
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ≡Ｎ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、フラニル、テトラヒドロフラニル、フェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、ピリジル、オキサゾリル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、又は以下の基の１つから選択される基（波線はチアゾールとの結合点を示す。）から選択される。
Figure 0005199885
別の態様においては、本発明は、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物の薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和化合物、又は上記化合物のいずれかを含む。一実施形態においては、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の薬学的に許容される塩は、トリフルオロ酢酸アンモニウム及び塩化アンモニウムから選択される。
別の態様においては、本発明は、薬学的に許容される担体と式Ｉ又は式ＩＩの化合物とを含む薬剤組成物、本明細書に記載の実施形態のいずれかの化合物、及び／又は実施形態のいずれかの化合物のいずれかの塩を含む。一部の実施形態においては、本発明は、本発明の実施形態のいずれかの方法のいずれかを実施するための医薬品の製造における、実施形態のいずれかの化合物の使用も提供する。かかる組成物及び医薬品は、１種類以上の追加の治療薬を更に含み得る。したがって、一部の実施形態においては、組成物又は医薬品は、少なくとも１種類の追加の治療薬を含む。
別の態様においては、本発明は、本発明の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物又は薬剤組成物の治療有効量をほ乳動物に投与することを含む、ほ乳動物におけるキナーゼによって媒介される障害を治療する方法を含む。一部の実施形態においては、本発明は、ほ乳動物におけるキナーゼによって媒介される障害を治療するための、本発明の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物又は薬剤組成物の使用を提供する。障害は、ＩＧＦ−１Ｒ、インスリン受容体、ＫＤＲ、Ｔｉｅ２、ＥＧＦＲ、ＰＫＡ、ＰＫＢ、ＰＫＣ、ＦＫＨＲ、ＴＳＣ１／２、ＳＧＫ、ＬＣＫ、ＢＴＫ、Ｅｒｋ、ＭＳＫ、ＭＫ２、ＭＳＫ、ｐ３８、Ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＲＯＣＫ２、ＧＳＫ３又はＣＤＫ複合体を含めて、キナーゼによって媒介される障害であり得る。一部の実施形態においては、障害は、ＰＫＢによって媒介され、一部の実施形態においてはＰＫＢαによって媒介される。一部の実施形態においては、方法は、ＰＫＢの選択的阻害を含む。一部のかかる実施形態においては、方法は、ＰＫＢαの選択的阻害を含む。
別の実施形態においては、本発明は、選択的キナーゼ活性を有する式Ｉ又は式ＩＩの化合物を包含する。すなわち、式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、１種類の特定のキナーゼに対してかなりの活性を有する一方で、異なるキナーゼに対してはそれよりも小さい、又は最低限の活性しか持たない。一部の実施形態においては、化合物は選択的ＰＫＢ阻害活性を有する。一部のかかる実施形態においては、化合物は選択的ＰＫＢα阻害活性を有する。別の実施形態においては、本発明は、キナーゼ活性を選択的に阻害するための本発明の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物又は薬剤組成物の使用を提供する。一部の実施形態においては、ＰＫＢを選択的に阻害する。一部のかかる実施形態においては、ＰＫＢαを選択的に阻害する。
一実施形態においては、本発明は、治療を要するほ乳動物において、増殖関連障害を治療する方法を提供する。かかる方法は、本明細書に記載の実施形態のいずれかの化合物、又は化合物を含む薬剤組成物の治療有効量をほ乳動物に投与することを含む。本発明の別の実施形態は、本発明の化合物、又は本発明の薬剤組成物の治療有効量を治療を要する対象に投与することによって、異常細胞増殖を治療することを含む。一部の実施形態においては、本発明は、異常細胞増殖を治療するための本発明の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物又は薬剤組成物の使用を提供する。異常細胞増殖は、良性増殖又は悪性増殖であり得る。特に、異常細胞増殖は、癌腫、肉腫、リンパ腫又は白血病であり得る。この方法の一実施形態においては、異常細胞増殖は、肺癌、骨癌、すい癌、皮膚癌、頭部若しくは頚部の癌、皮膚若しくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、ファロピウス管の癌腫、子宮内膜の癌腫、頚部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性若しくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、ぼうこう癌、腎臓若しくは尿管の癌、腎細胞癌、腎うの癌腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫よう、脳幹神経こう腫、下垂体腺腫、又は上記癌の１つ以上の組合せを含めて、ただしこれらだけに限定されない癌である。本発明の方法は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、食道癌、腎癌、すい癌、黒色腫、ぼうこう癌、乳癌、結腸癌、肝臓癌、肺癌、肉腫、胃癌、胆管癌、中皮腫又は前立腺癌からなる群から選択される癌の患者の治療も含む。前記方法の別の実施形態においては、前記異常細胞増殖は、乾せん、良性前立腺肥大症又は再狭窄を含めて、ただしこれらだけに限定されない良性増殖性疾患である。
別の実施形態においては、本発明は、糖尿病、炎症及び代謝障害から選択される病態又は症状の治療のために、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の治療有効量をほ乳動物に投与する方法を含む。別の実施形態においては、本発明は、糖尿病、炎症及び代謝障害から選択される病態又は症状の治療のための本発明の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物又は薬剤組成物の使用を提供する。
別の実施形態においては、本発明は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の治療有効量又は予防有効量と、薬学的に許容される賦形剤、担体又はビヒクルとを、治療又は予防を要する患者に投与することを含む、患者における癌を治療又は予防する方法を包含する。別の実施形態においては、本発明は、ヒト癌患者などの患者において、癌を治療又は予防するための本発明の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物又は薬剤組成物の使用を提供する。一部の実施形態においては、癌は腫ようである。
別の態様においては、本発明は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の治療有効量又は予防有効量と、少なくとも１種類の追加の治療薬とを、治療又は予防を要する患者に投与することを含む、患者における癌を治療又は予防する方法を包含する。
本発明の更なる目的、特徴及び効果は、以下の詳細な説明から明らかになるはずである。
１．１ 定義
以下の用語を本明細書で使用する場合、以下で定義するように使用する。
「含む」及び「含めて」という用語は、本明細書では制限のない、非限定的な意味で使用する。
本明細書では、別段の記載がないかぎり、「アルキル」という用語は、１から２０個の炭素原子、好ましくは１−１０個の炭素原子、最も好ましくは１−４個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝状の非環状飽和炭化水素を意味する。代表的飽和直鎖アルキルとしては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、−ｎ−ヘプチル、−ｎ−オクチル、−ｎ−ノニル、−ｎ−デシルなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。飽和分枝アルキルとしては、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチル（ｄｉｍｔｈｅｙｌ）ペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、３，３−ジエチルヘキシルなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。アルキル基は、非置換でも、置換されていてもよい。アルキル基は、ある数の炭素原子を有するように指定することができる。例えば、１から８個の炭素原子を有するアルキル基はＣ１−Ｃ８アルキル基と表すことができ、１から６個の炭素原子を有するアルキル基はＣ１−Ｃ６アルキル基と表すことができる。かかる用語を、「−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール」という用語におけるように、他の用語と併せて用いるときには、「−」の記号は、分子の残りの部分との結合点を示し、アルキル基の水素の１個が、アリール基との結合で置換されたことを示す。例えば、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）アリールとしては、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（Ｐｈ）ＣＨ３などの基が挙げられる。
そのように命名されたとき、アルキル基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ原子などの１個以上のヘテロ原子によって分断されていてもよい。アルキル基へのヘテロ原子の挿入によって、ヘテロアルキル基が形成される。一部の実施形態においては、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子である。「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で、又は別の用語と組み合わせて、別段の記載がないかぎり、炭素原子とＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１から３個のヘテロ原子とを含む、安定な直鎖基、分枝鎖基又はこれらの組合せを意味する。窒素及び硫黄原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は四級化されていてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基中の任意の場所に位置し得る。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３及び−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３が挙げられる。例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３におけるように、最高２個のヘテロ原子が連続し得、又は互いに隣接し得る。（Ｃ２−Ｃ８）などの接頭辞を用いてヘテロアルキル基を表すときには、炭素数（この例では２から８）は、ヘテロ原子も含むものとする。例えば、Ｃ２ヘテロアルキル基は、例えば、−ＣＨ２ＯＨ（１個の炭素原子と、炭素原子を置換する１個のヘテロ原子）及び−ＣＨ２ＳＨを含むものとする。
ヘテロアルキル基の定義を更に説明すると、ヘテロ原子が酸素である場合、ヘテロアルキル基はオキシアルキル基である。例えば、（Ｃ２−Ｃ５）オキシアルキルは、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３（２個の炭素原子と、炭素原子を置換した１個の酸素とを有するＣ３オキシアルキル基）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨなどを含むものとする。
本明細書では、別段の記載がないかぎり、「アルケニル」という用語は、２から２０個の炭素原子と少なくとも１個の炭素−炭素二重結合とを有する直鎖又は分枝状の非環状不飽和炭化水素を意味する。好ましくは、アルケニルは、２から１０個の炭素原子を有し、最も好ましくは２から４個の炭素原子を有する。例示的な直鎖アルケニルとしては、−ブタ−３−エン、−ヘキサ−４−エン及び−オクタ−１−エンが挙げられるが、これらだけに限定されない。例示的な分枝鎖アルケニルとしては、−２−メチル−ブタ−２−エン、−１−メチル−ヘキサ−４−エン及び−４−エチル−オクタ−１−エンが挙げられるが、これらだけに限定されない。アルケニル基は、置換されていても、いなくてもよい。アルケニル基は、ある数の炭素原子を有するように指定することができる。例えば、２から８個の炭素原子を有するアルケニル基はＣ２−Ｃ８アルケニル基と表すことができ、２から６個の炭素原子を有するアルケニル基はＣ２−Ｃ６アルケニル基と表すことができる。
本明細書では、別段の記載がないかぎり、「アルキニル」という用語は、１個以上の炭素−炭素単結合が同数の炭素−炭素三重結合で置換されたアルキル基を意味する。アルキニル基は、少なくとも２個の炭素原子を含まなければならず、置換されていても、いなくてもよい。アルキニル基は、ある数の炭素原子を有するように指定することができる。例えば、２から８個の炭素原子を有するアルキニル基はＣ２−Ｃ８アルキニル基と表すことができ、２から６個の炭素原子を有するアルキニル基はＣ２−Ｃ６アルキニル基と表すことができる。
本明細書では、「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）などのハロゲン原子を意味する。
本明細書では、別段の記載がないかぎり、「ハロアルキル」という用語は、１個以上の水素がハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子である。ハロアルキル基中のハロゲン原子の数は、１から（２ｍ’＋１）の範囲であり得る。ここで、ｍ’は、アルキル基中の炭素原子の総数である。例えば、「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むものとする。したがって、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル（１個のハロゲン原子で置換されたアルキル）及びポリハロアルキル（２から（２ｍ’＋１）個のハロゲン原子で置換されたアルキル）を含む。「パーハロアルキル」という用語は、別段の記載がないかぎり、（２ｍ’＋１）個のハロゲン原子で置換されたアルキルを意味する。ここで、ｍ’は、アルキル基中の炭素原子の総数である。例えば、「パーハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルなどを含むものとする。
本明細書では「シアノ」という用語は、−Ｃ≡Ｎ基を意味する。
本明細書では「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
本明細書では「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を意味する。
本明細書では「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
本明細書では、別段の記載がないかぎり、「ヒドロキシアルキル」という用語は、１個以上の水素がヒドロキシル基で置換されたアルキル基を意味する。
本明細書では、別段の記載がないかぎり、「ヒドロキシアルケニル」という用語は、１個以上の水素がヒドロキシル基で置換されたアルケニル基を意味する。
本明細書では、別段の記載がないかぎり、「ヒドロキシアルキニル」という用語は、１個以上の水素がヒドロキシル基で置換されたアルキニル基を意味する。
「アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−アルキルの構造を意味する。ここで、アルキルは上記意味を有する。
「ハロアルコキシ」という用語は、１個以上の水素がハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を意味する。
「ヒドロキシアルコキシ」という用語は、１個以上の水素がヒドロキシ基で置換されたアルコキシ基を意味する。
「アルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２−アルキルの構造を意味する。
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を意味する。
「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」という用語は、それぞれ、式−ＮＨ−アルキル及び−Ｎ（アルキル）アルキルの構造を意味する。ここで、アルキルは上で定義されている。ジアルキルアミノ基中のアルキル基は、同じでも、異なっていてもよい。
「アルカノイル」という用語は、単独で、又は別の用語と組み合わせて、「Ｒ−Ｃ（Ｏ）−」型の基を意味する。ここで、「Ｒ」は上記アルキル基であり、「−Ｃ（Ｏ）−」はカルボニル基である。かかるアルカノイル基の例としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ヒドロキシアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、４−メチルバレリルなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。「アルカノイルアミノ」及び「アルカノイルオキシ」という用語は、それぞれ−ＮＨ−アルカノイル及び−Ｏ−アルカノイルを意味する。
「アルコキシカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルの構造を意味する。
「アルキルスルホニルアミノ」という用語は、一般式−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキルの構造を意味する。
本明細書では「炭素環構造」及び「炭素環式」という用語は、全環メンバーが炭素原子である環構造を意味する。炭素環構造は、３から１４個の環原子を典型的には含む。炭素環構造は、芳香族でも、非芳香族でもよい。炭素環構造は、シクロアルキル環を含み、縮合環構造も含み得る。縮合環炭素環構造の例としては、デカリン、ノルボルナン、テトラヒドロナフタレン、ナフタレン、インデン及びアダマンタンが挙げられるが、これらだけに限定されない。炭素環構造中の環原子は、置換されていても、いなくてもよい。
本明細書では「複素環構造」、「複素環式」及び「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１個の環原子がＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉなどのヘテロ原子である炭素環構造を意味する。一部の実施形態においては、複素環構造は１から４個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態においては、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子から選択される。複素環構造は、１個の環を含み得、又は縮合環構造を含み得る。非限定的例として、複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｉｃ）構造は、縮合した２個の６員環を含み得、又は縮合した１個の５員環と１個の６員環を含み得る。複素環構造は、芳香族でも、非芳香族でもよく、不飽和でも、部分不飽和でも、飽和でもよい。複素環構造中の環原子は、置換されていても、いなくてもよい。
本明細書では、別段の記載がないかぎり、「アリール」という用語は、６から１４個の環原子を含み、少なくとも１個の環が芳香族である、炭素環又は環構造を意味する。炭素環式アリール基の環原子はすべて炭素原子である。アリール基としては、単環式基、二環式基、三環式基などが挙げられ、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなど、ただしこれだけに限定されないベンゾ縮合炭素環式部分などが挙げられる。一部の実施形態においては、アリール基は単環式環であり、又は二環式環である。代表的なアリール基としては、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、フェナントレニル及びナフチルが挙げられるが、これらだけに限定されない。アリール基は、非置換でも、置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族であろうとなかろうと、任意の環中の環炭素原子の１個以上（ただし、全部ではない。）がヘテロ原子で置換された、アリール基を意味する。例えば、ピリジンは、少なくとも１個のヘテロ原子を含む非芳香環とベンゼンが縮合した化合物であるヘテロアリール基である。例示的なヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓ及びＳｉである。一部の実施形態においては、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳである。ヘテロアリール基は、非置換でも、置換されていてもよい。アリール基及びヘテロアリール基の非限定的例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フラニル、３−フラニル、ジベンゾフリル、２−チエニル（２−チオフェニル）、３−チエニル（３−チオフェニル）、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、５−ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、プリニル、２−ベンゾイミダゾリル、５−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル及び８−キノリルが挙げられる。他のヘテロアリール基の非限定的例としては、ピリジル、インダゾリル、イソキノリニル、チアゾロピリジニル、ベンゾチアゾロニル、ジヒドロキノリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、インドリノニル、ベンゾイミダゾロニル、フタラジニル、ナフチリジニル、チエノピリジニル、ベンゾジオキソリル、イソインドリノニル、キナゾリニル又はシンノリニルが挙げられる。非芳香環を含むアリール基及びヘテロアリール基中の非芳香環は、例えばベンゾ［ｄ］チアゾル−２（３Ｈ）−オニル基など、ただしこれだけに限定されない基中のオキソ（＝Ｏ）基を含めて、本明細書に記載の種々の基で置換され得る。
「シクロアルキル」という用語は、３から２０個の環炭素原子、一部の実施形態においては、３から１０個の環、３から８個、又は３から６個の炭素原子を有する少なくとも１個の環を形成する、不飽和又は飽和の炭化水素を意味する。シクロアルキル基中の環は芳香族ではない。シクロアルキル基は、非置換でも、置換されていてもよい。
本明細書に記載するように、本発明の化合物は、一般に上で説明したように、又は本発明の特定のクラス、サブクラス及び種によって例示するように、１個以上の置換基で置換されていてもよい。「置換されていてもよい」という句は、「置換されていても、いなくても」という句と区別なく使用されることを理解されたい。一般に、「置換」という用語は、「されていてもよい」という用語が付いていても、いなくても、所与の構造中の水素基が指定の置換基で置換されることを指す。別段の記載がないかぎり、置換されていてもよい基は、基の置換可能な各位置に置換基を有し得、指定の基から選択される１個を超える置換基で任意の所与の構造中の１個を超える位置を置換し得るときには、置換基は、位置ごとに同じでも、異なっていてもよい。本発明によって予見される置換基の組合せは、安定な化合物、又は化学的に可能な化合物の形成をもたらす組合せであることが好ましい。
「ＰＫＢ」という用語は、ＡＫＴとしても知られるプロテインキナーゼＢを指す。
「治療」という用語は、
（ｉ）疾患、障害及び／又は症状に罹患しやすい傾向にあるが、罹患しているとはまだ診断されていなくてもよいほ乳動物において、疾患、障害又は症状の発生を予防すること、
（ｉｉ）疾患、障害又は症状を抑制すること、すなわち、その発生を抑止すること、並びに
（ｉｉｉ）疾患、障害又は症状を軽減すること、すなわち、疾患、障害及び／又は症状、又はその症候の１つ以上を後退させること
を指す。
「予防すること」という用語は、本明細書に示す疾患に罹患していると診断されたほ乳動物、又はかかる疾患を発症するリスクがあるほ乳動物において、かかる疾患を予防する本発明の化合物又は組成物の能力を指す。この用語は、疾患に既に罹患したほ乳動物、又は疾患の症候を有するほ乳動物において、疾患の更なる進行を防止することも包含する。
「ほ乳動物」という用語は、非ヒト動物又はヒトを指す。
本明細書では「患者」又は「対象」という用語は、キメラ及びトランスジェニックの動物及びほ乳動物を含めて、動物（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットなど）又はほ乳動物を意味する。癌の治療又は予防においては、「患者」又は「対象」という用語は、好ましくはサル又はヒト、最も好ましくはヒトを意味する。特定の実施形態においては、患者又は対象は癌に罹患している。
本明細書では、「治療有効量」とは、癌などの症状若しくは疾患の治療若しくは予防において利点を得るのに十分である、症状若しくは疾患に付随する症候を遅延若しくは最小化するのに十分である、又は疾患若しくはその原因を治癒若しくは改善するのに十分である、本発明の化合物又はそのプロドラッグの量を指す。特に、治療有効量は、治療上の有益性をインビボで得るのに十分な量を意味する。本発明の化合物の量に関連して使用されるこの用語は、治療全体を改善する、疾患の症候若しくは原因を抑制若しくは回避する、又は別の治療薬の治療効力若しくは別の治療薬との相乗作用を高める、無毒の量を好ましくは包含する。
本明細書では「予防有効量」とは、癌などの症状若しくは疾患、又は癌の再発若しくは転移を防止するのに十分である、本発明の化合物又は他の活性成分の量を指す。予防有効量は、初期の疾患、又は疾患の再発若しくは拡散を防止するのに十分な量を意味し得る。この用語は、予防全体を改善する、又は別の予防薬若しくは治療薬の予防効力又は別の予防薬若しくは治療薬との相乗作用を高める、無毒の量を好ましくは包含する。
本明細書では「組み合わせて」とは、１種類を超える予防薬及び／又は治療薬の同時使用又は逐次使用を指す。薬剤は、それぞれの効果が相加的又は相乗的であるように選択し、投与することができる。
本明細書では「薬学的に許容される塩」という用語は、無機及び有機の酸及び塩基を含めて、薬学的に許容される無毒の酸又は塩基から調製された塩を指す。式Ｉ又は式ＩＩの化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は、当分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で、又は酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル（ｐｙｒａｎｏｓｉｄｙｌ）酸、例えばグルクロン酸若しくはガラクツロン酸、アルファヒドロキシ酸、例えばクエン酸若しくは酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸若しくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸若しくはケイ皮酸、スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸などの有機酸で、遊離塩基を処理することによって、調製することができる。式Ｉ又は式ＩＩの化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の適切な方法、例えば、（第一級、第二級又は第三級）アミン、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物などの無機又は有機の塩基で遊離酸を処理することによって、調製することができる。説明のための適切な塩の例としては、グリシン、アルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、及びピペリジン、モルホリン、ピペラジンなどの環式アミンから誘導される有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
化合物の中性型は、従来の方法に従って、塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を単離することによって、塩から再生することができる。化合物の親型は、本発明では、極性溶媒溶解性などある種の物性が種々の塩型とは異なるが、その他の点では塩は化合物の親型と等価である。
塩型に加えて、本発明は、プロドラッグ型である化合物も提供する。「プロドラッグ」という用語は、投与後に治療上有効な異なる化学物質に転化される任意の化学物質を意味するものとする。本明細書に記載された化合物のプロドラッグは、生理条件下で容易に化学変化して本発明の化合物を与える化合物である。また、プロドラッグは、生体外環境において、化学又は生化学的方法によって、本発明の化合物に転化させることができる。例えば、プロドラッグは、経皮貼付貯蔵器中に置いたときに、適切な酵素又は化学試薬を用いて本発明の化合物に徐々に転化させることができる。プロドラッグは、一部の状況においては親薬物よりも容易に投与することができるので、有用であることが多い。例えば、親薬物が経口投与によって生物学的に利用できない場合でも、プロドラッグを経口投与によって生物学的に利用することができる。プロドラッグは、薬剤組成物への溶解性を親薬物よりも改善することもできる。プロドラッグの加水分解性開裂又は酸化活性化に依拠するものなど、多種多様なプロドラッグ誘導体が当分野で公知である。プロドラッグの非限定的な例としては、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、代謝的に加水分解されて活性体であるカルボン酸になる本発明の化合物が挙げられる。追加の例としては、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
本明細書では「溶媒和化合物」とは、非共有結合性分子間力によって結合した化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒を更に含む、本発明の化合物又はその塩を指す。溶媒が水である場合、溶媒和化合物は水和物である。
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を含み、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、鏡像異性体の不均一混合物（ｓｃａｌｅｍｉｃ ｍｉｘｔｕｒｅ）、単一鏡像異性体、個々のジアステレオマー、並びにジアステレオマー混合物として存在し得る。これらの化合物のかかる全異性体は、本発明に明確に含まれる。
本明細書では別段の記載がないかぎり、「光学的に純粋」又は「立体異性体的に（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）純粋」という用語は、化合物の１種類の立体異性体を含むが、該化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１個のキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、該化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％を超える該化合物の１種類の立体異性体と約２０重量％未満の該化合物の他の立体異性体とを含み、より好ましくは約９０重量％を超える該化合物の１種類の立体異性体と約１０重量％未満の該化合物の他の立体異性体とを含み、更に好ましくは約９５重量％を超える該化合物の１種類の立体異性体と約５重量％未満の該化合物の他の立体異性体とを含み、最も好ましくは約９７重量％を超える該化合物の１種類の立体異性体と約３重量％未満の該化合物の他の立体異性体とを含む。本発明は、かかる化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用、及びそれらの形態の混合物の使用を包含する。例えば、本発明の特定の化合物の鏡像異性体の等量又は非等量を含む混合物を、本発明の方法及び組成物に使用することができる。これらの異性体は、不斉合成することができ、又はキラルカラム、キラル分割剤などの標準技術によって分割することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ， Ｊ．， ｅｔ ａｌ．， Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８１）； Ｗｉｌｅｎ， Ｓ．Ｈ．， ｅｔ ａｌ．（１９９７） Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５； Ｅｌｉｅｌ， Ｅ．Ｌ．， Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ， ＮＹ， １９６２）、及びＷｉｌｅｎ， Ｓ．Ｈ．， Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ． Ｅｌｉｅｌ， Ｅｄ．， Ｕｎｉｖ． ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ， ＩＮ， １９７２）を参照されたい。
本発明の化合物は互変異性現象を示し得る。本明細書に記載の構造式は、可能な全互変異性型を明示することができないが、これらの構造は、示した化合物の全互変異性型を表すものであって、式の図によって示された特定の化合物形態のみに限定すべきでないことを理解されたい。
本発明のある種の化合物は、複数の結晶形態又はアモルファス形態として存在し得る。一般に、すべての物理的形態は、本発明によって企図される用途に対して等価であり、本発明の範囲内にあるものとする。
本発明の化合物は、かかる化合物を構成する原子の１個以上において、不自然な比率の原子同位体も含み得る。例えば、本化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射能標識することができる。放射能標識化合物は、治療薬又は予防薬、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断薬、例えば、インビボでの造影剤として有用である。本発明の化合物の全同位体変種は、放射性であっても、なくても、本発明の範囲に包含されるものとする。
１．２ 化合物
本明細書に記載の化合物は、ＰＫＢなどの種々のキナーゼによって媒介される疾患又は症状の治療に有用である。本発明は、癌などの異常細胞増殖に関連する病態、糖尿病などの代謝疾患状態、又は炎症の治療における、かかる化合物及びその組成物の治療上の使用を包含する。本発明は、さらに、本発明の化合物を含む薬剤組成物、並びに種々の症状及び病態を治療するための医薬品、薬剤又は組成物の調製における本化合物の使用も提供する。
一態様においては、本発明は、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは立体異性体を包含する。
Figure 0005199885
 式中、
Ａは、
Figure 0005199885
 又はアリールであり、
Ｙは−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６又は−ＯＲ６であり、
ＸはＯ、Ｓ又は−Ｎ（Ｒ７）であり、
Ｒ１は、Ｒ８、−ＣＨＲ１１−Ｎ（Ｈ）−Ｒ８、−ＣＨＲ１１−Ｏ−Ｒ８、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキニル又は−Ｃ≡Ｎであり、
Ｒ２はアリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ３は、−Ｈ、１個以上のヘテロ原子によって分断されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（アリール）、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（ヘテロアリール）、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（シクロアルキル）、若しくは−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（ヘテロシクリル）であり、
Ｒ４は、１個以上のヘテロ原子によって中断されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（アリール）、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（ヘテロアリール）、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（シクロアルキル）、若しくは−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（ヘテロシクリル）であり、
又はＲ３とＲ４は、これらが両方とも結合している炭素原子と一緒に結合して、Ｃ３−Ｃ１０複素環構造若しくは炭素環構造を形成し、
又はＲ４とＲ７は結合してＣ３−Ｃ１０複素環を形成し、
Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ、−Ｃ（Ｏ）２（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（アリール）、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（ヘテロアリール）、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（シクロアルキル）若しくは−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（ヘテロシクリル）であり、
又はＲ４とＲ５は結合してＣ３−Ｃ１０複素環を形成し、
Ｒ６及びＲ７は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール若しくは−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立に選択され、又はＲ６とＲ７は、これらが連結されている原子と一緒に結合して、５から６員の複素環を形成し、又は
Ｒ５とＲ６は、これらが連結されている窒素原子と一緒に結合して、５から６員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成し、
Ｒ８は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、アリール又はヘテロアリールであり、
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアリールから独立に選択され、
ｎは１から６の整数であり、ｍは０から２の整数であり、各ｔは独立に０から３の整数であり、
上記アルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクリル部分、複素環及び炭素環の各々は、
アミノ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ハロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
アリール、
ハロ、
ヒドロキシル、
ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、若しくは
−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
から選択される１−５個の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくはヘテロシクリル、
その各々が１個以上のヘテロ原子によって分断されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル若しくはＣ２−Ｃ６アルキニル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
ニトロ、又は
−Ｏ−アリール
から選択される１−３個の置換基で独立に置換されていてもよい。
一実施形態においては、本発明は、Ａが、
Figure 0005199885
 である、式Ｉの化合物を含む。
別の実施形態においては、本発明は、Ａが、
Figure 0005199885
 であり、
ｍ、ｎ及びｔが１である、
式Ｉの化合物を含む。
別の実施形態においては、本発明は、Ａが、
Figure 0005199885
 であり、
Ｘが−Ｎ（Ｒ７）であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、ｍ、ｎ及びｔが１である、
式Ｉの化合物を含む。
別の実施形態においては、本発明は、Ａが、
Figure 0005199885
 であり、
Ｘが−Ｎ（Ｒ７）であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｒ２がヘテロアリールであり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４が−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（アリール）又は−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（ヘテロアリール）であり、ｍ、ｎ及びｔが１であり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が−Ｈであり、Ｒ９及びＲ１０がＨ又はＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される、
式Ｉの化合物を含む。
別の実施形態においては、本発明は、Ａが、
Figure 0005199885
 であり、
Ｘが−Ｎ（Ｒ７）であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｒ２が二環式ヘテロアリールであり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４が−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（単環式アリール）又は−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（二環式ヘテロアリール）であり、ｍ、ｎ及びｔが１であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０が−Ｈである、
式Ｉの化合物を含む。
別の実施形態においては、本発明は、Ａが、
Figure 0005199885
 であり、
Ｘが−Ｎ（Ｒ７）であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｒ２が二環式ヘテロアリールであり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４が−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（単環式アリール）又は−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（二環式ヘテロアリール）であり、ｍ、ｎ及びｔが１であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０が−Ｈであり、Ｒ２の二環式ヘテロアリール基が、イソキノリニル、１Ｈ−インダゾリル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、フタラジニル、インドリン−２−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オニル又は１，６−ナフチリジニルであり、Ｒ４の単環式アリール基が、フェニル、クロロフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル若しくは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシフェニルであり、又はＲ４の二環式ヘテロアリール基が１Ｈ−インドリルである、式Ｉの化合物を含む。一部の実施形態においては、Ｒ２の二環式ヘテロアリール基は、イソキノリン−６−イル、３−アミノイソキノリン−６−イル、１Ｈ−インダゾル−５−イル、１Ｈ−インダゾル−６−イル、３−アミノ−１Ｈ−インダゾル−５−イル、３−アミノ−１Ｈ−インダゾル−６−イル、３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル、３−メチルアミノ−１Ｈ−インダゾル−５−イル、３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−６−イル、１−ヒドロキシフタラジン−６−イル、フタラジン−６−イル、インドリン−２−オン−５−イル、３−メチルインドリン−２−オン−５−イル、３−（フラン−２−イルメチレン）インドリン−２−オン−５−イル、３−（１Ｈ−イミダゾル−５−イルメチレン）インドリン−２−オン−５−イル、３，３−ジフルオロインドリン−２−オン−５−イル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−６−イル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−５−イル、３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン−６−イル又は１，６−ナフチリジン−２−イルである。一部のかかる実施形態においては、Ｒ４の単環式アリール基は、フェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル若しくは４−（トリフルオロメチル）フェニルであり、又はＲ４の二環式ヘテロアリール基は１Ｈ−インドル−３−イルである。
別の実施形態においては、本発明は、Ａが、
Figure 0005199885
 であり、
Ｘが−Ｎ（Ｒ７）であり、Ｙが−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、Ｒ２が二環式ヘテロアリールであり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４が−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（単環式アリール）であり、ｍ、ｎ及びｔが１であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０が−Ｈであり、Ｒ２の二環式ヘテロアリール基が、イソキノリン−６−イル、３−アミノイソキノリン−６−イル、１Ｈ−インダゾル−５−イル、３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン−６−イル若しくは１，６−ナフチリジン−２−イルであり、Ｒ４の単環式アリール基が、４−クロロフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル又は４−（トリフルオロメチル）フェニルである、
式Ｉの化合物を含む。
別の実施形態においては、本発明は、Ｒ１が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、フラニル、フェニル、ピリジル又は−Ｃ≡Ｎである、上記実施形態のいずれかの特徴のいずれかを有する式Ｉの化合物を含む。一部のかかる実施形態においては、Ｒ１は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ又はフラン−２−イルである。別の実施形態においては、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、フラニル、フェニル、ピリジル又は−Ｃ≡Ｎである。一部のかかる実施形態においては、Ｒ１は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ又はフラン−２−イルである。別の実施形態においては、Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨＲ１１−Ｎ（Ｈ）−Ｒ８、−ＣＨＲ１１−Ｏ−Ｒ８又は−Ｃ≡Ｎである。一部のかかる実施形態においては、Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール、ヘテロアリール、−ＣＨＲ１１−Ｎ（Ｈ）−Ｒ８、−ＣＨＲ１１−Ｏ−Ｒ８又は−Ｃ≡Ｎである。更に別のかかる実施形態においては、Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ヘテロアリール又は−ＣＨＲ１１−Ｏ−Ｒ８である。
別の実施形態においては、本発明は、Ａがアリールであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ７）であり、Ｒ２がヘテロアリールであり、ｍが１である、式Ｉの化合物を含む。
別の実施形態においては、本発明は、Ａがアリールであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ７）であり、Ｒ２が二環式ヘテロアリールであり、ｍが１であり、Ｒ７が−Ｈである、式Ｉの化合物を含む。
別の実施形態においては、本発明は、Ａが単環式アリールであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ７）であり、Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２がチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イルであり、ｍが１であり、Ｒ７が−Ｈである、式Ｉの化合物を含む。
別の実施形態においては、本発明は、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）チアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）チアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）チアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）チアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−４−メチル−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）チアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−４−メチルチアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−（フラン−２−イル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−４−フェニルチアゾル−２−アミン、
（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−４−イル）メタノール、
（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）チアゾル−４−イル）メタノール、
（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）チアゾル−４−イル）メタノール、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−４−（メトキシメチル）チアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−４−（メトキシメチル）チアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−（メトキシメチル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）チアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−４−（１−メトキシエチル）チアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル）−Ｎ−（４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル）−４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）チアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−４−（エトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−エチル−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−メチル−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−Ｎ−（４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−Ｎ−（４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）アセトアミド、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピル）−４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン、
Ｎ−ベンジル−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−Ｎ−ベンジル−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−Ｎ−ベンジル−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン、
Ｎ−（４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノエチルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）アセトアミド、
４−（メトキシメチル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノエチルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン、
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２（３Ｈ）−オン、
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン、
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−アミン、
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン、
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン、
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−３，３−ジフルオロインドリン−２−オン、
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン、
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２（３Ｈ）−オン、
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン、
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−アミン）、
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン、
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−３−メチルインドリン−２−オン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−６−イル）チアゾル−２−アミン、
（Ｓ）−４−（２−（２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンズアミド、
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン、
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−アミン、
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン、
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−アミン、
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン、
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−４−（（メチルアミノ）メチル）チアゾル−２−アミン、
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン、
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−４−（メトキシメチル）チアゾル−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン、
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−４−（メトキシメチル）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン、
２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（２−オキソインドリン−５−イル）チアゾール−４−カルボニトリル、
２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボニトリル、
２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾール−４−カルボニトリル、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（フタラジン−６−イル）チアゾル−２−アミン、
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）フタラジン−１−オール、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン、
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（１，６−ナフチリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン、
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−４−（メトキシメチル）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン、
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−３−メチルインドリン−２−オン、
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−（メトキシメチル）−５−（１，６−ナフチリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン、
（Ｅ）−５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−３−（フラン−２−イルメチレン）インドリン−２−オンジトリフルオロアセタート、
（Ｚ）−５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−３−（フラン−２−イルメチレン）インドリン−２−オンジトリフルオロアセタート、
（Ｅ）−３−（（１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチレン）−６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン、
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン、
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）イソキノリン−３−アミン、
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）イソキノリン−３−アミン、
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン、又は
４−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾール−４−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール
から選択される、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは立体異性体を含む。
別の態様においては、本発明は、式ＩＩの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物、立体異性体若しくは混合物を提供する。
Figure 0005199885
 式中、
Ｒ１は、−Ｈ、ハロ、−ＯＲ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＨＲ１１−Ｎ（Ｈ）−Ｒ８、−ＣＨＲ１１−Ｏ−Ｒ８、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）−Ｏ−Ｒ８、−Ｃ≡Ｎ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）（Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
Ｒ２は炭素環構造又は複素環構造であり、
Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ、−Ｃ（Ｏ）２（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（アリール）、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（ヘテロアリール）、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（シクロアルキル）若しくは−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（ヘテロシクリル）であり、
Ｒ６及びＲ７は、各場合において、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール又は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立に選択され、
Ｒ８は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、シクロアルキル又はヘテロシクリルから選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、各場合において、また、Ｒ１１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアリールから独立に選択され、
Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ８又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり、
Ｒ１３は−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ８又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり、
各ｔは０、１、２又は３から独立に選択され、
Ｚはアリール又はヘテロアリールであり、
上記アルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、シクロアルキル部分、ヘテロシクリル部分、複素環及び炭素環の各々は、
アミノ、
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
ハロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、
アリール、
ハロ、
ヒドロキシル、
ヘテロアリール、
Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、又は
−ＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
から選択される１−５個の置換基で置換されていてもよい、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリル、
その各々が１個以上のヘテロ原子によって分断されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル若しくはＣ２−Ｃ６アルキニル、
シアノ、
ハロ、
ヒドロキシル、
ニトロ、
オキソ、
−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）ヘテロシクリル若しくは−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）シクロアルキル、又は
−Ｏ−アリール
から選択される１−３個の置換基で独立に置換されていてもよい。
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、
Ｒ１は、−Ｈ、ハロ、−ＯＲ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｒ７）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−ＣＨＲ１１−Ｎ（Ｈ）−Ｒ８、−ＣＨＲ１１−Ｏ−Ｒ８、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）−Ｏ−Ｒ８、−Ｃ≡Ｎ、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）（Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル）、−（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）−Ｎ（Ｒ７）Ｓ（Ｏ）２−Ｒ８、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）ヘテロシクリル又は−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）シクロアルキルから独立に選択される１−３個の置換基で置換されていてもよい、炭素環構造又は複素環構造であり、
Ｒ５は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ、−Ｃ（Ｏ）２（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（アリール）、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（ヘテロアリール）、−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（シクロアルキル）若しくは−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（ヘテロシクリル）であり、
Ｒ６及びＲ７は、各場合において、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール又は−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立に選択され、
Ｒ８は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、シクロアルキル又はヘテロシクリルから選択され、
Ｒ９及びＲ１０は、各場合において、また、Ｒ１１は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアリールから独立に選択され、
Ｒ１２は、−Ｈ、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ８又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり、
Ｒ１３は−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１４は、−Ｈ、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ８又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり、
各ｔは０、１、２又は３から独立に選択され、
Ｚは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃｌ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＦ３、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール又は−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立に選択される１−３個の置換基で置換されていてもよい、アリール又はヘテロアリールである。
一部の実施形態においては、式ＩＩの化合物は式ＩＩＡを有する。
Figure 0005199885
一部の実施形態においては、式ＩＩの化合物は式ＩＩＢを有する。
Figure 0005199885
一部の実施形態においては、式ＩＩの化合物は式ＩＩＣを有する。
Figure 0005199885
一部の実施形態においては、式ＩＩの化合物は式ＩＩＤを有する。
Figure 0005199885
一部の実施形態においては、式ＩＩの化合物は式ＩＩＥを有する。
Figure 0005199885
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ１は−Ｈである。
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ１２は−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のかかる実施形態においては、Ｒ１２は−Ｈ又はメチルである。
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ１３は−Ｈである。
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ１４は−Ｈである。
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ１４は、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ８又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８である。
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ１４は、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、エテニル、プロペニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、１−ヒドロキシエチル又はメトキシメトキシから選択される。
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｚは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいインドリル、置換されていてもよいナフチル、置換されていてもよいピリジル、又は置換されていてもよいチオフェニルから選択される。一部のかかる実施形態においては、Ｚは、フェニル、インドリル、ナフチル、ピリジル又はチオフェニルから選択され、その各々は、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｃｌ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣＦ３、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール又は−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される１−３個の置換基で置換されていてもよい。
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｚは、フェニル、インドリル、ナフチル、ピリジル、チオフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−（３−クロロプロポキシ）フェニル、４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、５−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、５−クロロチオフェン−２−イル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、又は４位が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニルで置換されたフェニルから選択される。
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ７はＨである。一部のかかる実施形態においては、Ｒ５とＲ６はどちらもＨである。
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ５とＲ６はどちらもＨである。
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ１２は−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１３は−Ｈであり、Ｒ１４は−Ｈ、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ８又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８である。一部のかかる実施形態においては、Ｒ１４は−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ８又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８である。更なるかかる実施形態においては、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はすべてＨである。
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ２の炭素環構造又は複素環構造は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルコキシ，Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）ヘテロシクリル又は−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）シクロアルキルから選択される１−３個の置換基で置換されていてもよい。
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ２の炭素環構造又は複素環構造は、少なくとも１個の芳香環を含む。かかる実施形態においては、芳香環は炭素環式であり得、又は芳香環は、これらだけに限定されないが、ピリジン環、ピリミジン環などにおけるように、１個以上のヘテロ原子を含み得る。一部の実施形態においては、Ｒ２の炭素環構造又は複素環構造中の少なくとも１個の芳香環は、フェニル環又はピリジル環である。一部の実施形態においては、Ｒ２の炭素環構造又は複素環構造は芳香環を含み、芳香環は、式ＩＩの構造中に示されるチアゾールと結合している。一部の実施形態においては、Ｒ２の炭素環構造又は複素環構造は、少なくとも２個の環を含む縮合環構造である。一部のかかる実施形態においては、Ｒ２は、２個の６員環又は１個の６員環と１個の５員環とを含む複素環構造である。
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ２は、置換されていてもよいフェニル、ピリジル、インダゾリル、イソキノリニル、チアゾロピリジニル、ベンゾチアゾロニル、ジヒドロキノリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、インドリノニル、ベンゾイミダゾロニル、フタラジニル、ナフチリジニル、チエノピリジニル、ベンゾジオキソリル、イソインドリノニル、キナゾリニル又はシンノリニルから選択される。別の実施形態においては、Ｒ２は、イソキノリニル、１Ｈ−インダゾリル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、フタラジニル、インドリン−２−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オニル、１，６−ナフチリジニル、キナゾリン−７−イル又はシンノリン−６−イルから選択される。別の実施形態においては、Ｒ２は、イソキノリン−６−イル、３−アミノイソキノリン−６−イル、１Ｈ−インダゾル−５−イル、１Ｈ−インダゾル−６−イル、３−アミノ−１Ｈ−インダゾル−５−イル、３−アミノ−１Ｈ−インダゾル−６−イル、３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル、３−メチルアミノ−１Ｈ−インダゾル−５−イル、３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−６−イル、１−ヒドロキシフタラジン−６−イル、フタラジン−６−イル、インドリン−２−オン−５−イル、３−メチルインドリン−２−オン−５−イル、３−（フラン−２−イルメチレン）インドリン−２−オン−５−イル、３−（１Ｈ−イミダゾル−５−イルメチレン）インドリン−２−オン−５−イル、３，３−ジフルオロインドリン−２−オン−５−イル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−６−イル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−５−イル、３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン−６−イル、１，６−ナフチリジン−２−イル、キナゾリン−７−イル又はシンノリン−６−イルである。
式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ２は、置換されていてもよい以下の基の１つから選択される（波線はチアゾールとの結合点を示す。）。
Figure 0005199885
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式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ２は、以下の基の１つから選択される（波線はチアゾールとの結合点を示す。）。
Figure 0005199885
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式ＩＩの化合物の一部の実施形態においては、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ≡Ｎ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、フラニル、テトラヒドロフラニル、フェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、ピリジル、オキサゾリル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、又は以下の基の１つから選択される基（波線はチアゾールとの結合点を示す。）から選択される。
Figure 0005199885
一実施形態においては、本発明は、表１に示す実施例１−２５５のいずれか１つ若しくは全部から選択される１種類以上の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは立体異性体を含む。式Ｉ及び／又は式ＩＩの化合物中の変数のいずれかに対応する実施例１−２５５の異なる基の各々が好ましい。
別の態様においては、本発明は、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物の薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和化合物、又は本明細書に記載の実施形態のいずれかの化合物のいずれかを含む。一実施形態においては、薬学的に許容される塩は、塩化物又はトリフルオロ酢酸塩から選択される。一部のかかる実施形態においては、塩は、トリフルオロ酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム又は塩酸塩である。
１．３ 薬剤組成物及び剤形
式Ｉ及び式ＩＩの化合物、若しくはその実施形態のいずれかの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは立体異性体を使用して、薬剤組成物、及び単一の単位剤形を調製することができる。したがって、一部の実施形態においては、本発明は、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは立体異性体を含む、薬剤組成物を提供する。本発明の薬剤組成物及び個々の剤形は、経口、（舌下、頬、直腸、鼻又は膣を含めた）粘膜、（皮下、筋肉内、大量瞬時投与、動脈内又は静脈内を含めた）非経口、経皮又は局所投与に適切であり得る。本発明の薬剤組成物及び剤形は、典型的には、１種類以上の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤も含む。無菌剤形も企図される。
本明細書では「組成物」という用語は、指定成分を（必要であれば、指定量で）含む生成物、及び指定成分を組み合わせて直接的又は間接的に得られる任意の生成物を包含するものとする。「薬学的に許容される」担体、賦形剤又は希釈剤という用語は、担体、賦形剤又は希釈剤が、製剤の他の成分に適合し、そのレシピエントに無害であることを意味する。組成物製剤は、（本明細書では活性成分と称する）本発明の化合物の１つ以上の薬物動態学的諸性質（例えば、経口生物学的利用能、膜透過性）を改善することができる。
本発明の薬剤組成物は、好都合には単位剤形とすることができ、当分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、実施形態のいずれかの化合物などの活性成分を、１種類以上の副成分を構成する担体と会合させる段階を含む。一般に、薬剤組成物は、液体担体、微粉担体又はその両方と活性成分を均一かつ十分に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の剤形に成形することによって調製される。薬剤組成物は、対象において所望の効果をもたらすのに十分な量の目的活性化合物を含む。
一部の実施形態においては、薬剤組成物は、本発明の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは立体異性体と、少なくとも１種類の追加の治療薬とを含む。追加の治療薬の例としては、上記治療薬が挙げられるが、これらだけに限定されない。かかる組成物は、１種類以上の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤を含み得る。
本発明の剤形の組成、形状及びタイプは、典型的には、その用途に応じて変わる。例えば、疾患又は関連疾患の急性期治療に使用する剤形は、それが含む活性成分の１種類以上を、同じ疾患の慢性期治療に使用する剤形よりも多量に含み得る。同様に、非経口剤形は、それが含む活性成分の１種類以上を、同じ疾患又は障害の治療に使用する経口剤形よりも少ない量で含み得る。本発明に包含される特定の剤形が互いに異なるこれらの方法及び他の方法は、当業者に容易に明らかなはずである。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ ２０００を参照されたい。剤形の例としては、錠剤；カプレット；軟ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤；カシェ剤；トローチ剤；舐剤；分散液剤；坐剤；軟膏剤；パップ剤（湿布）；ペースト剤；散剤；包帯剤；クリーム剤；硬膏剤；液剤；貼剤；エアゾール剤（例えば、点鼻薬又は吸入器）；ゲル剤；懸濁液剤（例えば、水系若しくは非水系液体懸濁液剤、水中油型乳剤又は油中水型液体乳剤）、液剤及びエリキシル剤を含めて患者に経口又は粘膜投与するのに適切な液体剤形；患者に非経口投与するのに特に適切な液体剤形、並びに再構成して、患者に非経口投与するのに適切な液体剤形を与えることができる無菌固体（例えば、結晶性又はアモルファス固体）が挙げられるが、これらだけに限定されない。
活性成分を含む薬剤組成物は、経口用途に適切な剤形、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性若しくは油性懸濁液剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤であり得る。経口用組成物は、薬剤組成物製造分野で公知である任意の方法によって調製することができる。かかる組成物は、薬学的に優れた、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤から選択される１種類以上の剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適切である、他の無毒の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、並びに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は被覆されていなくてもよく、又は公知の技術によって被覆して、消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間の持続作用を得ることもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンなどの遅延物質を使用することができる。錠剤は、米国特許第４，２５６，１０８号、同４，１６６，４５２号及び同４，２６５，８７４号に記載の技術によって被覆して、放出を制御する浸透圧治療錠剤（ｏｓｍｏｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｂｌｅｔ）を形成することもできる。
経口製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル剤とすることもでき、活性成分が水又は油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセル剤とすることもできる。
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適切な賦形剤と混合された活性材料を含む。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然リン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなど脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、又は脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。水性懸濁液剤は、１種類以上の防腐剤、例えば、エチル又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種類以上の着色剤、１種類以上の香味剤、及びスクロース、サッカリンなどの１種類以上の甘味剤も含み得る。
油性懸濁液剤は、植物油中に、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油中に、又は流動パラフィンなどの鉱物油中に、活性成分を懸濁させることによって調剤することができる。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィン又はセチルアルコールを含み得る。上述した甘味剤などの甘味剤、及び香味剤を添加して、口当たりの良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
水を添加することによって水性懸濁液剤を調製するのに適切な分散性散剤及び顆粒剤によって、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種類以上の防腐剤と混合された活性成分が提供される。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は上述のものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤も存在し得る。
本発明の薬剤組成物は、水中油型乳剤の形とすることもできる。油層は、植物油、例えばオリーブ油若しくは落花生油、鉱物油、例えば流動パラフィン、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然ゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リン脂質、例えばダイズ、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであり得る。乳剤は、甘味剤及び香味剤も含む得る。
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと一緒に処方し得る。かかる製剤は、粘滑薬、防腐剤、香味剤及び着色剤も含み得る。
薬剤組成物は、無菌注射用水性又は油脂性懸濁液剤の形態であり得る。この懸濁液剤は、上述の適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術によって処方することができる。無菌注射製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒の無菌注射液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、無菌不揮発性油が溶媒又は懸濁媒体として従来使用されている。この目的で、合成モノ又はジグリセリドを含めて、あらゆる無刺激性不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の調製に使用することができる。
薬剤組成物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与することもできる。常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって、これらの組成物を調製することができる。かかる材料としては、例えば、カカオ脂及びポリエチレングリコールが挙げられる。
局所用には、本発明の化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤、懸濁液剤などを使用する。本明細書では、局所適用は、洗口剤及び含嗽剤の使用も含むものとする。
賦形剤の量及びタイプと同様に、剤形中の活性成分の量及び具体的タイプは、患者への投与経路など、ただしこれだけに限定されない要因に応じて異なり得る。しかし、本発明の典型的な剤形は、約０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量を与える０．１ｍｇから１５００ｍｇ／単位の量の本発明の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは立体異性体を含む。
本発明は、さらに、薬剤組成物又は医薬品の調製における、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、その実施形態のいずれかの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは立体異性体の使用も提供する。一部の実施形態においては、本組成物又は医薬品を用いて、ＰＫＢなどのキナーゼによって媒介される疾患を治療することができる。一部の実施形態においては、疾患はＰＫＢαによって媒介される。一部の実施形態においては、疾患は癌であり、一部のかかる実施形態においては、癌は固形腫ようである。
１．４ 病態の治療及び予防の方法
本発明の化合物を用いて、種々のキナーゼ関連障害を治療又は予防することができる。したがって、本発明は、かかる障害を治療又は予防する方法を提供する。一部の実施形態においては、本発明は、本発明の実施形態のいずれかの化合物、又は薬剤組成物の治療有効量を対象に投与することを含む、対象におけるキナーゼによって媒介される障害を治療する方法を提供する。一部の実施形態においては、対象はほ乳動物であり、一部のかかる実施形態においては、ヒトである。一部の実施形態においては、障害は、ＩＧＦ−１Ｒ、インスリン受容体、ＫＤＲ、Ｔｉｅ２、ＥＧＦＲ、ＰＫＡ、ＰＫＢ、ＰＫＣ、ＦＫＨＲ、ＴＳＣ１／２、ＳＧＫ、ＬＣＫ、ＢＴＫ、Ｅｒｋ、ＭＳＫ、ＭＫ２、ＭＳＫ、ｐ３８、Ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＲＯＣＫ２、ＧＳＫ３又はＣＤＫ複合体によって媒介される。一部のかかる実施形態においては、障害はＰＫＢによって媒介される。一部のかかる実施形態においては、化合物又は薬剤組成物の投与によって、投与後に、対象において、ＰＫＢ（ＰＫＢαの場合もある。）が選択的に阻害される。一部の実施形態においては、障害は癌である。したがって、本発明は、癌などのＰＫＢによって媒介される病態を治療又は予防する方法を提供する。一部の実施形態においては、癌は固形腫ようなどの腫ようである。
本発明の化合物を用いて、増殖関連障害を治療することもできる。したがって、本発明は、さらに、対象におけるかかる増殖関連障害を治療する方法も提供する。かかる方法は、実施形態のいずれかの化合物又は薬剤組成物の治療有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む。一部の実施形態においては、対象はほ乳動物である。一部のかかる実施形態においては、ほ乳動物はヒトである。一部の実施形態においては、増殖関連障害は異常細胞増殖である。別の実施形態においては、障害は炎症又は炎症関連障害である。更に別の実施形態においては、障害は糖尿病などの代謝病である。更に別の実施形態においては、障害は癌である。一部のかかる実施形態においては、癌は固形腫ようである。
癌又は他の疾患若しくは症状の急性期又は慢性期の治療又は予防における、本発明の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和化合物、水和物若しくは立体異性体の予防量又は治療量の大小は、症状の性質及び攻撃性、並びに活性成分を投与する経路に応じて変わる。用量も、また、一部の症例では投与頻度も、治療すべき症状、個々の患者の年齢、体重及び応答に応じて変わる。適切な投与計画は、かかる要因を十分に考慮して、当業者が容易に選択することができる。一実施形態においては、投与量は、使用する具体的化合物、並びに患者の体重及び症状に応じて決まる。一般に、１日当たりの用量は、約０．００１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１から２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１から約５ｍｇ／ｋｇの範囲である。癌に罹患したヒトの治療の場合、約０．１ｍｇから約１５ｇ／日を１日約１から４回投与し、好ましくは１０ｍｇから１２ｇ／日、より好ましくは４０ｍｇから５００ｍｇ／日を投与する。一実施形態においては、本発明の化合物４０ｍｇから５００ｍｇ／日を１日に約１から４回投与する。さらに、推奨１日量を単剤として、又は他の治療薬と組み合わせて、周期的に投与することができる。一実施形態においては、１日量を単一用量で、又は等量の分割用量で投与する。関連実施形態においては、推奨１日量を１週間当たり１、２、３、４又は５回投与することができる。
本発明の化合物は、該化合物を患者の全身に分布させるために投与することができる。したがって、一部の実施形態においては、本発明の化合物を投与して、全身作用を生じさせる。
本発明の化合物は、例えば皮膚又は食道癌の到達可能域の治療において、患部に直接投与することもできる。
上述したように、本発明の化合物は、経口、（舌下、頬、直腸、鼻又は膣を含めた）粘膜、（皮下、筋肉内、大量瞬時投与、動脈内又は静脈内を含めた）非経口、経皮又は局所投与によって投与することができる。一部の実施形態においては、本発明の化合物を、（舌下、頬、直腸、鼻又は膣を含めた）粘膜、（皮下、筋肉内、大量瞬時投与、動脈内又は静脈内を含めた）非経口、経皮又は局所投与によって投与する。別の実施形態においては、本発明の化合物を経口投与する。更に別の実施形態においては、本発明の化合物を経口投与しない。
当業者には容易に理解されるように、治療有効量を変えて、種々の症状に適用することができる。同様に、かかる症状の治療又は予防には十分であるが、従来の療法に付随する有害作用を引き起こすには不十分な量、又は該有害作用の抑制に十分な量も、上記投与量及び投与頻度スケジュールに包含される。
本発明の一部の方法は、本発明の化合物と追加の治療薬（すなわち、本発明の化合物以外の治療薬）の投与を含む。したがって、本発明の化合物は、少なくとも１種類の他の治療薬と併用し得る。追加の治療薬の例としては、抗生物質、制吐剤、抗うつ薬、抗真菌剤、抗炎症薬、抗腫よう薬、抗ウイルス薬、細胞毒性薬、及び他の抗癌剤、免疫調節剤、アルファ−インターフェロン、β−インターフェロン、アルキル化剤、ホルモン及びサイトカインが挙げられるが、これらだけに限定されない。一実施形態においては、本発明は、抗癌活性を示す追加の治療薬の投与を包含する。別の実施形態においては、細胞傷害活性を示す追加の治療薬を癌患者などの対象に投与する。
本発明の化合物と他の治療薬（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ａｇｅｎｔ）は、相加的に、又は好ましくは相乗的に作用し得る。一部の実施形態においては、本発明の化合物を含む組成物を別の治療薬の投与と同時に投与する。別の治療薬は、同じ組成物の一部とすることができ、又は本発明の化合物を含む組成物とは異なる組成物中とすることができる。別の実施形態においては、本発明の化合物を別の治療薬の投与前又は投与後に投与する。更に別の実施形態においては、本発明の化合物を、別の治療薬による治療を以前に受けていない患者、又は現在受けていない患者に投与する。本発明の化合物は、放射線療法を受けた対象、現在受けている対象、又は受ける予定の対象に投与することができる。一部のかかる実施形態においては、対象は癌患者である。
治療薬は、組合せとして投与するときには、同時投与される、若しくは異なる時間で逐次投与される別個の組成物として処方することができ、又は単一組成物として投与することができる。本発明の化合物と別の薬剤の使用を規定する際の「コセラピー（ｃｏ−ｔｈｅｒａｐｙ）」（又は「併用療法」）という句は、これらの活性薬剤を一定の比で含む単一カプセル剤、各薬剤に対する個別の複数のカプセル剤など、薬物組合せの有益な効果をもたらす投薬計画における各薬剤の逐次投与を包含し、これらの薬剤の実質的な同時投与も同様に包含するものとする。具体的には、本発明の化合物の投与は、腫よう形成の予防又は治療において、放射線療法、細胞分裂抑制剤又は細胞毒性薬などの当業者に公知の追加の療法と併用し得る。
一定用量として処方する場合には、かかる組合せ生成物は、本発明の化合物を許容される投与量範囲内で使用する。式Ｉ又は式ＩＩの化合物は、組合せ処方が不適当であるときには、公知の抗癌剤又は細胞毒性薬と逐次投与することもできる。本発明は、投与順序が限定されず、本発明の化合物は、公知の抗癌剤又は細胞毒性薬の投与前、投与と同時、又は投与後に投与することができる。
複合薬化学療法による腫よう形成の治療に選択され得る、商業用途、臨床評価、及び前臨床の開発において利用可能な抗腫よう薬は多数ある。かかる抗腫よう薬は、幾つかの主要な分類、すなわち、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤、及び種々の薬剤の分類に類別される。
本発明の化合物と併用し得る第１の抗腫よう薬ファミリーは、代謝拮抗剤型／チミジラートシンターゼ阻害抗腫よう薬からなる。適切な代謝拮抗抗腫よう薬は、これらだけに限定されないが、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチフォリック酸（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム、カルモフール、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスファートステアラート、シタラビン複合体、Ｌｉｌｌｙ ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ Ｄｏｗ ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ｄｉｄｏｘ、吉冨ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ． ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、メトトレキサート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ ＭＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、旭化学ＰＬ−ＡＣ、武田ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＴＩＦ、トリメトレキサート、チロシンキナーゼ阻害剤、大鵬ＵＦＴ及びウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）からなる群から選択することができる。
本発明の化合物と併用し得る第２の抗腫よう薬ファミリーは、アルキル化型抗腫よう薬からなる。適切なアルキル化型抗腫よう薬は、これらだけに限定されないが、塩野義２５４−Ｓ、アルド−ホスファミドアナログ、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル、ブドチタン、湧永ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、キノイン−１３９、キノイン−１５３、クロランブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ ＣＹ−２３３、シプラタート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、Ｄｅｇｕｓｓａ Ｄ−１９−３８４、Ｓｕｍｉｍｏｔｏ ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、ジプラチナム（ｄｉｐｌａｔｉｎｕｍ）細胞分裂抑制剤、Ｅｒｂａジスタマイシン誘導体、中外ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ Ｅ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム、フォテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプサル−ファム（ｈｅｐｓｕｌ−ｆａｍ）、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マフォスファミド、ミトラクトール、日本化薬ＮＫ−１２１、ＮＣＩ ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト本社ＳＮ−２２、スピロムスチン、田辺製薬ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロマイド、テロキシロン、テトラプラチン及びトリメラモル（ｔｒｉｍｅｌａｍｏｌ）からなる群から選択することができる。
本発明の化合物と併用し得る第３の抗腫よう薬ファミリーは、抗生物質型抗腫よう薬からなる。適切な抗生物質型抗腫よう薬は、これらだけに限定されないが、大鵬４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン（ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｏｎｅ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン誘導体、味の素ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素ＡＮ−３、日本曹達アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシンＡ、ビスカベリン（ｂｉｓｕｃａｂｅｒｉｎ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、大鵬Ｃ−１０２７、カリケマイシン（ｃａｌｉｃｈｅｍｙｃｉｎ）、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和発酵ＤＣ−１０２、協和発酵ＤＣ−７９、協和発酵ＤＣ−８８Ａ、協和発酵ＤＣ８９−Ａ１、協和発酵ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシン（ｄｉｔｒｉｓａｒｕｂｉｃｉｎ）Ｂ、塩野義ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサミシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エスペラミシン−Ａ１、エスペラミシン−Ａ１ｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ ＦＣＥ−２１９５４、藤沢ＦＫ−９７３、フォストリエシン、藤沢ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン（ｇｌｉｄｏｂａｃｔｉｎ）、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン（ｇｒｉｎｃａｍｙｃｉｎ）、ハービマイシン、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン、ケサリロジンズ（ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉｎｓ）、協和発酵ＫＭ−５５３９、キリンビールＫＲＮ−８６０２、協和発酵ＫＴ−５４３２、協和発酵ＫＴ−５５９４、協和発酵ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ ＬＬ−Ｄ４９１９４、明治製菓ＭＥ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン（ｎｅｏｅｎａｃｔｉｎ）、日本化薬ＮＫ−３１３、日本化薬ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキザウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロスラマイシン、ピリンダナイシン（ｐｙｒｉｎｄａｎｙｃｉｎ）Ａ、Ｔｏｂｉｓｈｉ ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シバノミシン（ｓｉｂａｎｏｍｉｃｉｎ）、シウェンマイシン（ｓｉｗｅｎｍｙｃｉｎ）、住友ＳＭ−５８８７、雪印ＳＮ−７０６、雪印ＳＮ−０７、ソランギシン（ｓｏｒａｎｇｉｃｉｎ）−Ａ、スパルソマイシン、エスエス製薬ＳＳ−２１０２０、エスエス製薬ＳＳ−７３１３Ｂ、エスエス製薬ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ、大鵬４１８１−２、タリソマイシン、武田ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン（ｔｅｒｐｅｎｔｅｃｉｎ）、スラジン（ｔｈｒａｚｉｎｅ）、トリクロザリン（ｔｒｉｃｒｏｚａｒｉｎ）Ａ、Ｕｐｊｏｈｎ Ｕ−７３９７５、協和発酵ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢ＷＦ−３４０５、吉冨Ｙ−２５０２４及びゾルビシンからなる群から選択することができる。
本発明の化合物と併用し得る第４の抗腫よう薬ファミリーは、これらだけに限定されないが、α−カロテン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、Ｂｉｏｔｅｃ ＡＤ−５、杏林ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アムフェチニル（ａｍｐｈｅｔｈｉｎｉｌｅ）、アムサクリン、アンギオスタット（Ａｎｇｉｏｓｔａｔ）、アンキノマイシン、抗新生物薬Ａ１０、抗新生物薬Ａ２、抗新生物薬Ａ３、抗新生物薬Ａ５、抗新生物薬ＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ ＡＰＤ、アフィジコリングリシナート、アスパラギナーゼ、アバロール（Ａｖａｒｏｌ）、バッカリン（ｂａｃｃｈａｒｉｎ）、バトラシリン、ベンフルロン（ｂｅｎｆｌｕｒｏｎ）、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ ＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒ ｂｏｒｏｎ−１０、ブロモフォスファミド（ｂｒｏｍｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ＢＷ−７７３、カラセミド、カルメチゾール（ｃａｒｍｅｔｈｉｚｏｌｅ）塩酸塩、味の素ＣＤＡＦ、クロロスルファキノキサロン（ｃｈｌｏｒｓｕｌｆａｑｕｉｎｏｘａｌｏｎｅ）、Ｃｈｅｍｅｓ ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＩ−９５８、クランフェヌル、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、コントラカン（Ｃｏｎｔｒａｃａｎ）、ヤクルト本社ＣＰＴ−１１、クリスナトール、クラダーム（ｃｕｒａｄｅｒｍ）、サイトカラシンＢ、シタラビン、サイトシチン（ｃｙｔｏｃｙｔｉｎ）、Ｍｅｒｚ Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳマレアート、ダカルバジン、デートリプチニウム（ｄａｔｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、ディデムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、東洋ファルマーＤＭ−３４１、東洋ファルマーＤＭ−７５、第一製薬ＤＮ−９６９３、ドセタキセル エリプラビン（ｅｌｌｉｐｒａｂｉｎ）、エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）アセタート、ツムラＥＰＭＴＣ、エポシロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナート、フェンレチニド、藤沢ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン（ｇｅｎｋｗａｄａｐｈｎｉｎ）、中外ＧＬＡ−４３、グラクソＧＲ−６３１７８、グリフォランＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、ミドリ十字ＨＯ−２２１、ホモハリングトニン、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ ＩＣＲＦ−１８７、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ Ｋ−４７７、Ｏｔｓｕａｋ Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ Ｃｏｒｐ ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ Ｌ−６２３、ロイコレグリン、ロニダミン、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ ＬＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン（ｍａｒｙｃｉｎ）、Ｍｅｒｒｅｌ Ｄｏｗ ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ ＭＥＤＲ−３４０、マーバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メロシアニン（ｍｅｒｏｃｙａｎｌｎｅ）誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン（ｍｉｎａｃｔｉｖｉｎ）、メトナフィド、ミトキドン モピダモール、モトレチニド、全薬工業ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、日清製粉Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン、ナファザトロム、大正ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣＩ ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ ＮＳＣ−９５５８０、オクレオチド、小野ＯＮＯ−１１２、オキザノシン、Ａｋｚｏ Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃ ａｃｉｄ）、Ｅｆａｍｏｌポルフィリン、プロビマン（ｐｒｏｂｉｍａｎｅ）、プロカルバジン、プログルミド、ＩｎｖｉｔｒｏｎプロテアーゼネキシンＩ、Ｔｏｂｉｓｈｉ ＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロビールＲＢＳ、レストリクチン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎ）−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ ＲＰ−５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友ＳＭ−１０８、クラレＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ ＳＰ−１００９４、スパトール（ｓｐａｔｏｌ）、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、エスエス製薬ＳＳ−５５４、ストリポルジノン、Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ、サントリーＳＵＮ ０２３７、サントリーＳＵＮ ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、富山Ｔ−５０６、富山Ｔ−６８０、タキソール、帝人ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、Ｔｏｐｏｓｔｉｎ、帝人ＴＴ−８２、協和発酵ＵＣＮ−０１、協和発酵ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ ＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド（ｖｉｎｅｓｔｒａｍｉｄｅ）、ビノレルビン、ビントリプトール（ｖｉｎｔｒｉｐｔｏｌ）、ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）、ウィザノライド及び山之内ＹＭ−５３４からなる群から選択される、チューブリン相互作用薬、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤及びホルモン剤を含めて、種々の抗腫よう薬ファミリーからなる。
或いは、本発明の化合物は、エースマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレライド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化二ひ素、ＢＡＭ ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクフォスファート、ＤＡ ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキサカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、エトポシドホスファート、エキセメスタン、エキシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、フルダラビンホスファート、フォルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブ ゾガミシン（ｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、ギメラシル／オテラシル／テガフール配合剤、グリコピン（ｇｌｙｃｏｐｉｎｅ）、ゴセレリン、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン、（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、ナチュラル（ｎａｔｕｒａｌ）、インターフェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−Ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンアルファ、ナチュラル、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ−１ａ、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンガンマ、天然インターフェロンガンマ−１ａ、インターフェロンガンマ−１ｂ、インターロイキン−１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド、レノグラスチム、レンチナンスルファート、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストーン、ミルテフォシン、ミリモスチム、不適性二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球形成促進タンパク質、ＮＳＣ ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントサンポリスルファートナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチンアミド、リツキシマブ、ロムルチド、レキシドロナムサマリウム（１５３Ｓｍ）、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トラスツヅマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫よう壊死因子アルファ、ナチュラル、ウベニメクス、ぼうこう癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫溶解物ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマー又はゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサミノグルテチミド（ｄｅｘａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ジアジコン、ＥＬ ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン（ｉｐｒｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＤＩ ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム（ｌｅｒｉｄｉｓｔｉｍ）、リンツズマブ、ＣＡ １２５ ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（日本薬品開発）、ＨＥＲ−２及びＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１ ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮ムチン−イットリウム９０ ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モテキサフィンガドリニウム、ＭＸ ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ １７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ ０７７（田辺）、テトラチオモリブダート、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、トロンボポイエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫オンコライセート（ｏｎｃｏｌｙｓａｔｅ）ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス黒色腫細胞溶解物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、バルスポダールなどの他の抗新生物剤との併用療法に使用することもできる。
本発明の化合物は、さらに、ＶＥＧＦＲ阻害剤とも併用し得る。以下の特許及び特許出願に記載の他の化合物を併用療法に使用することができる：米国特許第６，２５８，８１２号、米国特許出願公開第２００３／０１０５０９１号、国際公開第０１／３７８２０号、米国特許第６，２３５，７６４号、国際公開第０１／３２６５１号、米国特許第６，６３０，５００号、米国特許第６，５１５，００４号、米国特許第６，７１３，４８５号、米国特許第５，５２１，１８４号、米国特許第５，７７０，５９９号、米国特許第５，７４７，４９８号、国際公開第０２／６８４０６号、国際公開第０２／６６４７０号、国際公開第０２／５５５０１号、国際公開第０４／０５２７９号、国際公開第０４／０７４８１号、国際公開第０４／０７４５８号、国際公開第０４／０９７８４号、国際公開第０２／５９１１０号、国際公開第９９／４５００９号、国際公開第００／５９５０９号、国際公開第９９／６１４２２号、米国特許第５，９９０，１４１号、国際公開第００／１２０８９号及び国際公開第００／０２８７１号。
一部の実施形態においては、組合せは、少なくとも１種類の抗血管新生剤と組み合わせた本発明の組成物を含む。薬剤は、これらだけに限定されないが、インビトロで合成された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種、並びにこれらの組合せ及び複合体を含む。薬剤は、作動物質、拮抗物質、アロステリックモジュレーター、毒素であり得、又はより一般的に、その標的を阻害若しくは刺激するように作用し（例えば、受容体又は酵素の活性化又は阻害）、それによって細胞死を促進し、若しくは細胞増殖を停止させることができる。
例示的な抗腫よう剤としては、乳癌及び他の形態の癌の治療に使用することができるＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツヅマブ）、ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（リツキシマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（イブリツモマブチウキセタン）、非ホジキンリンパ腫及び他の形態の癌の治療に使用することができるＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥ（商標）（エピラツズマブ）、慢性骨髄性白血病及び消化管間質腫ようの治療に使用することができるＧＬＥＥＶＡＣ（商標）、並びに非ホジキンリンパ腫の治療に使用することができるＢＥＸＸＡＲ（商標）（ヨウ素１３１トシツモマブ）が挙げられる。
例示的な抗血管新生剤としては、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（ＩＭＣ−Ｃ２２５）、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）、ＶＥＧＦ−ＴＲＡＰ（商標）などの抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦに特異的に結合する抗体若しくは抗原結合領域、又は可溶性ＶＥＧＦ受容体若しくはそのリガンド結合領域）、抗ＶＥＧＦ受容体剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（パニツムマブ）、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）などのＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、抗Ａｎｇ１及び抗Ａｎｇ２剤（例えば、それに、又はその受容体に特異的に結合する抗体又は抗原結合領域、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋ）、並びに抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）が挙げられる。本発明の薬剤組成物は、（散乱因子としても知られる）肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）の拮抗物質など、増殖因子に特異的に結合し、その活性を阻害する１種類以上の薬剤（例えば、抗体、抗原結合領域又は可溶性受容体）、及び肝細胞増殖因子の受容体「ｃ−ｍｅｔ」に特異的に結合する抗体又は抗原結合領域も含み得る。
他の抗血管新生剤としては、Ｃａｍｐａｔｈ、ＩＬ−８、Ｂ−ＦＧＦ、Ｔｅｋ拮抗物質（Ｃｅｒｅｔｔｉ他、米国特許出願公開第２００３／０１６２７１２号、米国特許第６，４１３，９３２号）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体若しくは抗原結合領域、又は可溶性ＴＷＥＡＫ受容体拮抗物質。Ｗｉｌｅｙ、米国特許第６，７２７，２２５号参照）、インテグリンとそのリガンドとの結合に拮抗するＡＤＡＭディスインテグリン（ｄｉｓｔｉｎｔｅｇｒｉｎ）ドメイン（Ｆａｎｓｌｏｗ他、米国特許出願公開第２００２／００４２３６８号）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体及び／又は抗エフリン抗体若しくは抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号、同５，７２８，８１３号、同５，９６９，１１０号、同６，５９６，８５２号、同６，２３２，４４７号、同６，０５７，１２４号及びその対応特許群）、及び抗ＰＤＧＦ−ＢＢ拮抗物質（例えば、特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）、並びにＰＤＧＦ−ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域、及びＰＤＧＦＲキナーゼ抑制剤（例えば、それに特異的に結合する抗体又は抗原結合領域）などが挙げられる。
更に別の抗血管新生／抗腫よう剤としては、ＳＤ−７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；シレンギチド（ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ）（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ、ＥＰＯ ７７０６２２）；ペガプタニブオクタナトリウム、（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；Ａｌｐｈａｓｔａｔｉｎ、（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；Ｍ−ＰＧＡ、（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＵＳＡ、ＵＳ ５７１２２９１）；イロマスタット、（Ａｒｒｉｖａ、ＵＳＡ、ＵＳ ５８９２１１２）；エマキサニブ（ｅｍａｘａｎｉｂ）、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ、ＵＳ ５７９２７８３）；バタラニブ、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス）；２−メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＴＬＣ ＥＬＬ−１２、（Ｅｌａｎ、アイルランド）；酢酸アネコルタブ、（Ａｌｃｏｎ、ＵＳＡ）；アルファ−Ｄ１４８ Ｍａｂ、（Ａｍｇｅｎ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ−７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；抗Ｖｎ Ｍａｂ、（Ｃｒｕｃｅｌｌ、オランダ）ＤＡＣ：抗血管新生、（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、カナダ）；アンギオシジン（Ａｎｇｉｏｃｉｄｉｎ）、（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、ＵＳＡ）；ＫＭ−２５５０、（協和発酵、日本）；ＳＵ−０８７９、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＧＰ−７９７８７、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス、ＥＰ ９７００７０）；ＡＲＧＥＮＴ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、（Ａｒｉａｄ、ＵＳＡ）；ＹＩＧＳＲ−Ｓｔｅａｌｔｈ、（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；フィブリノーゲンＥ断片、（ＢｉｏＡｃｔａ、ＵＫ）；血管新生阻害剤、（Ｔｒｉｇｅｎ、ＵＫ）；ＴＢＣ−１６３５、（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；ＳＣ−２３６、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ−５６７、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；メタスタチン、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；血管新生阻害剤、（Ｔｒｉｐｅｐ、スウェーデン）；マスピン、（そーせい、日本）；２−メトキシエストラジオール、（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＥＲ−６８２０３−００、（ＩＶＡＸ、ＵＳＡ）；Ｂｅｎｅｆｉｎ、（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ、ＵＳＡ）；Ｔｚ−９３、（ツムラ、日本）；ＴＡＮ−１１２０、（武田、日本）；ＦＲ−１１１１４２、（藤沢、日本、ＪＰ ０２２３３６１０）；血小板因子４、（ＲｅｐｌｉＧｅｎ、ＵＳＡ、ＥＰ ４０７１２２）；血管内皮増殖因子拮抗物質、（Ｂｏｒｅａｎ、デンマーク）；癌治療、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｓｏｕｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ、ＵＳＡ）；ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、ＵＳＡ）；血管新生阻害剤、（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＸＬ ７８４、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＸＬ６４７、（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン、第二世代、（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、ＵＳＡ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、ＵＳＡ）；遺伝子療法、網膜症、（Ｏｘｆｏｒｄ ＢｉｏＭｅｄｉｃａ、ＵＫ）；エンザスタウリン塩酸塩（ＵＳＡＮ）、（Ｌｉｌｌｙ、ＵＳＡ）；ＣＥＰ ７０５５、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ及びＳａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ、フランス）；ＢＣ １、（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、イタリア）；血管新生阻害剤、（Ａｌｃｈｅｍｉａ、オーストラリア）；ＶＥＧＦ拮抗物質、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）；ｒＢＰＩ ２１及びＢＰＩから誘導される抗血管新生剤、（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＰＩ ８８、（Ｐｒｏｇｅｎ、オーストラリア）；シレンギチド（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、ドイツ；Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ドイツ、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；セツキシマブ（ＩＮＮ）、（Ａｖｅｎｔｉｓ、フランス）；ＡＶＥ ８０６２、（味の素、日本）；ＡＳ １４０４、（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ニュージーランド）；ＳＧ ２９２、（Ｔｅｌｉｏｓ、ＵＳＡ）；エンドスタチン、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＡＴＮ １６１、（Ａｔｔｅｎｕｏｎ、ＵＳＡ）；アンギオスタチン、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；２−メトキシエストラジオール、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；ＺＤ ６４７４、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＺＤ ６１２６、（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＫ）；ＰＰＩ ２４５８、（Ｐｒａｅｃｉｓ、ＵＳＡ）；ＡＺＤ ９９３５、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；ＡＺＤ ２１７１、（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、ＵＫ）；バタラニブ（ｐＩＮＮ）、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、ドイツ）；組織因子経路阻害因子、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）、（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳＡ）；キサントリゾール、（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、韓国）；ワクチン、遺伝子ベース、ＶＥＧＦ−２、（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）；ＳＰＶ５．２、（Ｓｕｐｒａｔｅｋ、カナダ）；ＳＤＸ １０３、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡ）；ＰＸ ４７８、（ＰｒｏｌＸ、ＵＳＡ）；メタスタチン、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；トロポニンＩ、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＳＵ ６６６８、（ＳＵＧＥＮ、ＵＳＡ）；ＯＸＩ ４５０３、（ＯＸｉＧＥＮＥ、ＵＳＡ）；ｏ−グアニジン、（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＵＳＡ）；モツポラミン（ｍｏｔｕｐｏｒａｍｉｎｅ）Ｃ、（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、カナダ）；ＣＤＰ ７９１、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ）；アチプリモド（ｐＩＮＮ）、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；Ｅ ７８２０、（エーザイ、日本）；ＣＹＣ ３８１、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＥ ９４１、（Ａｅｔｅｒｎａ、カナダ）；ワクチン、血管新生、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター阻害剤、（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ、ＵＳＡ）；オグルファニド（ｏｇｌｕｆａｎｉｄｅ）（ｐＩＮＮ）、（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ、ＵＳＡ）；ＨＩＦ−１アルファ阻害剤、（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；ＣＥＰ ５２１４、（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、ＵＳＡ）；ＢＡＹ ＲＥＳ ２６２２、（Ｂａｙｅｒ、ドイツ）；アンギオシジン、（ＩｎＫｉｎｅ、ＵＳＡ）；Ａ６、（Ａｎｇｓｔｒｏｍ、ＵＳＡ）；ＫＲ ３１３７２、（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、韓国）；ＧＷ ２２８６、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＥＨＴ ０１０１、（ＥｘｏｎＨｉｔ、フランス）；ＣＰ ８６８５９６、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；ＣＰ ５６４９５９、（ＯＳＩ、ＵＳＡ）；ＣＰ ５４７６３２、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ）；７８６０３４、（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、ＵＫ）；ＫＲＮ ６３３、（麒麟麦酒、日本）；薬物送達システム、眼内、２−メトキシエストラジオール、（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；アンジネックス（ａｎｇｉｎｅｘ）、（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、オランダ及びＭｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＡＢＴ ５１０、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＡＡＬ ９９３、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス）；ＶＥＧＩ、（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ、ＵＳＡ）；腫よう壊死因子アルファ阻害剤、（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ、ＵＳＡ）；ＳＵ １１２４８、（Ｐｆｉｚｅｒ、ＵＳＡ及びＳＵＧＥＮ ＵＳＡ）；ＡＢＴ ５１８、（Ａｂｂｏｔｔ、ＵＳＡ）；ＹＨ１６、（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ、中国）；Ｓ−３ＡＰＧ、（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ及びＥｎｔｒｅＭｅｄ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、ＫＤＲ、（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＭＡｂ、アルファ５ベータ１、（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ、ＵＳＡ）；ＫＤＲキナーゼ阻害剤、（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、ＵＫ及びＪｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ、ＵＳＡ）；ＧＦＢ １１６、（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ及びＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＣＳ ７０６、（三共、日本）；コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ、（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；コンドロイチン分解酵素ＡＣ、（ＩＢＥＸ、カナダ）；ＢＡＹ ＲＥＳ ２６９０、（Ｂａｙｅｒ、ドイツ）；ＡＧＭ １４７０、（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ、武田、日本及びＴＡＰ、ＵＳＡ）；ＡＧ １３９２５、（Ａｇｏｕｒｏｎ、ＵＳＡ）；テトラチオモリブダート、（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ、ＵＳＡ）；ＧＣＳ １００、（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ） ＣＶ ２４７、（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ、ＵＫ）；ＣＫＤ ７３２、（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ、韓国）；ＭＡｂ、血管内皮増殖因子、（Ｘｅｎｏｖａ、ＵＫ）；イルソグラジン（ＩＮＮ）、（日本新薬、日本）；ＲＧ １３５７７、（Ａｖｅｎｔｉｓ、フランス）；ＷＸ ３６０、（Ｗｉｌｅｘ、ドイツ）；スクアラミン（ｐＩＮＮ）、（Ｇｅｎａｅｒａ、ＵＳＡ）；ＲＰＩ ４６１０、（Ｓｉｒｎａ、ＵＳＡ）；癌治療、（Ｍａｒｉｎｏｖａ、オーストラリア）；ヘパラナーゼ阻害剤、（ＩｎＳｉｇｈｔ、イスラエル）；ＫＬ ３１０６、（Ｋｏｌｏｎ、韓国）；ホノキオール、（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、ＵＳＡ）；ＺＫ ＣＤＫ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、ドイツ）；ＺＫ Ａｎｇｉｏ、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、ドイツ）；ＺＫ ２２９５６１、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、ドイツ）；ＸＭＰ ３００、（ＸＯＭＡ、ＵＳＡ）；ＶＧＡ １１０２、（大正、日本）；ＶＥＧＦ受容体モジュレーター、（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、ＵＳＡ）；ＶＥ−カドヘリン−２拮抗物質、（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；バソスタチン、（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、ＵＳＡ）；ワクチン、Ｆｌｋ−１、（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＵＳＡ）；ＴＺ ９３、（ツムラ、日本）；ＴｕｍＳｔａｔｉｎ、（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、ＵＳＡ）；切断型可溶性ＦＬＴ １（血管内皮増殖因子受容体１）、（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．、ＵＳＡ）；Ｔｉｅ−２リガンド、（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、ＵＳＡ）及びトロンボスポンジン１阻害剤、（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ、Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）などが挙げられる。
或いは、本発明の化合物は、ＶＥＧＦ拮抗物質などの他の抗新生物剤、ｐ３８阻害剤、ＫＤＲ阻害剤、ＥＧＦ阻害剤及びＣＤＫ阻害剤を含めた他のキナーゼ阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、セレコキシブを含めたＣＯＸ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤ、又はαｖβ３阻害剤との同時療法にも使用することができる。
２． 実施例
以下の合成スキーム、及び本明細書で詳述する個々の実施例に従って、式Ｉ及び式ＩＩの化合物を調製した。Ｃｈｅｍｄｒａｗ Ｕｌｔｒａ， ｖ．８．０７を用いて化合物を命名した。これらのスキーム及び実施例は、単なる説明のためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
別段の記載がないかぎり、全材料を供給業者から入手し、更に精製せずに使用した。ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ、トルエンなどの無水溶媒をＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから得た。空気又は水分に対して不安定な化合物を含むすべての反応を、窒素雰囲気下で実施した。フラッシュクロマトグラフィーをＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙシリカゲル（２００−４００メッシュ、６０Ａ）又はＢｉｏｔａｇｅ充填済みカラムを用いて実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をＡｎａｌｔｅｃｈゲルＴＬＣプレート（２５０μ）を用いて実施した。分取ＴＬＣをＡｎａｌｔｅｃｈシリカゲルプレート（１０００−２０００μ）を用いて実施した。分取ＨＰＬＣを、０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ及び０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮを移動相として有するＶａｒｉａｎ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ、Ｂｅｃｋｍａｎ又はＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣシステムによって実施した。流量は２０ｍＬ／分であり、勾配法を使用した。４００ＭＨｚで運転した超伝導ＦＴ ＮＭＲ分光計、又はＶａｒｉａｎ ３００ＭＨｚ装置を用いて、１Ｈ ＮＭＲスペクトルを得た。化学シフトをテトラメチルシラン内部標準から低磁場方向へのｐｐｍ単位で表す。化合物はすべてその指定構造と一致するＮＭＲスペクトルを示した。Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ−ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ １６５エレクトロスプレー質量分析計（正及び／又は負）、又はエレクトロスプレーイオン化と四重極検出とを備えたＨＰ １１００ ＭＳＤ ＬＣ−ＭＳを用いて、質量スペクトル（ＭＳ）を得た。別段の記載がないかぎり、部数はすべて重量単位であり、温度は摂氏度である。
以下の略語を用いる：ＡｃＯＨ（酢酸）、ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｂｏｃ２Ｏ（Ｂｏｃ無水物）、Ｂｒ２（臭素）、ｔ−ＢｕＯＨ（ｔｅｒｔ−ブタノール）、ＣＨ３ＣＮ又はＡＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＩ（ヨードメタン又はヨウ化メチル）、ＣＣｌ４（四塩化炭素）、ＣＨＣｌ３（クロロホルム）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＣＤ３ＯＤ（ｄ４−メタノール）、ＣＯ２（二酸化炭素）、Ｃｓ２ＣＯ３（炭酸セシウム）、ＤＩＡＤ（アゾジカルボン酸ジイソプロピル）、ＣｕＩ（ヨウ化銅）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ｄｐｐｆ（１，１−ジフェニルホスフィノフェロセン）、ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３（エチルカルボジイミド塩酸塩）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、Ｆｅ（ｉｒｏｎ）、ｇ（グラム）、ｈ（時間）、Ｈ２（水素）、Ｈ２Ｏ（水）、ＨＣｌ（塩酸）、Ｈ２ＳＯ４（硫酸）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＫＯＡｃ（酢酸カリウム）、ＫＯＨ（水酸化カリウム）、ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析法）、ＬｉＣｌ（塩化リチウム）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｉｎ（分）、ｍＬ（ミリリットル）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）、Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）、ＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）、Ｎａ２ＣＯ３（炭酸ナトリウム）、ＮａＣｌ（塩化ナトリウム）、ＮａＨ（水素化ナトリウム）、ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルシラザン）、ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＨ４Ｃｌ（塩化アンモニウム）、Ｐｄ／Ｃ（炭素担持パラジウム）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（塩化パラジウムビス（トリフェニルホスフィン））、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（パラジウムジベンジリデンアセトン）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、塩化パラジウム）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）、Ｐｄ（ＯＨ）２（水酸化パラジウム）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（酢酸パラジウム）、ＰＭＢ（パラメトキシベンジル）、ＰＰｈ３（トリフェニルホスフィン）、ＲＴ（室温）、ＳｉＯ２（シリカ）、ＳＯＣｌ２（塩化チオニル）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）及びＺｎ（亜鉛）。
Figure 0005199885
（実施例１）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）チアゾル−２−アミン：
Figure 0005199885
スキーム１に示すように、実施例１を、市販５−ブロモチアゾル−２−アミン及び（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オールから出発して合成した。ＨＲＭＳ 理論（Ｍ＋Ｈ）３６４．１５９０４、実測３６４．１５９１５。
Ｎ−（５−ブロモチアゾル−２−イル）アセトアミド：
５−ブロモチアゾル−２−アミン（６．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（５０ｇ、４９０ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに充填した。フラスコ中の懸濁液を１００℃に加熱した。３時間撹拌後、反応混合物を冷却し、ろ過して、粗生成物を得た。粗生成物を丸底フラスコに充填し、ＭｅＯＨ ５０ｍＬを添加し、混合物を加熱還流させた。混合物を冷却し、生成物Ｎ−（５−ブロモチアゾル−２−イル）アセトアミド（４．５ｇ、９３％）をろ過によって得た。次いで、収集した生成物をヘキサンで洗浄した。生成物を更に精製せずに次の段階にそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：２２１．０（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン：
イソベンゾフラン−１，３−ジオン（４．４０ｇ、２９．７６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オール（４．５０ｇ、２９．７６ｍｍｏｌ）をジオキサン１０ｍＬと一緒に２０ｍＬマイクロ波管に充填した。マイクロ波管をＳｍｉｔｈ合成装置中で１５０℃で３３分間加熱した。反応終了後、ジオキサンを蒸発させ、ＤＣＭを用いて残渣を短いシリカゲルパッドに通した。得られた生成物（７．５０ｇ、８９％）を以下の段階に使用した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：２８２．２（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモチアゾル−２−イル）−Ｎ−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−フェニルプロピル）アセトアミド：
Ｎ−（５−ブロモ−チアゾル−２−イル）−アセトアミド）（４４２．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２８１．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３０３．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１５．０ｍＬ）を１００ｍＬ丸底フラスコに充填した。生成した反応混合物は懸濁液であった。フラスコを氷水浴に浸漬した。窒素下で１５分間撹拌後、ＤＩＡＤ（４２１．５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ３．０ｍＬ溶液をシリンジによってフラスコに徐々に添加した。添加終了後、反応混合物は透明溶液になった。１０分後、氷水浴を除去して、反応混合物を室温に戻し、撹拌を１６時間続けた。ＴＨＦを蒸発させ、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム４０ｍＬで希釈し、ＤＣＭ（７５ｍＬ×２）で抽出した。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（７：３）を溶離剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製に残渣を供して、化合物を白色固体（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモチアゾル−２−イル）−Ｎ−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−フェニルプロピル）アセトアミドとして得た（２０ｍｇ、収率１７％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：４８４．０（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール：
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（１３．２４ｇ、６２．７５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１６．７４ｇ、６５．８９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１８．５ｇ、１８８．２５ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＳＯ ２４０ｍＬを５００ｍＬ丸底フラスコに充填した。生成した反応混合物を窒素を用いて１５分間脱気した後、１，１−［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．５６ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物（ｒｅａｃｔｉｏｎ）を窒素下で８６℃に加熱した。２０時間撹拌後、黒色反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル１．２Ｌに徐々に注いだ。生成した混合物を２Ｌ分液漏斗に移し、下層を廃棄した。上層を１．０Ｍ硫酸マグネシウム（５００ｍＬ×２）及び塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮乾固させた。ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：１）を溶離剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製に残渣を供して、所望の化合物３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１０．０ｇ、６１．７％）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：２５９．２（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）チアゾル−２−アミン：
５ｍＬマイクロ波管中のジオキサン１．０ｍＬ、蒸留水０．５ｍＬ及び炭酸ナトリウム（３５．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３２．０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモチアゾル−２−イル）−Ｎ−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−フェニルプロピル）アセトアミド（４０．０ｍｇ、０．０８２６ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波管中で窒素を３０秒間バブリングさせて、反応混合物を脱気した。続いて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．０ｍｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に添加し、Ｓｍｉｔｈマイクロ波合成装置中で混合物を１５０℃で加熱した。２５分間加熱後、反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を濃縮し、生成した残渣をＭｅＯＨ １．５ｍＬ、水１．５ｍＬ及びヒドラジン１．５ｍＬで希釈した。生成した混合物を５ｍＬマイクロ波管に移し、１５０℃で加熱した。３３分間加熱後、シリカゲル（１０．０ｇ）を反応混合物に添加し、混合物を濃縮乾固させた。生成した固体をシリカゲルカラムにそのまま充填し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９７：３）を溶離剤として用いてクロマトグラフィー分離を実施して、所望の化合物Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）チアゾル−２−アミンを無色固体として得た（８．０ｍｇ、２６．６％）。ＨＲＭＳ 理論（Ｍ＋Ｈ）３６４．１５９０４、実測３６４．１５９１５。
（実施例２−３）
スキーム１に示した方法に類似した方法によって、実施例２−３を合成した。
（実施例２）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）チアゾル−２−アミン：ＨＲＭＳ 理論（Ｍ＋Ｈ）４０３．１６９９４、実測４０３．１６９３９。
Figure 0005199885
（実施例３）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）チアゾル−２−アミン：ＨＲＭＳ 理論（Ｍ＋Ｈ）３９８．１２００７、実測３９８．１１９８１。
Figure 0005199885
（実施例４）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）チアゾル−２−アミン：
Figure 0005199885
この化合物を、スキーム１に示した方法に類似した方法によって、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールを用いて、対応するチアゾール臭化物と結合させて調製した。ＨＲＭＳ 理論（Ｍ＋Ｈ）３８４．１０４４９、実測３８４．１０４４９。
（実施例５−６）
スキーム１に示した方法に類似した方法によって、イソキノリン−６−イルボロン酸を用いて、対応するアミノチアゾール臭化物と結合させて、実施例５−６を合成した。イソキノリン−６−イルボロン酸を、スキーム２に示すように調製した。
Figure 0005199885
イソキノリン−６−イルボロン酸：
火炎で乾燥させた１００ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ １０ｍＬ、ホウ酸トリイソプロピル（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及び６−ブロモイソキノリン（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を−７８℃に冷却し、反応物にブチルリチウム（３．６ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を約１時間滴下した。混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次いで−２０℃に加温した。反応混合物に２．０Ｎ ＨＣｌ ５．０ｍＬを添加した後、沈殿が形成されるまでロータリーエバポレーターによって減圧濃縮した。ろ過によってイソキノリン−６−イルボロン酸の白色固体（０．６ｇ）ＨＣｌ塩を得た。生成物を次の段階にそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：１７４（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
（実施例５）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４００．２、計算値：４００．１５。
Figure 0005199885
（実施例６）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：ＨＲＭＳ 理論（Ｍ＋Ｈ＋）４２９．１３５５３、実測４２９．１３５９４。
Figure 0005199885
（実施例７−１０）
スキーム１に示した手順に類似した手順を用いて、対応するブロモチアゾール中間体とボロン酸又はエステルとのカップリング反応によって、実施例７−１０を合成した。４−置換２−アミノチアゾールを、スキーム３と同様に示されるように、市販２−ブロモ−ケトンをチオ尿素で処理することによって調製した。
（実施例７）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−４−メチル−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）チアゾル−２−アミン：ＨＲＭＳ 理論（Ｍ＋Ｈ）３７８．１７４６９、実測３７８．１７４５３。
Figure 0005199885
（実施例８）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−（フラン−２−イル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：ＨＲＭＳ 理論（Ｍ＋Ｈ）４９５．１４６０９、実測４９５．１４６７７。
Figure 0005199885
（実施例９）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−４−フェニルチアゾル−２−アミン：ＨＲＭＳ 理論（Ｍ＋Ｈ）５０５．１６６８３、実測５０５．１６７５４。
Figure 0005199885
（実施例１０−１２）
スキーム１に示した手順に類似した手順を用いて、対応するブロモチアゾール中間体とボロン酸又はエステルとのカップリング反応によって、実施例１０−１２を合成した。４−ヒドロキシメチル−２−アミノチアゾール中間体をスキーム３に示すように調製した。
Figure 0005199885
１−ブロモ−３−ヒドロキシプロパン−２−オン：
２−クロロプロパ−２−エン−１−オール（７５ｇ、８１１ｍｍｏｌ）及び蒸留水１００ｍＬを２Ｌ丸底フラスコに充填した。１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（６９ｍＬ、８１１ｍｍｏｌ）を更なる蒸留水と一緒に分割添加した。用いた蒸留水の総体積は８００ｍＬであった。２０℃で２時間撹拌後、反応が終了した。反応混合物をエーテルで抽出し、塩水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。溶媒を除去後、粗生成物をオイルとして得た。粗生成物を次の段階にそのまま使用した。
（２−アミノチアゾル−４−イル）メタノール：
１−ブロモ−３−ヒドロキシプロパン−２−オン（６０ｇ、３９２ｍｍｏｌ）及びチオ尿素（３４ｇ、４５１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ ４００ｍＬを含む１Ｌ丸底フラスコに充填した。生成した混合物を９０分間加熱還流させた。次いで、反応混合物を冷却し、減圧濃縮すると、沈殿が形成された。ろ過し、ヘキサンで３回洗浄後、生成物を固体として得た（４０ｇ、収率＝８０％）。生成物を更に精製せずに次の段階にそのまま使用した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）１３１．２（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
（２−アセトアミドチアゾル−４−イル）メチルアセタート：
２−アミノチアゾル−４−イル−メタノール（１７ｇ、１３１ｍｍｏｌ）と無水酢酸（９２７ｇ、２６１ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬ丸底フラスコ中のジオキサン１００ｍＬ中で混合した。混合物を１時間加熱還流させた。溶媒を蒸発させた後、飽和炭酸水素ナトリウム３００ｍＬをフラスコに添加した。混合物をＥｔＯＡｃ ２００ｍＬで２回抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。溶媒を蒸発させた後、残渣をヘキサン及びエーテルで各３回洗浄した。この手順によって、（２−アセトアミドチアゾル−４−イル）メチルアセタート１０ｇを得た（収率＝３０％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）２１５．２（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
（２−アセトアミド−５−ブロモチアゾル−４−イル）メチルアセタート：
（２−アセトアミドチアゾル−４−イル）メチルアセタート（９．００ｇ、４２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ ３０ｍＬに溶解させた。ＡｃＯＨ ２０ｍＬ中のＢｒ２（９．０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）の混合物を（２−アセトアミドチアゾル−４−イル）メチルアセタート／ＡｃＯＨ混合物に滴下した。反応は１０分で終了した。蒸留水２００ｍＬを反応混合物に添加した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウムで数回洗浄した。次いで、有機層を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。溶媒を蒸発させて、生成物を黄色固体として得た（１０ｇ、収率＝８０％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）２９３．２（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
（実施例１０）
（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−４−イル）メタノール：ＨＲＭＳ 理論（Ｍ＋Ｈ）４５９．１４６０９、実測４５９．１４６７０。
Figure 0005199885
（実施例１１）
（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）チアゾル−４−イル）メタノール：ＨＲＭＳ 理論（Ｍ＋Ｈ）４６２．１５６９９、実測４６２．１５７５３。
Figure 0005199885
（実施例１２）
（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）チアゾル−４−イル）メタノール：ＨＲＭＳ 理論（Ｍ＋Ｈ）４４８．１４１３４、実測４４８．１４２０５。
Figure 0005199885
（実施例１３−１５）
スキーム１に示した手順に類似した手順を用いて、対応するブロモチアゾール中間体とボロン酸又はエステルとのカップリング反応によって、実施例１３−１５を合成した。４−メトキシルメチル−２−アミノチアゾール中間体をスキーム４に示すように調製した。
Figure 0005199885
４−（メトキシメチル）チアゾル−２−アミン：
１−メトキシプロパン−２−オン（４０ｇ、４５４ｍｍｏｌ）を１Ｌ丸底フラスコ中の無水ＭｅＯＨ ３００ｍＬに溶解させた。フラスコを氷水浴で冷却した。Ｂｒ２（７３ｇ、４５４ｍｍｏｌ）を添加漏斗からフラスコに滴下した。添加後、混合物に追加のＭｅＯＨ ５０ｍＬを添加した。２０分間撹拌後、氷水浴を除去し、褐色が消失するまで反応物を撹拌した。次いで、チオ尿素（３４．６ｇ、４５４ｍｍｏｌ）をフラスコに添加した。次いで、反応混合物を２時間加熱還流させた。次いで、反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。次いで、飽和炭酸水素ナトリウムを反応フラスコに添加した。生成した混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。溶媒を除去後、粗製４−（メトキシメチル）チアゾル−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）１４５．２（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−（４−（メトキシメチル）チアゾル−２−イル）アセトアミド：
この化合物を（２−アセトアミドチアゾル−４−イル）メチルアセタートの調製に用いた手順と同じ手順によって調製した。
Ｎ−（５−ブロモ−４−（メトキシメチル）チアゾル−２−イル）アセトアミド：
この化合物を（２−アセトアミド−５−ブロモチアゾル−４−イル）メチルアセタートの調製に用いた手順と同じ手順によって調製した。
（実施例１３）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−４−（メトキシメチル）チアゾル−２−アミン：ＨＲＭＳ 理論（Ｍ＋Ｈ）４７３．１６１７４、実測４７３．１６１４７。
Figure 0005199885
（実施例１４）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−４−（メトキシメチル）チアゾル−２−アミン：ＨＲＭＳ 理論（Ｍ＋Ｈ）４６２．１５６９９、実測４６２．１５７１１。
Figure 0005199885
（実施例１５）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−（メトキシメチル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）チアゾル−２−アミン：ＨＲＭＳ 理論（Ｍ＋Ｈ）４７６．１７２６４、実測４７６．１７３８４。
Figure 0005199885
（実施例１６）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−４−（１−メトキシエチル）チアゾル−２−アミン：ＬＣＭＳ 理論（Ｍ＋Ｈ）４８６．１７、実測４８６．２０。
Figure 0005199885
この化合物を、スキーム１に示した手順に類似した手順を用いて、対応するブロモチアゾール中間体とボロン酸又はエステルとのカップリング反応によって合成した。４−（１−メトキシエチル）−２−アミノチアゾール中間体をスキーム５に示すように調製した。
Figure 0005199885
４−（１−メトキシエチル）チアゾル−２−アミン：
ブタン−２−オン（２０．ｇ、２７７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ ２００ｍＬを１Ｌ丸底フラスコに充填した。少量のＢｒ２（５ｍＬ）をフラスコに添加して、反応を開始した。反応が開始し、混合物をオレンジ色が消失するまで２０℃で撹拌した。反応フラスコを氷水浴に浸漬し、添加漏斗からＢｒ２を徐々に添加した。Ｂｒ２合計６から８ｇ（５５４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、チオ尿素（２１ｇ、２７８ｍｍｏｌ）を反応フラスコに分割添加した。添加後、反応混合物を２時間加熱還流させた。溶媒を蒸発させた後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウムと混合した。生成した混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。生成物４−（１−メトキシエチル）−チアゾル−２−アミン（２２ｇ、収率＝５０％）を得た。これを更に精製せずに次の段階に使用した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）１５９．２。（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−（４−（１−メトキシエチル）チアゾル−２−イル）アセトアミド：
この化合物を（２−アセトアミドチアゾル−４−イル）メチルアセタートの調製に用いた手順と同じ手順によって調製した。
Ｎ−（５−ブロモ−４−（１−メトキシエチル）チアゾル−２−イル）アセトアミド：
この化合物を（２−アセトアミド−５−ブロモチアゾル−４−イル）メチルアセタートの調製に用いた手順と同じ手順によって調製した。
（実施例１７）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル）−Ｎ−（４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）アセトアミド：
Figure 0005199885
実施例１７をスキーム６に示すように合成した。
Figure 0005199885
メチル２−アミノ−４−（メトキシメチル）チアゾール−５−カルボキシラート：
１００ｍＬ丸底フラスコにメチル４−メトキシ−３−オキソブタノアート（４．４３ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３０．００ｍＬ）を添加した。反応混合物にシリンジを用いて塩化スルフリル（２．９１ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、混合物を２０℃で１時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して（ｒｅｄｕｃｅ）オイルとし、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液にメチル２−クロロ−４−メトキシ−３−オキソブタノアート（６．１８ｇ、３４ｍｍｏｌ）及びチオ尿素（１．９ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を還流させながら約１２時間撹拌した。反応が終了したことをＬＣＭＳによって確認し、溶媒を減圧除去した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加し、生成した固体をろ過し、水及びＥｔＯＨ＜５ｍＬから再結晶させて、メチル２−アミノ−４−（メトキシメチル）チアゾール−５−カルボキシラートをさび色の結晶として得た（４．８５ｇ、６８％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２０３ Ｃ７Ｈ１１Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値２０３．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）。
４−（２−アセトアミド−４−（メトキシメチル）チアゾール−５−カルボキサミド）ピリジン−３−イルジエチルカルバモジチオアート：
メチル２−アミノ−４−（メトキシメチル）チアゾール−５−カルボキシラート（２．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（７５ｍＬ、９２５ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。次いで、生成した懸濁液を透明になるまで超音波処理した。水（７５ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）、次いで水酸化リチウム（０．７１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で約３０分間撹拌した。反応が終了したことをＬＣＭＳによって確認し、溶媒を減圧除去した。生成した残渣をピリジン（７５．００ｍＬ、０．９２７３ｍｏｌ）に溶解させた。ピリジン溶液に無水酢酸（１．０２６ｍＬ、０．０１０８８ｍｏｌ）を添加し、反応の終了がＬＣＭＳによって確認されるまで、混合物を還流させながら約２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して、粗製２−アセトアミド−４−（メトキシメチル）チアゾール−５−カルボン酸を得た。次いで、これをＤＣＭ（２００ｍＬ）に取った。次いで、塩化チオニル（２．１６４ｍＬ、２９．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流させながら約２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって追跡した（一定分量を取りだし、ＭｅＯＨでクエンチした。）。反応終了後、溶媒を減圧除去し、粗生成物２−アセトアミド−４−（メトキシメチル）チアゾール−５−カルボニル塩化物をＤＣＭ（５０．００ｍＬ）に取った。４−アミノピリジン−３−イルジエチルカルバモジチオアート（１．９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁液及びＤＩＰＥＡ（６．９ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応の終了がＬＣＭＳによって確認されるまで、懸濁液を１時間撹拌した。溶媒を減少させ、生成したオイルをシリカゲルの詰め物に通し、１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液約７００ｍＬで洗浄して、粗製４−（２−アセトアミド−４−（メトキシメチル）チアゾール−５−カルボキサミド）ピリジン−３−イルジエチルカルバモジチオアート（４．４ｇ、９．７ｍｍｏｌ、９８％収率）を得た。これを、更に精製せずに次の段階に使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４５４ Ｃ１８Ｈ２４Ｎ５Ｏ３Ｓ３の計算値４５４．６。
Ｎ−（４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）アセトアミド：
粗製４−（２−アセトアミド−４−（メトキシメチル）チアゾール−５−カルボキサミド）ピリジン−３−イルジエチルカルバモジチオアート（４．４８５ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）及びギ酸（０．３７９ｍＬ、９．８９ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬ丸底フラスコに添加し、反応の終了がＬＣＭＳによって確認されるまで、溶液を還流させながら約２４時間撹拌した。ギ酸を除去し、１Ｎ ＮａＯＨを添加して、反応物をクエンチした。沈殿は生成しなかった。溶液をＨＣｌで中性にし、ＥｔＯＡｃ（５×７５ｍＬ）で抽出して、粗生成物を得た。有機溶液をシリカゲルの詰め物に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（４０ｇ）を用いたクロマトグラフィー法によって、２％から１０％の２Ｍ ＮＨ３・ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液勾配で溶出させて分離して、Ｎ−（４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）アセトアミド（．４４６ｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１４．１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３２１．１ Ｃ１３Ｈ１３Ｎ４Ｏ２Ｓ２の計算値３２１．３９、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．４２（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）。
（実施例１７）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル）−Ｎ−（４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）アセトアミド：Ｎ−（４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）アセトアミド（０．１２０ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２４４ｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０２８９ｍＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。混合物を５０℃で撹拌し、（Ｓ）−２−（３−クロロベンジル）−１−（４−ニトロフェニルスルホニル）アジリジン（０．２６４ｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加漏斗を用いて滴下した。反応物を１時間撹拌し、出発材料がほとんど残っていないことをＬＣＭＳによって確認した。反応混合物にＫ２ＣＯ３（０．２５９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及び２−メルカプトエタノール（０．２９３ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で約１時間更に撹拌した。色は暗赤褐色からより透明なオレンジ色に徐々に変化し、ノシル（ｎｏｓｙｌ）基が除去されたことをＬＣＭＳによって確認した。ＤＭＦの大部分を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、シリカゲルの詰め物に充填し、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（１２ｇ）を用いたクロマトグラフィー法によって、２％から１０％の２Ｍ ＮＨ３・ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液勾配で溶出させて分離して、半ば純粋な（ｓｅｍｉ−ｐｕｒｅ）Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル）−Ｎ−（４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）アセトアミド（０．１１１ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、６０．７％収率）を得た。粗製材料を更に精製せずに使用したが、画分を逆相ＨＰＬＣによって精製して、純粋な化合物Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル）−Ｎ−（４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）アセトアミドを得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４８７．８ Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ２の計算値４８８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝６１３．９、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）。
（実施例１８）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル）−４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン：
Figure 0005199885
ガラス製マイクロ波反応器にＮ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル）−Ｎ−（４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）アセトアミド（０．０９０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）及び５Ｎ ＨＣｌ（２．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を撹拌し、Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（登録商標）マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｉｎｃ．、Ｕｐｓｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中で１５０℃で１１分間加熱した。次いで、溶液を１０Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を除去し、化合物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（３１ｍｇ、３８％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４５．７ Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ５ＯＳ２の計算値４４６．０９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、３Ｈ）、４．７０（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、１７．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝９．９、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）。
（実施例１９−２７）
スキーム６に示した方法に類似した方法によって、実施例１９−２７を調製した。
（実施例１９）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４５．７ Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ５ＯＳ２の計算値４４６．０９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２０）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）チアゾル−２−アミン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５１３．７ Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ５ＯＳ２の計算値５１４．０７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、４Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２１）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−４−（エトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４６０．１ Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ５ＯＳ２の計算値４６０．１０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２２）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４８０．０ Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ５ＯＳ２の計算値４８０．１１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２３）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−エチル−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４６４．０ Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ５Ｓ２の計算値４６４．１２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．０１（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２４）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−メチル−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４５０．０ Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｓ２の計算値４５０．１０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２５）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−Ｎ−（４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）アセトアミド：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４８７．８ Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ２の計算値４８８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．３９（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２６）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−Ｎ−（４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）アセトアミド：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５２１．８ Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ２の計算値５２２．１２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．３４（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２７）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピル）−４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４５１．１ Ｃ２２Ｈ２３Ｎ６ＯＳ２の計算値４５１．１４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．４２（ｍ、１Ｈ）、８．６５（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｍ、３Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２８−３０）
スキーム６に示した手順に類似した手順を用いて、ただしスキーム７に示すように容易に利用可能な２−（ベンジルアミノ）チアゾール−５−カルボン酸から出発して、実施例２８−３０を調製した。
Figure 0005199885
（実施例２８）
Ｎ−ベンジル−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３２５．０ Ｃ１６Ｈ１３Ｎ４Ｓ２の計算値３２５．０６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、５Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２９）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−Ｎ−ベンジル−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５２６．１ Ｃ２６Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｓ２の計算値５２６．１３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．３２（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、５Ｈ）、７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｄｄ、Ｊ＝３．９、１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例３０）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−Ｎ−ベンジル−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５２６．１ Ｃ２６Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｓ２の計算値５２６．１３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝５７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．９、１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝３．９、１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１４．１Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例３１−３２）
スキーム６に示した手順に類似した手順を用いて、ただし容易に利用可能なメチル２−アミノチアゾール−５−カルボキシラートから出発して、中間体Ｎ−（５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）アセトアミドを調製して、実施例３１−３２を調製した。
（実施例３１）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３６．０ Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ５Ｓ２の計算値４３６．０９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例３２）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３６．０ Ｃ１９Ｈ１７Ｆ３Ｎ５Ｓ２の計算値４３６．０９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例３３−３４）
スキーム６に示したように調製したＮ−（４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）アセトアミドから出発して、スキーム８に示す手順を用いて、実施例３３−３４を調製した。
Figure 0005199885
（実施例３３）
Ｎ−（４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノエチルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）アセトアミド：
Figure 0005199885
Ｎ−（４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニルスルホンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）アセトアミド：
５０ｍＬ丸底フラスコにＮ−（４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）アセトアミド（０．３００ｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６１０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０７２１ｍＬ、０．９３６ｍｍｏｌ）を添加した。生成した溶液を５０℃に加熱した。（Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（４−ニトロフェニルスルホニル）アジリジン（０．７２４ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を反応物に滴下し、反応混合物をＬＣＭＳによってモニターした。約３０分後、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃに取り、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、シリカゲルの詰め物に充填した。Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（４０ｇ）を用いたクロマトグラフィーにかけ、１％から１０％の２Ｍ ＮＨ３・ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液勾配で溶出させて、Ｎ−（４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル）−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニルスルホンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）アセトアミド（０．２９０ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、４３．８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）７０７ Ｃ２９Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏ６Ｓ３の計算値７０７．１。
Ｎ−（４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノエチルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）アセトアミド：
１００ｍＬ丸底フラスコにＮ−（４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニルスルホンアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）アセトアミド（０．０９０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（０．０２６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０７０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．００９８ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。生成した溶液を８０℃で１２時間撹拌した。所望の生成物の形成をＬＣＭＳによって確認し、追加のＫ２ＣＯ３（０．０７０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び２−メルカプトエタノールを添加し、反応物を約３０分間撹拌して、ノシル基を除去した。溶液を減圧濃縮してオイルとし、残渣をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過した。粗生成物をシリカゲルの詰め物に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（１２ｇ）を用いたクロマトグラフィー法によって、１％から１０％の２Ｍ ＮＨ３・ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液勾配で溶出させて分離して、Ｎ−（４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノエチルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）アセトアミド（０．０１３ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）６３５．２ Ｃ２９Ｈ３４Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ２の計算値６３５．２１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｍ、７Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、５Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３４）
４−（メトキシメチル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノエチルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン：
Figure 0005199885
ガラス製マイクロ波反応器にＮ−（４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノエチルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）アセトアミド（０．１１１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（２．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を撹拌し、Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（登録商標）マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｉｎｃ．、Ｕｐｓｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中で１５０℃で１２分間加熱した。次いで、混合物をＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相（ｏｒｇａｎｉｃｓ）をシリカゲルの詰め物に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（４ｇ）を用いたクロマトグラフィー法によって、１％から１０％の２Ｍ ＮＨ３・ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液勾配で溶出させて分離して、標記化合物４−（メトキシメチル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノエチルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン（０．００８ｇ、８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５９３．２ Ｃ２７Ｈ３２Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓ２の計算値５９３．２０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｍ、６Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｄｄ、Ｊ＝５．８、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、４Ｈ）。
（実施例３５）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２（３Ｈ）−オン：
Figure 0005199885
この化合物を、スキーム１に示した手順に類似した手順を用いて、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムの代わりにＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を触媒として用いた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−２−（４−ニトロフェニルスルホンアミド）プロピル（５−ブロモチアゾル−２−イル）カルバマートと市販２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾル−６−イルボロン酸のカップリング反応によって合成した。ＭＳ ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ３．１１−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６６−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．８６（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝１．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１Ｈ−インドル−３−イル）−２−（４−ニトロフェニルスルホンアミド）プロピル（５−ブロモチアゾル−２−イル）カルバマートをスキーム９に示すように調製した。最終脱保護段階は、スキーム６に示した、実施例１７で記述した条件に類似した条件を用いた。
Figure 0005199885
（実施例３６）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン：
Figure 0005199885
スキーム１に示した手順に類似した手順を用いて、スキーム１０に示す（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−（５−ブロモチアゾル−２−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカルバマートと、スキーム１に示した手順と同様にして市販６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから調製した６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンとのカップリング反応によって、標記化合物を合成した。ＭＳ ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ２．５５−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｔ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１４．９７、７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝３．７２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−（５−ブロモチアゾル−２−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカルバマート：
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモチアゾル−２−イルカルバマート（２．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ ９０ｍＬ溶液にＣｓ２ＣＯ３（５．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、環式スルファミダート（３．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ２５ｍＬ溶液として徐々に添加した。環式スルファミダートは、Ｐｏｓａｋｏｎｙ Ｊ．， ＪＯＣ ２００２， ６７ ５１６４−５１６９に記載のように調製した。１時間後、反応物を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ ７０ｍＬに取り、１Ｍ ＨＣｌ水溶液７０ｍＬを添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで分液漏斗に移した。混合物を分配し、水溶液部分をＥｔＯＡｃ ７５ｍＬで２回抽出した。混合有機抽出物を塩水５０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧濃縮し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、１％から２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出させて分離して、標記化合物（４．７ｇ、９４％収率）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５８２（Ｍ＋１）。
（実施例３７−４０）
スキーム１に示した手順に類似した手順を用いて、実施例３５又は実施例３６に記載の対応するブロモチアゾール中間体と、対応するボロン酸又はエステルとのカップリング反応によって、実施例３７−４０を合成した。
（実施例３７）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン：
Figure 0005199885
標記化合物を、スキーム１に示した手順に類似した手順を用いて合成した。ＭＳ ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ３．１２−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．７２（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、３Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１７．２、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝１６．４、１Ｈ），７．８６（ｓ、１Ｈ）。
（実施例３８）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−アミン：ＭＳ ｍ／ｚ：４０５（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ２．８２−２．９１（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝６．５５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１．１７Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例３９）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：ＭＳ ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ３．１０−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．８５（ｍ、１Ｈ）、７．０４−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．２２、１．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．４１（ｍ、３１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例４０）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：ＭＳ ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ３．０８−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｄｔ、Ｊ＝１１．２０、７．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例４１）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−３，３−ジフルオロインドリン−２−オン：
Figure 0005199885
ガラス製マイクロ波反応器中で、５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−３，３−ジフルオロ−１−（メトキシメチル）インドリン−２−オンを４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液で処理し、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）モデルマイクロ波反応器（ＣＥＭ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ、ＮＣ）中で１００℃で５分間加熱してＭＯＭ基を除去することによって、標記化合物を得た。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって直接精製して、標記化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４６９（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ３．０２−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝３６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、３Ｈ）、７．６５−７．７０（ｍ、３Ｈ）。
スキーム１に示した手順に類似した手順を用いて、実施例３５に記載の対応するブロモチアゾール中間体と、３，３−ジフルオロ−１−（メトキシメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンとのカップリング反応によって、５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−３，３−ジフルオロ−１−（メトキシメチル）インドリン−２−オンを合成した。スキーム１に示した手順に類似した手順を用い、５−ブロモ−３，３−ジフルオロ−１−（メトキシメチル）インドリン−２−オンを出発材料として用いて、３，３−ジフルオロ−１−（メトキシメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを調製した。以下に述べる２段階手順によって、５−ブロモ−３，３−ジフルオロ−１−（メトキシメチル）インドリン−２−オンを調製した。
５−ブロモ−１−（メトキシメチル）インドリン−２，３−ジオン：
５００ｍＬ丸底フラスコに５−ブロモイサチン（５．００ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒドジメチルアセタール（１１１ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（１６．７ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を４０℃で加熱した。ＴＬＣ（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって、出発材料が消費されたことを確認した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、塩水／水（６０ｍＬ）、塩水（６０ｍＬ）及び塩水／炭酸水素塩（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮して、オレンジ色の固体を得た。固体を加熱しながらＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に取り、混合物が不透明になるまでヘキサン（１０ｍＬ）を添加した。除去すべき黒色沈殿がすぐに形成された。混合物を加熱還流させ、室温で、次いで−２０℃で静置した。橙赤色結晶をろ過し、ヘキサンで洗浄し、黒色沈殿から手作業で分離して、標記化合物（２．９７ｇ、４９．７％収率）を赤色結晶性固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ３．２９（ｓ、３Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）。
５−ブロモ−３，３−ジフルオロ−１−（メトキシメチル）インドリン−２−オン：
１００ｍＬ丸底フラスコに５−ブロモ−１−（メトキシメチル）インドリン−２，３−ジオン（１．５０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１４ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）、ｄｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ（ｒ）（３．１ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（０．００９７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を室温で１６時間撹拌し、ＴＬＣ（１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって、反応が終了したことを確認した。混合物を０℃に冷却し、炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を分割添加した。次いで、混合物を８時間撹拌し、次いでＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、シリカゲルの詰め物上に蒸発させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（１２０ｇ）を用いたクロマトグラフィー法によって、０％から１００％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液勾配で溶出させて精製して、５−ブロモ−３，３−ジフルオロ−１−（メトキシメチル）インドリン−２−オン（１．３６ｇ、８４％収率）をオフホワイト結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ３．３５（ｓ、３Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝１．３７Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例４２−４４）
実施例３５及び３６において用いた手順に類似した手順を用いて実施例４２−４４を合成した。
（実施例４２）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：ＭＳ ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ３．１２−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．６０−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例４３）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２（３Ｈ）−オン：ＭＳ ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ３．０２−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１−５７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例４４）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：ＭＳ ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ３．０３−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．６１−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．７０（ｍ、４Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例４５）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−アミン：
Figure 0005199885
実施例３５の手順に類似した手順を用い、生成物をもたらす出発材料の１つとしてｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラートを用いて、標記化合物を合成した。ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラートは、市販５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルから合成した。ＭＳ ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ３．０８（ｓ、３Ｈ）、３．１１−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｄｔ、Ｊ＝７．０９、３．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．９０、１．６６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝０．７８Ｈｚ、１Ｈ）。
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾル−３−アミン：
２５０ｍＬ丸底フラスコに５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（１５．５４ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（１２４ｇ、３８８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に５分間加熱した。次いで、ヒドラジンを減圧除去して、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾル−３−アミン（１６．４ｇ、９９．５％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２１３（Ｍ＋１）。
５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾル−３−アミン：
２５ｍＬ丸底フラスコに５−ブロモ−１Ｈ−インダゾル−３−アミン（２．０ｇ、９４３２μｍｏｌ）、２．０Ｍヨードメタンのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶液（５８７μＬ、９４３２μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３ １．５ｇ及びＤＭＦ ５ｍＬを添加した。反応混合物を８０℃で６時間加熱した。次いで、反応混合物を水３０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ ５０ｍＬで２回抽出した。有機層を混合し、濃縮し、ＩＳＯＣ装置を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、０−６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出させて分離精製して、５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インダゾル−３−アミン（４５ｍｇ、２．０％収率）、ＭＳ ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋１）、及び５−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−アミン（５５０ｍｇ、２６％収率）、ＭＳ ｍ／ｚ：２２７（Ｍ＋１）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート：
２５ｍＬ丸底フラスコに（Ｂｏｃ）２Ｏ（３８６ｍｇ、１７６９μｍｏｌ）、５−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−アミン（２００ｍｇ、８８５μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２１６ｍｇ、１７６９μｍｏｌ）、ＴＥＡ １ｍＬ及びＭｅＣＮ ３ｍＬを添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、次いで濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート（３３０ｍｇ、８７．５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．４６（ｓ、９Ｈ）、１．７１（ｄ、Ｊ＝１．５７Ｈｚ、９Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、３Ｈ）、７．５６−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例４６）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：
Figure 0005199885
標記化合物を、実施例３６において用いた手順に類似した手順を用いて合成した。ＭＳ ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ３．１２−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．６０−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例４７）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−３−メチルインドリン−２−オン：
Figure 0005199885
実施例３６で用いた手順に類似した手順を用い、生成物をもたらす出発材料の１つとして５−ブロモ−３−メチルインドリン−２−オンを用いて、標記化合物を合成した。５−ブロモ−３−メチルインドリン−２−オンは、市販５−ブロモインドリン−２−オンを出発材料として用いて調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ １．４５（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、３Ｈ）、３．０６−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｑ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．８８（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．０２、１．１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）。
５−ブロモ−３−メチルインドリン−２−オン：
２５０ｍＬ丸底フラスコに５−ブロモインドリン−２−オン（２ｇ、９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ ７０ｍＬを添加した。反応混合物を−７８℃に冷却した。次いで、２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（８．４ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を反応混合物に徐々に添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液５ｍＬを反応混合物に添加し、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ ３０ｍＬで２回抽出した。混合有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製して、５−ブロモ−３−メチルインドリン−２−オン（０．３７ｇ、１７％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２２７（Ｍ＋１）。
（実施例４８）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−６−イル）チアゾル−２−アミン：
Figure 0005199885
実施例４２において記述した手順に類似した手順を用い、生成物をもたらす出発材料の１つとして６−ブロモ−１Ｈ−インダゾールを用いて、標記化合物を合成した。６−ブロモ−１Ｈ−インダゾールは、市販４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを用いて調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１８．１ Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｓの計算値４１７．５、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝２９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．９８（ｍ、３Ｈ）。
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール：
１００ｍＬ丸底フラスコにヒドラジン（３０ｍＬ、８３２ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（４．６９ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１２５℃で３時間撹拌した。周囲温度に冷却後、溶液を減圧濃縮した。溶液を、氷水の混合物（１００ｍＬ）に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出することによって、クエンチした。有機層を混合し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過した。溶液を濃縮乾固させ、シリカゲルに吸着させた。粗生成物を、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（４０ｇ）を用いたクロマトグラフィー法によって、０％から１００％のＥｔＯＡｃのヘキサン溶液勾配で溶出させて精製して、６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（４．６ｇ、１８ｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１９７．９ Ｃ７Ｈ５ＢｒＮ２の計算値１９７．０、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．７２（２Ｈ、ｍ）、７．２４−７．２６（ｍ、１Ｈ）。
（実施例４９）
（Ｓ）−４−（２−（２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンズアミド：
Figure 0005199885
標記化合物を、実施例３６に記載の手順に類似した手順を用いて合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２１ Ｃ２０Ｈ２ＯＦ３Ｎ４ＯＳの計算値４２１．４５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４ｈｚ、２Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ、５Ｈ）、３．４０（ｄｄ、Ｊ＝４．４、１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６−３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例５０）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン：
Figure 0005199885
標記化合物を、スキーム１１に示した手順によって合成した。２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを、市販５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルを出発材料として用いて、スキーム１に示したように調製した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−（５−ブロモチアゾル−２−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカルバマートを実施例３６に記載のように調製した。
Figure 0005199885
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリル：
マイクロ波安全管（ｓａｆｅ ｔｕｂｅ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−（５−ブロモチアゾル−２−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカルバマート（０．２０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン３ｍＬ溶液に、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（０．１３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．６９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２０ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０秒間窒素パージし、安全管を密封した。次いで、安全管をＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波装置中で１２０℃に２０分間加熱した。混合物を水５ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ ８ｍＬで２回抽出した。混合有機抽出物を塩水７ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧濃縮して、別の２種類の生成物と混合されたｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）チアゾル−２−イルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカルバマートを得た。粗製混合物を更に精製せずに次の反応に用いた。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）チアゾル−２−イルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカルバマート（．１８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ ７ｍＬ溶液にＴＦＡ（．４０ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、追加のＴＦＡ ２ｍＬを添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を１：１ ＥｔＯＡｃ：２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３水溶液３０ｍＬに取った。混合物を分液漏斗によって分配し、水溶液部分をＥｔＯＡｃ ２５ｍＬで抽出した。混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧濃縮し、続いてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（２．５％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（．１４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、９６％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．８３（ｄｄ、Ｊ＝５．８、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、５．０、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．１４−３．０４（ｍ、２Ｈ） ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２１ Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ４ＯＳの計算値４２０．４３。
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン：
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（．０４２ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を、マイクロ波安全管中のヒドラジン（．５０ｍＬ）に取った。安全管を密封し、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波装置中で１００℃に５分間加熱した。次いで、ヒドラジンを減圧除去し、残渣をＨＰＬＣ（９５：５から７０：３０ 水：ＭｅＣＮ ４５分間）によって精製して、５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン（．０２７ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、６２％収率）を黄色アモルファス固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．７５−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．９５−１．９１（ｍ、１Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ２ＳのＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ） 計算値４３３．１４１６８、実測値４３３．１４２２５。
（実施例５１）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−アミン：
Figure 0005199885
スキーム１２に示した手順を用い、実施例５０と同じ中間体５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリルを用いて、標記化合物を合成した。
Figure 0005199885
Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（０．０２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ １．５ｍＬ溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ））を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（．０８６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １．５ｍＬ溶液として添加した。混合物を１２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ ２０ｍＬで希釈した。有機層を塩水１０ｍＬで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧濃縮し、続いてＨＰＬＣ精製（９５：５から７０：３０ 水：ＭｅＣＮ ５０分間）によって、５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−アミン（．０１８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、２０％収率）をアモルファス固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６３−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、９．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、３．５２−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ５ＯＳのＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ） 計算値４３４．１２５６９、実測値４３４．１２６１４。
（実施例５２）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン：
Figure 0005199885
実施例５０の調製に用いた手順に類似した手順を用い、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルの代わりに市販４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルを出発材料として用いて、標記化合物を合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３３ Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ６Ｓの計算値４３３．４７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．６４−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．０２−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７７（ｍ、１Ｈ）。
（実施例５３）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−アミン：
Figure 0005199885
この化合物を、実施例５２の手順に類似した手順を用い、最終段階における試薬としてヒドラジンの代わりにメチルヒドラジンを用いて合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４７ Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ６Ｓの計算値４４７．１５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．６２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５−３．０（ｍ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、１Ｈ）、２．７６（ｓ、１Ｈ）。
（実施例５４）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：
Figure 0005199885
この化合物を、実施例１及び実施例３６の手順に類似した手順を用いて合成した。カップリング反応は、スキーム１に示すＰｄ（ＰＰｈ３）４と塩基としてのＮａ２ＣＯ３の代わりに、触媒として（ｔＢｕ２ＰＰｈ）２ＰｄＣｌ２と塩基としてＫＯＡｃを用いた。市販５−ブロモインドリン−２−オンを用いて反応を開始した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３９９ Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ４ＯＳの計算値３９９．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．５７（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．３５（ｍ、７Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．４４−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３−２．６６（ｍ、１Ｈ）。
（実施例５５）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：
Figure 0005199885
この化合物を、実施例５４４の手順に類似した手順を用いて合成した。市販６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オンを用いて合成を開始した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０１ Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＮ４Ｏ２Ｓの計算値４０１．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．３５−７．２０（ｍ、７Ｈ）、７．０５−７．０２（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例５６）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−４−（（メチルアミノ）メチル）チアゾル−２−アミン：
Figure 0005199885
この化合物を、スキーム１と同様にして、（スキーム１３に示すように合成された）Ｎ−（（２−アセチルアミノ−５−ブロモチアゾル−４−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミドを出発材料として用いて、イソキノリン−６−イルボロン酸と結合させて合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４７２．２ Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｓの計算値４７２．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．８２（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｍ、３Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
Ｎ−（（２−アセチルアミノ−５−ブロモチアゾル−４−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド：
１，３−ジクロロアセトン（１９．８ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）とアセトチオ尿素（２５．５ｇ、２１６ｍｍｏｌ）をアセトン２００ｍＬ中で混合した。次いで、ピリジン（２０ｍＬ）を溶液に添加した。淡黄色透明溶液が形成された。溶液を３０分間加熱還流させた。溶媒の大部分を減圧除去後、残渣をＥｔＯＡｃ及び水と混合した。水相のｐＨを２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２に調節した。分配後、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合ＥｔＯＡｃ溶液をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水した。溶媒を減圧除去後、白色固体（１９．５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を粗生成物Ｎ−（４−（クロロメチル）チアゾル−２−イル）アセトアミドとして得た。
撹拌したアミノメタン４０％水溶液（１０ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）に、粗製Ｎ−（４−（クロロメチル）チアゾル−２−イル）アセトアミド（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を添加漏斗から３０分間滴下した。添加後、混合物を更に３０分間撹拌した。溶媒の大部分を減圧除去後、水溶液を塩化ナトリウムと飽和まで混合し、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。溶媒を減圧除去後、粗生成物（２．９ｇ、１６ｍｍｏｌ）Ｎ−（４−（（メチルアミノ）メチル）チアゾル−２−イル）アセトアミドの黄色オイルを得た。
粗製Ｎ−（４−（（メチルアミノ）メチル）チアゾル−２−イル）アセトアミド（２．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ ５０ｍＬに溶解させた。この溶液にトリフルオロ酢酸無水物（６．１ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。この反応溶液にＢｒ２（０．７７ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、ＤＣＭ溶液を水で２回、飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄した。次いで、ＤＣＭ溶液を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。溶媒を除去後、残渣を２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフ分離に供して、純粋な生成物（１．８４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）Ｎ−（（２−アセチルアミノ−５−ブロモチアゾル−４−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミドとしてオフホワイト固体を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３６０．０ Ｃ９Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ２Ｓの計算値３６０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．２６（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）。
（実施例５７）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン：
Figure 0005199885
この化合物を、スキーム１に示した手順に類似した手順を用い、（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモチアゾル−２−イル）−Ｎ−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）プロピル）アセトアミドを出発材料として用いて、１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オンと結合させて合成した。１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オンは、スキーム１に示した方法に類似した方法によって、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オンを出発材料として用いて、ビス（ピナコラート）ジボロンと反応させて、調製した。６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オンは、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシラートを炭酸ナトリウムの存在下で硫酸ジメチルで処理し、続いて湿性（ｗｅｔ）ＭｅＯＨ中の結晶化段階によって調製した。ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシラートは、Ｐｕｗｅｎ Ｚｈａｎｇ， ｅｔ． ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １１（２００１） ２７４７−２７５０に記載のとおりに調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４４８．１ Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ５ＯＳの計算値４４８．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．７２（ｄｄ、Ｊ＝１３．４０、７．５３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１３．６０、５．３８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．２２、１．３７、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝１．３７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例５８）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−４−（メトキシメチル）チアゾル−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン：
Figure 0005199885
この化合物を、実施例５７において用いた手順に類似した手順を用い、実施例１４において用いた同じ出発５−ブロモチアゾール中間体を用いて調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４９１．１ Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値４９１．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ３．１２（ｄｄ、Ｊ＝６．９４、７．４７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、２Ｈ）、７．１２（ｂｓ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．６９（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例５９）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−４−（メトキシメチル）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：
Figure 0005199885
標記化合物を、実施例５８の調製に用いた手順に類似した手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４７９．１ Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値４７９．１。
（実施例６０）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−（ピリジン−２−イル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン：
Figure 0005199885
標記化合物を、スキーム６に示した実施例１７の調製に用いた手順に類似した手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５１３．１ Ｃ２４Ｈ２０Ｆ３Ｎ６Ｓ２の計算値５１３．１１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ９．４２（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｍ、３Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）。
（実施例６１）
２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（２−オキソインドリン−５−イル）チアゾール−４−カルボニトリル：
Figure 0005199885
標記化合物を、スキーム１に示した実施例１の調製に用いた手順に類似した手順を用いて調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４５８．１ 計算値：４５８．１。出発（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−（４−シアノ−５−ブロモチアゾル−２−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカルバマートを、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−シアノチアゾル−２−イルカルバマートを出発材料として用いて、スキーム１０に記載のように調製した。ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−シアノチアゾル−２−イルカルバマートは、スキーム１４に示すように合成した。
Figure 0005199885
２−アミノチアゾール−４−カルボニトリル：
臭化ブロモアセチル（１５．０ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）をトリメチルシリルシアニド（８．８５ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）に滴下した。添加後、反応混合物を７０℃に９０分間加熱した。ＡＣＮ ５０ｍＬを反応物に添加し、次いでチオ尿素（６．７８ｇ、８９．１６ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。２時間の還流時間後に反応が終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。更なる精製は不要であった。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：１２６．２（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−カルボニトリル：
２−アミノチアゾール−４−カルボニトリル（１．４０ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬ丸底フラスコ中でＡｃＯＨ ２０ｍＬに溶解させた。反応物にＢｒ２（１．７８ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１０分間撹拌後、ＡｃＯＨを減圧除去した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−カルボニトリル（１．２０ｇ、収率：５３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：２０５．９（１００％、Ｍ＋＋２Ｈ）。
Ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−シアノチアゾル−２−イルカルバマート：
２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−カルボニトリル（１．２０ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）をジオキサン５０ｍＬに溶解させた。反応混合物にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．５６ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３５．９ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を添加した。７５℃で３０分間加熱後に、反応が終了した。溶媒を減圧蒸発させた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（条件：１５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：３０３．９（１００％、Ｍ＋）。
（実施例６２−６３）
実施例６１で用いた手順に類似した手順を用いて実施例６２−６３を合成した。
（実施例６２）
２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボニトリル：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４７３．１ 計算値：４７３．１。
Figure 0005199885
（実施例６３）
２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾール−４−カルボニトリル：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４５４．１ 計算値：４５４．１。
Figure 0005199885
（実施例６４）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（フタラジン−６−イル）チアゾル−２−アミン：標記化合物をスキーム１５に示すように合成した。
Figure 0005199885
Figure 0005199885
Ｔｅｒｔ−ブチル５−（トリブチルスタンニル）チアゾル−２−イルカルバマート：
ｔｅｒｔ−ブチルチアゾル−２−イルカルバマート（１５．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌し、次いでｎ−ブチルリチウム（６３ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）を１５分間滴下した。生成した溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで塩化トリブチルスズ（２２ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を滴下した。生成した淡黄色混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、浴を除去し、混合物を室温に加温した。次いで、反応物を２．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３００ｍＬ）でクエンチした。層分離させ、水層をエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルの詰め物に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ充填済みシリカゲルカラム（３３０ｇ）を用いたクロマトグラフィー法によって、１０％から２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液勾配で溶出させて分離して、標記化合物（３０ｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４９０．１ Ｃ２０Ｈ３８Ｎ２Ｏ２ＳＳｎの計算値４９０．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．３１（ｓ、１Ｈ）、１．５９（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｔｔ、６Ｈ）、１．５４（ｔ、６Ｈ）、１．１０（ｑｔ、６Ｈ）、０．８０（ｔ、９Ｈ）。
Ｔｅｒｔ−ブチル５−（フタラジン−６−イル）チアゾル−２−イルカルバマート：
ガラス製マイクロ波反応器に６−ブロモフタラジン（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル５−（トリブチルスタンニル）チアゾル−２−イルカルバマート（４．０ｇ、７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）、フッ化セシウム（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を撹拌し、１００℃で終夜加熱した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈し、セライトに通してろ過した。有機溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルの詰め物に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ充填済みシリカゲルカラム（４０ｇ）を用いたクロマトグラフィー法によって、５％から１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液勾配で溶出させて分離して、標記化合物（１．１９ｇ、７６％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３２９．３ Ｃ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値３２９．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．５０（ｓ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚ １Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝１．３７，Ｈｚ １Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）１．４０（ｓ、９Ｈ）。
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（フタラジン−６−イル）チアゾル−２−アミン：
ｔｅｒｔ−ブチル５−（フタラジン−６−イル）チアゾル−２−イルカルバマート（０．３２０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（０．６３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を室温で３０分間撹拌した。生成した溶液を（（Ｓ）−２−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル−１−（４−ニトロフェニルスルホニル）アジリジンのＤＭＦ溶液で滴下処理し、次いで３０分間撹拌した。反応物をＫ２ＣＯ３（０．６７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びメルカプトエタノール（０．２３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）で分割処理し、１５分間撹拌した。溶媒を減圧除去後、残渣をシリカゲルの詰め物に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ充填済みシリカゲルカラム（４０ｇ）を用いたクロマトグラフィー法によって、５％から９５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液勾配で溶出させて分離した。生成した残渣をＤＣＭに溶解させ、ＴＦＡで処理して、標記化合物（０．１００ｇ、１９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４３０．６ Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｓの計算値４３０．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ）δ ｐｐｍ ９．４８（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓｄ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、３．９２（ｄｄ、２Ｈ）、３．５５（ｄｄ、１Ｈ）、３．２５（ｔｔ、１Ｈ）２．９８（ｄｄ、１Ｈ）、２．８９（ｔ、２Ｈ）、２．７２（ｂ、１Ｈ）。
（実施例６５）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）フタラジン−１−オール：
Figure 0005199885
実施例６４で用いた方法に類似した方法によって、ｔｅｒｔ−ブチル５−（１−ヒドロキシフタラジン−６−イル）チアゾル−２−イルカルバマートを出発材料として用いて、標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４４６．２ Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ５ＳＯの計算値４４６．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）７．６２（ｄ、２Ｈ）７．４７（ｄ、２Ｈ）、３．９２（ｄｄ、２Ｈ）、３．５５（ｄｄ、１Ｈ）、３．２５（ｔｔ、１Ｈ）２．９８（ｄｄ、１Ｈ）、２．８９（ｔ、２Ｈ）、２．７２（ｂ、１Ｈ）。
（実施例６６）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：
Figure 0005199885
この化合物をスキーム１６に示すように合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３９５．１ Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ４Ｓの計算値３９５．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．２０−７．３５（ｍ、５Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
Ｎ−（５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−イル）アセトアミド：
マイクロ波反応器中の（火炎で乾燥させた）塩化リチウム（０．２９５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、６−ブロモイソキノリン（０．１８０５ｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５０１ｇ、０．０４３４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−（５−（トリブチルスタンニル）チアゾル−２−イル）アセトアミド（０．５６１ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ、０．８６８ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物を密封し、１００℃（油浴）で終夜加熱した。冷却後、（固化した）混合物をＥｔＯＡｃ及び水（各２ｍＬ）で希釈し、１０分間超音波処理した。生成した混合物をろ過し、固体を水及び追加のＥｔＯＡｃで洗浄して、Ｎ−（５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−イル）アセトアミド（０．２１７７ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２７０．３ Ｃ１４Ｈ１２Ｎ３ＯＳの計算値２７０．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．３２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３−８．１５（ｍ、３Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：
Ｎ−（５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−イル）アセトアミド（０．１４４１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）撹拌懸濁液に、（Ｓ）−２−（３−クロロベンジル）−１−（４−ニトロフェニルスルホニル）アジリジン（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を０℃で添加した。同じ温度で１時間撹拌後、反応混合物を室温に加温し、４時間撹拌した。次いで、反応物をＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ（水溶液））及び水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。分離された水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、混合有機層を水（５ｍＬ×２）及び塩水で洗浄した。生成した有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、濃縮して、粗製残渣を黄色固体として得た。これを、更に精製せずにそのまま使用した。
粗製Ｎ−（（Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）−２−（４−ニトロフェニルスルホンアミド）プロピル）−Ｎ−（５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−イル）アセトアミド（０．３３ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）撹拌混合物に、水酸化ナトリウム（１．１ｍＬ、１Ｍ水溶液、１．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。添加後、反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。次いで、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ（水溶液））及び水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。分離された水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出し、混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、濃縮して、粗製残渣（０．２２３３ｇ、３８５μｍｏｌ）を得た。これに、ＤＭＦ（２ｍＬ）、２−メルカプトエタノール（６０ｍｇ、７７０μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、１１５５μｍｏｌ）を逐次添加した。生成した混合物を室温で１．５時間撹拌し、生成した暗色混合物をＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ（水溶液））及び水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。分離された水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（純粋なＤＣＭ→５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、所望の生成物Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン（３３ｍｇ、８４μｍｏｌ）を黄色固体として得た。
（実施例６７）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：
Figure 0005199885
標記化合物を実施例３６で用いた方法に類似した方法によって調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３ＯＤ））：δ ｐｐｍ ２．９２（ｄｄ、Ｊ＝１０．２７、７．３４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．５８−３．６３（ｍ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｓ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）。
（実施例６８）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（１，６−ナフチリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン：
Figure 0005199885
実施例６４で用いた方法に類似した方法によって、２−ヨード−１，６−ナフチリジンをｔｅｒｔ−ブチル５−（トリブチルスタンニル）チアゾル−２−イルカルバマートと結合させることによって、標記化合物を調製した。生成したｔｅｒｔ−ブチル５−（１，６−ナフチリジン−２−イル）チアゾル−２−イルカルバマートを、実施例３６のスキーム１０に記載の環式スルファミダートで処理した。中間体２−ヨード−１，６−ナフチリジンをスキーム１７に示すように調製した。
Figure 0005199885
Ｔｅｒｔ−ブチル１，６−ナフチリジン−２−イルカルバマート：
２５０ｍＬ丸底フラスコに１，６−ナフチリジン−２−カルボン酸（５ｇ、２９ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（３２ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を添加した。出発材料を超音波処理によって溶解させた。ジフェニルホスホリルアジド（７ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を８０℃に加熱した。混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、塩水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配した。ＥｔＯＡｃ層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮し、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（１２０ｇ）を用いたクロマトグラフィーによって、０％から４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液勾配で溶出させて精製して、標記化合物（２．７ｇ、３８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．５０（ｓ、９Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）、１０．４８（ｓ、１Ｈ）。
１，６−ナフチリジン−２−アミン：
５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ混合物（１０ｍＬ）を、上記段階から得られたｔｅｒｔ−ブチル１，６−ナフチリジン−２−イルカルバマート（２．７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）に添加した。３０分後、反応混合物を濃縮し、水３０ｍＬで希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ ５０ｍＬで２回抽出した。有機層を混合し、濃縮し、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（１２０ｇ）を用いたクロマトグラフィーによって、０−１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶出させて精製して、１，６−ナフチリジン−２−アミン（１．６ｇ、９９％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：１４５（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３ＯＤ））：δ ｐｐｍ ６．９３（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）。
２−ヨード−１，６−ナフチリジン：
６−ナフチリジン−２−アミン（１．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、Ｉ２（０．７０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化セシウム（１．４３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、亜硝酸イソアミル（３．９ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＥ ６０ｍＬを２５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。反応混合物を６０℃に１６時間加熱し、次いで反応混合物にＥｔＯＡｃ ７０ｍＬを添加した。混合物を２０％ＮＨ３溶液７０ｍＬ及び１Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液７０ｍＬで洗浄した。有機層を濃縮し、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（１２０ｇ）を用いたクロマトグラフィーによって、０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出させて精製して、２−ヨード−１，６−ナフチリジン（２８０ｍｇ、１９．８％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋１）。
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（１，６−ナフチリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン：
ｔｅｒｔ−ブチル５−（１，６−ナフチリジン−２−イル）チアゾル−２−イルカルバマート（２８ｍｇ、８５μｍｏｌ）のＤＦＭ ５ｍＬ溶液にＣｓ２ＣＯ３（５６ｍｇ、１７１μｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、環式スルファミダート（４７ｍｇ、１２８μｍｏｌ）をＤＭＦ ２ｍＬ溶液として徐々に添加した。１時間後、反応物を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ ２０ｍＬに取り、１Ｍ ＨＣｌ水溶液２０ｍＬを添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで分液漏斗に移した。混合物を分配し、水溶液部分をＥｔＯＡｃ ４０ｍＬで２回抽出した。混合有機層を塩水２５ｍＬで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧濃縮し、続いてＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（４０ｇ）を用いたクロマトグラフィーによって、１％から２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出させて、所望の生成物を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：６３０（Ｍ＋１）。７０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（３ｍＬ）をＢｏｃ保護中間体に添加した。３０分後、反応混合物を濃縮し、予備（ｐｒｅｐａｒａｔｏｒｙ）ＬＣ（１０−１００％ＭｅＣＮ水溶液２０−４５ｍＬ／ｍｉｎ）によって精製して、Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−プロピル）−５−（１，６−ナフチリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン（１３ｍｇ、３６％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋１）。
（実施例６９）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−４−（メトキシメチル）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：
Figure 0005199885
標記化合物を実施例３７−４０で用いた方法に類似した方法によって調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３ＯＤ））：δ ｐｐｍ ３．０５−３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．４７−３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．２４、３．７２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例７０）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−３−メチルインドリン−２−オン：
Figure 0005199885
標記化合物を、実施例３７−４０で用いた方法に類似した方法によって調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３ＯＤ））：δ ｐｐｍ １．４６（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、３Ｈ）、３．０４（ｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｑ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｑｄ、Ｊ＝７．２４、４．１１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．４３（ｍ、７Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）。
（実施例７１）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−（メトキシメチル）−５−（１，６−ナフチリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン：
Figure 0005199885
この化合物を、実施例６８で用いた方法に類似した方法によって合成した。中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）−５−（トリブチルスタンニル）チアゾル−２−イルカルバマートをスキーム１８に示すように調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４７４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３ＯＤ））：δ ｐｐｍ ３．１３（ｄ、Ｊ＝１．５６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．６０−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．６５（ｍ、１Ｈ）３．７５（ｄ、Ｊ＝３．９１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、７．４９−７．７１（ｍ、５Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．９６Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝６．６４、２Ｈ）、８．６３−８．６８（ｍ、２Ｈ）、９．５１（ｓ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
４−（メトキシメチル）チアゾル−２−アミン：
１−メトキシプロパン−２−オン（２０．３ｇ、２３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ ２００ｍＬ溶液を２５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。次いで、フラスコを氷水浴に浸漬した。反応混合物にＢｒ２を添加漏斗から滴下した。添加後、添加漏斗をＭｅＯＨ ５０ｍＬでリンスし、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。次いで、氷水浴を除去し、反応混合物を更に２時間撹拌した。次いで、反応混合物にチオ尿素（１８ｇ、２３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を終夜加熱還流させた。反応物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム及び固体炭酸ナトリウムを用いてｐＨを８−９に調節した。次いで、生成した混合物をＥｔＯＡｃ各２００ｍＬで３回抽出した。有機層を濃縮し、次いで再結晶によって精製して、４−（メトキシメチル）チアゾル−２−アミン（２段階で１１ｇ、３３％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：１４５（Ｍ＋１）。
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）チアゾル−２−イルカルバマート：
ＡＣＮ（４００ｍＬ）中の４−（メトキシメチル）チアゾル−２−アミン（７．６ｇ、５３ｍｍｏｌ）懸濁液を室温で撹拌し、ピリジン（１３ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で減少させて約２０ｍＬとし、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で再度抽出し、混合有機相を１Ｎ ＨＣｌ（７５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）及び飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。生成した混合物をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮し、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（４０ｇ）を用いたクロマトグラフィーによって、０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出させて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）チアゾル−２−イルカルバマート（７．５ｇ、５８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋１）。
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）−５−（トリブチルスタンニル）チアゾル−２−イルカルバマート：
火炎で乾燥させた２５０ｍＬ三口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）チアゾル−２−イルカルバマート（１．７５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ ２００ｍＬを添加した。生成した溶液を−７８℃で撹拌し、１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのＴＨＦ溶液（９．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で１５分間滴下処理した。生成した淡黄色溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで塩化トリブチルスズ（２．１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、浴を除去し、混合物を室温に加温し、室温で２．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）を添加して、反応物をクエンチした。層分離させ、水層をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を混合し、ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、粗生成物を粘ちゅう性オイルとして得た。次いで、これを、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（１２０ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーによって、１０％から２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液勾配で溶出させて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシメチル）−５−（トリブチルスタンニル）チアゾル−２−イルカルバマート（２．５ｇ、６５％収率）を蝋状オイルとして得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５３５（Ｍ＋１）。
（実施例７２）
（Ｅ）−及び（Ｚ）−５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−３−（フラン−２−イルメチレン）インドリン−２−オンジトリフルオロアセタート：
Figure 0005199885
この化合物を、スキーム１９に示すように調製した（Ｅ）−３−（フラン−２−イルメチレン）−５−（４ｓ４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンを出発材料として用いて、実施例３７−４０で用いた方法に類似した方法によって合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４８２．１ Ｃ２７Ｈ２６Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値４８２．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ３．１６（ｓ、６Ｈ）３．３４（ｓ、１Ｈ）３．６９（ｓ、１Ｈ）３．８３（ｓ、２Ｈ）６．７７（ｄｄ、Ｊ＝３．４２、１．６６Ｈｚ、２Ｈ）６．９２（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．０７（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、２Ｈ）７．１４（ｄ、Ｊ＝２，９３Ｈｚ、５Ｈ）７．２５（ｓ、３Ｈ）７．３５−７．４３（ｍ、９Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、３Ｈ）７．９６（ｓ、２Ｈ）８．５６（ｓ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（２．００ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、エチルアルコール（７７ｍＬ）、ピペリジン（０．１５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）及び２−フルアルデヒド（０．７７ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに添加した。フラスコをセプタムで（ｕｎｄｅｒ ａ ｓｅｐｔｕｍ）密封し、８０℃に５時間加熱した。混合物を冷却し、中間のガラスフリットを通してろ過した。ろ液をシリカゲルの詰め物に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（１２０ｇ）を用いたクロマトグラフィー法によって、０％から７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液勾配で溶出させて分離した。混合画分を濃縮し、生成物を−２０℃でＥｔＯＡｃとヘキサンから晶出させて、（Ｅ）−３−（フラン−２−イルメチレン）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（１．０２ｇ、３９％）をオレンジ色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３８．１ Ｃ１９Ｈ２１ＢＮＯ４の計算値３３８．１。
（実施例７３）
（Ｅ）−３−（（１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチレン）−６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オンジトリフルオロアセタート：
Figure 0005199885
標記化合物を実施例７２で用いた方法に類似した方法によって調製した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４８２．１７５９８ Ｃ２６Ｈ２４Ｎ７ＯＳの計算値４８２．１７５７６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．６５（ｓ、１Ｈ）２．８０−２．８７（ｍ、３Ｈ）２．９８（ｓ、１Ｈ）３．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４５、６．６０、６．３６Ｈｚ、２Ｈ）３．２０（ｓ、１Ｈ）３．２１（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）３．４２−３．４９（ｍ、１Ｈ）３．６１−３．８０（ｍ、６Ｈ）３．８９（ｄｄ、Ｊ＝７．０４、４．３０Ｈｚ、１Ｈ）４．６４（ｔ、Ｊ＝６．３６Ｈｚ、２Ｈ）６．９５−７．１６（ｍ、４Ｈ）７．２５−７．４２（ｍ、４Ｈ）７．４７（ｓ、１Ｈ）７．５２（ｓ、１Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．８３（ｄ、Ｊ＝１．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．８６（ｓ、１Ｈ）８．０８−８．１１（ｍ、１Ｈ）８．９９（ｓ、１Ｈ）。
（実施例７４）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オンジトリフルオロアセタート：
Figure 0005199885
標記化合物を、実施例３５で用いた方法に類似した方法によって調製して、オフホワイトのアモルファス固体として得た。ＨＲＭＳ ４０４．１５３９６ Ｃ２２Ｈ２２Ｎ５ＯＳの計算値４０４．１５３９６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ３．１８（ｄ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４−３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｔｄ、Ｊ＝７．０９、４．０１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例７５）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）イソキノリン−３−アミン：
Figure 0005199885
標記化合物を実施例３７−４０で用いた方法に類似した方法によって調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４４．１ Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ５Ｓの計算値４４４．１。
（実施例７６）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）イソキノリン−３−アミン：
Figure 0005199885
標記化合物を実施例３７−４０で用いた方法に類似した方法によって調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１０．１ Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ５Ｓの計算値４１０．１。
（実施例７７）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−４−（エトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン：
Figure 0005199885
標記化合物を実施例２１で用いた方法に類似した方法によって調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４６０．１ Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ５ＯＳ２の計算値４６０．０９。
（実施例７８）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：
Figure 0005199885
標記化合物を、実施例３６で用いた方法に類似した方法によって調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３９７（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３ＯＤ））：δ ｐｐｍ ２．８７−２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｓ、２Ｈ）。
（実施例７９）
４−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾール−４−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール：
Figure 0005199885
４−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾール−４−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オールをスキーム２０に示すように合成した。
Figure 0005199885
ｔ−ブチル４−ブロモチアゾル−２−イルカルバマート：
ジイソプロピルアミン（２．３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ３０ｍＬに取り、０℃に冷却した。反応混合物にブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（６．４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモチアゾル−２−イルカルバマート（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ８ｍＬ溶液として徐々に添加した。１５分後、水約２ｍＬを添加し、混合物を室温に加温し、１２時間撹拌した。混合物を１／２飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液３０ｍＬで希釈し、分液漏斗に移した。混合物をＥｔＯＡｃ ５ｍＬで２回抽出し、混合有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモチアゾル−２−イルカルバマート（１．５ｇ、１００％収率）を褐色固体として得た。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−（４−ブロモチアゾル−２−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカルバマート：
ｔ−ブチル４−ブロモチアゾル−２−イルカルバマート（０．９１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １５ｍＬに取った。Ｃｓ２ＣＯ３（２．１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃に加熱した。環式スルファミダート（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を２：１ ＤＭＦ：ＴＨＦ ８ｍＬ溶液として徐々に添加し、混合物を１時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ ２０ｍＬに取った。次いで、１０％ＨＣｌ水溶液２０ｍＬを慎重に添加し、混合物を３０分間撹拌した。次に、ｐＨが７を超えるまで５％ＮａＯＨ水溶液を添加し、混合物を分液漏斗によって分配した。水溶液部分をＥｔＯＡｃ ２０ｍＬで２回抽出し、混合有機抽出物を塩水３０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧濃縮し、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２．５％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−（４−ブロモチアゾル−２−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカルバマート（１．４ｇ、７４％収率）を粘着性白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５８０、５８２ Ｃ２３Ｈ３０ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値５８０、５８２。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）チアゾル−２−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカルバマート：
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−（４−ブロモチアゾル−２−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカルバマート（０．２５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ ４ｍＬに取った。２−メチルブタ−３−イン−２−オール（０．２１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィノ）−パラジウム（ＩＩ）（０．０３０ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０２５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間撹拌した。反応は観察されず、混合物を６０℃に１時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応が終了したと判断された。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）チアゾル−２−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカルバマート（０．２３ｇ、９１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５８４ Ｃ２８Ｈ３７Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値５８３．６。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−（５−ブロモ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）チアゾル−２−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカルバマート：
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）チアゾル−２−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカルバマート（０．１８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４ ５ｍＬに取り、ＮＢＳ（０．１１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−（５−ブロモ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）チアゾル−２−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカルバマート（０．０５ｇ、２４％収率）を白色固体として得た。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカルバマート：
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−（５−ブロモ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）チアゾル−２−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカルバマート（０．０２５ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をマイクロ波安全管中のジオキサン１ｍＬに取った。イソキノリン−６−イルボロン酸（０．００９８ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．０７５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．００４４ｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で脱気し、管を密封した。次いで、管をＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波装置中で１２０℃に２０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ １０ｍＬで希釈し、水５ｍＬ及び塩水５ｍＬで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧濃縮し、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ピペットカラム、２５％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカルバマート（０．０１０ｇ、３７％収率）を白色固体として得た。
４−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾール−４−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール：
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−イル）−ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカルバマート（．０１０ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ １ｍＬに取り、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。１．５時間後、溶媒を減圧除去した。残渣のＭｅＯＨ溶液をＶａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ ＥＬＵＴ ＳＣＸカラムに充填し、１Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出させて、遊離塩基を得た。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ピペットカラム、２．５％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、４−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−４−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール（０．００２ｇ、２８％収率）を黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５１１ Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ４ＯＳの計算値５１０．６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ９．１７（ｓ、１Ｈ）８．４１（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）８．２８（ｓ、１Ｈ）８．０７−８．１３（ｍ、２Ｈ）７．７９（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７−３．２５（ｍ、３Ｈ）２．９５（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、１Ｈ）２．７３（ｄｄ、Ｊ＝１３．４０、７．３４Ｈｚ、１Ｈ）１．６０（ｓ、６Ｈ）。
（実施例８０）
２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾル−４−オール二塩酸塩：
Figure 0005199885
２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾル−４−オール二塩酸塩を、スキーム２１に示すように、市販エチル２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセタート及び（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジアミン二塩酸塩から出発して、合成した。
Figure 0005199885
 エチル２−ブロモ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセタート：
エチル２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセタート（１．２０ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１７ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）及び２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（０．１４８ｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）の混合物のＣＣｌ４（２０ｍＬ）溶液を徐々に加熱還流させ、この温度で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン５分間、次いで０から５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液２３分間）によって精製した。所望の生成物を無色オイルとして得た（１．１４ｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．３１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、４．１７−４．３５（ｍ、２Ｈ）、５．２７（ｓ、１Ｈ）、７．１１−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．５２（ｍ、１Ｈ）。
（Ｓ）−１−（２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−３−ベンゾイルチオ尿素：
イソチオシアン酸ベンゾイル（２．９４ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を、（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン−１，２−ジアミン二塩酸塩（５．６３ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（７．６０ｍＬ、５４．６ｍｍｏｌ）の混合物のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に−１０℃で窒素下で添加漏斗から滴下した。添加には３０分かかった。次いで、混合物を周囲温度に徐々に加温し、終夜撹拌した。溶媒を減圧除去した。残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。混合有機部分を塩水で洗浄した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０から１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｉ ４０Ｍ）によって精製した。生成物をオフホワイト泡状固体として得た、５．５３ｇ、７３％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．８４（ブロード、ＮＨ２）、２．５７−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．９９（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．９１（ｍ、２Ｈ）、９．００（ブロード、ＮＨ）、１１．０７（ブロード、ＮＨ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）：３４８．１／３５０．１（Ｍ＋＋Ｈ）、クロロ型。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−１−チオウレイドプロパン−２−イルカルバマート：
（Ｓ）−１−（２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−３−ベンゾイルチオ尿素（５．５０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３．８０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．３０ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去した。次いで、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。混合有機部分を塩水で洗浄し、溶媒を減圧除去した。次いで、混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中でＫ２ＣＯ３（６．５６ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）と一緒に室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。混合有機部分を塩水で洗浄した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０から７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製した。生成物を白色泡状固体として得た、４．０４ｇ、７４％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ １．２７−１．４５（ｍ、９Ｈ）、２．４５−２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．９７（ｍ、３Ｈ）、７．１４−７．３４（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）：３４４．１／３４６．１（Ｍ＋＋Ｈ）、クロロ型。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−クロロフェニル）−１−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシチアゾル−２−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバマート：
磁気撹拌子を備えた密封バイアル（Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアル、５ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−クロロフェニル）−１−チオウレイドプロパン−２−イルカルバマート（０．５８５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）とエチル２−ブロモ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセタート（０．５００ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のエチルアルコール（２ｍＬ）溶液とジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ）との混合物を、マイクロ波加熱炉（Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ、Ｂｉｏｔａｇｅ）中で１２０℃で１５分間加熱した。周囲温度に冷却後、揮発性物質を減圧除去した。残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。混合有機部分を塩水で洗浄した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液５分間、２０％から１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液２３分間）によって精製した。生成物を白色固体として得た、０．２０１ｇ、２４％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ １．２２−１．３９（ｍ、９Ｈ）、２．５２−２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９２−４．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．４６（ｍ、７Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）：４９６．１／４９８．１（Ｍ＋＋Ｈ）、クロロ型。
２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾル−４−オール二塩酸塩：
塩化水素（４．０Ｍ １，４−ジオキサン溶液、５ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−１−（５−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロチアゾル−２−イルアミノ）プロパン−２−イルカルバマート（０．０９４０ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を密封容器中で室温で９０分間撹拌した。溶媒を減圧除去して、生成物を白色固体として得た、８９．３ｍｇ、１００％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ２．９０−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．８７（ｍ、３Ｈ）、７．１３−７．４４（ｍ、７Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）：３９６．０／３９８．０（Ｍ＋＋Ｈ）、クロロ型。
（実施例８１）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：
Figure 0005199885
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：ＭＳ 理論（Ｍ＋Ｈ）４８６．１９、実測４８６．２。実施例３６の方法に類似した方法によって、対応するブロモチアゾール中間体（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−（５−ブロモ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）チアゾル−２−イル）アセトアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカルバマートとボロン酸のカップリング反応によってＢｏｃ保護中間体ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−イルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカルバマートを生成し、実施例８１を合成した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−（５−ブロモ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）チアゾル−２−イル）アセトアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカルバマートは、スキーム１０に示した方法に類似した方法によって、５−ブロモ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）チアゾールを出発材料として用いて調製した。５−ブロモ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）チアゾールは、スキーム２２に示すように調製した。
Figure 0005199885
Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）チアゾル−２−イル）アセトアミド：
Ｎ−（４−（クロロメチル）チアゾル−２−イル）アセトアミド（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ２０ｍＬ溶液をジメチルアミン（４．７ｇ、１０５ｍｍｏｌ）に分割添加した。添加後、混合物を更に３０分間撹拌した。溶媒を減圧除去した。次いで、生成した残渣に蒸留水２００ｍＬを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。溶媒を除去後、オフホワイト固体を粗生成物として得た（１．３ｇ、収率＝８０％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）２００．１（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．２４（ｓ、３Ｈ）２．２６（ｓ、６Ｈ）３．４３（ｓ、２Ｈ）６．７３（ｓ、１Ｈ）。
Ｎ−（５−ブロモ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）チアゾル−２−イル）アセトアミド：
Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）チアゾル−２−イル）アセトアミド（１．１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ １０ｍＬ溶液にＢｒ２（０．２８ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。生成した混合物は直ちに変色し、沈殿が出現した。沈殿をろ過し、ＡｃＯＨで洗浄した。収集した沈殿を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃ １００ｍＬで２回抽出した。有機層を混合し、塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。溶媒を除去後、生成物を白色固体として得た（１．０ｇ、収率＝６５％）。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）２７８．０（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．２４（ｓ、３Ｈ）２．２８（ｓ、６Ｈ）３．４４（ｓ、２Ｈ）。
（実施例８２）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン：実施例３６及び５７で記述した方法に類似した方法によって、ＰｅｐＴｅｃｈから購入した３−（トリフルオロメチル）−Ｌ−フェニルアラニンを出発材料として用いて、スキーム２４に同様に示す環式スルファミダート中間体を調製して、実施例８２を合成した。ＭＳ 理論（Ｍ＋Ｈ）４４８．１３、実測４４８．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ３．１１−３．１７（ｍ、２Ｈ）３．３９（ｓ、３Ｈ）３．６１−３．６８（ｍ、２Ｈ）３．８６−３．９３（ｍ、１Ｈ）７．０３−７．０８（ｍ、１Ｈ）７．１２−７．１７（ｍ、１Ｈ）７．２２（ｄ、Ｊ＝１．１７Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｓ、１Ｈ）７．５７−７．６５（ｍ、３Ｈ）７．７０（ｓ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例８３）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：
実施例８２で記述した方法に類似した方法によって実施例８３を調製した。ＭＳ 理論（Ｍ＋Ｈ）４４７．１２、実測４４７．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．６８−２．７９（ｍ、１Ｈ）２．９２−３．０２（ｍ、１Ｈ）３．３３−３．３９（ｍ、２Ｈ）３．３９−３．５０（ｍ、１Ｈ）７．２１−７．３１（ｍ、２Ｈ）７．５８−７．６８（ｍ、２Ｈ）７．７２−７．８３（ｍ、２Ｈ）７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．６１、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）８．３９（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）９．１４（ｓ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例８４−８７）
実施例８２で記述した方法に類似した方法によって、アミノ酸エステル（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパノアートを用いて、実施例８４−８７を合成した。アミノ酸エステル（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパノアートは、スキーム２３に示すように、４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼンと（Ｒ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヨードプロパノアートのカップリング反応によって調製した。
Figure 0005199885
（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパノアート：
亜鉛（２３．８ｇ、３６５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ １００ｍＬを、火炎で乾燥させた５００ｍＬ丸底フラスコに充填した。二臭化メチレン（３．１７ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に３０分間加熱した。室温に冷却後、塩化トリメチルシリル（０．４６３ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。撹拌３０分後、Ｂｏｃ−３−ヨード−１−アラニンメチルエステル（２０．００ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）を分割添加した（各５．０ｇ）。室温で４時間撹拌後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｉｉ）（２．３５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼン（１９．１ｇ、９１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ ２０ｍＬ溶液を添加した。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をセライトパッドに通してろ過した。母液を高真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに取り、飽和塩化アンモニウム２００ｍＬ及び塩水で洗浄し、生成した混合物を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。次いで、粗生成物をクロマトグラフィー法によって１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出させて分離した。溶媒を除去した後、所望の生成物として無色オイルを得た（６．５ｇ、収率＝５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．４５（ｓ、９Ｈ）２．９６−３．０５（ｍ、１Ｈ）３．０８−３．１７（ｍ、１Ｈ）３．７５（ｓ、３Ｈ）４．３２（ｍ、１Ｈ）６．８４−６．９７（ｍ、２Ｈ）７．３１（ｔ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ 理論（Ｍ＋Ｈ）３３２．１、実測２３２．１。
（実施例８４）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：ＭＳ 理論（Ｍ＋Ｈ）４１９．０７、実測４１９．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．６７（ｄｄ、Ｊ＝１３．６０、７．５３Ｈｚ、１Ｈ）２．８９（ｄｄ、Ｊ＝１３．６０、５．３８Ｈｚ、１Ｈ）３．２３−３．３０（ｍ、１Ｈ）３．３３（ｄｄ、２Ｈ）７．０２−７．１２（ｍ、２Ｈ）７．１５−７．２３（ｍ、２Ｈ）７．２８（ｓ、１Ｈ）７．３３（ｓ、１Ｈ）７．３６−７．４５（ｍ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例８５）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：ＭＳ 理論（Ｍ＋Ｈ）４１３．０９、実測４１３．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．６７（ｄｄ、Ｊ＝１３．６０、７．３４Ｈｚ、１Ｈ）２．８５−２．９３（ｍ、１Ｈ）３．３４（ｄｒ、２Ｈ）３．４３（ｔ、Ｊ＝８．１２Ｈｚ、１Ｈ）７．０９（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．１９（ｄｄ、Ｊ＝１０．２７、１．６６Ｈｚ、１Ｈ）７．４１（ｔ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｓ、１Ｈ）７．７３−７．８２（ｍ、２Ｈ）７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．６１、１．５７Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）８．３８（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）９．１３（ｓ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例８６）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：ＭＳ 理論（Ｍ＋Ｈ）４１７．０９、実測４１７．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．６６（ｄｄ、Ｊ＝１３．６０、７．３４Ｈｚ、１Ｈ）２．８９（ｄｄ、Ｊ＝１３．６９、５．４８Ｈｚ、１Ｈ）３．２２−３．２９（ｍ、１Ｈ）３．３３（ｓ、２Ｈ）３．３６−３．４３（ｍ、１Ｈ）３．４５−３．５６（ｍ、１Ｈ）６．８７（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．２２、１．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．１８（ｄｄ、Ｊ＝１０．３７、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）７．２２（ｓ、１Ｈ）７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．０２、１．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．３５−７．４３（ｍ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例８７）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン：ＭＳ 理論（Ｍ＋Ｈ）４３２．１、実測４３２．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．９６−３．０２（ｍ、２Ｈ）３．４２（ｓ、３Ｈ）３．５３（ｄｔ、Ｊ＝１４．７７、７．２９Ｈｚ、１Ｈ）３．６１−３．７０（ｍ、１Ｈ）３．７３−３．８３（ｍ、１Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．１７（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．２３（ｓ、１Ｈ）７．２６−７．３２（ｍ、１１−１）７．４１（ｓ、１Ｈ）７．５０（ｔ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例８８−９１）
Ａｃｒｏｓから購入したＮ−Ｂｏｃ−エリスロ−Ｌ−ベータ−メチルフェニルアラニンを出発材料として用いて、実施例８２で記述した方法に類似した方法によって、実施例８８−９１を合成した。
（実施例８８）
６−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルブチルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：ＭＳ 理論（Ｍ＋Ｈ）３８１．１３、実測３８１．１。
Figure 0005199885
（実施例８９）
６−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルブチルアミノ）チアゾル−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン：ＭＳ 理論（Ｍ＋Ｈ）３９４．１６、実測３９４．２。
Figure 0005199885
（実施例９０）
５−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルブチルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：ＭＳ 理論（Ｍ＋Ｈ）３７９．１５、実測３７９．２。
Figure 0005199885
（実施例９１）
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルブチル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：ＭＳ 理論（Ｍ＋Ｈ）３７５．１６、実測３７５．２。
Figure 0005199885
（実施例９２）
５−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オンメタンスルホン酸塩：スキーム２４に示すように合成した環式スルファミダート中間体（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート，２，２−ジオキシドを用いて、実施例８２で記述した方法に類似した方法によって、実施例９２を合成した。ＨＲＭＳ 理論（Ｍ＋Ｈ）４４７．１４６０９、実測４４７．１４６２７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ １．４９（ｄ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、３Ｈ）２．７２（ｓ、３Ｈ）３．２１−３．２９（ｍ、１Ｈ）３．５６（ｓ、２Ｈ）３．６５−３．７２（ｍ、１Ｈ）３．７４−３．８１（ｍ、１Ｈ）３．８１−３．８７（ｍ、１Ｈ）６．９０（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．２９−７．３４（ｍ、２Ｈ）７．４０（ｓ、１Ｈ）７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）７．７４（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
Figure 0005199885
（Ｅ）−エチル３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリラート：
（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（５５．３ｇ、１５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ １５０ｍＬ溶液に、アルファ，アルファ，アルファ−トリフルオロ−ｐ−トルアルデヒド（２５．００ｇ、１４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ ７５ｍＬ溶液を添加した。反応は発熱性である。混合物を９０分間加熱還流させた。溶媒除去後、生成した残渣にヘキサンを添加した。沈殿が出現し、沈殿をろ紙に通してろ過した。収集した固体を、１００％ヘキサンを溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーに供して、白色固体（（Ｅ）−エチル３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリラート（２５．０ｇ、収率＝７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：２４５．１（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ １．３５（ｔ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、３Ｈ）４．２８（ｑ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、２Ｈ）６．６８（ｄ、Ｊ＝１６．０４Ｈｚ、１Ｈ）７．７０−７．７７（ｍ、３Ｈ）７．８０−７．８４（ｍ、２Ｈ）。
（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オール：
（Ｅ）−エチル３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリラート（２５．００ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のエーテル１００ｍＬ溶液を氷水浴で冷却した。この溶液に、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム（２０５ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液を添加した。添加後、氷水浴を除去した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をジエチルエーテル２００ｍＬで希釈し、０℃に冷却し、塩水２００ｍＬ及び５．０Ｍ ＨＣｌ ２００ｍＬを慎重に添加してクエンチした。水溶液をジエチルエーテルで２回抽出した（各２００ｍＬ）。混合有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。生成物をクロマトグラフィー法によって、２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出させて分離した。溶媒除去後、所望の生成物として白色固体を得た（１５．３ｇ、収率＝７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ４．２８（ｄｄ、Ｊ＝５．２８、１．５７Ｈｚ、２Ｈ）６．５５（ｄｔ、Ｊ＝１５．９４、５．２３Ｈｚ、１Ｈ）６．６７−６．７５（ｍ、１Ｈ）７．５８−７．６７（ｍ、４Ｈ）。
（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキシラン−２−イル）メタノール：
火炎で乾燥させた２０００ｍＬフラスコに４Ａモレキュラーシーブ乾燥粉末（９．０ｇ）及び無水ＤＣＭ（１０００ｍＬ）を窒素下で導入した。−２０℃に冷却後、カニューレを用いて以下の試薬を撹拌下で逐次導入した：（ジイソプロピル１−酒石酸塩（５ｇ、２１ｍｍｏｌ）、チタンテトライソプロポキシド（４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）及び５．５Ｍ ｔ−ブチルヒドロペルオキシド溶液（１０１ｍＬ、５５４ｍｍｏｌ）。混合物を−２０℃で１時間撹拌し、（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オール（５６．０ｇ、２７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ １５０ｍＬ溶液を３０分間添加した。同じ温度で８時間撹拌した後、ＮａＣｌで飽和された１０％ＮａＯＨ水溶液２４ｍＬ（ＮａＯＨ １０ｇの水９５ｍＬ溶液にＮａＣｌ １０ｇを添加することによって、１０％溶液１００ｍＬを調製した。）を添加して、反応物をクエンチした。冷浴を−２０℃で維持しながら、エーテル３００ｍＬを滴下した。エーテル添加後、冷浴を除去し、混合物を１０℃に加温した。撹拌を１０℃で更に１５分間維持し、無水ＭｇＳＯ４（２４ｇ）及びセライト（３ｇ）を添加した。最後に３０分間撹拌した後、混合物を沈降させ、上方の部分をセライトパッドに通してろ過した。セライトをエーテル２０ｍＬで洗浄した。溶媒を蒸発させ、高真空下でトルエン（３×１００ｍＬ）と共沸蒸発させてｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを除去した。次いで、粗生成物をクロマトグラフィー法によって３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出させて分離した。溶媒除去後、所望の生成物として無色オイルを得た（５４ｇ、収率＝９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ３．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝４．７４、２．８９、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）３．７２（ｄｄ、Ｊ＝１２．７２、４．７０Ｈｚ、１Ｈ）３．９０（ｄｄ、Ｊ＝１２．７２、２．９３Ｈｚ、１Ｈ）３．９６（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．６６（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）。
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アジド−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１，２−ジオール：
（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）オキシラン−２−イル）メタノール（１５．００ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ ４００ｍＬ混合物に過塩素酸リチウム（７５．３ｍＬ、１７１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は懸濁液であった。１５分間撹拌後、アジ化ナトリウム（１２．１ｍＬ、３４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で６５℃に２４時間加熱した。反応混合物を冷却した後、溶媒を減圧蒸発させた。蒸留水５００ｍＬを添加し、生成した混合物をジエチルエーテルで３回抽出した（３×４００ｍＬ）。混合エーテル層をＭｇＳＯ４を用いて直接脱水した。溶媒除去後、所望の生成物として無色オイルを得た（１４．５ｇ、収率＝８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ３．５０−３．５６（ｍ、１Ｈ）３．５８−３．６３（ｍ、１Ｈ）３．８４−３．９０（ｍ、１Ｈ）４．７８（ｄ、Ｊ＝６．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）７．６７−７．７３（ｍ、２Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−プロピルカルバマート：
（２Ｒ，３Ｒ）−３−アジド−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１，２−ジオール（１４．５０ｇ、５６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ １２０ｍＬ溶液にジ−ｔ−ブチルジカルボナート（１７ｇ、７８ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．４５ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。出発材料がＴＬＣによって認められなくなるまで（約３６時間）、混合物を大気圧で水素化した。反応混合物をセライトに通してろ過した。ろ液を水で２回、塩水溶液で２回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムを用いて脱水した。溶媒除去後、残渣にヘキサン１００ｍＬを添加すると、沈殿が出現した。生成した沈殿をろ過し、冷ヘキサンで洗浄した。白色固体を風乾し、所望の生成物として得た（１１．０ｇ、収率＝６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ １．４２（ｓ、９Ｈ）３．４３−３．５２（ｍ、２Ｈ）３．８４（ｑ、Ｊ＝５．４１Ｈｚ、１Ｈ）４．７５（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）７．５２−７．５７（ｍ、２Ｈ）７．６０−７．６４（ｍ、２Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルカルバマート：
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−プロピルカルバマート（１１ｇ、３２．８ｍｏｌ）のＤＭＦ １００ｍＬ溶液を氷水浴で冷却した。１Ｈ−イミダゾール（８．２ｍＬ、７２ｍｏｌ）を一括添加し、混合物を窒素下で１０分間撹拌した。塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（５．４３ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ ２０ｍＬ溶液をシリンジによって添加した。反応をＴＬＣによってモニターした。１６時間後、ＤＭＦを高真空下で蒸発させた。蒸留水１５０ｍＬを添加し、生成した混合物をジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。エーテル層を塩化アンモニア（ａｍｍｏｎｉａ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。溶媒除去後、生成物を白色固体として得た（１４．０ｇ、収率＝９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ０．０８−０．１２（ｍ、６Ｈ）０．９７（ｓ、９Ｈ）１．４３（ｓ、９Ｈ）３．５０（ｓ、１Ｈ）３．６３（ｓ、１Ｈ）３．８５（ｓ、１Ｈ）４．８１（ｓ、１Ｈ）７．５３−７．５８（ｍ、２Ｈ）７．６０−７．６６（ｍ、２Ｈ）。
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルメタンスルホナート：
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルカルバマート（１４．５０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ ５０ｍＬ溶液に、ＴＥＡ（４．５７ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．１９７ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（３．２６ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）を−１５℃で添加した。混合物を室温に加温した。蒸留水２００ｍＬを添加し、水相をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を冷５％ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム及び水で洗浄した。次いで、粗生成物をクロマトグラフィー法によって１５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出させて分離した。溶媒除去後、生成物を無色オイルとして得た（１５ｇ、収率＝８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ０．１１（ｄ、Ｊ＝３．９１Ｈｚ、６Ｈ）０．９３−０．９８（ｍ、９Ｈ）１．４４（ｓ、９Ｈ）２．８４（ｓ、３Ｈ）３．８０−３．８７（ｍ、２Ｈ）４．８４−４．８６（ｍ、１Ｈ）５．１３（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．６９（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）。
（２Ｒ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アジリジン−１−カルボキシラート：
ＴＨＦ ５０ｍＬ中の水素化ナトリウム４．０ｇ（６０％鉱油分散液）の懸濁液に、（１Ｒ，２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルメタンスルホナート（１３．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ６０ｍＬ溶液を０℃で添加した。反応の進行をＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によってモニターした。出発材料が検出されなくなった後、ＭｅＯＨ ４グラムを混合物に添加して、過剰の水素化ナトリウムを除去した。溶媒を減圧除去し、残渣に蒸留水２００ｍＬを添加した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５０ｍＬ）。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。次いで、粗生成物をクロマトグラフィー法によって３％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出させて分離した。溶媒除去後、生成物を無色オイルとして得た（６．５ｇ、収率＝５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ０．１４−０．１８（ｍ、６Ｈ）０．９５−０．９８（ｍ、９Ｈ）１．４６（ｓ、９Ｈ）２．７８（ｑ、Ｊ＝２．８０Ｈｚ、１Ｈ）３．６４（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ）４．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．１９、１１．９３、２．５４Ｈｚ、２Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）７．６６（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマート：
エーテル１５０ｍＬ中のヨウ化第一銅（７．９ｇ、４２ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーに、メチルリチウム（１．６Ｍジエチルエーテル溶液（５２ｍＬ、８３ｍｍｏｌ））を０℃で添加した。混合物をこの温度で２０分間撹拌した。（２Ｒ，３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アジリジン−１−カルボキシラート（６．００ｇ、１４ｍｍｏｌ）のエーテル１５０ｍＬ溶液を、カニューレによってジメチル銅（Ｉ）酸リチウム溶液に添加した。混合物を０℃で撹拌し、ＴＬＣによってモニターした。出発材料が検出されなくなった後（約７時間）、塩化アンモニア飽和水溶液と水酸化アンモニア（ａｍｍｏｎｉａ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）（２８−３０％水溶液）の８：１混合物２５０ｍＬを反応物に添加した。生成した反応混合物をジエチルエーテル（２×３００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。次いで、粗生成物をクロマトグラフィー法によって３％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出させて分離した。溶媒除去後、所望の生成物を無色オイルとして得た（２．０ｇ、収率＝３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ０．０９（ｓ、６Ｈ）０．９０−０．９６（ｍ、９Ｈ）１．２５−１．３３（ｍ、１２Ｈ）３．００−３．１１（ｍ、１Ｈ）３．６８−３．８０（ｍ、３Ｈ）７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．５６（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマート：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマート（２０００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）のエーテル２５ｍＬ溶液に、１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（８．９ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、氷浴を除去した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。６０分後、溶媒を蒸発させ、ジエチルエーテル１００ｍＬを添加した。有機層を水及び塩水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムを用いて脱水した。次いで、粗生成物をクロマトグラフィー法によって３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出させて分離した。溶媒除去後、所望の生成物を白色固体として得た（１．２５ｇ、８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ １．２６−１．３１（ｍ、９Ｈ）１．３４（ｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、３Ｈ）３．０２−３．１３（ｍ、１Ｈ）３．６１−３．６７（ｍ、２Ｈ）３．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．７１、４．６０Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．５７（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−Ｓ−エチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート，２−オキシドと（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−Ｓ−エチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート，２−オキシドの混合物：
塩化チオニル（０．６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ １０ｍＬ溶液に、シリンジを用いてｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマート（１．１ｇ、３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ ２０ｍＬ溶液を−６０℃で滴下した。１０分後、−６０℃で低浴温を維持しながら、ピリジン（１ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。加温中、反応混合物は懸濁液のままであった。終夜撹拌後、反応物は透明褐色溶液になった。次いで、溶媒を減圧除去した。残渣をＥｔＯＡｃ １００ｍＬに取った。混合物を分液漏斗に移し、水１００ｍＬで２回、塩水１００ｍＬで１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧濃縮し、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、ジアステレオマー混合物１．０ｇを得た。生成物は黄色固体である。生成物９００ｍｇを得た。収率は７０％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．４０−１．４４（ｍ、９Ｈ）１．５１（ｍ、３Ｈ）３．６２−３．７０（ｍ、１Ｈ）４．３７−４．４６（ｍ、２Ｈ）４．７９−４．８９（ｍ、１Ｈ）７．３８−７．４３（ｍ、２Ｈ）７．５９（ｔ、Ｊ＝８．９０Ｈｚ、２Ｈ）。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート，２，２−ジオキシド：
過ヨウ素酸ナトリウム（２．３０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（２．６７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びスルホミダイト（ｓｕｌｆｏｍｉｄｉｔｅ）（９００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコ中で混合した。溶媒の体積比は次のとおりであった：ＡＣＮ：水：ＥｔＯＡｃ＝３０：１０：５。ＡＣＮ ４５ｍＬを使用した。混合物を１７分間超音波処理すると、良好な懸濁液になった。混合物をろ紙に通してろ過し、ＤＣＭで洗浄した。溶媒を蒸発させた。生成した混合物をＤＣＭに取り、水及び塩水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。白色固体生成物８４０ｍｇを得た。収率は８８％であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．４４−１．４９（ｍ、１２Ｈ）３．５１−３．５９（ｍ、Ｊ＝６．９０、６．９０、６．９０、６．９０Ｈｚ、１Ｈ）４．４０−４．５０（ｍ、３Ｈ）７．４３（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）７．６１（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例９３）
６−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチルアミノ）チアゾル−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン：この化合物を、実施例９２で記述した方法に類似した方法によって合成した。ＭＳ 理論（Ｍ＋Ｈ）４６２．１５、実測４６２．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ １．３９（ｄ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、３Ｈ）２．９３−３．０１（ｍ、１Ｈ）３．２１−３．２７（ｍ、２Ｈ）３．４２（ｓ、３Ｈ）３．５２−３．６０（ｍ、１Ｈ）７．０４（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．１２、１．６６Ｈｚ、１Ｈ）７．２１（ｄ、Ｊ＝１．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｓ、１Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．６５（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例９４）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（３−クロロプロポキシ）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：この化合物を、スキーム２５に従って調製した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−クロロプロポキシ）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート環式スルファミダートを用いて、実施例３６で記述した方法に類似した方法によって合成した。ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２Ｓの計算値４５６．１３８６７、実測４５７．１４５９５［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．１６−２．２３（ｍ、Ｊ＝６．１６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９−２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．６０−３．７６（ｍ、４Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７−６．９７（ｍ、３Ｈ）、７．２１−７．３９（ｍ、５Ｈ）。
Figure 0005199885
Figure 0005199885
（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−フェニル）プロパノアート：
（３−ブロモ（Ｂｏｍｏ）プロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１７．７ｍＬ ７６．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）及びｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−チロシンメチルエステル（１５．０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６３ｍＬ中で混合し、室温で１２時間及び８０℃で７時間撹拌した。混合物をエーテル（２５０ｍＬ）で希釈し、塩水（１００ｍＬ）を添加した。混合物を粗いフリットのガラス漏斗に通した。ろ液を塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮して、黄色オイルを得た。オイルはヘキサンに可溶であった。オイルをシリカゲルカラムに充填し、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（３３０ｇ）を用いたクロマトグラフィーによって、０％から５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液勾配で溶出させて精製して、（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）フェニル）プロパノアート（２３．６ｇ、１００％収率）を黄色オイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．０（ｓ、６Ｈ）、０．８５（ｓ、９Ｈ）１．３８（ｓ、９Ｈ）１．８９−１．９６（ｍ、２Ｈ）２．９７（ｓ、２Ｈ）３．６６（ｓ、３Ｈ）３．７５（ｔ、Ｊ＝５．９７Ｈｚ、２Ｈ）３．９９（ｔ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、２Ｈ）４．４９（ｍ、１Ｈ）４．９０（ｍ、１Ｈ）６．７８（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、３Ｈ）６．９７（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、２Ｈ）。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート：
（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）フェニル）プロパノアート（１０．２３ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＬＡＨの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液（２１．９ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間滴下した。塩水（２００ｍＬ）及びエーテル（２５０ｍＬ）を添加し、有機相を分離した。水層をエーテル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、混合有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート（８．７８ｇ、９１．３％収率）を白色結晶性固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．０４（ｓ、６Ｈ）０．８７（ｍ、９Ｈ）１．３８（ｓ、９Ｈ）１．８１（ｓ、１Ｈ）１．８９−１．９６（ｍ、２Ｈ）２．７３（ｄ、Ｊ＝１ＭＨｚ、２Ｈ）３．５２（ｓ、１Ｈ）３．６１（ｓ、１Ｈ）３．７０（ｓ、１Ｈ）３．７５（ｔ、Ｊ＝５．９７Ｈｚ、３Ｈ）４．００（ｔ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、２Ｈ）６．８０（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、２Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、２Ｈ）。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−クロロプロポキシ）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート環式スルファミダイト（ｓｕｌｆａｍｉｄｉｔｅ）：
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート（８．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１３０ｍＬ）溶液として塩化チオニル（３．６ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）に−６０℃で３５分間添加した。滴下漏斗をＡＣＮ １０ｍＬでリンスした。混合物を−６０℃で更に３０分間撹拌し、ピリジン（８．１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌を続けた。２３時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を１：１塩水：ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解させた。水層をエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。混合有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、シリカゲルの詰め物に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（３３０ｇ）を用いたクロマトグラフィーによって、０％から６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液勾配で溶出させて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−クロロプロポキシ）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート環式スルファミダイト（２．６４ｇ、３４％収率）をジアステレオマー混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．２６（ｔ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、１Ｈ）１．５４、１．５６（２ｓ、９Ｈ）２．２０−２．２７（ｍ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、２Ｈ）３．７５（ｔ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、２Ｈ）４．１０（ｔｄ、Ｊ＝５．７７、２．１５Ｈｚ、２Ｈ）４．１３（ｓ、１Ｈ）４．４３（ｄ、Ｊ＝９．３９Ｈｚ、１Ｈ）４．８１（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）６．８３−６．８９（ｍ、２Ｈ）７．０７−７．１６（ｍ、２Ｈ）。わずかなジアステレオマー共鳴（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）が２．５７、２．７８、３．１１及び３．５４ｐｐｍにおいて認められた。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−クロロプロポキシ）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート環式スルファミダート：
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−クロロプロポキシ）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート環式スルファミダイト（２．６４ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３６ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１．２８ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の水２０ｍＬ溶液及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（０．０１１３ｇ、０．０５４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温に加温した。６時間後、ロータリーエバポレーターによってＡＣＮを除去した。混合物水溶液及び沈殿をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、塩水をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、混合有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−クロロプロポキシ）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート環式スルファミダート（２．６１ｇ、９５％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ １．３８−１．４５（ｍ、９Ｈ）２．０５−２．１２（ｍ、２Ｈ）２．７２（ｄｄ、Ｊ＝１３．５０、１０．３７Ｈｚ、１Ｈ）３．１５（ｄｄ、Ｊ＝１３．６０、４．２１Ｈｚ、１Ｈ）３．５９（ｔ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、２Ｈ）３．９５（ｔ、Ｊ＝５．７７Ｈｚ、２Ｈ）４．１６（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）４．２４（ｓ、１Ｈ）４．３１（ｄ、Ｊ＝３．３３Ｈｚ、１Ｈ）６．７３（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、２Ｈ）６．９９（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例９５）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル）プロピルアミノ）−チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：この化合物を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−プロポキシ）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート環式スルファミダートを用いて、実施例３６で記述した方法に類似した方法によって合成した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート環式スルファミダートは、スキーム２５に従って、ただし塩化チオニルとの反応には以下の手順を用いて、調製した。ＨＲＭＳ Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値４３８．１７２５６、実測４３９．１８０１８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ １．９２−２．００（ｍ、Ｊ＝６．７５、６．５０、６．３８、６．３８Ｈｚ、３Ｈ）、２．９４（ｄ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．７４（ｍ、４Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８−６．９６（ｍ、３Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．２２、１．３７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４０（ｍ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート環式スルファミダイト：
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート（１．１１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１２ｍＬ）混合物を、塩化チオニル（０．４６ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）とピリジン（２．１ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４ｍＬ）溶液に−６０℃で添加した。混合物を室温に３時間かけて徐々に加温した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに取り、塩水（１００ｍＬ）とエーテル（１００ｍＬ）に分配し、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。エーテルを硫酸ナトリウムを用いて脱水し、シリカゲルの詰め物に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（１２０ｇ）を用いたクロマトグラフィーによって、０％から１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液勾配で溶出させて精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート環式スルファミダイト（０．５５ｇ、４５％収率）を無色オイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．００（ｓ、６Ｈ）０．８４（ｓ、９Ｈ）１．５０、１．５１（２ｓ、９Ｈ）１．８９−１．９７（ｍ、２Ｈ）２．４７−２．５７（ｍ、０．５Ｈ）２．６７−２．７９（ｍ、０．５Ｈ）２．９９−３．１３（ｍ、０．５Ｈ）３．４６−３．５７（ｍ、０．５Ｈ）３．７５（ｔ、Ｊ＝５．９７Ｈｚ、２Ｈ）３．９３−４．０４（ｍ、２Ｈ）４．１０−４．３１（ｍ、１Ｈ）４．３９（ｄ、Ｊ＝９．３９Ｈｚ、０．５Ｈ）４．４０−４．５０（ｍ、０．５Ｈ）４．４２−４．８５（ｍ、１Ｈ）６．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．２２、５．４８Ｈｚ、２Ｈ）７．０１−７．１０（ｍ、２Ｈ）。
（実施例９６）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）−４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン：この化合物を、実施例１７で記述した方法に類似した方法によって合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ９．１１（ｓ、１Ｈ）８．６０（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、１Ｈ）７．８１（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）７．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．８８、８．３１Ｈｚ、１Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）７．０６（ｄｄ、Ｊ＝１８．５８、８．０２Ｈｚ、１Ｈ）６．３０（ｓ、１Ｈ）６．１４（ｓ、１Ｈ）４．７４（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、３Ｈ）３．７５（ｂｓ、１Ｈ）３．２８−３．３７（ｍ、１Ｈ）３．２０（ｍ、１Ｈ）２．９４−３．０２（ｍ、２Ｈ）２．８３（ｄｄ、Ｊ＝１３．４０、５．１８Ｈｚ、１Ｈ）２．５７（ｄｄ、Ｊ＝１３．６０、８．５１Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例９７−９９）
実施例９７−９９を、実施例３１で記述した方法に類似した方法によって合成した。
（実施例９７）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ１８Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ５Ｓ２の計算値４３６．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．１３（ｓ、１Ｈ）８．５５（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）８．０２（ｓ、１Ｈ）７．８５（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）７．５５−７．５８（ｍ、１Ｈ）７．５４（ｓ、１Ｈ）７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、２．０５Ｈｚ、１Ｈ）３．７３−３．８５（ｍ、１Ｈ）３．６１（ｄｄ、１Ｈ）３．０１（ｄｄ、Ｊ＝９．７８、７．２４Ｈｚ、１Ｈ） ３．３２において溶媒のピークで隠された２個のプロトン。
Figure 0005199885
（実施例９８）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ１９Ｈ２０Ｎ５ＯＳ２の計算値３９８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．３８（ｓ、１Ｈ）８．６７（ｓ、１Ｈ）８．２４（ｓ、１Ｈ）８．１５（ｄ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ）３．８１（ｓ、３Ｈ）３．７９（ｍ、２Ｈ）３．７１−３．７７（ｍ、１Ｈ）３．６０−３．６９（ｍ、１Ｈ）２．９７（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例９９）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ５Ｓ２の計算値４０２．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．４３（ｓ、１Ｈ）８．６９（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、１Ｈ）８．２９（ｓ、１Ｈ）８．２２（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．３８−７．４４（ｍ、２Ｈ）７．２２−７．２９（ｍ、２Ｈ）３．８１（ｄ、Ｊ＝１１．５４Ｈｚ、２Ｈ）３．６１−３．７１（ｍ、１Ｈ）３．０２（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１００）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：実施例８１で記述した方法に類似した方法によって、スキーム２６に示す５−ブロモチアゾール中間体をイソキノリン−６−イルボロン酸と結合させることによって、実施例１００を合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ２８Ｈ２２Ｆ５Ｎ４Ｓの計算値５４１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ９．１５（ｓ、１Ｈ）８．４８（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）７．７８（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）７．５７−７．６４（ｍ、３Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）７．３１−７．３７（ｍ、３Ｈ）７．１９−７．２５（ｍ、１Ｈ）７．１２−７．１８（ｍ、１Ｈ）７．０４−７．１１（ｍ、１Ｈ）３．４５−３．５３（ｍ、１Ｈ）３．３５−３．４２（ｍ、１Ｈ）３．１７−３．２７（ｍ、１Ｈ）２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１３．４０、５．１８Ｈｚ、１Ｈ）２．６８（ｄｄ、Ｊ＝１３．５０、８．６１Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
Figure 0005199885
Ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（５−ブロモ−４−（２，３−ジフルオロフェニル）チアゾル−２−イル−（ｔ−ブトキシルカルボニル）アミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカルバマート：
ガラス製マイクロ波反応器にＢｉｓ−Ｂｏｃジアミノ−４−ブロモチアゾール（０．５００ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロフェニルボロン酸（０．２０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１００ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（４．００ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）及び水（０．４００ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を撹拌し、Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（登録商標）マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｉｎｃ．、Ｕｐｓｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中で１２５℃で２５分間加熱した。粗製反応混合物をシリカゲルの詰め物に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（４０ｇ）を用いたクロマトグラフィー法によって、５％から４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液勾配で溶出させて分離して、粗生成物（０．８７ｇ）を得た。
上記反応から得られた材料（０．５３０ｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに添加し、ＣＣｌ４（０．０８３３ｍＬ、０．８６４ｍｍｏｌ）を添加した。生成した懸濁液にＮＢＳ（０．３０７ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を撹拌した。水及びＤＣＭを添加して、反応物をクエンチした。水溶液部分をＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、シリカゲルの詰め物に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（１２ｇ）を用いたクロマトグラフィー法によって、５％から４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液勾配で溶出させて分離して、生成物（０．５６７ｇ、９４．８％）を得た。
（実施例１０１−１０７）
これらの化合物を、実施例１００で記述した方法に類似した方法によって合成した。
（実施例１０１）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ２８Ｈ２２Ｆ５Ｎ４Ｓの計算値５４１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ９．２０（ｓ、１Ｈ）８．５２（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）７．８４（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）７．７２（ｓ、１Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、３Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）７．３８−７．４３（ｍ、１Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）７．１３−７．１９（ｍ、１Ｈ）６．９８−７．０６（ｍ、１Ｈ）５．８０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．４７−３．５５（ｍ、１Ｈ）３．３５−３．４３（ｍ、１Ｈ）３．１９−３．２６（ｍ、１Ｈ）２．９７（ｄｄ、Ｊ＝１３．６０、５．１８Ｈｚ、１Ｈ）２．７０（ｄｄ、Ｊ＝１３．４０、８．５１Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１０２）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ２８Ｈ２３Ｆ４Ｎ４Ｓの計算値５２３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ９．５４（ｓ、１Ｈ）８．４６（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、１Ｈ）８．２０−８．２６（ｍ、２Ｈ）８．０５（ｓ、１Ｈ）７．６５−７．７１（ｍ、３Ｈ）７．５４（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．５１、５．３８Ｈｚ、２Ｈ）７．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．７１Ｈｚ、２Ｈ）３．８９−３．９６（ｍ、１Ｈ）３．７２−３．７９（ｍ、１Ｈ）３．５６−３．６３（ｍ、１Ｈ）３．１１（ｄ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１０３）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−（３−フルオロフェニル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ２８Ｈ２３Ｆ４Ｎ４Ｓの計算値５２３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ９．５７（ｓ、１Ｈ）８．４８（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、１Ｈ）８．２０−８．３０（ｍ、２Ｈ）８．０９（ｓ、１Ｈ）７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、１．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．３０−７．３８（ｍ、１Ｈ）７．１９−７．２８（ｍ、２Ｈ）７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．５１Ｈｚ、１Ｈ）３．９１−４．００（ｍ、１Ｈ）３．７６（ｄｄ、１Ｈ）３．６０（ｄｄ、１Ｈ）３．１２（ｄ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１０４）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−４−（ピリジン−３−イル）チアゾル−２−アミン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｓの計算値５０６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ９．６０（ｓ、１Ｈ）８．７１（ｓ、１Ｈ）８．５８−８．６５（ｍ、１Ｈ）８．５１（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、１Ｈ）８．３２（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、１Ｈ）８．１４（ｓ、１Ｈ）７．５９−７．７９（ｍ、５Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）３．９２−３．９８（ｍ、１Ｈ）３．７５−３．８２（ｍ、１Ｈ）３．５９−３．６７（ｍ、１Ｈ）３．４７（ｓ、１Ｈ）３．１３（ｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１０５）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−（２−フルオロフェニル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ２８Ｈ２３Ｆ４Ｎ４Ｓの計算値５２３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ９．１１（ｓ、１Ｈ）８．３７（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．６７（ｓ、１Ｈ）７．６０−７．６４（ｍ、３Ｈ）７．４１−７．５１（ｍ、４Ｈ）７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．６１、１．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．２２−７．２６（ｍ、１Ｈ）７．０８−７．１５（ｍ、１Ｈ）３．４８（ｄｄ、１Ｈ）３．３９−３．４５（ｍ、１Ｈ）２．９９（ｄｄ、Ｊ＝１３．５０、５．６７Ｈｚ、１Ｈ）２．７８（ｄｄ、Ｊ＝１３．５０、７．２４Ｈｚ、１Ｈ）３．３０ｐｐｍにおいて溶媒で隠された１Ｈ。
Figure 0005199885
（実施例１０６）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル）−４−（２−フルオロフェニル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ２７Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｓの計算値４７３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ９．１１（ｓ、１Ｈ）８．３６（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）７．６８（ｓ、１Ｈ）７．６３（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）７．４０−７．５１（ｍ、２Ｈ）７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．６１、１．５７Ｈｚ、１Ｈ）７．２６−７．３３（ｍ、２Ｈ）７．２４（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．１１（ｔ、Ｊ＝９．１０Ｈｚ、１Ｈ）７．０１−７．０７（ｍ、２Ｈ）３．４０−３．５１（ｍ、１Ｈ）２．８４−２．９３（ｍ、１Ｈ）２．６７（ｄｄ、Ｊ＝１３．６０、６．９４Ｈｚ、１Ｈ）３．３１において溶媒で隠された２Ｈ。
Figure 0005199885
（実施例１０７）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−プロピルアミノ）−４−（２−フルオロフェニル）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ２７Ｈ２３Ｆ４Ｎ４ＯＳの計算値５２７．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．８４（ｓ、１Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．３２−７．４０（ｍ、２Ｈ）７．１５（ｔｄ、Ｊ＝７．５３、０．９８Ｈｚ、１Ｈ）７．０４−７．１０（ｍ、１Ｈ）７．０２（ｄ、Ｊ＝１．３７Ｈｚ、１Ｈ）６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．１２、１．８６Ｈｚ、１Ｈ）６．７３（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）３．３５−３．４６（ｍ、３Ｈ）３．２９（ｄ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、１Ｈ）２．９８（ｄｄ、Ｊ＝１３．６０、５．５８Ｈｚ、１Ｈ）２．７６（ｄｄ、Ｊ＝１３．６０、７．５３Ｈｚ、１Ｈ） ３．３５において溶媒で隠された１Ｈ。
Figure 0005199885
（実施例１０８）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン：チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルボロン酸を出発材料の１つとして用いて、実施例８２に記載の方法に類似した方法によって、実施例１０８を合成した。チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イルボロン酸は、ジイソプロピルアミンとトリイソプロピルボラートのＴＨＦ溶液の存在下で市販チエノ［２，３−ｃ］ピリジンをブチルリチウムで−７０℃で処理することによって調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３５．１ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｓ２、４３４．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．７１−２．７９（ｍ、６Ｈ）２．９３−３．０１（ｍ、７Ｈ）３．３５（ｄ、Ｊ＝３．３３Ｈｚ、１１Ｈ）３．４１−３．４８（ｍ、８Ｈ）７．２９（ｓ、７Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１７Ｈ）７．５１（ｓ、６Ｈ）７．５８−７．６５（ｍ、１６Ｈ）７．７０（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、７Ｈ）８．３５（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、７Ｈ）８．９７（ｓ、７Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１０９）
６−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチルアミノ）−チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：この化合物を、中間体ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマートをスキーム２７に示す異なる方法で調製した以外は、実施例９２に記載の方法に類似した方法によって合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値４４９．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．６６（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（ｓ、１Ｈ）７．３０（ｓ、１Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）３．５４−３．６２（ｍ、１Ｈ）３．２４−３．２９（ｍ、２Ｈ）２．９５−３．０３（ｍ、１Ｈ）１．４１（ｄ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、３Ｈ）。
Figure 0005199885
Figure 0005199885
（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイルクロリド：
５００ｍＬ丸底フラスコに４−（トリフルオロメチル）−ケイ皮酸（２３１ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（７．４４ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１７．７ｍＬ、２４３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ数滴を添加した。生成した混合物を還流させながら約１．５時間撹拌し、続いてＬＣＭＳによって追跡した（ＭｅＯＨクエンチ）。出発材料が消失した後、溶媒を減少させ、オイルをすぐに次の段階に用いた。
（Ｒ，Ｅ）−４−フェニル−３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）オキサゾリジン−２−オン：
５００ｍＬ丸底フラスコに（Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（１９ｇ、１１６．００ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４６４ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−７８℃に冷却した。次いで、Ｎ−ブチルリチウム（４６ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、反応物を約１５分間撹拌した後、（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイルクロリド（２７ｇ、１１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。冷浴を除去し、反応物を室温に加温し、反応の進行をＬＣＭＳによって確認した。反応終了をＬＣＭＳによって確認した後、反応物を水でクエンチし、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、オレンジ色固体（Ｒ，Ｅ）−４−フェニル−３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）オキサゾリジン−２−オン（４２ｇ、１００％収率）を得た。
（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−ブロモ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン：
５００ｍＬ丸底フラスコに、臭化銅（Ｉ）−硫化ジメチル錯体（４．６３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳ（２７．１ｍＬ、３６９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。次いで、反応物を−７８℃に冷却した。臭化メチルマグネシウムの３．１６Ｍエーテル溶液（９．５３ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を約１０分間、次いで０℃で１０分間撹拌した。次いで、反応物を−７８℃に冷却した後、予冷（−７８℃）したＴＨＦ（３００ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−４−フェニル−３−（３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）オキサゾリジン−２−オン（７．４０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のスラリーにカニューレを用いて移した。生成した混合物を−７８℃で約３０分間撹拌し、次いで−１０℃に約１時間加温した。溶液を−７８℃に再冷却し、予冷（−７８℃）したＮ−ブロモスクシンイミド（６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５０ｍＬ）溶液にカニューレを用いて添加した。生成した混合物を約９０分間撹拌し、次いで亜硫酸ナトリウムでクエンチし、水及び塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルの詰め物に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（１２０ｇ）を用いたクロマトグラフィー法によって、２０％から６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液勾配で溶出させて分離して、（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−ブロモ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（５．７６ｇ、６１．６％収率）を得た。
（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン：
２５０ｍＬ丸底フラスコに（Ｒ）−３−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−ブロモ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（５．４６ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（５０．００ｍＬ、９５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を氷浴中で冷却する。次いで、反応物２（２．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温しながら終夜撹拌する。反応をＬＣＭＳによって追跡し、終了後、飽和炭酸水素ナトリウムを添加してクエンチする。水層をＤＣＭで抽出し（×３）、混合有機層を水、１Ｎ ＨＣｌ、水、炭酸水素ナトリウム及び塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルの詰め物に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（４０ｇ）を用いたクロマトグラフィー法によって、１５％から５５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液勾配で溶出させて分離して、（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（４．７４ｇ、９５％収率）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｒ）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマート：
２５０ｍＬ丸底フラスコに（Ｒ）−３−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アジド−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタノイル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（４．０８ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１９ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（６０．００ｍＬ、９．７５ｍｍｏｌ）を添加した。排気と窒素充填を３回繰り返して、溶液を脱気した。炭素担持パラジウム（０．１０４ｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）を添加し、Ｈ２風船を反応物に添加した。排気と水素充填を４回繰り返して、溶液を水素で飽和させた。次いで、反応物を１２時間撹拌した。反応物をセライトに通してろ過し、濃縮してオイルとし、次の段階にすぐに使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマート：
２５０ｍＬ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｒ）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマート（４．８０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、ジエチルエーテル（５０．００ｍＬ、４８１ｍｍｏｌ）及び水（０．１９ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。生成した溶液を氷浴中で冷却した。水素化ホウ素リチウム（０．２３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を一括添加すると、気体の発生が認められた。氷浴を除去し、溶液を約１２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって追跡し、終了後、塩水を添加してクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（×３）、混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、シリカゲルの詰め物に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（１２０ｇ）を用いたクロマトグラフィー法によって、２０％から６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液勾配で溶出させて分離して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマート（２．１５ｇ、６６％収率）を得た。
（実施例１１０）
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：標記化合物を、実施例１０９で記述した方法に類似した方法によって合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ４Ｓの計算値４４３．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ９．１４（ｓ、１Ｈ）８．４０（ｄ、Ｊ＝６．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．０６（ｄ、Ｊ＝９．０４Ｈｚ、１Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝９．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．８３（ｓ、１Ｈ）７．７８（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｄｄ、２Ｈ）７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）３．５８−３．６６（ｍ、１Ｈ）３．２９（ｄ、Ｊ＝４．０２Ｈｚ、２Ｈ）２．９３−３．０４（ｍ、１Ｈ）１．４２（ｄ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、３Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１１１）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−ブロモ−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン：この化合物をスキーム２８に示すように合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ１９Ｈ１６ＢｒＦ３Ｎ５Ｓ２の計算値５１３．９９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．１７（ｓ、１Ｈ）８．５３（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）７．８４（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）３．４４−３．５２（ｍ、１Ｈ）３．３５−３．４０（ｍ、２Ｈ）２．９１−３．０２（ｍ、１Ｈ）２．７６（ｄｄ、Ｊ＝１３．４０、７．５３Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
Figure 0005199885
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−５−ホルミルチアゾル−２−イルカルバマート：
５００ｍＬ丸底フラスコにジイソプロピルアミン（８．２８ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １００ｍＬ（１．２９ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）溶液を添加した。生成した溶液を０℃に冷却し、ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、２３．６ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応物を約２０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモチアゾル−２−イルカルバマート（５．００ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を徐々に添加した。混合物を約３０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（４．５８ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ）を添加してクエンチした。生成した混合物を約１２時間撹拌した。反応物を水とＥｔＯＡｃに分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、ろ過し、粗生成物をシリカゲルの詰め物に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（３３０ｇ）を用いたクロマトグラフィー法によって、５％から２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液勾配で溶出させて分離して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−５−ホルミルチアゾル−２−イルカルバマート（３．３１ｇ、６０．２％収率）を得た。
４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾール−５−カルボン酸：
２５０ｍＬ丸底フラスコに亜塩素酸ナトリウム（３．６８ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−５−ホルミルチアゾル−２−イルカルバマート（１．１８ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、イソブタノール（７６．８ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム（３．６０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）水溶液（３０．００ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）、続いて２−メチル−２−ブテン（４．４７ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約３時間激しく撹拌した。ＬＣＭＳによって生成物に完全に転化されたことを確認し、混合物を水（６０ｍＬ）及び１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１２０ｍＬで希釈した。水層を１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出し、混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過した。溶媒を減少させて、半ば粗製の（ｓｅｍｉ−ｃｒｕｄｅ）生成物４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾール−５−カルボン酸（１．３５ｇ、１０９％収率）を得た。粗生成物を更に精製せずにすぐに使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−５−（（３−（ジエチルカルバモチオイルチオ）ピリジン−４−イル）カルバモイル）チアゾル−２−イルカルバマート：
１５０ｍＬ丸底フラスコに粗製４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾール−５−カルボン酸（１．３５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、４−アミノピリジン−３−イルジエチルカルバモジチオアート（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ビス（テトラメチレン）クロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（１．５４ｇ）及びＤＣＭ（０．２７ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を約５分間撹拌した。次いで、ヒューニッヒ塩基（１．６ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌し、ＬＣＭＳによって追跡した。約３０分後、出発材料は検出されなかった。混合物をシリカゲルの詰め物に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（４０ｇ）を用いたクロマトグラフィー法によって、１％から１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液勾配で溶出させて分離して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−５−（（３−（ジエチルカルバモチオイルチオ）ピリジン−４−イル）カルバモイル）チアゾル−２−イルカルバマート（３．１２６ｇ）を粗生成物として得た。
Ｎ−（４−ブロモ−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）ホルムアミド：
１００ｍＬ丸底フラスコにｔｅｔｔ−ブチル４−ブロモ−５−（（３−（ジエチルカルバモチオイルチオ）ピリジン−４−イル）カルバモイル）チアゾル−２−イルカルバマート（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルシラン数滴を含むＴＦＡ（０．１４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（０．１２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）の１：１混合物を添加した。次いで、溶液を室温で撹拌した。反応が約１時間後に終了したことをＬＣＭＳによって確認した。溶媒を除去し、生成したオイルを更に操作せずに使用した。１００ｍＬ丸底フラスコに４−（２−アミノ−４−ブロモチアゾール−５−カルボキサミド）ピリジン−３−イルジエチルカルバモジチオアート（０．８２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びギ酸（０．０７０ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で約２時間加熱した。出発材料が残留していないことをＬＣＭＳによって確認し、溶媒を除去し、２ＮアンモニアのＭｅＯＨ溶液を添加した。オレンジ色の沈殿が形成された。これをろ過し、生成物Ｎ−（４−ブロモ−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）ホルムアミドと同定した。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（Ｎ−（４−ブロモ−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）ホルムアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカルバマート：
１００ｍＬ丸底フラスコにＮ−（４−ブロモ−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）ホルムアミド（０．３２５ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６２１ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．０６９６ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で撹拌した。生成した溶液にｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）−１，２，３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート，２，２−ジオキシド（０．７２７ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を添加し、反応物を約２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の生成物を確認し、出発材料が残留していないことを確認し、溶媒を除去し、生成したオイルをＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌ ２５ｍＬに分配し、約３０分間激しく撹拌した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、混合有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、シリカゲルの詰め物に充填し、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（１２ｇ）を用いたクロマトグラフィー法によって、１％から１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液勾配で溶出させて分離して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（Ｎ−（４−ブロモ−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）ホルムアミド）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカルバマート（０．３３０ｇ、５３．９％収率）を得た。
（実施例１１１）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−ブロモ−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン：
１５０ｍＬ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（４−ブロモ−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカルバマート（０．１５７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２５．００ｍＬ、３８９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルシラン数滴を含むＴＦＡ（５．００ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を添加し、生成した溶液を約１５分間撹拌し、ＬＣＭＳによって追跡した。ＬＣＭＳによって生成物への転化を確認し、溶媒を除去し、オイルを２ＮアンモニアのＭｅＯＨ溶液に溶解させ、シリカゲルの詰め物に吸着させた。Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（１２ｇ）を用いたクロマトグラフィーによって、１％から１０％２Ｍアンモニア・ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液勾配で溶出させて、Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−ブロモ−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン（０．０８６ｇ、６５％収率）を得た。
（実施例１１２）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：実施例４０で記述した方法に類似した方法によって実施例１１２を合成した。ボロン酸エステル中間体を、スキーム２９に示すように、市販４−ブロモ−２，５−ジフルオロニトロベンゼンから出発して合成した。ＭＳ ｍ／ｚ：４５３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ３．０３−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｑｄ、Ｊ＝７．１１、３．９１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝１０．３７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
Figure 0005199885
５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェノール：
２Ｍトリメチルシラノール酸ナトリウム（１５．６、３１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、４−ブロモ−２，５−ジフルオロニトロベンゼン（２．４７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）に窒素雰囲気下で滴下した。明赤色懸濁液が生成し、混合物を２７時間還流させた。混合物を室温に冷却し、濃縮した。水（６ｍＬ）を添加し、溶液を１０％ＨＣｌ溶液で酸性化し、ＤＣＭ（７０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を混合し、濃縮して、５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェノール（５．０５ｇ、２．０６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２３６（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．４８（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）。
６−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：
丸底フラスコ１００ｍＬに５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェノール（０．９８ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（４．７３ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ ５ｍＬを添加した。反応混合物を７０℃に３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出し、濃縮して、粗生成物を得た。１，１’−カルボニルジイミダゾール（８０８ｍｇ、４９８３μｍｏｌ）をＴＨＦ ２０ｍＬ中の粗生成物に添加した。反応混合物を終夜加熱還流させた。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製して、６−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン（６９０ｍｇ、７１．６％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２３２（Ｍ＋１）。
５−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：
ガラス製マイクロ波反応器にビス（ピナコラート）ジボロン（８６７ｍｇ、３４１４μｍｏｌ）、酢酸カリウム（２６７μｌ、４２６７μｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１１５ｍｇ、４１０μｍｏｌ）、６−ブロモ−５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン（６６０ｍｇ、２８４５μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５６ｍｇ、１７１μｍｏｌ）及びジオキサン５ｍＬを充填した。反応混合物を撹拌し、Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（登録商標）マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｉｎｃ．、Ｕｐｓｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中で１５０℃で４０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、乾燥充填（ｄｒｙ−ｐａｃｋｅｄ）し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製して、５−フルオロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン（６８０ｍｇ、８５．７％収率）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２８０（Ｍ＋１）。
（実施例１１３−１１６）
実施例１１３−１１６を、実施例８２で記述した方法に類似した方法によって合成した。
（実施例１１３）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：ＭＳ ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．８０（ｄｄ、Ｊ＝１３．７９、７．５３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄ、Ｊ＝１３．６０、５．９７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３−３．５３（ｍ、５Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１１４）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：ＭＳ ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．６５−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｄｄ、Ｊ＝１３．６０、５．３８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５−３．２５（ｍ、５Ｈ、溶媒と重複）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１１５）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：ＭＳ ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．９２−２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．７５（ｍ、Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔｄ、Ｊ＝８．２２、１．７６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、２Ｈ）、７．５１−７．５４（ｍ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１１６）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−ｐ−トリルプロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：ＭＳ ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｄ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１−３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．７４（ｄｔ、Ｊ＝７．２４、３．６２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、４Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１１７）
メチル２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−プロピルアミノ）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾール−４−カルボキシラート：実施例８１で記述した方法に類似した方法によって、５−ブロモ−４−（（ジメチルアミノ）メチル）チアゾールの代わりにメチル５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾール−４−カルボキシラートを出発材料として用いて、標記化合物を合成した。５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾール−４−カルボキシラートは、スキーム３０に示すように調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４８７（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ３．０６−３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．５１、１．４７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
Figure 0005199885
メチル５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾール−４−カルボキシラート：
ＴＨＦ ４０ｍＬ中のメチル２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−カルボキシラート（２．６２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で撹拌し、ピリジン（８．９４ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３．６２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによれば、モノＢｏｃ及びジＢｏｃ生成物が形成された。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再度抽出し、混合有機相を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物に臭化リチウム（０．８３１ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ ２０ｍＬを添加した。反応混合物を６５℃に１時間加熱し、ジＢｏｃ生成物がモノＢｏｃ生成物に転化されたことをＬＣ−ＭＳによって確認した。反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液５０ｍＬを添加し、生成した混合物をＥｔＯＡｃ ７０ｍＬで２回抽出した。全有機層を混合し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製して、メチル５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾール−４−カルボキシラート（１．５９ｇ、４２．７％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．５６（ｓ、９Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、７．９９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例１１８）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−４−（オキサゾル−５−イル）チアゾル−２−アミン：実施例１１７の前駆体メチル２−（（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾール−４−カルボキシラートを、スキーム３１に示す出発材料として用いて、標記化合物を合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ２５Ｈ２１Ｆ３Ｎ５ＯＳの計算値４９６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．２４（ｓ、１Ｈ）８．４６（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）８．１１（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）８．０８（ｓ、１Ｈ）７．９７（ｓ、１Ｈ）７．８２（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、１Ｈ）７．６３−７．７０（ｍ、４Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、２Ｈ）７．２５（ｓ、１Ｈ）３．５１−３．６１（ｍ、２Ｈ）３．４０−３．４７（ｍ、１Ｈ）３．０３（ｄｄ、Ｊ＝１３．６９、６．０６Ｈｚ、１Ｈ）２．８８（ｄｄ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
Figure 0005199885
２−（（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−プロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾール−４−メチルアルコール：
１００ｍＬ丸底フラスコにメチル２−（（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（０．３５０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２０．００ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（０．１９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を約４８時間撹拌した。ＬＣＭＳによれば、出発材料の約５０％が生成物に転化した。反応物をＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウムに分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過した。粗生成物をシリカゲルの詰め物に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（１２ｇ）を用いたクロマトグラフィー法によって、１０％から５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液勾配で溶出させて分離して、２−（（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾール−４−メチルアルコール（０．０９８ｇ、２９％収率）を得た。
２−（（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−プロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾール−４−ホルムアルデヒド：
１００ｍＬ丸底フラスコに２−（（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾール−４−メチルアルコール（０．０９８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．００９６ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．０７６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を大気に開放して撹拌し、ＬＣＭＳによって追跡した。ＬＣＭＳによって生成物に完全に（ｃｌｅａｎ）転化されたことを確認し、反応物をチオ硫酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、粗生成物（０．０９８ｇ、１００％収率）を得た。これを、次の段階にすぐに使用した。
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−４−（オキサゾル−５−イル）チアゾル−２−アミン：
１００ｍＬ丸底フラスコにチアゾール４−カルボキシアルデヒドｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（４−ホルミル−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−イル−（Ｂｏｃ）アミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカルバマート（０．０９８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０．００６０ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（０．０２７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルメチルイソニトリル（０．０３５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応終了がＬＣＭＳによって確認されるまで、生成した溶液を還流させながら約１時間撹拌した。Ｂｏｃ基の１個が除去され、完全に転化されたことがＬＣＭＳによって確認された。粗製反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、溶媒を除去した。粗生成物を次の段階にすぐに使用した。１００ｍＬ丸底フラスコに、前段階から得られた粗製材料（０．１００ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．００９２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．０１１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン数滴を添加した。反応物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによって追跡した。トルエンを添加し、溶媒を除去した。残渣を２ＮアンモニアのＭｅＯＨ溶液に溶解させ、粗生成物をシリカゲルの詰め物に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（１２ｇ）を用いたクロマトグラフィー法によって、１％から１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液勾配で溶出させて分離して、Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−４−（オキサゾル−５−イル）チアゾル−２−アミン（０．０７２ｇ、１０１％収率）を得た。
（実施例１１９）
２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−プロピルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾール−４−カルボキサミド：中間体メチル２−（（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾール−４−カルボキシラートを２−アミノエタノールで処理し、続いてＴＦＡ処理してｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去することによって、標記化合物を合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ） Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値５１６．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ９．７０（ｓ、１Ｈ）８．５３−８．６０（ｍ、１Ｈ）８．３８−８．４６（ｍ、２Ｈ）８．３６（ｓ、１Ｈ）８．１０−８．１９（ｍ、１Ｈ）７．７３（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）７．５８（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、２Ｈ）４．５２−４．６１（ｍ、１Ｈ）３．９３（ｓ、１Ｈ）３．７８−３．８７（ｍ、１Ｈ）３．７１（ｔ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、２Ｈ）３．６３（ｄｄ、Ｊ＝１４．６７、６．４６Ｈｚ、１Ｈ）３．４４−３．５１（ｍ、２Ｈ）３．０６−３．２３（ｍ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１２０）
２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−プロピルアミノ）−５−（イソキノリン−６−イル）−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド：標記化合物を、実施例１１９で記述した方法に類似した方法によって合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４８６（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．７７（ｄｄ、Ｊ＝１３．５０、７．４３Ｈｚ、１Ｈ）２．８５（ｓ、３Ｈ）２．９８（ｄｄ、Ｊ＝１３．５０、５．６７Ｈｚ、１Ｈ）３．３７−３．４０（ｍ、１Ｈ）３．４５（ｄｄ、Ｊ＝１１．４４、５．７７Ｈｚ、１Ｈ）３．４７−３．５２（ｍ、１Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．６４（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．７９−７．８４（ｍ、２Ｈ）８．０２（ｓ、１Ｈ）８．０６（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）８．４３（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）９．２２（ｓ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１２１）
２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾール−４−カルボキサミド：標記化合物を、実施例１１９で記述した方法に類似した方法によって合成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４７２（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１２２）
メチル２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（２−オキソインドリン−５−イル）チアゾール−４−カルボキシラート：標記化合物を、実施例１１７で記述した方法に類似した方法によって合成した。ＭＳ ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ３．０３−３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．６３−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１２３）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：２５ｍＬ丸底フラスコにメチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（２−オキソインドリン−５−イル）チアゾール−４−カルボキシラート（１４０ｍｇ、２０３μｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（７７ｍｇ、２０２７μｍｏｌ）及びＭｅＯＨ ２ｍＬを添加した。反応混合物を５時間撹拌した。次いで、反応混合物に水１０ｍＬを添加し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ ２０ｍＬで２回抽出した。有機層を混合し、濃縮し、分取ＬＣによって精製して、Ｂｏｃ保護中間体をオフホワイト固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：６６３（Ｍ＋１）。７０％ＴＦＡ／ＤＣＭ ５ｍＬをＢｏｃ保護中間体に添加した。３０分後、反応混合物を濃縮し、分取ＬＣによって精製して、５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン（８２ｍｇ、８７％収率）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ３．０５−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．６３−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｑｄ、Ｊ＝７．０８、３．６２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１２４）
メチル２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾル−６−イル）チアゾール−４−カルボキシラート：標記化合物を、実施例１１７で記述した方法に類似した方法によって合成した。ＭＳ ｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ３．０５−３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３．５１（ｍ １Ｈ）、３．７０（ｓ、３）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．０２、１．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１．３７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１２５）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−４−（ヒドロキシメチル）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：標記化合物を、実施例１２３で記述した方法に類似した方法によって合成した。ＭＳ ｍ／ｚ：４６３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ３．０３−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．６８（ｍ、１Ｈ）３．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．０２、１．５７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝１．３７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１２６）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：標記化合物を、実施例１１３で記述した方法に類似した方法によって合成した。ＭＳ ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ３．４３（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８−４．０（ｍ、３Ｈ）、４．２９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、８．０８−８．２０（ｍ、４Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、１１．２２（ｓ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１２７）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：標記化合物を、実施例１１３で記述した方法に類似した方法によって合成した。ＭＳ ｍ／ｚ：４０３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．９０−３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．７７（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．３５−７．３８（ｍ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１２８）
Ｎ−（（Ｓ）−１−（Ｓ−（２−オキソインドリン−５−イル）チアゾル−２−イルアミノ）−３−（４−（トリフルオロ−メチル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド：２５ｍＬ丸底フラスコに実施例４２（３０ｍｇ、６９μｍｏｌ）、ピリジン（２７ｍｇ、３４７μｍｏｌ）、無水酢酸（１４ｍｇ、１３９μｍｏｌ）及びＤＣＭ ２ｍＬを添加した。３０分後、反応終了をＬＣ−ＭＳによって確認した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ ２ｍＬに溶解させ、次いで分取ＬＣによって精製して、Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−（２−オキソインドリン−５−イル）チアゾル−２−イルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド（２６ｍｇ、７９％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ １．８９（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１３．９９、９．２９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．９９、５．１８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．６１−３．６７（ｍ、１Ｈ）、４．４１−４．４８（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．１２、１．８６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、３Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１２９）
６−（２−（２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロピルアミノ）−チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：市販３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドから出発してスキーム３２に示すように調製した対応するアミノ酸エステルを用いて、実施例８２で記述した方法に類似した方法によって、標記化合物を合成した。ＭＳ ｍ／ｚ：４１５（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．８８−３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、７．０６−７．１４（ｍ、４Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．１２、１．６６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
Figure 0005199885
（Ｅ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル２−（３−フルオロ−４−メトキシベンジリデン）スクシナート：
１０００ｍＬ丸底フラスコ中で、（＋／−）−Ｂｏｃ−アルファ−ホスホノグリシントリメチルエステル（２９ｇ、９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で０℃で撹拌した。ＤＢＵ（１５ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１０分間撹拌し、次いで３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１０ｇ、６５ｍｍｏｌ）を一括添加した。反応混合物を室温で更に５時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液１５０ｍＬ及び塩水１００ｍＬで洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製して、（Ｅ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチル２−（３−フルオロ−４−メトキシベンジリデン）スクシナート（１７ｇ、８１％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３２４（Ｍ−１）。
メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロパノアート：
５００ｍＬ丸底フラスコ中で、（Ｚ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アクリラート（１６ｇ、４９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶解させ、炭素担持水酸化パラジウム（０．０６９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素風船下で２日間撹拌し、次いでセライトに通してろ過し、減圧濃縮して、標記化合物を粗生成物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３２６（Ｍ−１）。
（実施例１３０）
５−（２−（２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：標記化合物を、実施例１２９で記述した方法に類似した方法によって調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４１３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．８９−３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．６５−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．３０−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１３１）
Ｎ−（２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：標記化合物を、実施例１２９で記述した方法に類似した方法によって調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４０９（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．９２−３．０３（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、７．０７−７．１６（ｍ、３Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、１．５７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、１Ｈ）、９．５７（ｓ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１３２）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：標記化合物を、実施例８１で記述した方法に類似した方法によって調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ２．９７−３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．８８（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．２２、１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、１．５７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１３３）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：スキーム３３に示す市販エチル２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−オキソアセタートから出発して、（Ｓ）−２−（２−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−５−ブロモチアゾル−４−イル）−２，２−ジフルオロエタノールを重要な中間体として用いて、実施例８１で記述した方法に類似した方法によって、標記化合物を合成した。ＭＳ ｍ／ｚ：５１３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ３．１０（ｄ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝１４．７７、３．０３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．９２、１２．９６、１２．６２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
Figure 0005199885
エチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾル−４−イル）−２−オキソアセタート：
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中のエチル２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−オキソアセタート（４．９７ｇ、２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で撹拌し、Ｎ，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（８．７ｇ、７４ｍｍｏｌ）、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカルボナート（５．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で減少させて約２０ｍＬとし、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で再度抽出し、混合有機相を１Ｎ ＨＣｌ（７５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製して、エチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾル−４−イル）−２−オキソアセタート（４．２ｇ、５６％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ １．５５（ｓ、９Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝１３．５０Ｈｚ、３Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７．１１Ｈｚ、２Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）。
エチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾル−４−イル）−２，２−ジフルオロアセタート：
１００ｍＬテフロン（登録商標）丸底フラスコにエチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−チアゾル−４−イル）−２−オキソアセタート（１．６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（２．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ ３滴を添加した。１６時間後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液４０ｍＬを添加した。反応（ｒｅａｃｔ）混合物をＥｔＯＡｃ ８０ｍＬで２回抽出した。有機層を混合し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製して、エチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾル−４−イル）−２，２−ジフルオロアセタート（１．６ｇ、９３％収率）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３２１（Ｍ−１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ １．３０（ｔ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、３Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、３Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）。
（Ｓ）−エチル２−（２−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル（Ｎ−Ｂｏｃ−ミノ（ｍｉｎｏ））チアゾル−４−イル）−２，２−ジフルオロアセタート；
エチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾル−４−イル）−２，２−ジフルオロアセタート（１．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ ２０ｍＬ溶液にＣｓ２ＣＯ３（３．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、環式スルファミダート（２．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ １５ｍＬ溶液を徐々に添加した。１０分後、反応混合物に１Ｎ ＨＣｌ溶液５０ｍＬを添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ ８０ｍＬで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製して、（Ｓ）−エチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）チアゾル−４−イル）−２，２−ジフルオロアセタート（２．６ｇ、８４％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：６６０（Ｍ＋１）。
（Ｓ）−２−（２−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）チアゾル−４−イル）−２，２−ジフルオロエタノール：
丸底フラスコ１５０ｍＬに（Ｓ）−エチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）チアゾル−４−イル）−２，２−ジフルオロアセタート（２．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ４（０．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ ４０ｍＬを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液５０ｍＬを滴下し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ １００ｍＬで２回抽出した。有機層を混合し、濃縮して、標記化合物を粗生成物として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：５８０（Ｍ−１）。
（Ｓ）−２−（２−（２−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−５−ブロモチアゾル−４−イル）−２，２−ジフルオロエタノール：
上記段階から得られた粗生成物のＣＣｌ４ ５０ｍＬ溶液にＮＢＳ（０．７１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製して、標記化合物（２．０ｇ、７６％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：６６０（Ｍ＋１）。
（実施例１３４）
２−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−プロピルアミノ）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−４−イル）−２，２−ジフルオロエタノール：標記化合物を、実施例１３３で記述した方法に類似した方法によって調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：５０９（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、（ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ３．１１−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝１４．７７、６．９４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｔｄ、Ｊ＝１２．９６、３．０３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３−８．２７（ｍ、２Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、１Ｈ）、９．５８（ｓ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１３５）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−プロピルアミノ）−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：標記化合物を、実施例１３３で記述した方法に類似した方法によって調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ３．１０（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．９０（ｍ、Ｊ＝７．０９、３．９１、３．５９、３．５９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｔｄ、Ｊ＝１３．１１、２．３５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．０２、１．５７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１３６）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−４−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）チアゾル−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン：標記化合物を、実施例１３３で記述した方法に類似した方法によって調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：５２８（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ３．１０（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９−３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．４７−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝３．３３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｔｄ、Ｊ＝１３．０１、２．１５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１３７）
５−（２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−ｌ）インドリン−２−オン：ＰｅｐＴｅｃｈから購入した４−（トリフルオロメチル）−Ｄ−フェニルアラニンを出発材料として用いて、実施例８２で記述した方法に類似した方法によって、標記化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ３．１２−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．６０−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１３８−１３９）
スキーム３４に示すように調製したｔｅｒｔ−ブチルメチル（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−３−イル）カルバマートと、対応するブロモチアゾールとのクロスカップリング反応、及びそれに続く上述したＢｏｃの開裂によって、実施例１３８−１３９を合成した。
Figure 0005199885
６−ブロモイソキノリン−３−アミン：
密封可能な管中の１，６−ジブロモイソキノリン−３−アミン（０．２０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と水素化トリブチルスズ（０．１９ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）のジオキサン６ｍＬ溶液に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０３８ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。管を密封し、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波装置中で１００℃に１０分間加熱した。次いで、混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、６−ブロモイソキノリン−３−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．７４（ｓ、１Ｈ）７．７２（ｓ、１Ｈ）７．７０（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）６．６８（ｓ、１Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモイソキノリン−３−イルカルバマート：
６−ブロモイソキノリン−３−アミン（０．５７ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １０ｍＬに取った。ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ ＴＨＦ溶液（４．７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ））を添加し、混合物を１５分間撹拌した。次いで、Ｂｏｃ２Ｏ（．５１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ３ｍＬ溶液として徐々に添加した。混合物を３０分間撹拌した。次いで、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液５ｍＬでクエンチした。混合物を水１０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ １０ｍＬで３回抽出した。混合有機抽出物を塩水１５ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧濃縮し、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２．５％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモイソキノリン−３−イルカルバマート（０．４８ｇ、６４％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．９３（ｓ、１Ｈ）８．１６（ｓ、１Ｈ）７．９３（ｓ、１Ｈ）７．７１（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．６１、１．５７Ｈｚ、１Ｈ）１．５９−１．５３（ｍ、９Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモイソキノリン−３−イル（メチル）カルバマート：
ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモイソキノリン−３−イルカルバマート（４８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １０ｍＬに取り、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．０７４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（０．１０ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液５ｍＬでクエンチした。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ ５０ｍＬで希釈し、分液漏斗に移した。混合物を水２５ｍＬで５回、塩水２５ｍＬで１回洗浄した。残りの部分をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０．５％から７．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモイソキノリン−３−イル（メチル）カルバマート（．３９ｇ、７８％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．０４（ｓ、１Ｈ）７．９５（ｓ、１Ｈ）７．８８（ｓ、１Ｈ）７．７７（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．６１、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）３．４８（ｓ、３Ｈ）１．５７−１．５２（ｍ、９Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−３−イル）カルバマート：
ｔｅｒｔ−ブチル６−ブロモイソキノリン−３−イル（メチル）カルバマート（０．１７０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ ３ｍＬに取り、密封可能な管に移した。ビス（ピナコラート）ジボロン（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．０７４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（０．０１８ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素パージした。管を密封した。混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ ３０ｍＬで希釈し、分液漏斗に移した。混合物を水２０ｍＬで３回、塩水２０ｍＬで１回洗浄し、次いでＭｇＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧濃縮し、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２．５％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−３−イル）カルバマート（．１５ｇ、７７％収率）を透明オイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．０９（ｓ、１Ｈ）８．２９（ｓ、１Ｈ）７．８４−７．９１（ｍ、３Ｈ）３．４６（ｓ、３Ｈ）１．５１（ｓ、９Ｈ）１．３９（ｓ、１２Ｈ）。
（実施例１３８）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−Ｎ−メチルイソキノリン−３−アミン：ＭＳ ｍ／ｚ：４５８（Ｍ＋１） １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ８．６５（ｓ、１Ｈ）７．７３（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）７．６２（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）７．４３−７．５３（ｍ、４Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）６．５４（ｓ、１Ｈ）、３．４９−３．４０（ｍ、３Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１３．４０、５．１８Ｈｚ、１Ｈ）２．９１（ｓ、３Ｈ）２．７３（ｄｄ、Ｊ＝１３．６０、７．３４Ｈｚ、１Ｈ）
Figure 0005199885
（実施例１３９）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−Ｎ−メチルイソキノリン−３−アミン：ＭＳ ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋１） １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＯ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ８．６５（ｓ、１Ｈ）７．７３（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）７．５２（ｓ、１Ｈ）７．４５（ｓ、１Ｈ）７．３０−７．３８（ｍ、３Ｈ）７．２３−７．２７（ｍ、２Ｈ）６．５５（ｓ、１Ｈ）３．４５−３．２３（ｍ、３Ｈ）２．９１（ｓ、３Ｈ）２．８６（ｄｄ、Ｊ＝１３．４０、５．１８Ｈｚ、１Ｈ）２．６６（ｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１４０−１５３）
実施例７９で記載した方法に類似した方法によって、スキーム２０に示したように、実施例１４０−１５３を合成した。
（実施例１４０）
３−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−４−イル）プロパ−２−イン−１−オール：ＭＳ ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０８−８．１２（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、５．４６（ｔ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．１４（ｍ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、１Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２０、４．４０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８−２．５８（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．４８（ブロード ｓ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１４１）
４−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−４−イル）ブタ−３−イン−２−オール：ＭＳ ｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１４−８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７５（ｑ、Ｊ＝６．５２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１−３．２５（ｍ、３Ｈ）、２．９６（ｄ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝１３．６０、７．５３Ｈｚ、１Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１４２）
１−（２−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−４−イル）エチニル）シクロブタノール：ＭＳ ｍ／ｚ：５２３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１５−８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８−３．２８（ｍ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、１Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝１３．４０、７．３４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６−２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．３９−２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．９４−１．８５（ｍ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１４３）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−４−（プロパ−１−イニル）チアゾル−２−アミン：ＭＳ ｍ／ｚ：４６７（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６−８．１２（ｍ、２Ｈ）、８．０７−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３−３．２５（ｍ、３Ｈ）、３．００−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄ、Ｊ＝１３．５０、７．４３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１４４）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−４−（３−ヒドロキシブタ−１−イニル）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：ＭＳ ｍ／ｚ：５０１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．７９（ｓ、１Ｈ）７．６５（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．５７（ｓ、１Ｈ）７．５１−７．４４（ｍ、３Ｈ）６．８２（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）５．４５（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、１Ｈ）４．５４−４．６１（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．４５−３．０８（ｍ、３Ｈ）、３．８８−３．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．５６（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１４５）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：ＭＳ ｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．４８（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５−７．５３（ｍ、３Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｔ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄｓ Ｊ＝６．０６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、１Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８５（ｄｄ、Ｊ＝１３．５０、３．９１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｄｄ、Ｊ＝１３．１１、７．２４Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１４６）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−４−（３−メトキシプロパ−１−イニル）チアゾル−２−アミン：ＭＳ ｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２７（ｓ、１Ｈ）８．４９（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）８．１１−８．２０（ｍ、３Ｈ）８．０８（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）７．８０（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）４．４０（ｓ、２Ｈ）３．３５（ｓ、３Ｈ）３．２８（ｄ、Ｊ＝４．５０Ｈｚ、１Ｈ）３．１７（ｄ、Ｊ＝１２．５２Ｈｚ、２Ｈ）２．８９（ｄ、Ｊ＝４．５０Ｈｚ、１Ｈ）２．８６（ｓ、１Ｈ）２．６４（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１４７）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−（２−シクロペンテニルエチニル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：ＭＳ ｍ／ｚ：５１９（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１０−８．１７（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、６．２８−６．２６（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．２５（ｍ、３Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝１３．４０、７．７３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３−２．６５（ｍ、４Ｈ）、１．９９−２．０７（ｍ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１４８）
１−（２−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−４−イル）エチニル）シクロペンタノール：ＭＳ ｍ／ｚ：５３７（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０７−８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８−３．３１（ｍ、３Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝１３．５０、４．８９Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄｄ、Ｊ＝１３．５０、７．４３Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５−２．０３（ｍ、４Ｈ）１．９６−１．４８（ｍ、４Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１４９）
３−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）チアゾル−４−イル）プロパ−２−イン−１−オール：ＭＳ ｍ／ｚ：４８６（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．６１、１．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５−７．４５（ｍ、３Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．４７−３．２５（ｍ、３Ｈ）、３．００（ｓ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１５０）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：ＭＳ ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．９０（ｓ、１Ｈ）７．６２−７．６７（ｍ、３Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．１２、１．６６Ｈｚ、１Ｈ）７．０７（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）５．３７（ｓ、１Ｈ）４．３０（ｓ、２Ｈ）３．３０−３．１２（ｍ、Ｊ＝１ｌ．１５Ｈｚ、３Ｈ）２．８５（ｄ、Ｊ＝４．１１Ｈｚ、１Ｈ）２．６２（ｄｄ、Ｊ＝１３．３０、７．２４Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１５１）
Ｎ−（３−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−４−イル）プロパ−２−イニル）メタンスルホンアミド：ＭＳ ｍ／ｚ：５６０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、３．４８−３．２５（ｍ、３Ｈ）、２．９９−２．９３（ｍ、４Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ＝１３．４０、７．３４Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１５２）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−４−（プロパ−１−イニル）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：ＭＳ ｍ／ｚ：４７２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．６２−７．６６（ｍ、３Ｈ）７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．２２、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）６．９１（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）３．４４−３．２３（ｍ、５Ｈ）２．９７（ｓ、１Ｈ）２．７４（ｄ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、１Ｈ）２．０８（ｓ、３Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１５３）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−４−（プロパ−１−イニル）チアゾル−２−アミン：ＭＳ ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．７（ｓ、２Ｈ）７．９５（ｄ、Ｊ＝０．７８Ｈｚ、１Ｈ）７．７７−７．８２（ｍ、１Ｈ）７．６２−７．６８（ｍ、３Ｈ）７．４７（ｄｄ、Ｊ＝８．０２、５．０９Ｈｚ、３Ｈ）３．２１−３．３０（ｍ、１Ｈ）３．１２（ｄ、Ｊ＝３．７２Ｈｚ、２Ｈ）２．８７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２０、４．２１Ｈｚ、１Ｈ）２．６１（ｄｄ、Ｊ＝１３．４０、７．３４Ｈｚ、１Ｈ）２．０６（ｓ、３Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１５４）
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサ−４−エニル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：実施例３５で記述した方法に類似した方法によって、ノシルアジリジン中間体を用い、（２Ｓ，３Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサ−４−エニルアミン側鎖を導入して、ブロモチアゾール中間体を調製し、イソキノリン−６−イルボロン酸と結合させて、標記化合物を合成した。ノシルアジリジン（ａｚｉｒｉｄｎｅ）は、スキーム３５に示すように調製した（２Ｓ，３Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサ−４−エン−１−オールから出発して、実施例１７で記述した方法に類似した方法によって調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４６９（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ９．１２（ｓ、１Ｈ）８．３８（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．６１、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）７．７０−７．８０（ｍ、２Ｈ）７．６５（ｔ、Ｊ＝４．０１Ｈｚ、３Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）５．６３−５．８３（ｍ、２Ｈ）３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１３．１１、２．７４Ｈｚ、１Ｈ）３．３７−３．４４（ｍ、２Ｈ）３．２１−３．３０（ｍ、１Ｈ）１．７３（ｄｄ、Ｊ＝６．２６、１．３７Ｈｚ、３Ｈ）。
Figure 0005199885
Figure 0005199885
Ｅ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−３−エン−２−オン：
４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ ５００ｍＬに取った。１−トリフェニルホスホロアニリデン−２−プロパノン（４８．０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、追加の１−トリフェニルホスホロアニリデン−２−プロパノン３ｇを添加した。混合物を１０時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５００ｍＬを用いてすりつぶした。混合物をろ過し、多量のＰ（Ｏ）Ｐｈ３を除去した。残渣を２．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３００ｍＬに取り、シリカパッドに通してろ過した。混合物を減圧濃縮した。残渣は、（Ｅ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−３−エン−２−オン（２８．３ｇ、９２．０％収率）であることが判明した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．６８−７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝１６．４３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。
（Ｓ，Ｅ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−３−エン−２−オール：
（Ｅ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−３−エン−２−オン（１５ｇ、７０ｍｍｏｌ）をトルエン５００ｍＬに取った。（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンの１．０９Ｍトルエン溶液（６．４ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃に冷却した。カテコールボラン（１３ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を添加漏斗からトルエン１２５ｍＬに滴下した。混合物を２５分間撹拌し、次いで−４５℃に徐々に加温し、２時間撹拌した。カテコールボラン添加中に呈した黄色は、この間に退色し、溶液は透明になった。混合物を水３００ｍＬでクエンチし、室温に加温した。混合物を分液漏斗によって分配した。（カテコールを除去するために）有機部分を５％ＫＯＨ水溶液２００ｍＬで３回洗浄し、（（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン触媒を除去するために）１０％ＨＣｌ水溶液２００ｍＬで２回洗浄し、塩水２００ｍＬで１回洗浄し、次いでＭｇＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧濃縮して、（Ｓ，Ｅ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−３−エン−２−オール（１５ｇ、９９％収率）を黄色オイルとして得た。黄色オイルは、実験台上で徐々に結晶化した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．５７（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）７．５０−７．４５（ｍ、２Ｈ）６．６２（ｄ、Ｊ＝１６．０４Ｈｚ、１Ｈ）６．３６（ｄｄ、Ｊ＝１６．０４、６．０６Ｈｚ、１Ｈ）４．４９−４．５７（ｍ、１Ｈ）１．６１（ｄ、Ｊ＝４．３０Ｈｚ、１Ｈ）１．３９（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、３Ｈ）。
（Ｓ，Ｅ）−４−（４−トリ（Ｔｔｒｉ）フルオロメチル）フェニル）ブタ−３−エン−２−イル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アセタート：
（Ｓ，Ｅ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−３−エン−２−オール（１１．２ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ２４０ｍＬに取った。Ｎ−Ｂｏｃグリシン（２２．７ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２９．８ｇ、１５５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル−１−オール（２１．０ｇ、１５５ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（２７．１ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間後、溶媒を減圧除去した。残渣をＥｔＯＡｃ ５００ｍＬに取り、分液漏斗に移した。混合物を１０％ＨＣｌ水溶液２００ｍＬ、ＮａＨＣＯ３水溶液２００ｍＬ及び塩水２００ｍＬで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧濃縮し、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２．５％から１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、（Ｓ，Ｅ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−３−エン−２−イル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アセタート（１６．５ｇ、８５．３％収率）を濃厚なオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．５９−７．５２（ｍ、２Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）６．６４（ｄ、Ｊ＝１５．８５Ｈｚ、１Ｈ）６．２６（ｄｄ、Ｊ＝１５．９４、６．５５Ｈｚ、１Ｈ）５．６０（ｄｑ、Ｊ＝６．５５、６．２９Ｈｚ、１Ｈ）５．００（ｓ、１Ｈ）３．８５−４．００（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．４３（ｍ、１２Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサ−４−エン−２−イルカルバマート：
ジイソプロピルアミン（８．３ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ４５ｍＬに取り、−２０℃に冷却した。ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（１９ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。次いで、混合物を−７８℃に冷却した。（Ｓ，Ｅ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタ−３−エン−２−イル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アセタート（８．１ｇ、２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ２２ｍＬ溶液として−７８℃でカニューレを用いて添加した。混合物は、直ちに紫色になった。５分後、混合物に塩化亜鉛（ＩＩ）の０．５Ｍ ＴＨＦ溶液（５０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。次いで、混合物を１．５時間かけて室温に徐々に加温した。混合物を１０％ＨＣｌ水溶液３０ｍＬでクエンチした。溶媒を減圧除去した。残渣をエーテル４００ｍＬに取った。混合物を１０％ＨＣｌ水溶液１００ｍＬで洗浄した。次いで、混合物を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液１２５ｍＬで２回抽出した。混合塩基性抽出物を濃ＨＣｌで酸性化した。次いで、混合物をエーテル２００ｍＬで３回抽出した。混合エーテル抽出物をＭｇＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧濃縮して、（２Ｓ，３Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサ−４−エン酸（５．３ｇ、６５％収率）を得た。これを、更に精製せずにそのまま次に用いた。
（２Ｓ，３Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサ−４−エン酸（５．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）を３．５：１ ベンゼン：ＭｅＯＨ ７０ｍＬに取った。混合物にＴＭＳジアゾメタンの２Ｍヘキサン溶液（７．８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。続いて泡立ちが起こった。恐らくは試薬の力価が低下したために、約２ｍＬ過剰のＴＭＳジアゾメタン試薬が添加された。泡立ちを監視し、泡立ちが収まった後、添加を停止した。溶媒を減圧除去した。混合物を１０％エーテル：ヘキサン５０ｍＬを用いて２回すりつぶして、（２Ｓ，３Ｓ，Ｅ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサ−４−エノアート（５．４ｇ、９８％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）５．７５−５．５９（ｍ、２Ｈ）４．９２−４．８４（ｍ、１Ｈ）４．７０−４．６３（ｍ、１Ｈ）３．７８−３．７２（ｍ、１Ｈ）３．６８（ｓ、３Ｈ）１．７２（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、３Ｈ）１．３７（ｓ、９Ｈ）。
（２Ｓ，３Ｓ，Ｅ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサ−４−エノアート（５．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル１４０ｍＬに取り、０℃に冷却した。混合物に水素化ホウ素リチウム（１．２ｇ、５６ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、反応物にＭｅＯＨ約１０ｍＬを添加した。混合物を更に２０分間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を滴下してクエンチした。次いで、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液５０ｍＬ及び水５０ｍＬで希釈した。混合物を分配し、水溶液部分をエーテル１２０ｍＬで抽出した。混合有機抽出物を塩水１００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水した。
ろ過し、減圧濃縮し、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサ−４−エン−２−イルカルバマート（３．９ｇ、７８％収率）を粘着性固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．５６（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）５．５９−５．６９（ｍ、２Ｈ）４．６０−４．５０（ｍ、１Ｈ）３．９４（ｓ、１Ｈ）３．８０−３．７０（ｍ、２Ｈ）３．６３−３．５５（ｍ、１Ｈ）２．１５−２．０７（ｍ、１Ｈ）１．６９（ｄ、Ｊ＝４．５２Ｈｚ、３Ｈ）１．２９（ｓ、９Ｈ）。
（２Ｓ，３Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサ−４−エン−１−オール：
Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサ−４−エン−２−イルカルバマート（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ ３ｍＬに取った。ＴＦＡ １ｍＬを添加した。混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をＤＣＭ ５ｍＬ及び５％ＮａＯＨ水溶液５ｍＬに取った。混合物を分配し、水溶液部分をＤＣＭ ５ｍＬで３回抽出した。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧濃縮して、（２Ｓ，３Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサ−４−エン−１−オールを得た。これを、更に精製せずに使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサン−２−イルカルバマート：
Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサ−４−エン−２−イルカルバマート（．５１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ １０ｍＬに取った。炭素担持１０％Ｐｄ ０．１０ｇを添加し、混合物に水素をバブリングさせた。２分後、バブリングを停止し、反応物を水素風船下に維持した。２時間後、混合物をセライトに通してろ過し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサン−２−イルカルバマート（０．５０ｇ、９７％収率）を白色固体として得た。
（実施例１５５）
５−（２−（（２Ｓ，３Ｓ，Ｅ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサ−４−エニルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：この化合物を、実施例１５４で記述した方法に類似した方法によって合成した。ＭＳ ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．６４（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．３６（ｓ、１Ｈ）７．２１−７．２９（ｍ、２Ｈ）６．８７（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）５．７３−５．７９（ｍ、１Ｈ）５．６５（ｄｑ、Ｊ＝１５．１１、６．２４Ｈｚ、１Ｈ）３．５０−３．６２（ｍ、１Ｈ）３．３４−３．４１（ｍ、２Ｈ）３．１４−３．２３（ｍ、１Ｈ）１．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１５６−１５７）
スキーム３５に示したように調製したｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサン−２−イルカルバマートを出発材料として用いて、実施例８１で記述した方法に類似した方法によって、実施例１５６−１５７を調製した。
（実施例１５６）
５−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキシルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：ＭＳ ｍ／ｚ：４７５（Ｍ−Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．６６（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝１．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．１２、１．８６Ｈｚ、１Ｈ）７．２３（ｓ、１Ｈ）６．８９（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）３．４７−３．５７（ｍ、２Ｈ）３．３７（ｓ、２Ｈ）３．１４−３．２１（ｍ、１Ｈ）２．８４−２．９０（ｍ、１Ｈ）１．８１−１．８７（ｍ、２Ｈ）１．１１−１．１８（ｍ、２Ｈ）０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、３Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１５７）
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキシル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：ＭＳ ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ９．１４（ｓ、１Ｈ）８．３９（ｄ、Ｊ＝６．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝９．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝９．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．８２（ｓ、１Ｈ）７．７７（ｄ、Ｊ＝６．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．６０−７．７０（ｍ、３Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）３．５５（ｄｄ、Ｊ＝１３．０５、４．０２Ｈｚ、１Ｈ）３．２０−３．３１（ｍ、２Ｈ）２．８４−２．９１（ｍ、１Ｈ）１．７９−１．８９（ｍ、２Ｈ）１．１０−１．２２（ｍ、２Ｈ）０．９１（ｔ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、３Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１５８）
５−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：この化合物を、スキーム３６に示すように調製した（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシルカルボニル）アミノ−４−（５−ブロモチアゾル−２−イル（ｔ−ブトキシルカルボニル）アミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−１−オールを出発材料として用いて、実施例８１で記述した方法に類似した方法によって合成した。ＨＲＭＳ 計算（Ｍ＋１）４６３．１４１０１、実測４６３．１４１６７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．６９（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）７．５５−７．６４（ｍ、２Ｈ）７．４０（ｓ、１Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｓ、１Ｈ）６．９１（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）３．９６−４．０６（ｍ、２Ｈ）３．５１−３．６０（ｍ、３Ｈ）３．３９（ｓ、３Ｈ）３．２１−３．３１（ｍ、１Ｈ）３．０８（ｑ、Ｊ＝６．０２Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
Figure 0005199885
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマート：
Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサ−４−エン−２−イルカルバマート（１．９４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ ５０ｍＬに取り、０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（ＴＢＳＯＴｆ）（１．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。４５分後、追加のＴＢＳＯＴｆ ０．２０ｍＬを添加した。更に２０分後、反応物をＮａＨＣＯ３水溶液５０ｍＬでクエンチした。混合物を分配し、水溶液部分をＤＣＭ ５０ｍＬで２回抽出した。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧濃縮し、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１％から７．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ，Ｅ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサ−４−エン−２−イルカルバマート（２．０ｇ、７８％収率）を透明なオイルとして得た。オイルを実験台上で１２時間かけて結晶化させた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）５．６１（ｓ、１Ｈ）５．５９（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）４．６２−４．６０（ｍ、１Ｈ）３．９７−３．９２（ｍ、１Ｈ）３．７９−３．７６（ｍ、１Ｈ）３．６６−３．５９（ｍ、２Ｈ）１．６９（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、３Ｈ）１．２６（ｓ、９Ｈ）０．９２−０．９７（ｍ、９Ｈ）０．０６（ｓ、６Ｈ）。
Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ，Ｅ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサ−４−エン−２−イルカルバマート（２．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を１：１ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ ４０ｍＬに溶解させ、混合物を−７８℃に冷却した。青色が持続するまで、混合物にオゾンをバブリングさせた。次いで、混合物に窒素を１５分間バブリングさせた。ＮａＢＨ４（０．８０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温した。３時間後、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＤＣＭ ５０ｍＬで３回抽出した。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマート（１．９ｇ、９７％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．５６（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）４．５１（ｓ、１Ｈ）４．２２−４．１６（ｍ、１Ｈ）３．９０−３．６６（ｍ、３Ｈ）３．４７（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、２Ｈ）３．１５−３．２０（ｍ、１Ｈ）１．４５（ｓ、９Ｈ）０．８４（ｓ、９Ｈ）０．０１（ｓ、３Ｈ）−０．０１（ｓ、３Ｈ）。
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチルピバラート：
Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマート（１．９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ ４０ｍＬに取り、０℃に冷却したＴＥＡ（１．１ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０２５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び塩化ピバロイル（０．７６ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温した。１２時間後、反応物を、ＮａＨＣＯ３水溶液５０ｍＬでクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を分配し、水溶液部分をＤＣＭ ５０ｍＬで２回抽出した。混合有機抽出物をＮａＣＨＯ３水溶液５０ｍＬ及びＮＨ４Ｃｌ水溶液５０ｍＬで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧濃縮して、黄色オイルを得た。これを、更に精製せずに次に用いた。
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチルピバラート（２．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ４０ｍＬに取り、０℃に冷却した。ＴＢＡＦの１Ｍ ＴＨＦ溶液（６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。２０分後、混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。追加のＴＢＡＦ ０．５ｍＬを添加し、混合物を２０分間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液２０ｍＬでクエンチした。次いで、混合物を水４０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ ５０ｍＬで２回抽出した。混合有機抽出物を塩水５０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧濃縮し、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチルピバラート（１．５ｇ、８６％収率）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）４．５７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）４．４５−４．３５（ｍ、２Ｈ）４．０６（ｓ、１Ｈ）３．７０（ｓ、２Ｈ）３．５１−３，４１（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ブロード ｓ、１Ｈ）１．３３（ｓ、９Ｈ）１．０８（ｓ、９Ｈ）。
環式スルファミダート：
塩化チオニル（０．６３ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ ３０ｍＬに取り、−５５℃に冷却した。（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチルピバラート（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ １０ｍＬ溶液として徐々に添加した。１５分後、ピリジン（１．４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温した。混合物を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ １００ｍＬ及び水１００ｍＬに取った。混合物を分配し、水溶液部分をＥｔＯＡｃ １００ｍＬで抽出した。混合有機抽出物を塩水１００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧濃縮し、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２．５％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、所望の環式スルファミダイト（１．１ｇ、６６％収率）を白色固体として得た。
環式スルファミダイト（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ １８ｍＬ及びＥｔＯＡｃ ３ｍＬに取り、０℃に冷却した。過ヨウ素酸ナトリウム（０．７４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を水６ｍＬ溶液として添加し、続いて塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．００４８ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温した。１．５時間後、溶媒を減圧除去した。残渣をＥｔＯＡｃ ２０ｍＬ及び水２０ｍＬに取った。水溶液部分をＥｔＯＡｃ ２０ｍＬで２回抽出し、混合有機抽出物を塩水３０ｍＬで洗浄した。ろ過し、減圧濃縮して、所望の環式スルファミダート（１．１ｇ、９７％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）７．４４（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）４．５９−４．６８（ｍ、４Ｈ）４．４５（ｄｄ、Ｊ＝１１．８０、５．２７Ｈｚ、１Ｈ）３．６５（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、１Ｈ）１．３９（ｓ、９Ｈ）１．１１−１．１４（ｍ、９Ｈ）。
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｂｏｃ）アミノ−４−（５−ブロモチアゾル−２−イル（Ｂｏｃ）アミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチルピバラート：
Ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモチアゾル−２−イルカルバマート（０．５９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １５ｍＬに取り、５０℃に加熱した。Ｃｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて環式スルファミダート（１．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ １０ｍＬ溶液を徐々に添加した。１．５時間後、溶媒を減圧除去した。残渣をＥｔＯＡｃ ２０ｍＬに取り、次いで１０％ＨＣｌ水溶液２０ｍＬを徐々に添加した。混合物を２０分間撹拌した。混合物を分配し、水溶液部分をＥｔＯＡｃ ２０ｍＬで２回抽出した。混合有機抽出物を塩水２０ｍＬで洗浄し、ＭｇＯＳ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧濃縮し、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２．５％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｂｏｃ）アミノ−４−（５−ブロモチアゾル−２−イル（Ｂｏｃ）アミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチルピバラート（１．２ｇ、８２％収率）を白色固体として得た。
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｂｏｃ）アミノ−４−（５−ブロモチアゾル−２−イル（Ｂｏｃ）アミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−１−オール：
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｂｏｃ）アミノ−４−（５−ブロモチアゾル−２−イル（Ｂｏｃ）アミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチルピバラート（．６６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １０ｍＬに取り、−７８℃に冷却した。Ｓｕｐｅｒ ｈｙｄｒｉｄｅの１Ｍ ＴＨＦ溶液（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで０℃に加温した。混合物を１５分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ ５ｍＬでクエンチした。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液１０ｍＬで希釈し、分液漏斗によって分配した。水溶液部分をＥｔＯＡｃ ２０ｍＬで２回抽出し、混合有機層を塩水１０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧濃縮し、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（Ｂｏｃ）アミノ−４−（５−ブロモチアゾル−２−イル（Ｂｏｃ）アミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−１−オール（．５１ｇ、８８％収率）８２６４６−５−１を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）５．１６−５．０２（ｍ、１Ｈ）４．６０−４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．２０（ｍ １Ｈ）４．０９−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．６５（ｍ、２Ｈ）３．１５−３．０５（ｍ、１Ｈ）１．５２（ｓ、９Ｈ）１．３７（ｓ、９Ｈ）。
（実施例１５９）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−イルアミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−１−オール：標記化合物を、実施例１５８で記述した方法に類似した方法によって合成した。ＨＲＭＳ 計算（Ｍ＋１）４５９．１４６０９、実測４６３．１６３４５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ９．１３（ｓ、１Ｈ）８．３９（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、１Ｈ）８．０４（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．８１（ｓ、１Ｈ）７．７６（ｄ、Ｊ＝６．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．６４−７．６９（ｍ、３Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）３．９４−４．０６（ｍ、２Ｈ）３．５１−３．６１（ｍ、２Ｈ）３．３６（ｓ、２Ｈ）３．２７（ｄｄ、Ｊ＝１３．０５、７．０３Ｈｚ、１Ｈ）３．０６（ｑ、Ｊ＝６．１９Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１６０）
６−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：標記化合物を、実施例１５８で記述した方法に類似した方法によって合成した。ＭＳ ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．６４−７．７１（ｍ、２Ｈ）７．５６（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝１．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．２９（ｓ、１Ｈ）７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．１２、１．６６Ｈｚ、１Ｈ）７．０４−７．０８（ｍ、１Ｈ）３．９４−４．１３（ｍ、２Ｈ）３．５０−３．６６（ｍ、２Ｈ）３．２０−３．２９（ｍ、１Ｈ）３．０７（ｑ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１６１−１６４）
ＰｅｐＴｅｃｈから購入した３，５−ジフルオロ−Ｌ−フェニルアラニンを出発材料として用いて、実施例８２で記述した方法に類似した方法によって、実施例１６１−１６４を合成した。
（実施例１６１）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：理論（Ｍ＋Ｈ）３９７．２、実測３９７．３。
Figure 0005199885
（実施例１６２）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）オン：理論（Ｍ＋Ｈ）３９８．１、実測３９８．１。
Figure 0005199885
（実施例１６３）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：理論（Ｍ＋Ｈ）３８３．１、実測３８３．１。
Figure 0005199885
（実施例１６４）
６−（２−（（Ｓ）２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）オン：理論（Ｍ＋Ｈ）３８５．１、実測３８５．１。
Figure 0005199885
（実施例１６５）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル−５−（イソキノリン−６−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾル−２−アミン：環式スルファミダートと反応する、Ｂｏｃ保護された４−クロロ−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミンを用いて、実施例８２で記述した方法に類似した方法によって、標記化合物を合成した。４−クロロ−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミンは、スキーム３７に示すように合成した。理論（Ｍ＋Ｈ）４６３．１、実測４６３．１。
Figure 0005199885
Figure 0005199885
２，４−ジクロロチアゾール：
２５０ｍＬ丸底フラスコに２，４−チアゾリジンジオン（１４．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）（７４．６ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）及び無水ピリジン（９．３３ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を添加した。暗色オレンジ色溶液を還流させながら３時間撹拌した。冷却後、混合物を濃縮し、氷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。混合有機層を、１Ｎ ＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、濃縮した。粗製固体をＥｔＯＨ／水の溶液（１：１）で再結晶化させて、２，４−ジクロロチアゾール（１２．５ｇ、６８％収率）を得た。ｍ／ｚ（％）：１５５．２（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
２，５−ジブロモ−４−クロロチアゾール：
１００ｍＬ丸底フラスコに２，４−ジクロロチアゾール（６．５６ｇ、４３ｍｍｏｌ）及び氷ＡｃＯＨ（１０．０ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）を添加した。生成した溶液を、添加漏斗を用いてＢｒ２（３．２ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）で５分間徐々に滴下処理した。混合物を９０℃で３時間撹拌した。冷却後、混合物をまず固体Ｎａ２ＣＯ３で、次いで５％Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ）で塩基性にした。混合物全体をエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、混合有機層を５％Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、脱水し、濃縮して、２，５−ジブロモ−４−クロロチアゾール（９．５ｇ、８０％収率）を得た。ｍ／ｚ（％）：２７８．１（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−ブロモ−４−クロロチアゾル−２−アミン：
２５０ｍＬ丸底フラスコに２，５−ジブロモ−４−クロロチアゾール（５．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ｐ−ジオキサン（５０ｍＬ、５８７ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンジルアミン（３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を７５℃で４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（１×２５ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１×２５ｍＬ）、水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルの詰め物に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（４０ｇ）を用いたクロマトグラフィー法によって、勾配（５％→５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）溶出させて分離して、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−５−ブロモ−４−クロロチアゾル−２−アミン（５．５ｇ、８０％収率）を得た。ｍ／ｚ（％）：３３４．１（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシベンジル（４−クロロ−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−イル）カルバマート：
マイクロ波管にイソキノリン−６−イルボロン酸（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、無水炭酸ナトリウム（０．１３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシベンジル（４−クロロ−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−イル）カルバマート（０．２００ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ｐ−ジオキサン（１０ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）及び水（２．５ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を撹拌し、１０分間窒素パージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３５ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を９０℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、濃縮した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルの詰め物に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（１２ｇ）を用いたクロマトグラフィー法によって、勾配（５％→５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）溶出させて分離して、ｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシベンジル（４−クロロ−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−イル）カルバマート（０．１１０ｇ、４８％収率）を得た。ｍ／ｚ（％）：４８２．１（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
４−クロロ−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：
ガラス製マイクロ波反応器にｔｅｒｔ−ブチル４−メトキシベンジル（４−クロロ−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−イル）カルバマート（１．５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨを充填した。反応混合物を撹拌し、Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（登録商標）マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｉｎｃ．）中で１２０℃で５分間加熱した。過剰のＡｃＯＨを高真空下で除去した。残渣をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。この中間体を上記と同様に合成し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、４−クロロ−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン（０．７ｇ、８１％収率）を得た。ｍ／ｚ（％）：２６３．２（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
（実施例１６６−１６７）
実施例１６６−１６７を、実施例３６に類似した方法によって、対応するブロモチアゾール中間体とボロン酸又はエステルとのカップリング反応によって合成した。
（実施例１６６）
４−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−２−フルオロベンゾニトリル：理論（Ｍ＋Ｈ）４２１．１、実測４２１．１。
Figure 0005199885
（実施例１６７）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）チアゾル−２−アミン：理論（Ｍ＋Ｈ）４３２．４、実測４３２。
Figure 0005199885
（実施例１６８）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル−５−（イソキノリン−６−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾル−２−アミン：４−（トリフルオロメチル）チアゾル−２−アミンをＮ−ブロモスクシンイミドで処理することによって合成した５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）チアゾル−２−アミンを出発材料として用いて、実施例１６５で記述した方法に類似した方法によって、標記化合物を合成した。理論（Ｍ＋Ｈ）４６３．１ 実測４６３．１。
Figure 0005199885
５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）チアゾル−２−アミン：
２５０ｍＬ丸底フラスコに４−（トリフルオロメチル）チアゾル−２−アミン（６ｇ、３６ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（９０ｍＬ、１７２３ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（４ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６０℃で３時間撹拌した。反応物を冷却し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルの詰め物に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（４０ｇ）を用いたクロマトグラフィー法によって、勾配（５％→５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）溶出させて分離して、５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）チアゾル−２−アミン（８．１ｇ、９０％収率）を得た。ｍ／ｚ（％）：２４８．２（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
（実施例１６９）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−シクロプロピル−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：スキーム３８に示すように調製したｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−シクロプロピルチアゾル−２−イルカルバマートを中間体として用いて、実施例８１で記述した方法に類似した方法によって、標記化合物を合成した。理論（Ｍ＋Ｈ）４６８．１ 実測４６８．１。
Figure 0005199885
Figure 0005199885
２−ブロモ−１−シクロプロピルエタノン：
１５０ｍＬ丸底フラスコにシクロプロピルメチルケトン（１２ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（６０ｍＬ、１４８２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で撹拌し、Ｂｒ２（６．１ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）で滴下処理した。生成した溶液を０℃で３０分間撹拌した。懸濁液を水で希釈し、エーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を１０％Ｎａ２ＣＯ３（１×５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、２−ブロモ−１−シクロプロピルエタノン（１６．７ｇ、８６％収率）を得た。ｍ／ｚ（％）：１６４．２（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
４−シクロプロピルチアゾル−２−アミン：
１００ｍＬ丸底フラスコに２−ブロモ−１−シクロプロピルエタノン（７．９ｇ、４８ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（７０ｍＬ、１２０２ｍｍｏｌ）及びチオ尿素（２．６ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を還流させながら６時間撹拌した。反応溶液を冷却し、減圧濃縮した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム（１×１００ｍＬ）、水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、４−シクロプロピルチアゾル−２−アミンを得た。粗生成物をシリカゲルの詰め物に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（４０ｇ）を用いたクロマトグラフィー法によって、勾配（５％→５０％ ｎ ２Ｍ ＮＨ３・ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）溶出させて分離して、４−シクロプロピルチアゾル−２−アミン（３．２ｇ、４８％収率）を得た。ｍ／ｚ（％）：１４１．３（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（ｂｕｔｙ）−４−シクロプロピルチアゾル−２−イルカルバマート：この中間体を、ＡＣＮ中で４−シクロプロピルチアゾル−２−アミンをＢｏｃ２Ｏ及び少量のＤＭＡＰで処理することによって合成した。
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−シクロプロピルチアゾル−２−イルカルバマート：
２５０ｍＬ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル４−シクロプロピルチアゾル−２−イルカルバマート（９．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ １００％（１００ｍＬ、１９１４ｍｍｏｌ）及び氷ＡｃＯＨ（６．８ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で撹拌し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．４ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）で分割処理した。懸濁液を１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム（１×５０ｍＬ）及び水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−４−シクロプロピルチアゾル−２−イルカルバマート（１１ｇ、８６％収率）を得た。ｍ／ｚ（％）：３２０．３（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
（実施例１７０）
Ｎ−（（．Ｓ）−２−アミノ−３−（６−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：実施例８１で記述した方法に類似した方法によって、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモチアゾル−２−イル−（Ｂｏｃ）−アミノ）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−イルカルバマートを用いてボロン酸と結合させて、標記化合物を合成した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモチアゾル−２−イル−（Ｂｏｃ）−アミノ）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−イルカルバマートは、スキーム３９に示すように合成した。理論（Ｍ＋Ｈ）４３０．４ 実測４３０．４。
Figure 0005199885
Figure 0005199885
（Ｒ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパノアート：
２５０ｍＬ丸底フラスコに亜鉛、ナノサイズ活性化粉末（０．７５ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１４ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、１，２−ジブロモエタン（０．３５ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を９０℃で３０分間撹拌した。冷却後、クロロトリメチルシラン（０．１０ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。この撹拌混合物に、Ｂｏｃ−３−ヨード−１−アラニンメチルエステル（４．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ １０ｍＬ溶液を添加漏斗から滴下した。添加後、混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、この混合物にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、及び５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（４．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ １０ｍＬ溶液を添加した。生成した混合物を２５℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、ＮＨ４Ｃｌ及び水（各７０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム（１×５０ｍＬ）及び水（１×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルの詰め物に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（４０ｇ）を用いたクロマトグラフィー法によって、勾配（５％→５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）溶出させて分離して、（Ｒ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパノアート（４．３８９ｇ、９３％収率）を得た。ｍ／ｚ（％）：３４９．３（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−イルカルバマート：この中間体を、アミノエステルを水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ溶液で処理することによって上述のように合成した。
（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン）［１，２，３］−オキサチアゾリジン−２−オキシド：
１５０ｍＬ丸底フラスコに塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）（１．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）及びＡＣＮ １００％（３００ｍＬ、５７４２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−７８℃で撹拌し、添加漏斗を用いて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−イルカルバマート（１．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ １０ｍＬ溶液で滴下処理した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、無水ピリジン（２．４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）で一括処理した。懸濁液を室温に加温し、終夜撹拌した。溶液を減圧濃縮した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃ １：１（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム（１×５０ｍＬ）及び水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルの詰め物に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（４０ｇ）を用いたクロマトグラフィー法によって、勾配（５％→５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）溶出させて分離して、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン）［１，２，３］−オキサチアゾリジン−２−オキシド（１．５ｇ、６９％収率）を得た。ｍ／ｚ（％）：３６７．３（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモチアゾル−２−イル−（Ｂｏｃ）−アミノ）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−イルカルバマート：
１００ｍＬ丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモチアゾル−２−イルカルバマート（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．４１ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で撹拌し、シリンジを用いて（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン）［１，２，３］−オキサチアゾリジン−２−オキシド（２．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液で滴下処理した。次いで、混合物を５０℃で１時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルの詰め物に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（４０ｇ）を用いたクロマトグラフィー法によって、勾配（５％→５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）溶出させて分離して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−ブロモチアゾル−２−イル−（Ｂｏｃ）−アミノ）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−２−イルカルバマート（１．３５ｇ、４３％収率）を得た。ｍ／ｚ（％）：５８２．２（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
（実施例１７１−１７２）
実施例１７１−１７２を実施例１７０と同様に合成した。
（実施例１７１）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：理論（Ｍ＋Ｈ）４３４．４、実測４３４．４。
Figure 0005199885
（実施例１７２）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：理論（Ｍ＋Ｈ）４３６．４、実測４３６．４。
Figure 0005199885
（実施例１７３）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−メトキシ−６−トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：スキーム４０に示すように調製したアミノ酸（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパノアートを重要な中間体として用いて、実施例１７０に記載の方法に類似した方法によって、標記化合物を合成した。理論（Ｍ＋Ｈ）４６０．１、実測４６０．１。
Figure 0005199885
Figure 0005199885
５−ブロモ−２−ヨードピリジン−３−オール：
炭酸ナトリウム一水和物（１．９６ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（２．０６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の混合物のＨ２Ｏ（０．２１３ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）溶液にヨウ素結晶（０．６４０ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物全体を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）に徐々に注ぎ、ｐＨを約３に調節した。生成物をろ過によって収集し、続いてＥｔＯＨ／水から結晶化させて、５−ブロモ−２−ヨードピリジン−３−オールをオフホワイト固体として得た（３．５３ｇ、９９．４％収率）。ｍ／ｚ（％）：３０１．２（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
５−ブロモ−２−ヨード−３−メトキシピリジン：
５−ブロモ−２−ヨードピリジン−３−オール（２．１７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．００ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）撹拌溶液にＮａＨ（０．３２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。生成した混合物を０℃で撹拌し、ＭｅＩを０℃で添加した。生成した混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃でＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）及び水（各１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。分離された水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、混合有機層を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（（５％→５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製して、５−ブロモ−２−ヨード−３−メトキシピリジンをオフホワイト固体として得た（１．７７ｇ、７８％収率）。ｍ／ｚ（％）：３１４．２（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
５−ブロモ−３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン：
密封可能な容器にジブロモジフルオロメタン（１．９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−ヨード−３−メトキシピリジン（０．５６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、銅（１．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（２ｍＬ）を添加した。混合物全体を密封し、１００℃で終夜加熱した。冷却後、混合物全体を短いセライトに通し、ろ液ケーク（ｆｉｌｔｒａｔｅ ｃａｋｅ）をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。混合有機相を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄し、次いで濃縮して、粗製残渣を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（短カラム、ＳｉＯ２、純粋なヘキサン→３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって、５−ブロモ−３−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．３５ｇ、７７％収率）をｍ／ｚ（％）：２５７．３（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）の淡黄色オイルとして得た。
（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパノアート：この中間体を、実施例１７０のスキーム３９に記載の方法に類似した方法によって合成した。
（実施例１７４−１７５）
実施例１７４−１７５を、実施例１７３で記載した方法に類似した方法によって合成した。
（実施例１７４）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：理論（Ｍ＋Ｈ）４６４．１、実測４６４．１。
Figure 0005199885
（実施例１７５）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン：理論（Ｍ＋Ｈ）４７９．１、実測４７９．１。
Figure 0005199885
（実施例１７６−１８９）
実施例１７６−１８９を、実施例１２９で記述した方法に類似した方法によって合成した。光学的に純粋な化合物を、キラル分取ＨＰＬＣ手順によってラセミ混合物から分離した。
（実施例１７６）
５−（２−（−２−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４５１ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１８Ｆ４Ｎ４ＯＳ ４５０．４５。
Figure 0005199885
（実施例１７７）
Ｎ−（−２−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４７ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１８Ｆ４Ｎ４Ｓ ４４６．４６。
Figure 0005199885
（実施例１７８）
６−（２−（−２−アミノ−３−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４５３ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ２Ｓ ４５２．４３。
Figure 0005199885
（実施例１７９）
５−（２−（−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４５１ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１８Ｆ４Ｎ４ＯＳ ４５０．４５。
Figure 0005199885
（実施例１８０）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４７ Ｃ２２Ｈ１８Ｆ４Ｎ４Ｓ ｆｏｒ ４４６．４６。
Figure 0005199885
（実施例１８１）
６−（２−（２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４５３ Ｃ２０Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ２Ｓ 分子量：４５２．４３。
Figure 0005199885
（実施例１８２）
６−（２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４５３ Ｃ２０Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ２Ｓ ４５２．４３。
Figure 0005199885
（実施例１８３）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４５３ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１６Ｆ４Ｎ４Ｏ２Ｓ ４５２．４３。
Figure 0005199885
（実施例１８４）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４６６ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１９Ｆ４Ｎ４ＯＳ ４６５．４７。
Figure 0005199885
（実施例１８５）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４６６ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１８Ｆ４Ｎ４ＯＳ ４６５．４５。
Figure 0005199885
（実施例１８６）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）チアゾル−２−アミン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３６ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１７Ｆ４Ｎ５Ｓ ４３５．４４。
Figure 0005199885
（実施例１８７）
６−（２−（−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４５１ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ ４５０．４３。
Figure 0005199885
（実施例１８８）
５−（２−（−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４９ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ ４４８．４６。
Figure 0005199885
（実施例１８９）
Ｎ−（−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４５ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ４ＯＳ ４４４．４７。
Figure 0005199885
（実施例１９０−１９１）
Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを出発材料として用いて、実施例１２９で記述した方法に類似した方法によって、実施例１９０−１９１を調製した。
（実施例１９０）
Ｎ−（２−アミノ−３−（２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）チアゾル−２−アミン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４５４ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１６Ｆ５Ｎ５Ｓ ４５３．４３。
Figure 0005199885
（実施例１９１）
６−（２−（２−アミノ−３−（２，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４８４ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１８Ｆ５Ｎ５ＯＳ ４８３．４６。
Figure 0005199885
（実施例１９２）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：この化合物を、Ｌ−チロシンを出発材料として用いて、実施例８２で記述した方法に類似した方法によって合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３８１ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ ３８０．４６。
Figure 0005199885
（実施例１９３）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン：この化合物を、実施例８２で記述した方法に類似した方法によって合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４３４．５ Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ５ＯＳの計算値；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．５９（ｂ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１９４−１９５）
実施例１１７のＢｏｃ保護中間体メチル２−（（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾール−４−カルボキシラートを加水分解し、それを、カップリング剤としてＥＤＣを用いて、対応するアミンと結合させて、実施例１９４−１９５を合成した。
（実施例１９４）
２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（イソキノリン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾール−４−カルボキサミド：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５００．５ Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ５ＯＳの計算値；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．４７５（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、３．２１（ｄ、２Ｈ）、３．００（ｍ、３Ｈ）、２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、３Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１９５）
（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−４−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５２６．５ Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３Ｎ５ＯＳの計算値；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２３（ｓ、Ｈ）、８．４７５（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、３．４６（ｔ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｍ、４Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１９６）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾル−２−アミン：この化合物を、スキーム４１に示すように合成したｔｅｒｔ−ブチル４−（テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾル−２−イルカルバマートを重要な中間体として用いて、実施例８１で記述した方法に類似した方法によって合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４６６．０ Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＮ４ＯＳの計算値；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２８（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８１５（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、２Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．１０５（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．１６５（ｄ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
Figure 0005199885
１−（テトラヒドロフラン−２−イル）エタノン：
２−アセチルフラン（２５ｇ、２２７ｍｍｏｌ）をｐａｒ振とう瓶に添加した。次いで、エーテル（５０ｍＬ）及び活性炭担持パラジウム１０％（０．２０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）、続いて更にエーテル（７５ｍＬ）を添加した。水素化ｐａｒ振とう機を用いて水素ガス圧力約３０ｐｓｉ（２１０ｋＰａ）で反応を実施した。水素は急速に消費された。水素ガスを貯蔵槽からチャンバに連続充填した。約５時間後、水素ガスの消費が停止した。セライトパッドによってろ過し、エーテルを減圧除去した後、所望の化合物１−（テトラヒドロフラン−２−イル）エタノンを得た（２６ｇ、１００％収率）。
４−テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾル−２−アミン：
５００ｍＬ丸底フラスコに１−（テトラヒドロフラン−２−イル）エタノン（２０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）及び無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を添加した。次いで、生成した混合物を氷浴中で０℃で１５分間撹拌した。Ｂｒ２を添加漏斗によって滴下した（９．０ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）。添加後、反応混合物を氷浴中で２０分間撹拌し、次いで室温で４時間撹拌した。この反応混合物にチオ尿素（９．１ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を２時間加熱還流させた。溶媒を減圧除去後、残渣をシリカゲルの詰め物に吸収させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ充填済みシリカゲルカラム（４ｇ）を用いて、０％から１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配で溶出させて精製して、粗生成物（２３ｇ）を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾル−２−イルカルバマート：
４−（テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾル−２−アミンをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートのジオキサンとピリジンの溶液で室温で１８時間処理することによって標記化合物を調製した。
（実施例１９７）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ）−４−（テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：標記化合物を、実施例１９６で記述した方法に類似した方法によって合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４６６．０ Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏ２Ｓの計算値；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．４５（ｂｓ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．２（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、４Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１９８）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−４−（テトラヒドロフラン−２−イル）チアゾル−２−アミン：標記化合物を、実施例１９６で記述した方法に類似した方法によって合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４９９．５ Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ４ＯＳの計算値；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．１６５（ｄ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例１９９−２００）
実施例８２及び実施例９２で記述した方法に類似した方法によって、５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドル］−２’（１’Ｈ）−オンを用いて対応するブロモチアゾール中間体と結合させて、実施例１９９−２００を合成した。スキーム１に記載の方法に類似した方法によって、５’−ブロモ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドル］−２’（１’Ｈ）−オンをビス（ピナコラート）ジボロンとの反応の出発材料として用いて、５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドル］−２’（１’Ｈ）−オンを調製した。５’−ブロモ−スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドル］−２’（１’Ｈ）−オンは、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ３０（５）， ８２８（１９８７）に記載の文献手順に類似した手順を用いて調製した。
Figure 0005199885
（実施例１９９）
５’−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドル］−２’（１Ｈ）−オン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４５９ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ４ＯＳ ４５８．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ １．６６（ｓ、４Ｈ）２．７３（ｄｄ、Ｊ＝１３．５５、７．５３Ｈｚ、１Ｈ）２．９８（ｄｄ、Ｊ＝１３．３０、５．２７Ｈｚ、１Ｈ）３．２３−３．３０（ｍ、１Ｈ）３．３４−３．４２（ｍ、２Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．０５（ｓ、１Ｈ）７．２２−７．２６（ｍ、２Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、２Ｈ）７．６２（ｓ、２Ｈ）（ｍ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２００）
５’−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチルアミノ）チアゾル−５−イル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドル］−２’（１’Ｈ）−オン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４７３ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ４ＯＳ ４７２．５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ １．３９（ｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、３Ｈ）１．６６（ｓ、４Ｈ）２．９２−３．００（ｍ、１Ｈ）３．２０−３．２７（ｍ、２Ｈ）３．５１−３．５８（ｍ、１Ｈ）６．９５（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）７．０５（ｄ、Ｊ＝１．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．２３−７．２６（ｍ、２Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）７．６５（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２０１−２０４）
実施例２０１−２０４を、実施例８２で記述した方法に類似した方法によって合成した。
（実施例２０１）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（ナフタレン−２−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）、４１５．０ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４ＯＳ ４１４．５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．７８−７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｂｓ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２０２）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（ナフタレン−２−イル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）、４１１．０ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ２２Ｎ４Ｓ ４１０．５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９−７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝１．５、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｂｓ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝４．０、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２０３）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（ナフタレン−２−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）、４３０．０ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５ＯＳ ４２９．５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ｐｐｍ １０．９７（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｂｓ、２Ｈ）、７．９１−８．００（ｍ、４Ｈ）、７．５３−７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２０４）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（ナフタレン−２−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）、４１７．０ Ｃ２３Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ ４１６．５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．８０−７．９０（ｍ、４Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｍ、３Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２０５）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：スキーム３９において実施例１７０で記述した方法に類似した方法によって、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに４−ブロモ−２−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンを出発材料として用いて、標記化合物を合成した。４−ブロモ−２−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼンは、以下の手順に記載のように調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）、４５９ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ４ＯＳ ４５８．５。
Figure 0005199885
４−ブロモ−２−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン：
２５０ｍＬ丸底フラスコに４−ブロモ−２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１２ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４．０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で撹拌し、ナトリウムメトキシド（４ｇ、７５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間、６０℃で２時間撹拌した。生成した白濁懸濁液を、０℃の氷でクエンチし、分離された水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を飽和塩化ナトリウム（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。これを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（（５％→２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製して、４−ブロモ−２−メトキシ−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．８０ｇ、４６％収率）を淡黄色オイルとして得た。ｍ／ｚ（％）：２５６．１．２（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
（実施例２０６−２０７）
実施例１７３で記述した方法に類似した方法によって、対応するブロモチアゾール中間体とボロン酸又はエステルとのカップリング反応によって、実施例２０６−２０７を合成した。
（実施例２０６）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）、４６３ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓ ４６２．４。
Figure 0005199885
（実施例２０７）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：理論（Ｍ＋Ｈ）４６５．１、実測４６５．１。
Figure 0005199885
（実施例２０８）
５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−イルアミノ）プロピル）−２−（トリフルオロメチル）フェノール：以下の手順に記載のように、実施例２０５を三臭化ホウ素で処理して、標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）、４４５．０ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１９Ｆ３Ｎ４ＯＳ ４４４．４。
Figure 0005199885
５０ｍＬ丸底フラスコに無水ＤＣＭ（２５ｍＬ、３８３ｍｍｏｌ）及びＮ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−プロピル）−５−（イソキノリン−７−イル）チアゾル−２−アミン（０．０４０ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を−７８℃で撹拌し、シリンジを用いて三臭化ホウ素（０．０８２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を滴下処理した。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、−１２℃に加温し、１時間撹拌し、次いで室温で３時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３及びエーテルでクエンチし、分離された水層をエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（（５％→２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、所望の生成物を５−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−（イソキノリン−７−イル）チアゾル−２−イルアミノ）プロピル）−２−（トリフルオロメチル）フェノールのオフホワイト固体として得た（０．０１８ｇ、４６％収率）。ｍ／ｚ（％）：４４５．４（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
（実施例２０９−２１０）
実施例２０９−２１０を、実施例２０８で記述した方法に類似した方法によって合成した。
（実施例２０９）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：理論（Ｍ＋Ｈ）４４９．１ 実測４４９．１。
Figure 0005199885
（実施例２１０）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：理論（Ｍ＋Ｈ）４５１．１ 実測４５１．１。
Figure 0005199885
（実施例２１１−２１３）
実施例２１１−２１３を、実施例８２で記述した方法に類似した方法によって合成した。
（実施例２１１）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：理論（Ｍ＋Ｈ）４０１．１ 実測４０１．１。
Figure 0005199885
（実施例２１２）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：理論（Ｍ＋Ｈ）４０５．１ 実測４０５．１。
Figure 0005199885
（実施例２１３）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：理論（Ｍ＋Ｈ）４０７．１ 実測４０７．１。
Figure 0005199885
（実施例２１４）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−６−フルオロインドリン−２−オン：この化合物を実施例１９９と同様に合成した。出発材料５−ブロモ−６−フルオロインドリン−２−オンをスキーム４２に示すように合成した。ＭＳ ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ３．０４−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝３．７２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｔｔ、Ｊ＝７．２１、３．４５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝１０．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
Figure 0005199885
ジエチル２−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロナート：
２５０ｍＬ丸底フラスコに６０％水素化ナトリウムの鉱油分散液（２．３ｇ、５８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ ７０ｍＬを０℃で添加した。次いで、ジエチルエステルマロン酸（７ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、反応混合物に４−ブロモ−２，５−ジフルオロニトロベンゼン（７ｇ、２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水５０ｍＬを添加し、次いで混合物をＥｔＯＡｃ ７０ｍＬで２回抽出した。有機層を混合し、濃縮して、粗生成物を得た。
エチル２−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセタート：
上記反応から得られた粗生成物に、ＤＭＳＯ ５０ｍＬ、ＬｉＣｌ １０ｇ及び水１ｍＬを添加した。反応混合物を１３０℃に４時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却した。水７０ｍＬを添加し、混合物をＥｔＯＡｃ ７０ｍＬで２回抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製して、エチル２−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセタート（５．５ｇ、６１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．２８（ｄｑ、Ｊ＝７．２８、７．１１Ｈｚ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝６．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）。
５−ブロモ−６−フルオロインドリン−２−オン：
２５０ｍＬ丸底フラスコにエチル２−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセタート（５．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）、鉄（４．７ｇ、８５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ ５０ｍＬを添加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ １００ｍＬに溶解させ、ろ過し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液５０ｍＬで洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製して、５−ブロモ−６−フルオロインドリン−２−オン（３．４ｇ、８７％収率）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ３．４９−３．５４（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例２１５）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−６−フルオロインドリン−２−オン：標記化合物を、実施例２１４で記述した方法に類似した方法によって調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ３．０９−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．６８−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｑｄ、Ｊ＝７．０４、４．３０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝１０．９５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝８．０２、１．５７Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２１６）
６−（２−（２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：２５ｍＬ丸底フラスコに６−（２−（２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン（実施例１２９）（６０ｍｇ、１４５μｍｏｌ）及びＤＣＭ ３ｍＬを添加した。溶液を−７８℃に冷却し、シリンジを用いて三臭化ホウ素の１．０Ｍ ＤＣＭ溶液（４９７μＬ、２８９５μｍｏｌ）で滴下処理した。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に終夜加温した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ ２ｍＬを滴下した。反応混合物を分取ＬＣによって精製して、６−（２−（２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン（２０ｍｇ、３５％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．８５−２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．７１（ｍ、２Ｈ）、６．９２−６．９７（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．０２、１．５７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝１．３７Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２１７）
５−（２−（２−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：実施例２１６に関する手順に従って、実施例１３０を出発材料として用いて、標記化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：３９９（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．８５−２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．６１−３．６７（ｍ、２Ｈ）、６．８８−６．９７（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２１８）
４−（２−アミノ−３−（５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−イルアミノ）プロピル）−２−フルオロフェノール：実施例２１６に関する手順に従って、実施例１３１を出発材料として用いて、標記化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ ３９５（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ２．８８−３．００（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．７７（ｍ、２Ｈ）、６．９２−６．９９（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝１２．５５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．２１−８．２９（ｍ、２Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄｓ、Ｊ＝６．５３Ｈｚ、１Ｈ）、９．５２（ｓ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２１９）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：標記化合物を、実施例２１４で記述した方法と類似した方法によって調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ３．０８−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｔｔ、Ｊ＝７．０７、３．５９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７−６．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．１２、１．６６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２２０）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−７−フルオロインドリン−２−オン：標記化合物を、実施例２１４で記述した方法と類似した方法によって調製した。出発５−ブロモ−７−フルオロインドリン−２−オンをスキーム４３に示すように調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ３．０６（ｄ、Ｊ＝７．２４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．７８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
Figure 0005199885
ジエチル２−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロナート：
２５０ｍＬ丸底フラスコに６０％水素化ナトリウムの鉱油分散液（２．５ｇ、６２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ ５０ｍＬを０℃で添加した。次いで、ジエチルエステルマロン酸（５．２ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、反応混合物に１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（５０００ｍｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物に水５０ｍＬを徐々に添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ ７０ｍＬで２回抽出した。有機層を混合し、濃縮して、標記化合物を粗生成物として得た。
エチル２−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセタート：
上記反応から得られた粗生成物に、ＤＭＳＯ ５０ｍＬ、ＬｉＣｌ ５ｇ及び水１ｍＬを添加した。反応混合物を１３０℃で４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却した。水１００ｍＬを添加し、混合物をＥｔＯＡｃ １００ｍＬで２回抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製して、エチル２−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセタート（３．５ｇ、４９％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２２８（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．２７（ｄｔ、Ｊ＝１０．０７、７．０９Ｈｚ、３Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｔｄ、Ｊ＝８．１２、５．２８Ｈｚ、１Ｈ）。
７−フルオロインドリン−２−オン：
２５０ｍＬ丸底フラスコにエチル２−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセタート（３．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）、鉄（３．８ｇ、６８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ ５０ｍＬを添加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ １００ｍＬに溶解させ、ろ過し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液５０ｍＬで洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製して、７−フルオロインドリン−２−オン（１．２ｇ、５８％収率）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：１５２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ３．５８（ｓ、２Ｈ）、６．９４−７．０４（ｍ、３Ｈ）。
５−ブロモ−７−フルオロインドリン−２−オン：
７−フルオロインドリン−２−オン（８００ｍｇ、５２９３μｍｏｌ）を沸騰水３０ｍＬに取った。Ｂｒ２（２７３μＬ、５２９３μｍｏｌ）及びＫＢｒ（１２６０ｍｇ、１０５８６μｍｏｌ）を水５ｍＬ溶液として１０分間滴下した。溶液を添加すると、白色沈殿が生成し始めた。混合物を２０分間撹拌した。次いで、混合物を氷浴中で３０分間冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液３０ｍＬで洗浄し、ＥｔＯＡｃ ５０ｍＬで２回抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、０−３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出させて精製して、５−ブロモ−７−フルオロインドリン−２−オン（９１３ｍｇ、７５％収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ３．５８（ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝１０．０７、０．８８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）。
（実施例２２１）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−７−フルオロインドリン−２−オン：標記化合物を実施例２２０に記載の手順に類似した手順に従って調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ３．２４−３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．６７−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．８３（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１．１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２２２）
５−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチルアミノ）チアゾル−５−イル）−７−フルオロインドリン−２−オン：標記化合物を実施例２２０に記載の手順に類似した手順に従って調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ １．４９（ｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、３Ｈ）、３．１８−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．６４−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｄｄｄ、Ｊ＝９．００、６．３６、２．６４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４−３．８７（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝１０．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２２３）
ベンジル４−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−イルアミノ）プロピル）フェニルカルバマート：標記化合物を、実施例８２で記述した方法と類似した方法によって合成した。ＭＳ ｍ／ｚ：５１０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．９３−２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．７６（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１−７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．１８−８．２２（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、１Ｈ）、９．４９（ｓ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２２４）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−４−フルオロインドリン−２−オン：市販１，２−ジフルオロ−３−ニトロベンゼンから出発して、実施例２２０に記載の手順に類似した手順に従って、標記化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ３．０５−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．２８、３．７６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２２５）
５−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチルアミノ）チアゾル−５−イル）−４−フルオロインドリン−２−オン：市販１，２−ジフルオロ−３−ニトロベンゼンから出発して、実施例２２０に記載の手順に類似した手順に従って、標記化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｚ：４６５（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ １．４８（ｄ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、３Ｈ）、３．１５−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１４．５６、２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２２６−２２８）
実施例１９９で記述した方法に類似した方法によって、市販５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンを用いて、対応するボロン酸エステルを中間体として調製して、実施例２２６−２２８を合成した。
（実施例２２６）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン：ＭＳ ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ３．０５−３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．７０（ｍ、３Ｈ）、３．８０−３．８７（ｍ、Ｊ＝１０．７８、７．１２、３．８１、３．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９−７．７７（ｍ、３Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２２７）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン：ＭＳ ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ３．０９−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、３．６８−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｑｄ、Ｊ＝７．０４、４．１１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．０２、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝１．５６Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２２８）
５−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチルアミノ）チアゾル−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン：ＭＳ ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ １．４５−１．５２（ｍ、３Ｈ）、３．１９−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．８９（ｍ、６Ｈ）、７．３９−７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２２９）
５−（２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：実施例３６に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマート環式スルファミダートを用いて標記化合物を調製した。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマート環式スルファミダート中間体は、スキーム４４に示すように合成した。ＨＲＭＳ ４４７．１４５０４（Ｍ＋Ｈ） Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ４ＯＳの計算値４４７．１４６０９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．３１（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、３Ｈ）２．６０（ｄｄ、Ｊ＝１３．５０、９．５９Ｈｚ、１Ｈ）２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１３．５０、４．３０Ｈｚ、１Ｈ）３．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝９．１９、４．５０、４．３０Ｈｚ、１Ｈ）３．５５（ｓ、２Ｈ）３．７４（ｓ、１Ｈ）６．８３（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）７．２２（ｓ、１Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．２８（ｓ、１Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、３Ｈ）８．２７（ｓ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
Figure 0005199885
（Ｓ）−３−ジベンジルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−オン：
（Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド（１０．４９ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を含む２５０ｍＬ丸底フラスコにＴＨＦ（２００ｍＬ）を添加し、フラスコを０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（３．１６Ｍエーテル溶液、１２．７ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）を１０分間滴下した。２時間後、追加の臭化メチルマグネシウムの３．１６エーテル溶液（１２．７ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）を１０分間滴下した。１時間後、混合物を塩化アンモニウム−氷（２００ｍＬ）に注ぎ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、−２０℃で１５時間保存した。翌朝、板状結晶が生成した。混合物を硫酸ナトリウムからデカントし、濃縮して、黄色オイルを得た。オイルは、週末にかけて冷凍庫内で結晶化した。固体をヘキサンを用いてすりつぶし、−２０℃で冷却後、ろ過した。生成物を白色結晶性固体として得た。黄色のろ液をシリカゲルに吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（３３０ｇ）を用いたクロマトグラフィーによって、０％から７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液勾配で溶出させて精製して、追加の生成物をオイルとして得た。オイルは、高真空（ｈｉ ｖａｃｕｕｍ）下で結晶化した。２個のロットを混合して、（Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−オン（８．０９ｇ、８５．６％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４１２．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．１３（ｓ、３Ｈ）２．９３（ｄｄ、Ｊ＝１３．３０、３．５２Ｈｚ、２Ｈ）３．２１（ｄｄ、Ｊ＝１３．３０、９．３９Ｈｚ、１Ｈ）３．５０−３．６０（ｍ、３Ｈ）３．８２（ｄ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚ、２Ｈ）７．１９−７．３０（ｍ、４Ｈ）７．３０−７．３５（ｍ、８Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）。
（２Ｓ，３Ｓ）−３−ジベンジルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−オール：
１Ｌ丸底フラスコ中の（Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−オン（８．００ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（１０６ｍＬ）及びＴＨＦ（３５ｍＬ）を添加した。混合物をドライアイス／アセトン浴で−２０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．５４ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を添加した。５０分後、塩水（２００ｍＬ）を添加し、混合物をエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。エーテルを塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮して、水性／油性混合物を得た。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取り、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、塩水をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で逆抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮して、無色オイルを得た。オイルをヘキサンに取ると、白色沈殿が急速に生成した。沈殿を熱いヘキサンに溶解させ、室温で放置した。針状物（ｎｅｅｄｌｅｓ）が徐々に生成し、フラスコを−２０℃で１６時間冷却した。中間の焼結（ｓｃｉｎｔｅｒｅｄ）ガラス漏斗を用いてろ過して、固体を回収した。ろ液を濃縮して、無色オイル１．４ｇを回収した。オイルをヘキサン６ｍＬに溶解させ、−２０℃で冷却した。６時間後、ヘキサンをデカントし、白色固体を高真空下に置いた。２つの収穫物（ｃｒｏｐ）を混合して、（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−オール（７．３０ｇ、９０．８％収率）を白色結晶性固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４１４．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．９７（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、３Ｈ）２．６７−２．７５（ｍ、１Ｈ）２．７６−２．８８（ｍ、１Ｈ）３．１５（ｄｄ、Ｊ＝１４．２８、５．６７Ｈｚ、１Ｈ）３．３８（ｄ、Ｊ＝１３．３０Ｈｚ、２Ｈ）３．７０−３．８１（ｍ、１Ｈ）３．９４（ｄ、Ｊ＝１３．３０Ｈｚ、２Ｈ）４．１３（ｓ、１Ｈ）７．１６−７．３５（ｍ、１２Ｈ）７．５７（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマート：
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−オール（７．３０ｇ、１８ｍｍｏｌ）を含む１Ｌフラスコに、水酸化パラジウム、炭素（ｗｅｔ， ｄｅｇｕｓｓａ ｔｙｐｅ ｅ１０１ ｎｅ／ｗ）担持２０ｗｔ％ｐｄ（乾燥量基準）（１．２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２００ｍＬ）を添加した。フラスコを水素の風船でパージし、次いで水素風船下で撹拌した。３時間後、水素を窒素流によって除去し、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（７．７ｇ、３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．２２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、混合物をセライト及び中間の焼結ガラス漏斗に通してろ過して、無色透明ろ液を得た。ろ液を濃縮して、淡黄色固体を得た。固体を沸騰ヘキサンを用いてすりつぶし、室温に冷却した後、−２０℃の冷凍庫内に置いた。２２時間後、固体を中間の焼結ガラス漏斗を用いたろ過によって回収して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマート（５．２３ｇ、８９％収率）をアモルファス白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝２３４．２（Ｍ−Ｂｏｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０２（ｄ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、３Ｈ）１．２６（ｓ、９Ｈ）２．６１−２．７１（ｍ、１Ｈ）３．５５−３．６８（ｍ、２Ｈ）４．６４（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）６．４５（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）７．４３（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．６１（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマート環式スルファミダート：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマート（２．００ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ ２５ｍＬとＡＣＮ ２５ｍＬの溶液を、塩化チオニル（１．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ ２５ｍＬ溶液に添加漏斗を用いて−６０℃で３０分間滴下した。更に３０分後、ピリジン（２．４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に１５時間加温した。混合物を濃縮し、残渣を分液漏斗中で水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩水／炭酸水素塩（１：１、１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、シリカゲルの詰め物に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（１２０ｇ）を用いたクロマトグラフィーによって、０％から６０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液勾配で溶出させて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマート環式スルファミダイトのジアステレオマー混合物（１．５３ｇ、６７％収率）を無色オイルとして得た。これを更に精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝３２４．１（Ｍ−ｔＢｕ）。ＡＣＮ ２２ｍＬとＥｔＯＡｃ ３ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマート環式スルファミダイトのジアステレオマー混合物（１．５３ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を含む１Ｌフラスコに、過ヨウ素酸ナトリウム（０．９４９ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の水１１ｍＬ溶液、及び三塩化ルテニウム水和物（９．０９ｍｇ、０．０４０３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物を濃縮し、残渣を１：１ ＥｔＯＡｃ：塩水（２００ｍＬ）に取った。水層をＥＡ（１００ｍＬ）で再度抽出し、有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマート環式スルファミダート（１．５１ｇ、９４．７％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝３４０．１（Ｍ−ｔＢｕ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．４５（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）１．５３（ｓ、９Ｈ）３．０５（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）３．３６−３．４３（ｍ、１Ｈ）４．２１−４．２７（ｍ、１Ｈ）４．６１（ｄｄ、Ｊ＝６．４６、２．９３Ｈｚ、１Ｈ）７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．６１（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例２３０−２３２）
実施例２３０−２３２を、実施例２２９で記述した方法に類似した方法によって合成した。
（実施例２３０）
Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：ＨＲＭＳ ４４３．１５０９９（Ｍ＋Ｈ）Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｓの計算値４４３．１５１１８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．３３（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、３Ｈ）２．６３（ｄｄ、Ｊ＝１３．４０、９．６８Ｈｚ、１Ｈ）２．９７（ｄｄ、Ｊ＝１３．６０、４．４０Ｈｚ、１Ｈ）３．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝９．１９、４．５０、４．３０Ｈｚ、１Ｈ）３．８１（ｄｔ、Ｊ＝１０．３７、６．５５Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．５４−７．７３（ｍ、６Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）８．４９（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）９．１６（ｓ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２３１）
６−（２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：ＨＲＭＳ ４４９．１２５３６（Ｍ＋Ｈ）Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値４４９．１２５３６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．３０（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）２．５７−２．６３（ｍ、１Ｈ）２．９４−３．００（ｍ、１Ｈ）３．２２−３．２６（ｍ、１Ｈ）３．８２−３．９０（ｍ、１Ｈ）６．９８（ｄ、１Ｈ）７．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．２２、１．５７Ｈｚ、１Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝１．３７Ｈｚ、２Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）７．５９（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２３２）
６−（２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルアミノ）チアゾル−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン：ＭＳ ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ １．３８（ｄ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、３Ｈ）、２．９７（ｄｄ、Ｊ＝１４．３１、８．７８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝１４．５６、６．０２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．８４−３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．１４−４．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２３３）
５−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ブチルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：スキーム２７に示した（Ｅ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸の代わりに（Ｅ）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリル酸を出発材料として用いて、実施例１０９に記載の方法に類似した方法によって、標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４８ の計算値Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ５ＯＳ ４４８．１４。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．６５（ｄ、Ｊ＝１．６１Ｈｚ、１Ｈ）７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．０４、１．６１Ｈｚ、１Ｈ）７．７８（ｄ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝１．６１Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．１１、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．２１（ｓ、１Ｈ）６．８６（ｄ、Ｊ＝８．０４Ｈｚ、１Ｈ）３．４８−３．５８（ｍ、１Ｈ）３．３５（ｓ、２Ｈ、一部不明瞭）３．２０−３．２６（ｍ、１Ｈ）３．００−３．１１（ｍ、１Ｈ）１．９３（ｓ、１Ｈ）１．４３（ｄ、Ｊ＝７．１６Ｈｚ、３Ｈ）ＮＨプロトンは、溶媒のピーク中に隠れている。
Figure 0005199885
（実施例２３４）
５−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：実施例３６に記載の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマート環式スルファミダートを用いて標記化合物を調製した。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマート環式スルファミダートは、スキーム４５に示すように合成した。ＨＲＭＳ ４４７．１４６３６（Ｍ＋Ｈ）Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ４ＯＳの計算値４４７．１４６０９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．２９−１．３５（ｍ、３Ｈ）２．７１（ｄｄ、Ｊ＝１３．６０、８．９０Ｈｚ、１Ｈ）２．９８（ｄｄ、Ｊ＝１３．５０、５．２８Ｈｚ、１Ｈ）３．２２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７５、５．３３、３．１３Ｈｚ、１Ｈ）３．５４（ｓ、３Ｈ）３．６６−３．７２（ｍ、Ｊ＝６．５０、６．５０、６．３６、２．９３Ｈｚ、１Ｈ）６．８３（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．２１−７．２６（ｍ、２Ｈ）７．２８（ｓ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）８．４２（ｓ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
Figure 0005199885
（Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド：
１Ｌ丸底フラスコに（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸（２０．１２ｇ、８６．２８ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）ベンゼン（３５．８４ｍＬ、３０２．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５３．６６ｇ、３８８．３ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（５００ｍＬ）を添加した。混合物を還流冷却器下で８０℃で５時間加熱した。混合物を粗い焼結ガラス漏斗に通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮した。残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に取り、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮して、黄色オイルを得た。粗生成物を６：１：３（ジオキサン３６０ｍＬ：ＭｅＯＨ ６０ｍＬ：２Ｎ ＮａＯＨ １２０ｍＬ、６００ｍＬ）中で５時間撹拌し、エーテル２００ｍＬを添加したが、相分離しなかった。混合物を濃縮して水溶液とし、エーテル（３００ｍＬ）を添加した。水層をエーテル（１００ｍＬ）で再度抽出し、エーテルを塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮して、黄色オイルを得た。これを精製せずに使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
２５０ｍＬ丸底フラスコに粗製（Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸、ＤＭＦ（７００ｍＬ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２５．３ｇ、２５９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３６．０ｍＬ、２５９ｍｍｏｌ）、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール（１７．６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）及び１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２６．７ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温に加温した。１８時間後、混合物をエーテル１Ｌで希釈し、沈殿を粗い焼結ガラス漏斗に通してろ過し、エーテルで洗浄した。ろ液を塩水（４×２００ｍＬ）で洗浄し、有機層を粗い焼結ガラス漏斗に再度通した。水層をエーテル（２００ｍＬ）で抽出し、混合エーテル層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、粗い焼結ガラス漏斗に通した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮して、不透明黄色オイルを得た。オイルを中間の焼結ガラス漏斗に通し、エーテルで洗浄し、ろ液を濃縮して、透明黄色オイルを得た。粗生成物をヘキサン中の１．５ｋｇシリカゲルカラムに充填し、０％から７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液４００ｍＬ／分で溶出させて、（Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド（２６．５２ｇ、６７．３％収率）を淡黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４５７．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ２．５０（ｄｔ、Ｊ＝３．６７、１．７９Ｈｚ、３Ｈ）３．０９−３．１９（ｍ、３Ｈ）３．３１（ｓ、３Ｈ）３．６８−３．７６（ｍ、２Ｈ）３．７７−３．８５（ｍ、２Ｈ）７．１６−７．３４（ｍ、１２Ｈ）７．６３（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）。
（Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパナール：
５００ｍＬ丸底フラスコに（Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド（６．２２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、及びＬＡＨの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液（２７．３ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。３０分後、ＴＬＣ（２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって、出発材料が残留していないことを確認した。水（６．８２ｍＬ）、２Ｎ ＮａＯＨ（６．８２ｍＬ）及び水（９．８３ｍＬ）を滴下して、混合物をクエンチした。固体を中間の焼結ガラス漏斗によってろ過除去した。ろ液を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に取り、塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮して、（Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパナール（４．５１ｇ、８３．３％収率）を淡黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝３９８．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．９６（ｄｄ、Ｊ＝１３．８９、５．６７Ｈｚ、１Ｈ）３．１８（ｄｄ、Ｊ＝１３．８９、７．４３Ｈｚ、１Ｈ）３．５２−３．５５（ｍ、１Ｈ）３．６６−３．７２（ｍ、２Ｈ）３．８２−３．８８（ｍ、２Ｈ）７．２１−７．３３（ｍ、１２Ｈ）７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）９．７４（ｓ、１Ｈ）。
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−オール：
（Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパナール（４．５１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を含む５００ｍＬ丸底フラスコにエーテル（１００ｍＬ）を添加した。混合物を−７８℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム（３．１６Ｍエーテル、３５．９ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を１５分間滴下した。５時間後、塩化アンモニウム（５０ｍＬ）を滴下し、混合物を室温に加温した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出し、塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、３００ｇのカラムを用いたクロマトグラフィーによって、０％から７０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液勾配で溶出させて精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−オール（３．０９ｇ、６５．９％収率）を黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４１４．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．２３−１．２８（ｍ、３Ｈ）２．８４−２．９４（ｍ、２Ｈ）３．０８（ｄｄ、Ｊ＝１２．８１、６．３６Ｈｚ、１Ｈ）３．６６−３．７６（ｍ、４Ｈ）４．０３（ｄｔ、Ｊ＝１０．６６、６．４１Ｈｚ、１Ｈ）７．１５−７．２８（ｍ、１２Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマート：
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−オール（３．０９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を含む１Ｌフラスコに、水酸化パラジウム、炭素（ｗｅｔ， ｄｅｇｕｓｓａ ｔｙｐｅ ｅ１０１ ｎｅ／ｗ）担持２０ｗｔ％Ｐｄ（乾燥量基準）（０．５２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（７０ｍＬ）を添加した。フラスコを水素の風船でパージし、次いで水素風船下で撹拌した。３時間後、水素を窒素流によって除去し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０９１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、混合物をセライトに通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、無色透明のろ液を得た。これを濃縮して、淡黄色固体を得た。固体を沸騰ヘキサンを用いてすりつぶし、室温に冷却した後、−２０℃の冷凍庫内に置いた。１６時間後、固体を中間の焼結ガラス漏斗を用いたろ過によって回収して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマート（１．９２２ｇ、７７％収率）を白色結晶性固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝２３４．２（Ｍ−Ｂｏｃ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０８（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、３Ｈ）１．２２（ｓ、９Ｈ）２．５６（ｄｄ、Ｊ＝１３．５０、１０．５６Ｈｚ、１Ｈ）３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１３．４０、２．６４Ｈｚ、１Ｈ）３．４０−３．５４（ｍ、２Ｈ）４．７２（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、１Ｈ）６．５９（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．５９（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマート環式スルファミダート：
２５０ｍＬ丸底フラスコに塩化チオニル（１．０５ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（３３ｍＬ）を添加した。混合物を−６０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマート（１．９２２ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ−ＡＣＮ（１：１ ４０ｍＬ）溶液として２５分間滴下した。３０分後、ピリジン（２．３３ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、混合物を濃縮し、残渣を塩水：ＥｔＯＡｃ（１：１、１００ｍＬ）に取った。有機層を塩水（５０ｍＬ）、塩化アンモニウム（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムを用いて脱水し、シリカゲルの詰め物に吸着させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）充填済みシリカゲルカラム（１２０ｇ）を用いたクロマトグラフィーによって、０％から１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液勾配で溶出させて精製して、中間体スルファミダイトをジアステレオマー混合物として得た。これを更に精製せずに使用した（１．３１ｇ、５９．９％収率）。スルファミダイト（１．３１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ ４０ｍＬとＥｔＯＡｃ ８ｍＬの溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．８１２ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の水２０ｍＬ溶液、続いて三塩化ルテニウム水和物（７．８ｍｇ、０．０３４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２時間後、混合物を濃縮し、残渣を塩水：ＥｔＯＡｃ（１：１、２００ｍＬ）に取り、塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマート環式スルファミダート（１．３６ｇ、９９．６％収率）を白色アモルファス固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝３４０．１（Ｍ−ｔＢｕ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．３２（ｓ、９Ｈ）１．５３（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、３Ｈ）３．０２−３．１６（ｍ、２Ｈ）４．５３（ｄｄｄ、Ｊ＝９．４９、５．１８、４．８９Ｈｚ、１Ｈ）５．１２（ｄｄ、Ｊ＝６．４６、４．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．４０（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例２３５−２３７）
実施例２３５−２３７を実施例２３４に記載の方法に類似した方法によって合成した。
（実施例２３５）
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：ＨＲＭＳ ４４３．１５２６７（Ｈ＋Ｈ）Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｓの計算値４４３．１５１１８。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．３４（ｔ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、３Ｈ）２．７２（ｄｄ、Ｊ＝１３．５０、８．８０Ｈｚ、１Ｈ）２．９８（ｄｄ、Ｊ＝１３．５０、５．２８Ｈｚ、１Ｈ）３．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６６、５．６２、２．７４Ｈｚ、１Ｈ）３．７４（ｑｄ、Ｊ＝６．６２、２．６４Ｈｚ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．５６（ｓ、１Ｈ）７．５８（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、３Ｈ）７．６７（ｓ、１Ｈ）７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．６１、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）７．９１（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）８．４９（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）９．１６（ｓ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２３６）
６−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：ＨＲＭＳ ４４９．１２４３８（Ｍ＋Ｈ）Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値４４９．１２５３６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．３３（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）２．７０（ｄｄ、Ｊ＝１３．５０、９．００Ｈｚ、１Ｈ）２．９７（ｄｄ、Ｊ＝１３．６９、５．２８Ｈｚ、１Ｈ）３．２１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７５、５．３３、２．９３Ｈｚ、１Ｈ）３．６５−３．７０（ｍ、１Ｈ）６．９８−７．０２（ｄ、１Ｈ）７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．１２、１．６６Ｈｚ、１Ｈ）７．２７（ｓ、１Ｈ）７．３２（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、２Ｈ）７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２３７）
６−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルアミノ）チアゾル−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン：ＭＳ ｍ／ｚ：４６２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ １．４４（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）、２．９９（ｄｄ、Ｊ＝１４．３８、８．５１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄ、Ｊ＝５．４８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０−３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．８３（ｄｔ、Ｊ＝８．４１、５．８７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３−４．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝１．３７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２３８）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）イソインドリン−１−オン：実施例１７３に記載の方法に類似した方法によって、イソキノリン−６−イルボロン酸の代わりに５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−１−オンを用いて、標記化合物を合成した。５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−１−オンは、スキーム１に記載の方法に類似した方法によって、５−ブロモイソインドリン−１−オンをビス（ピナコラート）ジボロンと反応させることによって調製した。５−ブロモイソインドリン−１−オンは、国際公開第２００６／０１２３７４号Ａ１に記載のイソインドリン−１−オン類似体の調製手順に従って調製した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４６４、Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓの計算値４６３．５。
Figure 0005199885
（実施例２３９）
３，５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）イソインドリン−１−オン：この化合物を、実施例２３８に記載の方法に類似した方法によって合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０５、Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＮ４ＯＳ２の計算値４０４．１。
Figure 0005199885
（実施例２４０）
５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）イソインドリン−１−オン：標記化合物を、実施例２３８で記述した方法と類似した方法によって合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３３ Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ４ＯＳの計算値４３２．５。
Figure 0005199885
（実施例２４１）
５−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：実施例１５８に記載の方法に類似した方法によって、スキーム３６に示した（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチルピバラートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−ブタン−２−イルカルバマートを用いて、標記化合物を合成した。Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマートは、スキーム４６に示すように合成した。ＭＳ ｍ／ｚ：４７７（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．６６（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）７．５１−７．５９（ｍ、２Ｈ）７．３８（ｓ、１Ｈ）７．２３−７．３４（ｍ、２Ｈ）６．８８（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）３．６７−３．８７（ｍ、２Ｈ）３．４３−３．５２（ｍ、２Ｈ）３３６（ｓ、３Ｈ）３．１８−３．２９（ｍ、１Ｈ）３．１６（ｑ、Ｊ＝６．０２Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
Figure 0005199885
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマート：
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ，Ｅ）−１−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサ−４−エン−２−イルカルバマート（２．３５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２ ６０ｍＬに取り、０℃に冷却した。ＴＥＡ（２．７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、塩化ピバロイル（０．９７ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０４０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ３水溶液５０ｍＬでクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を分配し、水溶液部分をＣＨ２Ｃｌ２ ５０ｍＬで抽出した。混合有機抽出物をＭｇＯＳ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧濃縮して、黄色固体を得た。これを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンに取り、シリカゲルの詰め物に通してろ過した。溶媒を減圧除去して、（２Ｓ，３Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）ヘキサ−４−エニルピバラート（１．８ｇ、６２％収率）を淡黄色固体として得た。これを更に精製せずに使用した。
（２Ｓ，３Ｓ，Ｅ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ヘキサ−４−エニルピバラート（１．８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を１：１ ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２ ４０ｍＬに取り、−７８℃に冷却した。青色が持続するまで、混合物にオゾンをバブリングさせた。次いで、混合物に窒素を１５分間バブリングさせた。水素化ホウ素ナトリウム（０．７７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温した。混合物を２時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液４０ｍＬでクエンチした。３０分後、混合物を水２０ｍＬで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２ ４０ｍＬで３回抽出した。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧濃縮して、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチルピバラート（１．８ｇ、１００％収率）を白色結晶性固体として得た。
トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（２．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２ １０ｍＬに取った。混合物のＣＨ２Ｃｌ２ １５ｍＬ溶液に、プロトンスポンジ（３．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチルピバラート（２．２５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を光から遮蔽し、３時間撹拌した。混合物を１０％ＨＣｌ水溶液７０ｍＬで慎重にクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍＬで３回抽出した。混合有機抽出物をＭｇＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧濃縮し、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、（２Ｓ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチルピバラート（１．４ｇ、６０％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）４．４２−４．３２（ｍ、２Ｈ）４．１５−４．００（ｍ、２Ｈ）３．７３−３．６３（ｍ、２Ｈ）３．３４（ｓ、３Ｈ）１．３５（ｓ、９Ｈ）１．１９（ｓ、９Ｈ）。
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチルピバラート（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ ３０ｍＬに取り、−７８℃に冷却した。混合物にＳｕｐｅｒ ｈｙｄｒｉｄｅの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液（８．４ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。５分後、混合物を０℃に加温した。３０分後、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液２０ｍＬでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ ３０ｍＬで２回抽出し、混合有機抽出物を塩水２０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水した。ろ過し、減圧濃縮し、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマート（．８５ｇ、７０％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．５７（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）４．８４（ｓ、１Ｈ）４．０２−３．９１（ｍ、１Ｈ）３．７８−３．５９（ｍ、４Ｈ）３．３９（ｓ、３Ｈ）３．３０−３．２２（ｍ、１Ｈ）２．８３−２．７６（ｍ、１Ｈ）１．３３（ｓ、９Ｈ）。
（実施例２４２）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（２−オキソインドリン−５−イル）チアゾル−２−イルアミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチルピバラート：標記化合物を実施例１５８に記載の手順と同様に合成した。ＭＳ ｍ／ｚ：５５４（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．７２−２．６７（ｍ、３Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８／０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７−４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．５３−２．９５（ｍ、６Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２４３）
５−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンチルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：実施例１５８に類似した方法によって、スキーム３６に示すｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−ブロモチアゾル−２−イル−（Ｂｏｃ）−アミノ）−４−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマートから出発して、標記化合物を合成した。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンを用いて酸化した後、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−ブロモチアゾル−２−イル−（Ｂｏｃ）−アミノ）−４−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマートをｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−ブロモチアゾル−２−イル−（Ｂｏｃ）−アミノ）−４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン−２−イルカルバマートに転化した。アルデヒドｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−１−（５−ブロモチアゾル−２−イル−（Ｂｏｃ）−アミノ）−４−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）−フェニル）ブタン−２−イルカルバマートは、臭化メチルマグネシウムと反応して、最終生成物をもたらす５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンとの鈴木反応のための中間体として、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（５−ブロモチアゾル−２−イル−（Ｂｏｃ）−アミノ）−４−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−２−イルカルバマートを生成した。ＭＳ ｍ／ｚ： ４７７（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．６８（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）７．５４（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝１．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．２６（ｄｄ、Ｊ＝８．１２、１．８６Ｈｚ、１Ｈ）６．８７（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）４．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．００、６．０６Ｈｚ、１Ｈ）３．７７−３．８２（ｍ、１Ｈ）３．４１（ｄｄ、Ｊ＝１３．６９、５．２８Ｈｚ、１Ｈ）３．３７（ｓ、３Ｈ）３．２０（ｄｄ、Ｊ＝１３．５０、８．０２Ｈｚ、１Ｈ）２．９２（ｄｄ、Ｊ＝９．００、３．５２Ｈｚ、１Ｈ）１．０８（ｄ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、３Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２４４）
５−（２−（２−アミノ−３−（メトキシメトキシ）−３−（４−トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン：この化合物を、実施例２４１に類似した方法によって、スキーム４７に示すように合成したＢｏｃ保護アミノアルコール中間体ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−１−（メトキシメトキシ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカルバマートを用いて合成した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋＋Ｈ）。
Figure 0005199885
Figure 0005199885
エチル２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノアート：
エチル２−アミノ−３−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノアート塩酸塩（２０．００ｇ、６４．１７ｍｍｏｌ）を、Ｓｉｎｇｈ， Ｊ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３４ （２）， ２１１−２１４ （１９９３）に記載のように調製し、５００ｍＬ丸底フラスコに充填し、ＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）と混合した。上記混合物に水素化ホウ素ナトリウム（３．６４１ｇ、９６．２５ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。添加後、冷却浴を除去した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで漏斗中のシリカゲルカラムに通してろ過した。シリカゲルを１０％ＭｅＯＨ（２．０Ｍ ＮＨ３）−ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、粗生成物を２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてすりつぶして、純粋な生成物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：２７８（Ｍ＋＋Ｈ）。
エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノアート：
エチル２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノアート（７．２７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（６．８７ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４．３５ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、固体を漏斗に通してろ過した。ろ液を減圧濃縮して、生成物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：２７８（Ｍ＋＋Ｈ−１００）。
エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メトキシメトキシ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノアート：
エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノアート（９．２５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．７８ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）と１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）の溶液に、ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（９．５１ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、クロロメチルメチルエーテル（５．５９ｍＬ、７３．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．８ｍＬ、７３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃に徐々に加熱し、終夜撹拌した。粗生成物を減圧濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で３回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー：１６％−２０％−２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンによって精製した。生成物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：３２２（Ｍ＋１−１００）。
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−１−（メトキシメトキシ）−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−２−イルカルバマート：
エチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メトキシメトキシ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノアート（８．３０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）とＥｔＯＨ（３５ｍＬ、５９１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リチウムの２．０Ｍ ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。冷却浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を５％クエン酸水溶液でクエンチした。生成した混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。生成物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：２８０（Ｍ＋１−１００）。
（実施例２４５−２４７）
実施例２４５−２４７を実施例２４１に記載の方法に類似した方法によって合成した。
（実施例２４５）
６−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン：ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）：計算４７９．１３５９２、実測４７９．１４３３７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．６５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）７．５３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）７．３４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）７．２９（ｓ、１Ｈ）７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）７．０５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）３．８６−３．８１（ｍ、１Ｈ）３．７８−３．７３（ｍ、１Ｈ）３．５３−３．４４（ｍ、２Ｈ）３．３５（ｓ、３Ｈ）３．２３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）３．１５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２４６）
Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）：計算４７３．１６１７４、実測４７３．１７４２５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．１７（ｓ、１Ｈ）８．４９（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）７．９０（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）７．５５−７．７４（ｍ、６Ｈ）７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）３．６６−３．７７（ｍ、２Ｈ）３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１２．７２、３．９１Ｈｚ、１Ｈ）３．４９（ｔｄ、Ｊ＝７．３４、４．１１Ｈｚ、１Ｈ）３．３４−３．３９（ｍ、３Ｈ）３．２６（ｄｄ、Ｊ＝１２．８１、７．７３Ｈｚ、１Ｈ）３．０１（ｑ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２４７）
６−（２−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４−メトキシ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチルアミノ）チアゾル−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン：ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）：計算４９２．１６７５６、実測４９２．１８１８２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．９０（ブロード ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．７８−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、３．１９−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０６−２．９８（ｍ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２４８）
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（５−（２−オキソインドリン−５−イル）チアゾル−２−イルアミノ）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチルアセタート：標記化合物を、実施例２４３に記載の方法に類似した方法によって合成した。ＭＳ ｍ／ｚ：５０６（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．６７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４−５．４４（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．１３（ｍ、６Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２４９）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−４−（２−フルオロフェニル）チアゾル−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５４２ Ｃ２７Ｈ２４Ｆ４Ｎ５ＯＳの計算値５４２．１６。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．６４（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）７．３３−７．４２（ｍ、２Ｈ）７．１６（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．１０（ｔ、Ｊ＝９．１０Ｈｚ、１Ｈ）６．８５−６．９５（ｍ、２Ｈ）６．８１（ｓ、１Ｈ）３．６０（ｄｄ、Ｊ＝６．８５、４．３０Ｈｚ、１Ｈ）３．５０−３．５７（ｍ、１Ｈ）３．３５−３．４５（ｍ、１Ｈ）３．２１（ｓ、３Ｈ）３．０５（ｄｄ、Ｊ＝１３．６９、６．８５Ｈｚ、１Ｈ）２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１３．７９、７．１４Ｈｚ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２５０）
６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピルアミノ）−４−（２−フルオロフェニル）チアゾル−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン：ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４９２ Ｃ２６Ｈ２４Ｆ２Ｎ５ＯＳの計算値４９２．１７。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．３５−７．４１（ｍ、２Ｈ）７．２８−７．３４（ｍ、２Ｈ）７．１６（ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．０２−７．１３（ｍ、３Ｈ）６．８５−６．９４（ｍ、２Ｈ）６．８２（ｓ、１Ｈ）３．５０−３．５８（ｍ、２Ｈ）３．３８−３．４４（ｍ、１Ｈ）３．３５−３．３７（ｍ、１Ｈ）２．９６（ｄｄ、３Ｈ）２．８２（ｄｄ、１Ｈ）。
Figure 0005199885
（実施例２５１）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピル）−５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）チアゾル−２−アミン：標記化合物を、実施例３５に記載の方法に類似した方法によって合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３９３ Ｃ２１Ｈ２１Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値３９３．５。
Figure 0005199885
（実施例２５２）
７−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）フタラジン−１（２Ｈ）−オン：標記化合物を、実施例８２に記載の方法に類似した方法によって合成した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４４６ Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ５ＯＳの計算値４４６．５。
Figure 0005199885
（実施例２５３）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（キナゾリン−７−イル）チアゾル−２−アミン：ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：４２９．５（１００％、Ｍ＋Ｈ）。この化合物を７−ブロモキナゾリン−２−アミンから出発して４段階で合成した。
Figure 0005199885
７−ブロモ−２−ヨードキナゾリン：
ＴＨＦ（４７５μＬ、５８０２μｍｏｌ）中の７−ブロモキナゾリン−２−アミン（１．３０ｇ、５８０２μｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＣｕＩ（１１０５ｍｇ、５８０２μｍｏｌ）及び亜硝酸イソアミル（３８９７μＬ、２９０１０μｍｏｌ）を添加し、混合物全体を２時間加熱還流させた。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ及び１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）で希釈した。分離された水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシステム、純粋なヘキサン→２０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製して、所望の生成物７−ブロモ−２−ヨードキナゾリン（０．５０ｇ、２６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：３３５．９（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
７−ブロモキナゾリン：
７−ブロモ−２−ヨードキナゾリン（６９ｍｇ、２０６μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．４ｍｇ、２１μｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（３．２ｍｇ、１４μｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（７２μＬ、５１５μｍｏｌ）及びギ酸（９．５μＬ、２４７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で終夜撹拌した。冷却後、反応混合物を濃縮し、粗製残渣をＤＣＭに溶解させ、ＳｉＯ２と混合した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（純粋なＤＣＭ→３％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、所望の生成物７−ブロモキナゾリン（２２ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：２１０．０（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル５−（キナゾリン−７−イル）チアゾル−２−イルカルバマート：
火炎で乾燥させたＬｉＣｌ（４５ｍｇ、１０５２μｍｏｌ）、７−ブロモキナゾリン（２２ｍｇ、１０５μｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６．１ｍｇ、５．３μｍｏｌ）の撹拌混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル５−（トリブチルスタンニル）チアゾル−２−イルカルバマート（７７ｍｇ、１５８μｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５０ｍＬ、１９３７２μｍｏｌ）溶液を添加した。生成した混合物を８０℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、粗製残渣をＤＣＭに溶解させ、ＳｉＯ２と混合した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（純粋なＤＣＭ→５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製し、続いてエーテルで洗浄して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル５−（キナゾリン−７−イル）チアゾル−２−イルカルバマート（１６ｍｇ、４６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：３２９．４（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（キナゾリン−７−イル）チアゾル−２−アミン：
ｔｅｒｔ−ブチル５−（キナゾリン−７−イル）チアゾル−２−イルカルバマート（２２ｍｇ、６７μｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（４４ｍｇ、１３４μｍｏｌ）のオレンジ色の撹拌混合物のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、環式スルファミダート（３８ｍｇ、１００μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を５０℃で徐々に添加した。生成した淡黄色混合物を５０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、次いでＥｔＯＡｃ及び１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）で希釈し、混合物全体を室温で３０分間撹拌した。層分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、混合有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。これをＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に取り、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を徐々に添加した。溶液全体を室温で３０分間撹拌し、濃縮した。粗製残渣をＤＣＭに溶解させ、シリカと混合した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（純粋なＤＣＭ→１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（キナゾリン−７−イル）チアゾル−２−アミン（１２ｍｇ、４２％）を黄色固体として得た。
（実施例２５４）
Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（シンノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン：ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：４３０．５（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。標記化合物を、実施例２５３に記載の方法に類似した方法によって合成した。
ｔｅｒｔ−ブチル５−（シンノリン−６−イル）チアゾル−２−イルカルバマートをｔｅｒｔ−ブチル５−（キナゾリン−７−イル）チアゾル−２−イルカルバマートの代わりに中間体として用いた。ｔｅｒｔ−ブチル５−（シンノリン−６−イル）チアゾル−２−イルカルバマートは、６−ブロモ−４−クロロシンノリンから出発して２段階で合成した。
Figure 0005199885
６−ブロモシンノリン：
ビス（ピナコラート）ジボロン（６．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．８ｇ、６９ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ（ｐｈｏｓｈｉｎｏ））フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（０．５０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−４−クロロシンノリン（５．６０ｇ、２３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＤＭＦ（５０．００ｍＬ、６４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物全体を８０℃で終夜加熱した。冷却し、ＬＣ−ＭＳによって確認後、シリカを用いて混合物全体を濃縮し、ＩＳＣＯ（４０ｇ、ヘキサン／ＥＡ、１：０から１：１）によって精製して、標記化合物６−ブロモシンノリン（１．４８、３１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：２１０．０（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル５−（シンノリン−６−イル）チアゾル−２−イルカルバマート：
標記化合物（０．２４ｇ、６０％）を、実施例２５３に記載の方法に類似した方法によって、６−ブロモシンノリン（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル５−（トリブチルスタンニル）チアゾル−２−イルカルバマート（０．９０ｇ、１．５当量）から合成した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：３２９．４（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
（実施例２５５）
２−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−４−イル）エタノール：この化合物を、実施例５６に記載の方法に類似した方法によって、（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−（Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）アセトアミド）チアゾル−４−イル）エチルアセタートを用いて、イソキノリン−６−イルボロン酸と結合させて合成した。（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−（Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）アセトアミド）チアゾル−４−イル）エチルアセタートは、スキーム４６に示すように合成した。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：４７３．５（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
Figure 0005199885
Figure 0005199885
２−（２−アセトアミドチアゾル−４−イル）エチルアセタート：
水素化ホウ素リチウム（４．１ｇ、１９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ １００ｍＬ溶液に、滴下漏斗によって、クロロトリメチルシラン（２７．０ｇ、２５３ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下で添加した。沈殿が急速に生成した。添加終了後、反応混合物を更に３分間撹拌した後、２−（２−アミノチアゾル−４−イル）酢酸（１０．０ｇ、６３ｍｍｏｌ）を分割添加した。添加後、氷水浴を除去し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を無水酢酸（１００ｍＬ）でクエンチし、１００℃に１時間加熱した。無水酢酸を減圧蒸発させた。残渣に飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮乾固させた。収集した固体を、５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−アセトアミドチアゾル−４−イル）エチルアセタート（０．６１ｇ、収率＝４．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：２２９．１（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
２−（２−アセトアミド−５−ブロモチアゾル−４−イル）エチルアセタート：
Ｂｒ２（０．４６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を２−（２−アセトアミドチアゾル−４−イル）エチルアセタート（０．６０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ ２０ｍＬ溶液に滴下した。反応は瞬時であった。反応物から酢酸を蒸発させ、残渣に飽和炭酸水素ナトリウムを徐々に添加した。生成した混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水した。２−（２−アセトアミド−５−ブロモチアゾル−４−イル）エチルアセタート（０．６ｇ、収率＝７４．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：３０９．０（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−（Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）アセトアミド）チアゾル−４−イル）エチルアセタート：
２−（２−アセトアミド−５−ブロモチアゾル−４−イル）エチルアセタート（１８０ｍｇ、５８６μｍｏｌ）のＤＭＦ ３．０ｍＬ溶液にＣｓ２ＣＯ３（３８２ｍｇ、１１７２μｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃に加熱し、環式スルファミダート（２６８ｍｇ、７０３μｍｏｌ）を分割添加した。反応は、５５℃で９０分以内に終了した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ ５０ｍＬに取り、フラスコを氷水浴に５分間浸漬した。１０％塩酸塩水溶液５０ｍＬを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液に飽和炭酸水素ナトリウム１００ｍＬを１０％炭酸ナトリウム溶液３０ｍＬと一緒に添加した。水溶液部分をＥｔＯＡｃ １００ｍＬで２回抽出した。混合有機層を塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、濃縮乾固させた。収集した固体を、３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を溶離剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−（Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）アセトアミド）チアゾル−４−イル）エチルアセタート（０．２５ｇ、収率＝７０％）として白色固体を得た。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ）ｍ／ｚ（％）：６１０．１（１００％、Ｍ＋＋Ｈ）。
２．１ ＰＫＢアッセイ試験
ＰＫＢ活性を評価するキナーゼアッセイは、活性ＰＫＢ酵素、ＰＫＢ特異的基質及びＰ３３標識ＡＴＰを含む。２つの形態のＰＫＢα酵素、すなわち、完全長ＰＫＢαと、プレクストリンドメイン（アミノ酸１−１１７）を除去したＰＫＢαのキナーゼドメインとを使用した。両方のＰＫＢ酵素をＵｐｓｔａｔｅ ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓから得た（Ｃａｔ．＃ １４−２７６及び１４−３４１）。使用したＰＫＢ基質は、Ｏｂａｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７５（４６）， ３６１０８−３６１１５（２０００）に記載の合成ペプチド（ＡＲＫＲＥＲＴＹＳＦＧＨＨＡ（配列番号１））である。リン酸化基質をホスホセルロースメンブランフィルタープレート（ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ）によって捕捉し、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ液体シンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）によって測定した。表１に、ＰＫＢαに関して実施例の各々について得られたＩＣ５０値を示す。
細胞のＰＫＢ活性をＰＴＥＮ発現のない（ＰＴＥＮ ｎｕｌｌ）ヒト乳房腫よう細胞系統ＭＤＡ−ＭＢ−４６８及びＵ８７−ＭＧにおいて評価した。ＰＫＢ基質ＰＲＡＳ４０、ＦＫＨＲＬ１、ＧＳＫ３ａ／ｂ及びツベリンのリン酸化状態を、ホスホ特異抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を利用した免疫測定法によって測定した。
細胞生存に対するＰＫＢの阻害効果を、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、Ｕ８７−ＭＧ、ＬＮ−２２９、ＰＣ３、ＤＵ１４５を含めて、ただしこれらだけに限定されないある範囲のヒト腫よう細胞系において測定した。細胞を通常の増殖培地中で７２時間処理し、細胞生存率をＡｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって測定した。
インビボでの腫よう増殖に対するＰＫＢの阻害効果を、確立されたＵ８７ＭＧ異種移植片モデルにおいて評価する／した。右側腹部にＵ８７ＭＧ腫よう（約２００ｍｍ３）を有する胸腺欠損ヌードマウスを、化合物を用いて、１５、３０及び６０ｍｇ／ｋｇ／日（ｎ＝１０）の投与量で１７日間経口的に処理する／した。腫よう体積及び体重を周２回測定する／した。データを平均±標準誤差として表し、時間の関数としてプロットする／した。反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）、続いて多重比較のＳｃｈｅｆｆｅ事後検定によって、効果の統計的有意性を評価する／した。腫ようの静止（ｓｔａｓｉｓ）及び退行を観察する／した。
表１
Figure 0005199885
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Figure 0005199885
上表の化合物の各々、並びにその互変異性体、塩、中性型、水和物を含めた溶媒和化合物、及び立体異性体は、個々にも、基のメンバーとしても、好ましい。式Ｉ及び式ＩＩの化合物中の変数のいずれかに対応するこれらの化合物中の基の各々も好ましい。
以上、本発明の関係する重要な特徴を説明した。当業者には明らかなように、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明を種々改変及び変更することができる。本明細書に記載する具体的実施形態は単なる例として提供するものであって、本発明は、かかる特許請求の範囲の権利が与えられるあらゆる等価物とともに、添付した特許請求の範囲の用語によってのみ限定されるものである。
本明細書で引用するすべての参考文献を、本明細書に具体的に示したごとく、また、個々の刊行物又は特許若しくは特許出願を参照によりその全体を援用するように具体的かつ個々に示したと同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (17)

  1. 式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
    Figure 0005199885
     ［式中、
    Ａは、
    Figure 0005199885
     Ｙは−Ｎ（Ｒ５）Ｒ６であり、
    Ｘは−Ｎ（Ｒ７）であり、
    Ｒ１は、Ｒ８、−ＣＨＲ１１−Ｎ（Ｈ）−Ｒ８、−ＣＨＲ１１−Ｏ−Ｒ８、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキニル、又は−Ｃ≡Ｎであり、
    Ｒ２は、イソキノリン−６−イル、３−アミノイソキノリン−６−イル、１Ｈ−インダゾル−５−イル、１Ｈ−インダゾル−６−イル、３−アミノ−１Ｈ−インダゾル−５−イル、３−アミノ−１Ｈ−インダゾル−６−イル、３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル、３−メチルアミノ−１Ｈ−インダゾル−５−イル、３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−６−イル、１−ヒドロキシフタラジン−６−イル、フタラジン−６−イル、インドリン−２−オン−５−イル、３−メチルインドリン−２−オン−５−イル、３−（フラン−２−イルメチレン）インドリン−２−オン−５−イル、３−（１Ｈ−イミダゾル−５−イルメチレン）インドリン−２−オン−５−イル、３，３−ジフルオロインドリン−２−オン−５−イル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン−６−イル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−５−イル、３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン−６−イル又は１，６−ナフチリジン−２−イルであり、
    Ｒ３は−Ｈであり、
    Ｒ４は−（ＣＲ ９ Ｒ １０ ） ｔ （アリール）又は−（ＣＲ９Ｒ１０）ｔ（ヘテロアリール）であり、ここで、前記−（ＣＲ ９ Ｒ １０ ） ｔ （アリール）基又は前記−（ＣＲ ９ Ｒ １０ ） ｔ （ヘテロアリール）基のアリール及びヘテロアリールは、フェニル、クロロフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルコキシフェニルもしくは１Ｈ−インドリルから選択され、
    Ｒ５は−Ｈであり、
    Ｒ６及びＲ７は−Ｈであり、
    Ｒ８は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル、又はフラニルもしくはピリジルから選択されるヘテロアリールであり、
    Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は−Ｈ又はＣ １ −Ｃ ３ アルキルから独立に選択され、
    ｍは１であり、ｎは１であり、ｔは１である］。
  2. Ｒ ９及びＲ１０が−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ ４ の−（ＣＲ ９ Ｒ １０ ） ｔ （アリール）基または−（ＣＲ ９ Ｒ １０ ） ｔ （ヘテロアリール）基のアリールおよびヘテロアリールが、フェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル又は１Ｈ−インドル−３−イルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、フラニル、フェニル、ピリジル、又は−Ｃ≡Ｎである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、フラニル、フェニル、ピリジル、又は−Ｃ≡Ｎである、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）チアゾル−２−アミン、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）チアゾル−２−アミン、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）チアゾル−２−アミン、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）チアゾル−２−アミン、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−４−メチル−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）チアゾル−２−アミン、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−４−メチルチアゾル−２−アミン、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−（フラン−２−イル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−４−フェニルチアゾル−２−アミン、
    （２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−４−イル）メタノール、
    （２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）チアゾル−４−イル）メタノール、
    （２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）チアゾル−４−イル）メタノール、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−４−（メトキシメチル）チアゾル−２−アミン、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−４−（メトキシメチル）チアゾル−２−アミン、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−（メトキシメチル）−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）チアゾル−２−アミン、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−４−（１−メトキシエチル）チアゾル−２−アミン、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル）−Ｎ−（４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）アセトアミド、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル）−４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）−４−（（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル）チアゾル−２−アミン、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−４−（エトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−エチル−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−メチル−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピル）−Ｎ−（４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）アセトアミド、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−Ｎ−（４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）アセトアミド、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピル）−４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン、
    Ｎ−ベンジル−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−Ｎ−ベンジル−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−Ｎ−ベンジル−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン、
    Ｎ−（４−（メトキシメチル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノエチルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）アセトアミド、
    ４−（メトキシメチル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノエチルアミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン、
    ６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
    ６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２（３Ｈ）−オン、
    ５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン、
    ５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−アミン、
    ６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン、
    ６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン、
    ５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−３，３−ジフルオロインドリン−２−オン、
    ５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン、
    ６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾル−２（３Ｈ）−オン、
    ５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン、
    ５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−アミン）、
    ６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン、
    ５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−３−メチルインドリン−２−オン、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（１Ｈ−インダゾル−６−イル）チアゾル−２−アミン、
    （Ｓ）−４−（２−（２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンズアミド、
    ５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン、
    ５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−アミン、
    ６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−１Ｈ−インダゾル−３−アミン、
    ６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾル−３−アミン、
    ５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン、
    ６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）−４−（（メチルアミノ）メチル）チアゾル−２−アミン、
    ６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン、
    ６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−４−（メトキシメチル）チアゾル−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２（３Ｈ）−オン、
    ６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−４−（メトキシメチル）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン、
    ２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（２−オキソインドリン−５−イル）チアゾール−４−カルボニトリル、
    ２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）チアゾール−４−カルボニトリル、
    ２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾール−４−カルボニトリル、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（フタラジン−６−イル）チアゾル−２−アミン、
    ６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）フタラジン−１−オール、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロピル）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾル−２−アミン、
    ５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−５−（１，６−ナフチリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン、
    ５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−４−（メトキシメチル）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン、
    ５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−３−メチルインドリン−２−オン、
    Ｎ−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）−４−（メトキシメチル）−５−（１，６−ナフチリジン−２−イル）チアゾル−２−アミン、
    （Ｅ）−５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−３−（フラン−２−イルメチレン）インドリン−２−オンジトリフルオロアセタート、
    （Ｚ）−５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）−３−（フラン−２−イルメチレン）インドリン−２−オンジトリフルオロアセタート、
    （Ｅ）−３−（（１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチレン）−６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン、
    ５−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）インドリン−２−オン、
    ６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）イソキノリン−３−アミン、
    ６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）イソキノリン−３−アミン、
    ６−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピルアミノ）チアゾル−５−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−オン、又は
    ４−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピルアミノ）−５−（イソキノリン−６−イル）チアゾール−４−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール
    から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  7. 薬学的に許容される担体と、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
  8. 式ＩＩの化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
    Figure 0005199885
    ［式中、
    Ｒ１は、−Ｈ、−Ｃ≡Ｎ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＦ ３ 、−ＣＨ ３ 、−ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ、−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ ３ ）ＯＣＨ ３ 、−ＣＨ ２ ＯＣＨ ２ ＣＦ ３ 、−ＣＨ ２ Ｎ（Ｈ）ＣＨ ３ 、−ＣＨ ２ Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、−ＣＦ ２ ＣＨ ２ ＯＨ、シクロプロピル、フラニル、テトラヒドロフラニル、フェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、ピリジル、オキサゾリル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ ３ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、又は以下の基（波線はチアゾールとの結合点を示す）：
    Figure 0005199885
     の１つから選択される基から選択され、
    Ｒ２ は、以下の基（波線はチアゾールとの結合点を示す）：
    Figure 0005199885
    Figure 0005199885
    Figure 0005199885
    の１つから選択され、
    Ｒ５は−Ｈであり、
    Ｒ６及びＲ７は−Ｈであり、
    Ｒ８は−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
    Ｒ１２は−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１３は−Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１４は、−Ｈ、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ８、又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８であり、
    Ｚは、フェニル、インドリル、ナフチル、ピリジル又はチオフェニルから選択され、その各々が、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ ３ 、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）、−Ｏ−（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−Ｃｌ、−Ｏ−（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）−ＯＨ、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、−ＯＣＦ ３ 、−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）フェニル、又は−ＮＨ（ＣＯ）−Ｏ−（Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］。
  9. Ｒ１が−Ｈである、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ１２が−Ｈである、請求項８に記載の化合物。
  11. Ｒ１３が−Ｈである、請求項８に記載の化合物。
  12. Ｒ１４が−Ｈである、請求項８に記載の化合物。
  13. Ｒ１４が、−ＯＲ８、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｒ８、又は−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８である、請求項８に記載の化合物。
  14. Ｒ１４が、−Ｈ、メチル、エチル、プロピル、エテニル、プロペニル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、１−ヒドロキシエチル、又はメトキシメトキシから選択される、請求項８に記載の化合物。
  15. Ｚが、フェニル、インドリル、ナフチル、ピリジル、チオフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−（３−クロロプロポキシ）フェニル、４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、５−メトキシ−６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルフェニル、５−クロロチオフェン−２−イル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、又は４位が−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニルで置換されたフェニルから選択される、請求項８に記載の化合物。
  16. Ｒ２が、以下の基（波線はチアゾールとの結合点を示す）の１つから選択される、請求項８に記載の化合物。
    Figure 0005199885
    Figure 0005199885
  17. 薬学的に許容される担体と、請求項８〜１６のいずれか一項に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
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