JP4689801B2 - アミノチアゾール誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アミノチアゾール誘導体の新規な製造方法を提供する点にある。
【０００２】
【従来技術】
チアゾールは多くの天然物や医薬、農薬の合成中間体であり、分析の試薬としても用いられている有用な化合物である。アミノチアゾールを合成するにはチオ尿素を用いるＨａｎｔｚｓｃｈ合成が最も一般的であるが、チオ尿素は弱い発ガン性物質であるなどの問題点もあり、Ｈ_２ＮＳＣＮとケトンを用いる方法〔Ｖｏｎ Ｅ．Ｓｃｈｍｉｔｓ，Ｈ．Ｓｔｒｉｅｇｌｅｒ，Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，３１２，３５９（１９７０）〕やＨ_２ＮＣＮとエナミンを用いる方法〔Ｖｏｎ Ｋ．Ｇｅｗａｌｄ，Ｈ．Ｓｐｉｅｓ，Ｒ．Ｍａｙｅｒ，Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，３１２，７７６（１９７０）〕などが報告されている。最近ではアミジノチオ尿素とα−ハロケトンを用いる方法も開発されている〔Ｒ．Ｂｉｎｕ，Ｓ．Ｄｅｅｐａ，Ｋ．Ｎ．Ｒａｊａｓｋｈａｒａｎ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２８，３６２５（１９９８）〕。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、アミノチアゾール誘導体の新規な製造方法を提供する点にある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の第１は、下記一般式（１）
【化４】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、置換基を有することもあるアリール基およびヘテロアリール基よりなる群から選ばれた基であり、Ｒ^６は水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基および置換基をもつこともあるアリール基またはヘテロアリール基よりなる群から選ばれた基であり、Ｘ^１はハロゲンである。）
で示されるフェナシルハライドに、
（ｉ）シリカゲルに担持したチオシアン酸のアルカリ金属塩
および
（ii）アルミナに担持した下記一般式（２）
【化５】

（式中、Ｒ^７は水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、置換基を有することもある脂環基および置換基を有することもあるアリール基、脂環基またはアルケニル基よりなる群から選ばれた基である。）
で示されるアミン酢酸塩
を加えて反応させることを特徴とする下記一般式（４）
【化６】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、置換基を有することもあるアリール基およびヘテロアリール基よりなる群から選ばれた基であり、Ｒ^６は水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基および置換基をもつこともあるアリール基またはヘテロアリール基よりなる群から選ばれた基であり、Ｒ ^７ は水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、置換基を有することもある脂環基および置換基を有することもあるアリール基、脂環基またはアルケニル基よりなる群から選ばれた基である。）
で示されるアミノチアゾール誘導体の製造方法に関する。
本発明の第２は、前記Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^４ 、Ｒ ^５ がいずれも水素であり、Ｒ ^３ が水素またはアルキル基であり、Ｒ ^６ が水素またはフェニル基であり、Ｒ ^７ は水素または５員脂環基である請求項１記載のアミノチアゾール誘導体の製造方法に関する。
【０００５】
前記Ｒ^１〜Ｒ^５のアルキル基、アルコキシ基あるいはアルキルアミノ基におけるアルキル鎖は、炭素数１〜２０の分岐していてもよいアルキルであることができる。また、置換基を有することもあるアリール基やヘテロアリール基における置換基は、ハロゲン、炭素数１〜２０の分岐していてもよいアルキル基、同アルコキシ基、同アルキルアミノ基などであることができる。
【０００６】
前記Ｒ^６におけるアルキル基は、炭素数１〜２０の分岐していてもよいアルキル基であり、アルコキシ基は、炭素数１〜１２の分岐していてもよいアルコキシ基であることができ、また、置換基を有することもあるアリール基やヘテロアリール基における置換基は、ハロゲン、炭素数１〜２０の分岐していてもよいアルキル基、炭素数１〜１２の分岐していてもよいアルコキシ基であることができる。また、アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラニル基などが挙げられ、ヘテロアリール基としては、ピリジル基、キノリル基、チエニル基、フラニル基などが挙げられる。
【０００７】
前記Ｒ^７におけるアルキル基やヒドロキシアルキル基におけるアルキルは、炭素数１〜４の分岐していてもよいアルキルであることができ、また置換基を有することもあるアリール基、脂環基またはアルケニル基における置換基は、アルキル基、ヒドロキシアルキル基であることができ、前記脂環基を形成する炭素数は３〜８であることができる。また前記アリール基の例は前記Ｒ^６のアリール基の例と同様である。
【０００８】
本発明において、前記Ｒ^１〜Ｒ^６はいずれも水素である場合の方が反応収率が高く、またＲ^６がフェニル基の場合は、とくに、（ii）の成分としての一般式（２）で示されるアミン酢酸塩がアルミナに担持することにより充分高い収率を挙げることができる。
【０００９】
前記一般式（１）で示されるフェナシルハライドの例としては、フェナシルブロマイド、（ｏ，ｍまたはｐ）−クロロ（またはブロモ）フェナシルブロマイド、（ｏ，ｍまたはｐ）−メチルフェナシルブロマイド、（ｏ，ｍまたはｐ）−フェニルフェナシルブロマイド、（ｏ，ｍまたはｐ）−ピリジルフェナシルブロマイド、３，５−ジクロロ（またはジブロモ）フェナシルブロマイド、３，５−ジクロロ（またはジブロモ）フェナシルブロマイド、３，５−ジメチルフェナシルブロマイド、３，５−ジフェニルフェナシルブロマイド、３−メチル−５−フェニルフェナシルブロマイドなどを挙げることができる。
【００１０】
前記一般式（２）で示されるアミン酢酸塩の例としては、酢酸アンモニウム、酢酸ヒドロキシアミン、酢酸ジフェニルアミン、酢酸モノメチルアミン、酢酸ジメチルアミン、酢酸モノエタノールアミンなどを挙げることができる。
【００１１】
前記一般式（４）で示されるアミノチアゾール誘導体の例としては、２−アミノ−４−フェニルチアゾール、２−アミノ−４−フェニル−５−メチルチアゾール、２−アミノ−４−（４−メチルフェニル）チアゾール、２−アミノ−４−（４−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール、２−アミノ−４−ビフェニルチアゾール、２−アミノ−４，５−ジフェニルチアゾール、２−アミノ−４−フェニル−５−（４−メトキシフェニル）チアゾールなどを挙げることができる。
【００１２】
前記触媒成分のシリカゲルへの担持手段は、何等特別の配慮をすることなく、一般のシリカゲルに水溶液系を用いて触媒成分を含浸した後、常法により乾燥すればよい。
【００１３】
また、前記触媒成分のアルミナへの担持手段も何等特別の配慮を必要とせず、常法に従って実施すればよい。
【００１４】
【実施例】
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれにより何ら限定されるものではない。
【００１５】
実施例１（反応成分の調製）
（１）シリカゲル担持チオシアン酸カリウム（ＫＳＣＮ／ＳｉＯ_２）の調製法
チオシアン酸カリウム（１２．１５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を純水（１００ｍｌ）に溶かし、均一にしたのちにシリカゲル（１２．８５ｇ）を加え室温で３０分攪拌した。これをロータリーエバポレーターで水を除去し、さらに１５０℃／１５ｍｍＨｇで２時間減圧乾燥した。
（２）アルミナ担持酢酸アンモニウム（ＮＨ_４ＯＯＣＣＨ_３／Ａｌ_２Ｏ_３）の調製法
酢酸アンモニウム（３．８５ｇ、５０ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍｌ）に溶かし、均一にしたのちアルミナ（４６．１５ｇ）を加え室温で３０分攪拌した。これをロータリーエバポレーターでメタノールを除去し、固体にエーテルを加え５分攪拌したのち固体を濾取し、再びロータリーエバポレーターでエーテルを除去した。乾燥は室温／１５ｍｍＨｇで２時間行った。
（３）アルミナ担持Ｒ^７ＮＨ_３ＯＯＣＣＨ_３の調製法
Ｒ^７が水素のもの、Ｒ^７が５員脂環基のもの、およびＲ^７がフェノール基のものをそれぞれＲ^７ＮＨ_３ＯＯＣＣＨ_３として用い、下記の方法によりアルミナに担持させた。
それぞれのアミン類の酢酸塩５０ｍｍｏｌをメタノール８０ｍｌに溶かし、均一にした後、シリカゲル４６．１５ｇを加えて室温で３０分撹拌した。以下、前項（２）と同様にメタノール除去、固体濾取、エーテル除去、乾燥を行い、目的物を得た。
【００１６】
実施例２
一般式（１）のフェナシルハライドにおいて、
（ａ）Ｒ^１〜Ｒ^５がいずれも水素、Ｒ^６も水素、Ｘ^１がＢｒであるもの
（ｂ）Ｒ^３がメチル基、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５が水素、Ｒ^６も水素、Ｘ^１がＢｒであるもの
（ｃ）Ｒ^１〜Ｒ^５がいずれも水素、Ｒ^６がフェニル基、Ｘ^１がＢｒのもの
（ｄ）Ｒ^１〜Ｒ^５がいずれも水素、Ｒ^６がメチル基、Ｘ^１がＢｒのもの
を第一の反応成分とし、第二成分として、実施例１（１）で得られたＫＳＣＮ／ＳｉＯ_２および実施例１の（２）で得られたＮＨ_４ＯＯＣＣＨ_３／Ａｌ_２Ｏ_３を用いた。
まず、第一成分１ミリモルをベンゼン１０ミリリットルに溶かして均一溶液とした後、ＫＳＣＮ／ＳｉＯ_２ １ｇ（５ミリモル）とＮＨ_４Ａｃ／Ａｌ_２Ｏ_３ ６ｇとを加えて８０℃で６時間攪拌して反応させた。反応終了後、担持試薬である第二成分を濾別し、濾液はロータリーエバポレーターで濃縮後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により生成物を単離した。その結果を表１に示す。
【００１７】
【表１】

Ｐｈ：フェニル基、ｐ−ＭｅＰｈ：ｐ−メチルフェニル基、以下同様
【００１８】
＜考察＞
フェニル基のｐ−位にメチル基が入った場合には収率が低下した。これはブロモケトンがチオシアネート化された中間体が系内に残っていたので反応が完全に進行していないと考えられる。そこで反応時間を２４ｈに延ばしたが収率の向上は見られなかった。２−ブロモベンジルフェニルケトンを用いた場合にはほとんど副生物がなく、良好な収率でチアゾール誘導体が得られた。α−ブロモプロピオフェノンの場合は生成物がほとんど得られず、チオシアネート化で止まってしまったものの他に副生物が生じていた。反応時間を延ばしても変化は見られなかった。
【００１９】
その結果を表２に示す。
【表２】

第二成分のＲ^７ＮＨ_３ＯＯＣＣＨ_３もアルミナに担持した方がはるかに収率が高いことが判る。
【００２０】
実施例３
一般式（１）のフェナシルハライドとして、Ｒ^１〜Ｒ^５のすべてが水素であり、Ｒ^６がフェニル基であり、Ｘ^１がブロムである下記式
【化７】

で示される２−ブロモベンジルフェニルケトンを用い、第二成分として、請求項１の（ｉ）に当る成分として、実施例１の（１）で得られたＫＳＣＮ／ＳｉＯ_２を用い、（ii）に当る成分として、実施例１の（３）で得られたＲ^７ＮＨ_３ＯＯＣＣＨ_３／Ａｌ_２Ｏ_３（担体あり）または、アルミナに担持させていないＲ^７ＮＨ_３ＯＯＣＣＨ_３（担体なし）をそれぞれ用いた。
【００２１】
反応は実施例２の方法に準じて行った。２−ブロモベンジルフェニルケトン１ミリモル、ＫＳＣＮ／ＳｉＯ_２ １ｇ（５ミリモル）、Ｒ^７ＮＨ_３ＯＯＣＣＨ_３／Ａｌ_２Ｏ_３ ６ｇまたはＲ^７ＮＨ_３ＯＯＣＣＨ_３ ６ミリモルをベンゼン１０ミリリットル中、８０℃で６時間攪拌下に反応させた。精製確認方法も実施例２に準じた。収率８７％。
【００２２】
実施例４
一般式（１）のフェナシルハライドとして実施例３で用いた２−ブロモベンジルフェニルケトンを用い、第二成分として請求項１の（ｉ）に当る成分は、実施例１の（１）で得られたＫＳＣＮ／ＳｉＯ_２を用い、（ii）に当る成分は、実施例１の（３）で得られたＲ^７ＮＨ_３ＯＯＣＣＨ_３／Ａｌ_２Ｏ_３を用いた。
【００２３】
反応は実施例２の方法に準じて行った。２−ブロモベンジルフェニルケトン１ミリモル、ＫＳＣＮ／ＳｉＯ_２ １ｇ（５ミリモル）、Ｒ^７ＮＨ_３ＯＯＣＣＨ_３／Ａｌ_２Ｏ_３ ６ｇをベンゼン１０ミリリットル中、８０℃で６時間攪拌下に反応させた。精製、確認方法も実施例２に準じた。Ｒ^７ＮＨ_３ＯＯＣＣＨ_３／Ａｌ_２Ｏ_３におけるＲ^７の種類、生成物、その収率は表３〜表４に示す。
【００２４】
【表３】

＊ この場合のみ第二成分としてＰｈＮＨ_３Ｃｌ／Ａｌ_２Ｏ_３を用い、反応時間は１２時間としたケースである。
【００２５】
【表４】

＊＊ この場合のみ第一成分が下記式
【化８】

で示す化合物である。
【００２８】
【発明の効果】
本発明により、医薬、農薬、写真材料などの中間体として有用なアミノチアゾール誘導体の新規な製造方法を提供できた。

Claims (2)

1. 下記一般式（１）
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、置換基を有することもあるアリール基およびヘテロアリール基よりなる群から選ばれた基であり、Ｒ^６は水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基および置換基をもつこともあるアリール基またはヘテロアリール基よりなる群から選ばれた基であり、Ｘ^１はハロゲンである。）
   で示されるフェナシルハライドに、
   （ｉ）シリカゲルに担持したチオシアン酸のアルカリ金属塩
   および
   （ii）アルミナに担持した下記一般式（２）
   

   

   （式中、Ｒ^７は水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、置換基を有することもある脂環基および置換基を有することもあるアリール基、脂環基またはアルケニル基よりなる群から選ばれた基である。）
   で示されるアミン酢酸塩
   を加えて反応させることを特徴とする下記一般式（４）
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、置換基を有することもあるアリール基およびヘテロアリール基よりなる群から選ばれた基であり、Ｒ^６は水素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基および置換基をもつこともあるアリール基またはヘテロアリール基よりなる群から選ばれた基であり、Ｒ ^７ は水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、置換基を有することもある脂環基および置換基を有することもあるアリール基、脂環基またはアルケニル基よりなる群から選ばれた基である。）
   で示されるアミノチアゾール誘導体の製造方法。
2. 前記Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５がいずれも水素であり、Ｒ^３が水素またはアルキル基であり、Ｒ^６が水素またはフェニル基であり、Ｒ ^７ は水素または５員脂環基である請求項１記載のアミノチアゾール誘導体の製造方法。