KR970002876B1 - 피리다지논 유도체 - Google Patents

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KR970002876B1
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다까시 마쓰모또
료조 사꼬다
노부또모 쓰루조에
겐이찌 사까다
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닛산가가꾸고오교 가부시끼가이샤
나까이 다께오
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Abstract

내용없음

Description

[발명의 명칭]
피리다지논 유도체
[발명의 상세한 설명]
[기술 분야]
본 발명은 혈소판 응집 저해 작용, 강심 작용, 혈관 확장 작용 및 항-SRS-A 작용을 갖는 신규의 3
(2H)-피리다지논 유도체 및 그의 약제학적 허용가능염, 이의 제조방법 및 이들을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[배경 기술]
l)항혈전제 분야
혈소판 응집이 질병 상태에서 혈전 형성에 중요한 역할을 함은 공지되어 있다. 주로 혈전 형성에 기인한 각종 혈전질환에는 뇌혈전증, 페혈전증, 심근경색, 협심증, 말초 동맥 폐색증 등이 있으며, 이러한 질명은 모두 유용한 약제의 개발을 필요로 한다. 예방 또는 치료약으로서, 혈소판 응집 저해 작용을 가진 항혈전제가 주목받고 있다. 지금까지는, 아스피린의 효과가 널리 연구되어 왔으나, 최근에는 티클로피딘 및 실로스타졸이 임상 개발되고 있다. 그러나, 효용의 면에서 더욱 강력한 약제가 요구되고 있다.
상기의 각종 혈전증 이의에, 혈소판과 관련된 여러가지 질병을 열거할 수 있다. 그 예로서 신장염, 암세포 전이 등이 있으며, 최근에는 이러한 질병에 대하여 주로 혈소판 기능 억제 작용을 갖는 항혈전제에 의한 예방 또는 치료 효과에 대하여 각종 연구를 행하고 있다. (문헌 "JournA1 of RoyA1 College of Physicians", Vo1. 7, No. 1, p. 5∼18, 1972 ; "Japan C1inics(Nihon Rinsho)", Vo1. 4, No. 6, p. 130∼136, 1988, Antlcancer Research, Vo1. 6, p. 543∼548, 1986).
2)강심제 분야
심근 수축력을 향상시키는 강심제는 오래전부터 출혈성 심부전 치료약으로 사용되고 있다. 그러나, 디지탈리스, 아미노필린 및 카데콜아민으로 대표되는 강심 글리코사이드와 같은 통상적인 강심제는 부작용이 강하므로, 최근에는 밀리논 및 데노파민과 같은 약제가 임상 개발되고 있다.
3)혈관 확장제 분야
다수의 혈관 확장제가 공지되어 있으나, 현재 만족할만한 혈소판 응집 저해 작용과 같이 순환계에 대해 유리한 약리학적 성질을 갖는 약제는 적다.
4)항-SRS-A 제 분야
SRS-A(Slow Reacting Substances of AnaphY1axis)는 알레르기 반응에 의해 히스타민 등과 함께 유리되는 화학적 조정기이며, 기도 평활근을 강력하게 지속적으로 수축시키는 약리학적 활성을 가지고 있다. 이들의 존재는 현상면에서 오래전부터 공지되어 있었다.
1979년에는 SRS-A의 본체가 류고트리엔 C4이하, LTC4라 한다), 루코트리엔 D4(이하, LTD4라 한다)및 류코트리엔 E4이하, LTE4라 한다)[총칭하여 펩타이드 류코트리엔이라 한너의 혼합물임을 알아내었다.
SRS-A의 질병 상태와의 관계에 대하여 광범위한 연구를 행하였다. 그 결과, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 담마진 및 고초열과 같은 즉시형 알레르기 질병과 SRS-A의 판계가 명확해졌다.
또한, 각종의 염증성 질환, 허혈성 심질환과 SRS-A의 관계도 제시되었다.
따라서, SRS-A에 대한 저해 작용을 나타내는 화합물이 LTC4, LTD4또는 LTE4, 혹은 이들의 혼합물에 의한 질병에 대하여 예방 또는 치료제로서 유용할 것으로 기대된다.
SRS-A 안타고니스트(antagonist)로서, 여러가지 약제가 보고되었다. (문헌 "Drugs of the Future", Vo1. l2, p. 453∼474(1987); "AnnuA1 Reports in MedicinA1 Chemisty", Vo1. Z2, p. 73∼84(1987); 및 "AnnuA1 Reviews in PharmacologicA1 Toxicology", Vo1. 29, p. 1Z3∼143(1989)).
그러나, 이들의 임상 실용화에 대하여는 보고된 바 없다
이제, 본 발명의 일반식(I)의 6-ω-치환 알킬옥시-3(2H)-피리다지논 및 그의 약제학적 허용가능염과 공지된 문헌에 기재된 화합물과의 관계에 대하여 기술하겠다.
(a)독일 특허 공개 공보 제1,670,169호(이하, 문헌(a)라 한다)에는 2-위치에 수소 또는 지방족, 시클로 지방족, 아르지방족 또는 방향족기를, 4-위치에 염소 또는 브롬을, 5-위치에 아르알킬아미노기를, 6-위치에 염소, 브롬, 히드록시 또는 C1∼C4알콕시기를 가진 3(2H)-피리다지논이 기재되어 있다.
이 문헌(a)에는 3(2H)-피리다지논 유도체의 합성법, 그의 농약에의 용도, 의약뭄 또는 염료의 중간체로서의 용도, 또는 각종 화합물의 중간체로서의 용도가 기재되어 있다. 그러나, 이들의 약리학적 활성에 대하여는 전혀 언급이 없으며, 화합물에 대한 실시예도 예시되어 있지 않다. 또한, 이 화합물이 특정하게 기재되어 있지도 않다.
(b)일본국 특허 공개 공보 제183675/1983호(이하, 문헌(b)라 한다)에는 2-위치에 저급 알킬기를, 4-위치에 수소원자를, 5-위치에 치환 또는 비치환 아닐리노기를, 그리고 6-위치에 히드록실기 또는 저급 알콕시기를 가진 3(2H)-피리다지논 유도체가 기재되어 있다.
이 3(2H)-피리다지논 유도체가 진통 작용, 항염증 작용, 항알레르기 작용 및 항류마티스 작용을 가지고 있음이 기재되어 있으나, 약리학적 활성에 대하여는 기재된 바 없다.
(c)일본국 특허 공개 공보 제30187/1988호, 유럽 특허 공개 공보 제0275997호(이하, 문헌(c)라 한다)에는 6-치환알콕시-5-치환 벤질아미노-3(2H)-피리다지논 유도체 및 그의 항 SRS-A 제로서의 용도가 기재되어 있으며, 이는 본 발명의 화합물과 비교적 유사하다.
[발명의 상세한 설명]
광범위한 연구 결과, 본 발명자들은 상기의 문헌(a)∼(c)에 기재된 어떤 화합물과도 달리, 본 발명의 3(2H)-피리다지논 유도체 및 그의 약제학적 허용가능염이 항혈전제, 강심제, 혈관확장제 및/또는 항 SRS-A 제로서 우수한 화합물이며, 상기에 언급한 각종 혈전질환, 울혈성 심부전, 고혈압증 및/또는 천식 혹은 즉시형 알레르기 질환에 대한 예방 또는 치료제외 활성 성분이 될 수 있음을 발견하였다. 이러한 발견을 근거로 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 일반식(I)로 나타내어지는 3(2H)-피리다지논 유도체 및 그의 약제학적 허용가능염, 이를 제조하는 방법 및 이를 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 수소원자, 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기, C3∼C4알케딜기 또는 (CH2)nCO2R5(여기서, n은 1∼4의 정수이며 Rs는 수소원자 또는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기이다)이며, R2는 Ai-Y1[식중, A1은 직쇄 또는 측쇄 C1∼C12알킬렌기이며, Y1은 CO2R5(여기서, R5는 상기에 정의한 바와 같다), 시아노기, OR6(여기서, R6은 수소원자, 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기 또는 페닐기이다), 또는 어면 위치에도 치환될 수 있는 티에틸 또는 피리딜기,(여기서, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소원자, 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기, C3∼C8시클로알킬기, 페닐기 또는 어느 위치에도 치환될 수 있는 티아졸릴 또는 티아디아졸릴기이거나, 흑은 R7과 R8이 함께 직쇄 또는 측쇄 C1∼C3알킬기 또는 페닐기로 치환될 수 있는 C2∼C8알킬렌기를 형성하거나, 또는 질소원자와 함께 모르폴린 고리를 형성한다),(여기서, R5는 상기에 정의한 바와 같고, R9는 직쇄 또는 측쇄의 C1∼C4알킬기 또는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐기이다),(여기서, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기, C1∼C4아실아미노기, OR5(여기서, R5는 상기에 정의한 바와같다), NHSO2R9(여기서, R9는 상기에 정의한 바와 같다), 또는 S(O)m-R12여기서, m은 0∼2의 정수이고 R12는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기이다)이며, 단, R10과 R11이 동시에 수소원자이지는 않다),(여기서, R13은 수소원자이고, R14는 페닐기이거나, R13과 R14가 함께 직쇄 C1∼C3알킬기로 R13치환될 수 있는 C2∼C8알킬렌기를 형성한다),(여기서, R15는 수소원자 또는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기이며, R16은 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기이거나, R15과 R16이 함께 긱쇄 C1∼C3알킬기로 R17치환될 수 있는 C2∼C8알킬렌기를 형셩한다),(여기서, R17및 R18은 각각 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 R18C1∼C4알킬기를 나타내거나, R17과 R18이 함께 직쇄 C1∼C3알킬기로 치환될 수 있는 C2∼C8알킬렌기를 형성한다),
(여기서, l은 1 또는 2이고, k는 0∼3의 정수이며, R19는 수소원자 또는 할로겐원자이다), 또는
이다]이거나, 또는 A2-Y2[식중, A2는 산소원자를 Y2와 연결하는 탄소 사슬이 하나의 탄소인 경우를 제외 하고는 직쇄 C1∼C3알킬기로 치환될 수 있는 C2∼C10알킬렌기이고, Y2는 페닐기이다]이고 ; R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자 또는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C3알킬기이고 ; X는 염소원자, 브롬원자, 수소원자, 또는 시아노기이며 ; Ar은
[식중, j는 0 또는 1이고 R20은 수소원자, 할로겐원자 또는 OR12(여기서, R12는 상기에 정의한 바와 같다)이다],
(식중, 21은 산소원자 또는 황원자이다),
[식중, R21은 수소원자 또는 OR5여기서, R5는 상기에 정의한 바와 같다)이다], 또는
[식중, Z2및 Z3은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기, ORZ2(여기서, RZ2는 수소원자, 또는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C8알킬기이다), 또는 O-Ai-Y3(여기서, A1은 상기에 정의한 바와 같으며, Y3은 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기 또는 할로겐원자로 치환될 수 있는 페닐기, CO2R5 또는(여기서, R5, R7및 R8은 상기에 짐의한 바와 같다)이다)이거나, Z2와 Z3가 벤젠 고리와 함께
(여기서, W는 직쇄 C1∼C3알킬기로 치환될 수 있는 C1∼C8알킬렌기를 형성한다)를 형성한다]이다.
본 발명의 화합물을 나타내는 일반식(I)에서 R1, R2, R3, R4, X 및 Ar을 하기에 설명하겠다.
R1의 예로는 수소원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, 2-프로페닐기, 2-메틸 -2-프로페닐기, 카르복시메틸기, 2-카르복시에틸기, 3-카르복시프로필기, 4-카르복시부틸기, 메톡시카르보닐메틸기, 2-메톡시카르보닐에틸기, 3-메톡시카르보닐프로필기, 4-메톡시카르보닐부틸기, 에 톡시카르보닐메틸기, 2-에톡시카르보닐에틸기, 3-에톡카르보닐프로필기, 4-에톡시 카르보닐부틸기, n-프로폭시카르보닐메틸기, i-프로폭시카로보닐메틸기, 2-n-프로폭시카르보닐에틸기, 2-i-프로폭시카르보닐에틸기, 3-n-프로폭시카르보닐프로필 기, 3 -i-프로폭시카로보닐에틸기프로필기, 4-n-프로폭시카르보닐부틸기, 4-i-프로폭시카르보닐부틸기, n-부톡시카르보닐메틸기, i-부톡시카르보닐메틸기, sec-부톡시카르보닐메틸기, t-부톡시카르보닐메틸기, 2-n-부톡시카르보닐에틸기, 2-i-부톡시카르보닐에틸기, 2-sec-부톡시카르보닐에틸기, 2-t-부톡시카르보닐에틸기, 3-n-부톡시카르보닐프로필기, 3-l-부톡시카르보닐프로필기, 3-sec-부톡시카르보 닐프로필기, 3-t-부톡시카르보닐프로필기, 4-n-부톡시카르보닐부틸기, 4-i-부톡시카르보닐부틸기, 4-sec-부톡시카르보닐부틸기, 4-t-부톡시카르보닐부닐기등이 있으며, 수소원자, 에틸기 및 i-프로필기가 바람직하며, 더욱 바람직한 것은 수소원자이다.
R2의 에로는 Ai-Y1또는 A2-Y2(식중, A1은 직쇄 또는 측쇄 C1∼C12알킬렌기이고 A2는 산소원자를 Y2와 연결하는 탄소 사슬이 탄소원자 하나인 경우를 제외하고, 직쇄 C1∼C3알킬기로 치환될 수 있는 C2∼C10알킬렌기이다)가 있다.
Y1의 예로는 카르복실기, 메톡시카르보딜기, 에톡시카르보딜기, n-프로폭시카로보딜기, i-프로폭시카르보딜기, n-부톡시카르보딜기, i-부톡시카르보딜기, sec-부톡시카르보딜기, t-부톡시카르보딜기, 2-티에틸기, 3-티에틸기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 시아노기, 히드록실기, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시 기, n-부톡시기, i-부톡시기, sec-부톡시기, t-부톡시기, 페녹시기, 카로바모일기, N-메틸아미노카르보딜기, N-에틸아미노카르보딜기, N-n-프로필아미노카르보닐 기, N-i-드로필아미노카르보딜기, N-n-부틸아미노카르보딜기, N-i-부틸아미노카르보딜기, N-sec-부틸아이노카르보딜기, N-t-부틸아미노카르보딜기, N-시클로프로필아미노카르보딜기, N-시클로부틸아미노카르보딜기, N-시클로펜틸아미노카르보딜기, N-시클로헥실아미노카르보딜기, N-시클로혭틸아미노카르보딜기, N -시클로옥틸아미노카르보딜기, N-페닐아미노카르보닐기, N-2-티아졸릴아미노카로보딜기, N-4-티아졸릴아미노카르보딜기, N-5-티아졸릴아미노카로보딜기, N-2-티아디아졸릴아미노카르보딜기, N-5-티아디아졸릴아미노카르보딜기, i-아지리디노카르보딜기, i-아제티디노카르보딜기, i-피롤리디노카르보딜기, i-피페리디노카르보딜기, i-호모피페리디노카르보딜기, 1-(2,5-디메틸)피롤리디노카르보딜기, 1-(2,6-디 메틸)피페리디노카르보딜기, i-(3-페닐)피롤리디노카르보딜기, i-(4-페닐)피페리디노카르보딜기, N-메틸술포닐아미노기, N-에틸술포닐아미노기, N-n-프로필술포닐아미노기, N-i-프로필술포닐아미노기, N-n-부틸술포닐아미노기, N-i-부틸술포닐아미노기, N-sec-부틸술포닐아미노기, N-t-부틸술포닐아미노기, i-모르폴리노카르보딜기, N-페닐술포닐아미노기, N-치환 페닐술포닐아미노기(이는 벤젠 고리의 오로토-, 메타- 또는 파라-위치에 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자가 치환된 것이다), 치환 페닐기(이는 벤젠 고리의 오르토-, 메타- 또는 파라-위치에 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자, 포르밀아미노기, 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 부티릴아미노기, 메틸술포닐아미노기, 에틸술포닐아미노기, N-n- 프로필술포닐아미노기, N-i-프로필술포닐아미노기, N-n-부틸술포닐아미노기, N-i-부틸술포닐아미노기, N-sec-부틸술포닐아미노기, N-t-부틸술포닐아미노기, N-페닐술포닐아미노기, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, sec-부톡시기, t-부톡시기, N-치환 페닐술포닐아미노기(이는 벤젠 고리의 오로트-, 메타- 또는 파라-위치에 메딜기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드 원자가 치환된 것이다), 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, i-프로필티오기, n-부틸티오기, i-부틸티오기, sec-부틸티오기, t-부틸티오기, 메틸술폭시기, 에틸술폭시기, n-프로필술폭시기, i-프로필술폭시기, n-부틸술폭시기, i-부틸 술폭시기, sec-부틸술폭시기, t-부틸술폭시기, 메틸술포딜기, 에틸술포딜기, n-프로필술포딜기, i-프로필술포딜기, n-부틸술포딜기, i-부틸술포딜기, sec-부틸술포딜기 또는 t-부틸술포딜기가 치환되어 있다), N-페닐카르보닐아미노기, 1-(2-옥소)아제 티디딜기, 1-(2-옥소)피롤리디딜기, 1-(2-옥소)피페리디딜기, 1-(2-옥소)호모피페리디딜기, 1-(2-옥소-3,3-디메틸)피롤리디딜기, 1-(2-옥소-5,5-디메틸)피롤리디딜기, N-메톡시카르보닐아미노기, N-에톡시카르보닐아미노기, N-n-프로폭시카르보닐아미노기, N-i-프로폭시카로보닐아미노기, N-n-부톡시카트보닐아미노기, N-i-부톡시카르보닐아미노기, N-sec-부톡시카르보닐아미노기, N-t-부톡시카르보닐아미노기, 3-(2-옥소)옥사졸리디딜기, 3-(2-옥소 -5,5-디메틸)옥사졸리디 딜기, 3-(2-옥소 -4,4-디에틸)옥사졸리디딜기, 3-(2-옥소-5,5-디에틸)옥사졸리디딜기, N,N-이치환아미노기(메딜기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기 및 t-부틸기와 임의적으로 결합되어 있다), 1-아제티디노기, 1-피롤리디노기, 1-피페리디노기, 1-(2,5-디메틸)피를리디노기, 1-(3,4-디메틸)피롤리디노기, 1-(4,4-디메틸)피페리디노기, 1-(4-페닐메틸)피페리디노기, 1-(4-디페닐메틸)피페리디노기, i-(4-치환 페닐메틸)피페라디닐 또는 1-(4-이치환 페닐메틸)피페라디딜기(이들은 벤젠 고리의 오르트-, 메타- 또는 파라-위치에 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자가 치환되어 있다), 페닐아미노카르복실기, N,N-이치환 아미노카르보딜기(상기의 N-치환아미노카르보딜기 상에 선형 또는 고리형 알킬기, 페닐기, 티아졸릴기 또는 티아디아졸릴기가 임의적으로 결합되어 있다), N-알킬-N-페닐술포닐아미노, N,N-디알킬술포닐아미노 또는 N-알킬-N-알콕시카르보닐아미노기(상기의 N-페닐술포닐아미노, N-알킬술포닐아미노 또는 N-알콕시카르보딜기 상의 질소원자에 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬 치환체를 가지고 있다), 이치환 페닐기(상기의 치환 페닐기 상의 할로겐원자, 선형 알킬기, 아실아미노기, 히드록시기, 알콕시기, N-페닐술포닐아미노기, N-알킬술포닐아미노기, 선형 알킬티오기 및 선형 알킬술포딜기의 임의적 결합이 벤젠 고리의 오르토-, 메타- 또는 파라-위치에 치환되어 있다)등이 있다.
Y2의 예로는 페닐기가 있다.
R3및 R4의 예로는 수소원자, 메딜기, 에틸기, n-프로필기 및 i-프로필기가 있으며 수소원자가 바람직하다.
X의 예로는 수소원자, 염소원자, 브롬원자 및 시아노기가 있으며 수소 이외의 각각의 치환체가 바람직하다.
Ar의 예로는2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 치환 2-피리딜기, 3-피리딜기또는4-피리딜기(이는 피리딘 고리의 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-위치에 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, sec-부톡시기 또는 t-부톡시기가 치환되어 있다), 상기의 피리닐 또는 치환 피리딜기에 상응하는 N-옥시도피리딜기, 2-푸릴기, 3-푸릴기, 2-티에틸기, 3-티에틸기, i-나프틸기, 2-나프틸기, i-나프틸 또는 2-나프틸기(이는 나프탈렌 고리의 임의의 위치에 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, sec-부톡시기 또는 t-부톡시기가 치환되어 있다), 또는 임의의 위치에 하기의 하나 또는 두개의 치환체가 임의로 결합된 치환 페닐기가 있다. 치환체의 예로는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, 히드록시기, 알콕시기(직쇄 또는 측쇄 C1∼C8알킬기를 가지고 있다), 디옥시메틸렌, 1,2-디옥시에틸렌 또는 1,3-디옥시프로필렌기(이는 서로 결합되는 인접한 두개의 치환체를 가지고 있다), 또는 O-A1-Y3기가 있다. A1은 직쇄 또는 측쇄 C1∼C10알킬렌기이고, Y3는 페닐기, 치환 페닐기(이는 벤젠 고리의 오르토-, 메타- 또는 파라-위치에 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자가 치환되어 있다), 또는 (Y1에 대하며)상기에 언급한 카르복실, 알콕시카로보닐, 1-시클로아미노카르보닐, 1-모르폴리노카르보닐 또는 카로바모일, N-치환 또는 N,N-이치환 아미노키르보닐기(질소원자에 수소원자, 직쇄, 측쇄 또는 고리형 알킬기, 페닐기, 티아졸릴기 및 티아디아졸릴기의 2개의 치환체가 임의로 결합되어 있다)이다. 바람직한 예로는 3-피리딜기 또는 3-치환-4-메톡시페닐기를 들 수 있으나, 본 발명이 이들 예에 한정되는 겻은 아니다.
상기의 기술에서 "n", "1", "sec" 및 "t"는 각각 "노르말", "이소", "2차" 및 "3차"를 나타낸다.
본 발명의 일반식(I)의 바람직한 화합물을 하기 일반식(IC)로 나타내어진다
상기 식에서, R1c는 수소원자이고 ; R2'는 A1-Y3'[식중, A1은 직쇄 또는 측쇄 C1∼C12 알킬렌기이고, Y3'R7'는 CO2R5'(여기서, R5'는 직쇄 또는 측쇄 C1-C4알킬기이다),CON (여기서, R7'및 R8'는 각각 독립적으로 수소원자, 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4 알킬기, C3∼C8시클로알킬기 또는 페닐기이고, R7'과 R8'가 함께 직쇄 C1∼C3알킬기 또는 페닐기로 치환될 수 있는 C2∼C8 알킬렌기를 형성하거나, 또는 질소원자와 함께 모로플린 고리를 형성한다),(여기서, R5는 수소원자 또는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기이며, R9'는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기 또는 할로겐원자로 치환될 수 있는 페닐기이다),(여기서, R10'및 R11'는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기, C1∼C4아실아미노기, OR5(여기서, R5는 상기에 정의한 바와 같다), NHSO2R9", (여기서, R9"는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기이다), 또는 S(O)m-R12여기서, m은 0 또는 2이고 R12는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기이다)이며, 단, R10'과 R11'이 동시에 수소원자이지는 않다),(여기서, R13'은 수소원자, R14'는 페닐기이거나 R13' 과 R14'가 함께 C2∼C5알킬렌기를 형성한다),여기서, R15'는 수소원자 또는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기이고, R16'은 직쇄 또는 촉패 C1∼C4알킬기이거나, 또는 R15'와 R16'함께 C2∼C6알킬렌 기를 형성한다),(여기서, R17'및 R18'은 각각 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4 알킬기이거나, R17'과 R18'이 함께 C2∼C6알킬렌기를 형성한다),
(여기서, l은 1 또는 2이고, R19는 수소원자 또는 할로겐원자이다), 또는이며 ; 또는 R2는 A2-Y2(식중, A2는 산소원자를 Y2와 연결하는 탄소 사슬이 하나의 탄소인 경우를 제외하고는 직쇄 C1∼C3알킬기로 치환될 수 있는 C2∼C8알킬렌기이며, Y2는 페닐기이다.)이며, Xc'는 염소원자, 브롬원자 또는 시아노기이며 ; Ar'는 3-피리딜기, 또는[식중, Z3은 할로겐원자, 직쇄 또는 촉쇄 C1∼C4알킬기, ORZ2(여기서, RZ2는 수소원자 또는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C8알킬기이다)또는 O-A3-Y3(여기서, A3는 C1∼C4알킬렌기이며, Y3는 페닐기, CO2R5',(여기서, R5', R7'및 R8'는 R8'상기에 정의한 바와 같다)이다)이다].
본 발명의 일반식(I)의 화합물은1∼6개의 비대칭 탄소원자에 근거한 광학 이성질체 및 입체 이성칠체를 포함한다.
본 발명의 일반식(I)의 3(2H)-피리다지논 유도체 및 그의 약제학적 허용가능염의 대표적인 화합들을 하기 표 1에 나타내었으나, 본 발명이 여기에 한정되는 것은 아니다.
표 1에서, "n"은 노르말을, "i"는 이소를, "sec"는 2차를, "Me"는 메틸기를, "Et"는 에틸기를, "Pr"은 프로필기를, "Bu"는 부틸기틀, "Pen"은 펜틸기를, "Hex"는 헥실기를, "Hep"는 헵틸기를, "Oct"는 옥딜기를, "Ac"는 아세틸기틀, 그리고 "Ph"는 페닐기를 나타낸다.
표 1의 Q1∼Q108은 하기의 일반식으로 나타내어지는 기이다.
본 발명은 화합물을 제조하는 방법을 하기에 설명하겠다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 3(2H)-피리다지논 유도체 및 그의 약제학적 허용가능염은 반응도식(1)~(9)로 나타낸 하기의 반응에 의해 제조될 수 있다.
(상기 도식에서, X1은 염소원자 또는 브롬원자이며, X2는 염소원자, 브롬원자 또는 수소원자이고, R1, R2, R3, R4및 Ar은 상기에 정의한 바와 같다).
반응도식(1)에 따른 제조방법에서는 일반식(IIA)의 4,5-디할로- 또는 5-할로-3(2H)-피리다지논 화합물을 불활성 용매내에서 할로겐화 수소제거제의 존재하에 일반식(III)의 아릴메틸아민 유도체 또는 필요에 따라 그의 염과 반응시켜 본 발명의 일반식(I) 화합물의 4-위치가 X2와 결합된 일반식(IA)의 화합물을 제조한다.
상기 반응도식(1)에서, 일반식(IIA)에서 X2가 염소원자 또는 브롬원자인 경우, 일반식(IA)화합둘의 위치 이성칠체, 즉, 4-위치에 아릴메틸아미노가 치환된 하기 일반식(VA)의 화합물이 부산물로서 생성되나, 일반식(IA)및 (VA)화합물의 생성비는 주로 사용된 용매의 극성에 따라 말라진다
즉, 극성이 높은 용매가 사용되는 경우, 본 발명의 일반식(IA)의 화합물의 생성비가 높은 경향이 있다. 반대로, 극성이 낮은 용매(예 : 벤젠, 톨루엔 또는 헥산)가 사용되는 경우, 일반식(VA)의 화합물의 생성비가 높은 경향이 있다.
따라서, 일반식(VA)의 화합물의 부생성을 억제하고 본 발명의 일반식(IA)의 화합물을 호율적으로 생성하는데 적당한 용매로서, 에테르계 용매(예 : 데트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산), 아미드계 용매(예 : 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸피롤리돈), 아세토니트릴, 디메틸 술폭시드, 알콜계 용매(예 : 메탄올, 에탄올 또는 프로판올), 유기 아민 용매(예 : 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디메틸아미노에탄올 또는 트리에탄올아민)또는 물, 그의 용매 혼합물을 언급할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일반식(IA)의 화합물은 분별 재결정 또는 각종의 실리카겔 크로마토그래피와 같이 유기 합성예서 그 자체 공지인 통상적인 방법에 의해 일반식(IA)및 (VA)화합물 혼합물로부터 쉽게 분리 및 정제할 수 있다.
X2가 수소원자인 일반식(IIA)의 화합물, 즉, 5-할로-3(2H)-피리다지논을 사용하는 경우, 장기에 언급한 용매 이외에 반응 용매로서 벤젠, 톨루엔, 크실렌, n-헥산, n-헵탄 등을 사용할 수도 있다.
일반식(IIA)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물의 반응 동안에, 염화수소 또는 브롬화 수소가 발생된다. 일반적으로 반응계에 할로겐화 수소를 트랩하는 할로겐화 수소제거제를 가함으로써 수율을 향상시킬 수 있다.
반응에 역작용을 미치지 않고 할로겐화 수소를 트랩할 수 있는 한 할로겐화 수소제거제는 어느것이나 사용될 수 있다. 할로겐화 수소제거제로서, 탄산카륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소나트륨과 같은 무기 염기, 또는 N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N-디메틸아미노에탄올 또는 피리딘과 같은 유기 염기를 언급할 수 있다.
한편, 할로겐화 수소제거제로써, 출발물질연 일반식(Ⅲ)의 아릴메틸아민 유도체를 과량 사용할 수 있다. 이는 여러 경우에 있어 수율을 향상시킨다.
반응온또는 10℃ 내지 반응에 사용된 용매의 비점 범위내일 수 있다.
출발물질의 몰비는 임의로 정할 수 있다. 그러나, 일반식(III)의 아릴메틸아민 유도체 또는 그의 염은 일반식(IIA)의 4,5-디할로- 또는 5-할로-3(2H)-피리다지논 유도체 1몰에 대하여 일반적으로 1∼10몰, 바라직하게는 1.2∼5몰로 사용할 수 있다.
일반식(IIA)의 4,5-디할로- 또는 5-할로-3(2H)-피리다지논 유도체는 통상적인 제조방법 또는 하기의 통상적인 유기 반응을 이용함으로써 제조될 수 있다.
즉, 일반식(IIA)의 4,5-디할로- 또는 5-할로-3(2H)-피리다지논 유도체는 상기에 언급함 문헌(c)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응도식(Ⅰ)에서 일반식(III)의 아릴메틸아민 유도체 및 그의 염중에서, 시판품으로서 입수할 수 없는 것은 일본국 특허공개공보 제267560/1986호에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식도(2)
(상기 도식에서, R1, R2, R3, R4, X1및 Ar은 상기에 정의한 바와같다).
상기의 반응도식(2)는 일반식(IB-a)의 4-할로-5-아릴메틸아미노 유도체와 일반식(W)의 금속 시안화물과의 할로겐-치환 반응에 의해 본 발명의 일반식(IB)의 4-시아노-5-아릴메틸아미노 유도체를 제조하는 방법을 나타낸 것이다.
금속 M의 예로는 리튬원자, 나트륨원자, 칼륨원자, 구리원자 등이 있다.
반응용매로서, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등과 같은 아미드계용매, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올 등과 같은 알콜용매, 디메틸 술폭시드 및 그의 함수 용매가 바람직하게 사용된다.
반응온또는 사용되는 반응물에 따라 다르나, 일반적으로 실온 내지 반응에 사용된 용매의 비점 범위내이다. 일반적으로, 4-위치의 할로겐원자로서 브롬원자의 반응이 염소원자의 반응보다 온화한 반응조건하에서 진행된다.
출발물질의 몰비는 임의로 선택할 수 있으며, 일반식(W)의 금속 수산화물을 일반식(IB-a)의 4-할로-5-아릴메틸아미노 유도체 1몰에 대하여 1.2 내지 10몰의 양으로 사용하면 충분하다.
목적하는 화합물은 재결정, 각종의 실리카겔 크로마토그래피 또는 종류와 같이 유기 합성예서 공지된 방법에 의해 쉽게 분리 및 정제될 수 있다.
반응도식(3)[Ⅰ-a]
반응도식(3)[Ⅰ-b]
(상기 도식에서, R1'은 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기, C3∼C42알케닐기 또는 (CH2)nCO2R5이며, ha1본 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 또는 다른 제거가능한 작용기이고, n, R2, R3, R4, R5, X 및 Ar은 상기에 정의한 바와 같다).
상기 반응도식(3)은 본 발명의 일반식(I)의 화합물중에서 피리다지논의 2-위치에 수소원자가 있는 일반식(I-a)의 화합물을, 일반식 R1'-ha1로 나타내어지는 할로게노 유도체, 알킬술포네이토 유도체 또는 페닐술포내이트 유도체와 같이 제거가능한 기를 가진 반응성 유도체와 반응시킴으로써, 본 발명의 일반식(I-b)의 2-위치 치환 생성몰을 제조하는 방법을 나타낸다.
본 반응은 일반적으로 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산리튬, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화리튬 등과 같은 무기 염기, 또는 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민 등과 같은 유기 염기의 존재하에 수행된다.
일반식(I-a)의 화합물에서 R3가 알킬기인 경우, 상기의 무기 염기 이외에도 수소화나트륨, n-부틸 리튬 등과 같은 금속 수소화물 및 유기 금속 화합물을 사용합 수 있다.
무기 염기 또는 유기 염기를 사용하는 경우에, 반응 용매로서 케톤계 용매(예 : 아세톤, 메틸에틸케톤, 디에틸케톤 등), 아미드계 용매(포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등), 알콜계용매(메탄올, 에탄올 등), 물 및 그의 혼합물을 사용하는 것이 적당하며, 금속 수소화물을 사용하는 경우에는 에테르계 용매를 적당하게 사용할 수 있다.
무기 염기 또는 유기 염기를 사용하는 경우에, 반응온또는 일반적으로 0℃ 내지 용매의 비점 법위이내이며, 금속 수소화물 또는 유기 금속 화합물을 사용하는 경우에는 일반적으로 -78℃ 내지 60℃이다.
출발물질의 몰비는 임의적으로 선택할 수 있다. 그러나, 일반식 R1'-ha1의 반응성 유도체를 일반식(I-a)의 화합물 1몰에 대하여 1∼5몰의 양으로 사용하면 충분하다.
목적하는 화합물은 반응도식(2)에 대하여 기재한 방법에 따라 분리 및 정제할 수 있다.
반응도식(4)
(상기 도식에서, R1, R2, R3, R4, X, Ar 및 ha1은 상기에 정의한 바와 같다).
상기의 반응도식(4)는 일반식(IC-a)의 6-히드록시-5-아릴메틸아미노 유도체를 일반식 R2-ha1의 반응성 유도체와 반응시켜 본 발명의 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 나타내는 것이다. 본 반응에서 출발물질로 사용한 일반식(IC-a)의 6-히드록시-5-아릴메틸 유도체는 상기에 언급한 문헌(c)와 반응도식(2)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응조전에 대하며는, 상기 반응도식(3)과 유사한 반응조건을 사용할 수 있다.
반응도식(5)
(상기 도식에서, ml은 말칼리 금속원자이고, R1"은 보호기이며 R1, R2, R3, R4, X 및 Ar은 상기에 정의한 바와 같다).
상기의 반응도식(5)는 일반식(ID-a)또는 일반식(ID-b)의 6-니트로-5-아릴메틸아미노 유도체의 니트로기를 일반식(Ⅵ)의 알칼리금속 알콕사이드와 치환 반응시켜 본 발명의 일반식(I)또는 (I-a)의 6-알콕시-5-아릴메틸아미노 유도체를 제조하는 방법을 나타낸 것이다.
본 반응의 출발물질로서 사용한 일반식(ID-a)및 (ID-b)의 6-니트로 유도체는 상기에 언급한 문헌
(c)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
목적하는 화합물중에서, 피리다지논의 2-위치에 수소원자를 가진 화합물은, 일반식(ID-a)및 (I)의 R1이 수소연 경우 반응도식(5)-(i)에 나타낸 직접 경로에 의해 또는 2-위치가 R1"로 보호된 일반식(ID-b)의 6-니트로-5-아릴메틸아미노 유도체를 일반식(ID-c)의 화합물로 전환시킨 후 보호기 R1"을 제거시켜 목전하는 화합물을 수득하는 것으로 구성되어 있는 반응도식(5)-(ⅱ)에 나타낸 경로에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로 수율은 여러 경우에 있어 후자의 방법이 더욱 우수하다.
보호기 R1"으로서, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 2-트리메틸실릴에톡시메틸(Me3SiCH2CH2OCH2-), 피발로일옥시메틸(Me3C-CO2CH2-), 벤칠옥시메틸, 히드록시메틸, 메톡시메틸(MeOCH2-)또는 CO2R(여기서, R은 저급 알킬기이다)가 바람직하게 사용된다.
보호기 R1"는 보호기를 제거하는 통상적인 방법으로 쉽게 제거될 수 있다.
여기서, 일반식 ml의 알칼리 금속은 리튬, 나틀륨 및 칼륨이 있다.
따라서, 친핵제로서 사용되는 일반식(VI)의 알칼리 금속 알콕사이드로서 상기 ml과 R2에 정의된 금속 알콕사이드를 포함한다.
반응에 불활성인 한 반응 용매에 특별한 제한은 없으며, 아미드계 용매(예 : N-메틸피롤리돈, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드), 에테르계 용매(예 : 디에틸에테르, 1, 2-디메톡시에탄, 데트라히드로푸란 또는 1, 4-디윽산), 벤젠계 용매(예 : 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌)및 그의 혼합물을 들 수 있다.
반응 온또는 사용되는 반응물에 따라 다르다. 일반적으로 15℃ 내지 반응에 사용된 용매의 비점 범위이다.
출발 물질의 몰비는 임의로 선택할 수 있으며 일반식(VI)의 말칼리 금속 알콕사이드는 일반식(ID-a)또는 일반식(ID-b)의 6-니트로-5-아릴메틸아미노 유도체 1몰에 대하여 1.2 내지 10몰의 양으로 사용하면 충분하다.
목적하는 화합물을 재결정, 각종의 실리카겔 크로마트그래피 또는 증류와 같이 유기 합성의 공지의 방법에 의해 쉽게 분리 및 정제할 수 있다.
반응 도식(6)
(상기 도식에서, R1, R2, R3, R4, X1및 Ar은 상기에 정의한 바와 같다).
상기 반응 도식(6)은 일반식(IB-a)의 4-할로 유도체의 할로겐 원자를 환원적으로 제거함으로써 4-위치에 수소원자가 있는 본 발명의 일반식(IE)의 화합물을 제조하는 방법을 나타내고 있다.
환원번으로서 일반적으로 촉매적 수소 첨가 반응이 사용된다. 촉매로서, 팔라듐, 산화백금, 라니 니켈 등을 들 수 있으며 반응은 1~20atm의 수소 압력하에서 비교적 천천히 진행된다.
R2가 촉매 독이 되는 원자를 함유하는 경우에는, 때때로 트리-n-부틸주석 수소화물, 수소화알루미늄리튬과 같은 금속 수소화물을 사용함으로써 바람직한 결과를 수득한다.
반응 용매로서, 촉매적 수소 첨가 반응의 경우에 양성자성 용매를 사용하며, 금속 수소화물을 사용한는 경우에 일반적으로 에테르계 용매가 사용된다.
반응 온또는 -10℃~100℃ 범위 내일 수 있으며 일반적으로 반응은 느리게 진행된다,
반응 도식(7)
(상기 도식에서, R1, R2, R3, R4, X1및 Ar은 상기에 정의한 바와 같다).
상기의 반응 도식(7)은 일반식(IF-a)의 6-ω-카르복시말킬렌옥시 유도체 또는 6-ω-알콕시카르보닐알킬렌옥시 유도체 및 일반식(VII)의 아민 화합물을 수소 제거 또는 알콜제거반응을 포함하는 축합 반응을 시켜 일반식(IF-b)의 6-아미노카르보닐알킬렌옥시 유도체를 제조하는 방법을 나타낸 것이다.
R5가 수소원자인 경우의 축합 반응으로서, 예를들면, 산 클로라이드법, 혼합 산 무수몰법, 또는 디시클로헥실카로보디이미드, 카르보닐디이미다줄 또는 N-히드록시숙신산이미드와 같은 축합제를 사용한 축합법과 같이 펩타이드 합성예서 공지된 축합법을 사용할 수 있으며 축합법은 일반식(Ⅶ)의 아민의 반응성에 따라 선택한다. 반응 조건으로는 일반적으로 사용되는 조건을 사용할 수 있다.
일반식(Ⅶ)의 아민중에서, 친핵성이 높은 아민을 사용하면, R5가 알킬기인 에스테르를 사용하여도 축합반응을 진행시킬 수 있다. 이 경우에, 용매는 특별히 제한되어 있지 않으면 반응에 역효과를 미치지 않는한 어느 용매나 사용할 수 있다. 어면 경우에는, 용매의 부재하에 반응을 진행시킬 수 있다. 반응온또는 실온∼200℃, 더욱 바람직하게는 50∼150℃ 범위 내이다.
(상기 도식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, X, Z2및 A1은 상기에 정의한 바와 같다).
상기의 반응 도식(8)은 일반식(IG-a)의 5-(ω-카로복시알킬렌옥시)페닐메틸아미노 유도체 또는 5-(ω-알콕시카르보닐알킬렌옥시)페닐메틸아미도 유도체와 일반식(Ⅶ)의 아민 화합물을 축합 반응시켜 일반식(IG-b)의 아미드 유도체를 제조하는 방법을 나타내는 것이다.
본 반응은 반응 도식(7)과 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
반응 도식(9)
(상기 도식에서, R1, R2, R3, R4, R2 및 X는 상기에 정의한 바와 같다)
상기의 반응 도식(9)는 일반식(IH-a)의 5-피리닐메틸아미노 유도체의 피리단 고리상의 질소원자를 산화시킴으로써 일반식(IH-b)의 N-옥시피리닐메틸아미노 유도체를 제조하는 방법을 나타내는 것이다. 산화제의 예로는 퍼포름산, 퍼아세트산, 퍼벤조산, 메타클로로퍼벤조산, t-부틸히드로퍼옥사이드, 과산화수소 수용액 등이 있다.
반응 용매로서, 할로겐계 용매(예 사염화탄소, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클료로에탄 등), 에테르계 용매(예 디에틸에테르, 데트라히드로푸란, 1, 4-디옥산 등), 벤젠계 용매(예 벤젠, 틀루덴 등), 알콜계용매(예 메탄올, 에탄올, t-부단올 등), 아세트산, 포름산 등이 있다. 어면 경우에는 촉매로서 전이금속 복합체를 가합 수도 있다.
일반적으로 반응 본또는 -20℃ 내지 반응에 사용된 용매의 비접 범위 내일 수 있다.
출발 물질의 몰비는 임의로 정할 수 있으나, 산화제는 일반식(IH-a)의 5-피리닐메틸아미노 유도체 1몰에 대하며 일받적으로 1∼10몰, 바람긱하게는 1.2∼5몰의 양으로 사용할 수 있다.
목적하는 화합물은 재결정, 각층의 실리카겔 클로로 또는 증류와 같이 유기 합성예서의 공지의 방법에 의해 쉽게 분리 및 정제할 수 있다.
본 발명의 일반식(I)의 3(2H)-피리다지논 또는 그의 약제학적 허용가능염의 투여 방법으로서, 주사제(피하, 정맥내, 근육내 또는 복강내 주사), 연고제, 좌제 또는 에어로줄제 등의 비경구 투여 또는 정제, 캡술제, 과립제, 환제, 시립제, 액제, 유제 또는 현탁액제 형태의 경구 투여를 언급할 수 있다.
상기의 약리학적 조성물은, 총 조성물 중량에 대하여 본 발명의 화합물을 약 0.1∼99.5중량%, 바람직하게는 약 0.5∼95중량%를 함유한다.
본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물에 다른 약리학적 활성 화합물이 혼입될 수있다.
또한, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물을 다수 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물의 임상적 투여량은 환자의 연령, 체중, 감수성 또는 증상 등에 따라 다르다. 그러나, 호과적연 1일 투여량은 성연에 대하여, 일반적으로 0.003∼1.5g, 바람직하게는 0.01∼0.6g이다.
그러나, 필요하다면, 상기 범위외의 양을 사용합 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제학적 제형 제조에 사용되는 통상적인 방법에 의해 투여 형태에 따라 각종의 적당한 제제로 제형화할 수 있다.
즉, 설탕, 락토오스, 글루코스, 전분 또는 만티롤과 같은 부형제 ; 시립, 아라비아 고무, 젤라틴, 소르비틀, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제 ; 전분, 칼르복시메틸 셀룰로스 또는 그의 칼슘염, 결정 셀룰로스 분말 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 붕괴제 ; 랄크, 마그내슘 또는 칼슘 스데아레이트 또는 실리카와 같은 광택제 ; 또는 소듐 라우레이트 또는 글리세롤과 같은 운활제를 사용하여 경구 투여용 정제, 캡슐제, 과립제 또는 환제를 제조합 수 있다.
주사제, 액제, 유제, 현탁제, 시럽 또는 에어로졸은 물, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 활성 성분용 용매 ; 소르비단 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소프비단 지방산 에스테르, 폴리옥시에닐렌 지방산 에스테르, 수소화 피마자유의 폴리옥시에틸렌 에테르, 또는 레시턴과 같은 계면활성제 ; 카르복시메틸 셀룰로스의 나트륨염, 메틸셀를로스와 같은 셀룰로스 유도체, 또는 트라가칸트 고무 또는 아라비아 고무와 같은 선연 고무 현탁제 ; 또는 파라옥시 벤조산 에스테르, 렌즈알코늄 클로라이드 또는 소르보산 염과 같은 보존제를 사용하여 제조할 수 있다.
이와 유사하게, 좌제는 예를들면, 폴리에틸렌 글리콜, 라놀린 또는 코코낫 버터를 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 가장 우수한 수행 형태
(실시예)
(합성예, 제제예 및 시험예)
이제, 실시예(합성예, 제제예 및 시험예 포함)를 참고로 하여 본 발명을 자세히 기술하겠다. 그러나, 본 발명은 결코 이들 특정예에 한정되지 않는 것으로 이해하여야 한다. 표 II 또는 합성예에서, "NMR", "IR"및 "MS"는 각각 "핵자기 공명 스택트럼", "적의선 스택트럼" 및 "지량 분광 측정"을 나타낸다. 특정한 언급이 없는 한, IR은 포타슘 보로마이드 디스크법으로 측정하며, NMR은 중수소 클로로포름으로 측정한다.
표 II의 MS 데이타에서는 주요 피이크 또는 대표적인 단편 피이크만을 나타내었다.
(합성예 1)
4-클로로 -5-(3,4-디메톡시벤질아미노)-6-(5-메톡시카르보닐펜틸옥시)-3(2H)-피리다지논(화합물번호 1)
4.13g의 4,5-디클로로-6-(5-메톡시카르보닐펜틸옥시)-3(2H)-피리다지논, 6.70g의3,4-디에톡시벤질아민, 130ml의 1,4-디옥산 및 130ml의 물을 함유하는 혼합물을 교반하면서 하룻밤 환류시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물을 잔류물에 부은 후, 생성물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 묽은 염산, 물 및 염수의 순서로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 이후에, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 클로로포름-n-헥산-디에틸 에테르로부터 결정화하여 융점이 111∼112℃연 무색 결정으로서 5.28g의 표제 화합물을 수득한다.
NMR
∂ : : 11.71(1H,b,s), 6.71(3H,s), 5.02(1H,collapsed t), 4.76(2H,d), 4.11(2H,t), 3.80(6H,s), 3.57(3H,s), 2.26(2H,t), 2.1∼1.2(6H,m)
MS(m/e) : 439(M+), 404,15l(100%)
(합성예 2)
4-클로로-5-(3,4-디메톡시벤질아미노)-6-(5-카르복시펜틸옥시)-3(2H)-피리다지논(화합물 번호2)
합성예 1에서 제조된 240mg의 4-클로로-5-(3,4-디메톡시벤질아미노)-6-(5-에톡시카르보닐펜틸옥시)-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 1), 65mg의 수산화나트륨, 10ml의 메탄올 및 1ml의 물을 함유한 혼합물을 60∼70℃에서 1시간동안 교반한다. 반응액을 감압하에 증발시킨 후, 물을 잔류물에 붓고, 묽은 염산을 사용하여 생성된 용액을 pH 1∼2로 맞춘 후 생성물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물 및 염수의 순서로 세척하고, 잔류물을 클로로프름-디에틸 에테르로부터 결정화하여 응점이 150.5℃∼151.5℃연 무색의 결정으로서 192mg의 표제 화합물을 수득한다.
NMR
∂ : : 6.70(3H,s), 5.14(1H,collapsed t), 4.75(2H,d), 4.10(2H,t), 3.79(6H,s), 2,29(2H,t), 2.0∼1.2(6H,m)
MS(m/e) : 425(M+), 390, 151(100%).
(합성예 3)
4-브로모-5-(3-피리닐메틸아미노)-6-(3-페닐프로폭시)-3(2H)-피리다지논 히드로클로라이드(화합물 번호 85)
250g의 4-보로모-5-(3-피리닐메틸아미노)-6-)3-페닐프로폭시)-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 101)을 150ml의 10% 염화수소 메탄올 용액에 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 메탄올-디에틸 에테로로부터 결정화하며 웅접이 203∼205℃인 무색의 결정으로서 268g의 상기의 표제 화합물을 수득한다.
MS(m/e) : 414(M+-HC1), 335, 3Z2, 296, 217, 118(100%)
(합성예 4)
4-클로로-5-(3,4-디메톡시벤질아미노)-6-(5-N,N-디에틸아미노카르보닐펜틸옥시)-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 12)
60mg의 에틸 클로르카르보네이트를, 합성예 2에서 제조한 200mg의 4-클로로-5-(3,4-디메톡시벤질아미노)-6-(5-카르복시펜틸옥시)-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 2), 60mg의 트리에닐아민 및 10ml의 데트라히드로푸란을 함유하는 혼합물에 빙냉하에 가하고, 생성된 혼합물을 동일 온도에서 15시간 동안 교받한다. 여기에 추가로 100mg의 디에틸아민을 가하고, 빙욕을 제거한 후 생성된 혼합물을 추가로 25시간 동안 교반하고, 감압하에 용매를 증발시킨다. 잔류물에 물을 붓고, 생성물을 클로르포름으로 추출한다. 추출물을 염수로 세적하고, 황산나트륨으로 전조시킨다. 이어서, 용매를 증류 제거하고, 클로로포름-디에틸 에테르로부더 잔류물을 결정화하여 융점이 148∼149.5℃인 무색 결정으로서 209mg의 상기의 표제 화합물을 수득
한다.
NMR
∂ : 6.75(3H,s), 5.15(1H,collapsed t), 4.79(2H,d), 4.15(2H,t), 3.83(6H,s), 3.81, 3.76(각각2H,q), 2.27(2H,t), 2.1∼1.9(6H,m), 1.15, 1.10(각각 3H,t)
MS(m/e) : 480(M+), 445, 310, 275, 17이100%), 151.
(합성예 5)
4-클로로-5-(3,4-디메톡시벤질아미노)-6-(5-N-메틸아미노카르보닐펜틸옥시)-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 8)
합성예 1에서 제조한 200mg의 4-클로로-5-(3,4-디메톡시벤질아미노)-6-(5-에톡시카르보닐펜틸옥시)-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 1), 2ml의 40% 메틸아민 수용액 및 6ml의 메탄올을 함유하는 혼합물을 8시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 생성물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물과 염수의 순서로 세적하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 이후에, 용매를 증류 제거시키고, 잔류물을 클로로포름-디에틸 에테르로부터 결정화하여 웅점이 103∼104℃인 무색 결정으로서 146mg의 상기의 표제화합물을 수득한다.
NMR
∂ : 11.65(1H,br s), 6.73(3H,s), 6.0∼5.5(1H,br m), 5.02(1H,collapsed t), 4.76(2H,d), 4.10(2H,t), 3.81(6H,s), 2.74(3H,d), 2.12(2H,collapsed t), 1.9∼1.3(6H, m)
MS(m/s) : 438(M+), 403, 310, 274, 151(100%), 128.
(합성예 6)
4-클로로-5-(3-피리딜메틸아미노)-6-[5-(1-피테리디노카르보닐펜틸옥시)]-3(2H)-피리다지논푸마레이트(화합물 번호 73)
1.0g의 4-클로로-5-(3-피리딜메틸아미노)-6-[5-(1-퍼페리디노카르보널팬닐옥시)]-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 33), 268mg의 푸마르산 및 20ml의 메탄올올 함유하는 혼합물을 실본에서 1시간 동안교반한다. 반응 혼합물을 감답하에 증발시키고, 고체 진뮤물을 클로로프름-에틸아세테이트로부터 결정화하며 응점이 156-158℃인 무색 결점으로서 1.06g의 상기의 표제 화합물을 수득한다.
MS(m/e) : 433[M+-(CH-CO2H2)] 398, 287, 251, 216, 182(100%).
(합성예 7)
4-시아니-5-(3-피리딜메틸아미노)-6-[3-(4-클로로페닐프로폭시)]-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 107)
1.0g의 4-보로모-5-(3-피리닐메틸아미노)-6-[3-(4-클로로페닐프로폭시)]-3-(2H)-피리다지논(화합물 번호 106). 587mg의 시안화구리 및 20ml의 N-메틸피롤리돈을 함유하는 혼합물을 120∼130℃에서 6시간동안 교반한다. 생성된 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 여기에 포화 염화암모늄 수용액을 가한 후 생성물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 이후에, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 아세트니트릴로부터 결정화하여 응점이 188∼190℃인 약간 황색의 결정으로서 313mg의 상기의 표제 화합물을 수득한다.
MS(m/e) : 395(M+), 350, 243, 152(100%), 124.
(합성예 8)
2-에톡시카르보닐메틸-4-보로모-5-(3,4-디메톡시벤질아미노)-6-[3-(4-클로로페닐프로폭시)]-3(2H)-퍼리다지논(화합물 번호 Z38)
100mg의 4-보로모-5-(3,4-디메톡시벤질아미노)-6-[3-(4-클로로페닐프로폭시)]-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 Z39), 33mg의 탄산칼름, 49mg의 에틸 브로모아세데이트, 316mg의 요오드화나트륨 및 5ml의 메틸에틸케톤을 함유하는 혼합물을 환류하에 5시간동안 교반한다. 용해되지 않은 물질을 여과에 의해 제거한 후, 감압하에 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 부은 후, 생성물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 이어서, 용배를 증류 제거시키고, 잔류물을 실리카겔 컬림클로로(용출액 n-헥산/에틸 아세테이트=1/1)하여 무색 오일로서 82mg의 상기의 표제 화합물을 수득한다.
MS(m/e) : 593(M+), 514, 288, 259, 151(100%).
(합성예 9)
2-(카르복시메틸)-4-보로모-5-(3,4-디메톡시벤질아미노)-6-[3-(4-클로로페닐프로폭시)]-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 Z27)
합성예 8에서 제조한 80mg의 2-에톡시카르보닐메틸-4-보로모-5-(3,4-디메톡시벤질아미노)-6-[3-(4-클로로페닐프로폭시)]-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 Z38), 16mg의 수산화나트륨, 2ml의 메탄올 및 0.2ml의 물을 함유하는 혼합물을 실본에서 2시간 동안 교반한다. 반응액을 감압하에 증발시킨 후, 잔류물에 물을 붓고, 묽은 염산을 사용하여 생성된 용액을 pH 1∼2로 조정한 후 생성물을 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 염수로 제척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 이어서, 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 클로로포름-디에틸 에테르로부더 결정화하여 응점이 140∼141℃연 무색 결정으로서 49mg의 상기의 표제 화합물을 수득한다.
MS(m/e) : 486(M+-Br), 427, 371, 151(100%).
(합성예 10)
4-브로모-5-[3-(N-옥시피리딜메틸아미노)]-6-(3-페닐프로폭시)-3(2H)-피리다지논(화합물 번호 Z30)
250mg의 4-보로모-5-(3-퍼리닐메틸아미노)-6-(3-페닐프로폭시)-3(2H)-피리다지논, 167mg의 메타-클로로퍼벤조산, 및 10ml의 디클로로메탄올 함유하는 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반한다. 생성된 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액과 클로로포름을 가하고 유기층을 분리한다. 남아 있는 수층을 클로로포름으로 재추출하고, 이 추출물을 앞의 유기층과 합한다. 합한 추출물을 물 및 염수의 순서로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 이어서, 용매를 증류제거하고, 생성된 고체 잔류물을 클로로포름-디에틸 에테르로부터 결정화하며 융점이 191∼192℃인 무색 결정으로서 상기의 표제 화합물을 수득한다.
MS(m/s) : 414(M+-O), 335, 3Z3, 295, 217, 91(100%).
하기 표 II에 기재된 화합물을 상기의 합성예에 따라 제조한다. 화합물의 구조는 표 I에 나타낸 화합물번호를 참조로 한다. 표 II에서 가장 우열에는 적용된 합성예 번호를 나타내었다.
표 Ⅱ
제제예 1(정제)
제제예 2(캡슐제)
제제예 3(연성 캡슐제)
제제예 4(연고)
제제예 5(에어로졸 현탁액)
(A) 화합물 번호 11 0.25%
이소프로필 미리스테이트 0.10%
에탄올 26.40%
(B) 1,2-디클로로테트라플로오로에탄 및 1-클로로펜타플루오로에탄의 73.25%
60-40% 혼합물
상기 조성물(A)를 혼합한다. 이렇게 수득된 용액 혼합물을 밸브가 장치된 용기에 주입하고, 분사제(B)를 약 246∼281mg/㎠의 게이지 압력으로 밸브 노줄로부터 압입하여 에어로술 현탁액을 수특한다.
시험 방법
I. 혈소판 응집 저해 작용
1. 시험관 시험
(A) 토끼에서의 혈소판 응집 저해 작용
일본 백색 수컷 토끼(체중 : 1.8∼2.5kg)의 복부 대동맥으로부터 3.8% 시트르산나트륨을 함유하는 주사관에 1/10부피로 혈액을 수집한다. 이렇게 수득한 혈액을 실온에서 200×g에서 7분간 원심 분리하여 혈소판이 많은 혈장(PRP)을 수득한다. 또한, 잔류물을 2000×g에서 10분간 원짐 분리하여 혈소판이 적은 혈장(PPP)를 수득한다. PRP와 PPP를 300,000/mm3으로 회석함으로써 측정을 행한다. PRP와 PPP를 쿠베트에 넣고, 투과도 측정 범위를 PRP인 경우에는 0%로, PPP인 경우에는 100%로 조정한다. 이어서, 100%디메틸술폭시드(DMSO)에 용해시킨 시험 샘플 약제를 PRPP에 가한다(DMSO의 최종 농도 : 0.25%). 37℃, 900rpm에서 2분간 배양을 행한후, 응집제를 첨가하여 응집 곡선을 기록한다. 시험 샘플 약제의 혈소판 응집 저해 작용은 대조 샘플의 응집을 50% 저해하는 농도(IC50: μM)로 표시한다. 응집제 ADP와 아라키돈산(A.A.)는 최대 응집을 나타내는 최소 농도(ADP : 5∼10μM, A.A. : 0.2∼0.3mM)에서 사용한다. 혈소판 응집측정은 NBS HEMA TRACER 601을 사용하여 행한다
(B) 기니아-피그에서의 혈소판 응집 지해 작용
상기와 동일한 방법으로 하틀리형(Hartley type) 수컷 기니아 피그(체중 : 약 300g)의 복부 동맥으로부터 혈액을 수접하고 실온에서 160×g에서 10분간 원심 분리하여 PRP를 수특한다. 또한, 잔류물을 3000×g에서 15분간 원섬분리한다. 상기의 토끼 시험에서와 동일한 방법으로 측정용 PRP를 제조하고, 100% DMSO에 용해된 시험 샘플 약제를 가하여(DMSO 최종 농도 0.5%) 대조 샘플에 대하여 50% 응집-저해 농도 IC50을 계산한다. 응집제로서 최종 농도가 0.2mM인 A.A.를 사용한다
2. 생체 시험
(A) 토끼에서의 혈소판 응집 저해 작용
일본 백색 수컷 토끼(체중 : 1.8∼2.5kg)를 18시간 단식시킨 후, 0.5% 메틸 셀를로스에 현탁시킨 시험 샘플 약제를 경구 투여한다. 투여후, 귀의 동맥으로부터 혈액을 시간의 경과에 따라 수집하고, 상기의 시험판 시험에서와 동일한 방법으로 PRP를 제조하여 각 응집제에 의한 혈소판 응집을 측정한다. 시험 샘플 약제의 작용은 투여전 응집이 100%라는 가정하에, 계산된 응집 저해율로 평가한다
(B) 기니아-피그에 내한 혈소판 응집 지해 작용
(1) 하틀리형 수컷 기니아-피그(체중 :약 350g)을 18시간동안 단식시킨 후, 5% 아라비아고무 용액에 현탁시킨 시험 샘플 약제를 경구 투여한다. 투여후, 복부 동맥으로부터 혈액을 시간의 경과에 따라 수집하고, 상기의 시험관 시험에시와 동일한 방법으로 PRP를 제조하여 각 응집제에 의한 혈소판 응집을 측정한다. 시험 샘플 약제의 작용은 투여전 응집이 100%라는 가정하에 계산된 응집 지해율로 계산한다.
(2) 하틀리형 수컷 기니아-피그(체중 : 약 350g)을 18시간동안 단식시킨 후, 5% 아라비아고무 용액에 현탁시킨 시험 샘플 약제를 경구투여한다. 투여 1시간후, 복부 동맥으로부터 혈액을 수접하고, 상기 시험관 시험에서와 동일한 방법으로 PRP를 제조하여 각 응집제에 의한 혈소판 응집을 측정한다. 시험 샘플 약제의 작용은 투여전 응집이 100%라는 가정하에 계산된 응집 저해율로 계산한다.
(C)생쥐의 혈소판 감소증 모델
생리적 식염 용액에 회석시킨 콜라겐(Hormon-Chemie Co., Ltd. 제조)을 꼬리 정맥을 통해 1mg/5ml/kg의 양으로 ICR 수컷 생쥐(체중 : 24∼30g)에 투여한다. 5분후, 펜토바르비탈 마취하에, 1부피량의 38% 시트르산다트륨을 함유하는 플라스틱 주사관에 하대되 정맥으로부터 9부피량의 혈액을 수집한다. 콜라젠 투여 1시간전에 시험 샘플 약제를 경구 투여한다. 이렇게 수접한 혈액을 이소른(Isotone)II로 20배 회석하고, 60×g로 5분간 원심 분리한다. 이어서 상층을 이소튼 II로 더욱 회석하고 쿨러 카운터(coulter counter)(모델 2M)로 혈소판의 수를 측정한다.
상기의 시험 I-1과 I-2에서, 티클로피딘 히드로클로라이드(Daiichi Seiyaku Co., Ltd. 제조)와 실로스타졸(Otsuka Phannaceutical Co., Ltd. 제조)를 대조 약제로서 사용한다.
II. 강심 작용
수컷 기니아-피그(하틀리형, 250∼400g)를 방혈 치사시킨후, 심장을 꺼내어 즉시 산소(5% 이산화탄소 함유)로 통기시킨 영양 용액(크렙스-헨셀라이트 용액 : NaC1 118.4mM,KC1 4.7mM,MgSO4·7H2O 1.18mM, CaC12·2H2O 2.5mM, KH2PO 1.2mM,NaHCO324.9mM, 글루코스 11.1mM)에 담근다. 이어서, 산소로 통기 시킨 영양 용액을 샘플 제조용 디쉬에 옮기고, 계속해서 산소를 통기시킨다. 심방과 심실을 재발리 분리한 후, 좌심실로부더 유두근 샘플을 제조하고, 31℃에서 유지한 산소-통기 영양 용액을 채운 기판 바쓰(organ bath)에 현탁시킨 후, 여기에 500mg의 장력을 부하한다.
유두근 샘플을 현탁시킨 후, 20분 후 및 40분 후에 영양 용액을 교체하고, 추가로 20분간 더 관찰한 후, 누적적으로 이소프로데레놀을 투여하여(최종 농도 3×10-7M)수축력에 대한 효과를 관찰한다. 상기와 동일한 방법으로 1회 이상 현탁시킨 후 절차를 반복한 후, 영양 용액을 20분 후 및 40분 후에 교체하고, 추가로 20분간 더 관찰한 후, 시험 샘플 약제를 누적적으로 투여한다. 수축력에 대한 각 시험 샘플 약제의 효과는 2회째 이소프로데레놀 투여시의 수축력의 차를 100%로 가정하여 시험 샘플 약제에 의한 변화율(%)로 나타내고, 30% 증가시키는데 필요한 농도 EC30(μM)을 계산한다.
수축력의 측정은 유두근에 전기 자극 장치(니혼 고덴 SEN-3201)에 의해 쌍극 백금 진극을 통해 직사각형 전기 자극[전압 : 역치×2(V), 지속시간 : 3(msec),진동수 1(H2)]을 가하여 발생된 압력을 F-D 픽업 및 스트레인 게이지(strain gage)에 의해 레코더에 기록함으로써 행한다.
대조 강심약으로서, 밀리논(Milrinone, Winthrop. Co., 제조)을 사용한다.
III. 혈관 확장 작용
수컷의 토끼(일본 백색종, 2∼25kg)에 넴부탈을 정맥 주사하여[체중(kg)×0.5+0.5ml 마취시킨다. 방혈치사시킨 후, 뇌대동맥을 꺼내어 즉시 산소(5% 이산화탄소 함유)로 통기시킨 영양 용액(크렙스-헨셀라이트 용액 : NaC1 118.4mM, KC1 4.7mM, MgSO4·7H2O 1.188mM,CaC12·2H2O 2.5mM, KH2PO41.2mM, NaHCO324.9mM, 글루코스 11.1mM)에 담근다. 이어서, 이를 샘플 제조용 디쉬로 옮기고, 이를 산소-통기영양 용액으로 채우고, 혈관의 양 말단을 핀으로 고정시켜 지방과 결합조직을 제거한다. 가위로 절단하여 나선 모양의 샘플(넓이 : 3mm, 길이 약 1cm)을 제조한다. 샘플의 양측을 클립으로 고정시키고, 산소-통기 영양 용액으로 채워 37℃에서 유지시킨 기관 바쓰에 현탁시킨 후 여기에 2g의 장력을 부하한다.
혈관의 장력은 F-D 픽업(니혼 고덴 61l-T)과 스트레연 게이지(니혼 고덴 AP-600G)에 의해 레코더에 기록된다.
현탁후, 영양 용액을 20분 후와 40분 후에 교체하고(장력 2g을 유지하는 동안), 추가로 20분간 샘플을 관찰한다. 이어서, 노레피네피린을 투여하고(최종 농도 : 10-6M)장력의 영향을 받는 혈관을 관찰한다. 수축이 일정하게 된후, 영양 용액을 고체하고, 20분 후와 40분 후에 다시 영양 용액을 교체한다. 추가로 20분감 관찰한 후, 수축제에 의해 혈관을 수축시킨다. 수축이 일정하게된 후 시험 샘플 약제를 누적적으로 투여한다. 시험을 종료한 후, 파파베린을 투여하며(최종 농도 10-4M)판전 이완시킨다.
수축제에 의한 수축에 대하며 시험 샘플 약제의 효과는 수축제 투여시와 파파베린 투여후의 장력의 차이를 100%로 가정하여 시함 샘플 약제에 의한 변화율(%)로 나타낸다.
IV. 항 SRS-A 작용(기관지 확장 작용)
약제 :
시험 샘플 약제는 100% 디메틸술폭시드(DMSO,Wako Junyaku 제조)에 용해 및 회석시켜 사용한다. 류코트리엔 D. (LTD., Ultrafine 제조)을 증류수에 회석시킨다.
인도메타신(Indo,Sigma 제조)을 100% 에탄올(EtOH,Komune Kagaku 제조)에 용해시킨다. 아미노필린(AP,Sigma 제조), 히스타민 디히드로클로라이드(His,Vrako Junyaku 제조)는 증류수에 용해시킨다. 바쓰에서 DMSO와 EtOH의 최증 농도는 각각 0.25% v/v 이하, 0.1% v/v 이하이도록 한다.
방법 :
300∼450g의 기니아-피그를 방혈 치사시키고, 기판을 꺼낸다. 지방과 결합 조직을 제거한 후, 이를 약 2mm 넓이의 나선형 긴조각으로 절단하며 2∼3조각으로 나누며 이들은 각각 4개의 평활근 조직을 함유한다. 이렇게 제조한 샘플을 37℃에서 95% O2+5% CO2로 통기시킨 개질 티로드 용액(modified TyrodeSolutiong)을 함유하는 8ml의 기관 바쓰에 현탁시키고, 1g의 하중을 가한다. 이소트닉 트랜스듀서(NiHonKohden, TD-112S)를 사용하여 근육의 이완을 펜 리코더(Yokogawa Hokushin Electri c, 타입 3066)로 기록한다.
개칠 티로드 용액의 조성은 다음과 같다(mM).
NaC1 137, KC1 2.7, CaC1 1.8, MgC121.0, NaHCO320, NaH2PO40.32, 글루코스 11.
샘플을 50∼60분간 정치시키고 히스타민 디히드로클로라이드(100μM)로 수축시킨다. 반응이 일정하게 된후, 세척하고 20∼30분간 정치시킨다. 인도메타신(5μM)을 샘플에 가하고, 30분간 배양후, LTD4(30nM)을 가하며 샘플을 수축시킨다. 반응이 일정하게된 후, 시험 약제를 누적적으르 투여한다. 마지막으로 AP(1mM)을 가하여 최대 이완 반응을 수득한다. AP에 의한 이완을 100%라고 가정하여 이완 백분율로서 결과를 나타내며, 50% 이완시키는 농도(EC50, μM)를 계산한다.
대조 약제로서, 선택적 SRS-A 길항제로 말려진 FPL-55712를 사용한다.[(Fisons Ltd., 제조) ; Journal of Medicinal Chemistry, Vo1. 20, pp. 371∼379, 1977].
시험 결과 :
I. 혈소판 응집 저해 작용
1. 시험관내 시험 : (A), (B)
하기 표 III-1∼Ⅲ-3은 IC50값(μM)으로 나타낸 시험 화합물의 혈소판 응집 저해 작용을 나타낸다.
2. 생체 시험
산업상 이용 가능성
상기의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물이 혈소판 응집 저해 작용, 강심작용, 혈관확장작용 및 항 SRS-A 작용이 우수함은 명백하다.
따라서, 본 발명의 화합물은 각종 혈전성 질환, 울혈성 심부전, 고혈압증, 협심증 및 천식을 포함한 즉시형 알레르기 질환의 예방 및 치료 약제로서 유용하다.

Claims (10)

  1. 하기 일반식(I)의 3(2H)-피리다지논 유도체 및 그의 약제학적 허용 가능염.
    장기식에서, R1은 수소원자, 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기, C3∼C4알케닐기 또는 (CH2)nCO2R5(여기서, n은 1∼4의 정수이며 R5는 수소원자 또는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기이다)이며, R2는A1~Y1[식중, A1은 직쇄 또는 측쇄 C1∼C12알킬렌기이며, Y1은 CO2R5(여기서, R5는 상기에 정의한 바와 같다), 시아노기, OR6(여기서, R6은 수소원자, 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기 또는 페닐기이다.), 또는 어떤 위치에도 치환될 R7수 있는 티에틸 또는 피리딜기,(여기서, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소원자, 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기, C3∼C8시클로알킬기, 페닐기 또는 어느 위치에도 치환될 수 있는 티아졸릴 또는 티아디아졸릴기이거나, 혹은 R7과 R8이 함께 직쇄 또는 측쇄 C1∼C3알킬기 또는 페닐기로 치환될 수 있는 C2∼C8알킬렌기를 형성하거나, 또는 질소 원자와 함께 모르폴린 고리를 형성한다),(여기서, R5는 상기에
    정의한 바와 같고, R9는 직쇄 또는 측쇄의 C1∼C4알킬기 또는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐기이다.),(여기서, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 직쇄 또는 C1∼C4알킬기, C1∼C4아실아미노기, OR5(여기서, R5는 상기에 정의한 바와같다), NHSO2R9(여기서, R9는 상기에 정의한 바와 같다)또는 S(O)m-R12(여기서, m은 0∼2의 정수이고 R12는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기이다)이며, 단, R10과 R11이 동시에 수소원자이지는 않다),(여기서, R13은 수소원자이고, R14는 페닐기이거나, R13과 R14가 함께 직쇄 C1∼C3알킬기로 치환될 수 있는 C2∼C8알킬렌기틀 형성한다),(여기서, R15는 수소원자 또는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기로 치환될 수 있는 C2∼C6알킬렌기이며, R16은 직쇄 또는 측쇄 C1∼C3알킬기이거나, R15과 R16이 함께 직쇄 C2∼C8알킬기를 형성한다),(여기서, R17및 R18은 각각 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기로 치환될 수 있는 C1∼C4알킬렌기를 형성한다.
    (여기서, l은 1 또는 2이고, k는 0∼3의 정수이며, R19는 수소원자 또는 할로겐원자이다), 또는
    이다]이거나, 또는 A2-Y2[식중, A2는 산소원자를 Y2와 연결하는 탄소 사슬이 하나의 탄소인 경우를 제외하고는 직쇄 C1∼C3알킬기로 치환될 수 있는 C2∼C10알킬렌기이고, Y2는 페닐기이다]이고 ; R3및 R4는 각각 독립적으로 수스-원자 또는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C3알킬기이고, X는 염소원자, 브롬원자, 수소원자, 또는 시아노기이며 ; Ar은
    [식중, j는 0 또는 1이고 R20은 수소원자, 할로겐원자 또는 OR12여기서, R12는 상기에 정의한 바와 같다)이다],
    (식중, 21은 산소원자 또는 황원자이다),
    [식중, R21은 수소원자 또는 OR5여기서, R5는 상기에 정의한 바와 같다)이다], 또는
    [식중, Z2및 Z3은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기, ORZ2(여기서, RZ2는 수소원자, 또는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C8알킬기이다), 또는 O-A1-Y3여기서, A1은 상기에 겅의한 바와 같으며, Y3는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기, CO2R5또는(여기서, R5, R7및 R8은 상기에 정의한 바와 같다)이다)이거나, Z2와 Z3가 벤젠 고리와 함께(여기서, W는 직쇄 C1∼C3알킬기로 치환될 수 있는 C1∼C8알킬렌기를 형성한다)를 형성한다]이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R4가 수소원자이고 X가 염소원자, 브롬원자 또는 시아노기인 3(2H)-피리다지논 유도체 및 그의 약제학적 허용 가능염.
  3. 제 2 항에 있어서, 하기 일반식(IA)를 나타내어지는 3(2H)-피리다지논 유도체 및 그의 약제학적 허용가능염.
    상기식에서, R1은 수소원자, 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기, 또는 (CH2)nCO2R4(여기서, n은 1∼4의 정수이며 R4는 수소원자 또는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기이다)이며 ; R2는 A1-Y1[식중, A1은 직쇄 또는 측쇄 C1∼C12알킬렌기이며, Y1은 CO2R5(여기서, R4는 상기에 정의한 바와 같다), 시아노기, 페녹시기 또는 어떤 위치에도 치환될 수 있는 티에틸 또는 피리딜기,(여기서, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기, C3∼C8시클로알킬기, 페닐기 또는 어느 위치에도 치환될 수 있는 티아졸릴 또는 티아디아졸릴기이거나, 혹은 R5과 R6이 함께 직쇄 또는 측쇄 C1∼C3알킬기 또는 페닐기로 치환될 수 있는 C2∼C8알킬렌기를 형성하거나, 또는 질소 원자와 함께 모르폴린 고리를 형성한다),(여기서, R4는 상기에 정의한 바와 같고, R7는 직쇄 또는 측쇄의 C1∼C4알킬기 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐기이다.),(여기서, R8및 R9은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 직패 또는 측세 C1∼C4알킬기, C1∼C4아실아미노기, OR4(여기서, R4는 상기에 정의한 바와 같다), NHSO2R10(여기서, R10은 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기이다)또는 S(O)m-R10(여기서, m은 0∼2의 정수이고 R10은 상기에 정의한 바와 같다)이며, 단, R8과 R9이 동시에 수소원자이지는 않다),(여기서, R11은 수소원자이고, R12는 페닐기 이거나, R11과 R12가 함께 C2∼C5알킬렌기를 형성한다),((여기서, R13는 수소원자 또는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기이며, R14은 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기이거나, R13과 R14이 함께 직쇄 C1∼C4알킬렌기를 형성한다),(여기서, R15및 R16은 각각 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기를 나타내거나, R15과 R16이 함께 C2∼C6알킬렌기를 형성한다),
    (여기서, l은1 또는 2이고, R17는 수소원자 또는 할로겐원자이다), 또는이다.]이거나, 또는 A2-Y2[식중, A2는 산소원자를 Y2와 연결하는 탄소 사슬이 하나의 탄소인 경우를 제외하고는 직쇄 C1∼C3알킬기로 치환될 수 있는 C2∼C8알킬렌기이고, Y2는 페닐기이내이고, R3은 수소원자 또는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C3알킬기이고, X는 염소원자, 브롬원자, 또는 시아노기이며, Ar은
    [식중, k는 0 또는 1이고 R18은 수소원자, 할로겐원자 또는 OR10(여기서, R10는 상기에 정의한 바와 같다)이다],
    (식중, 21은 산소원자 또는 황원자이다),
    [식중, R19은 수소원자 또는 OR4(여기서, R4는 상기에 정의한 바와 같다)이다], 또는
    [식중, Z2 및 Z3은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기, OR20여기서, R20는 수소원자, 또는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C8알킬기이다), 또는 O-A3-Y3(여기서, A3은 C1∼C4알킬렌기이며, Y3는 페닐기, CO2R4(여기서, R4는 상기에 정의한 바와 같다.)또는(여기서, R21및 RZ2는 각각 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기 또는 C3∼C7시클로알킬기이거나, R21과 RZ2가 함께 C2∼C6알킬렌기를 형성한다)이다)이거나, Z2와 Z3가 벤젠 고리와 함께(여기서, W는 C1∼C2 알킬렌기이다)를 형성한다]이다.
  4. 제 3 항에 있어서, R1및 R3가 수소원자인 3(2H)-피리다지논 유도제 및 그의 약제학적 허용 가능염.
  5. 하기 일반식(II)의 4,5-디할로 또는 5-할로-3(2H)-피리다지논 화합물을 선택적으로 탈산제의 존재하에 하기 일반식(III)의 아릴메닐아민 유도체 또는 그의 염과 반응시킴을 특징으로 하는 제1항의 3(2H)-피리다지논 유도체 및 그의 약제학적 허용가능염의 제조방법.
    상기식에서, R1은 수소원자, 긱쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기, C3∼C4알케딜기 또는 (CH2)nCO2R5(여기서, n은 1∼4의 정수이며 R5는 수소원자 또는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기이다)이며, R2는 A1-Y1[식중, A1은 직쇄 또는 측쇄 C1∼C12알킬렌기이며, Y1은 CO2R5(여기서, R5는 상기에 정의한 바와 같다), 시아노기, OR6(여기서, R6은 수소원자, 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기 또는 페닐기이다.), 또는 어면 위치에도 치환될수 있는 티에틸 또는 피리딜기,(여기서, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소원자, 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기, C3∼C8시클로알킬기, 페닐기 또는 어느 위치에도 치환될 수 있는 티아졸릴 또는 티아디아졸릴기이거나, 혹은 R7과 R8이 함께 직쇄 또는 측쇄 C1∼C3알킬기 또는 페닐기로 치환될 수 있는 C2∼C8알킬렌기를 형성하거나, 또는 절소 원자와 함께 모르폴린 고리를 형성한다),(여기서, R5는 상기에 정의한 바와 같고, R9는 직쇄 또는 측쇄의 C1∼C4알킬기 또는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 페닐기이다.) ,(여기서 R10및 R11은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기, C1∼C4아실아미노기, OR5(여기서, R5는 상기에 정의한 바와 같다), NHSO2R9(여기서, R9는 상기에 정의한 바와 같다)또는 S(O)m-R12(여기서, m은 0∼2의 정수이고 R12는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기이다)이며, 단, R10과 Rn이 동시에 수소원자이지는 않다),(여기서, R13은 수소원자이고, R14는 페닐기이거나, R13과 R14가 함께 직쇄 CJ∼C3 알킬기로 치환될수 있는 C2∼C8 알킬렌기를 형성한다),(여기서 R15는 수소원자 또는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기이며, R16은 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기이거나, R15과 R16이 함께 직쇄 C1∼C3알킬기로 치환될 수 있는 C2∼C8알킬렌기를 형성한다),(여기서, R17및 R18은 각각 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기를 나타내거나, R17과 R18이 함께 직쇄 C1∼C3알킬기로 치환될 수 있는 C2∼C8 알킬렌기를 형성한다),
    (여기서, l은 1 또는 2이고, k는 0∼3의 정수이며, R19는 수소원자 또는 할로겐원자이다), 또는
    이다] 이거나, 또는 A2-Y2[식중, A2는 산소원자를 Y2와 연결하는 탄소 사슬이 하나의 탄소인 경우를 제외하고는 직쇄 C1∼C3알킬기로 치환될 수 있는 C2∼C10알킬렌기이고, Y2는 페닐기이다]이고, X1은 염소원자 또는 브롬원자이고, X2는 염소원자, 브롬원자 또는 수소원자이다.
    상기식에서, R3및 R4는 각각 독립적으료 수소원자 또는 긱쇄 또는 측쇄 C1∼C|3알킬기이고 ; Ar은
    [식중, j는 0 또는 1이고 R20은 수소원자, 할로겐윈자 또는 OR12(여기서, R12는 상기에 정의한 바와 같다)이다],
    (식중, Z1은 산소원자 또는 황원자이다),
    [식중, R21은 수소원자 또는 OR5(여기서, R5는 상기에 점의한 바와 같다)이다], 또는
    [식중, Z2및 Z3은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 긱쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기, OR22(여기서, R22는 수소원자, 또는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C8알킬기이다), 또는 O-A1-Y(여기서, A1은 장기에 경의한 바와 같으며, Y3는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기, CO2R5또는(여기서 R5,R7및 R8은 상기에 전의한 바와 같다)이다)이거나, Z2와 Z3가 벤젠 고리와 함께(여기서, W는 직쇄 C1∼C3알킬기로 치환될 수 있는 C1∼C8알킬렌기를 형성한다)를 형성한다]이다.
  6. 하기 일반식(IB-a)의 4-할로-5-아릴메틸아미노 유도체를 하기 일반식(W)의 시안화금속염과 반응시켜 4-위치에 치환 반응을 행함을 특짐으로 하는 제1항의 3(2H)-피리다지논 유도체 및 그의 약제학적 허용 가능염의 제조방법.
    상기식에서, R1은 수소원자, 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기, C3∼C|4알케닐기 또는 (CH2)nCO2R5(여기서, n은 1∼4의 정수이며 R5는 수소원자 또는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기이다)이며, R2는 A1-Y1[식중, A1은 직쇄 또는 측쇄 C1∼C12알킬렌기이며, Y1은 CO2R5(여기서, R5는 상기에 정의한 바와 같다), 시아노기, OR6(여기서, R6은 수소원자, 직쇄 또는 촉쇄 C1∼C4알킬기 또는 페닐기이다.), 또는 어면 위치에도 치판될
    수 있는 티에틸 또는 피리딜기,(여기서, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소원자, 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4 알킬기, C3∼C8 시클로알킬기, 페닐기 또는 어느 위치에도 치환될 수 있는 티아줄렬 또는 티아디아졸릴기이거나, 혹은 R7과 R8이 함께 직쇄 또는 촉쇄 C1∼C3알킬기 또는 페닐기로 치환될 수 있는 C2∼C8말킬렌기를 형성하거나, 또는 질소 윈자와 함께 모르폴린 고리를 형성한다),(여기서, R5는 상기에 정의한 바와 같고, R9는 직쇄 또는 측쇄의 C1∼C4알킬기 또는 직쇄 또는 촉쇄 C1∼C4알킬기 또는 할로겐으로치환될수있는페닐기이다.)(여기서, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 직쇄 또는 C1∼C4알킬기, C1∼C4아실아미노기, OR5(여기서, R5는 상기에 정의한 바와 같다), NHSO2R9(여기서, R9는 상기에 정의한 바와 같다)또는 S(O)m-R12(여기서, m은 0∼2의 정수이고 R12는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기이다)이며, 단, R10과 R11이 동시에 수소원자이지는 않다),(여기서, R13은 수소원자이고, R14는 페닐기이거나, R13과 R14가 함께 직쇄 C1∼C3알킬기로 치환될 수 있는 C2∼C8알킬렌기를 형성한다),(여기서, R15는 수소원자 또는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기이며, R16은 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기이거나, R15과 R16이 함께 직쇄 C1∼C3알킬기로 치환될 수 있는 C2∼C8알킬렌기를 형성한다),(여기서, R17및 R18은 각각 독립적으로 긱쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기를 나타내거나, R17과 R18이 함께 직쇄 C1∼C3 알킬기로 치환될 수 있는 C2∼C8알킬렌기롤 형성한다),
    (여기서, l은 1 또는 2이고, k는 0∼3의 정수이며, R19는 수소원자 또는 할로겐원자이다), 또는
    이다]이거나, 또는 A2-Y2[식중, A2는 산소원자를 Y2와 연결하는 탄소 사슬이 하나의 탄소인 경우를 제외하고는 직쇄 C1∼C3알킬기로 치환될 수 있는 C2∼C10알킬렌기이고, Y2는 페닐기이비이고, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자 또는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C3알킬기이고, X3은 염소원자 또는 브롬원자이며 ; Ar은
    [식중, J는 0 또는 1이고 R20은 수소원자, 할로겐윈자 또는 OR12(여기서, R12는 상기에 정의한 바와 같다)이다],
    (식중, Z1은 산소원자 또는 황원자이다),
    [식중, R21은 수소원자 또는 OR5여기서, R5는 상기에 정의한 바와 같다)이다], 또는
    [식중, Z2및 Z3은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4알킬기, OR22(여기서, R22는 수소원자, 또는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C8알킬기이다), 또는 O-A1-Y3여기서, A1은 상기에 정의한 바와 같으며, Y3는 직쇄 또는 측쇄 C1∼C4 알킬기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 페닐기, CO2R5또는(여기서, R5, R7및 R8은 상기에 정의한 바와 같다)이다)이거나, Z2와 Z3가 벤젠 고리와 함께(여기서, W는 직쇄 C1∼C3알킬기로 치환될 수 있는 C1∼C8알킬렌기를 형성한다)를 형성한다]이다.
    M+CN-(W) (Ⅳ)
    (상기식에서, M은 금속원자이다).
  7. 제 1 항의 3(2H)-피리다지논 유도체 및 그의 약제학적 허용가능염을 유호 성분으로서 함유하는 항혈전제.
  8. 제 1 항의 3(2H)-피리다지논 유도체 및 그의 약제학적 허용가능염을 유효 성분으로서 함유하는 강심제.
  9. 제 1 항의 3(2H)-피리다지논 유도체 및 그의 약제학적 허용가능염을 유호 성분으로서 함유하는 혈관확장제.
  10. 제 1 항의 3(2H)-피리다지논 유도체 및 그의 약제학적 허용가능염을 유효 성분으로서 함유하는 항-SRS-A제.
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