TW204348B - - Google Patents

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Description

Us Λ 6 Β 6 五、發明説明（1) 本發明係有闊具有阻礙血小板凝聚作用、強心作用、 血管擴張作用以及抗S R S - A作用之新穎3 ( 2 Η )— 吡琍阱酮衍生物及在可能之情況下藥學上可容許之其鹽、 其製造方法、及含有以其為有效成份之醫藥組成物。 1 .抗血栓劑領域 對病症之相關連性而言、血小板凝聚已獲知對形成血 栓扮演了極重要之角色。形成血栓做為原因而發病之血栓 症各種病症主要有腦血栓症、肺血栓症、心肌梗塞、狹心 症、末梢動脈閉塞症等、此等均屬於必須開發有用藥劑之 疾病領域。做為預防及治療此等血栓症之藥、具有阻礙血 小板_凝聚作用之抗血栓劑受到瞩目。以往阿斯匹靈之效果 曾受廣泛之檢討，最近更有氯1¾吩肶啶（ticlopidine (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) -3 . ,J!,> - r〆 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 ){5 — 〔2 —氯苯基）甲基〕一4,5, 6, 7 —四氫 瞎吩並〔3 , 2 - C〕吡啶}，西羅斯塔唑（日本大塚製 孳商品名：Ciiostazol )之臨床開發、惟就現今之需要 仍希望在效力上有更強效之藥劑出現： 又，除上述血栓症之各種疾病以外，顯示與血小板具 有相關關傺之疾病也有各種病症被人指出。此等疾病有腎 炎或癌細胞轉移等。最近對於具有抑制血小板機能之作用 的抗血栓劑、有關預防、治療以此等為中心之疾病效果， 已逐漸被廣為研究〔參照Journal οΓ Royal College of Physicians 7 卷、1 號、5 〜18頁、1 972 年；日 本臨床4卷、6號、13 ◦〜136K、1988年；
IL
本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公澄) 204348 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（2 ) Anticancer Research ) 6 卷、5 4 3 〜5 4 8 頁、 1 9 8 6 年〕 t (2 )強心劑領域 增強心肌收縮力之強心劑像自古即做為鬱血症心律不 全治療藥被使用，惟此往以毛地黃為代表之強心配糖物、 胺菲林、兒茶酚胺等強心藥係副作用棰大、最近則有mi- l\inon，Denopamin等藥劑被臨床開發。 y (3 )血管擴張劑領域 以往有很多為人所知之血管擴張劑的藥劑，惟事實上 很少有可兼具有做為阻礙血小板凝聚作用等循環器用劑、 具有強力較佳作用之極具均衡的藥劑。 (4)抗SRS — A劑領域 SRS-A (缓慢反應過敏物質）係過敏反應時，與 組織胺等一起遊離之介體，會強力且持續地收縮氣管平滑 肌之生理洁性物質，由其現象方面自古其存在即為人所知 Ο 1979年、SRS—A本髏即已被鮮明、認為像白 三烯素C4 (以下稱為LTC4)、白三烯素〇4 (以下稱 為LTD#)、及白三烯素E4 (以下稱為LTE4)〔總 稱為肽白三烯素）之混合物。 自SRS — A與病態之關連方面，已有許多這方面之 本紙張尺度遑用*國《家欉準(CMS>-甲4規格(210X297公*) , - 4 - {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂. 線. 204348 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（3 ) 研究曾經被進行，结果已逐漸獲知，與支氣管氣喘、過敏 性鼻炎、·^麻瘆、枯草熱等即時性過敏有關連。 另外，還顯示對各種發炎症狀疾病，缺血性心病等亦 t 有所開連。 因此可阻礙S R S — A作用之藥剤可以期待做為預防 或治療LTCi LTD#、LTE<之任一或其混合物所 引起之疾病的藥剤而用。 以往阻礙SRS—A作用之藥劑，有很多種藥劑曾經 被報告〔參照 Drugs of the Future. 1 2.卷，4 5 3 〜 474 頁，198*7; A η n u a 1 R e p o r t s i η M e i c i n a 1 C-^16〇1131^2 2卷，7 3〜8 4頁、198>7;八111111玨11?-eviews in Pharmacological Toxicology 2 9 卷，12 3 〜143 頁，1989〕 惟每一藥劑仍無法達到臨床上實用化之地步。 玆將本發明一般式〔I〕之6 —W—取代伸烷氣基一 3 (2H) —吡蜊阱酮衍生物及可能情況時藥學上可容許 之鹽，與公知文獻上所記載化合物之關傜說明如下。 (a )德國專利公開公報1670169號公報（以 稱為文獻a)中僳記載3 (2H) -吡蜊阱酮之2位為以 (gj原子、脂肪族、環狀脂肪族、芳脂肪族或芳香族基、4 位為以氣原子、溴原子、5位為以含芳烷胺基之胺基、及 6位為以氯原子、溴原子、羥基或碩數1〜4之烷氣基所 取代之3 (2H) —吡蝌胼_衍生物。 惟其中僅記或3 (2H) -吡蜊阱酮衍生物之合成法 本紙張尺度边用中《困家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) ，5-— (請先《讀背面之注意事項再填窝本頁) 农0V、1、2043^ Α6 Β6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 、農藥用途、醫藥、染料及其他做為中間體之用途而已， 並無記載有關實施例，化合物之例示及醫藥上之活性。 (b )日本公開專利公報、特開昭5 8 — 1 8 3 6 7 5號（以下稱為文獻b)中僳記載2位為以低级烷基、4 位為以氫原子、5位為以取代或不取代之苯胺基及6位為 以羥基或低级烷氣基所取代之3 ( 2 Η )_吡蜊阱酮衍生 物。 該3 ( 2 Η ) —吡蜊阱酮衍生物之用途則表示有鎮痛 作用、抗炎症作用、抗過敏性作用、抗風濕性作用、但未 記載具體之藥理活性。 (c )日本特開昭6 3 — 3 0 1 8 7號、歐洲專利公 開公報0275997號（以下稱為文獻c)中則記載有 比較類似本發明化合物之6 -取代烷氧基- 5 -取代苯甲 胺基一3 (2Η) _吡蜊阱酮衍生物及其抗SRS—A劑 之用途。 本發明人傜經過再三深入研究之結果，意外地發現與 上述文獻a〜c所掲示任一化合物不同之本發明3 (2 Η )一吡刚阱酮衍生物及其藥學上可容許之鹽偽做為抗血栓 劑、強心劑、血管擴張劑、以及做為抗S R S — Α劑為更 優異之化合物、可做為上述各種血栓性的各種病、鬱血性 心律不全、高血壓症或氣喘甚至於即時型過敏性疾病等預 防或治療藥之活性成份，遂而完成了本發明。 即，本發明之傜有關以一般式〔I〕 (請先閱讀背面之注意事項再構寫本頁)
I 丁 本紙張尺度边用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210 X297公婕) 6 一 204348 A 6 B6 五、發明説明（5
m {式中，R1像表示氫原子、碩數1〜4之直鐽或分技_ 之烷基、碩數3〜4之烯烴基或（CHa)„C〇2R5 (η 係表示1〜4之整數、Ra偽表示氫原子或硪數1〜4之 直鍵或分技鏈之烷基）。 R2偽表示Αΐ-γι〔AM系表示碩數1〜2之直鐽或 分歧鏈之伸烷基、Y2係表示C〇2Ra(R5係與上述一樣 )、氰基、ORe (R6係表示氫原子、硪數1〜4之直鐽 或分技鐽之烷基或苯基）、或可在任一位置取代之睡盼基 或吡啶基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 ^ R 7
CON
R (R 7及Re^分別獨立表示氫原子、碩數1〜4之直鏈或 分技鏈之烷基、碩數3〜8之環狀烷基、苯基或可在低一 衣紙張尺度遑用中《 *家樣準(CNS)甲4規格(210 X297公釐） 7
I 204348 A 6 B6 五、發明説明（6 ) 位置取代之睡唑基或瞎二唑基，或117及118—起形成為可 被碩數1〜3之直_或分技鏈之烷基或苯基取代之硪數2 〜8之伸烷基、或與氮原子一起形成嗎福啉環）。 t N-S Ο 9 I R 5 (R5偽與上述同，R9僳表示碩數1〜4之直鏈或分技鍵 之烷基或以碩數1〜4之直鍵或分技鍵之烷基或以鹵素取 代之苯基）。
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝· 訂- -線· 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 (R 〃及Rw傜分別镯立表示氫原子、鹵素原子、碩數1 〜4之直鏈或分枝鏈之烷基、碩數1〜4之醯胺基、 OR5 (R5僳與上述相同）、NHS〇2Rs (R3係與上 述相同）或S (0) m—R:2 (m偽表示0〜2之整數、 Ri2偽表示碩數1〜4之直鏈或分歧鏈之烷基）、惟只^ 及係不會同時表示氫原子）。 本紙»尺度逍用中困困家樣準寧4規格(210x297公着） -8 - 表月i 4a| A 6 B6 五、發明説明（7 ) 〇 韻
N - C — R (R23係表示氫原子、RU偽表示苯基、或RU與R24 — 起形成為可被碩數1〜3之直鍵烷基所取代之碩數2〜8 之伸烷基）。
N — C 0 2 — R 16 (請先閱讀背Φ'之注意事項再填寫本頁) 裝. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (R〃傜表示氫原子或碳數1〜4之直鏈或分技鐽之烷基 、Ri6傷表示碳數1〜4之直鏈或分歧鏈之烷基、或Ri5 與只2 6—起形成為可被碩數1〜3之直鐽烷基所取代之碩 數2〜8之伸烷基）。
N (R 〃及R2S傜分別獨立表示碩數1〜4之直鏈或分技鏈 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)曱4規格（210x297公犮) ιΈ.20434J8 衣 80,8. 月“丨 Α6 Β6 五、發明説明（8) 3之直鏈 (請先閲讀背面之注意事項再填寫」 之烷基，或R2 7及R 〃一起形成為可被碩數 烷基所取代之碩數2〜8之伸烷基）。
(CH2)k—C
(H)3 (1偽表示1或2, k係表示◦〜3之整數、R 〃係表示< 氫原子或鹵素原子），或表示 OCNH-
經濟部中央#準局员工消費合作社印製 〕；或表示A2 - Y2(A2傜表示連結氧原子與Y2之磺鏈 為除1個磺以外可以用硪數1〜3之直鏈烷基所取代之碩 數2〜1 ◦之伸烷基、Y 2係表示苯基）。 R 2及R 4傜分別獨立地表示氫原子或碩數1〜3之直 鏈或分歧鏈之烷基。 X傜表示氯原子、溴原子、氫原子或氡基。 A r傜表示 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)曱4規格(210x297公煃) 10 - 204348 έβ6 五、發明説明（9 ) 0
(0)i 〔j係表示0或1、 係表示氩原子、鹵素原子或 O R ( R i2像與上述同）〕 (Z 表示氣原子或硫原子）
〔R 〃係表示氫原子或Ο R 3 ( R 3像與上述相同）〕，或 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. 訂- -線- 經濟部中央楳準局貝工消费合作社印製
〔Z 2及Z 3像分別獨立表示氳原子、鹵素原子、碩數1〜 4之直鏈或分技鐽之烷基、OR22 (R22偽表示氫原子或 碩數1〜8之直鐽或分歧鏈之烷基），〇 - A2— Y3 ( A 7俗與上述相同，Y 3像表示磺數1〜4之直鍵或分技鏈 之烷基或以鹵素原子所取代之苯基，C〇2R5, ♦紙張尺度遑用申《躅家輾規格(2丨0x297公釐） -11 204348 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（10) CON\r β t (R5、尺7及1^傜與上述相同）。）或Z*及Z3—起， 與苯環一起表示
(W係形成可被碩數1〜3之直鏈烷基所取代的碩數1〜 8之伸烷基）〕） 所表示3 ( 2 Η ) —吡蜊阱酮衍生物及在可能情況下藥學 上可容許之其鹽，其製造法以及含有此等為有效成份之醫 藥組成物者。 以下針對上述一般式〔I〕之本發明化合物中的R2 ，R 2, R 3，R 4，X及 A r 說明之。 之具體例有氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、2 —丙烯基 、2—甲基一2—丙烯基、羧甲基、2—羧乙基、3—羧 丙基、4 一羧丁基、甲氧羰甲基、2 —甲氧羰乙基、3 — 甲氣羰丙基、4 一甲氣羰丁基、乙氧羰甲基、2—乙氣羰 乙基、3—乙氣羰丙基、4一乙氣羰丁基、正丙氣羰甲基 、異丙氣羰甲基、2—正丙氧羧乙基、2—異丙氣羧乙基 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. '訂- -線< 本紙張尺度遑用中《困家«準(CNS)甲4規格(210X297公*) - 12 - 2043*8 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（11) 、3 —正丙氣羰丙基、3 _異丙氣羰丙基、4 一正丙氣幾 丁基、4_異丙氣羰丁基、正丁氣羰甲基、異丁氣羰甲基 、第二丁氣羰甲基、第三丁氣羰甲基、2_正丁氣羰乙基 f 、2—異丁氣羰乙基、2—第二丁氣羰乙基、2—第三丁 氧羰乙基、3—正丁氣羰丙基、3—異丁氣羰丙基、3— 第二丁氣羰丙基、3 -第三丁氣羰丙基、4-正丁氣羰丁 基、4 一異丁氣羰丁基、4 一第二丁氧羰丁基、4 一第三 丁氣羰丁基等，較佳係氳原子，乙基、異丙基，更佳係氫 原子。 尺2可為八1一丫2或八2-丫2之形態。在此/^係表示 硪數1〜12之直鍵或分歧鏈之伸烷基，A 2傺除連結氣 原子與Y 2之碩鐽為一個碩數以外，表示可被碩數1〜3 之直鏈烷基所取代之磺數2〜10之伸烷基。 Y2之具體例可為羧基、甲氣羰基、乙氣羰基、正丙 氣羰基、異丙«羰基、正丁氣羰基、異丁氣羰基、第二丁 氧羧基、第三丁氣羰基、2-瞜盼基，3—睡盼基、2— 吡啶基、3 —吡啶基、4 一吡啶基、氰基、羥基、甲氣基 、乙氧基、正丙氣基、異丙氣基、正丁氣基、異丁氣基、 第二丁氣基、第三丁氣基、苯氣基、胺甲醛基、Ν —甲胺 数基、Ν —乙胺羰基、Ν —正丙胺羰基、Ν —異丙胺羰基 、Ν-正丁胺羰基、Ν —異丁胺羧基、Ν —第二丁胺羰基 、Ν —第三丁胺羰基、Ν -環丙胺羧基、Ν —環丁胺羰基 、Ν —環戊胺羰基、Ν —環己胺羰基、Ν —環庚胺羰基、 Ν_環辛胺羰基、Ν -苯胺羰基、Ν — 2 —睡唑胺羰基、 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度边用中《«家«準(CNS)甲4規格(210x297公*) - 13 - 204348 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（12) N — 4 一睡唑胺羰基、N — 5 —睡唑胺羰基、N — 2 —睡 二唑胺羰基、N — 5 — Pi二唑胺羰基、1 一氮丙啶基羰基 、1一吖丁啶基羰基、1一吡咯啶基羰基、1一N—六氫 t 妣啶基羰基、高N —六氫吡啶基羰基、1 一（2, 5-二 甲基）吡咯啶基羰基、1 一（2, 6 —二甲基）N —六氫 吡啶基羰基、1 一（3 —苯基）吡咯啶基羰基、1 一（4 一苯基）N —六氫吡啶基羰基，N —甲基磺醯胺基、N — 乙基磺醯胺基，N —正丙基磺醯胺基、N —異丙基磺醯胺 基、N —正丁基磺酵胺基、N —異丁基磺醛胺基、N —第 二丁基磺醛胺基、N —第三丁基磺醯胺基、1 一嗎福啉基 羰基、N —苯基磺醯胺基、苯環上之鄰位、間位或對位為 被甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二 丁基、第三丁基、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子所取 代之N —取代苯磺醯胺基、或苯環上之鄰位、間位或對位 為被甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第 二丁基、第三丁基、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子所 取代之N —取代苯磺醯胺基、或苯環上之鄰位、間位或對 位為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第 二丁基、第三丁基、氟原子、氣原子、溴原子、碘原子、 甲醯胺基、乙醯胺基、丙醯胺基、丁醯胺基、甲基磺醯胺 基、乙基磺醯胺基、N-正丙基磺醯胺基、N—異丙基磺 醯胺基、N -正丁基磺醯胺基、N -異丁基磺醛胺基、N 一第二丁基磺醛胺基、N -第三丁基磺醛胺基、N —苯磺 醛胺基、羥基、甲氣基、乙氧基、正丙氣基、異丙氧基、 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 各紙張尺度遑用中困爵家樣率<CNS)甲4規格(210X297公*) 14 - 204348 經濟部中央櫺準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（13) 正丁氣基、異丁氣基、第二丁氣基、第三丁氣基、苯琛上 之鄰位、間位或對位為以甲基、乙塞、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、氣原子、氯原子 t 、溴原子或碘原子所取代之N —取代苯磺醛胺基、以甲硫 基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基 、第二丁硫基、第三丁硫基、甲基亞碩基、乙基亞碩基、 正丙基亞碾基、異丙基亞砚基、正丁基亞砠基、異丁基亞 砚基、第二丁基亞硒基、第三丁基亞碘基、甲磺醛基、乙 磺醯基、正丙磺醛基、異丙磺醯基、正丁磺醛基、異丁磺 醯基、第二丁磺醯基或第三磺醯基所取代之取代苯基、或 苯羧胺基、1— (2 -氣基）吖丁啶基、1 一（2 — 氣基）吡咯啶.基、1- (2-氧基）N -六氫吡啶基、1 一 （2 —氧基）高N —六氫吡啶基羰基、1 一 （2 —氧基 一 3, 3 —二甲基）吡咯啶基、1 一 （2 —氧基一 5, 5 一二甲基）吡咯啶基、N—甲氣銨胺基、N—乙氣羰胺基 、N -正丙氣羰胺基、N -異丙氣羰胺基、N —正丁氧羰 胺基、N—異丁氣羰胺基、N —第二丁氣羰胺基、N —第 三丁氣羰胺基、3— （2-氣基）嗶唑啶基、3— （2_ 氣基一5, 5—二甲基）噚唑啶基、3— （2—氧基一4 ,4一二乙基）暍唑啶基、3- （2—氧基_5, 5—二 甲基）噃唑啶基或甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基 、異丁基、第二丁基、第三丁基被任意组合之N,N—二 取代胺基、1 一吖丁啶基、1-妣咯.淀基、1-N —六氫 妣啶基、1 一 （2, 5 —二甲基）吡咯啶基、1一 （3, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 線. 本紙张尺度遑用中β«家樣準(CNS)T4規格(210 X 297公釐） -15 - 204348 經濟部中央標準局员Η消費合作社印製 五、發明説明（14) 4 一二甲基）吡咯啶基、1_ (4, 4 一二甲基）Ν_六 氫吡啶基· 1 一（4一苯甲基）六氫吡阱基，1 一 （4 一 二苯甲基）六氫吡阱基或苯環上之鄰位、間位或對位為以 t 氣原子、氯原子、溴原子或碘原子所取代之1一 （4一取 代苯甲基）六氳吡阱基或1 一 （4 一二取代苯甲基）六氣 吡阱基、苯胺羧基或上述所記載N—取代胺羰基類上的鍵 狀或環狀烷基、苯基、瞎二唑基為被任意组合之N, N— 二取代胺羰基，或上述所記載N-苯磺醯胺基類、N—烷 磺醯胺基類或N—烷氣羰胺基類之氮原子上再有碩數1〜 4之直鍵或分歧鍵之烷基被取代之N —烷基一 N —苯磺醛 胺基類、N, N —二烷磺醯胺基類或N —烷基_N —烷氣 羰胺基類、或上述所記載之取代苯基類上的鹵素原子、鐽 狀烷基、醯胺基、羥基> 烷氧基、N —苯磺醯胺基、N — 烷磺醛胺基、鍵狀之烷硫基，或鏈狀烷磺醛的任意組合取 代於苯環上之鄰位、簡位或對位之任意位置的二取代苯基 類等。 Y*可為苯基。 R3及R4之具體例可為氫原子、甲基、乙基、正丙基 、異丙基，較佳係氫原子。 X之具體例可為氫原子、氯原子、溴原子、氰基、較 佳傜除氫原子以外之各取代基。 Ar之具體例可為2 -吡啶基、3 -吡啶基、4 一吡 啶基、吡啶環上之2位、3位、4位、5位或6位為被氟 原子、氛原子、溴原子、碘原子、甲氣基、乙氧基、正丙 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線· 本紙張尺度遑用中羈醑家媒準(CliSiJN規格(210X297公釐） -16 - 204348
66 AB 經濟部中央標準扃貝工消費合作社印製 五、發明説明（15) 氣基、異丙氣基、正丁《基、異丁氣基、第二丁氧基、第 三丁氣基所取代之取代2—吡啶基、3—妣啶基或4一耻 啶基，或上述所記載之吡啶基或取代吡啶基相對應之N— f 氣離子基吡啶基、2 —呋喃基、3 —呋喃基、2 —睡盼、 3—睡吩基、1一某基、2—棻基、棻琢上之任意位置為 被羥基、甲氣基、乙«基、正丙氣基、異丙氣基、正丁氣 基、異丁氣基、第二丁氣基或第三丁氣基所取代之1一某 基或2—棻基、或在任意位置及以任何组合被以下所示1 〜2個取代基所取代苯基類。該取代基之具體例可為氫原 子、氟原子、氛原子、溴原子、碘原子、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、羥基、 碩數1〜8之直鐽或分技鏈之烷基所成烷氣基或互為相郯 之二個’取代基一起成為二氧亞甲基1,2 —二氧伸乙基， 1 , 3 —二氧伸丙基或0 — - Y3。在此八2偽表示碩 數1〜10之直鏈或分技鏈之伸烷基，Y 3係表示苯基、 苯環上之鄰位、間位或對位為甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、氟原子、氣 原子、溴原子或碘原子所取代之取代苯基或上述Y 2項中 說明之羧基、烷氣羰基、1一環狀胺羰基、1一嗎福啉羰 基或氫原子、直鏈、分技鏈或環狀烷基、苯基、睡唑基或 瞎二唑基中的二値取代基以任意之組合取代於氮原子之胺 甲醛基、N—取代或N, N —二取代胺羰基。其中較佳係 3—吡啶基或3—取代一4_甲氧苯基型者、惟本發明並 不因此等具髏例而受到任何限定。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂· 線· 本紙張尺度遑用中家採箏(CHS)T4規格(210X297公釐） -17 - A 6 B6 i俯ιΈ 204348- 五、發明說明（岱 又，上述説明中，η傜代表正、i代表異、sec ί系 代 般式 二、t傜代表第三。 鲛式〔I〕本發明化合物，較佳之化合物可為以一 I C〕所表示之化合物群。
〔1C〕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- ί式中，R 〃係表示氫原子。 R2·係表示Ai-Y3’〔AU条表示碩數1〜12之直 鐽或分技鐽之伸烷基、Υ3’係表示C〇2R5 (R5係表示 碳數1〜4之直鐽或分歧鏈之烷基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
R CON:
R (R 〃及R 〃傺分別獨立表示氫原子、碩數1〜4之直鏈 或分技鏈之烷基、碩數3〜8之環狀烷基或苯基 ，或R 〃及R8’一起形成為可被磺數1〜3之直鏈或分歧 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)曱4規格(210x297公货) 18 - 204348 五、發明説明（17) 鏈之烷基或苯基取代之硪數2〜8之伸烷基、或與m原子 一起形成嗎福啉環）。 t N - S 0 2 R 3 ’ I R 5 (Re係表示氩原子或碩數1〜4之直鏈或分技鍵之烷基 、RV傜表示碩數1〜4之直鐽或分歧鐽之烷棊或可以鹵 素取代之苯基）。
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} ί 裝· 訂_ 線- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 及RU’僳分別獨立表示氩原子、鹵素原子、碩數 1〜4之直鍵或分技鍵之烷基、磺數1〜4之醛胺基、 Ο R 5 ( R 3偽與上述相同）、N H S Ο 2R s" ( R 3 ·係表 示碩數1〜4之直鍵或分枝鏈之烷基）、或S (Ο) „ — Ri2(m係表示0〜2、Ri2偽表示碩數1〜4之直鏈或 分枝鍵之烷基）、惟R 〃及不會同時表示氫原子） 本紙》尺度边用中β國家橒準(CNS)〒4規格(210x297公釐） -19 - 204348 A6 B6 五、發明説明（18) Ο N — C 一 R tI R (Ri3’偽表示氫原子、R2 〃係表示苯基、或Ri3’與 〃一起形成碩數2〜5之伸烷基）。 N - C Ο 2- R “，IR ls， (Ri5’像表示氫原子或碩數1〜4之直鏈或分技鏈之烷 、R2〃偽表示碩數1〜4之直鍵或分技鍵之烷基、或 r 〃《與r /〃一起形成為碩數2〜6之伸烷基）。 (請先聞讀背面之注意事項再填窝本頁) ί 裝· 訂· 線· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
N
—R 8 * (1^:^及1111係分別獨立表示碩數1〜4之直鍵或分技 鏈之烷基，或R77’及R 〃’一起形成為磺數2〜6之伸烷 基）〇 本紙張尺度遑用中Β國家掭箏(CNS)·甲4規格(210X297公龙> -20 - \η «£ 204^4^ A6 B6 五、發明説明（ N-(CH2)k~c
(Η) (1像表示1或2，RiS傜表示氳原子或鹵素原子） 表示 (請先閲讀背面、 事項再塡寫本頁)
0CNH
經濟部中央標準局员工消费合作社印製 〕或表示A 2 — Y 2 ( A 2傜表示連結氧原子與γ 2之碩鍵 為除1個磺以外可以用碩數1〜3之直鏈烷基所取代之碳 數2〜8之伸烷基、Υ2係表示苯基）。
Xc’傜表示氯原子、溴原子或氡基。 A r ’ #表3 —吡啶基或
〔Z3係表示鹵素原子、碩數1〜4之直鏈或分歧鏈之烷 基、OR22 (R2 2傜表示氫原子或碩數1〜8之直鏈或分 歧鏈之烷基），或〇_A3— YJ (Α3^表示磺數1〜4 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公龙) 21 - 2〇4348 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明扨） 之伸烷基、Y3俗表示苯基、c〇2r5,
CON R 7* R e， (R3·、117*及118•像與上述相同）。）〕}。 一般式〔I〕之本發明化合物偽包括以1〜6値不對 稱硪原子之光學異構物或立體異構物在内者。 以下，在表I中例示本發明化合物之一般式〔I〕所 表示3 (2H) —吡甽阱酮衍生物及可能倩況下藥學上可 容許之其鹽所包含代表性化合物，惟本發明並不被此所限 定。 又，表I中之η係代表正、i代表異、sec代表第 二、Me代表甲基、Et代表乙基、Pr係丙基、Bu係 丁基、Pen係庚基、Hex係己基、Hep係戊基、 Oct係辛基、Ac係乙醯基、Ph僳苯基。 又，表I中之Q1〜Q1 08係以下式所表示之基。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度边慕中a «家接準(CNS)甲榻格(210X297公釐） -22 - 8 4 3 4 20
66 AB
五、發明説明Ο Q Q 2
Ci Q 3 Q 4Γ\ Br Ό"1
Me Q 5 Q 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Me 裝·
Me Q 7 Q 8 '訂-
OMe
SMe 線· Q 9
QIO
S02Me
NHAc 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
Qll Q12
NHS02Me
NHS〇2-f VMe
本紙張尺度逍用中國B家櫺準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 204348 五、發明説明（22) Q13 Q15 Q17 Q19 Q21 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 Q23
本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公：*) 24 — 204348 A6 B6 五、發明説明（2夕) Q25
Q26 Q27 ,〇-n-Bu Q28
(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) Q29 Q31
〇-n-Pen Q30 0_n_Hep Q 32
Q33 /0(CH2)2C02H Q34 /0(CH2)2C02Me
OMe
OMe 裝. -訂- -線· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Q35 /0(CH2)2C0NMe2 OMe
Q36 /0(CH2)2C0NEt： OMe
本紙張尺度边用中國明家標準(CNS)甲4規格(210X297公¢) 25
66 AB 五、發明説明（2〆） Q37 . /0(CH2)2C0NMe2 Q38 /0(CH2)2C0NEt2
OMe
OMe Q39 /0(CH2〉2C0N-i-Pr2 Q40 OMe
0(CH2)2C0N； OMe (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁)
Q44 裝· -訂- Q43
0(CH2)2C0NHPh OMe 線< Q45 Q46 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
0(CH2)2C0NPh Me OMe
0(CH2)2Ph OMe
Q47 Q48 ,0(CH2)3Ph /OCCHACOzH
OMe
OMe 本紙張尺度逍用中國a家櫺準(CNS)甲4規格(210X297公¢) 26 2〇434β 五、發明説明un Q49 Q50
0(CH2)3C0NH2 OMe
0(CH2)3C0NHMe OMe Q51 Q52
0(CH2)3C0NMe2 OMe
0(CH2)3C0NEt2 OMe (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) Q53
0(CH2)3C0N-i-Bu2 OMe
Q56 裝. 訂- Q55
0(CH2)3C0N: OMe
線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
Q58
本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公¢) _ 27 - 2〇43^8 A 6 B6 五、發明説明（>沒
Q60
Q62 Q61
0(CH2)3C0NHPh OMe
M e (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Q63 Q64
0(CH2)3C0NPh Me OMe
0CH2CHC0 OMe
裝· -訂- Q65
0(CH2)4C02Et OMe Q66
線· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Q67 Q68 .0(CH2)5C0NH2 /0(CH2)5C0NHMe
OMe
OMe 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐)
66 AB 五、發明説明 Q69 Q70
0(CH2)5C0NMe5 OMe
0(CH2)5C0NEt2 OMe Q71
0(CH2)5C0N； OMe Q72
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Q74 Q73
0(CH2)8C0NMe; OMe -裝· 訂_ Q75 Q76 線·
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Q77 Q78
Ci 本紙張尺度边用中國B家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 2〇43^® A 6 B6 五、發明説明（4¾
6 Μ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
8 Q
8 Q
本紙張尺度逍用中Η Β家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙）-30 - 2〇4348 A 6 B6 五、發明説明 Q89 Q90 •N：
Q91 Q92
Me 0 Me
-CH2Ph (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Q93 Q94
-CH2K/ Y-Ci - -CHPh 裝· 訂- Q95 Q96 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Q97 Q99
N—N
Q98 Q100 本紙張尺度边用肀國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公I) _ 8434 20
66 AB 五、發明説明 Q101 Q102
Q103 Q 104 / c〇2h 〆 、co2h OMe Q105 c〇2h Q106 co2h s 1/2 s C02H c〇2h Q107 Q 108 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂·
H0\ / C02H 1/2
HO 八 C02H 1/2 C02H co2h 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度边用中國困家標準（CNS)甲4規格(210x297公龙)
66 AB 五、發明説明（i/) 表
Ar
No. R1 R2 R3 R4
Ar 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
H (CH2)sC02Me H (CH2)5C02H H (CH2)5C02Me H (CH2)5C02H H CH2C02Et H CH2CO2H H CH2C02Me H (CH3)5C0NHMe H (CH2)5C0NMe2 H (CH2)5C0NH2 H .(CH2).5C0-Q87.. H (CH2)5C0NEt2 H (CH2)5C0N(Me)-Ql H (CH2)3C02Et H (CH2)3C02H H (CH2)3C0NMe2 H (CH2)3C0NEt2 H (CH2)3C0-Q87 H CH2C02Et H CH2C02H
H
Cl Cl Cl Ci Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Q23 Q23 Q76 Q76 Q76 Q76 Q76 · HC1 Q23 Q23 Q23 Q23 Q23 Q23 Q23 Q23 Q23 Q23 Q23 Q23 Q23 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 線- 本紙張尺度逍用中國Η家標準（CNS)甲4規格(210X297公釐）_ 33 - 204348 A 6 B6 五、發明説明（十>) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
No. R1 R2 R3 R4 X Ar 21 H (CH2)3NHS02-Q2 Η H Cl Q23 22 Η (CH2)3NHS02-Q2 Η Η； Cl Q76 23 Η (CH2)2NHS02Ph Η Η Cl Q23 24 Η (CH2)2NHS02Ph Η Η Cl Q76 25 Η (CH2)sCON-n-Pr2 Η Η Cl Q23 26 Η (CH2)5C0-Q83 Η Η Cl Q23 27 Η (CH2)sC0-Q82 Η Η Cl Q23 28 Η (CH2)5C0NEt2 Η Η Cl Q76 29 Η (CH2)5C0NMe2 Η Η Cl Q76 30 Η (CH2)TC02Me Η Η Cl Q23 31 Η (CH2)tC02H Η Η ' Cl Q23 32 Η (CH2)5C0-Q82 Η Η Cl Q76 33 Η (CH2)5C0-Q83 Η Η Cl Q76 34 Η (CH2)7CCNMe2 Η Η Cl Q23 35 Η (CH2)TC0NEt2 Η Η Cl Q23 36 Η (CH2)7C0N-n-Pr2 Η Η C1 Q23 37 Η (CH2)7C0-Q82 Η Η Cl Q23 38 Η (CH2>7C0-Q83 Η Η ' Cl Q23 39 Η (CH2>7C0-Q87 Η Η Cl Q23 40 Η (CH2)5C02Me Η Η Cl Q16 41 Η (CH2)5C02Me Η Η Br Q23 42 Η (CH2)5C02H Η Η Br Q23 43 Η (CH2)5C0NMe2 Η Η Br Q23 44 Η (CH2)5-Q82 Η Η Βγ Q23 45 Η (CH2)5-Q83 Η Η Βγ Q23 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線- 本紙張尺度边用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公《·) 204348 A 6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（·好） 表I (続） No. R1 R2 R3 R4 X Ar 46 H (CH2)sC0NEt2 Η H Br Q23 47 Η (CH2)5C0N-n-Pr2 Η Η, Br Q23 f 48 Η (CH2)sC0-Q87 Η Η Br Q23 49 Η (CH2)sC02H Η Η Cl Q16 50 Η (CH2)3C0-Q83 Η Η Cl Q23 51 Η (CH2>7C0-Q83 Η Η Cl Q76 52 Η (CH2)7C0-Q83 Η Η Cl Q76 · HC1 53 Η (CH2)5C0NMe2 Η Η Cl Q16 54 Η (CH2)5C0NEt2 Η Η Cl Q16 55 Η (CH2)5C0N-n-Pr2 Η Η Cl Q16 56 Η (CH2)sC0-Q82 Η Η Cl Q16 ' 57 Η (CH2)5C0-Q83 Η Η Cl Q16 58 Η (CH2)5C0-Q87 Η Η Cl Q16 59 Η (CH2)7C02Me Η Η Br Q23 60 Η (CH2>3C0-Q84 Η Η Cl Q23 61 Η (CH2)5C0-Q84 Η Η Cl Q23 62 Η (CH2>7C0-Q84 Η Η Cl Q23 63 Η (CH2)7C0NMe2 Η Η - Br Q23 64 Η (CH2)7C0NEt2 Η Η Br Q23 65 Η (CH2)7C0N-n-Pr2 Η Η Br Q23 66 Η (CH2)7C0-Q82 Η Η Br Q23 67 Η (CH2)7C0-Q83 Η Η Br Q23 68 Η (CH2)7C0-Q87 Η Η Βγ Q23 69 Η (CH2)4C0-Q83 Η Η Cl Q76 70 Η (CH2)4C0-Q83 Η Η Βγ Q76 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線· 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公;it) 204348 A6 B6 五、發明説明分灼 表I (続）
No. R1 R2 R3
Ar 經 濟 部 中 央 標 準 Μ 貝 工 消 費 合 作 社 印 製 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 H (CH2>4C0-Q83 H (CH2)5C0-Q83 Η (CH2)5C0-Q83 Η (CH2)sC0-Q85 Η (CH2>sC0-Q85 Η (CH2)sC0-Q85 Η (CH2)3C0-Q85 Η (CH2)3C0-Q83 Η (CH2)3C0-Q85 Η (CH2)2Ph Η (CH2)4C0-Q83 Η (CH2)4C0-Q83 Η (CH2)2Ph Η (CH2)3Ph Η (CH2)3Fh Η (CH2)sC0-Q95 Η (CH2)7C0-Q95 Η (CH2)3Ph Η (CH2)sC02H Η (CH2)3Ph Η (CH2)3Ph Η (CH2)3Ph Η (CH2)3Ph Η (CH2)3Ph Η (CH2)4NHS02Ph Η; Η
Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Br Cl Br Br Br Br Cl Cl Br Br Cl Cl Cl Cl Br Cl Q23 Q76 · HC1 Q76 · Q105 Q76 Q76 HC1 Q76 · Q105 Q76 Q76 _ HC1 Q76 · HC1 Q76 · HC1 Q76 · HC1 Q76 · HC1 Q23 Q23 Q76 · HC1 Q23 Q23 Q58 Q76 Q23 Q76 Q76 _ HC1 Q76 · Q105 Q61 Q76 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度边用中a B家櫺準（CNS)甲4規格(210x297公*) 36 204348 A6 B6 五、發明説明C^0 表I (続） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
No. R1 R2 96 Η (CH2)4NHS02Ph 97 Η (CH2)4NHS02Ph 98 Η (CH2)6NHS02Ph 99 Η (CH2)eNHS02Ph 100 Η (CH2)4NHS02Ph 101 Η (CH2)3Ph 102 Η (CH2)4Ph 103 Η . (CH2)4Ph 104 Η (CH2>3-Q10 105 Η (CH2)3-Q2 106 Η (CH2)3-Q2 107 Η (CH2)3-Q2 108 Η (CH2)3-Q88 109 Η (CH2)3-Q88 110 Η (CH2)3-_ 111 Η (CH2)3-Q90 112 Η (CH2)3-Q90 113 Η (CH2)5C0NHPh 114 Η (CH2)3C0NHPh 115 Η (CH2)3C0NH-Q96 116 Η (CH2)3C0NH-Q97 11? Η (CH2)5C0NH-Q97 118 Η (CH2)3C0NEt2 119 Η (CH2)5C0N(Me)-Ql 120 Η (CH2)3C0N(Me)-Ql R3 R4 Η
Ar Η Η
Br Br Br Br Cl Br Br Br Br Cl Br CN Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Q23 Q76 Q23 Q76 Q23 Q76 Q76 Q23 Q76 Q76 Q76 Q76 Q76 Q23 Q28 Q76 Q23 Q76 . HC1 Q76 Q23 Q23 Q23 Q76 Q76 Q23 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線. 本紙張尺度逍用中Η Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 204348
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 121 H (CH2)5CON(Me)-Ph Η Η Br Q76 . HC1 122 Η (CH2)3CON(Me)-Ph Η Η； Br Q76 123 Η (CH2)5CON(Et)-Ph Η Η Br Q76 · HC1 124 Η (CH2)3CON(Et)-Ph Η Η Br Q76 125 Η (CH2)5CON(Et)-Ph Η Η Br Q23 126 Η (CH2)5C0-Q87 Η Η Br Q76 · HC1 127 Η (CH2)3C0-Q87 Η Η Βγ Q76 128 Η (CH2)5C0-Q86 Η Η Cl Q23 129 Η (CH2)4NHC0Ph Η Η Br Q76 130 Η (CH2)4NHC0Ph Η Η Br Q23 131 Η (CH2)6-Q88 Η Η Br Q76 132 Η (CH2)5-Q^8 Η Η Br Q76 133 Η (CH2)s-Q88 Η Η Br Q23 134 Η (CH2)6-Q90 Η Η Br Q76 135 Η (CH2)5-Q90 Η Η Br Q76 · HC1 136 Η (CH2)5NHS02Me Η Η Br Q76 137 Η (CH2)5-Q90 Η Η Br Q23 138 Η (CH2)3NHS02Me Η Η · Br Q76 139 Η (CH2)5NHS02Me Η Η Br Q23 140 Η (CH2)3NHS02Me Η Η Br Q23 141 Η (CH2)2N(Me)S02Ph Η Η Br Q76 . 142 Η (CH2)4N(Me)S02Ph Η Η Br Q76 143 Η (CH2)2N(Me)S02Ph Η Η Br Q23 144 Η (CH2)4N(Me)S02Ph Η Η Br Q23 145 Η (CH2)3N(Me)S02Me Η Η Br Q76 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 本紙張尺度通用中國國家樣準(CNS)甲4規格（210X297公釐） 204348 A6 B6 五、發明説明（47) 表I (続）
No. R1 R2 R3 R4
Ar 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 146 H (CH2)5N(Me)S02Me Η Η 147 Η (CH2)3N(Me)S02Me Η Η 148 Η (CH2)5N(Me)S02Me Η Η 149 Η (CH2)4NHC02Me Η Η 150 Η (CH2)5_2Me Η Η 151 Η (CH2)3NHC02Me Η Η 152 Η (CH2)4NHC02Me Η Η 153 Η (CH2)5NHC02Me Η Η 154 Η (CH2)4N(Me)C02Me Η Η 155 Η (CH2)5N(Me)C02Me Η Η 156 Η (CH2)3N(Me)C02Me Η Η 157 Η (CH2)4N(Me)C02Me Η Η 158 Η (CH2)5N(Me)C02Me Η Η 159 Η (CH2)5-Q89 Η Η 160 Η (CH2)6-Q89 Η Η 161 Η (CH2)4-Q89 Η Η 162 Η (CH2)6-Q89 Η Η 163 Η (CH2)4-Q89 Η Η 164 Η (CH2)40C0NHPh Η Η 165 Η (CH2)60C0NHPh Η Η 166 Η (CH2)3-Q2 Η Η 167 Η (CH2)3-Q2 Η Η 168 Η (CH2)4-Q2 Η Η 169 Η (CH2)3-Q2· Η Η 170 Η (CH2)3-Q2 Η Η Βγ Βγ Βγ Βγ Βγ Βγ Βγ Βγ Βγ Βγ Βγ υΐ Βγ Βγ Βγ Βγ Βγ Βγ Βγ Βγ Βγ C1 C1 Βγ Βγ Q76 Q23 Q23 Q76 Q76 Q76 Q23 Q23 Q76 Q76 Q76 Q23 Q23 Q76 Q76 Q76 Q23 Q23 Q76 · HC1 Q76 · HC1 Q76 · HC1 Q76 · HC1 Q76 Q76 · Q104 Q76 · Q107 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線· 本紙張尺度逍用中國Η家楳準(CHS)甲4規格(210X297公釐）_ 39 _ 204348 A6 B6 五、 發明説明（#) 表I (続）
No. R1 R2 R3 R4
Ar 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 171 H (CH2)3-Q2 172 H (CH2)3-Q2 173 H (CH2)3-Q7 174 H (CH2)4-Q7 175 H (CH2)5-Q7 176 H (CH2)5-Q7 177 H (CH2)3-Q7 178 H (CH2)3-Q11 179 H (CH2>3-Q12 180 H (CH2)3-Q8 181 H (CH2)2C(Me2)-Q2 182 H (CH2)3-Q23 183 H (CH2)3-Q23 184 H (CH2)3-Q25 185 H (CH2)3-Q25 186 H' (CH2)3-Q26 187 H (CH2)3-Q26 188 H (CH2)3-Q15 189 H (CH2)3-Q15 190 H (CH2)3-Q13 191 H (CH2)3-Q14 192 H (CH2)3-Q75 193 H (CH2)3-Q98 194 H (CH2>3-Q99 195 H (CH2)3-Q99 Η Η
Br Br Br Br Br Cl Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Q76 · Q106 Q76 · Q108 Q76 Q76 Q76 Q76 Q23 Q23 Q76 Q76 Q76 · HCJ V Q76 Q23 Q76 Q23 Q76 Q23 Q76 Q23 Q76 Q76 Q23 Q76 · HC1 Q76 Q23 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂- 線- 本紙張尺度逍用中B國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) 40 204348 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明分7) 表I (統 ) No. R1 R2 R3 R4 X Ar 196 Η (CH2)3-Q76 H H Br Q76 197 Η (CH2)3-Q76 H H； Br Q23 198 Η (CH2)20Ph H H Br Q76 199 Η (CH2)20Ph H H Br Q23 200 Η (CH2)6CN H H Br Q76 201 Η (CH2)6CN H H Br Q23 202 Η (CH2)2-Q82-HC1 H H Br Q23 203 Η (CH2)3NMe2 -HC1 H H Br Q23 204 Η (CH2)2NEt2 · HC1 H H Br Q23 205 Η (CH2)3-Q92-2HC1 H H Br Q23 206 Η (CH2)3-Q93*2HC1 H H Br Q23 207 Η (CH2)3-Q94 · 2HC1 H H Br Q23 208 Η (CH2)3Ph H H Cl Q101 209 Η (CH2)5C0NEt2 H H Cl Q101 210 Η C(Me)H(CH2)2Ph H H Br Q76 -HC1 211 Η (CH2)3Ph Me H Cl Q101 212 Η (CH2)2C(Me2)-Q2 H H Br Q101 213 Η (CH2)3-Q93 · 2HC1 H H ’ Br Q101 214 Η CH2C(Me)2CH2-Q2 H H Cl Q76 215 Η C(Me)H(CH2)2Ph H H Br Q101 216 Η (CH2)3-Q2 H H Cl Q101 217 Et (CH2)3Ph H H Cl Q101 218 i-Pr (CH2)3Ph H H Cl Q101 219 Η (CH2)5NHC02Me H H Br Q101 220 Η C(Me)H(CH2)2-Q2 H H Br Q76 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -訂· 線· 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 41 204348 五、發明説明（A0) 表I (続）
No. R1 R2 R3 R4
Ar 221 222 223 224 225 226 Η
Me
227 CH2C02H 228 H 229 H 230 231
H 經濟部中央標準局员工消費合作社印製
232 H 233 H 234 H 235 H 236 H 237 H 238 CH2C02Et 239 H 240 H 241 H 242 H 243 H 244 H 245 H (CH2)3-Q2 (CH2)3-Q2 (CH2)3-Q2 (CH2)3-Q2 (CH2)3-Q2 (CH2)3-Q2 (CH2)3-Q2 (CH2)3-Ph (CH2)3-Q10 (CH2)3-Ph (CH2)3-Q2 (CH2)3-Q2 (CH2)3-Q2 (CH2)4Ph (CH2)3-Q11 (CH2)3-Q2 (CH2)3-Q2 (CH2)3-Q2 (CH2)3-Q2 (CH2)3-Q2 (CH2)3Ph (CH2)3Ph (CH2)3Ph .(CH2)3Ph (CH2)3Ph
H
Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br CN CN CN CN CN Q78 Q22 Q100 Q102 Ph Q23 Q23 Q28 Q76 Q77 Q24 Q27 Q28 Q23 Q76 Q103 Q79 Q23 Q23 Q46 Q76 Q21 Q23 Q24 Q28 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) / -裝· 線· 本紙張尺度逍用中a國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公釐） 204348 Α6 Β6 五、發明説明（ί^) 表I (続）
No. R1 R2 R3 R*
Ar 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 (CH2)3Ph (CH2)3Ph (CH2)3Ph (CH2)3Ph (CH2)3Ph (CH2)3Ph (CH2)3Ph (CH2)3Ph (CH2)3Ph (CH2)4Ph (CH2)4Ph (CH2)4Ph (CH2)4Ph (CH2)4Ph (CH2)4Ph (CH2)4Ph (CH2)4Ph (CH2)4Ph (CH2)4Ph (CHAPh (CH2)4Ph (CH2)4Ph (CH2)4Ph (CHAPh (CH2)4Ph H; CN CN CN CN CN CN CN CN CN Cl CN Cl Cl Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Cl Cl Q30 Q48 Q49 Q68 Q69 Q70 Q71 Q72 Q73 Q76 Q76 Q21 Q23 Q28 Q16 Q17 Q35 Q36 Q71 Q41 Q43 Q44 Q45 Q49 Q50 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐)
A 0434® 五、發明説明（P) 表〖（続）
No. R1 R2 R3 R4
Ar 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295
Et Allyl
H (CH2)4Ph (CHAPh (CH2)‘Ph (CH2hPh (CH2)4Ph (CH2)4Ph (CH2)3-Q10 (CH2)3-Q10 (CH2)3-Q10 (CH2)3-Q10 (CH2>3-Q10 (CH2)3-Q10 (CH2)3-Q10 (ch2)3-qio (ch2)3-qio (CH2)3-Q10 (CH2)3-Q10 (CH2)3-Q10 (CH2)3-Q10 (ch2)3-qio (CH2)3-Q10 (ch2)3-qio (ch2)3-qio (ch2)3-qio (ch2)3-qio H；
Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl CN Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Q51 Q52 Q56 Q58 Q62 Q63 Q76 Q76 Q76 Q76 Q23 Q29 Q32 Q41 Q45 Q43 Q37 Q38 Q40 Q34 Q33 Q58 Q59 Q55 Q56 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 本紙張尺度边用中國B家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐） 2〇434β
經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 296 H (CH2)3-Q10 297 H (CH2)3-Q10 298 H (CH2)3-Q10 299 H (CH2>3-Q10 300 H (CH2)3-Q10 301 H (CH2)3-Q10 302 H (CH2)3-Q10 303 H (CH2)3-Q10 304 H (CH2)3-Q10 305 H (CH2)3-Q10 306 H (CH2)3-Q10 307 H (CH2)3-Q11 308 H (CH2)3-Q11 309 H (CH2)3-Q11 310 H (CH2)3-Q11 311 H (CH2)4-Q11 312 H (CH2)5-Q11 313 H (CH2)8-Q11 314 H C(Me)H(CH2)2-Qll 315 H (CH2)3-Q11 316 H (CH2)3-Q11 317 H (CH2)3-Q11 318 H (CH2)3-Q11 319 H (CH2)5-Q11 320 H (CH2)3-Q11
Me H;
Me H
H
H
Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Br Cl Cl Br CN Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Q61 Q60 Q64 Q57 Q63 Q51 Q52 Q53 Q66 Q69 Q74 Q76 Q76 Q76 Q76 Q76 Q76 Q76 Q76 Q23 Q27 Q28 Q31 Q23 Q19 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 本紙張尺度逍用中困國家楳準(CNS)甲4規格(210X297公;《) 204348 五、發明説明θ/) A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 表I (続） No. R1 R2 R3 R4 X Ar 321 H (CH2)3-Q11 Η H Cl Q45 322 H (CH2)3-Q11 Η H； Cl Q43 323 H (CH2)3-Q11 Η H Cl Q38 324 H (CH2)3-Q11 Η H Cl Q39 325 H (CH2)3-Q11 Η H Cl Q42 326 H (CH2)3-Q11 Η H Cl Q48 327 H (CH2)3-Q11 Η H Cl Q62 328 H (CH2)3-Q11 Η H Cl Q54 329 H (CH2)3-Q11 Η H Cl Q58 330 H (CH2)3-Q11 Η H Cl Q59 331 H (CH2)3-Q11 Η H Cl Q61 332 H (CH2)3-Q11 Η H Cl Q50 333 H (CH2)3-Qll Η H Cl Q51 334 H (CH2)3-Q11 Η H Cl Q52 335 H (CH2)3-Q11 Η H Cl Q65 336 H (CH2)3-Q11 Η H Cl Q67 337 H (CH2)3-Q3 Η H Cl Q76 338 H (CH2)3-Q2 Η H 'Cl Q23 339 H (CH2)3-Q2 Η H Cl Q28 340 H (CH2)3-Q88 Η H Cl Q76 341 H (CH2)3-Q88 Η H CN Q76 342 H (CH2)3-Q90 Η H Cl Q76 343 H (CH2)3-Q90 Η H CN Q76 344 H (CH2)3-Q88 Η H CN Q28 345 H (CH2)3-Q88 Η H Cl Q17 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- 本紙張尺度边用中國困家橾準（CMS)甲4規格（210x297公¢) 204348 A6 B6 五、發明説明（〆/) 表I (続）
No. R2 R3 R4
Ar 346 347 348 349 350 351 352 (CH2)3-Q88 (CH2)3-Q90 (CH2)3-Q90 (CH2)3-Q90 (CH2)3-Q91 (CH2)3-Q91 (CH2)3-Q91 H；
Cl Cl Cl Cl Br Br Br Q18 Q23 Q16 Q28 Q76 Q23 Q19 n 先 閲 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 經 濟 部 中 央 標 準 貝 工 消 費 合 作 社 印 製 353 Η (CH2)2N(Me)S02Ph H H Cl Q76 354 Η (CH2)2N(Me)S02-Q2 H H Cl Q76 355 Η (CH2)2N(Me)S02-Q4 H H Cl Q76 356 Η (CH2)2N(Me)S02-Q2 H H Br' Q76 357 Η 螓 (CH2)2N(Me)S02-Q2 H H CN Q76 358 Η (CH2)2N(Me)S02Ph H H Cl Q23 359 Η (CH2)2N(Me)S02-Q2 H H Cl Q23 360 Η (CH2)2N(Me)S02-Q6 H H Cl Q23 361 Η (CH2)2N(Me)S02Ph H H Cl Q24 362 Η (CH2)2N(Me)S02-Q2 H H Cl Q28 363 Η (CH2)2N(Me)S〇2Ph H H Cl Q58 364 Η (CH2)2N(Me)S02Ph H H Cl Q61 365 Η (CH2)3N(Me)S02Ph H H Br Q76 366 Η (CH2)3N(Me)S02-Q2 H H Br Q76 367 Η (CH2)3N(Me)S02-Q5 H H Br Q76 368 Η (CH2)2N(Me)S02-Q2 H H CN Q23 369 Η (CH2)2N(Me)S02-Q2 H H CN Q28 370 Η (CH2)2N(Me)S02-Q3 H H CN Q23 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公¢) 204348 A 6 B6 五、發明説明⑷分 表丨（続）
No. R' R2 R3 R4 X Ar 371 Η (CH2)3-Q2 H H Br Q80 372 Η (CH2)3-Q2 H ;H Br Q81 373 Η C(Me2)(CH2)2-Q2 H H Br Q76 374 Η CH2C(Me2)CH2-Q2 H Ή Br Q76 375 Η C(Et2)(CH2)2-Q2 H H Br Q76 376 Η C(n-Pr2)(CH2)2-Q2 H H Br Q76 377 Η C(Me2)CH2C(Me2)-Q2 H H Br Q76 378 Η CH2C(Et2)CH2-Q2 H H Br Q76 379 Η CH2C(n-Pr2)CH2-Q2 H H Br Q76 380 Η (CH2)2C(Et2)-Q2 H H Br Q76 381 Η (CH2)2C(n-Pr2)-Q2 H H Br Q76 382 Η C(Me2)(CH2)3-Q2 H H Br Q76 383 Η CH2C(Me2)(CH2)2-Q2 H H Br Q76 384 Η (CH2)2C(Me2)CH2-Q2 H H Br Q76 385 Η (CH2)3C(Me2)-Q2 H H Br Q76 386 • Η C(Me2)(CH2)2C(Me2)-Q2 H H Br Q76 387 H C(Me2)CH2C(Me2)CH2-Q2 Η H Br Q76 388 Η CH2COie2)CH2C(Me2)-Q2 Η Η· Br Q76 經 389 H C(i-Pr2)(CH2)2-Q2 Η Η Br Q76 濟 部 中 390 H CH2C(i-Pr2)CH2-Q2 Η Η Br Q76 央 標 391 H (CH2)2C(i-Pr2)-Q2 Η Η Br Q76 準 局 貝 工 消 392 H (CH2)3-Q2 Η Η Br Q47 393 H CH2C(Me2)CH2Ph Η Η Br Q76 費 合 394 H CH2C(Me2)CH2C02H Η Η Br Q76 作 社 395 H CH2C(Me2)CH2C02Me Η Η Br Q76 印 本紙張尺度逍用中國B家榣準(CHS)甲4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂_ 線· 204348 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（〆乃 表I (続） No. R1 R2 R3 R4 X Ar 396 Η CH2C(Me2)CH2CN H H Br Q76 397 Η CH2C(Me2)CH20H H ；H Br Q76 398 Η CH2C(Me2)CH20Me H H Br Q76 399 Η CH2C(Me2)CH2-Q98 H H Br Q76 400 Η CH2C(Me2)CH2-Q76 H H Br Q76 401 Η CH2C(Me2)CH2C0NE“ H H Br Q76 402 Η CH2C(Me2)CH2C0-Q83 H H Br Q76 403 Η CH2C(Me2)CH2C0-Q87 H H Br Q76 404 Η .CH2C(Me2)CH2NHS02Ph H H Br Q76 405 Η CH2C(Me2)CH2NHS02Me H H Br Q76 406 Η CH2C(Me2)CH2N(Me)S02Ph H H Br Q76 407 Η CH2C(Me2)CH2N(Me)S02Me H H Br Q76 408: Η CH2C(Me2)CH2-Q7 H H Br Q76 409 Η CH2C(Me2)CH2-Q6 H H Br Q76 410 Η CH2C(Me2)CH2-Q10 .H H Br Q76 411 Η CH2C(Me2)CH2-Qll H H Br Q76 412 Η CH2C(Me2)CH2-Q8 H H Br Q76 413 Η CH2C(Me2)CH2-Q9 H H. Br Q76 414 Η CH2C(Me2)CH2NHCOPh H H Br Q76 415 Η CH2C(Me2)CH2-Q90 H H Br Q76 416 Η CH2C(Me2)CH2NHC02Me H H Br Q76 417 Η CH2C(Me2)CH2N(Me)C02Me H H Br Q76 418 Η CH2C(Me2)CH2-Q89 H H Br Q76 419 Η CH2C(Me2)CH2-NEt2 H H Br Q76 420 Η CH2C(Me2)CH2-Q83 H H Br Q76 本紙張尺度逍用中國Η家揉準(CNS)甲4規格(210x297公«：) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝· 訂- 線- 204348
66 AB 五、發明説明（么约 表I (続） No. R1 R2 R3 R4 X Ar 421 Η CH2C(Me2)CH2-Q92 H f H t Br Q76 422 Η CH2C(Me2)CH2-Q94 H H Br Q76 423 Η CH2C(Me2)CH2-0C0NHPh H H Br Q76 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -訂' 線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度通用中Β Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) 204348 A 6 B6 五、發明説明（49) 以說明本發明化合物之製造方法。 本發明化合物之一般式〔I〕的3 (2H) —吡蜊哄 酮衍生物及可能情況下藥學上可容許之其鹽，可以依以下 * 反應式（1)〜（9)所示方法予以製造。 反應式（1 )
OR 〔ΙΑ〕 HN-CH-Ar | 或其鹽 R3 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝. 線. 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 〔皿〕
(式中，X1係表示氣原子或溴原子、X2偽表示氯原子、 溴原子或氳原子、R2、R3、R4及Ar偽如前述） Ο 反應式（1)之製造方法係視其需要在鹵化氫除去劑 本紙張尺度遑用中《困家楳準(CNS)甲4規格(210x297公龙） -51 - 204348 A6 B6 五、發明説明（50) 存在下，於愔性溶劑中使一般式〔IA〕所表示4, 5 — 二齒化一或5—鹵化一3 (2H) —吡酬阱酮化生物、與 一般式〔Π〕之芳基甲胺衍生物或其鹽相反應，予以製造 t 一般式〔I〕之本發明化合物中以X 3結合於4位之一般 式〔I A〕化合物的方法。 上述反應式（1)中· 〔IA〕之X2為氣原子或溴 原子時，會副生一般式〔I A〕化合物之位置異構物的4 位取代芨基甲胺基的一般式〔VA〕 R3
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝Η消費合作社印製 (式中R1，R2，R3，R4, X1及Ar*均與上述相同） 所表示化合物，惟生成一般式〔IA〕化合物與一般式〔 VA〕化合物之比率係主要受到使用之溶劑極性的影饗。 即，使用極性高之溶劑時，生成本發明一般式〔I A 〕化合物之比率高、相反、使用極性低之溶劑（苯、甲苯 、己烷等）時則有增加一般式〔VA〕化合物生成比率之 傾向〇 因此為抑制〔VA〕之副生，有效率地製造本發明之 本紙張尺度遑用中騰《家樣毕(CMS)甲4規格(210X2耵公龙) -52 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 204348 A6 __B6 五、發明説明（51) 一般式〔IA〕化合物，較適於被使用之溶劑有醚糸溶劑 (四氫呋喃、1, 4 一二«陸園等），醛胺条溶劑（甲醯 胺、N, N —二甲基甲醯胺、N, N —二甲基乙醛胺、N * t 一甲基吡咯烷酮等）、乙腈、二甲亞碩、醇条溶劑（甲醇 、乙醇、丙醇等）、有機胺条溶劑（吡啶、三乙胺、N, N —二甲胺基乙酵、三乙醇胺等）、水等，或此等之混合 溶劑。 自上述一般式〔IA〕之化合物與一般式〔VA〕之 化合物的混合物分離精製本發明之一般式〔IA〕化合物 的方法，可以採用分離再結晶或使用矽膠之各種靥析術等 有機合成上本身為公知之手法。 使用一般式〔I A〕之X 2為氫原子的.5-鹵化一 3 (2 Η ) —吡蜊阱酮時，除上述之溶劑以外反應溶劑還可 以使用苯、甲苯、二甲苯正己烷、正庚烷等亦無妨。 一般式〔ΙΑ〕與〔Μ〕反應時，雖會生成氣化氫或 溴化氫、但反應糸中若添加搜集此鹵化氫之鹵化氫除去劑 時，通常可以提高收率。 較佳係鹵化氫除去劑係只要不干與反應，可搜集鹵化 氫者即可，例如碩酸鉀、碩酸鈉、磺酸氫鉀、碩酸氫鈉等 無機鹼、N, N —二甲基苯胺、N, N —二乙苯胺、三甲 胺、三乙胺、N, N—二甲基胺乙醇、吡啶等有機鹼。 又，以原料之一般式〔M〕的芳基甲胺衍生物本身做 為鹵化氫除去劑，使用過量亦無妨，反而可以提高收率。 反應溫度通常可採用1 ου至反應使用之溶劑的沸點 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -訂- 線< 本紙張尺度遑用中家棵準(CNS)T4規格(210 x 297公激） -53 - 204348 五、發明説明（52) 為止範圍。 原料之莫爾比可任意設定，惟通常對一般式〔IA〕 之4, 5—二鹵化一或5—鹵化一3 (2H) —吡蜊阱酮 r 衍生物使用1〜10倍契爾，較佳係使用1. 2〜5倍莫 爾一般式〔DT〕之芳基甲胺衍生物或其鹽即足夠。 一般式〔IA〕之4, 5 —二齒化一或5 —鹵化一 3 (2H) —吡荆阱酮衍生物可以例如依以下公知之製造方 法或應用公知之有機反應予以製造。 即，一般式〔IA〕之4, 5 —二鹵化一或5 —鹵化 一3 (2H) —吡琍阱_衍生物可以利用或應用文獻C記 載之方法予以製造。 反應式（1)中，一販式〔Π〕之芳基甲胺衍生物或 其鹽中無法以市販品取得者，則可依特開昭6 1 — ： 2 6 7 5 6 0號記載之方法予以製造。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度遑用中 *家攥箏(〇β) 格(210x297公酱) 204348 五、發明説明（53) 反應式（2 ) r>
M+ C Ν 〔IV〕 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) (I Β - a
〔IB〕 裝· 訂- -線· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (式中，Rz、R2、R3、R4、X2及Ar俗與上述相同 )〇 反應式（2)係使用一般式〔I B_a〕所表示4 一 鹵化一 5 —芳基甲胺基衍生物與一般式〔IV〕所表示金屬 氰化物之鹵素取代反應，予以製造本發明化合物之一般式 〔I B〕所表示4 一银基一 5 -芳基甲胺基衍生物之方法 Ο 金靥Μ可為鋰原子、鈉原子、绅原子、銅原子等。 本紙琢足度边用中興《家搞準(CNS)甲4規格(210x297公《) _ 55 _ g〇4S48 五、發明説明（54) 反應溶有N, N —二甲基、甲酵胺，N, N —二甲基 乙醛胺、N—甲基吡咯烷酮等胺条溶劑、甲醇、乙醇、正 丙醇、正丁酵等醇糸溶劑、二甲亞硯及彼等之含水溶劑均 f 適於使用。 反應溫度像因反應原料之不同而無法一概而論，通可 採用室溫至使用於反應溶劑的沸點為止之溫度。4位之® 素原子為溴原子時，通常可以比其為氯原子時更能在缓和 之溫度條件下進行。 原料之某爾比可以任意設定，惟通常僳對一般式〔I B_ a〕之4 —鹵化一 5 —芳基甲胺基衍生物，使用 1 . 2〜1 0倍莫爾之一般式〔IV〕的金屬氰化物邸足夠 Ο 目的物之分離精製方法，可以採用再結晶，使用矽膠 之各種層析術，蒸餾等有機合成上公知之手法。 (請先閲讀背面之注意事項再蜞窝本頁) 裝. -訂_ -線‘ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度遑用中鷗家棰準(CNS)甲4ιΒΜΐΚ·21βχ2遐公釐) -56 - 204348 五、發明説明（55) 反應式（3 ) 0
OR2 | R3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- -訂< 線.
經濟部中央標準局员工消費合作社印M 〔I - b〕 (式中，R2’僳表示硪數1〜4之直鏈或分歧鍵之烷基， 硪數3〜4之烯烴基或（CH2) nC〇2R5、ha)2僳表 示氯原子、溴原子、碘原子或其他脱離性官能基、η, R2、R3、R4、R3、X及Ar*係與上述相同） 反應式（3)係使一般式〔I〕之本發明化合物中吡 柳阱酮之2位為氫原子之一般式〔I 一 a〕的化合物，與 一般式R 〃一 ha 所表示鹵化物衍生物、磺酸烷基酯衍 生物、磺酸苯酯衍生物等具有脱離基之反應性衍生物相反 本紙張尺度遑用中钃麗家椹準(CNS)T4規格(210x297公釐）-57 - 204 5.80.^8.4 4 Λ6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（ 應，以裂造本發明化合物之一般式〔I 一 b〕之2位取代 物的方法。 此反應係通常可在碩酸鉀、碩酸鈉、碩酸鋰、磺酸氫 鉀、碩酸氫鈉、氫氣化鋰等無機鹼或三乙胺、三正丙胺等 有機鹼存在下進行。 一般式〔I 一 a〕之化合物中，R 3為烷基時，除上 述無機鹼以外，還可以使用氫化鈉、正丁基鋰等金屬氧化 物或有機金屬化合物。 反應溶劑係使用無機鹼或有機鹼時，可使酮糸溶劑（ 丙酮、甲♦乙基酮、二乙基酮等），醯胺糸溶.劑（甲醯胺 、N, N —二甲基甲醯胺、N, N —二甲基乙醯胺等）、 醇糸溶劑（甲醇、乙醇等）、水等及此等之混合溶劑，使 用金屬氫化物時則以使用醚条溶劑為宜。 反應溫度傜使用無機鹸或有機鹼時通常可採用〇°C至 溶劑沸點之範圍，使用金屬氫化物或有機金屬化合物時通 常可採用一 7 8 °C〜6 〇°C為止之範圍。 原料之莫爾比可任意設定，對一般式〔I 一 a〕之化 合物使用1〜5倍莫爾之一般式尺〃—h a 所表示反應 性衍生物即足夠。 目的物之分離精製方法，可以依反應式（2)之方法 施行。 (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝- 訂_ 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公垃) 58 - 204348 玉、發明説明（57) 反應式（4 ) 0
X R4 R2 - hal
I [ N-CH-Ar OH I 〔I C - a〕
c n (式中R \ R \ R3、R4、係與上述相同） (請先閲讀背面之注意事項再蜞窝本頁) 裝- 訂- 線< 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 反應式（4)僳使用一般式〔I C_a〕所表示6 — 羥基一 5 —芳基甲胺基衍生物與R2— h a 所表示反應 性衍生物相反應，以製造一般式〔I〕之本發明化合物的 方法。本反應原料之一般式〔1C 一 a〕所表示6 —羥基 一5—芳基甲胺基衍生物係可以利用或應用文獻C及上述 反應式（2)所記載方法予以製造。 本紙張尺度遑用中《國家楳準(CiiS)甲4規格(210X297公龙） -59 - 204348 A6 B6 五、發明説明（58) 反應條件可以設定與上述反應式（3) —樣之反應條 件 反應式（5 (i )
OR: 〔VI〕 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -訂. 〔I D - a〕 線- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
⑴ 本紙張尺度遑用中《困家橾準(CNS)甲4規格(21QX297公龙） -60 - 204348 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度逍用中Η «家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙） -61 - 204348
五、發明説明（60) (式中Mi你表示》金羼原子，R2"係表示保護基、R
R
R
R X及Ar係與上述相同） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 反應式（5)你使一般式〔ID — a〕或一般式〔I t D — b〕之6_硝基一 5 —芳基甲胺基衍生物與一般式〔 VI〕之烷氣基化鹺金屬之硝基取代反應，以製造本發明化 合物之一般式〔I〕或一般式〔I 一 a〕之6 —烷氣基一 5 —芳基甲胺基衍生物之方法。此反應之原料的一般式〔 ID — a〕及〔ID_b〕所表示6 —硝基衍生物可以依 文獻C所記載之方法製造。 為得目的之化合物中，吡蜊阱酮之2位為氳原子的化 合物，雖可採用反應式（5) — （i)中〔ID — a〕及 〔I〕之R2為氫原子之直接方法，惟亦可以採用如反應 式（5 ) — （ i i )之2位為被R 〃基所保護之一般式〔 ID — b〕的6 —硝基一 5 —芳基甲胺基衍生物，首先衍 生為一般式〔I D — c〕之化合物後，再進行去保護R 〃 基的製造方法，後者反而效率較高。 保護R2"最好使用四氫哌喃基、四氫呋喃基、2 —三 甲基矽烷基乙氣甲基（Me3SiCH2CH20CH2—)、三甲基乙 醛氣甲基（Me3CC02CH2-)、苯甲氧甲基 .CI.UOCH2 —)、 羥甲碁、甲氣甲基（MeOCH2—)、C02R(R係表示低级烷 基）等為宜。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 線. 私紙張尺度边用中《家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) - 62 - 204348
66 AB 五、發明説明（61) 去保護保護基RP時可以使用各保護基通常被使之去 保護條件，即可極輕易地達成。 鹸金屬之M2可為鋰原子、鈉原子及鉀原子。 t 因此親核劑之一般式〔VI〕的鹸金屬醇鹽僳指以上述 Μ 1及R ^所規範之金屬醇鹽的反應原料。 反應溶劑可為酵胺条溶劑（Ν —甲基吡咯烷酮、甲醛 胺、Ν, Ν —二甲基甲醯胺、Ν, Ν —二甲基乙醛胺等） 、醚条溶劑（二乙醚、1, 2 —二甲氣基乙烷、四氫呋喃 、：L, 4 一二氣陸圍等），等及此等之混合溶劑以外，只 要不干與反應之溶劑即不予特別限制。 反應溫度係因反應原料無法一概而言者，惟通常可採 用一 1 51C至反應中使用之沽劑的沸點為止溫度。 原料之莫爾比可任意設定、惟對一般式〔I D — a〕 或一般式〔ID- b〕之6 —硝基一 5 —芳基甲胺基衍生 物通常只要使用1. 2〜1. 0倍莫爾一般式〔VI〕之鹼 金屬醇鹽即足夠。 目的物之分離精製方法，可以採用再結晶、使用矽膠 之各種層析術、蒸餾等有機合成上公知之手法。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央楳準局貝工消费合作社印製 本紙張尺度逍用中獼國家橾準(CNS)甲4規格(210x2耵公«) - 63 - 2〇4348 五、發明説明（62) 反應式（6 ) 0
〔I B - a〕 還原性去齡素化 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-裝· 訂- 線· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 〔IE〕(式中，R、R' R3、R4、X，及Ar傜與上述相同 ) 反應式（6)係還原性地去除一*般式〔I B — a〕之 4一鹵化衍生物中的鹵素原子、以製造本發明化合物之一 般式〔I E〕之4位為氫原子的化合物類之方法。 最常被使用之還原方法係接觸氫化法。觸媒可使用耙 、氣化鉑、拉尼錁（ Raney nickel·)等，氣蹈像1〜1 ◦氣歷左右較能順暢地進行。 本紙張尺度边用中國軀家接準(OS)甲4規格(210X297公釐） 64 - 204348 A6 _________B_6_ 五、發明説明（63) 另外，R2中若含有可成為觸媒毒之原子時，則以採 用氩化三正丁基錫、氫化鋰鋁等金屬氫化物，較能獲得更 佳之结果。 t 反應中使用之溶劑係接觸氫化反應時通常使用質子性 溶劑，使用金羼氫化物時則使用醚条溶劑較為適宜。 反應溫度像通常採用一10〜1οου範圍，通常反 應係可以比較順暢地進行者。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) ί 裝. 訂· 線· 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 本紙張尺度边用中困Β家樣準(CNS)甲4規格(210x297公- 65 - 204348 五、發明説明（64) A6 B6 式 應 反
N Η R / ο
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 〔I F - b〕 (式中，R、R3，R4，R5，R7, Re，A2，X 及 A r*係如上述）。 反應式（7)像使一般式〔I F — a〕之6 — ω —駿 基伸烷氧基衍生物或6 — ω —烷氧羰基伸烷氣基衍生物、 與一般式〔VII〕所表示胺化合物進行脱水或去醇之縮合反 應，以製造一般式〔I F_b〕之6 -胺羰基伸烷氣基衍 本紙》尺度边用中國國家樣iJMCSS)甲4規格<210X297公釐） -66 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 204348 A6 _B6_ 五、發明説明（6$ 生物者。 R 5為氩原子時之縮合方法，可以廣泛地採用肽合成 時所熟知之缩合法，例如可以廣泛地採用以酸氛化物法、 * 混合酸酐法為主之使用二環己基碩化二醛亞胺、羥基二咪 唑、N —羥基丁二酵亞胺等縮合劑的縮合法，視一般式〔 VII〕之胺類的反應性適當地選擇縮合法。反應條件可以設 定為一般被使用之條件亦無妨。 又，一般式〔VD〕所表胺類中，與富於親核性之胺類 反應時使用R3為以胺基所表示之醚類亦可進行縮合反應 。這時溶劑係只要為不干涉反應之溶劑，並不待別，幾乎 任何溶劑均可使用。又，有不少還可在無溶劑中進行。反 應溫度可在室溫至2 0 OC之間的範圍予以潑定，惟通常 大多在5 ◦〜1 50 °C範圍實施。 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. 訂- -線· 本紙張尺度遑用中國困家樣準(CNS)甲4規格(210x297公*) - 67 - 204348 A 6 B6 五、發明説明（6技 反應式（8 )
HN^ cvn \r8 --- 〔I G - a〕 I 7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
A'-CON； 訂· 線· 經 濟 部 中 央 標 準 Μ 貝 工 消 費 合 作 社 印 製 〔I G - b〕
R 7, R X , Z 2及 (式中 R2, R3，R4, R5 A ^偽如上述） 反應式（8)係使一般式〔IG_ a〕之5 — （ω — 羧基伸烷氧基）苯基甲胺基衍生物或5 — （ω —烷氣羰基 伸烷氧基）苯基甲胺基衍生物與一般式〔VII〕所表示胺化 本紙張尺度遑用中《爾家搞準(CNS)甲4規格(210X297公釐） -68 204348 Μ 五、發明説明（67) 合物進行縮合反應，以製造相對應之一般式〔IG_b 的醯胺衍生物之方法。 此反應可以依反應式（7)說明之同樣方法進行。 f 反應式（9 )
〔I Η - a〕 氣化 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂- 線· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
〔I Η - b〕 (式中，RS R2, R3, R4, R2°及X係與上述相同） 本紙張尺度边用中BB家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐） ~ 69 - 經濟部中央標準局與工消费合作社印製 204348 Αβ _B6__ 五、發明説明（6¾ 反應式（9)僳氧化一般式〔IH- a〕之5 —吡啶 基甲胺基衍生物的吡啶環上氮原子、以製造一般式〔I Η 一 b〕之Ν —氣化吡啶基甲胺基衍生物之方法。氣化劑可 t 以使用過甲酸，過乙酸、過《化苯甲酸、間氰過氣化苯甲 酸、第三丁基過氣化氫、過氣化氫水等。 反應溶劑可為鹵素糸溶劑（四氯化硪、氣仿、二氣甲 烷、1, 2 —二氛乙烷等），醚糸溶劑（二乙醚、四氫呋 喃、1, 4 一二氣陸圜等）、苯条溶劑（苯、甲苯等）、 醚糸溶劑（甲醇、乙醇、第三丁醇等），乙酸、甲酸等。 又，有時還可以加入轉移金屬錯合法做為觭媒。. 反應溫度係通常可採用自- 2 0*0至反應中使用之溶 劑的沸點範圍。 原料之莫爾比可隨意設定，惟對一般式〔IH_a〕 之5_吡啶甲胺基衍生物，通常使用1〜10倍莫爾，較 佳傺使用1. 2〜5倍莫爾氣化劑即足夠。 目的物之分離精製方法，可以採用再結晶，使用矽膠 之各種層析術、蒸餾等有機合成上公知之手法。 本發明之一般式〔I〕之3 (2H) —吡蜊阱酮衍生 物及可能倩況下藥學上可容許之其鹽的投予形態可採用注 射劑（皮下、靜脈内、肌肉内、腔腔内注射）、軟膏劑、 栓劑、噴劑等不經口投予、或錠片劑、膠囊劑、顆粒劑、 九劑、糖漿劑、液劑、乳劑、懸濁液劑等經口投予之形態 〇 含有本發明化合物之上述藥學用組成物像對全體組成 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國困家樣準(CNS)甲4規格(210x297公;Sir) - 70 - 204348 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（69) 物而言•含有約Ο.1〜99. 5%,較佳傜約0. 5〜 9 5%本發明化合物。 本發明化合物或含有本發明化合物之組成物中，還可 f 以另外再添加含有其他藥學上活性之化合物。 另外，此等组成物還可以含有複數之本發明化合物。 本發明化合物之臨床上投予量係視年齡、體重、病人 之感受性、症狀之程度而異、惟通常有效性之投予量俗成 人每日約0. 003〜1. 5g,較佳係0. 01〜 0 . 6 g左右。 惟視其需要還可以使用上述範圍以外之董。. 本發明化合物可以藉由一般常用之製藥方法裂造為投 予用之製劑。 即，經口投予用之錠片劑，膠囊劑、顆粒劑、丸劑可 以使用賦形劑、例如白糖、乳糖、葡萄糖、澱粉、甘露醇 ;結合劑之例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃箐 膠、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮；散解劑之例如澱粉羧 甲基纖維素或其鈣鹽、微晶纖維素、聚乙二醇；滑劑例如 滑石、硬脂酸鎂或鈣、矽石；潤滑劑、例如月桂酸鈉、甘 油等予以諝製。 注射劑、液劑、乳劑、懸濁劑、糖漿劑及噴劑可使用 活性成份之溶劑，例如水、乙醇、異丙醇、丙二醇、1, 3—丁二醇、聚乙二醇；界面活性劑、例如山梨聚糖脂肪 酸酯、聚氣化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氣化乙烯脂肪酸 酯、氫化箆麻油之聚氧化乙烯醚、卵磷酯；懸濁劑、例如 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- -線， 本紙張尺度边用中《«家揉準(CNS)甲4規格(210x297公;《·> - 71 - SI.11 2〇 A6 B6 f 卡變这^月g 五、發明説明（70) (請先閲讀背面之注意事項再璜寫本頁) 羧甲基餓維素鈉鹽、甲基纖維素等纖維素衍生物、黃箐膠 、阿拉伯膠等天然橡膠類；保存劑例如對羥基苯甲酸之酯 、氯化苯亞甲基胺、山梨糖酸鹽等予以調製。 栓劑係例如使用聚乙二醇、羊毛脂、可可椰子油等予 以調製。 以下舉實施例（合成例、製劑例、試驗例）詳述本發 明，惟本發明並不受此等實施例之任何限定。 另外合成例或表1中之「NMR」、 「IR」、 「MSj之各符號偽分別代表「核磁共振譜」、「紅外線 吸收光譜」及「質譜」。又，除特別記載以外，其中之紅 外線吸收光譜係以溴化鉀（KBr)錠劑法、核磁共振譜 偽在含重氫氯仿中測定者。 1 表I中之「MS」偽僅記載之巔值或較具代表性微小 巔值。 合成例1 «濟部中央螵準屬貝工消费合作社印製 合成4 一氮基一5 — （3, 4 —二甲氣基苯甲胺基） —6 — （5 —甲氣羰基氣基）一 3 (2H) —吡柳阱酮（ 化合物N 〇 . 1 ) 81.9.25,000 本紙張尺度適用中团國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）-72 ~
A6 B6 2 五、發明説明（71)
\(CHi)sC02Me 在攪拌整夜加熱回流4. 13g4, 5_二氣基一 6 i 一 （5—甲氣羰基戊氣基）一3 (2H) —吡蜊阱酮、 6. 70g3, 4-二甲氣基苯甲胺、130mi2 1，4 一二氧陸圍及13 0m β水之混合物。減壓下蒸餾去除溶 劑，所得殘留物中加入水，以氛仿萃取、依序以稀鹽酸、 水、飽和食鹽水沖洗萃取液、以硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶 劑。自氣仿一正己烷一二乙醚晶化所得殘留物，得 5 • 2 8 g 熔點 1 1 1 1 1 2Ό之無色結晶標題 化合物 0 Ν Μ R δ • • 1 1 % 7 1 ( 1 H t broad s ) > 6 . 7 1 ( 3 Η t s ) » 5 • 0 2 ( 1 H f col lapsed t ),4 .7 6 ( 2 H 9 d ) 9 4 • 1 1 ( 2 H , t )， 3 .8 0 (6 H » s ) 9 3 • 5 7 ( 3 H f s ),2.2 6 (2 H .t ) ， 2 • 1 1 • 2 ( 6 H f m )0 Μ S ( m / 0 ) • • 4 3 9 ( M Ί , 4 0 4, 15 1 經濟部中央標準局R工消费合作杜印製
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (1 0 0 % ) 〇 又Λ適用中困Β家櫺準（CNS)甲4规格（21〇χ 297公》) - 73 ~ 81.9.25,000 204348 五、發明説明（72) 合成例2 合成4一氣基一5— （3,4—二甲《基苯甲胺基） 一 6 —（5 —羧基戊氣基）一 3 (2Η) —吡·«畊酮（化 * 合物Ν 〇 . 2 ) (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂·
於6 0〜7 ◦ °C攪拌1小時2 4 0 m g合成例1製造 之4 一氣基一5 — （3, 4 —二甲氣基苯甲胺基）一6 — (5 —甲氣羰基戊氣基）一 3 (2H) —吡蜊阱酮（化合 —i 丨》.⑷___ 物No. 1) 、65mg氫氣化鈉、10mi2甲醇及lm β水之混合物。減壓下餾去反應液、所得殘留物中加入水 ，以稀鹽酸使其成為pH值1〜2後，以氛仿萃取。依序 以水、飽和食鹽水沖洗萃取液，以硫酸鈉乾燥後蒸皤去除 溶劑。自氣仿一二乙醚晶化所得殘留物，得1 9 2 m g熔 點150. 5〜15 1. 5t：之無色結晶檫題化合物。
N M R δ ： 6 . 70 ( 3 Η , s ) , 5 . 14 ( 1 Η , col- -線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度边用中國《家楳準(CNS>甲4規格(210x237公；¢) - 74 - 48 α Λ Λ C丨 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 充 4
66 AB 五、發明説明（ lapsed t),4.75(2H,d),4.10(2H ,t ) ，3. 79 ( 6 Η , s ) ，2. 29 ( 2 Η , t ) ，2. ◦〜1. 2 (6H, m)。 I R : ( v l\r% c m -i) : 3 1 0 〇，2 9 1 ◦ , 1 7 2 0, 1 6 1 0 〇 MS (m/e) :425 (M。，39 0, 15 (1〇〇％ )。
合成例3 合成4—溴基_5— （3_吡啶基甲胺基）一6 —( 3—苯基丙氧基）一3 (2H) -吡蜊阱酮鹽酸鹽（化合 物 N . 8 5 ) 0 H.
HCi CCH2)3 Ph 溶解2. 5〇g4 —溴基_5 — (3_吡啶基甲胺基 )_6 — （3_苯基丙氣基）—3 (2H)—吡蜊阱酮（ 化合物N 〇 . 1 0 1 )於1 5 0 m i? 1 ◦ %氮化氫甲醇溶 液中，於室溫下攪拌1小時。減壓下餾去溶劑，自甲醇-二乙醚使所得殘留物結晶化，得2 . 6 8 g熔點2 0 3〜 2 ◦ 5 °C之無色結晶標題化合物。 本紙張尺度边用t國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公澄) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 75 - 204348 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（74) MS (m / e ) :414 (M*-HC1)，335， 32 2，296，217,118 (100%) 0 f 合成例4 合成氛基一5— （3,4—二甲氣基苯甲胺基） — 6_(5 — N, N —二乙基胺羰基戊氣基）一 3 (2H )一吡蝌阱酮（化合物No. 12)
\(CH2)5C0NEt2
在冰冷下，於200mg合成例2所製造4一氣基一 5— （3,4—二甲氣基苯甲胺基）一6— （5—羧基戊 氧基）一 3 ( 2 Η ) —吡甽阱酮（化合物N 〇 . 2 )、 60mg三乙胺及1Omi四氫呋喃之混合物中加入60 m s氣化碩酸乙酯、於同溫度攪拌1 . 5小時，繼而加入 100ms二乙胺。自冰浴中取出、攪拌2. 5小時後， 減壓下蒸餾去除溶劑，殘留物中加入水，以氛仿萃取。以 飽和食鹽水沖洗萃取液、以硫酸鈉乾燥後蒸播去除溶劑。 自氯仿一二乙醚晶化所得殘留物，得209mg熔點 148〜149. 5*C之無色結晶標題化合物。 衣紙張尺度边用+雇麵家揲率(CHS)甲4規格(210x 297公釐) -76 - ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ί 裝. 訂_ 線· 204348 A 6 B6 五、發明説明（75) N M R δ ： 6 . 75 ( 3 Η , s ) , 5 . 15 ( 1 Η , collapsed t) , 4. 79 (2Η, d) , 4. 15 (2 f Η, t ) , 3. 83 ( 6 Η , s ) , 3. 81, 3. 76 (各 2H，q)，2.27(2H,t),2.1〜 1.9(6H，m), 1. 15, 1. 10(各 3Η, t )〇 MS (m/e) ：480 (MM , 445, 310, 2 7 5, 170(100%), 151 〇 合成例5 合成4一氯基一5— (3, 4—二甲氣基苯甲胺基） 一 6 — （5 —N —甲胺基羰基戊氧基）一3 (2H) —D比 蜊阱酮（化合物N 〇 . 8 ) (請先閱讀背面之注意事項再場寫本頁) 裝· -訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 0
加熱回流200mg合成例1所製合成4一氣基一5 —(3, 4 —二甲氣基苯甲胺基）一 6 — （5 —甲基羰基 本紙張尺度边用中國B家橾準(CNS)f4規格(210x297公- 77 - 204348 η 五、發明説明（76) 戊«基）一3 (2Η) —吡_阱_ (化合物No. 1)、 2m240%甲胺水溶液及甲醇之混合物。減壓滕 去反應混合物、以氣仿萃取所得殘留物。依序以水、飽和 ♦ 食鹽水沖洗萃取液、以硫酸納乾燥後蒸餾去除溶劑。自氣 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 仿一二乙醚晶化所得殘留物， 1 04t：之無色結晶標題化合 N M R δ ： 1 1 . 6 5 ( 1 Η , Η, s), 6.0 〜5.5( 5. 02 (1 Η, collapsed ),4.10(2H,t), 2.74(3H,d),2. ),1.9〜1.3(6H, MS (m/e) :438 (M 2 7 4, 1 5 1 ( 1 0 0%) 合成例6 合成4一氣基一5— （3 5 — （1 一 N —六氫妣啶基毅 -吡蜊阱酮反式丁烯二酸鹽（ 得146mg熔點103〜 物。 b r oa d s ), 6 . 7 3 ( 3 1 Η 9 broad, m .), t ) » 4 . 7 6 (2 Η , d 3 • 8 1 ( 6 Η , s ), 1 2 ( 2 Η , col lapsed t m ) Ο ♦) > 4 0 3, 3 10, $ 1 2 8 〇 一吡啶基甲胺基）一 6 —〔 基戊氧基）〕_3 (2H) 化合物N 〇 · 7 3 ) 本紙張尺度边用中家樣芈{CNS>f 4規格(210x297公¢) - 78 - (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 204348 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（77)
(CH2)5CO ho2c
c〇2h 於室溫下攪拌1小時，1. 0g4—氣基一5— （3 —吡啶基甲胺基）一 6 —〔5 - （1 一 N —六簞吡啶基幾 基戊氣基）〕一 3 ( 2 Η) —吡卩利哄酮（化合物N 〇 · 33) , 268g，反式丁烯二酸及甲醇之混合 物。’進行減壓餾去反應混合物之操作，自氣仿一醋酸乙酯 晶化所得殘留固體，得1 .◦ 6 g熔點1 5 6〜1 5 8 Ό 之無色結晶檫題化合物。 MS (m/e) :4 3 3〔Μ ♦-（CH-C02H)2〕，398 ,287, 251, 216, 182 (100%)。 合成例7 合成4 一氰基一 5—（3 —吡啶基甲胺基）_6—〔 3 — （4 一氯苯基丙氣基）一 3 (2H) —吡蜊阱酮（化 合物 Ν ο · 1 0 7 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國《家樣準(CNS)甲4規格(210X297公《) - 79 - 20434¾ i 4 A 6 B 6 五、發明説明（7g ) Η
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於1 2 0〜1 3 0 °C攪拌6小時1 . 0 g 4 —溴基一 5 — （3 —吡啶甲胺基）—6—〔3 — （4 一氣苯基丙氣 基）.一3 ( 2 Η ) —吡蜊阱酮（化合物N 〇 . 1 0 6 )、 587mg氡化銅及2〇mi?，Ν —甲基吡咯烷酮之混合 物。冷卻至室溫後，加入飽和氯化銨水溶液，以氯仿萃取 。以飽和食鹽水沖洗萃取液，以硫酸鈉乾燥後蒸餾去除溶 劑。自乙腈晶化殘留物，得3 1 3 m g熔點1 8 8〜 1 9 ◦ °C之淡黃白色結晶標題化合物。 MS (m/e) ：395 (M#) , 350, 243, 152 ( 1 0 0 ¾) , 124。 I R ( v cm-J) ：3 1 0 0, 2 8 5 0, 2 2 0 0 ,1 6 2 0 〇
QHD 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) 80 - 204348 五、發明説明（79) 合成例8 合成2—乙氣羰甲基一4一溴基一5— （3,4—二 甲«基苯甲胺基）_6 —〔3 — （4 一一氛基苯丙氣基） * 〕一 3 (2H) —吡蜊阱酮（化合物No. 238)
EtOCOCH：
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -装· 訂- 經 濟 部 中 央 標 準 貝 工 消 費 合 作 社 印 製 加熱回流5小時100mg4 —溴基一5 — （3, 4 一二甲氣基苯甲胺基）一 6 —〔3- (4 —氛基苯基丙氣 基）〕一 3 (2H) —吡蜊阱酮（化合物No. 239) 、33mg硝酸鉀、49mg漠化醋酸乙醋、3 16mg •乙基酮之混合物。過濾分離不溶物後 、加水於所得殘留物中、以氣仿萃取。 ，以硫酸鈉乾燥後，餾去溶劑。以矽膠 :正己烷/醋酸乙酯=1/1)予以粒 精製所得殘留物，得82mg無色油狀物之檫題化合物。 MS ( m / e ) ：593 (Μ*) , 514, 288, 259, 1 5 1 (1 0 0 %) 〇 碘化鈉及5mi2甲 ，減壓下餾去溶劑 以飽和食鹽水沖洗 柱層析術（溶離液 線- 本紙張尺度遑用中國家楳舉(CNS)f4«格(210X297·**) - 81 - 204348 五、發明説明（80) 合成例9 合成2 —羧甲基一 4 一溴基一 5 — （3, 4 —二甲氧 基苯甲胺基）一 6_〔3 —（4 一氣苯基丙氣基）〕一 3 ψ (2H) —吡蜊阱酮（化合物No. 227) HOCOCH2
(請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 於室溫攪拌2小時8 Om g合成例8所製造2 —乙氣 羰甲基一 4 一溴基一 5 — （3，4 一二甲氣基苯甲胺基） 一6 —〔3 — （4 一氛基苯甲氧基）〕一 3 (2H) —吡 唰阱酮（化合物No. 238)、16mg氫氣化鈉、2 mi甲醇及0. 2miZ水之混合物。減壓餾去反應液，加 水予所得殘物中，以稀鹽酸使其成為pH值1〜2後，以 氯仿萃取。以飽和食鹽水冲洗萃取液，以硫酸鈉乾燥後蒸 餾去除溶劑。自氣仿一二乙醚晶化殘留物，得49mg熔 點1 40〜1 4 1 之無色結晶標題化合物。 MS (m/e) :486 (M*-Br) , 427，37 1, 151 (10 0¾) 〇 L -缚· 本紙張尺度边用肀《國家楳準(CNS)甲4規格(210x297公《) - 82 - 204348 A6 B6 五、發明説明（81) 合成例1 0 合成4 一溴基一 5—〔3 — （N —氧吡啶基甲胺基） _6 —（3 —苯基丙氣基）一 3 (2H) —吡蜊哄酮（化 * 合物 N 〇 . 2 3 0 )
(CH2)3Ph
(請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝· 訂_ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 於室溫下搜拌6小時250mg4_溴基一5— （3 一吡啶基甲胺基）一6— (3-苯基丙氧基）一3 (2H )一 ώ蜊阱酮（化合物N 〇 . 1 Ο 1 )、1 6 7 m g間一 氛過氣苯甲酸及1 Omj?二氯甲烷之混合物。加入飽和碩 酸氫鈉水溶液及氯仿、分離有機層。以氣仿萃取水層，與 有機基層一起依序以水、飽和食鹽水沖洗、以硫酸鈉乾燥 後，餾去溶劑。自氣仿一二乙醚晶化殘留固醱物，得熔點 1 9 1〜1 92t：之無色結晶標題化合物。 MS (m/e) ：414 (M#-〇) , 335, 323 ,2 9 5, 217, 91 (100%) 〇 依上述合成例合成之化合物示於表I。化合物之構造 本紙張尺度遑用中國國家»準甲4«格(210 x 297公釐） -83 - 線. 204348 A 6 B6 五、發明説明（82)可參照表I所示化合物编號。表中最右櫥傜列入所援用之 合成例编號。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ -線· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度逍用中8 B家揉準(CNS)甲4規格(210x297公釐） -84 - 204348 BO, 8. Λ 6 Β 6 五、發明説明（g3) 表
I 化合物 No . 熔點(°C ) MS (m / e ) 援用之 合成例No 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 111 〜112 參照合成例1 1 2 150.5〜151.5 參照合成例2 1 3 111.5〜112.5 380(M”，345( 100%) 1 4 195~ 195.5 366 (M+ ) , 92 ( 100%) 2 5 171〜172 338(M*)，92(100%) 1 6 240〜240·5 292 (M#-H2〇) ,92( 100¾) 2 7 194〜198 324(IT-HC1 ) ,92( 100%) 3 8 103〜104 參照合成例5 5 9 179〜180 452 (M+) , 151(100%) 4 10 16 7〜167.5 424(M+) , 151 ( 100%) 4 11 164〜165 494(M#) , 184( 100¾) 4 12 148〜149.5 參照合成例4 4 13 155〜156 520(M+) ,210(100%) 4 14 135.5〜136·5 425 (M+) , 151 ( 100%) 1 15 167〜168 · 5 397(M+ ) , 151 ( 100%) 2 16 163〜164 424 ((T ) , 151 ( 100%) 4 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公¢) 85 - 204348 A 6 B6 五、發明説明（84)表 I (續） 化合物 熔點 MS 援用之No. () (m/e) 合成例 No. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 17 136〜138 452(M*),151(100%) 4 18 181〜181.5 466(M*),155(100%) 4 19 167〜168 397(fT )，151(100¾) 1 20 192〜194 369(M*),151(100%) 2 21 182〜185 542(M*),151(100%) 1 22 163〜165 483(M*),92(100¾) 1 23 200〜201 494(M+),151(100%) 1 24 固形物 435(M*),217(100%) 1 25 108〜108.5 508(M*),198(100%) 4 26 189〜190 492(M*),182(100%) 4 27 201〜201.5 478((T ),168(100%) 4 28 163〜164 421(M+),170(100%) 4 29 173〜175 393(M”，142(100%) 4 30 108.5〜109 467(M#),151(100%) 1 31 132.5〜133 418(M+-C1),151(100%) 1 32 165〜166 419(M*),168(100%) 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -訂 線. 本紙張尺度边用中國《家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙） -86 - 204348 A 6 B6 五、發明説明（85) 表 I (續） 經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 化合物 No. 熔點 CC ) * MS (m/e) 援用之 合成例N o · 33 173.5〜176 433((Τ ),182(100%) 4 34 169.5〜170 480(M*),170(100%) 4 35 145〜146.5 508(M*),198(100%) 4 36 127〜128 536(M*),226(100%) 4 37 162〜163 506(M#),151(100*) 4 38 163.5〜164 520(M#),151(100%) 4 39 157·5〜158 522(),151(100%) 4 40 145〜145.5 423(NT ) , 135(100%) 1 41 125〜126 483(M*),151(100%) 1 42 166〜167 469(M*),151(100%) 2 43 144〜144.5 496(M+),151(100%) 4 44 180〜180.5 522(M# ) ,151(100%) 4 45 161〜161.5 536(M"),151(100%) 4 46 114〜116 524((T )，170(100*) 4 47 136〜137 552(M+),198(100%) 4 48 135〜136 538(M+),151(100%) 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) { 裝. ，訂< 轉- 本紙張尺度遑用中國《家輾準(C«S)甲4«格(210x297公釐） -87 - 204348 A 6 B6 五、發明説明（86) 表 I (續） 化合物 熔點 MS 援用之 No. (Ό ) (m/e) 合成例 No. 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 49 157〜158 409(M”，135(100*) 2 50 153〜155 464(M#),151(100*) 4 51 114〜116 461 (IT ),217(100¾) 4 52 吸濕性固形物 461 (fT-HCl ) ,217(100¾) 3 53 103〜104 436(M”，135(100%) 4 54 123〜124 464(M*),170(100%) 4 55 124〜125 492 (M#) . 198 ( 100%) 4 56 148〜149 462(NT ),168(100%) 4 57 144〜145 476(M*),182(100%) 4 58 121〜122 478(M+),135(100%) 4 59 121〜122 432((T-Br) , 151(100¾) 1 60 118〜119 478(MM , 151(100%) 4 61 187〜187.5 506(M"),196(100%) 4 62 165.5〜166 534(M"),98(100%) 4 63 156.5〜157 524(M+),170(100%) 4 64 133〜133.5 552(NT ),198(100%) 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· -訂- 線- 本紙張尺度逍用中國國家楳準(CNS)肀4規格(210x297公《) - 88 - 204348 Μ 五、發明説明（87)表 I (續） 化合物熔點 MS 援用之No. (Ό ) (m/e) 合成例 No. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 65 116〜116.5 580(M*),226(100%) 4 66 148.5〜150 550(M*),196(100%) 4 67 150〜151 564(M+),210(100%) 4 68 141〜142 566(ΙΤ ),487(100¾) 4 69 87〜89 419(M"),84(100%) 4 70 固形物 463(M#),84(100¾) 4 71 112〜114 478(M*)，168(100%) 4 72 170〜173 433(IT-HC1 ) , 182(100%) 3 73 156〜158 參照合成例6 6 74 160〜162 461(M”，210(100¾) 4 75 吸濕性固形物 461(M"-HC1),210(100%) 3 76 135〜137 461CM"-(CH-C02H)2],210(100%) 6 77 142〜144 433(M#),182(100%) 4 78 吸濕性固形物 405(M#-HC1),153(100%) 3 79 吸濕性固形物 433(M+-HC1).182(100%) 3 80 178〜181 400(IT-HC1 ) , 105(100¾) 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 象 本紙張尺度遑用中画家壤準(CMS)豕4«格(210X297公釐）.-89 - 204348 A 6 B6 五、發明説明（88) 表 I (續） 化合物 熔點 MS 援用之 Νο· (Ό ) (m/e) 合成例No. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 81 吸濕性固形物 419(M*-HC1),168(100%) 3 82 吸濕性固形物 463(M*-HC1),168(100%) 3 83 121〜123 459(M*),380(100%) 1 84 154〜156 473(M*),394(100%) 1 85 203〜205 參照合成例3 3 86 133〜134 588(Μ*),278(100%) 4 87 95〜96 616(M# ) ,180( 100%) 4 88 106〜107 528(M#-Q83).154(100%) 1 89 211 〜212 410(M”，92(100¾) 2 90 152〜154 429(M*),151(100%) 1 91 134〜135 370(M" ) .91(100%) 1 92 190〜202 370(M+-HC1),91(100%) 3 93 166〜172 370[IT-(CH-C02H) 2〕，91(100¾) 6 94 105〜106 380,182(100%) 1 95 145.5〜146 211(100%),141 1 96 155〜156 276,211(100%) 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. -線. 本紙張尺度遑用中a困家楳準(CNS)甲4規格(210x297公釐〉 -90 - 204348 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（89) 表 H (缠） 化合物熔點 MS 援用之 No. (Ό ) (m/e) 合成例 No. 97 169〜170 296,211(100%) 1 98 132〜132.5 515(M#-Br),170(100%) 1 99 149〜150 535(M#),170(100%) 1 100 142〜143 211(100¾),141 1 101 130〜133 414(Μ” . 91 (100%) 1 102 118〜119 428(M+) ,91(100%) 1 103 .146〜147 408 (IT -Br )，151-( 100%) 1 104 203〜205 471 (NT ),106(100%) 1 105 153.5〜154 404(M#) , 125(100%) 1 106 148〜150 448(M”，151 (100%) 1 107 188〜190 參照合成例7 7 108 156.5〜157 480((Τ ),126(100%) 1 109 142〜143 522(ΙΤ ) , 126(100¾) 1 110 139.5〜140 421 (Μ”，126(100%) 1 111 173〜174 435(ΝΓ ) ,140(100%) 1 112 142.5〜144 494(Μ*),140(100%) 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 本紙張尺度逍用中》爾家棋準(CNS)<N規格{210X2&7公釐> -91 - 204348 • j； δ〇. 8. 14 Λ 6 Β 6 五、發明説明（9Q) 表 I (續） 化合物 熔點
MS 援用之 合成例N o 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
No. (°C ) (m / e ) 113 209〜214 485(M+-HC1) , 190( 100¾) 3 114 173〜175 296[M+-(CH2)3C0NHPh], 4 161(100%) 115 218.5〜219 205(M + -((CH2 ) 3C0N-Q96 , 4 CH2-Q23) ) , 151 ( 100%) 116 .233〜234 205[M+-(CH2)3C0NH-Q97] 4 ,151(100%) 117 216〜216.5 551 (fT )，151 ( 100%) 4 118 132〜134 437 ( M”，142 ( 100% ) 4 119 131〜132 505 (M”，210(100%) 4 120 129〜130 354[-(CH2)3C0NMe-Q2] 4 ,151 ( 100%) 121 97 〜104 499(M+-HC1 ) ,204( 100%) 3 122 141〜144 392(M+Br),76(100%) 4 123 105〜110 513(fT HC1) ,218(100%) 3 124 153〜155 485 (M”，190( 100¾) 4
(請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公茇） 92 - 204348 五、發明説明（91) 表 I (續） 化合物 熔點 MS 援用之 No. () (m/e) 合成例 No. 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 125 110〜111 572(M*),218(100%) 4 126 186〜193 479(M*-HC1),184(100%) 3 127 199〜201 451 (Μ*),156(100%) 4 128 176〜176.5 568(M*),258(100%) 4 129 145〜147 471(M#),105(100%) 1 130 164〜165 530(M*),151(100%) 4 131 101〜103 463(M"),98(100%) 1 132 137〜140 449(M*),98(100%) 1 133 152〜152.5 522(M#),151(100%) 1 134 123〜123.5 477(M#),398(100%) 1 135 非晶形 463(M'-HC1),168(100%) 3 136 142〜143 459(M#),45(100%) 1 137 129.5〜131 522(M*),168(100%) 1 138 192〜193.5 43KM* ) , 136(100%) 1 139 119〜119.5 439(M*-Br),151(100%) 1 140 168〜170 490(M*),151(100%) 1 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- -線， 本紙張尺度遑用中顯*家樣旱⑽S)T4規格(210 X 297公《) - 93 - 204348 A 6 B6 五、發明説明（92) 表 I (續） 化合物 熔點 f MS 援用之 No · (V ) (m/e ) 合成例N ο . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 141 192.5〜194 493(M” . 198(100¾) 1 142 103〜109 521 (M#),184(100%) 1 143 164〜165 473(M*-Br),151(100%) 1 144 142〜143 501(M*-Br) ,151(100%). 1 145 168〜169 445(M”，122(100*) 1 146 107〜108 473(M*),98(100%) 1 147 179〜180 504(M+) , 151(100%) 1 148 138.5〜139 453(M+-Br),151(100%) 1 149 139〜139.5 393(M、0Me) ,98(100%) 1 150 134〜136 439(M”，92(100%) 1 151 190〜191 411 (M”，116( 100%) 1 152 153〜154 484(M”，151 (100%) 1 153 97〜99 498(M"),151(100%) 1 154 107〜108 439(M#),144(100%) 1 155 102.5〜104 453(M#),102(100%) 1 156 122〜123 425(M#),130(100%) 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· 本紙張尺度边用中國躏家楳準(CNS)甲4規格(210x297公*) - 94 - 204¾48 ^ " 4 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 Λ 6 Β6 五、發明説明（93) 表 H (續） 化合物 No * 熔點 (°C ) MS 援用之 (m / e ) 合成例No * 157 106.5〜107 498(M+ ),151(100%) 1 158 134.5〜136 512(M+) , 151 (100%) 1 159 123〜124.5 451 ((Τ ) , 100( 100¾) 1 160 129〜130 465 (fT )，386 ( 100%) 1 161 油狀物 437(M+)，142(100%) 1 162 - 139 〜140 524(M*),151(100%) 1 163 133 〜134.5 496(M*),151(100%) 1 164 135〜142 395[-(NHPh . HC1 )] 3 ,119(100%) 165 170~ 177 398[fT-(C0NflPh，HCl )〕 3 ii ,119(100%) 166 188〜205 448(M#-HC1).151(100%) 3 167 184〜190 404(fT -HC1 ) , 1 25 ( 100%) 3 168 153〜156 418(M”，125 ( 100%) 1 169 160〜161 448[Nr-(CH-C0.H)2 ] 6 ,151(100%) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂- 線. 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公;¢) 95 2〇4348 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（94) 表 I (續） 化合物 熔點 f MS 援用之 No. nc) (m/e ) 合成例No. 170 155〜156 448(M*-1/2(HC(0H) 6 C〇2H)2〕，151(100%) 171 ， 163〜165 448[M*-1/2(CH-C02H)2〕 6 ,151(100%) 172 178.5〜179.5 448[M、1/2(C02H) 2〕 6 ,151(100%) 173 112 〜114 444(M#),148(100%) 1 174 130〜131 458(M*),121(100%) 1 175 103〜105 472(M#),121(100%) 1 176 124〜126 428(M#),121(100%) 1 177 150〜152 424(M*-Br),151(100%) 1 178 152〜154 487(M*-Br).184(100%) 1 179 103〜105 539(M#),132(100%) 1 180 147〜151 460(M+),164(100%) 1 181 205〜215 476(M*-HC1),217(100%) 1 182 129〜131 474(M"),178(100%) 1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線. 衣紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公*) - 96 - 204348 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（95) 表 I (續） 化合物 熔點 f MS 援用之 No. (t：) (m / e ) 合成例N o . 183 169〜170 533(M*),151(100%) 1 184 126〜127 502(M”，164( 100%) 1 185 109〜111 561 (M#).151(100%) 1 186 131〜132 502(NT )，164(100¾) 1 187 103〜105 561 (IT) , 151 (100%) 1 188 188〜190 460(M+),164(100%) 1 189 163.5〜164 519(M”，151 ( 100%) 1 190 85.5〜86 444(M*),148(100%) 1 191 187〜188 472(M#),147(100%) 1 192 149〜150.5 561(M”，151(100¾) 1 193 206〜210 420(M + -HC1 ),97(100%). 3 194 209〜210 420(M"),97(100%) 1 195 138〜142 479(M*),151(100%) 1 196 143〜145 415(IT ),336(100%) 1 197 152.5〜153 474(M#),151(100%) 1 198 91 〜96 416(M”，337(100¾) 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) { 裝. 訂_ 本紙張尺度遑用中属*家榣準(OS) f 4規格(210X297公釐） -97 - A 6 Β6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（96) 表 I (绩） 化合物 熔點 t MS 援用之 No. (V ) (m/e ) 合成例No· 199 168〜168.5 475(M#),151(100%) 1 200 134〜134.5 405(ΝΓ ),92(100%) 1 201 130.5〜131 464(Μ”，151(100%) 1 202 116 〜126 452(Μ#) , 151(100%) 3 203 110 〜120 442(Μ*),58(100%) 3 204 179〜184 454(M+-HC1),86(100%) 3 205 115 〜120 571 (MM . 151(100¾) 3 206 127〜132 605 (Μ") . 151(100%) 3 207 160〜168 567(M"-Br),151(100%) 3 208 150〜151 413(Μ#),135(100%) 1 209 144〜146 464(Μ#) , 135(100%) 1 210 162〜163 428(Μ#),91(100%) 1 211 181〜182 427(Μ") , 135( 100%) 1 212 145〜146 519(Μ#),135(100%) 1 213 156〜165 589(Μ"),135(100%) 3 (諳先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度边用中*«家樣畢(OIS)甲4ΐ男格(21&X297公釐） -98 2〇434〇 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（9乃 表 I (缠） 化合物 熔點 f MS 援用之 No · (t：) (m / e ) 合成例N ο . 214 176〜179 252[ IT -CH2C(Me2) CH2-Q2 ) ,125(100«) 3 215 167〜168 392(IT-Br) , 135(100%) 1 216 190〜192 447(M”，135( 100%) 1 217 油狀物 441 (M”，135( 100*) 8 218 97〜98 455(M+),135(100%) 8 219 147〜148 481 () , 135( 100%) 1 220 174〜177 462 ( M”，125 ( 100%) 1 221 131〜132 482(M”，125( 100%) 1 222 151〜153 432(M+),155(100%) 1 223 141〜144 438(M*),81(100%) 1 224 168〜169 418(M*-Br)(100%) 1 225 149〜152 461(M+),382(100%) 1 226 油狀物 521 (M+),151(100%) 8 227 140〜141 參照合成例9 9 228 108〜108.5 515(M*),193(100%) 1 (諳先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. 訂- 線. 本紙張尺度遑用中國《家楳準(CNS)甲4規格(210x297公釐） -99 - 204348 五、發明説明（9¾ 表 I (绩） 化合物 熔點 MS 援用之 No· (*C) (in /e) 合成例 No. 229 203〜205 47KM* ) ,106(100%) 1 230 191〜192 參照合成例1 ◦ 1 i 231 123〜125 52KM" ) ,105(100%) 1 232 112〜113 549(M"),471(100%) 1 233 113〜115 549(M#),471(100%) 1 234 146〜147 408(M*) , 151(100%) 1 235 178 〜181 492(Μ*),121(100%) 1 236 178〜181 527(!Τ ) , 171 ( 100%) 1 237 185〜189 399(Μ"-Βγ),122(100%) 1 238 油狀物 參照合成例8 8 239 153〜154 428(M+-Br),151(100%) 1 240 油狀物 518(NT-Br) , 105(100«) 1 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度边用中獼《家掭準(CNS)f 4規格(210x2卯公龙） -100 - 20434» A 6 B6 五、發明説明（99) 製劑例1 錠劑 化合物N 〇 . 8 5 乳糖 澱粉 澱粉（漿糊用） 硬脂酸鎂 羧甲基纖維素鈣 0 0 4 1 0 7 12
S
IX (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 全量 4 2 . 1 g 依常法混合上述成份後，使之成為1錠中含5 0 m g活性 成份糖衣片。 製劑例2 膠囊 化合物No.88 10g 乳糖 2 0 g 微晶纖維素 1 0 g 硬脂酸鎂 18 全量 4 1s 本紙張尺度边用中亂扁家揉準(CNS)T4規格(210X297公波） -101 - 2〇43^β 五、發明説明（10Φ 依常法混合上述成份後，充填、充於膠囊中使毎一膠囊中 含有5 Om g活性成份成為膠囊劑。 t 製劑例3 軟膠囊劑 化合物No. 94 1 0 g 玉米油 3 5 g 全量 4 5 g (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 混合上述成份後，依常法製成軟膠囊劑。 製劑例4 軟膏 經濟部中央標準局兵工消費合作社印製 化合物N 〇 . 5 5 橄欖油 白色凡士林 1 . 0 g 2 0 g 7 9 g
全量 1 Ο 0 g 依常法混合上述成份，成為1%之軟蕾 本紙張尺度通用中蹯國家揉率(CNS) «Μ規格(210X297公釐） -102 - % 04348
A6 B6 五、發明説明（1〇ϊ 製劑例5 噴霧用懸濁液 (A ) 化合物Ν ο · 1 肉Μ蔻酸異丙酯 乙醇 0.25¾ 0 . 1 0 % 26.40% (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) t (B ) ,2—二氮四氣化乙烷與 4 0 %混合物 7 3. 2 5 % |裝_ 混合上述組成物（A)、將所得混合液放入備有閥之 容器、於20t：以約2. 46〜2. 8 1mg/c#之錢 壓自閥噴嘴壓入噴射劑（B)成為噴霧懸濁劑。 試驗方法 I .阻礙血小板凝聚作用 1.體外試驗 (A)阻礙兔子血小板凝聚作用 以放有1容量3. 8%檸樣酸鈉之注射筒，自曰本白 色雄兔（體重1. 8〜2. 5kg)之腹部大動脈採取9 訂· 經濟部中央標準爲W工消费合作社印髮 本紙張尺度適用中國國家橒準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）-103- 81*9.25,000 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 204348 A6 ____B_6_ 五、發明説明（102 容童之血液。於室溫使其進行200Xg, 7分鐘離心分 離，得到多血小板血漿（PRP)。再以2000Xg, 10分鐘離心分離殘渣，調製為血小板血漿（PPP)。 f 使用以P R P與P P P稀釋為3 0萬/mm3者進行測定 。凝聚用試管中放入PRP與PPP、調整過度測定範圍 為PRP係0%, PPP係100%後，在PRP中添加 溶解於1 00%二甲亞碩（DMSO)之被檢驗藥（DM S〇之最後淒度係0· 25%)。於371C, 900rp m ,培養2分鐘後，添加聚劑）記錄凝聚曲線、以可以 ..... 阻礙5 0%對照區凝聚之濃度（IC3a:«M)表示被檢 驗藥之抑制凝聚作用。凝聚劑A D P及m播( A . A.)係使用可以顯示最大凝聚之最少濃度（ADP : 5 〜10/iM;A. A:〇. 2 〜0. 3mM)。又，血小 板凝聚測定係使用NBS HEMA TRACER 6 Ο 1。 (B)阻礙天竺鼠之血小板凝聚作用 同樣自Hartoley糸雄性天竺鼠（體重300g左右 )之腹部大動脈採取血液，於室溫以1 6 0 X g , 1 0分 鐘離心分離，得PRP。再以3000Xg,15分鐘離 心分離殘渣調製為PPP。與兔子之試驗例一樣調製測定 用PRP、添加溶解於100%DMSO之被檢驗藥（D MS0之最終濃度係0. 5%),算出對於對炅區為50 %凝聚阻礙濃度IC3。值。另外，凝聚劑偽用最終濃度 0. 2mM 之 A. A〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線- 本紙張尺度边用中a a家揉準(CNS)甲4規格(210X297公釐）-104 - 經濟部中央橾準局员工消費合作社印製j 204348 A 6 ___B6_ 五、發明説明（1〇ί 2.體内試驗 (A) 阻礙兔子血小板凝聚作用 使日本白色雄兔（體重1. 8〜2. 5kg)绝食 t 18小時，經口投予懸濁於0. 5%甲基纖維素之被檢驗 藥。投予後，經過一定時間按時自耳部動脈採血，與體外 試驗一樣之方法調製PRP,測定各凝聚劑之血小板凝聚 ,藥剤作用係測定以投予前之凝聚為100時之凝聚率， 算出其阻礙率以表示。 (B) 阻礙天竺鼠之血小板凝聚作用 (1) 使Hartley条雄天竺鼠（體重350g左右 )絶食1 8小時，經口投予懸濁於5 %阿拉伯膠溶液之被 檢驗藥。投藥後經過一定時間按照時自腹部大動脈採血， 與體外試驗一樣之方法，調製P R P ,測定各凝聚劑之血 小板凝聚，藥劑作用係測定以投予前之凝聚為1 ◦ 0時之 凝聚率，算出其阻礙率以表示。 (2) 使Hartley条雄天竺鼠（體重350g左右 )絶食18小時，經口投予懸濁於5%阿拉伯膠溶液之被 檢驗藥。投予1小時後自腹部大動脈採血，與體外試驗一 樣之方法，調製P R P ,測定各凝聚劑之血小板凝聚，藥 劑作用係測定以投予前之凝聚為100時之凝聚率，算出 其阻礙率以表示。 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝· 本紙張尺度遑用中躏•家播準(〇jS>甲4規格(210X297公教）-105 - 2〇43 後 A 6 B 6 五、發明説明（1〇4 (c)老鼠血小板減少症模式 自ICR雄性鼠（體重24〜30 g)之尾部靜脈注 射入稀釋於生理食鹽水之1 mg/5mg/k g膠原蛋白 (Horme公司製）。5分鐘後以戊巴比妥（pentobarbital ) 麻醉下 ，自 下部大腿靜脈以含有 1 容量 3. 8% 檸檬酸鈉之塑膠注射筒抽取9容量血液。藥物傺投予膠原 蛋白之1小時前經口投服。血液係以等中子素I稀釋為 20倍，以6〇Xg, 5分鐘離心分離後，再以等中子素 I稀釋其上層，以犁刀式細胞計數器（coulter counter :Z Μ型）測定血小板數。 上述I 一 1及I — 2試驗中，對照藥劑傜使用鹽酸氯 U塞盼卩比礎（ticlopidine ,日本第一製藥商品名）及西 羅斯塔唑（cilostazol日本大塚製藥公司商品名）〇 H.強心作用 放血使雄性天竺鼠（Hartley条25 ◦〜400g )致死後，取出心臓，立即浸泡在預先準備通入氣氣（含 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁}
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5%二氣化碳）之營養液中（Kreb‘S-HenSeleit溶液： NaCl 118. 4 m M , KC14 . 7 m Μ , MgS04 ♦ 7 H2〇 1. 18mM, CaCl2*2H2〇2. 5mM, KH2P〇4 1 . 2 m M , NaHC032 4 . 9 m M , Glucose 1 1 · 1 πί M)中。其後將其移至裝滿通有氧氣之營養液的彳乍&標、本 用培養皿中，繼績通入氧氣。快速分離為心房、心室後， 自右心室作成乳頭狀肌標本，懸垂於預先保持於3 1 °C， 裝滿通有氧氣之營養液的器官浴内，負荷50〇ms張力
本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 106 -
五、發明説明（l〇3 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 〇 將乳頭狀肌檫本懸垂後20分鐘，40分鐘後替換營 養液，再予觀察2 ◦分鐘後，累積地投予異丙基腎上腺素 (最終濃度3X1 〇_7M)，觀察對收縮力之影響。同樣 有重覆一次懸垂後之操作後，於20分鐘，40分鐘後替 換營養液，再觀察20分鐘後，累積地投予被檢驗藥物， 對各被檢驗藥收縮力之效果傜以第2次投予異丙基腎上腺 素時的收縮力差為100時，因被檢驗藥物而引起之變化 率（百分比）表示，算出欲增強30%時所需濃度EC3〇 (w Μ )。 收縮力之測定係介著雙極鉑電極，以電氣剌激裝置（ 曰本光電SEN — 320 1)，施加矩形波電擊〔電壓： 域值 X 2 ( V )，期間：3 ( m s e c )、頻率：1 ( Η ζ)〕，藉著F-D拾波器（pickup )、應變壓力增幅 器記錄發生之張力於記錄器上。 另外，對照強心劑傺使用強心藥密魯利農（Wins lop 公司製）。 皿.血管擴張作用 以靜脈注射戊巴比土酸鹽（Nembutal )〔體重（ kg) x〇. 5 + 0. 於雄兔（日本白色柱2〜 2. 5kg)予以麻醉。洩血後摘取出胸部大動脈，立即 浸漬於預先準備之通有氧氣（含5%二氧化磺）之營養液 (Kreb’s-Henseleit 溶液：NaCll 1 8 . 4mM, KC1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 107 - A6 B6 204348 ? 五、發明説明 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 . 7 m Μ，MgS04 · 7H201 . 1 8mM，CaCb*2H2〇 2 . 5 m Μ , KH2PO4 1 . 2 m M , NaHC03 2 4 . 9 m M , Glucose 1 1 . ImM)中。其後移至裝滿通有氧氣之營 養液的作標本用培養皿中，以大頭針固定血管之兩端，去 除脂肪、結合組織。以剪刀斜切成為螺旋狀（寛3mm, 長1 c m左右），作成標本。以迴紋針固定標本之兩側， 懸垂於預先保持於3 7 °C，裝滿通有氧氣之營養液的器官 浴中，負荷2g之張力。 血管之張力係藉F — D拾波器（日本光電6 1 1 — T ),應變壓力增幅器（日本光電AP — 600G)記錄於 記錄器（日本光電）上。 t 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 各標本像懸垂後20分鐘，4◦分鐘後替換營養液， 再觀察20分鐘（這時張力傜使其保持為2g)。然後投 予新 S!l 腎素（norepinephrine )(最後濃度：1 〇_6M ),觀察對血管張力之影響。收縮為一定後換新營養液， 然後再於2 0分鐘後，4 0分鐘後換新營養液，再觀察 2〇分鐘後以惹起收縮劑予以收縮。收縮成一定後，累積 地投予被檢藥物。實驗完後投予罌粟辕（papaverine ) (最終濃度：1 ◦ _ 4 Μ ),得到完全鬆弛。 對惹起劑所引起收縮顯示之各被檢藥物效果傜以投予 惹起劑時與投予罌粟驗後之張力差為100%時之被檢藥 物所引起之變化率，用百分比表示之。 IV抗SRS — Α作用（支氣管擴張作用） ‘紙張尺度逍用中國S家標準（CNS)甲4規格(210x297公茇） 108 - i:204348 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（l〇l 藥物： 被檢藥物係溶解於100%二甲亞硕（DMSO,和 光純藥）加以稀釋使用。以蒸餾水稀釋白三烯素D4(L TD4, Ultrafine ) 〇 口引晚美哂辛（Indomethacin ) ( Indo, Sigma ) 傺溶解於1 0 0 %乙醇（E t Ο Η ,小宗化學）。胺基非 林（AP. SiSma ),組織胺二鹽酸物（Hi s,和光純 藥）係溶解於蒸餾水。DMS〇, EtOH在浴内的最終 濃度俗分別為0. 25, 0.1%ν/ν以下。 方法： 放血致死300〜450g之天竺鼠、摘出氣管，除 去脂肪，結合組織後，切成寬約2miri之螺旋狀使其含有 4個平滑肌組織，分割為2〜3條。標本傜懸垂於37 °C ，通氣95%氧氣_5%二氧化碩之含8mj?改性一 Ty-rode液之器官浴中，施加1 g荷重。肌肉之鬆弛傜藉等 張轉換器（Isotonic transducer :日本光電，丁0 — 1 1 2 S ),以筆記錄器（Pen recorder :横河北辰電 機，Type3〇66)予以記錄。改性一 Tyrode液之組成傜下者（mM) 。NaCl 13 7, KC1 2 . 7 , CaC ^ 2 1 . 8 , MgS04 1 .〇， NaHC〇3 2 0 , NaH2P04 ◦ . 3 2 , Μ 萄糖 1 1。 使標本休息5◦〜6◦分鐘後，以100wM組織胺 二鹽酸鹽收縮，反應成一定後，沖洗再使之休息2 ◦〜
裝 訂 線
本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公茇） 109 - 1 2〇43 48": Λ 6 Β6 五、發明説明（1〇§ 3 ◦分鐘。加入5 α Μ °引跺美哂辛、培養3 0分鐘後，力η Λ 3 Ο η M LTD 4使之收縮。反應成一定後，累積地 使用被檢藥物。最後加入1 m M A Ρ :得到最大鬆弛反 應。結果係以ΑΡ之鬆弛為100%時之鬆弛百分比表示 ，求得可鬆弛50%之濃度（EC5。，WM)。 另外，對照藥劑傜使用做為選擇性SRS_A拮抗劑 被認定之 FPL-557 1 2〔 （ Fisons 公司；J〇urn--| al of Medicinal Chemistry ) ， 20 卷，371 〜 379 頁，1977 年〕。 試驗結果： I .阻礙血小板凝聚作用 1.體外試驗；（A)、 ( B ) 在表I I I 一 1〜3中，以IC5。值（yM)表示供 試心合物之阻礙血小板凝聚作用。 (請先閲讀背面之注意事項i 笨頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 表 Π[— 1 供試化合物 兔子P R P ;1C 5 0 化合物编號 A D P A . A . 1 0 . 2 2 〇. 5 西羅斯塔唑 2 8.0 8 . 8
I 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公度) 110 - 2043% 30. B. I4 ,¾ a 經 濟 部 中 央 標 準 貝 工 消 合 作 社 印 製 A 6 B 6 五、發明説明 ㈣ 表 I - -2 供試化合物 兔子PRP 供試化合物 兔子PRP 化合物编號 ADP ; IC5 〇 化合物编號 ADP;IC5 〇 9 0.32 143 0.25 11 0.85 153 0.61 12 0.93 158 0 · 22 13 0.52 162 0.053 21 6.0 166 0.14 26 0.16 167 0.14 27 0.24 169 0.064 29 0.58 173 0.15 30 0.29 177 0.042 36 0.45 ^ 178 0.1 38 0 · 52 18U 0.12 42 18-0 18 J 0 · 03 47 0 · 05 18 1 0.024 48 0.15 18S 0.24 54 2 · 7 190 0.29 61 0.19 1 9 2 0.081 70 0.43 195 0.48 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)曱4規格（210x297公茇） 111 η 先 閲 讀 背 φ 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 204348 五、發明説明（1识 76 1.2 199 0.72 85 0.10 206 0.64 86 0.33 210 t 0.14 120 0.6 230 0.18 133 0.18 239 0.16 137 0.13 西羅斯塔唑 28.0 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) ί -裝· -訂- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度逍用中國國家楳準(CNS)甲4«格(210x297公釐） -112 - 204348 五、發明説明（lDi 表 I 一 3 供試化合物 天竺 鼠 P R P ; t 化合物编號 A . A . I C 5 0 8 5 0 . 0 2 6 8 8 0 . 0 18 9 4 0 . 0 18 9 9 0 . 1 8 西羅斯塔唑 1 . 4 2 .體内試驗 (A)阻礙兔子血小板凝聚作用 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂_ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度边用中aB家楳準(CHS)<F4規格(210x297公釐） -113 - 204348 A 6 B6 五、發明説明（1垆 表 I - 4 供試化合物 投予量 例數 凝聚 平均阻礙率（®) 化合物編號 (mg/kg) 惹起劑. 1小時 3小時 72 50 2 ADP 57 59 72 50 2 A. A. 98 86 75 50 2 ADP 65 31 75 50 2 A.A. 76 21 鹽酸氛睡盼吡啶 300 3 ADP 24 . 36 鹽酸氣瞜盼吡啶 300 3 A. A. 13 2 (請先聞讀背面之注意事項再填窝本Η) 裝. 訂· 經 濟 部 中 央 標 準 局 员 工 消 費 合 作 社 印 製 (B )天竺鼠血小板凝聚抑制作用 表 1 — 5 供試化合物 投予量 例數 凝聚 平均狙礙率（*) 化合物编號 (mg/kg) 惹起劑 1小時 3小時 166 10 3 A.A. 85 59 181 30 1 A. A. 69 71 158 30 1 A. A. 68 35 本紙》尺度遑用中鷉《家揲專(CNS)Ή規格(210x297公釐）-114 - 線. 204348 . A 6 B6 五、發明説明（1贝 表 m — 6 供試化合物 化合物编號 投予量 (mg/kg) r 凝聚 惹起劑 阻礙率 (96) 85 3 A . A · 57.8 92 10 A . A . 92.5 152 10 A . A . 93.1 166 3 A . A . 93.1 181 10 A . A . 88.6 · 169 10 A . A . 92.7 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂· -線- 經濟部中央櫺準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度边用中《Β家樣準(CMS)規格【210x297公釐） -115 - 2043
80. 8. i41L A6 B6 五、發明説明（11今 (C )老鼠血小板減少抑制作用 表 1-7 供試化合物 化合物编號 投予量 (mg /k g) 例數 平均抑制率^ (% ) 38 30 5 31.4* 52 30 5 51.1^ 84 10 5 55.0" 85 30 5 36.6* 鹽酸氯_盼吡啶 300 6 30.1* 鹽酸氯_吩吡啶 100 6 13.7 西羅斯塔唑 100 5 39.4* 西羅斯塔唑 30 6 18.3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 為以5%，〃為以1 %之危險率、在統計上確認與對 照值間有顯著差異。
Hi 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 116 -
66 ΑΒ 五、發明説明（ii§I .強心作用 表
IV 供試化合物 心收縮力 最大反應率& 化合物编號 EC30 (//Μ) % ( u Μ) 11 11.2 57.7(300) 44 ' 20.6 51.0(300) 密魯利農 33.9 59.1(300)
(請先閲讀背面之注
再塡寫本頁) 裝. 訂- :最大收縮力像以對isoproterenol之收縮力的 反應率表示括弧内僳表示其時之最小濃度（測至 3〇◦ W Μ為過）。 線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)曱4規格（210x297公釐） 117 -
π :血管擴張作用
表 V 向管擴張作用E C 3。 (u Μ) 供試化合物 Ν Ε U-46619 PGF2 α 化合物编號 10'6Μ 1〇- 7Μ l〇- δΜ 11 0.363 2.19 0.447 罌粟驗 4.37 10.5 8.71 Ν Ε =新副腎素 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 訂- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) 118 - 204348 A6 ___._B6 五、發明説明（1ψ VI.抗SRS-A作用
表 VI (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝. 線- 供試化合物 化合物编號 E C 3〇 供試化合物 化合物编號 E C 50 12 0.023 55 0.068 13 0.40 75 .0.21 16 0.28 84 0.025 21 0.26 94 0.059 23 0.23 96 0.56 28 0.42 FPL-55712 0.10 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 産業h ^可利用袢 由以上可知，本發明化合物偽具有優異之阻礙血小板 凝聚作用、強心作用、血管擴張作用、抗SRS_ A作用 。因此，本發明除可以對血栓性各種疾病、鬱血性必律不 金、高血壓症、狹心症、氣喘以外，尚可以對即時型過敏 性疾病等病症做為有用之預防及治療藥。 本紙張尺度边用中國困家標準(CNS)甲4規格(210X297公*) - 119 -

Claims (1)

  1. 2 浪34告木 修正 A7 B7 C7 D7 六、申請專利泥園 第80103191號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國82年3月修正 1 . 一種3 ( 2 Η ) ~吡蜊阱酮衍生物或其藥學上可 公許之鹽，其特徵為以一般式〔I〕所表示 Ν WL 0R2 I Ar (請先閱锖背面之注意事項再瑱寫本頁) k. 蚊濟部屮央橾难局貝工消贽合作社印製 R: (式中，R2俗表示氫原子、碩數1〜4之直鏈或分技鏈 之烷基、碩數3〜4之烯烴基或（CH2) nC〇2R5 (η 係表示1〜4之整數、R5係表示氫原子或碩數1〜4之 直鏈或分技鏈之烷基）； R2俗表示A，一 丫2〔AU系表示碩數1〜2之直鏈或 分技鍵之伸烷基、Y;係表示C〇2R5 (R5偽如上述所定 義）、氡基、OR5 (R6像表示氫原子、硕數1〜4之直 鏈或分技鏈之烷基或苯基）、或可在任一位置取代之卩塞吩 基或吡啶基； /R7 CON \ R 8 (R 7及Re^分別獨立表示氫原子、碩數1〜4之直鏈或 本纸張尺度適用中因Η家櫺準（CNS)甲4規格(210x297公ft) 一 1 204348 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範81 分技鏈之烷基、硝數3〜8之環狀烷基、苯基或可在低一 位置取代之睡唑基或《二唑基，或R 7及R 8—起形成為可 被磺數1〜3之直鏈或分技鏈之烷基或苯基取代之硪數2 〜8之伸烷基、或與氮原子一起形成嗎福啉環）； N - S 0 2 R 9 I R 5 (R5傜如上述所定義，R3偽表示碩數1〜4之直鏈或分 ·· 技鏈之烷基或以碩數1〜4之直鍵或分枝鍵之烷基或以鹵 素取代之苯基）；
    (請先閱訏背面之注意事項再填駕本頁) .汊. .訂· 經漪部十失標準局員工消费合作社印製 (R〃及R〃像分別獨立表示氫原子、齒素原子、碩數1 〜4之直鏈或分枝鏈之烷基、硪數1〜4之醯胺基、 OR5 (R5係如上述所定義）、NHS〇2Rs (Rs偽如 上述所定義）或S (0) (m偽表示0〜2之整 數、Ri2係表示磺數1〜4之直鏈或分技鏈之烷基）、惟 Ri0及R2i^不會同時表示氫原子）； 本戴»尺度速用中《«家«準（CNS}甲4規格(210><297公*) -2 - 204348 A7 B7 C7 D7 中請專利範® 0 N - C - R (Ri3僳表示氫原子、Ri4偽表示苯基、或Ri3與R 〃一 起形成為可被碩數1〜3之直鏈烷基所取代之碩數2〜8 之伸烷基）； N - C Ο 2- R 16 R (請先閱讀背面之注龙事項再填寫本頁) •訂· 經濟部屮央櫺準局貝工消费合作社印製 (R 25僳表示氫原子或碩數1〜4之直鏈或分歧鏈之烷基 、R 〃俗表示硝數1〜4之直鐽或分技鏈之烷基、或R;5 與R2 6—起形成為可被碩數1〜3之直鏈烷基所取代之碩 數2〜8之伸烷基）； N 本紙張尺度適用中國《家櫺準（CNS)甲4規格（210x297公*) _陳 -3 — A7 B7 C7 D7 20434® 六、申請專利範ffl (請先聞請背面之注意事項再填辉本頁) (R1 7及Rie傜分別獨立表示碩數1〜4之直鐽或分歧鏈 之烷基，或R 〃及Rie—起形成為可被硪數1〜3所取代 之碩數2〜8之伸烷基）； N^N-(CH2)k-C ) (H) 3 - I (I僳表示1或2, k像表示〇〜3之整數、R1S僳表示 氫原子或鹵素原子），或表示
    OCNH- II 0 〕；或表示A2 — Y2(A2像表示連結氣原子與Y2之碩鏈 為除1個碩以外可以用硪數1〜3之直鏈烷基所取代之硪 數2〜10之伸烷基、Y 2係表示苯基）； 經濟部屮央標準局貝工消背合作社印製 R2及R 4係分別獨立地表示氫原子或硪數1〜3之直 鏈或分歧鏈之烷基； X偽表示氯原子、溴原子、氫原子或氰基， A r傜表示 本紙》尺度適用中國國家標準（CNS)T4規格(210x297公釐） -4 - 204348 A7 B7 C7 D7 六、中請專利範圍
    (〇): 〔j桃表不〇或1、 R 像表不氮原子、齒素原子或 ORi3 (Ri2傺如上述所定義）〕
    (乙2僳表示氣原子或硫原子） (請先聞請背面之注意事項再堤窝本頁)
    經浒部屮央標準局貝工消«·合作社印製 〔R2im表示氫原子或0R5(R5係如上述所定義）〕 或
    〔Z 2及Z 3係分別獨立表示氫原子、鹵素原子、磺數1〜 4之直鏈或分歧鏈之烷基、OR22 (R22係表示氫原子或 碩數1〜8之直鏈或分技鏈之烷基），O — A^—Y3 ( 本纸張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公*) •綠. —5 ~ 204348 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範® A2像如上述所定義，Y3僳表示磺數i〜4之直鐽或分技 鏈之烷基或以鹵素原子所取代之苯基，C〇2R5, R 7 CON. R (R5、R7及R8係如上述所定義））或Z2及Z3—起， 與苯環一起表示 W (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) .装· 經漪部屮央梂準局员工消贽合作社印敗 (W係形成可被碩數1〜3之直鏈烷基所取代的碩數1〜 8之伸烷基）〕）。 2 .如申請專利範圍第1項之3 ( 2 Η )—吡琍阱酮 衍生物或其藥學上可容許之鹽，其中R4為氫原子，X為 氣原子，溴原子或気基。 3 .如申請專利範圍第2項之3 ( 2 Η ) —吡喇阱酮 衍生物或其藥學上可容許之鹽，其特徽為以一般式〔I A 〕所表示者； •訂· 本紙張尺度速用中國國家榡準(CNS>甲4規格(210x297公釐) 2〇4348 A7 B7 C7 D7 六、中請專利範園
    〔I A〕 {式中，R2俗表示氫原子、碩數1〜4之直鏈或分技鏈 之烷基、或（CH2) nC〇2R3 (n係表示1〜4之整數 、R 4傺表示氫原子或磺數1〜4之直鏈或分技鏈之烷基 )； R2傜表示Αΐ—Υ1〔A2係表示碩數1〜2之直鏈或 分歧鍵之伸烷基、Υ 2係表示C 0 2R 4 ( R 4係如上述所定 義）、気基、苯氧基、或可在任一位置取代之睡吩基或妣 症基； R (請先聞^背面之注意事項再填坏本頁) 經漪部屮央標準局貝工消贽合作社印製 CON, R (R3 7及R ^僳分別獨立表示氫原子、數1〜4之直鐽 分技鍵之烷基、碩數3〜8之環狀烷基、苯基或可在低一 位置取代之噻唑基或睡二唑基，或&5及116—起形成為可 被磺數1〜3之直鏈之烷基或苯基取代之碩數2〜8之伸 本紙張尺度適用中B國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） .線 -7 - 204348 A7 B7 C7 D7 六、申請專利苑ffl 烷基、或與氮原子一起形成嗎福啉環） N - S Ο 2 R 7 R (R4傜如上述所定義，R7係表示碩數1〜4之直鍵或分 歧鍵之烷基、或以鹵素取代之苯基〉；
    (R 8及R 3傺分別獨立表示氫原子、鹵素原子、碩數1〜 4之直鏈或分技鐽之烷基、硝數1〜4之醯胺基、OR4 (R4像如上述所定義）、NHSOsR2。表示碩 數1〜4之直鏈或分技鏈之烷基），或S ( Ο ) m_ R 2 ° /( m係表示0〜2、R 〃偽如上述所定義、惟R 8及R 3傜不 (請先W讀背面之注意事項再填寫本页) 經浒部屮央標準局员工消贽合作社印製 ; 〇 — C ) _ii 子 N 丨R 原 氫 示 表 時 同 會 本纸張尺度適用中Η B家標準(CNS)甲4規格(210x297公;Ϊ) -8 - 2〇4348 Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範圊 表示氫原子、Ri2偽表示苯基、或R 〃與R 起形成碩數2〜5之伸烷基）； N — COa— Ri4 (Ri3係表示氫原子或碩數1〜4之直鏈或分技鏈之烷基 、Ri4像表示碩數1〜4之直鍵或分技鍵之烷基、或Ri3 與R —起形成為磺數 4之伸烷基） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本π} •it· N R (Ri5及R ie偽分別獨立表示碩數1〜4之直鏈或分技鐽 之烷基，或Ri5及R1 6 —起形成為碩數2〜6之伸烷基） 經漪部中央欉準局貝工消费合作社印Μ N
    (H)3- (β傜表示1或2, R 〃僳表示氫原子或鹵素原子），或 表示 本纸張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4規格(210x297公发） —9 - 204348 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範ffl 〇SNH
    〕；或表示A2— Y2 (A 2俗表示連結氧原子與Y 2之碩鍵 為除1個硪以外可以用碩數1〜3之直_烷基所取代之碳 數2〜8之伸烷基、Υ2傜表示苯基）； R 3偽表示氫原子或碩數1〜3之直鏈或分技鏈之烷 基； X僳表示氯原子、溴原子、或氣基 A r傜表示
    (0) ................................:---.................装 (請先聞請背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部屮央標準局貝工消贽合作社印製 〔k偽表示0或1、RiS俗表示氫原子、鹵素原子或 ORz° (Rie^如上述所定義）〕 綠 本纸張尺度適用中Η Η家樣準（CNS)甲4規格（210x297公*) -10 - 2〇434® A7 B7 C7 D7 六、申請專利範® (Z 2僳表示氣原子或硫原子）
    〔R2S係表示氫原子或OR4 (R4係如上述所定義） 或
    〔Z 2及Z 3像分別獨立表示氫原子、鹵素原子、碩數1〜 4之直鐽或分技鏈之烷基、〇R2° (R2。僳表示氫原子或 碩數1〜8之直鏈或分技鏈之烷基），〇 — Α』_Υ3 ( 八3僳碩數1〜4之伸烷基、丫3偽表示苯基，（：〇21^4( R 4俗如上述所定義） • R (請先閱讀背面之注意事項再填荈本頁) .裝· 經濟部屮央櫺準局貝工消费合作社印鼓 CON R (只2;及只22係分別獨立表示碩數1〜4之直鐽或分歧鐽 之烷基、碩數3〜7之環狀烷基，或與ru一起形成 為碩數2〜5之伸烷基）或Z 2與Z 3—起與苯環一起表示 本紙a尺度逋用中SB家標準(CHS)甲4規格(2丨0乂297公蝥） •線 -11 - A7 B7 C7 D7 204348 六、申請專利範園 ~〇〇 (wm形成可被碛數i〜2之伸烷基）〕）。 4.如申請專利範圍第3項之3 (2H) _吡喇哄酮 衍生物或其藥學上可容許之鹽，其中R/及R 3為氫原子。 5 . —種如申請專利範圍第1項之3 ( 2 Η )—吡喇 阱酮衍生物或其藥學上可容許之鹽的製造方法，其特徵為 視其需要在脫酸劑存在下，使一般式〔I〕 (請先W讀背面之注意事項再填商本頁) .装· 0
    OR2 經濟部屮火榣準扃貞工消贽合作社印91 •線. {式中，R1係表示氫原子、碩數1〜4之直鏈或分技鏈 之烷基、碩數3〜4之烯烴基或（CH2) nC〇2R5 (η 係表示1〜4之整數、R5係表示氫原子或碳數1〜4之 直鏈或分技鏈之烷基）； R2傜表示A』—Y2〔A7俗表示磺數1〜2之直鏈或 分技鏈之伸烷基、Y2俗表示C〇2R5 (R5傜如上述所定 本纸張尺度適用中國B家櫺準（CNS)甲4規格(210x297公釐） -12 - % 〇辦8 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範圊 (請先閲讀背面之注意事項再填莴本頁) 義）、氰基、OR" (R6像表示氫璩子、碩數1〜4之直 鏈或分歧銻之烷基或苯基）、或可在任一位置取代之瞎盼 基或吡啶基； R 7 CON R (R 7及R 8係分別獨立表示氫原子、碩數1〜4之直鏈或 分歧鏈之烷基、碩數3〜8之環狀烷基、苯基或可在低一 位置取代之晡唑基或睡二唑基，或R 7及R 8—起形成為可 被碩數1〜3之直鏈或分技鐽之烷基或被苯基取代之硪數 2〜8之伸烷基、或與氮原子一起形成嗎福啉環）； N - S 0 2 R 9 R 經漪部屮央標準局®ί工消费合作社印敗 (R 5偽如上述所定義，R 3係表示磺數1〜4之直鍵或分 技鐽之烷基或以碩數1〜4之直鏈或分技鐽之烷基或以窗 素取代之苯基）； 本紙張尺度適用中a 8家標準(CNS) Τ4規tS(2l〇x297公釐） -13 - 204348 A7 B7 C7 D7 六'申請專利範面
    經浒部屮央櫺準局員工消合作社印製 (R〃及RM僳分別獨立表示氫原子、鹵素原子、碩數1 〜4之直鍵或分技鏈之烷基、硪數1〜4之醯胺基、 〇R5(R5係如上述所定義）、NHS〇2Rs(Rs像如 上述所定義）或S (0) (m俗表示0〜2之整 數、R1 2傜表示碩數1〜4之直鏈或分技鍵之烷基）、惟 Ri()及係不會同時表示氫原子）； 〇 I N - C - R i4I R i3 (R〃僳表示氫原子、R14俗表示苯基、或R 〃與R24 — 起形成為可被碩數1〜3之直鏈烷基所取代之碩數2〜8 之伸烷基）； N - C Ο 2- R /6I R (請先閱讀背面之注意事項再填莴本頁} 本纸》尺度適用中aa家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐） -14 - 204348 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 (Ri5傜表示氫原子或碩數1〜4之直鏈或分技鐽之烷基 、Rie偽表示碩數1〜4之直鏈或分技鏈之烷基、或Ri5 與Rie—起形成為可被碩數1〜3之直鏈烷基所取代之碩 數2〜8之伸烷基）； R N R (R i7及R 2 β俗分別獨立奏示磺數1〜4之直鍵或分技鐽 之烷基，或R17及R2 8—起形成為可被硕數1〜3所取代 之碩數2〜8之伸烷基）； N N-(CH2)k-C (請先閱請背面之注意事項再填寫本頁) •裝. -打· 經濟部屮央櫺準局員工消费合作社印製 (Η) 3 - X (5俗表示1或2， k傜表示0〜3之整數、R〃係表示 氫原子或鹵素原子），或表示 OCNH 〕；或表示A2— Y2(A2像表示連結氣原子與Y2之碩鏈 為除1個碩以外可以用碩數1〜3之直鏈烷基所取代之碩 本紙張尺度適用中BH家標準（CNS)甲4規格（2丨0父297公釐） .線. -15 - 204348 A7 B7 C7 D7 六、中請專利範園 數2〜10之伸烷基、Y 2像表示苯基）； X ^傺表示氛原子或溴原子、X 2係表示氯原子、溴原 子或氫原子} 所徑示4，5 —二鹵化或5 —鹵化一 3 (2H)—吡 琍阱酮化合物，與以一般式〔I〕 R HN-CH-Ar I {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) R {式中R 3及R 4俗分別獨立地表示氫原子或碩數1〜3之 直鏈或分技鏈之烷基， A r偽表示 經浒部屮央標準局貝工消贽合作社印製 v (0) 〔j像表示Ο或1、R2°傜表示氫原子、鹵素原子或 ◦ Ri2 (Ri2俗如上所述定義）〕 本紙》尺度速用中BH家櫺準（CNS)甲4規格（210x297公釐） -16 - B7 C7 D7 (請先聞請背面之注意事Ji再填寫本頁) 204348 六、申访專利範IS
    (Z1偽表示氣原子或硫原子）
    〔R2i^表示氫原子或〇R5 (RS係如上述所定義）〕， 或
    經浒部屮央橾準局员工消贽合作社印製 〔Z2及Z3僳分別獨立表示氫原子、鹵素原子、碩數1〜 4之直鏈或分歧鏈之烷基、OR22 (R22傺表示氫原子或 碩數1〜8之直鐽或分歧鏈之烷基），〇 — — ( Α』#如上述所定義，Υ3僳表示碩數1〜4之直鏈或分技 鐽之烷基或以鹵素原子所取代之苯基，C〇2R5, /R 7 CON \ R a 本纸》尺度ii用中B H家抹準（CNS)甲4規格（210X297公釐） -17 - 204348 A7 B7 C7 D7 六、中請專利範面 (R5、R7及R8係如上述所定義））或Z2及Z3—起 與苯環一起表7TC € W (W傺形成可被碩數1〜3之直鐽烷基所取代的碩數1〜 8之伸烷基）〕） 所表示芳基甲胺衍生物或其鹽相反應。 6 . —種如申請專利範圍第1項之3 ( 2 Η ) —吡_ 哄酮衍生物或其藥學上可容許之鹽的製造方法，其特徴為 使一般式〔I Β N — C Η — A r (請先Μ請背面之注意事項再填寫本頁) 裝. .訂- 〔I Β - a〕 OR 經浒部屮央樣準局A工消费合作社印製 (式中，R7偽表示氫原子、磺數1〜4之直鏈或分技鏈 之烷基、碩數3〜4之烯烴基或（CH2) „C〇2R5 (η 係表示1〜4之整數、R5係表示氫原子或碳數1〜4之 直鏈或分技鐽之烷基）； R2俗表示〔AU%表示碩數1〜2之直鏈或 本纸張尺度適用中國8家標準(CHS)甲4規格（210x297公釐） -18 - 204348 Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範III 分技鐽之伸烷基、丫2像表示C〇3R5 (R5像如上述所定 義）、氰基、OR6 (Re傜表示氫原子、碩數1〜4之直 鐽或分技鏈之烷基或苯基）、或可在任一位置取代之睡吩 基或吡啶基； -R 7 CON、 R (R 7及Rs^分別獨立表示氫原子、硪數1〜4之直鏈或 •η 分技鐽之烷基、碩數3〜8之環狀烷基、苯基或可在低一 位置取代之PS唑基或卩塞二唑基，或R 7及R 8—起形成為可 被碩數1〜3之直鏈或分技鏈之烷基或被苯基取代之碩數 2〜8之伸烷基、或與氮原子一起形成嗎福啉環）； Ν - S 0 2 R ® (猜先聞請背面之注意事項再瑱寫本莨) 經浙部屮央標準局貝工消贽合作社印製 R (R 5係如上述所定義，R 3傜表示磺數1〜4之直鏈或分 技鏈之烷基或以碩數1〜4之直鏈或分技鏈之烷基或以鹵 素取代之苯基）； 本纸張尺度速用中SS家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐〉 -19 - 2〇4348 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園
    偽分別獨立表示氫原子、鹵素原子、硝數1 〜4之直鏈或分技鍵之烷基、碩數1〜4之醯胺基、 ◦ R5 (R5像如上述所定義）、NHS〇2Rs (R3係如 上述所定義）或S (0) (m係表示0〜2之整 數、R 〃係表示碩數1〜4之直鏈或分技鏈之烷基）、惟 RiQ及R 〃偽不會同時表示氫原子）； 〇 (請先閃讀背面之注意事項再填"本頁) 經漪部屮央標準局員工消贽合作社印製 (R 〃係表示氫原子、R 24俗表示苯基、或R 與R 起形成為可被磺數1〜3之直鏈烷基所取代之碩數2 之伸烷基）； 8 本纸》尺度適用中Η國家標準（CNS) f4規格（210x297公嫠） -20 - 2043^8 Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範園 N - C 0 (R〃像表示氫原子或磺數1〜4之直鍵或分技鏈之烷基 、Ri6像表示碩數1〜4之直鐽或分歧鏈之烷基、或Ri5 與尺〃一起形成為可被磺數1〜3之直鐽烷基所取代之碩 數2〜8之伸烷基）； R (R2 7及R2 8偽分別獨立表示碩數1〜4之直鏈或分技鍵 之烷基，或R 〃及Rie—起形成為可被碩數1〜3所取代 之碩數2〜8之伸烷基）； (請先聞請背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部十央標準局员工消贽合作社印製 N N-(CH2)k-C -I (芡像表示1或2, k僳表示0 氫原子或鹵素原子），或表示 3之整數、R 〃係表示 本紙》尺度適用中B國家標準（CNS)甲4規格(210x297公;S·) -21 - A7 B7 C7 D7 六、申請專利範園 OCNH-<^^ 〕；或表示A2 — Y2 (A2傜表示連結氣原子與γ2之磺鍵 為除1個碩以外可以用碩數1〜3之直鐽烷基所取代之碩 數2〜10之伸烷基、Y 2像表示苯基）； R2及R4傜分別獨立地表示氫原子或磺數1〜3之直 鏈或分歧鐽之烷基； X 3係表示氯原子或漠原子， A r像表示 (請先聞請背面之注意事項再滇寫本百)
    經濟部屮央櫺準局员工消贽合作社印製 Hi (0)i 〔j係表示0或1、R2°偽表示氫原子、鹵素原子或 ◦ Ri2 (R12像如上述所定義）〕
    (Z z傜表示氧原子或硫原子） 本紙铱尺度適用中《Η家揉準（CNS) f 4規格（210父297公爱·） -22 - % 04348 A7 B7 C7 D7 六、申請專利範囬
    (請先聞碛背面之注意事項再填寫本頁) 〔R2i^表示氫原子或0R5(R5係如上述所定義）〕， 或
    〔Z 2及Z 3僳分別獨立表示氫原子、鹵素原子、碩數1〜 4之直鐽或分技鏈之烷基、◦ R 2 2 ( r 2 2俗表示氫原子或 碩數1〜8之直鍵或分歧鍵之烷基），0 — A7— Y3 ( 如上述所定義，Y3傜表示碩數1〜4之直鏈或分技 鏈之烷基或以鹵素原子所取代之苯基，C〇2R5, R 經漪部屮央標準局员工消费合作社印製 CON, R (R5、R7及R8係如上述所定義））或Z2及Z3—起， 與苯環一起表不 本紙*尺度適用中家櫺準（CNS)IM規格（210x297公釐） -23 - % Α7 Β7 C7 D7 六、申請專利範团
    (W像形成可被碩數1〜3之直鐽烷基所取代的碩數1〜 8之伸烷基）〕} 所表示4 一鹵化一 5 —芳基甲胺衍生物，與一般式〔 VI〕 M # C N [VI ) (式中，Μ係表示金屬原子） 所表示氡基金屬鹽相反應，以進行4位之取代反應者。 7 . —種抗血栓用藥學組成物，其特徵為以申請專利 範圍第1項之3 (2Η) _吡喇阱酮衍生物或其藥學上可 容許之鹽為有效成份者。 8 . —種強心用藥學組成物，其特徵為以申請專利範 圍第1項之3 (2Η) -吡_阱酮衍生物或其藥學上可容 經濟部屮央櫺準局员工消贽合作社印91 (請先閱請背面之注意事項再填窩本頁) 許之鹽為有效成份者。 9. 一種血管擴張用藥學組成物，其特徵為以申請專 利範圍第1項之3 (2Η)—吡蜊阱酮衍生物或其藥學上 可容許之鹽為有效成份者。 10. —種SRS — Α用藥學組成物，其特徵為以申 請專利範圍第1項之3 ( 2 Η ) —吡蜊阱酮衍生物或其藥 學上可容許之鹽為有效成份者。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公#) 24
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Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07107055B1 (zh) * 1990-04-25 1995-11-15
US5403590A (en) * 1992-12-21 1995-04-04 New England Deaconess Hospital Corporation Method of pulsatile drug infusion
IL110040A (en) * 1993-06-29 2000-07-16 Nissan Chemical Ind Ltd Pyridazinone derivatives their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US5763439A (en) * 1993-09-06 1998-06-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Pyridazinone derivatives or their salts, processes for their production, and anti-shock agents containing them
NZ270130A (en) * 1993-12-16 1995-12-21 Nihon Nohyaku Co Ltd Pyridazinone derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
DK0742211T3 (da) * 1994-01-25 2000-08-14 Nissan Chemical Ind Ltd Pyridazinonderivater
IL112695A (en) * 1994-02-22 1999-04-11 Green Cross Corp Pharmaceutical compositions containing pyridazinone derivatives
GB9514160D0 (en) * 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
US5670504A (en) * 1995-02-23 1997-09-23 Merck & Co. Inc. 2,6-diaryl pyridazinones with immunosuppressant activity
TW434240B (en) * 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
JP3404749B2 (ja) 1996-06-27 2003-05-12 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｎ―［４―（ヘテロアリールメチル）フェニル］―ヘテロアリールアミン
TW482675B (en) * 1997-01-31 2002-04-11 Green Cross Corp Compositions for oral administration containing pyridazinone compounds technical field of the invention
KR100559192B1 (ko) * 1997-08-28 2006-03-13 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 혈관신생 촉진제 및 혈관신생 작용증강제
PT1123704E (pt) * 1998-09-01 2004-10-29 Nissan Chemical Ind Ltd Agente terapeutico para a estenose da cauda equina
US20050101631A1 (en) * 2002-08-01 2005-05-12 Otsuka Pharmaceuticals Company Process for producing carbostyril derivatives
US7399864B2 (en) * 2001-05-02 2008-07-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing carbostyril derivatives
US20040180900A1 (en) 2001-05-23 2004-09-16 Masaharu Takigawa Therapeutic composition for repairing chondropathy
MXPA03010679A (es) 2001-05-23 2004-03-02 Tanabe Seiyaku Co Una composicion para acelerar la cicatrizacion de fractura osea.
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
SI1663197T1 (sl) * 2003-09-09 2008-06-30 Biogen Idec Internat Gmbh Uporaba derivatov fumarne kisline za zdravljenje sräśne insuficience in astme
US20070117806A1 (en) * 2003-12-26 2007-05-24 Nissan Chemical Industries, Ltd. Neutrophilia inhibitor
CN100506230C (zh) * 2004-02-09 2009-07-01 日产化学工业株式会社 血管内膜增厚抑制剂
CN101772513B (zh) 2007-06-04 2013-11-13 协同医药品公司 有效用于胃肠功能紊乱、炎症、癌症和其他疾病治疗的鸟苷酸环化酶激动剂
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
EP2374805A4 (en) * 2008-12-25 2012-06-27 Nissan Chemical Ind Ltd PYRIDAZINE-3 (2H) -ONE HYDROCHLORIDE COMPOUND CRYSTALS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
SG177384A1 (en) 2009-06-29 2012-02-28 Incyte Corp Pyrimidinones as pi3k inhibitors
WO2011075643A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
TW201130842A (en) * 2009-12-18 2011-09-16 Incyte Corp Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as PI3K inhibitors
KR20120118031A (ko) 2010-02-12 2012-10-25 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 서방성 제제
EP2558463A1 (en) 2010-04-14 2013-02-20 Incyte Corporation Fused derivatives as i3 inhibitors
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
TW201249844A (en) 2010-12-20 2012-12-16 Incyte Corp N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors
CA2828346C (en) 2011-03-01 2021-01-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Process of preparing guanylate cyclase c agonists
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
US9126948B2 (en) 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
MX2020004502A (es) 2011-09-02 2022-01-20 Incyte Holdings Corp Heterociclilaminas como inhibidores de fosfoinositida 3-cinasas (pi3k).
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
AU2014218599C1 (en) 2013-02-25 2018-09-06 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
WO2014197720A2 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
NZ717739A (en) 2013-08-09 2023-12-22 Ardelyx Inc Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
US10364226B2 (en) 2013-09-12 2019-07-30 Alios Biopharma, Inc. Pyridazinone compounds and uses thereof
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
NZ734993A (en) 2015-02-27 2024-03-22 Incyte Holdings Corp Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation
WO2016183060A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
WO2016183063A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Crystalline forms of a pi3k inhibitor
CN107793362B (zh) * 2016-08-30 2022-04-22 江苏恩华药业股份有限公司 一种苯基哒嗪酮类衍生物的合成及其应用
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2534893A1 (de) * 1975-08-05 1977-02-17 Bayer Ag (thiono)(thiol)pyridazinonalkanphosphonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als insektizide und akarizide
EP0186817B1 (en) * 1984-12-10 1989-08-02 Nissan Chemical Industries Ltd. 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it
EP0220044B1 (en) * 1985-10-17 1991-01-30 Smith Kline & French Laboratories Limited 4(4-oxo-1,4-dihydropyridin-1-yl)phenyl derivatives
JP2550631B2 (ja) * 1987-01-20 1996-11-06 日産化学工業株式会社 ピリダジノン誘導体
HU198696B (en) * 1987-01-20 1989-11-28 Nissan Chemical Ind Ltd Process for producing 3/2h/-pyridazinon derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
IE62890B1 (en) * 1988-12-06 1995-03-08 Hafslund Nycomed Pharma New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure
JPH02256668A (ja) * 1988-12-20 1990-10-17 Nissan Chem Ind Ltd ピリダジノン誘導体
JPH07107055B1 (zh) * 1990-04-25 1995-11-15

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