KR20000010914A - 카르콘 유도체 및 이를 함유하는 의약 - Google Patents

카르콘 유도체 및 이를 함유하는 의약

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Abstract

본 발명은 다음 일반식(1)로 표시되는 카르콘 유도체 또는 그의 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 의약에 관한 것이다.
[식중, A는 페닐기, 퀴놀릴기 등을, W는 비닐기 등을, R1∼R5는 각각 카르복시기, 시아노기, 알킬옥시카르보닐기 등을 나타낸다]
이러한 화합물은 뛰어난 cys-LT 리셉터 길항작용을 가지며, 항알레르기제 등으로서 유용하다.

Description

카르콘 유도체 및 이를 함유하는 의약(CHALCONE DERIVATIVES AND DRUGS CONTAINING THE SAME)
펩티도로이코트리엔(LT)은 동물조직의 아라키돈산과 같은 에이코사폴리엔산(eicosapolyenoic acid)으로부터 합성되는 생리 활성물질의 그룹으로서, 이 중, LTC4, LTD4, LTE4는 생체내외에의 어느 쪽에 있어서도 기관지 천식의 중요한 원인물질로 알려져 있다(Henderson, W. R., Jr. Ann. Intern. Med., 121, 684-697, 1994). 또한, 이들 로이코트리엔이 원인인 병의 증세로서는 기도수축, 점액 과분비, 폐부종이 있으며, 이것들이 결과적으로 천식의 특징인 기도장애를 일으킨다. LTC4및 LTD4를 흡입한 경우의 기도수축 효과는 히스타민의 1000배에 달하고, LTE4는 다른 로이코트리엔 종류에 비해 저활성이나, 그것에 의해 일어나는 기도수축은 다른 것과 비교해 지속성이 두드러진 것으로 알려져 있다(Larsen, J. S., Acosta, E. P. Ann. Pharmacother, 27, 898-903, 1993).
이와 같이 로이코트리엔의 생합성 경로나 질병에서의 역할 등이 분명해짐에 따라, 로이코트리엔의 합성저해제나, 시스-로이코트리엔(cys-LT) 리셉터에 대한 길항제 등의 개발이 활발해졌다(Metters, K. M., J. Lipid Mediators Cell Signalling, 12, 413-427, 1995). 이중 cys-LT리셉터 길항제는, 최근의 임상보고에 의하면, 각종 천식에 대해서도 지극히 유효하다는 사실이 밝혀지고 있다(Taylor, I. K., Thorax, 50, 1005-1010, 1995; Pauwels, R. A., Joos, G. F., Kips. J. C. Allergy, 30, 615-622, 1995).
[발명이 해결하고자 하는 과제]
그러나, 충분히 만족스러운 cys-LT 리셉터 길항작용을 갖는 화합물이 아직 발견되고 있지 않은 것이 현실이다.
따라서, 본 발명의 목적은 뛰어난 cys-LT 리셉터 길항작용을 갖는 화합물 및 이 화합물을 함유하는 의약을 제공하는 데에 있다.
본 발명은, 시스-로이코트리엔 리셉터에 대하여 뛰어난 길항작용을 갖는 카르콘 유도체 및 이를 함유하는 의약에 관한 것이다.
이러한 실상을 감안하여 높은 cys-LT 리셉터 길항작용을 갖는 화합물을 얻기 위해 예의 연구를 한 결과, 하기의 일반식(1)로 표시되는 신규화합물이 높은 cys-LT 리셉터 길항작용을 가지며, 또한 의약으로서도 유용하다는 사실을 발견하고 본 발명을 완성했다.
따라서 본 발명은 다음 일반식(1)의 카르콘 유도체 및 그의 염 또는 그의 용매화물을 제공하는 것이다.
[식중 A는 치환 또는 비치환 페닐기 또는 나프틸기, 또는{여기서, X는 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 저급알킬기 또는 저급알콕시기를 나타내고, B는 -CH=CH-, -N(R6)- (여기서 R6은 저급 알킬기 또는 저급 알콕시알킬기를 나타낸다), -O- 또는 -S-를 나타낸다}를 나타내고,
W는 -CH=CH- 또는 -CH2O-를 나타내며,
R1, R2, R3, R4및 R5는 서로 같거나 다른 것으로서 각각 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 카르복시기, 시아노기, 알킬옥시카르보닐기, 테트라졸릴기, 기 -CONHR7(여기서 R7은 수소원자 저급알킬기를 나타낸다) 또는 기 -O(CH2)nR8(여기서 R8은 카르복시기, 알킬옥시카르보닐기 또는 테트라졸릴기를 나타내고, n은 1∼4의 수를 나타낸다)를 나타낸다.
단, R1, R2, R3, R4및 R5중, 적어도 1개는 카르복시기, 시아노기, 알킬옥시카르보닐기, 테트라졸릴기, -CONHR7또는 -O(CH2)nR8을 나타낸다].
또한, 본 발명은 카르콘 유도체(1) 및 그의 염 또는 그의 용매화물을 유효성분으로 하는 의약을 제공한다.
나아가, 본 발명은 카르콘 유도체(1) 및 그의 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로 하는 cys-LT 리셉터 길항제를 제공한다.
부가하여, 본 발명은 카르콘 유도체(1) 및 그의 염 또는 그의 용매화물을 유효 성분으로 하는 항알레르기제를 제공한다.
더 나아가, 본 발명은 카르콘 유도체(1) 및 그의 염 또는 그의 용매화물과 약리학적으로 허용되는 담체로 구성되는 의약조성을 제공한다.
덧붙여, 본 발명은 카르콘 유도체(1) 및 그의 염 또는 그의 용매화물의 유효량을 투여함을 특징으로 하는 알레르기 질환의 치료방법을 제공한다.
[발명의 실시 형태]
일반식(1)로 표시되는 카르콘 유도체에 있어서, 할로겐 원자로서 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요드원자를 들 수 있다. 또한, 저급 알킬기로서는, 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 들 수 있으며, 그의 구체예로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등을 들 수 있고, 이들 중, 특히 메틸기, 에틸기, t-부틸기가 바람직하다. 저급알콕시기로서는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기를 들 수 있으며, 그의 구체예로서는 메톡시기, 에톡시기, 분쇄 또는 분지쇄의 프로폭시기, 부톡시기, 펜틸옥시기, 헥실옥시기 등을 들 수 있고, 이들 중, 특히 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등이 바람직하고, 메톡시기가 가장 바람직하다. 저급 알콕시알킬기로서는 C1∼6,알콕시 C1∼6알킬기를 들 수 있고, 구체예로서는 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 메톡시프로필기 메톡시부틸기, 에톡시메틸기, 에톡시에틸기, 에톡시프로필기, 에톡시부틸기, 프로폭시메틸기, 프로폭시에틸기, 프로폭시프로필기, 프로폭시부틸기 등을 들 수 있고 이들 중 특히 에톡시에틸기가 바람직하다. 또한 알킬옥시카르보닐기로서는 메틸옥시카르보닐기, 에틸옥시카르보닐기, 프로필옥시카르보닐기, 부틸옥시카르보닐기 등과 같은 C1∼6알킬옥시카르보닐기를 들 수 있으며, 특히 에틸옥시카르보닐기가 바람직하다.
일반식(1) 중의 A로 표시되는 치환 또는 비치환 페닐기 또는 나프틸기로서는 1개 이상의 할로겐원자, 저급알킬기 또는 저급알콕시기가 치환되어 있어도 좋은 페닐기 및 나프틸기를 들 수 있으며, 이들 중 특히 페닐기와 나프틸기가 바람직하다. X로서는 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 저급알킬기, 저급 알콕시기를 들 수 있으며, 이들 중 특히 수소원자와 할로겐원자가 바람직하다.
R1, R2, R3, R4및 R5중, 적어도 1개는 카르복시기, 시아노기, 알킬옥시카르보닐기, 테트라졸릴기, 기 -CONHR7또는 기 -O(CH2)nR8을 나타내고, 나머지는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 카르복시기, 시아노기, 알킬옥시카르보닐기, 테트라졸릴기, 기 -CONHR7또는 기 -O(CH2)nR8을 나타낸다. 여기서, 특히 R1, R2, R3, R4및 R5의 1개가 카르복시기, 시아노기, 알킬옥시카르보닐기, 테트라졸릴기, 기 -CONHR7또는 -O(CH2)nR8이며, 나머지는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 저급알킬기 또는 저급알콕시기인 것이 바람직하다.
또한, 기 -O(CH2)nR8의 n은 1∼4의 수를 나타내지만, 1 또는 2가 바람직하고, 특히 1이 가장 바람직하다.
본 발명 화합물(1)의 염으로서는 약리학상 허용되는 염인 한, 특별히 한정되는 것은 아니다. 금속염의 경우에는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 망간염, 철염, 알루미늄염 등을 들 수 있고, 광산 부가염의 경우에는 염산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염, 황산염, 인산염 등을 들 수 있으며, 유기산 부가염의 경우에는 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 옥살산염, 마레인산염, 푸말산염, 타르타르산염, 시트르산염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명 화합물(1)은, 수화물로 대표되는 용매화물의 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 용매화물도 본 발명에 포함된다.
나아가, 본 발명 화합물(1)은 케토-에놀 토토머의 형태로도 존재하며, 이러한 토토머도 본 발명에 포함된다.
본 발명 화합물(1)은 예를 들면 다음 반응식으로 나타내는 방법에 의해 제조될 수 있다.
(식중, A, W, R1, R2, R3, R4및 R5는 전술한 바와 같다.)
즉, 화합물(2)의 알데히드 유도체와 화합물(3)의 아세토페논 유도체를 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 물 등의 극성용매 중에서 수산화나트륨, 또는 수산화칼륨 등의 염기 존재하에서 반응시킴으로써 본 발명 화합물(1)을 얻을 수 있다.
화합물(2)는 W가 -CH2O-의 경우는 공지의 히드록시벤즈알데히드와 클로로메틸 방향족 화합물을 반응시켜 얻을 수 있다. 또한, W가 -C=C-의 경우는 공지의 벤젠의 디알데히드 유도체와 메틸 방향족 화합물을 무수 아세트산 존재하에서 축합시킴으로서 얻을 수 있다.
화합물(3)에서 R1이 히드록시기이고, 그 나머지인 R2∼R5중 하나가 카르복시기 혹은 시아노기인 경우는 화합물(4)로 표시되는 아세틸 유도체로부터 프라이스 전위에 의해 얻을 수 있다.
(식중, R1, R2, R3, R4, 또는 R5는 전술한 바와 같다.)
화합물(3)에서 R1∼R5중 1개가 알킬옥시카르보닐기 또는 테트라졸릴기인 경우는, 공지의 방법에 따라, 카르복실산 유도체 또는 니트릴 유도체로부터 얻을 수 있다. 예를 들면, 카르복실산 유도체[화합물(3)에서 R1∼R5중 1개가 카르복시기인 것]를 알코올 중에서 5％의 황산과 환류함으로써 그에 상응하는 에스테르[화합물(3)에서 R1∼R5중 1개가 알킬옥시카르보닐기인 것]를 얻을 수 있다. 또한, 니트릴 유도체[화합물(3)에서 R1∼R5중 1개가 시아노기인 것]를 DMF와 염화암모늄 존재하에서 아지화나트륨과 반응시킴으로써 그에 상응하는 테트라졸 유도체[화합물(3)에서 R1∼R5중 1개가 테트라졸릴기인 것]를 얻을 수 있다.
화합물(3)에서 R1∼R5중 1개가 -OCH2CO2CH2CH3인 경우는, 적당한 히드록시아세토페논 유도체[화합물(3)에서 Rl∼R5중 1개가 히드록시기인 것]와 클로로에틸아세테이트와의 반응에 따른 알킬화로 얻을 수 있다. 화합물(3)에서 R1∼R5중 1개가 -OCH2CN4H[여기서, CN4H는 테트라졸릴기를 나타낸다]인 경우는, 먼저 적당한 히드록시아세토페논 유도체와 2-브로모아세토니트릴을 반응시키고, 이어서 여기에 아지화나트륨을 DMF와 염화암모늄의 존재하에서 반응시킴으로써 얻어지며, 또한 화합물(3)에서 R1∼R5중 1개가 알콕시기인 것은 그에 상응하는 히드록시아세토페논 유도체를 알킬화 함으로써 얻을 수 있다.
본 발명 화합물(1)은 상기의 방법에 의해 얻을 수 있으나, 필요에 따라서는 재결정법, 컬럼크로마토그래피 등 통상적인 정제 수단을 이용하여 정제할 수 있다. 또한, 필요에 따라서는 이미 알려진 방법에 의해 앞에서 기술한 염 또는 용매화물로도 전환할 수 있다.
이렇게 해서 얻어지는 본 발명 화합물(1)과 그의 염 또는 그의 용매화물은 후술할 실시예에 나타나는 바와 같이, 뛰어난 cys-LT 리셉터 길항작용을 가지며, 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염, 알레르기성 결막염, 두드러기, 마른버짐, 류머티즘, 염증성 대장염, 뇌 국소빈혈, 뇌졸중 등의 치료 또는 예방용 의약으로서 효과가 있다.
본 발명에 따른 의약은, 전술한 화합물(1) 및 그의 염 또는 그 용매화물을 유효성분으로 하여 구성되는 것으로, 투여형태에 있어 특별히 한정되는 것은 아니나, 치료 목적에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 그 예로는, 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 흡입제, 점안제, 점비제, 깁스 등을 들 수 있고, 이러한 투여형태는, 당분야에 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 방법에 따라 조제할 수 있다.
경구용 고형제제를 조제하는 경우는, 본 발명 화합물(1)에 부형제뿐만 아니라, 필요에 따라서는 결합제, 붕괴제, 광택제, 착색제, 교미제, 교취제 등을 혼합한 후, 생성혼합물을 통상의 방법에 의해 정제, 당의정, 과립제, 분말제, 캡슐제 등으로 제조할 수 있다. 이러한 첨가제로서는, 해당 분야에서 일반적으로 사용하는 것, 예를 들어, 부형제의 경우에는 젖당, 자당, 염화나트륨, 포도당, 전분, 탄산칼슘, 고령토, 미세결정 셀룰로오스, 규산 등을 사용하고, 결합제의 경우에는 물, 에탄올, 프로판올, 자당 용액, 포도당 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀락, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈 등을 사용하고, 붕괴제의 경우에는 건조전분, 알긴산나트륨, 우무분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 라우릴황산나트륨, 스테아르산염 모노글리세롤스테아르산염, 젖당 등을 사용하고 광택제의 경우에는 정제활석, 스테아르산염, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 등을 사용하고 교미제의 경우에는 자당, 귤피, 시트르산, 타르타르산 등을 사용한다.
경구용 액체제제를 조제하는 경우는, 본 발명 화합물(1)에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 혼합한 후, 생성혼합물을 통상의 방법에 의해 내복액, 시럽, 엘릭시르제 등으로 제조할 수 있다. 이 경우, 교미제의 경우에는 앞서 열거된 것들을 들 수 있고, 완충제의 경우에는 시트르산나트륨 등이 바람직하며 안정화제로서는 트래거캔스고무, 아라비아고무, 젤라틴 등이 바람직하다.
주사제를 조제하는 경우는, 본 발명 화합물(1)에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소마취제 등을 첨가하고, 통상의 방법에 의해 피하, 근육내 및 정맥내 주사제로 제조할 수 있다. 이 경우, pH 조절제 및 완충제로서는 시트르산 나트륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨 등을, 안정화제로서는 피로아황산나트륨, EDTA, 티오글리콜산, 티오유산 등을, 국소마취제로서는 염산프로카인, 염산리도카인 등을, 등장화제로서는, 염화나트륨, 포도당 등을 들 수 있다.
좌제를 조제하는 경우는, 본 발명 화합물(1)에 해당분야에 있어서 공지된 제제용 담체, 예를 들면, 폴리에틸렌글리콜, 라놀린, 카카오지방, 지방산트리글리세라이드 등을 사용하고 또 필요에 따라서 트윈(등록상표임)과 같은 계면활성제 등을 가한 후, 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다.
연고제를 조제하는 경우는, 본 발명 화합물(1)에 통상적으로 사용되는 기제, 안정제, 습윤제, 보존제 등을 필요에 따라서 배합하고, 통상의 방법에 의해 혼합, 제제화된다. 기제로서는, 유동 파라핀, 백색 바셀린, 라시미트로우, 옥틸도데실 알코올, 파라핀 등을, 보존제로서는, 메틸 파라히드록시벤조에이트, 에틸 파라히드록시벤조에이트, 프로필 파라옥시벤조에이트 등을 들 수 있다.
상기방법 외에도 흡입제, 점안제, 점비제의 형태로도 제조가 가능하다.
본 발명의약의 투여량은 연령, 체중, 증상, 투여형태 및 투여회수 등에 의해 다르지만, 통상적으로 성인의 경우 1일 1∼1000 mg를 1회 또는 수회로 나누어 경구투여 또는 비경구 투여하는 것이 바람직하다.
[실시예]
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1
4-(2-퀴놀릴메톡시)벤즈알데히드의 합성
2-클로로메틸퀴놀린 염산염 6.42 g (0.03 ㏖), 4-히드록시벤즈알데히드 3.66 g (0.03 ㏖)과 무수 탄산칼륨 9.12 g (0.066 ㏖)의 혼합물을 DMF 50 ㎖에 용해하고, 90 ℃로 밤새 가열했다. 반응액을 감압 증류하고, 잔류물을 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 1N NaOH와 포화식염수로 세정한 후, Na2SO4를 사용, 건조 감압 증류하여 표기 화합물 7.11 g (수율 91％)을 얻었다.
융점 : 81.0 - 82.1℃
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) :
5.41(2H, s, CH2O), 7.10(2H, d, J=8.7Hz, H3, H5),
7.47-7.51(1H, m, H6-퀴놀린), 7.58(1H, d, J=8.5Hz, H3-퀴놀린),
7.67-7.71(1H, m, H7-퀴놀린), 7.74-7.79(1H, m, H5-퀴놀린),
7.79(2H, d, J=8.7Hz, H2, H6), 8.07(1H, d, J=8.3Hz, H8-퀴놀린),
8.15(1H, d, J=8.5Hz, H4-퀴놀린), 9.86(1H, s, ArCHO).
제조예 2
3-(2-퀴놀릴메톡시)벤즈알데히드의 합성
제조예 1과 같은 방법으로, 3-히드록시벤즈알데히드로부터 표기 화합물을 얻었다.
융점 : 55.1 - 57.1 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) :
5.35(2H, s, CH2O), 7.20(1H, m, H4),
7.36-7.47(3H, m, H5-퀴놀린, H6-퀴놀린, H5),
7.64-7.69(1H, m, H7-퀴놀린), 7.72-7.76(1H, m, H6),
8.01(1H, d, J=8.3Hz, H8-퀴놀린), 8.11(1H, d, J=8.5Hz, H4-퀴놀린),
9.87(1H, s, ArCHO).
제조예 3
2-(2-퀴놀릴메톡시)벤즈알데히드의 합성
제조예 1과 같은 방법으로 2-히드록시벤즈알데히드로부터 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) :
5.48(2H, s, CH2O), 7.06(1H, d, J=8.4Hz, H3),
7.45-7.58(2H, m, H5, H6-퀴놀린), 7.64(1H, d, J=8.5Hz, H3-퀴놀린),
7.69-7.88(4H, m, H5-퀴놀린, H7-퀴놀린, H4, H6),
8.20(1H, d, J=8.5Hz, H4-퀴놀린), 8.30(1H, d, J=8.3Hz, H8-퀴놀린),
10.64(1H, s, ArCHO).
제조예 4
4-[(7-클로로-2-퀴놀린)메톡시]벤즈알데히드의 합성
제조예 1과 같은 방법으로 7-클로로-2-클로로메틸퀴놀린으로부터 표기 화합물을 얻었다.
융점 : 130 - 133 ℃
제조예 5
4-[1-(2-벤조티아졸릴)메톡시]벤즈알데히드의 합성
제조예 1과 같은 방법으로 2-클로로메틸-1-벤조티아졸로부터 표기 화합물을 얻었다.
융점 : 135 - 137 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) :
5.57(2H, s, CH2O), 7.16(1H, d, J=8.8Hz, H3, H5),
7.35-7.57(2H, m, H5-벤조티아졸, H6-벤조티아졸),
7.87(2H, d, J=8.8Hz, H2, H6), 7.91(1H, d, J=8.3Hz, H4-벤조티아졸),
8.06(1H, d, J=8.8Hz, H7-벤조티아졸), 9.90(1H, s, CHO).
제조예 6
4-[1-(1-메틸-2-벤즈이미다졸릴)-메톡시]벤즈알데히드의 합성
제조예 1과 같은 방법으로 2-클로로메틸-1-메틸벤즈이이다졸로부터 표기 화합물을 얻었다.
융점 : 140 - 142 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) :
5.48(2H, s, CH2O), 7.14-7.42(5H, m, Ar-H), 7.71-7.90(3H, m, Ar-H),
9.88(1H, s, CHO).
제조예 7
4-[1-(1-에톡시에틸-2-벤즈이미다졸릴)메톡시]벤즈알데히드의 합성
제조예 1과 같은 방법으로 2-클로로메틸-1-에톡시에틸벤즈이미다졸로부터 표기 화합물을 얻었다.
융점 : 96 - 97 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) :
1.10(3H, t, J=6.8Hz, OCH2CH3), 3.29(2H, q, J=6.8Hz, OCH2CH3),
3.75(2H, t, J=5.4Hz, NCH2CH2O), 4.49(2H, t, J=5.4Hz, NCH2CH2O),
5.57(2H, s, CH2O), 7.14-7.47(5H, m, Ar-H), 7.74-7.89(3H, m, Ar-H),
9.89(1H, s, CHO).
제조예 8
3-벤질옥시벤즈알데히드의 합성:
제조예 1과 같은 방법으로, 벤질브로마이드로부터 표기 화합물을 얻었다.
융점 : 50.8 - 52.2 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) :
5.11(2H, s, CH2O), 7.21-7.47(10H, m, Ar-H), 9.96(1H, s, CHO).
제조예 9
4-벤질옥시벤즈알데히드의 합성
제조예 1과 같은 방법으로 벤질브로마이드로부터 표기 화합물을 얻었다.
융점 : .70.0 - 71.8 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) :
5.14(2H, s, CH2O), 7.05(2H, d, J=8.8Hz, H3, H5),
7.33-7.45(5H, m, Ph), 7.83(2H, d, J=8.8Hz, H2, H6),
9.87(1H, s, CHO).
제조예 10
3-(2-나프틸메톡시)벤즈알데히드의 합성
제조예 1과 같은 방법으로 2-클로로메틸나프탈렌으로부터 표기 화합물을 얻었다.
융점 : 107 - 110 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) :
5.29(2H, s, CH2O), 7.22-7.32(1H, m, Ar-H), 7.41-7.59(6H, m, Ar-H),
7.80-7.92(4H, m, Ar-H), 9.98(1H, s, CHO).
제조예 11
4-(2-나프틸메톡시)벤즈알데히드의 합성
제조예 1과 같은 방법으로 2-클로로메틸나프탈렌으로부터 표기 화합물을 얻었다.
융점 : 106 - 108 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) :
5.31(2H, s, CH2O), 7.12(2H, d, J=8.8Hz, H3, H5),
7.42-7.58(3H, m, Ar-H), 7.76-7.92(6H, m, Ar-H), 9.89(1H, s, CHO).
제조예 12
4-[2-(2-퀴놀릴)에테닐]벤즈알데히드의 합성
1,4-벤젠디알데히드 30 g (0.22 ㏖), 2-메틸퀴놀린 21 g (0.15 ㏖)과 무수 아세트산 41.5 ㎖ (0.40 ㏖)를 크실렌 160 ㎖에 용해하고 7시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 석유 에테르를 200 ㎖ 가해 석출물을 여과하여 얻었다. 다시 모액을 감압농축하고, 잔류물을 에테르로부터 재결정하여 표기 화합물 13.6 g (수율 35％)을 얻었다.
융점 : 111.9 - 113.0 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) :
7.46-7.51(2H, m, Ar-H), 7.54-7.80(6H, m, Ar-H, H-올레핀),
7.87-7.91(2H, m, Ar-H), 8.08(1H, d, J=8.4Hz, Ar-H),
8.14(1H, d, J=8.6Hz, H4-퀴놀린), 10.00(1H, s, CHO).
제조예 13
4-[2-(7-클로로-2-퀴놀릴)에테닐]벤즈알데히드의 합성
제조예 12와 같은 방법으로 7-클로로-2-메틸퀴놀린으로부터 표기 화합물을 얻었다.
융점 : 178 - 180 ℃
제조예 14
3-[2-(2-퀴놀릴)에테닐]벤즈알데히드의 합성
제조예 12와 같은 방법으로 2-메틸퀴놀린으로부터 표기 화합물을 얻었다.
융점 : 78.6 - 80.8 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) :
7.42-7.89(9H, m, Ar-H, H-올레핀), 8.05-8.16(3H, m, Ar-H),
10.04(1H, s, CHO).
제조예 15
2-히드록시-5-(5-테트라졸릴)아세토페논의 합성
5-시아노-2-히드록시아세토페논 2.0 g(12.4 m㏖), 아지화나트륨 4.1 g(62 m㏖)과 염화암모늄 3.35 g(62 m㏖)의 혼합물을 DMF 35 ㎖에 용해하고, 100 ℃에서 3일간 가열했다. 반응액을 물에 붓고 pH를 5로 조정한 후, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 Na2SO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류하고, 잔류물을 에탄올로부터 재결정하여 표기 화합물을 1.42 g(수율 56％) 얻었다.
융점 : 181.8 - 184.9 ℃
1H-NMR (DMSO) δ (ppm) :
7.42-7.89(9H, m, Ar-H, H-올레핀), 8.05-8.16(3H, m, Ar-H),
10.04(1H, s, CHO).
제조예 16
5-브로모-3-카르복시-2-히드록시아세토페논의 합성
1) 5-브로모살리실산 100 g(0.46 ㏖)과 무수 아세트산 105 ㎖의 혼합액에 진한 황산 0.5 ㎖를 교반하면서 가했다. 수 분 후, 물 1000 ㎖를 가하여, 석출물을 여과하여 얻고, 물로 세정했다. 여과하여 얻은 백색 물질을 에틸아세테이트 1000 ㎖에 용해하고, 포화식염수로 세정(2×300 ㎖)한 후, Na2SO4로 건조하고, 감압 증류하여 백색 결정의 2-아세틸옥시-5-브로모벤조산 105 g(수율 88％)을 얻었다.
융점 : 199 - 203 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) :
2.26(3H, s, CH3CO2Ar), 7.20(1H, d, J=8.6Hz, H3),
7.84(1H, dd, J=2.6, 8.6Hz, H4), 8.03(1H, d, J=2.6Hz, H6).
2) 2-아세틸옥시-5-브로모벤조산 100 g(0.39 ㏖)과 염화알루미늄 159 g(1.20 ㏖)의 혼합물을 삼목플라스크에 넣고, 교반기로 교반하면서 160 ℃로 가열했다. 3시간 후, 반응액을 실온까지 냉각한 후, 진한 염산 200 ㎖를 포함한 빙수 800 g에 부었다. 슬러리를 에틸아세테이트로 추출(3×350 ㎖)하고, 1N염산(3×200㎖), 포화 식염수(400㎖)로 세정 및 Na2SO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 세정하여 부산물을 제거하고, 여과하여 갈색 분말의 표기 화합물 36.4 g(수율 36％)을 얻었다.
융점 : 200.1℃
1H-NMR (DMSO) δ (ppm) :
2.59(3H, s, CH3CO), 7.92(1H, d, J=2.7Hz, H4),
8.01(1H, d, J=2.7Hz, H6), 11.64(1H, brs, ArOH, ArCO2H).
제조예 17
3-카르복시-5-클로로-2-히드록시아세토페논의 합성
제조예16과 같은 방법으로, 표기 화합물을 얻었다.
융점 : 173.7 - 175.8 ℃
1H-NMR (DMSO) δ (ppm) :
2.59(3H, s, CH3CO), 7.92(1H, d, J=2.7Hz, H4),
8.01(1H, d, J=2.7Hz, H6), 11.64(1H, brs, ArOH, ArCO2H).
제조예 18
3-카르복시-5-플루오로-2-히드록시아세토페논의 합성
제조예 16과 같은 방법으로, 표기 화합물을 얻었다.
융점 : 156.8 - 159.2 ℃
1H-NMR (DMSO) δ (ppm) :
2.59(3H, s, CH3CO), 7.92(1H, d, J=2.7Hz, H4),
8.01(1H, d, J=2.7Hz, H6), 11.64(1H, brs, ArOH, ArCO2H).
제조예 19
3-카르복시-2-히드록시-5-메틸아세토페논의 합성
제조예 16과 같은 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
융점：122.2 - 125.8 ℃
1H-NMR (DMSO) δ (ppm) :
2.32(3H, s, ArCH3), 2.67(3H, s, COCH3), 7.77(1H, d, J=2.3Hz, H3/5),
8.05(1H, d, J=2.3Hz, H3/5), 9.25(1H, brs, CO2H),
13.45(1H, brs, ArOH).
제조예 20
3-카르복시-2-히드록시아세토페논의 합성
5-브로모-3-카르복시-2-히드록시아세토페논 10.0 g(38.6 m㏖)을 에탄올 75㎖에 용해하여, 10％ Pd/C 1.0 g을 가하여, 수소기류하에서 실온으로 2시간 접촉환원을 했다. 촉매를 여과시키고 여액을 2N NaOH으로 중화했다. 용매를 제거한 후, 잔류물인 백색 물질을 1N NaOH에 용해시키고, 3N HCl을 가하여 생성된 석출물을 여과하여, 백색 고체의 표기 화합물 6.8 g(수율 98％)을 얻었다.
융점 : 131.8 - 133.0 ℃
1H-NMR (DMSO) δ (ppm) :
2.63(3H, s, CH3COAr), 7.03(1H, t, J=7.8Hz, H5),
7.94(1H, dd, J=1.8, 7.8Hz, H4), 8.03(1H, dd, J=1.8, 7.8Hz, H6).
제조예 21
5-t-부틸-3-에톡시카르보닐-2-히드록시아세토페논의 합성
살리실산에틸 10 g(60 m㏖)을 디클로로메탄 50 ㎖에 용해하고, 무수 염화알루미늄 11.75 g(88 m㏖)을 가하고, 이어서 t-부틸클로라이드 5.6 g(60 m㏖)을 떨어뜨렸다. 실온으로 3시간 교반한 후, 아세틸브로마이드 14.8 g(120 m㏖)을 천천히 가했다. 하룻밤 교반한 후, 반응액을 3M 염산을 함유하는 빙수에 부었다. 반응혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 감압 증류하여 용매를 제거한 후, 잔류물을 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트/석유에테르 = 1/20)로 정제하여 표기 화합물 7.20 g(수율 45％)을 얻었다.
융점 : 63.5 - 65.3 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) :
1.24(9H, s, C(CH3)3), 1.36(3H, t, J=7.1Hz, CO2CH2CH3),
2.62(3H, s, COCH3), 4.36(2H, q, J=7.1Hz, CO2CH2CH3),
7.93(1H, d, J=2.7Hz, H4), 7.98(1H, d, J=2.7Hz, H6).
제조예 22
3-시아노-5-클로로-2-히드록시아세토페논의 합성
2-아미노-4-클로로페놀 50 g(0.35 ㏖)을 2.5N HCl 500 ㎖에 용해하고, 0℃로 냉각해 아질산나트륨 25.25 g(0.37 ㏖)의 수 용액 50 ㎖를 천천히 가했다. 30분간 교반한 후, 냉각한 요드화칼륨 70 g(0.42 ㏖)의 수 용액 100 ㎖를 천천히 가했다. 반응액을 실온으로 올리고, 그 상태로 밤새 교반했다. 반응액을 에틸아세테이트로 추출하고, 용매를 감압 증류하여 4-클로로-2-요도페놀을 89.7 g(수율 99％)얻었다. 이어서 4-클로로-2-요도페놀 85 g(0.33 ㏖)과 시안화동 32.5 g(0.36 ㏖)을 DMF 150㎖에 용해하고, 2시간 가열 환류한 후, DMF를 감압 증류하고, 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하여 세척했다. 불용물을 여과하여 제거하고, 용매를 감압 증류하여, 5-클로로-2-히드록시벤조니트릴 40.4 g(수율 80％)얻었다.(융점 : 150.3 - 152.6 ℃) 이어서 5-클로로-2-히드록시벤조니트릴 39.25 g(0.25 ㏖)을 무수 아세트산 40 ㎖에 용해하고, 진한 황산 0.5㎖를 가했다. 반응액을 60℃로 10분간 가열한 후, 반응액에 물을 가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 1N NaOH, 포화식염수로 세정 한 후, Na2SO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류해, 2-아세톡시-5-클로로벤조니트릴을 45 g(수율92％)얻었다. 이어서, 2-아세톡시-5-클로로벤조니트릴 44 g(0.23 ㏖)과 염화알루미늄 99 g(0.75㏖)의 혼합물을 160℃에서 3시간 가열했다. 반응액을 실온에 냉각한 후, 진한 염산 100 ㎖를 함유하는 빙수에 붓고, 슬러리를 에틸아세테이트로 추출(3×350 ㎖)하고, 1N 염산{3×200 ㎖), 포화 식염수(400 ㎖)로 세정하고 Na2SO4로 건조한 후, 용매를 감압 증류하여, 잔류물을 디클로로메탄으로 세정해 부산물을 제거하고, 여과하여 갈색분말의 표기 화합물 16.5 g(수율 38％)얻었다.
융점 : 137.9 - 139.8 ℃
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) :
2.72(3H, s, COCH3), 8.21(1H, d, J=2.5Hz, H4/6),
8.32(1H, d, J=2.5Hz, H4/6), 12.77(1H, brs, ArOH).
제조예 23
5-클로로-2-히드록시-3-(5-테트라졸릴)아세토페논의 합성
제조예 15와 같은 방법으로, 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) :
2.72(3H, s, COCH3), 8.21(1H, d, J=2.5Hz, H4/6),
8.32(1H, d, J=2.5Hz, H4/6), 12.77(1H, brs, ArOH).
제조예 24
메틸 3-아세틸-4-메톡시벤조에이트의 합성
3-아세틸-4-히드록시벤조산 3.60 g (20 m㏖)과 요드화메틸 5.68 g(40 m㏖)을 DMF 60 ㎖에 용해하고, 탄산칼륨 11.06 g(80 m㏖)을 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. DMF를 감압 증류하고, 물을 가해 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 MgSO4로 건조하여 용매를 감압 증류하고, 잔류물을 아세톤-헥산에서 재결정하여 갈색 분말의 표기 화합물 1.42 g(수율34％)을 얻었다.
융점 : 83 - 85 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) :
2.62(3H, s, COCH3), 3.90(3H, s, CO2CH3), 3.98(3H, s, OCH3),
7.02(1H, d, J=8.8Hz, H5), 8.16(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz, H6).
8.40(1H, d, J=2.0Hz, H2).
제조예 25
3-아세틸-5-클로로-4-히드록시벤조산의 합성
3-클로로-4-히드록시벤조산 헤미하이드레이트 10.16 g(56m㏖)을 무수 아세트산 20 ㎖에 용해하고, 진한 황산 0.5㎖를 가하여, 100℃에서 3시간 교반한 후, 실온에서 밤새 방치했다. 석출물을 여과하여 얻고, 이를 벤젠으로 세정하여 4-아세톡시-3-클로로벤조산을 8.95 g(수율 75％)얻었다(융점 : 149 - 151 ℃). 이어서 4-아세톡시-3-클로로벤조산 8.95 g(41.7 m㏖)과 염화알루미늄 22.23 g(167 m㏖)의 혼합물을 180℃에서 3시간 가열했다. 얼음과 1N 염산을 가한 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세정한 후, MgSO4로 건조하여, 용매를 감압 증류하고, 잔류물을 에틸아세테이트로 재결정하여 황색분말의 표기 화합물을 2.97 g(수율 33％)얻었다.
1H-NMR(CD3OD) δ(ppm) :
2.73(3H, s, COCH3), 8.17(1H, d, J=2.0Hz, H2/6),
8.48(1H, d, J=2.0Hz, H2/6).
제조예 26
4-아세틸-히드록시벤조산의 합성
3-히드록시벤조산 10.07 g(72.9 ㏖)의 무수 아세트산 용액 10 ㎖에 진한 황산 0.2 ㎖를 가하여, 60℃에서 1시간 교반한 후, 실온에서 밤새 방치해 두었다. 석출물을 여과하여 얻고, 벤젠으로 세정한 후 풍건하였다. 아세톤-헥산으로 재결정하여 무색 결정의 3-아세톡시벤조산 8.92 g(수율 67.9％)을 얻었다 (융점 : 149 - 151 ℃). 이어서 3-아세톡시벤조산 8.92 g(49.5 m㏖)과 염화알루미늄 26.33 g(198 m㏖)의 혼합물을 160℃에서 3시간 가열했다. 얼음과 1N 염산을 가한 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조, 용매를 감압 증류한 후, 잔류물을 에탄올로 재결정하여 담황색 분말의 표기 화합물 1.61 g(수율 18％)얻었다.
융점 : 204 - 205 ℃
1H-NMR(CDCl3-DMSO) δ (ppm) :
2.70(3H, s, COCH3), 7.52(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz, H6),
7.54(1H, d, J=2.0Hz, H2), 7.87(1H, d, J=8.8Hz, H5),
12.07(1H, s, OH).
제조예 27
n-부틸 3-아세틸-4-부톡시벤조에이트의 합성
제조예 24와 같은 방법으로 표기 화합물을 얻었다.
융점 : 39 - 40 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) :
0.97(3H, t, J=6.8Hz, CH2CH2CH2CH3),
1.01(3H, t, J=6.8Hz, CH2CH2CH2CH3),
1.35-1.96(8H, m, OCH2CH2CH2CH3, CO2CH2CH2CH2CH3),
2.64(3H, s, COCH3), 4.13(2H, t, J=6.8Hz, CO2CH2CH2CH2CH3),
4.30(2H, t, J=6.8Hz, OCH2CH2CH2CH3), 6.99(1H, d, J=8.8Hz, H5),
8.13(1H, dd, J=2.5, 8.8Hz, H6), 8.39(1H, d, J=2.5Hz, H2).
제조예 28
3-[1-(1-에톡시에틸벤즈이미다졸-2-일)메톡시]벤즈알데히드의 합성
제조예 1과 같은 방법으로, 표기 화합물을 얻었다.
융점 : 98 - 100 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) :
1.10(3H, t, J=6.8Hz, OCH2CH3), 3.39(2H, q, J=6.8Hz, OCH2CH3),
3.76(2H, t, J=5.4Hz, NCH2CH2), 4.49(2H, t, J=5.4Hz, NCH2CH2),
5.52(2H, s, CH2O), 7.23-7.53(6H, m, Ar-H),
7.58(1H, d, J=1.0Hz, Ar-H), 7.74-7.83(1H, m, Ar-H),
9.98(1H, s, CHO).
제조예 29
3-아세틸-4-히드록시-5-메틸벤조산의 합성
1) 4-브로모크레졸 10.89 g(58 m㏖)과 시안화동 10.39 g(116 mmo1)의 NMP 용액 50 ㎖의 혼합액을 190℃에서 2시간 교반했다. 이어서 반응액에 FeCl3·6H2O 43g, 물 65 ㎖와 진한 염산 11 ㎖를 가하여 80℃에서 30분간 교반한 후, 식혔다. 반응액에 물과 에틸아세테이트를 가하여 분리하고, 유기상을 Na2SO4로 건조하여, 감압 증류하고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(클로로포름/메탄올:40/1)로 정제하여 암갈색 유상물인 4-시아노크레졸 10.32 g을 얻었다.
2) 4-시아노크레졸 10.32 g의 에탄올 용액 100 ㎖에 50％ 수산화나트륨 80 ㎖를 밤새 가열 환류했다. 진한 염산을 가하여 반응액을 산성화하고, 석출한 결정을 여과하여 얻고, 이를 세정한 후, 건조하여 4-히드록시-3-메틸벤조산을 5.91 g(수율 66.9％)의 백색 분말상으로 얻었다.
융점 : 164 - 165 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) :
2.16(3H, s, CH3), 6.81(1H, d, J=8.3Hz, H6),
7.60(1H, dd, J=2.0, 8.1Hz, H5), 7.66(1H, d, J=1.2Hz, H3),
9.47(1H, br.s, COOH).
3) 4-히드록시-3-메틸벤조산 5.42 g(35.6 m㏖)의 피리딘 용액 50 ㎖를 무수 아세트산 16.8 ㎖(178 m㏖)을 가했다. 혼합액을 실온에서 밤새 교반하고, 반응액을 감압 증류했다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해하고, 2N 염산과 포화식염수로 세정한 후, Na2SO4로 건조하여 용매를 감압 증류하고, 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 백색 분말인 4-아세톡시-3-메틸벤조산 3.64 g(수율 52.6％)을 얻었다.
융점 : 153℃
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) :
2.25(3H, s, C5-CH3), 2.36(3H, s, CH3COO),
7.13(1H, d, J=8.3Hz, H3), 7.97(1H, ddd, J=0.7, 1.7, 8.3Hz, H2),
8.01(1H, dd, J=0.7, 1.7Hz, H6).
4) 4-아세톡시-3-메틸벤조산 3.01 g(15.5 m㏖)과 염화알루미늄 8.27 g(62 m㏖)의 혼합물을 천천히 160℃까지 가열했다. 3시간 후에 반응액을 빙수에 붓고, 석출한 결정을 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 세정한 후, Na2SO4로 건조하여 용매를 감압 증류하고, 에틸아세테이트-헥산으로 재결정하여 갈색 분말상의 표기 화합물 1.78 g(수율 59.3％)을 얻었다.
융점 : 215 - 218 ℃
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) :
2.23(3H, t, J=0.7Hz, C5-CH3), 2.67(3H, s, CH3CO),
7.95(1H, td, J=0.7, 2.2Hz, H6), 8.30(1H, dd, J=0.7, 2.2Hz, H2).
실시예 1
5'-카르복시-2'-히드록시-4-[(2-퀴놀릴)메톡시]카르콘의 합성
4-(2-퀴놀릴메톡시)벤즈알데히드 2.63 g(10m㏖)과 5-카르복시-2-히드록시아세토페논 1.80 g(10m㏖)의 혼합물을 에탄올 50 ㎖에 용해하고, 25％ KOH 수 용액 25㎖를 가하여, 실온에서 1주간 교반했다. 반응액을 빙수에 붓고, 3N HCl을 가하여 산성화하고, 석출물을 여과하여 거두고, 세정한 후, 에탄올-DMF로 재결정하여 황색 분말상의 표기 화합물 1.28 g(수율 30％)을 얻었다.
융점 : 242.7 - 246.7 ℃
1H-NMR (DMSO) δ (ppm) :
5.47(2H, s, CH2O), 7.10(1H, d, J=8.7Hz, H3'),
7.16(2H, d, J=8.8Hz, H3, H5), 7.61-7.65(1H, m, H6-퀴놀린),
7.69(1H, d, J=8.5Hz, H3-퀴놀린), 7.77(1H, d, J=15.6Hz, Hα),
7.77-7.82(1H, m, H7-퀴놀린), 7.81(1H, d, J=15.6Hz, Hβ),
7.88(2H, d, J=8.8Hz, H2, H6), 8.00(1H, d, J=8.2Hz, 5H-퀴놀린),
8.03-8.05(2H, m, H4', H8-퀴놀린), 8.43(1H, d, J=8.5Hz, H4-퀴놀린),
8.55(1H, d, J=2.1Hz, H6').
이하, 실시예 1과 같은 방법으로, 표 1에 나타내는 화합물을 얻었다.
[표 1]
실시예 화 합 물 명 융점(℃)
2 5'-카르복시-2'-히드록시-3-[(2-퀴놀릴)메톡시]카르콘 190.6-192.4
3 5'-카르복시-2'-히드록시-2-[(2-퀴놀릴)메톡시]카르콘 168.9-169.1
4 4-벤질옥시-5'-카르복시-2'-히드록시카르콘 212.1-215.3
5 3-벤질옥시-5'-카르복시-2'-히드록시카르콘 103.4-104.9
6 2-벤질옥시-5'-카르복시-2'-히드록시카르콘 172.1-175.5
7 3'-카르복시-2'-히드록시-4-[(2-퀴놀릴)메톡시]카르콘 232.9-235.3
8 3'-카르복시-5'-플루오로-2'-히드록시-4-[(2-퀴놀릴)메톡시]카르콘 219.5-220.3
9 3'-카르복시-5'-플루오로-2'-히드록시-4-[(2-퀴놀릴)메톡시]카르콘 222.1-222.5
10 3'-카르복시-5'-클로로-2'-히드록시-3-[(2-퀴놀릴)메톡시]카르콘 175-177(d)
11 5'-브로모-3'-카르복시-2'-히드록시-4-[(2-퀴놀릴)메톡시]카르콘 233.7-234.2
12 4'-카르복시-2'-히드록시-4-[(2-퀴놀릴)메톡시]카르콘 228-231(d)
13 4'-카르복시-2'-히드록시-3-[(2-퀴놀릴)메톡시]카르콘 233-234(d)
14 4'-카르복시-4-[1-(1-에톡시에틸벤즈이미다졸-2-일)메톡시]-2'-히드록시카르콘 222-225(d)
15 2'-카르복시-4-[(2-퀴놀릴)-메톡시]카르콘 238-240(d)
16 2'-카르복시-3-[(2-퀴놀릴)-메톡시]카르콘 131-134
실시예 17
5'-에톡시카르보닐-2'-히드록시-4-(2-퀴놀릴)카르콘의 합성
4-(2-퀴놀릴메톡시)벤즈알데히드 0.527 g(2 m㏖)과 5-에톡시카르보닐-2-히드록시아세토페논 0.416 g(2 m㏖)의 혼합물을 7％ KOH의 에탄올 용액 25 ㎖에 용해하고 실온에서 1주간 교반했다. 반응액을 빙수에 붓고, 3N HCl을 가하여 산성화하고 석출물을 여과하여 얻고, 이를 세정한 후, 에탄올-DMF로 재결정하여 표기 화합물 0.499 g(수율 55％)을 얻었다.
융점 : 167.7 - 168.1℃
1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) :
4.41(2H, q, J=7.1Hz, CO2CH2CH3), 5.46(2H, s, CH2O),
7.04(1H, d, J=8.7Hz, H3'), 7.11(2H, d, J=8.7Hz, H5),
7.41(3H, t, J=7.1Hz, CO2CH2CH3), 7.56-7.59(1H, m, H6-퀴놀린),
7.60(1H, d, J=15.3Hz, Hα), 7.66-7.68(1H, m, H7-퀴놀린),
7.67(2H, d, J=8.7Hz, H2, H6), 7.74-7.78(1H, d, m, H5-퀴놀린),
7.84(1H, d, J=8.1Hz, H8-퀴놀린), 7.94(1H, d, J=15.3Hz, Hβ),
8.10(1H, d, J=8.5Hz, H3-퀴놀린), 8.15(1H, dd, J=2.0, 8.7Hz, H4'),
8.22(1H, d, J=8.5Hz, H4-퀴놀린), 8.65(1H, d, J=2.0Hz, H6'),
13.44(1H, s, ArOH).
이하, 실시예 17과 같은 방법으로, 표 2 및 표 3에 나타내는 화합물을 얻었다.
[표 2]
실시예 화 합 물 명 융점(℃)
18 5'-시아노-2'-히드록시-4-[(2-퀴놀릴)메톡시]카르콘 192.6-193.8
19 2'-히드록시-4-[(2-퀴놀릴)-메톡시]-5'-(5-테트라졸릴)-카르콘 232.7-233.3
20 2'-히드록시-3-[(2-퀴놀릴)-메톡시]-5'-(5-테트라졸릴)-카르콘 228.4-229.9
21 5'-카르복시-3'-클로로-2'-히드록시-4-[(2-퀴놀릴)메톡시]-카르콘 234-245(d)
22 2'-히드록시-4-[1-(1-메틸-2-벤즈이미다졸릴)메톡시]-5'-(5-테트라졸릴)카르콘 248-250
23 4-[1-(1-에톡시에틸기-2-벤즈이미다졸릴)메톡시)-2'-히드록시-5'-(5-테트라졸릴)카르콘 234-236(d)
24 4-[1-(2-벤조티아졸릴)메톡시]-2'-히드록시-5'-(5-테트라졸릴)카르콘 244-247(d)
25 2'-히드록시-3-(2-나프틸기-메톡시)-5'-(5-테트라졸릴)-카르콘 217-218(d)
26 2'-히드록시-4-(2-나프틸기-메톡시)-5'-(5-테트라졸릴)-카르콘 256-258(d)
27 4-[(7-클로로-2-퀴놀릴)메톡시]-2'-히드록시-5'-(5-테트라졸릴)카르콘 173-177(d)
28 4-[2-(7-클로로-2-퀴놀릴)-에테닐]-2'-히드록시-5'-(5-테트라졸릴)카르콘 262-265(d)
29 5'-카르복시-2'-메톡시-4-[(2-퀴놀릴)메톡시]카르콘 224-226(d)
[표 3]
실시예 화 합 물 명 융점(℃)
30 5'-카르복시-2'-메톡시-3-(2-퀴놀릴메톡시)카르콘·HCl 228-231(d)
31 2'-n-부톡시기-5'-카르복시-3-(2-퀴놀릴메톡시)카르콘 170-173(d)
32 2'-n-부톡시기-5'-카르복시-4-(2-퀴놀릴메톡시)카르콘·HCl 232-235(d)
33 3-[(1-에톡시에틸벤즈이미다졸-2-일)메톡시]-2'-히드록시-5'-(테트라졸-5-일)카르콘·HCl 234-236(d)
34 3'-카르복시-5'-클로로-3-[(1-에톡시에틸벤즈이미다졸-2-일)-메톡시]-2'-히드록시카르콘 206-208(d)
35 3'-시아노-4-(2-퀴놀릴메톡시)-카르콘 172-175
36 3'-시아노-3-(2-퀴놀릴메톡시)-카르콘 175-177
37 4'-카르복시-3-[(1-에톡시에틸벤즈이미다졸-2-일)메톡시]-2'-히드록시카르콘·HCl 217-220(d)
38 5'-카르복시-2'-히드록시-3'-메틸-3-(2-퀴놀릴메톡시)카르콘 195-198(d)
39 5'-카르복시-2'-히드록시-3'-메틸-4-(2-퀴놀릴메톡시)카르콘 246-248(d)
실시예 40
3'-카르복시-2'-히드록시-3-[(2-퀴놀릴)에테닐]카르콘의 합성
4-[2-(2-퀴놀릴)에테닐]벤즈알데히드 1.30 g(5 m㏖)과3-카르복시-2-히드록시아세토페논 0.90 g(5 m㏖)의 혼합물을 THF 50 ㎖와 에탄올 50 ㎖에 용해하고, 25％의 KOH 수 용액 30 ㎖를 가하여 실온에서 1∼2주간 교반하면서 도중에 석출물이 나올 때마다 용매를 추가했다. 반응액을 빙수에 붓고, 3N HCl을 가하여 산성화하고, 석출물을 여과하여 얻고, 이를 컬럼크로마토그래피 및 재결정으로 정제하여 표기 화합물 0.70 g(수율 33％)을 얻었다.
융점 : 237.2 - 240.2 ℃
1H-NMR (DMSO) δ (ppm) :
5.44(2H, s, CH2O), 7.06(1H, t, J=7.7Hz, H5'),
7.15-7.18(1H, m, H4), 7.37-7.38(2H, m, H5, H6),
7.55(1H, s, H2), 7.60-7.62(1H, m, H6-퀴놀린),
7.64-7.67(2H, m, Hα, Hβ), 7.72(1H, d, J=8.5Hz, H3-퀴놀린),
7.76-7.80(1H, m, H7-퀴놀린), 7.92-7.94(1H, m, H4'/H6'),
7.95-8.02(3H, m, H4'/H6', H5-퀴놀린, H8-퀴놀린),
8.43(1H, d, J=8.5Hz, H4-퀴놀린).
이하, 실시예 40과 같은 방법으로, 표 4에 나타내는 화합물을 얻었다.
[표 4]
실시예 화 합 물 명 융점(℃)
41 3'-카르복시-2'-히드록시-3-[(2-퀴놀릴)메톡시]카르콘 176.9-178.1
42 5'-브로모-3'-카르복시-2'-히드록시-3-[(2-퀴놀릴)메톡시]카르콘 185.1-186.0
43 3'-카르복시-2'-히드록시-4-[2-(2-퀴놀릴)에테닐]카르콘 267.1-269.2
44 5'-카르복시-2'-히드록시-4-[2-(2-퀴놀릴)에테닐]카르콘 257.7-260.0
45 5'-시아노-2'-히드록시-3-[2-(2-퀴놀릴)에테닐]카르콘 221.6-222.3
46 2'-히드록시-3-[2-(2-퀴놀릴)-에테닐]-5'-(5-테트라졸릴기)-카르콘 226.0-228.2
47 4-벤질옥시-5'-에톡시카르보닐-2'-히드록시카르콘 133.7-135.9
48 3'-카르복시-5'-플루오로-2'-히드록시-3-[2-(2-퀴놀릴)에테닐]카르콘 275.7-277.1
49 3'-카르복시-5'-클로로-2'-히드록시-3-[2-(2-퀴놀릴)에테닐]카르콘 278.5-280.9
50 5'-브로모-3'-카르복시-2'-히드록시3-[2-(2-퀴놀릴)에테닐]카르콘 264.1-266.0
51 3'-카르복시-2'-히드록시-5'-메틸-3-[2-(2-퀴놀릴)에틸]카르콘 163.2-163.7
52 3'-카르복시-2'-히드록시-5'-메틸-3-[2-(2-퀴놀릴)에틸]카르콘 234.6-236.7
53 5'-클로로-3'-시아노-2'-히드록시-3-[2-(2-퀴놀릴)에테닐]카르콘 231.6-233.3
54 5'-클로로-2'-히드록시-3-[2-(2-퀴놀릴)에테닐]-3'-(5-테트라졸릴기) 카르콘 >300
55 5'-(카르복시메톡시)-2'-히드록시-3-[2-(2-퀴놀릴)에테닐]카르콘 220.0-220.9
56 2'-히드록시-3-[2-(2-퀴놀릴)-에테닐]-5'-[(5-테트라졸릴기)-메톡시] 카르콘 >300
57 4'-(카르복시메톡시)-2'-히드록시-3-[2-(2-퀴놀릴)에테닐]카르콘 >300
58 5'-시아노-2'-히드록시-3-[(2-퀴놀릴)메톡시]카르콘 210.4-211.9
59 5'-클로로-2'-히드록시-4-[2-(2-퀴놀릴)에테닐]-3'-(5-테트라졸릴기) 카르콘 >300
시험예 1
항로이코트리엔 D4작용 (생체외 시험)
기니아 피그의 회장을 적출하여 약 2㎝의 길이로 잘라 크렙스(Krebs)완충액을 채운 용기내에 매달아 늘어뜨려 로이코트리엔 D4에 의한 등장성과 수축반응을 기록계에 기록하였다. 크렙스 완충액은 37℃로 보온 유지하고, 혼합가스(95％ O2-5％ CO2)를 주입하였다. 우선 로이코트리엔 D4를 기관 욕조내에 첨가하여 각자의 용량에 대한 반응을 측정하였다. 이것을 완충액으로 몇 차례 세정한 후 일정한 농도의 시험화합물(실시예의 번호로 나타낸다. 이하 동일)을 첨가하여 30분간 인큐베이터이터에 집어넣은 후, 로이코트리엔 D4의 용량에 대한 반응을 측정하였다. 그리고 이 결과를 표 5에 나타내었다.
[표 5]
시험화합물 항LTD4작용(IC50값)
19 6.7 × 10-8M
23 4.8 × 10-7M
29 2.9 × 10-7M
40 1.2 × 10-7M
시험예 2
로이코트리엔 D4리셉터결합 저해시험
0.2 nM[3H] 로이코트리엔 D4, 기니아 피그의 폐막의 단백질 및 시험화합물을 함유하는 10 mM 피페라진 N,N'-비스(2-에탄술포네이트) 완충액(pH 7.5) 0.3 ㎖를 30분간 인큐베이터에 넣고, 빙냉한 트리스염산/염화나트륨완충액(10mM/100mM, pH 7.5)를 첨가하여 반응을 정지시키고, 즉시 와트맨 CF/C 필터로 여과하였다. 필터를 빙냉한 완충액 20 ㎖로 2회 세정하고 잔류물의 방사능을 액체인 섬광계수기로 측정하였다. 시험화합물을 첨가하지 않았을 때의 측정치와 각종 농도의 시험화합물을 첨가했을 때의 측정치에 따라 시험화합물의 억제작용의 용량에 따른 반응을 측정하여 50％ 억제농도(IC50)값을 구하여 IC50으로부터 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff)식을 이용하여 해리상수(KD)를 계산하였다. 포화실험에서는 2 μM의 로이코트리엔 D4의 최대결합량(Bmax)이 988 f㏖/mg protein이라는 사실이 판명되었다. 또한 [3H] 로이코트리엔 D4의 해리상수(KD)는 2.616×10-10M이며 힐 플롯(Hill plot)으로 해석했을 때의 기울기는 0.99였다. 또 표 6의 수치는 해리상수 KD(㏖) 또는 고농도(10μM)에서의 억제율(％)을 나타낸다.
[표 6]
시험화합물 LTD 리셉터 (%)
1 4.50 × 10-7M
2 6.90 × 10-7M
3 18％
4 23％
5 3.35 × 10-5M
6 0％
7 3.07 × 10-7M
8 3.96 × 10-7M
9 7.32 × 10-7M
10 ―
11 2.10 × 10-6M
12 ―
13 ―
14 ―
15 ―
16 ―
17 16％
18 4.31 × 10-6M
19 1.41 × 10-8M
20 2.09 × 10-7M
21 1.70 × 10-6M
22 3.18 × 10-8M
23 5.27 × 10-7M
24 2.33 × 10-7M
25 1.92 × 10-5M
26 4％
[표 6] (계속)
시험화합물 LTD 리셉터 (%)
27 1.96 × 10-7M
28 2.39 × 10-7M
29 1.88 × 10-7M
30 3.57 × 10-7M
31 3.00 × 10-7M
32 41％
33 8.85 × 10-6M
34 1.05 × 10-5M
35 8％
36 6％
37 26％
38 2.24 × 10-6M
39 1.00 × 10-6M
40 2.62 × 10-8M
41 4.15 × 10-7M
42 2.05 × 10-7M
43 2.00 × 10-7M
44 5.85 × 10-7M
45 3.46 × 10-7M
46 2.10 × 10-8M
47 ―
48 1.40 × 10-7M
49 6.64 × 10-9M
50 2.07 × 10-7M
51 1.05 × 10-7M
52 2.08 × 10-7M
[표 6] (계속)
시험화합물 LTD 리셉터 (%)
53 4.49 × 10-7M
54 8.28 × 10-7M
55 1.75 × 10-7M
56 4.46 × 10-8M
57 2.04 × 10-7M
58 38％
59 ―
본 발명의 카르콘 유도체(1) 및 그의 염, 그 용매화물은 뛰어난 cys-LT 리셉터 길항작용을 가지며, 천식, 알레르기성비염, 알레르기성피부염, 알레르기성결막염, 두드러기, 마른버짐, 류머티즘, 염증성대장염, 뇌국소빈혈, 뇌졸중 등의 치료 또는 예방용 의약으로서 효과가 있다.

Claims (9)

  1. 다음의 일반식(1)의 카르콘 유도체 및 그의 염 또는 그 용매화물
    [식중 A는 치환 또는 비치환 페닐기 또는 나프틸기, 또는{여기서, X는 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 저급알킬기 또는 저급알콕시기를 나타내고, B는 -CH=CH-, -N(R6)- (여기서 R6은 저급 알킬기 또는 저급 알콕시알킬기를 나타낸다), -O- 또는 -S-를 나타낸다}를 나타내고,
    W로서는 -CH=CH- 또는 -CH2O-를 나타내며,
    R1, R2, R3, R4및 R5는 서로 같거나 다른 것으로서 각각 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 저급알킬기, 저급알콕시기, 카르복시기, 시아노기, 알킬옥시카르보닐기, 테트라졸릴기, 기 -CONHR7(여기서 R7은 수소원자 저급알킬기를 나타낸다) 또는 기 -O(CH2)nR8(여기서 R8은 카르복시기, 알킬옥시카르보닐기 또는 테트라졸릴기를 나타내고, n은 1∼4의 수를 나타낸다)를 나타낸다.
    단, R1, R2, R3, R4및 R5중, 적어도 1개는 카르복시기, 시아노기, 알킬옥시카르보닐기, 테트라졸릴기, -CONHR7또는 -O(CH2)nR8을 나타낸다].
  2. 제 1항에 있어서, 일반식(1)중 R1, R2, R3, R4, 및 R5중의 하나는 카르복시기, 시아노기, 알킬옥시카르보닐기 또는 테트라졸릴기, 기 -CONHR7또는 기 -O(CH2)nR8를 나타내며, 나머지는 서로 같거나 다른 것으로, 수소원자, 할로겐원자, 히드록시기, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내는 카르콘 유도체 및 그의 염 또는 그 용매화물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 기재된 카르콘 유도체 및 그의 염 또는 그 용매화물을 유효성분으로 하는 의약.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 기재된 카르콘 유도체 및 그의 염 또는 그 용매화물을 유효 성분으로 하는 cys-LT 리셉터 길항제.
  5. 제 1항 또는 제 2항에 기재된 카르콘 유도체 및 그의 염 또는 그 용매화물을 유효 성분으로 하는 항알레르기제.
  6. 제 1항 또는 제 2항에 기재된 카르콘 유도체 및 그의 염 또는 그 용매화물과 약리학적으로 허용되는 담체로 구성되는 의약조성물.
  7. 제 1항 또는 제 2항에 기재된 카르콘 유도체 및 그의 염 또는 그 용매화물의 의약으로서의 사용.
  8. 제 7항에 있어서, 의약이 항알레르기제로서의 사용.
  9. 제 1항 또는 제 2항에 기재된 카르콘 유도체 및 그의 염 또는 그 용매화물의 유효량을 투여함을 특징으로 하는 알레르기 질환의 치료방법.
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