CN107216315B - 黄酮咪唑类化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种黄酮咪唑类化合物,其通式为I、II或III，其中：R1为氢、烷基或羟基；R2为氢、烷基或羟基；R3为氢、烷基或羟基；R4为氢、烷基、取代芳香基；R5为氢或正丁基；R6为氢或氯；或上述化合物药学上可接收的盐。此外，本发明还提供了上述黄酮咪唑类化合物的制备方法。体外蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)活性检测结果显示，本发明合成的黄酮咪唑类化合物对PTP1B均表现出一定的抑制作用，本发明为开发以蛋白酪氨酸磷酸酶1B为靶点的2型糖尿病药物提供了基本的理论依据。该类化合物的合成路线短，制备方法简单，原料易得，成本低，因此，该类化合物有望为2型糖尿病治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决临床治疗问题。

Description

黄酮咪唑类化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及有机药物合成领域，尤其涉及一类黄酮咪唑类化合物，或此类化合物药学上可接受的盐,及其制备方法。
背景技术
黄酮类化合物(亦称类黄酮)一类重要的天然有机化合物，具有广谱的生理及药理活性，毒性低、生物活性强，是中药的重要成分，广泛存在于水果、蔬菜、牧草、药用植物。然而天然类黄酮，结构复杂，溶解度差，生理活性利用率不高，限制了其临床广泛应用，因此，科研工作者着力于对黄酮进行结构改造，一方面增强其溶解度，提高生物利用度；另一方面力求研发出活性更强、毒副作用更小的黄酮类新化合物。
蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)是一种重要的胞内调节蛋白，通过催化胰岛素受体及胰岛素受体底物酪氨酸残基的去磷酸化对胰岛素信号转导起重要的负调控作用，近年研究表明，蛋白酪氨酸磷酸酶1B可能成为抗2型糖尿病药物研究的一个新靶点。
目前，对于黄酮咪唑类衍生物的开发仍处于研究阶段。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种结构新颖的黄酮咪唑类化合物及其制备方法，同时对其进行了初步的蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP1B)抑制活性测试。
本发明一方面提供了一种黄酮咪唑类化合物，其通式为I、II或III：
Figure BDA0001341935080000011
其中：R1为氢、烷基或羟基；R2为氢、烷基或羟基；R3为氢、烷基或羟基；R4为氢、烷基、取代芳香基；R5为氢或正丁基；R6为氢或氯；或上述化合物在药学上可接受的盐。
进一步地，所述盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
本发明另一方面提供了所述黄酮咪唑类化合物的合成方法，包括如下步骤：将中间体、取代基咪唑醛、NaOH和乙醇溶剂充分反应，即得通式I-III 所述的黄酮咪唑类化合物。
进一步地，所述中间体、取代基咪唑醛和NaOH的反应摩尔比为1： (1.0～1.5)：(1.0～1.5)。
进一步地，所述中间体的制备方法包括是取代酚、ZnCl2、氯乙腈和乙醚充分反应，通入HCl气体，得到的白色固体再用盐酸回流、冷却，即得中间体。
进一步地，所述取代基咪唑醛为2-咪唑醛、N-正丙基-2-咪唑醛、N-正戊基-2-咪唑醛、N-正己基-2-咪唑醛、N-3-氯苄基-2-咪唑醛、N-4-氯苄基 -2-咪唑醛、N-2,4-二氯苄基-2-咪唑醛、N-4-氟苄基-2-咪唑醛、N-4-甲氧基苄基-2-咪唑醛、4-咪唑醛、N-正丙基-4-咪唑醛、N-正戊基-4-咪唑醛、 N-正己基-4-咪唑醛、N-3-氯苄基-4-咪唑醛、N-4-氯苄基-4-咪唑醛、N-2,4- 二氯苄基-4-咪唑醛、N-4-氟苄基-4-咪唑醛、N-4-甲氧基苄基-4-咪唑醛、 N-正丙基-5-咪唑醛、N-正戊基-5-咪唑醛、N-正己基-5-咪唑醛、N-3-氯苄基-5-咪唑醛、N-4-氯苄基-5-咪唑醛、N-2,4-二氯苄基-5-咪唑醛、N-4-氟苄基-5-咪唑醛、N-4-甲氧基苄基-5-咪唑醛、2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-正丙基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-正戊基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-正庚基 -2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-3-氯苄基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-4-氯苄基 -2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-2,4-二氯苄基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-4-氟苄基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-4-甲氧基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛。
进一步地，所述取代基咪唑醛的制备方法是相应咪唑醛、卤代烃、碳酸钾和乙腈充分反应，即得取代基咪唑醛。
此外，本发明还提供了上述黄酮咪唑类化合物在制备预防或治疗2型糖尿病药物中的应用。
本发明的有益效果在于:
体外蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)活性检测结果显示，本发明合成的黄酮咪唑类化合物对PTP1B均表现出一定的抑制作用，更为重要的是，部分化合物IC50值可达10-7。因此，该类化合物有望为2型糖尿病治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决临床治疗问题。此外，该类化合物的合成路线短，制备方法简单，原料易得，成本低。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照试剂制造厂商所建议的条件进行。
本发明一种典型的实施方式提供了一种黄酮咪唑类化合物，其通式为I、 II或III：
Figure BDA0001341935080000031
其中：R1为氢、烷基或羟基；R2为氢、烷基或羟基；R3为氢、烷基或羟基；R4为氢、烷基、取代芳香基；R5为氢或正丁基；R6为氢或氯；或上述化合物在药学上可接收的盐。
本发明利用药物拼合原理，将黄酮药物与咪唑片段拼合，根据 Houben-Hoesch反应原理生成，设计合成了一类结构新颖的黄酮咪唑类化合物即通式I-III所示化合物。
在相对优选地实施方式中，所述盐是盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
本发明另一种典型的实施方式提供了所述黄酮咪唑类化合物的制备方法，将中间体、取代基咪唑醛、NaOH和乙醇溶剂充分反应，根据 Houben-Hoesch反应原理，即得通式I-III所述的黄酮咪唑类化合物。
Figure BDA0001341935080000041
在相对优选地实施方式中，所述中间体、取代基咪唑醛和NaOH的反应摩尔比为1：(1.0～1.5)：(1.0～1.5)
在相对优选地实施方式中，所述中间体的制备方法包括是取代酚、ZnCl2、氯乙腈和乙醚充分反应，通入HCl气体，得到的白色固体再用盐酸回流、冷却，即得中间体。
Figure BDA0001341935080000042
在相对优选地实施方式中，取代基咪唑醛为2-咪唑醛、N-正丙基-2-咪唑醛、N-正戊基-2-咪唑醛、N-正己基-2-咪唑醛、N-3-氯苄基-2-咪唑醛、N-4- 氯苄基-2-咪唑醛、N-2,4-二氯苄基-2-咪唑醛、N-4-氟苄基-2-咪唑醛、N-4-甲氧基苄基-2-咪唑醛、4-咪唑醛、N-正丙基-4-咪唑醛、N-正戊基-4-咪唑醛、 N-正己基-4-咪唑醛、N-3-氯苄基-4-咪唑醛、N-4-氯苄基-4-咪唑醛、N-2,4- 二氯苄基-4-咪唑醛、N-4-氟苄基-4-咪唑醛、N-4-甲氧基苄基-4-咪唑醛、N- 正丙基-5-咪唑醛、N-正戊基-5-咪唑醛、N-正己基-5-咪唑醛、N-3-氯苄基-5-咪唑醛、N-4-氯苄基-5-咪唑醛(24)、N-2,4-二氯苄基-5-咪唑醛、N-4-氟苄基-5-咪唑醛、N-4-甲氧基苄基-5-咪唑醛、2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-正丙基-2- 丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-正戊基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-正庚基-2-丁基-4- 氯-5-咪唑醛、N-3-氯苄基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-4-氯苄基-2-丁基-4-氯-5- 咪唑醛、N-2,4-二氯苄基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-4-氟苄基-2-丁基-4-氯-5- 咪唑醛、N-4-甲氧基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛。
在相对优选地实施方式中，所述取代基咪唑醛的制备方法是，利用亲核取代原理，将相应咪唑醛、卤代烃、碳酸钾和乙腈充分反应，即得取代基咪唑醛。
Figure BDA0001341935080000051
此外，本发明还提供了上述黄酮咪唑类化合物在制备预防或治疗2型糖尿病药物中的应用。
下面结合实施例对本发明技术方案及其有益效果做进一步的说明:
实施例1、化合物IV-1的制备
Figure BDA0001341935080000061
按照文献方法步骤，称取间苯二酚(4.37g，39.7mmol)，ZnCl2(0.54g， 39.7mmol)，氯乙腈(2.5mL，39.7mmol)置入三颈烧瓶中，用乙醚溶液将其溶解，冰水浴中，通入HCl气体4个小时后静置一夜，第二天再次通入 HCl气体1个小时，滤出白色沉淀固体。再将所得的白色固体在1mol/L的盐酸溶液中回流1个小时，在冰水浴中冷却凝出大量白色棉絮状固体，抽滤、干燥可得6.83g化合物IV-1。淡粉色粉末状固体，熔点为130～132℃，产率为92.5％。
实施例2、化合物I-1的制备
Figure BDA0001341935080000062
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，2-咪唑醛(0.48g，5.0mmol) 和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH(7mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到0.98g化合物I-1，产率为86.9％。
化合物I-1：黄色粉末；熔点157-158℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ:12.39(s,1H,OH),7.61(d,J＝8.4Hz,1H,flavone-5-H),7.33(m,2H, imidazole-4,5-2H),6.79(s,1H,flavone-3-H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H, flavone-6-H),6.60(s,1H,flavone-8-H)ppm.
实施例3、化合物I-2的制备
Figure BDA0001341935080000071
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-正丙基-2-咪唑醛(0.69g， 5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH(7 mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到1.11g化合物I-2，产率为82.7％。
化合物I-2：黄色粉末；熔点161-162℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ:7.61(d,J＝8.5Hz,1H,flavone-5-H),7.43(d,J＝0.9Hz,1H,imidazole-4-H), 7.22(d,J＝0.7Hz,1H,imidazole-5-H),6.78–6.63(m,3H,flavone-3-H, flavone-6-H,flavone-8-H),4.15(t,J＝7.1Hz,2H,imidazole-CH2),1.72(dd,J＝ 14.4,7.3Hz,2H,CH2),0.85(t,J＝7.4Hz,3H,CH3)ppm.
实施例4、化合物I-3的制备
Figure BDA0001341935080000072
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-正戊基-2-咪唑醛(0.83g， 5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH(7 mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到1.19g化合物I-3，产率为80.1％。
化合物I-3：黄色粉末；熔点159-160℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ:7.27(d,J＝1.1Hz,1H,flavone-5-H),7.12(d,J＝8.9Hz,1H,imidazole-4-H), 7.07(d,J＝1.1Hz,1H,imidazole-5-H),6.18(s,1H,flavone-3-H),5.94–5.90(m, 1H,flavone-6-H),5.73(d,J＝1.8Hz,1H,flavone-8-H),4.07(t,J＝7.1Hz,2H, imidazole-CH2),1.68(dt,J＝14.5,7.2Hz,2H,CH2),1.30(dd,J＝15.1,8.0Hz, 2H,CH2),1.24–1.19(m,2H,CH2),0.85(t,J＝7.1Hz,3H,CH3)ppm.
实施例5、化合物I-4的制备
Figure BDA0001341935080000081
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-正己基-2-咪唑醛(0.97g， 5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH(7 mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到1.59g化合物I-4，产率为76.2％。
化合物I-4：黄色粉末；熔点165-167℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ:7.55(d,J＝8.5Hz,1H,flavone-5-H),7.36(d,J＝0.8Hz,1H,imidazole-4-H), 7.15(d,J＝0.6Hz,1H,imidazole-5-H),6.71(d,J＝1.8Hz,1H,flavone-3-H), 6.66(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H,flavone-6-H),6.58(s,1H,flavone-8-H),4.11(t,J＝ 7.1Hz,2H,imidazole-CH2),1.62(dd,J＝14.1,7.1Hz,2H,CH2),1.22–1.10(m, 8H,CH2),0.76(t,J＝6.9Hz,3H,CH3)ppm..
实施例6、化合物I-5的制备
Figure BDA0001341935080000082
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-3-氯苄基-2-咪唑醛(1.10g， 5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH(7 mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到1.17g化合物I-5，产率为66.9％。
化合物I-5：黄色粉末；熔点171-172℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ:7.39(d,J＝1.1Hz,1H,flavone-5-H),7.38–7.33(m,2H,Ph-2,4-2H),7.16(d, J＝1.0Hz,1H,imidazole-5-H),7.09–7.02(m,2H,Ph-5,6-2H),6.15(s,1H, imidazole-4-H),5.88(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H,flavone-3-H),5.67(d,J＝1.8Hz, 1H,flavone-6-H),5.43(s,1H,flavone-8-H),5.29(s,2H,CH2)ppm.
实施例7、化合物I-6的制备
Figure BDA0001341935080000091
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-4-氯苄基-2-咪唑醛(1.10g， 5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH(7 mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到1.14g化合物I-6，产率为64.5％。
化合物I-6：黄色粉末；熔点176-177℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ:7.31(d,J＝1.1Hz,1H,flavone-5-H),7.39–7.30(m,2H,Ph-2,6-2H),7.21(d, J＝1.0Hz,1H,imidazole-5-H),7.10–7.00(m,2H,Ph-3,5-2H),6.10(s,1H, imidazole-4-H),5.85(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H,flavone-3-H),5.61(d,J＝1.6Hz, 1H,flavone-6-H),5.40(s,1H,flavone-8-H),5.21(s,2H,CH2)ppm.
实施例8、化合物I-7的制备
Figure BDA0001341935080000092
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-2,4-二氯苄基-2-咪唑醛(1.27 g，5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH (7mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到1.29g化合物I-7，产率为66.7％。
化合物I-7：黄色粉末；熔点174-175℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6) δ:8.06(s,1H,OH),7.84(d,1H,imidazole-5-H),7.72(d,1H,imidazole-4-H), 7.54(d,J＝6.5Hz,1H,flavone-5-H),7.41(d,J＝6.4Hz,1H,Ph-3-H),6.78(d,J ＝54.6Hz,4H,Ph-5,6-2H,flavone-3,6-2H),6.55(s,1H,flavone-8-H),5.59(s, 2H,CH2)ppm.
实施例9、化合物I-8的制备
Figure BDA0001341935080000101
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-4-氟苄基-2-咪唑醛(1.02g， 5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH(7 mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到1.15g化合物I-8，产率为68.5％。
化合物I-8：黄色粉末；熔点174-175℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ:7.35(d,J＝1.1Hz,1H,flavone-5-H),7.19(d,J＝2.8Hz,2H,Ph-2,6-2H), 7.17(s,2H,Ph-3,5-2H),7.13(d,J＝1.0Hz,1H,imidazole-5-H),7.08(d,J＝8.9 Hz,1H,imidazole-4-H),6.17(s,1H,flavone-3-H),5.88(dd,J＝8.1,2.6Hz,1H, flavone-6-H),5.68(d,J＝1.8Hz,1H,flavone-8-H),5.38(s,2H,CH2)ppm.
实施例10、化合物I-9的制备
Figure BDA0001341935080000102
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-4-甲氧基苄基-2-咪唑醛(1.08 g，5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH (7mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到0.93g化合物I-9，产率为 53.5％。
化合物I-9：黄色粉末；熔点168-169℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6) δ:8.04(d,1H,imidazole-5-H),7.69(d,1H,imidazole-4-H),7.48(d,J＝8.4Hz, 1H,flavone-5-H),7.11(d,J＝8.6Hz,2H,Ph-2,6-2H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H, Ph-3,5-2H),6.65(s,1H,flavone-3-H),6.60(d,J＝6.3Hz,2H,flavone-6-H, flavone-8-H),5.50(s,2H,CH2),3.69(s,3H,CH3)ppm.
实施例11、化合物II-1的制备
Figure BDA0001341935080000111
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，4-咪唑醛(0.48g，5.0mmol) 和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH(7mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到0.95g化合物II-1，产率为83.5％。
化合物II-1：黄色粉末；熔点158-159℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ:11.44(s,1H,OH),7.91(s,1H,imidazole-2-H),7.79(s,1H,flavone-5-H),7.59 (d,J＝8.4Hz,1H,imidazole-5-H)),6.85(d,J＝1.8Hz,1H,flavone-3-H), 6.77–6.72(m,2H,flavone-6-H,flavone-8-H)ppm.
实施例12、化合物II-2的制备
Figure BDA0001341935080000112
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-正丙基-4-咪唑醛(0.69g， 5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH(7 mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到0.42g化合物II-2，产率为31.7％。
化合物II-2：黄色粉末；熔点157-158℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ:7.96(s,1H,imidazole-2-H),7.75(s,1H,imidazole-5-H),7.54(d,J＝8.5Hz, 1H,flavone-5-H),6.81(d,J＝1.9Hz,1H,flavone-3-H),6.71(d,J＝2.0Hz,1H, flavone-6-H),6.69(s,1H,flavone-8-H),4.10(t,J＝7.1Hz,2H,imidazole-CH2), 1.64(dd,J＝14.4,7.3Hz,2H,CH2),0.78(t,J＝7.4Hz,3H,CH3)ppm.
实施例13、化合物II-3的制备
Figure BDA0001341935080000121
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-正戊基-4-咪唑醛(0.83g， 5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH(7 mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到0.47g化合物II-3，产率为32.1％。
化合物II-3：黄色粉末；熔点164-165℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6) δ:11.44(s,1H,OH),7.93(s,1H,imidazole-2-H),7.77(s,1H,imidazole-5-H), 7.60(d,J＝8.5Hz,1H,flavone-5-H),6.87(s,1H,flavone-3-H),6.77(dd,J＝8.5, 1.6Hz,1H,flavone-6-H),6.74(s,1H,flavone-8-H),4.18(t,J＝7.1Hz,2H, imidazole-CH2),1.68(dt,J＝14.7,7.3Hz,2H,CH2),1.29(dt,J＝14.0,6.9Hz, 2H,CH2),1.21(dd,J＝15.1,6.9Hz,2H,CH2),0.85(t,J＝7.3Hz,3H,CH3) ppm.
实施例14、化合物II-4的制备
Figure BDA0001341935080000122
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-正己基-4-咪唑醛(0.97g，5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH(7 mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到0.59g化合物II-4，产率为36.2％。
化合物II-4：黄色粉末；熔点163-164℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6) δ:11.33(s,1H,OH),7.92(s,1H,imidazole-2-H),7.77(s,1H,imidazole-5-H), 7.60(d,J＝8.4Hz,1H,flavone-5-H),6.85(d,J＝1.8Hz,1H,flavone-3-H),6.76 (d,J＝1.9Hz,1H,flavone-6-H),6.74(s,1H,flavone-8-H),4.17(t,J＝7.1Hz, 2H,imidazole-CH2),1.71–1.63(m,2H,CH2),1.27–1.21(m,8H,CH2),0.84(t,J ＝7.0Hz,3H,CH3)ppm.
实施例15、化合物II-5的制备
Figure BDA0001341935080000131
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-3-氯苄基-4-咪唑醛(1.10g， 5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH(7 mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到0.65g化合物II-5，产率为36.9％。
化合物II-5：黄色粉末；熔点167-168℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6) δ:11.28(s,1H,OH),8.13(s,1H,imidazole-2-H),7.85(s,1H,imidazole-4-H), 7.57(d,J＝8.4Hz,1H,flavone-5-H),7.38(dd,J＝18.0,7.7Hz,2H,Ph-H),7.25 (s,1H,Ph-2-H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H,Ph-H),6.83(d,J＝1.9Hz,1H, flavone-3-H),6.72(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H,flavone-6-H),6.69(s,1H, flavone-8-H),5.55(s,2H,CH2)ppm.
实施例16、化合物II-6的制备
Figure BDA0001341935080000141
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-4-氯苄基-4-咪唑醛(1.10g， 5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH(7 mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到0.61g化合物II-6，产率为34.5％。
化合物II-6：黄色粉末；熔点171-172℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6) δ:11.62(s,1H,OH),9.08(s,1H,imidazole-2-H),8.18(s,1H,imidazole-4-H), 7.60(d,J＝8.5Hz,1H,flavone-5-H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H,Ph-2,6-2H),7.32 (d,J＝8.5Hz,2H,Ph-3,5-2H),6.91(d,J＝1.9Hz,1H,flavone-3-H),6.77(dd,J ＝8.5,1.9Hz,1H,flavone-6-H),6.72(s,1H,flavone-8-H),5.70(s,2H,CH2) ppm.
实施例17、化合物II-7的制备
Figure BDA0001341935080000142
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-2,4-二氯苄基-4-咪唑醛(1.27 g，5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH (7mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到0.69g化合物II-7，产率为 35.7％。
化合物II-7：黄色粉末；熔点181-182℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6) δ:8.02(s,1H,OH),7.85(s,1H,imidazole-2-H),7.72(s,1H,imidazole-4-H), 7.54(d,J＝6.9Hz,1H,flavone-5-H),7.41(d,J＝6.2Hz,1H,Ph-3-H),6.77(d,J ＝54.8Hz,4H,Ph-5,6-2H,flavone-3,6-2H),6.59(s,1H,flavone-8-H),5.58(s, 2H,CH2)ppm.
实施例18、化合物II-8的制备
Figure BDA0001341935080000151
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-4-氟苄基-4-咪唑醛(1.02g， 5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH(7 mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到0.65g化合物II-8，产率为38.5％。
化合物II-8：黄色粉末；熔点171-172℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ:11.38(s,1H,OH),8.17(s,1H,imidazole-2-H),7.96(s,1H,imidazole-5-H), 7.52(d,J＝8.5Hz,1H,flavone-5-H),7.41–7.36(m,2H,Ph-2,6-2H),7.20–7.14 (m,2H,Ph-3,5-2H),6.77(s,1H,flavone-3-H),6.67(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H, flavone-6-H),6.59(s,1H,flavone-8-H),5.29(s,2H,CH2)ppm.
实施例19、化合物II-9的制备
Figure BDA0001341935080000152
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-4-甲氧基苄基-4-咪唑醛(1.08 g，5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH (7mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到0.41g化合物II-9，产率为 23.5％。
化合物II-9：黄色粉末；熔点184-185℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6) δ:8.05(s,1H,imidazole-2-H),7.77(s,1H,imidazole-5-H),7.50(d,J＝8.5Hz, 1H,flavone-5-H),7.13(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-2,6-2H),6.92(d,J＝8.7Hz,2H, Ph-3,5-2H),6.70(s,1H,flavone-3-H),6.63(d,J＝6.4Hz,2H,flavone-6-H, flavone-8-H),5.40(s,2H,CH2),3.71(s,3H,CH3)ppm.
实施例20、化合物III-1的制备
Figure BDA0001341935080000161
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-正丙基-5-咪唑醛(0.69g， 5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH(7 mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到0.47g化合物III-1，产率为34.5％。
化合物III-1：黄色粉末；熔点162-163℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ:11.18(s,1H,OH),7.90(s,1H,imidazole-2-H),7.83(d,J＝1.0Hz, 1H,imidazole-4-H),7.59(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H,flavone-5-H),6.78(d,J＝1.9 Hz,1H,flavone-3-H),6.73–6.70(m,1H,flavone-6-H),6.65(s,1H,flavone-8-H), 4.03(dd,J＝9.5,4.6Hz,2H,imidazole-CH2),1.80(dt,J＝14.3,7.3Hz,2H, CH2),0.88–0.83(m,3H,CH3)ppm.
实施例21、化合物III-2的制备
Figure BDA0001341935080000162
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-正戊基-5-咪唑醛(0.83g， 5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH(7 mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到0.43g化合物III-2，产率为29.2％。
化合物III-2：黄色粉末；熔点157-158℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6) δ:11.24(s,1H,OH),7.89(s,1H,imidazole-2-H),7.82(s,1H,imidazole-4-H), 7.58(d,J＝8.4Hz,1H,flavone-5-H),6.78(d,J＝1.9Hz,1H,flavone-3-H),6.70 (dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.64(s,1H,flavone-8-H),4.05(t,J＝7.2Hz,2H, imidazole-CH2),1.77(dt,J＝14.8,7.4Hz,2H,CH2),1.31(dt,J＝14.3,7.2Hz, 2H,CH2),1.23(td,J＝8.0,4.0Hz,2H,CH2),0.87(t,J＝7.3Hz,3H,CH3)ppm. 实施例22、化合物III-3的制备
Figure BDA0001341935080000171
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-正己基-5-咪唑醛(0.97g， 5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH(7 mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到0.56g化合物III-3，产率为34.2％。
化合物III-3：黄色粉末；熔点162-163℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6): δ7.88(s,1H),7.81(s,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),6.71(s,1H),6.66(dd,J＝
8.5,1.7Hz,1H),6.61(s,1H),4.05(t,J＝7.1Hz,2H),1.76(dt,J＝14.5,7.3Hz,2H),1.30–1.23(m,8H),0.86(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例23、化合物III-4的制备
Figure BDA0001341935080000172
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-3-氯苄基-5-咪唑醛(1.10g，5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH(7 mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到0.58g化合物III-4，产率为33.1％。
化合物III-4：黄色粉末；熔点163-164℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6) δ:7.97(d,J＝6.2Hz,2H,imidazole-2-H,imidazole-5-H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H, flavone-5-H),7.44–7.40(m,3H,Ph-4,5,6-3H),6.72(d,J＝1.8Hz,1H, flavone-3-H),6.69(d,J＝1.9Hz,1H,flavone-6-H),6.67(t,J＝2.4Hz,1H, Ph-H),6.63(s,1H,flavone-8-H),5.34(s,2H,CH2)ppm.
实施例24、化合物III-5的制备
Figure BDA0001341935080000181
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-4-氯苄基-5-咪唑醛(1.10g， 5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH(7 mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到0.55g化合物III-5，产率为31.1％。
化合物III-5：黄色粉末；熔点174-175℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6) δ:7.93(d,J＝7.8Hz,2H,imidazole-2-H,imidazole-4-H),7.53(d,J＝8.5Hz, 1H,flavone-5-H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-2,6-2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H, Ph-3,5-2H),6.69(d,J＝1.6Hz,1H,flavone-3-H),6.65(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H, flavone-6-H),6.59(s,1H,flavone-8-H),5.33(s,2H,CH2)ppm.
实施例25、化合物III-6的制备
Figure BDA0001341935080000182
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-2,4-二氯苄基-5-咪唑醛(1.27 g，5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH (7mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到0.63g化合物III-6，产率为32.7％。
化合物III-6：黄色粉末；熔点180-181℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6) δ:11.44(s,1H,OH),7.96–7.92(m,2H,imidazole-2-H,imidazole-4-H),7.71(d, J＝2.1Hz,1H,flavone-5-H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H,Ph-3-H),7.48(dd,J＝8.4, 2.1Hz,1H,Ph-5-H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H,Ph-6-H),6.82(d,J＝1.9Hz,1H, flavone-3-H),6.74(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H,flavone-6-H),6.65(s,1H, flavone-8-H),5.44(s,2H,CH2)ppm.
实施例26、化合物III-7的制备
Figure BDA0001341935080000191
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-4-氟苄基-5-咪唑醛(1.02g， 5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH(7 mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到0.59g化合物III-7，产率为35.5％。
化合物III-7：黄色粉末；熔点170-171℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ:11.72(s,1H,OH),9.43(s,1H,imidazole-2-H),8.29(s,1H,imidazole-4-H), 7.60(d,J＝8.5Hz,1H,flavone-5-H),7.46–7.40(m,2H,Ph-2,6-2H),7.29–7.22 (m,2H,Ph-3,5-2H),6.93(d,J＝1.9Hz,1H,flavone-3-H),6.81–6.75(m,2H, flavone-6-H,flavone-8-H),5.74(s,2H,CH2)ppm.
实施例27、化合物III-8的制备
Figure BDA0001341935080000201
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-4-甲氧基苄基-5-咪唑醛(1.08 g，5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH (7mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到0.40g化合物III-8，产率为23.1％。
化合物III-8：黄色粉末；熔点172-173℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6) δ:11.47(s,1H,OH),7.94(d,J＝15.2Hz,2H,imidazole-2-H,imidazole-5-H), 7.57(d,J＝8.4Hz,1H,flavone-5-H),7.33(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-2,6-2H),6.95 (d,J＝8.7Hz,2H,Ph-3,5-2H),6.87(d,J＝1.9Hz,1H,flavone-3-H),6.75(dd,J ＝8.4,1.9Hz,1H,flavone-6-H),6.64(s,1H,flavone-8-H),5.25(s,2H,CH2), 3.74(s,3H,CH3)ppm.
实施例28、化合物III-9的制备
Figure BDA0001341935080000202
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，2-丁基-4-氯-5-咪唑醛(0.93g， 5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH(7 mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到1.22g化合物III-9，产率为76.9％。
化合物III-9：黄色粉末；熔点177-178℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ: 10.93(s,1H,OH),10.63(s,1H,NH),7.69–7.59(m,1H,flavone-5-H),6.96– 6.75(m,2H,flavone-3,6-2H),6.74–6.64(m,1H,flavone-8-H),2.81–2.66(m, 2H,CH2),1.84–1.68(m,2H,CH2),1.39(ddd,J＝29.0,14.6,7.5Hz,2H,CH2), 1.01–0.89(m,3H,CH3)ppm.
实施例29、化合物III-10的制备
Figure BDA0001341935080000211
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-正丙基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛(1.14g，5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加 10％NaOH(7mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L 的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到1.46g化合物III-10，产率为81.2％。
化合物III-10：黄色粉末；熔点191-192℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ:11.30(s,1H,OH),7.63(d,J＝8.4Hz,1H,flavone-5-H),6.75(d,J＝2.0Hz, 1H,flavone-3-H),6.72(dd,J＝4.8,1.8Hz,1H,flavone-6-H),6.59(s,1H, flavone-8-H),4.12–4.05(m,2H,N-CH2),2.74–2.67(m,2H,imidazole-CH2), 1.65(tt,J＝10.9,7.4Hz,4H,N-CH2CH2,imidazole-CH2CH2CH2),1.38(dd,J＝ 15.0,7.4Hz,2H,imidazole-CH2CH2CH2),0.92(t,J＝7.4Hz,3H,CH3),0.87(t, J＝7.4Hz,3H,CH3)ppm.
实施例30、化合物III-11的制备
Figure BDA0001341935080000212
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-正戊基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛(1.28g，5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加 10％NaOH(7mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L 的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到1.55g化合物III-11，产率为80.2％。
化合物III-11：黄色粉末；熔点157-158℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ:11.25(s,1H,OH),7.63(d,J＝8.5Hz,1H,flavone-5-H),6.73(dd,J＝8.5,2.0 Hz,1H,flavone-3-H),6.70–6.68(m,1H,flavone-6-H),6.60(s,1H, flavone-8-H),4.11(t,J＝7.5Hz,2H,N-CH2),2.74–2.64(m,2H, imidazole-CH2),1.67(dd,J＝15.1,7.4Hz,2H,CH2),1.61–1.54(m,2H,CH2), 1.38(dd,J＝14.9,7.4Hz,2H,CH2),1.24(s,2H,CH2),1.18–1.16(m,2H,CH2),0.92(t,J＝7.4Hz,3H,CH3),0.80–0.75(m,3H,CH3)ppm.
实施例31、化合物III-12的制备
Figure BDA0001341935080000221
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-正庚基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛(1.42g，5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加 10％NaOH(7mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L 的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到1.59g化合物III-12，产率为76.8％。
化合物III-12：黄色粉末；熔点192-193℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ:11.26(s,1H,OH),7.64(d,J＝8.5Hz,1H,flavone-5-H),6.73(dd,J＝8.5,2.0 Hz,1H,flavone-3-H),6.69(d,J＝1.9Hz,1H,flavone-6-H),6.59(s,1H, flavone-8-H),4.16–4.05(m,2H,N-CH2),2.69(t,J＝7.6Hz,2H, imidazole-CH2),1.68(dd,J＝15.1,7.4Hz,2H,CH2),1.59(dd,J＝14.4,7.2Hz, 2H,CH2),1.38(dq,J＝14.6,7.4Hz,2H,CH2),1.32–1.22(m,4H,CH2),0.93(t, J＝7.4Hz,3H,CH3),0.82(t,J＝6.8Hz,3H,CH3)ppm.
实施例32、化合物III-13的制备
Figure BDA0001341935080000231
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-3-氯苄基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛(1.55g，5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH(7mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用 1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到1.62g化合物 III-13，产率为73.1％。
化合物III-13：黄色粉末；熔点190-191℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ:11.25(s,1H,OH),7.59(d,J＝8.5Hz,1H,flavone-5-H),7.41–7.32(m,2H, Ph-4,5-2H),7.15(s,1H,Ph-3-H),6.97–6.92(m,1H,Ph-6-H),6.70(dd,J＝8.5, 2.0Hz,1H,flavone-3-H),6.54(d,J＝1.9Hz,1H,flavone-6-H),6.51(s,1H, flavone-8-H),5.47(s,2H,N-CH2),2.66(t,J＝7.6Hz,2H,imidazole-CH2),1.56 (dt,J＝15.2,7.5Hz,2H,CH2),1.30(dq,J＝14.6,7.3Hz,2H,CH2),0.83(t,J＝ 7.3Hz,3H,CH3)ppm.
实施例33、化合物III-14的制备
Figure BDA0001341935080000232
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-4-氯苄基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛(1.55g，5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH(7mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到1.58g化合物 III-14，产率为71.2％。
化合物III-14：黄色粉末；熔点194-195℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ:11.40(s,1H,OH),7.57(d,J＝8.5Hz,1H,flavone-5-H),7.42(d,J＝8.3Hz, 2H,Ph-2,6-2H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H,Ph-3,5-2H),6.72(d,J＝8.6Hz,1H, flavone-3-H),6.61–6.57(m,1H,flavone-6-H),6.48(s,1H,flavone-8-H),5.45 (s,2H,imidazole-CH2),2.65(t,J＝7.6Hz,2H,CH2),1.56(dt,J＝15.2,7.6Hz, 2H,CH2),1.30(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H,CH2),0.83(t,J＝7.3Hz,3H,CH3) ppm.
实施例34、化合物III-15的制备
Figure BDA0001341935080000241
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-2,4-二氯苄基-2-丁基-4-氯-5- 咪唑醛(1.73g，5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH(7mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到1.67g化合物III-15，产率为69.9％。
化合物III-15：黄色粉末；熔点190-191℃；1H NMR(400MHz,CDCl3) δ:10.73(s,1H,OH),7.55(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H,flavone-5-H),7.52–7.46(m, 1H,Ph-3-H),7.23–7.17(m,1H,Ph-5-H),6.71–6.66(m,1H,Ph-6-H),6.54(d, J＝2.2Hz,1H,flavone-3-H),6.48(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H,flavone-6-H),6.42(t, J＝2.0Hz,1H,flavone-8-H),5.43(s,2H,N-CH2),2.63–2.54(m,2H, imidazole-CH2),1.77–1.62(m,2H,CH2),1.37(dd,J＝14.8,7.3Hz,2H,CH2), 0.90(t,J＝8.4Hz,3H,CH3)ppm.
实施例35、化合物III-16的制备
Figure BDA0001341935080000251
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-4-氟苄基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛(1.47g，5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH(7mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用 1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到1.30g化合物 III-16，产率为60.9％。
化合物III-16：黄色粉末；熔点195-196℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ:11.43(s,1H,OH),7.58(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H,flavone-5-H),7.19(t,J＝8.7 Hz,2H,Ph-2,6-2H),7.09(dd,J＝8.7,5.4Hz,2H,Ph-3,5-2H),6.72(ddd,J＝8.5, 3.9,1.9Hz,1H,flavone-3-H),6.63–6.58(m,1H,flavone-6-H),6.50(s,1H, flavone-8-H),5.43(s,2H,imidazole-CH2),2.66(t,J＝7.5Hz,2H,CH2),1.57 (dd,J＝14.9,7.4Hz,2H,CH2),1.30(dd,J＝14.5,7.2Hz,2H,CH2),0.84(t,J＝ 7.3Hz,3H,CH3)ppm.
实施例36、化合物III-17的制备
Figure BDA0001341935080000252
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-4-甲氧基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛(1.84g，6.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH(8.4mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到1.45g化合物III-17，产率为66.1％。
化合物III-17：黄色粉末；熔点190-191℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6) δ:11.35(s,1H,OH),7.49(d,J＝8.6Hz,1H,flavone-5-H),7.31(d,J＝8.7Hz, 2H,Ph-2,6-2H),6.91(d,J＝8.7Hz,2H,Ph-3,5-2H),6.77(d,J＝1.5Hz,1H, flavone-3-H),6.65(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H,flavone-6-H),6.60(s,1H, flavone-8-H),5.23(s,2H,CH2),3.67(s,3H,CH3),2.54(t,J＝7.1Hz,2H,CH2), 1.52(dd,J＝14.1,7.2Hz,2H,CH2),1.32(dd,J＝14.2,7.3Hz,2H,CH2),0.81(t, J＝7.3Hz,3H,CH3)ppm.
实施例37、化合物III-17的制备
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-4-甲氧基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛(1.53g，5.0mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH(7mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用 1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到1.27g化合物 III-17，产率为58.0％。
实施例38、化合物III-17的制备
向盛有化合物IV-1(0.93g，5.0mmol)，N-4-甲氧基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛(2.30g，7.5mmol)和适量乙醇(15mL)的100mL圆底烧瓶中，滴加10％NaOH(10.5mL)，常温搅拌反应24h，薄层色谱跟踪至反应结束，用1mol/L的稀盐酸将其中和至pH＝7，再经重结晶、干燥后得到1.39g化合物III-17，产率为66.1％。
参照上述代表性实施例1～38并结合本领域的常规技术手段，本领域技术人员可以制得通式I-III所示的其它结构的黄酮咪唑类化合物。
体外蛋白酪氨酸磷酸酶1B的抑制活性实验
1.测试原理
利用比色法来测定化合物对蛋白酪氨酸磷酸酶1B的抑制活性，蛋白酪氨酸磷酸酶1B有去磷酸化的作用，底物对硝基苯磷酸二钠(PNPP)在蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的作用下反应生成产物对硝基苯酚(PNP)，在碱性条件下，可以对硝基苯酚去质子化，生成淡黄色水溶性物质，在405nm 下有吸收峰。如果化合物对蛋白酪氨酸磷酸酶1B有抑制作用，那么反应体系中产物生成的量将会减少，紫外405nm处吸光值减弱，表明酶反应的速率下降。
2.实验步骤
将上述化合物1-36中的每种化合物分别配置成10-2、10-3、10-4、10-5、 10-6、10- 7mol/L的7种浓度的溶液。设计反应体系，其中反应体系的缓冲液包含10mmol·L-1的NaCl溶液，50mmol/L的Tris-Cl溶液，pH为7.13，10％丙三醇(glycerol)，10％牛血清蛋白(BSA)，pH为7.13。在96孔板中总反应体系的体积为100μL，实验组每孔依次加入83μL的100nmol/L的蛋白酪氨酸磷酸酶1B，10μL不同梯度浓度化合物，然后加入2μL的50 mmol/LPNPP，震荡30s混匀，由于合成的药物本身有颜色，所以同时设定不加化合物和不加蛋白酪氨酸磷酸酶1B的孔为对照组，整个反应在30℃下进行，30分钟后加入5μL NaOH溶液终止反应。
3.测试结果
用酶标仪测定各个孔的吸光度，从而确定不同化合物的各个浓度对蛋白酪氨酸磷酸酶1B的抑制效果，以抑制百分数为纵坐标，化合物浓度对数值为横坐标，制作PTP1B活性抑制曲线。
分析得出化合物的IC50值如下表：
表1 化合物I-III的PTP1B酶活性抑制数据
Figure BDA0001341935080000271
Figure BDA0001341935080000281
从表1可以看出，本发明实施例I-III制得的化合物对PTP1B酶均表现出一定的抑制作用，更为重要的是，部分化合物的抑酶活性可达到10-7，本发明研究结果为开发以蛋白酪氨酸磷酸酶1B为靶点的治疗药物提供了基本的理论依据。该类化合物的合成路线短，制备方法简单，原料易得，成本低，因此，该类化合物有望为2型糖尿病治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决临床治疗问题。
尽管已经结合当前考虑的示例性实施方式对本发明做了描述，但是应当理解，本发明并不局限于所披露的实施方式，包含在本发明的精神和所附权利要求范围内的各种修改和等同替换都应包括在本申请的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种黄酮咪唑类化合物,其通式为I、II或III，或上述化合物药学上可接受的盐；
Figure 460142DEST_PATH_IMAGE001
通式I化合物选自下列化合物中的一种：
Figure 968615DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure 413503DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure 750943DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure 473043DEST_PATH_IMAGE005
、
Figure 136105DEST_PATH_IMAGE006
、
Figure 675146DEST_PATH_IMAGE007
、
Figure 81857DEST_PATH_IMAGE008
、
Figure 783097DEST_PATH_IMAGE009
、
Figure 367793DEST_PATH_IMAGE010
;
通式II化合物选自下列化合物中的一种：
Figure 911907DEST_PATH_IMAGE011
、
Figure 873041DEST_PATH_IMAGE012
、
Figure 428787DEST_PATH_IMAGE013
、
Figure 699231DEST_PATH_IMAGE014
、
Figure 215794DEST_PATH_IMAGE015
、
Figure 964308DEST_PATH_IMAGE016
、
Figure 640140DEST_PATH_IMAGE017
、
Figure 563709DEST_PATH_IMAGE018
、
Figure 816835DEST_PATH_IMAGE019
;
通式III化合物选自下列化合物中的一种：
Figure 119772DEST_PATH_IMAGE020
、
Figure 650110DEST_PATH_IMAGE021
、
Figure 262357DEST_PATH_IMAGE022
、
Figure 753513DEST_PATH_IMAGE023
、
Figure 843828DEST_PATH_IMAGE024
、
Figure 838460DEST_PATH_IMAGE025
、
Figure 496975DEST_PATH_IMAGE026
、
Figure 724694DEST_PATH_IMAGE027
、
Figure 366503DEST_PATH_IMAGE028
、
Figure 730488DEST_PATH_IMAGE029
、
Figure 559904DEST_PATH_IMAGE030
、
Figure 25652DEST_PATH_IMAGE031
、
Figure 192191DEST_PATH_IMAGE032
、
Figure 426994DEST_PATH_IMAGE033
、
Figure 551945DEST_PATH_IMAGE034
、
Figure 364043DEST_PATH_IMAGE035
、
Figure 616164DEST_PATH_IMAGE036
。
2.根据权利要求1所述的黄酮咪唑类化合物，其特征在于，所述盐是盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
3.一种权利要求1中所述的黄酮咪唑类化合物的制备方法，将式IV中间体、取代基咪唑醛、 NaOH和乙醇溶剂充分反应，即得权利要求1中通式I、II或III所述的黄酮咪唑类化合物；反应式如下：
Figure 954742DEST_PATH_IMAGE037
通式I、II、III的定义如权利要求1所述。
4.根据权利要求3所述的黄酮咪唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述式IV中间体、取代基咪唑醛和NaOH的反应摩尔比为1：(1.0～1.5)：(1.0～1.5) 。
5.根据权利要求3或4所述的黄酮咪唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述中间体的制备方法是将取代酚、ZnCl2、氯乙腈和乙醚充分反应，通入HCl气体，得到的白色固体再用盐酸回流、冷却，即得式IV中间体；反应式如下：
Figure 998397DEST_PATH_IMAGE038
。
6.根据权利要求3或4所述的黄酮咪唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述取代基咪唑醛为2-咪唑醛、N-正丙基-2-咪唑醛、N-正戊基-2-咪唑醛、N-正庚基-2-咪唑醛、N-3-氯苄基-2-咪唑醛、N-4-氯苄基-2-咪唑醛、N-2,4-二氯苄基-2-咪唑醛、N-4-氟苄基-2-咪唑醛、N-4-甲氧基苄基-2-咪唑醛、N-正丙基-4-咪唑醛、N-正戊基-4-咪唑醛、N-正庚基-4-咪唑醛、N-3-氯苄基-4-咪唑醛、N-4-氯苄基-4-咪唑醛、N-2,4-二氯苄基-4-咪唑醛、N-4-氟苄基-4-咪唑醛、N-4-甲氧基苄基-4-咪唑醛、N-正丙基-5-咪唑醛、N-正戊基-5- 咪唑醛、N-正庚基-5-咪唑醛、N-3-氯苄基-5-咪唑醛、N-4-氯苄基-5-咪唑醛、N-2,4-二氯苄 基-5-咪唑醛、N-4-氟苄基-5-咪唑醛、N-4-甲氧基苄基-5-咪唑醛、2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、 N-正丙基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-正戊基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-正庚基-2-丁基- 4-氯-5-咪唑醛、N-3-氯苄基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-4-氯苄基-2-丁基-4-氯-5-咪唑 醛、N-2,4-二氯苄基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-4-氟苄基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛、N-4-甲 氧基-2-丁基-4-氯-5-咪唑醛。
7.权利要求1所述的黄酮咪唑类化合物在制备以蛋白酪氨酸磷酸酶1B为靶点的预防或治疗2型糖尿病药物中的应用。
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