CN107118203B - 黄酮唑醇类化合物及其制备方法 - Google Patents

黄酮唑醇类化合物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107118203B
CN107118203B CN201710541457.7A CN201710541457A CN107118203B CN 107118203 B CN107118203 B CN 107118203B CN 201710541457 A CN201710541457 A CN 201710541457A CN 107118203 B CN107118203 B CN 107118203B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
flavonols
hydrogen
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201710541457.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107118203A (zh
Inventor
张玲
殷子健
张莉
周静
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yancheng Teachers University
Original Assignee
Yancheng Teachers University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yancheng Teachers University filed Critical Yancheng Teachers University
Priority to CN201710541457.7A priority Critical patent/CN107118203B/zh
Publication of CN107118203A publication Critical patent/CN107118203A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107118203B publication Critical patent/CN107118203B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种由以下通式I表示的化合物,其中:R1为氢、烷基或羟基；R2为氢、烷基或羟基；R3为氢、烷基或羟基；R4为氢、烷基、羟基或硝基；Im为唑类基团；或上述化合物药学上可接受的盐。此外,本发明还提供了上述黄酮唑醇类化合物的制备方法。体外蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)活性检测结果显示，本发明合成的黄酮唑醇类化合物对PTP1B均表现出一定的抑制作用，本发明为开发以蛋白酪氨酸磷酸酶1B为靶点的2型糖尿病药物提供了基本的理论依据。该类化合物的合成路线短，制备方法简单，原料易得，成本低，因此，该类化合物有望为2型糖尿病治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决临床治疗问题。

Description

黄酮唑醇类化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及有机化合物合成领域,具体地涉及一种黄酮唑醇类化合物，或此类化合物药学上可接受的盐,及其制备方法。
背景技术
唑类化合物作为一类重要的芳香氮杂环，其双氮原子及独特的五元芳香杂环结构使其易发挥多种非共价键相互作用，如氢键、与金属离子配位、疏水作用、π-π堆积及静电作用等，以这种特殊结构的咪唑环构筑的咪唑类衍生物具有宽广的应用潜力。尤其是咪唑类化合物作为抗细菌药物的研究与开发日益活跃，备受关注。硝基咪唑如甲硝唑、苄硝唑、奥硝唑、塞克硝唑是一类重要的取代咪唑。研究与开发新型的具有潜在抗微生物活性的硝基咪唑类衍生物发展迅速，展现出极大的开发价值。甲硝唑是有效的合成试剂对革兰阴性菌有较强的作用效果。目前，已有大量工作致力于以甲硝唑作为先导化合物的研发，期望获得药代动力学性质好、毒副作用低及生物活性高的药物。
黄酮类化合物(亦称类黄酮)一类重要的天然有机化合物，具有广谱的生理及药理活性，毒性低、生物活性强，是中药的重要成分。然而天然类黄酮，结构复杂，溶解度差，生理活性利用率不高，限制了其临床广泛应用，因此，科研工作者着力于对黄酮进行结构改造，一方面增强其溶解度，提高生物利用度；另一方面力求研发出活性更强、毒副作用更小的黄酮类新化合物。
蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)是一种重要的胞内调节蛋白，通过催化胰岛素受体及胰岛素受体底物酪氨酸残基的去磷酸化对胰岛素信号转导起重要的负调控作用。研究表明，蛋白酪氨酸磷酸酶1B与2型糖尿病的发生、发展有密切的关系，深入研究蛋白酪氨酸磷酸酶1B及其抑制剂有望为治疗2型糖尿病提供一个新的靶点。
目前，已有大量工作致力于各种杂环修饰黄酮，但迄今为止还没有甲硝唑片段修饰的黄酮的工作报道。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明利用药物拼合原理将具有生物活性的甲硝唑中的咪唑醇片段与黄酮药物拼合，提供了一种结构新颖的黄酮咪唑醇类化合物及其制备方法，同时对其进行了初步的蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP1B)抑制活性测试。
本发明一方面提供了一种黄酮唑醇类化合物，其通式为：
其中:R1为氢、烷基或羟基；R2为氢、烷基或羟基；R3为氢、烷基或羟基；R4为氢、烷基、羟基或硝基；Im为唑类基团；或上述化合物药学上可接受的盐。
进一步地，Im选自1位取代的1,2,4-三唑、2-甲基咪唑、4-硝基咪唑、2-甲基-5-硝基咪唑、苯并咪唑、6-硝基苯并咪唑、2-甲基-5-硝基苯并咪唑、2-甲基苯并咪唑、5,6-二甲基苯并咪唑或2-巯基苯并咪唑基团。
进一步地，所述盐是盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
本发明另一方面提供了上述黄酮唑醇类化合物，包括如下步骤：1)将黄酮、碳酸钾、环氧氯丙烷于乙腈中充分搅拌反应，即得到中间体II；2)将唑类化合物、无机碱试剂和有机溶剂混合并充分反应后，加入中间体II，回流搅拌反应至结束，即得通式I表示的黄酮唑醇类化合物。
进一步地，步骤1)所述搅拌反应温度为50℃,反应时间16h。
进一步地，步骤2)所述中间体∶唑类化合物∶无机碱试剂的反应摩尔比为1：(1～1.4)：(1～2.0),所述有机溶剂为丙酮、乙腈或乙醇,所述无机碱试剂为碳酸钾或碳酸钠。
进一步地，步骤2)所述唑类化合物、无机碱试剂和有机溶剂的反应温度为40～80℃,反应0.5～2.5h后冷却至室温。
此外，本发明还提供了上述黄酮唑醇类化合物在制备预防或治疗2型糖尿病药物中的应用。
本发明的有益效果在于:
对体外蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)活性检测结果显示,本发明合成的黄酮咪唑类化合物对蛋白酪氨酸磷酸酶1B均表现出明显的抑制作用,其中I-7化合物的抑酶活性可达到10-7。该类化合物有望为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决临床治疗问题,为开发以蛋白酪氨酸磷酸酶1B为靶点的治疗药物提供了基本的理论依据。
附图说明
图1化合物I-1的PTP1B活性抑制曲线
图2化合物I-2的PTP1B活性抑制曲线
图3化合物I-3的PTP1B活性抑制曲线
图4化合物I-4的PTP1B活性抑制曲线
图5化合物I-5的PTP1B活性抑制曲线
图6化合物I-6的PTP1B活性抑制曲线
图7化合物I-7的PTP1B活性抑制曲线
图8化合物I-8的PTP1B活性抑制曲线
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照试剂制造厂商所建议的条件进行。
本发明一种典型的实施方式提供了一种黄酮唑醇类化合物，其通式为：
Figure BDA0001341941660000041
其中:R1为氢、烷基或羟基；R2为氢、烷基或羟基；R3为氢、烷基或羟基；R4为氢、烷基、羟基或硝基；Im为唑类基团；或上述化合物在药学上可接收的盐。
本发明利用药物拼合原理，将黄酮药物与唑醇片段拼合，设计合成了一类结构新颖的黄酮唑醇类化合物。合成路线短，制备方法简单，原料易得，成本低。
在本发明相对具体的实施方式中，Im选自1位取代的1,2,4-三唑、2-甲基咪唑、4-硝基咪唑、2-甲基-5-硝基咪唑、苯并咪唑、6-硝基苯并咪唑、2-甲基-5-硝基苯并咪唑、2-甲基苯并咪唑、5,6-二甲基苯并咪唑或2-巯基苯并咪唑基团。
在本发明优选的实施方式中，所述盐是盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
本发明一种典型的实施方式提供了上述黄酮唑醇类化合物的制备方法，包括如下步骤：1)将黄酮、碳酸钾、环氧氯丙烷于乙腈中充分搅拌反应，即得到中间体II；2)将唑类化合物、无机碱试剂和有机溶剂混合并充分反应后，加入中间体II，回流搅拌反应至结束，即得通式I表示的黄酮唑醇类化合物。
将黄酮、碳酸钾、环氧氯丙烷于适量乙腈中控温50℃搅拌反应16h即得到中间体II。
Figure BDA0001341941660000051
将中间体II、唑类化合物、碳酸钾和乙醇溶剂回流搅拌反应，即制得通式I所示黄酮唑醇类化合物；
Figure BDA0001341941660000052
在本发明优选的实施方式中，步骤1)所述搅拌反应温度为50℃,反应时间16h。
在本发明优选的实施方式中，步骤2)所述中间体∶唑类化合物∶无机碱试剂的反应摩尔比为1：1～1.4：1～2.0,所述有机溶剂为丙酮、乙腈或乙醇,所述无机碱试剂为碳酸钾或碳酸钠。控制反应体系投量比，使便宜、易得的原料稍过量，确保不易得的中间体尽量反应完全。
在本发明优选的实施方式中，步骤2)所述唑类化合物、无机碱试剂和有机溶剂的反应温度为40～80℃,反应0.5～2.5h后冷却至室温。温度的控制既能提高反应活性，同时减少副产物的生成，提高产率。
本发明还提供了上述黄酮唑醇类化合物在制备预防或治疗2型糖尿病药物中的应用。
下面结合实施例对本发明技术方案及其有益效果做进一步的说明:
实施例1
化合物II-1的制备：
Figure BDA0001341941660000061
在100mL圆底烧瓶中，将黄酮(3.00g，12.6mmol)，碳酸钾(1.73g，12.6mmol)、环氧氯丙烷(1.16g，12.6mmol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应16h。薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理，即得2.8g化合物II-1，产率75.7％。
实施例2：
化合物I-1的制备
Figure BDA0001341941660000062
在100mL圆底烧瓶中，将1,2,4-三氮唑(0.35g，5mmol)、碳酸钾(0.69g，5mmol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应1h，冷却至室温，加入化合物II-1(1.47g，5mmol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理，即得0.50g化合物I-1，产率27.4％。
化合物I-1：黄色粉末；熔点157-158℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.20(s,1H,triazole-5-H),7.96(s,1H,triazole-3-H),7.88(d,J＝7.7Hz,2H,Ph-2,6-H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H,flavone-5-H),7.44(t,J＝6.9Hz,2H,Ph-3,5-H),7.39(t,J＝6.8Hz,1H,Ph-4-H),6.83(s,1H,flavone-8-H),6.78–6.73(m,2H,flavone-3,6-H),4.52(d,J＝13.8Hz,1H,CH2),4.49–4.43(m,1H,CH2),4.40(dd,J＝13.6,6.7Hz,1H,O-CH),4.14–4.07(m,2H,CH2)ppm.
实施例3
化合物I-2的制备：
Figure BDA0001341941660000071
在100mL圆底烧瓶中，将2-甲基-5-硝基咪唑(0.63g，5mmol)、碳酸钾(0.69g，5mmol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应1h，冷却至室温，加入化合物II-1(1.47g，5mmol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理，即得0.68g化合物I-2，产率32.4％。
化合物I-2：黄色粉末；熔点161-162℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.89–7.85(m,2H,flavone-5-H,imidazole-4-H),7.81(d,J＝4.4Hz,1H,Ph-2,6-H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H,Ph-2,6-H),7.44(t,J＝7.4Hz,2H,Ph-3,5-H),7.39(t,J＝7.2Hz,1H,Ph-4-H),6.83–6.79(m,2H,flavone-3,6-H),6.77(ddd,J＝8.1,6.0,1.8Hz,1H,flavone-8-H),4.49–4.43(m,1H,O-CH),4.26–4.17(m,2H,CH2),4.14–4.08(m,2H,CH2),2.45(s,3H,CH3)ppm.
实施例4
化合物I-3的制备
在100mL圆底烧瓶中，将4-硝基咪唑(0.56g，5mmol)、碳酸钾(0.69g，5mmol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应1h，冷却至室温，加入II-1(1.47g，5mmol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理，即得0.72g化合物I-3，产率35.2％。
化合物I-3：黄色粉末；熔点159-160℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.05(d,J＝9.8Hz,1H,flavone-5-H),7.88(t,J＝9.1Hz,2H,Ph-2,6-H),7.69(dd,J＝11.1,8.8Hz,1H,imidazole-2-H),7.59(d,J＝9.9Hz,1H,imidazole-5-H),7.48–7.37(m,3H,Ph-3,4,5-H),6.84(d,J＝9.8Hz,1H,flavone-8-H),6.80(dd,J＝9.9,6.1Hz,2H,flavone-3,6-H),5.70(s,1H,OH),4.36(t,J＝11.6Hz,1H,CH2),4.29(s,1H,CH2),4.26–4.19(m,1H,O-CH),4.16(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H,CH2),3.97(dd,J＝16.2,9.6Hz,1H,CH2)ppm.
实施例5
化合物I-4的制备：
Figure BDA0001341941660000081
在100mL圆底烧瓶中，将苯并咪唑(0.59g，5mmol)、碳酸钾(0.69g，5mmol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应1h，冷却至室温，加入II-1(1.47g，5mmol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理，即得化合物0.45g I-4，产率21.8％。
化合物I-4：黄色粉末；熔点165-167℃；1H NMR(600MHz,DMSO)δ:8.20(s,1H,benzoimidazole-2-H),7.98(d,J＝7.7Hz,2H,Ph-2,6-H),7.72(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H,flavone-5-H),7.65(dd,J＝7.0,5.8Hz,2H,benzoimidazole-4,7-H),7.51(t,J＝7.0Hz,2H,Ph-3,5-H),7.48–7.43(m,1H,Ph-4-H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H,flavone-8-H),7.20(t,J＝7.3Hz,2H,benzoimidazole-5,6-H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H,flavone-3,6-H),6.86(s,1H,flavone-3,6-H),5.65(d,J＝5.1Hz,1H,OH),4.50(dd,J＝14.4,3.7Hz,1H,CH2),4.35(dd,J＝14.4,7.5Hz,1H,CH2),4.27(d,J＝3.5Hz,1H,O-CH),4.15(ddd,J＝22.6,10.1,5.1Hz,2H,CH2)ppm.
实施例6
化合物I-5的制备：
Figure BDA0001341941660000091
在100mL圆底烧瓶中，将1-甲基-5-巯基四唑(0.58g，5mmol)、碳酸钾(0.69g，5mmol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应1h，冷却至室温，加入II-1(1.47g，5mmol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理，即得0.56g化合物I-5，产率27.5％。
化合物I-5：黄色粉末；熔点171-172℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.92–7.86(m,2H,Ph-2,6-H),7.73–7.65(m,1H,flavone-5-H),7.48–7.36(m,2H,Ph-3,5-H),6.86–6.73(m,4HPh-4-H,flavone-3,6,8-H),3.62(ddd,J＝16.1,10.4,5.2Hz,5H,CH2,O-CH),1.30(s,3H,CH3)ppm.
实施例7
化合物I-6的制备：
Figure BDA0001341941660000092
在100mL圆底烧瓶中，将5,6-二甲基苯并咪唑(0.73g，5mmol)、碳酸钾(0.69g，5mmol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应1h，冷却至室温，加入II-1(1.47g，5mmol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理，即得0.54g化合物I-6，产率24.5％。
化合物I-6：黄色粉末；熔点176-177℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.92–7.86(m,3H,benzoimidazole-2-H,Ph-2,6-H),7.73–7.65(m,1H,flavone-5-H),7.48–7.36(m,4H,benzoimidazole-4,7-H,Ph-3,5-H),6.86–6.73(m,4HPh-4-H,flavone-8-H,flavone-3,6-H),3.62(ddd,J＝16.9,10.6,5.7Hz,5H,CH2,O-CH),1.31–1.13(m,6H,CH3)ppm.
实施例8
化合物I-7的制备：
Figure BDA0001341941660000101
在100mL圆底烧瓶中，将2-巯基咪唑(0.50g，5mmol)、碳酸钾(0.69g，5mmol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-1(1.47g，5mmol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理，即得0.59g化合物I-7，产率30.1％。
化合物I-7：黄色粉末；熔点174-175℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.05(d,J＝9.8Hz,1H,flavone-5-H),7.80(d,1H,imidazole-5-H),7.72(d,1H,imidazole-4-H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H,Ph-2,6-H),7.54–7.45(m,3H,Ph-3,4,5-3H),6.78(d,J＝54.6Hz,2H,flavone-3,6-2H),6.55(s,1H,flavone-8-H),5.70(s,1H,OH),4.36(t,J＝11.6Hz,1H,CH2),4.26–4.19(m,1H,O-CH),4.16(s,1H,CH2),4.06(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H,CH2)ppm.
实施例9
化合物I-8的制备：
Figure BDA0001341941660000111
在100mL圆底烧瓶中，将3-巯基-1,2,4-三氮唑(0.50g，5mmol)、碳酸钾(0.69g，5mmol)和适量乙腈，控温50℃搅拌反应0.5h，冷却至室温，加入II-1(1.47g，5mmol)升温至80℃继续搅拌，薄层色谱跟踪至反应结束，再经浓缩、萃取、柱层析分离、重结晶、干燥等后处理，即得0.58g化合物I-8，产率21.5％。
化合物I-8：黄色粉末；熔点174-175℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:14.04(s,1H,NH),8.55(s,1H,triazole-5-H),8.00(d,J＝1.3Hz,1H,flavone-5-H),7.98(s,1H,Ph-2,6-H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H,Ph-2,6-H),7.54–7.45(m,3H,Ph-3,4,5-3H),7.16(s,1H,flavone-3-H),6.87(d,J＝2.0Hz,1H,flavone-6-H),6.85(d,J＝3.3Hz,1H,flavone-8-H),5.58(d,J＝4.3Hz,1H,-CH),4.22(dd,J＝12.1,8.7Hz,2H,OCH2),4.18–4.12(m,2H,SCH2)ppm.
化合物I-9～I-11的制备：
Figure BDA0001341941660000112
参照上述代表性实施例1～11并结合本领域的常规技术手段，本领域技术人员可以制得通式I所示的其它结构的黄酮唑醇类化合物。
体外蛋白酪氨酸磷酸酶1B的抑制活性实验
1.测试原理
利用比色法来测定化合物对蛋白酪氨酸磷酸酶1B的抑制活性，蛋白酪氨酸磷酸酶1B有去磷酸化的作用，底物对硝基苯磷酸二钠(PNPP)在蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的作用下反应生成产物对硝基苯酚(PNP)，在碱性条件下，可以对硝基苯酚去质子化，生成淡黄色水溶性物质，在405nm下有吸收峰。如果化合物对蛋白酪氨酸磷酸酶1B有抑制作用，那么反应体系中产物生成的量将会减少，紫外405nm处吸光值减弱，表明酶反应的速率下降。
2.实验步骤
将上述化合物1-8中的每种化合物分别配置成10-2、10-3、10-4、10-5、10-6、10-7mol/L的7种浓度的溶液。设计反应体系，其中反应体系的缓冲液包含10mmol·L-1的NaCl溶液，50mmol/L的Tris-Cl溶液，pH为7.13，10％丙三醇(glycerol)，10％牛血清蛋白(BSA)，pH为7.13。在96孔板中总反应体系的体积为100μL，实验组每孔依次加入83μL的100nmol/L的蛋白酪氨酸磷酸酶1B，10μL不同梯度浓度化合物，然后加入2μL的50mmol/LPNPP，震荡30s混匀，由于合成的药物本身有颜色，所以同时设定不加化合物和不加蛋白酪氨酸磷酸酶1B的孔为对照组，整个反应在30℃下进行，30分钟后加入5μL NaOH溶液终止反应。
3.测试结果
用酶标仪测定各个孔的吸光度，从而确定不同化合物的各个浓度对蛋白酪氨酸磷酸酶1B的抑制效果，以抑制百分数为纵坐标，化合物1-8的浓度对数值为横坐标，得到如下图1～8PTP1B活性抑制曲线。
分析得到化合物I-1至I-8的IC50值如下表：
表1化合物I的PTP1B酶活性抑制数据
从表1可以看出，本发明制得的黄酮唑醇类化合物对蛋白酪氨酸磷酸酶1B均表现出明显的抑制作用。更为重要的是，其中I-7化合物的抑酶活性可达到10-7。本发明研究结果为开发以蛋白酪氨酸磷酸酶1B为靶点的治疗药物提供了基本的理论依据。
尽管已经结合当前考虑的示例性实施方式对本发明做了描述，但是应当理解，本发明并不局限于所披露的实施方式，包含在本发明的精神和所附权利要求范围内的各种修改和等同替换都应包括在本申请的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种黄酮唑醇类化合物,其通式为:
Figure 119106DEST_PATH_IMAGE001
其中:R1、R2、R3和R4均为氢；Im-CH2-CHOH-CH2-O-为黄酮母核7位取代,Im选自1位取代的1,2,4-三唑、2-甲基咪唑、4-硝基咪唑、2-甲基-5-硝基咪唑、苯并咪唑、6-硝基苯并咪唑、2-甲基-5- 硝基苯并咪唑、2-甲基苯并咪唑、5,6-二甲基苯并咪唑或2-巯基苯并咪唑基团；或上述化合物药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的黄酮唑醇类化合物，其特征在于，所述盐是盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
3.一种权利要求1～2中任意一项所述的黄酮唑醇类化合物的制备方法，包括如下步骤：1) 将7-羟基黄酮、碳酸钾、环氧氯丙烷于乙腈中充分搅拌反应，即得到中间体II；2)将唑类化合物、无机碱试剂和有机溶剂混合并充分反应后，加入中间体II，回流搅拌反应至结束，即得通式I 表示的黄酮唑醇类化合物。
4.根据权利要求3所述的黄酮唑醇类化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)所述搅拌反应温度为50℃,反应时间16h。
5.根据权利要求3所述的黄酮唑醇类化合物的制备方法，其特征在于，步骤2)所述中间体II∶唑类化合物∶无机碱试剂的反应摩尔比为1:(1～1.4):(1～2.0),所述有机溶剂为丙酮、 乙腈或乙醇,所述无机碱试剂为碳酸钾或碳酸钠。
6.根据权利要求4或5所述的黄酮唑醇类化合物的制备方法，其特征在于，步骤2)所述唑类化合物、无机碱试剂和有机溶剂的反应温度为40～80℃,反应0.5～2.5h后冷却至室温。
7.权利要求1所述的黄酮唑醇类化合物在制备预防或治疗2型糖尿病药物中的应用。
CN201710541457.7A 2017-07-05 2017-07-05 黄酮唑醇类化合物及其制备方法 Expired - Fee Related CN107118203B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710541457.7A CN107118203B (zh) 2017-07-05 2017-07-05 黄酮唑醇类化合物及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710541457.7A CN107118203B (zh) 2017-07-05 2017-07-05 黄酮唑醇类化合物及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107118203A CN107118203A (zh) 2017-09-01
CN107118203B true CN107118203B (zh) 2020-02-21

Family

ID=59730585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710541457.7A Expired - Fee Related CN107118203B (zh) 2017-07-05 2017-07-05 黄酮唑醇类化合物及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107118203B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101092415A (zh) * 2006-06-23 2007-12-26 中国科学院上海药物研究所 一类新的苯并杂环类化合物、其制备方法和用途
CN106822087A (zh) * 2017-01-12 2017-06-13 西南大学 香叶木素在制备治疗ⅱ型糖尿病的药物中的应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1890235A (zh) * 2003-09-15 2007-01-03 西格诺药品有限公司 苯并吡喃酮化合物,其组合物以及用其进行治疗的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101092415A (zh) * 2006-06-23 2007-12-26 中国科学院上海药物研究所 一类新的苯并杂环类化合物、其制备方法和用途
CN106822087A (zh) * 2017-01-12 2017-06-13 西南大学 香叶木素在制备治疗ⅱ型糖尿病的药物中的应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Flavone-Based Novel Antidiabetic and Antidyslipidemic Agents;Alok K. Verma et al.;《J. Med. Chem.》;20120423;第55卷;第4551-4567页 *
THE INFLUENCE OF A NEW RUTIN DERIVATIVE ON HOMOCYSTEINE,CHOLESTEROL AND TOTAL ANTIOXIDATIVE STATUS IN EXPERIMENTAL DIABETES IN RAT;ELENA ALBU et al.;《FARMACIA》;20131231;第61卷;第1167-1177页 *
蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂的研究进展;杨猛 等;《河南化工》;20151231;第32卷;第11-15页 *
蛋白酪氨酸磷酸酶1B小分子抑制剂的研究进展;陆电云 等;《中国药物化学杂志》;20060228;第16卷(第1期);第54-59页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN107118203A (zh) 2017-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Menteşe et al. Synthesis, molecular docking and biological evaluation of some benzimidazole derivatives as potent pancreatic lipase inhibitors
CN103054869A (zh) 含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物在制备以lsd1为靶标药物中的应用
JP2010507582A (ja) スルファモイル含有誘導体およびその使用方法
Nassar et al. Discovery of pyrazolo [3, 4-d] pyrimidine and pyrazolo [4, 3-e][1, 2, 4] triazolo [1, 5-c] pyrimidine derivatives as novel CDK2 inhibitors: synthesis, biological and molecular modeling investigations
Rulhania et al. An insight into the medicinal perspective of synthetic analogs of imidazole
Gupta et al. Recent advancements in anti-leishmanial research: Synthetic strategies and structural activity relationships
Yildirim et al. Recent advances on biologically active coumarin-based hybrid compounds
US4631289A (en) Useful in radiotherapy of chemotherapy 4-aziridino-1-nitroimidazol-1-yl-2,3-butanediols
Mekheimer et al. New s-Triazine/Tetrazole conjugates as potent antifungal and antibacterial agents: Design, molecular docking and mechanistic study
Nayak et al. Chalcones: Versatile intermediates in heterocyclic synthesis
Sheverdov et al. Synthesis and Antiproliferative and Antimicrobial Activity of Methyl-6-amino-3-acyl-4-aryl-5-cyano-4H-pyran-2-carboxylates and Their Derivatives
CN107118203B (zh) 黄酮唑醇类化合物及其制备方法
Lohitha et al. Imidazole Appended Novel Phenoxyquinolines as New Inhibitors of α-Amylase and α-Glucosidase Evidenced with Molecular Docking Studies
Li et al. Design, synthesis, and biological evaluation of benzo [cd] indol-2 (1H)-ones derivatives as a lysosome-targeted anti-metastatic agent
CN102443011B (zh) 左旋氟喹诺酮c3双唑甲硫醚季铵盐、制备方法及其应用
Hatzade et al. Antimicrobial/antioxidant activity and POM analyses of novel 7-o-β-d-glucopyranosyloxy-3-(4, 5-disubstituted imidazol-2-yl)-4 H-chromen-4-ones
Saganuwan Functional chemical groups that may likely become a source for the synthesis of novel central nervous system (cns) acting drugs
CN104910176A (zh) 香豆素唑类化合物及其制备方法和应用
Jamil et al. A Recent Trends on Green Synthesis and Bioactivity of Imidazole
CN115043837A (zh) 一种4-咪唑并吡啶基硫异喹啉杂环化合物的合成方法及应用
Galarraga et al. Synthesis of novel 6-substituted-3-formyl chromone derivatives as anti-leishmanial agents and their possible mechanism of action in Leishmania donovani
CN113999211A (zh) 一类特异性抗前列腺癌活性的含1,2,3-三氮唑的吲唑骨架衍生物
CN107216315B (zh) 黄酮咪唑类化合物及其制备方法
Bakr et al. Construction and Docking Studies of Novel Pyrimido [4, 5‐b] quinolines as Antimicrobial Agents
El-Etrawy et al. Coumarin–amino acid hybrids as promising anticancer agents: design, synthesis, docking studies and CK2 inhibition

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20200221

Termination date: 20210705

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee