KR101780054B1 - 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유방암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유방암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 2-에톡시프로피온산 유도체(2-ethoxypropionic acid derivative) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 유방암의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 생체 시계 유전자의 비정상적인 기능과 가장 연관성이 깊은 유방암을 대상으로, 2-에톡시프로피온산 유도체 화합물의 성장 억제 및 항암제 효능 증진 효과를 측정하였고, 상기 화합물은 E-box 전사 활성에 대한 강화 효과를 나타내고, 세포 주기의 정지와 세포 사멸을 유도하였으며, 정상 유방 세포에는 효과가 미미한 대신 MCF-7 인간 유방암 세포에서는 선택적으로 성장을 억제하였고, 유방암 세포의 항암제에 대한 감수성을 증가시킴을 확인함으로써, 상기 유도체 화합물은 유방암 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 2-에톡시프로피온산(2-ethoxypropionic acid) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유방암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
인간의 행동 양태와 생리 현상에는 낮과 밤의 변화에 따라 달라지는 24시간 주기의 일주기 리듬이 나타난다. 체온 변화와 혈당 및 혈압 수치는 물론 운동 능력과 대사 효율에 있어서도 낮과 밤의 차이는 극명하며, 개체 수준에서는 물론 개별 세포 수준에서도 일주기 리듬이 관여하며 대표적인 예가 세포의 성장과 분열 속도이다(J.S. Takahashi, 등., Nat. Rev. Genet. 9,(2008), 764). 현대 사회는 야간 조명에 노출, 불규칙한 식사, 야간에 활동 수준이 높은 생활 등 정상적인 일주기 리듬을 교란시킬 수 있는 자극이 많이 존재하며 이 때문에 현대인의 생체 시계는 비정상적인 주기로 바뀌기 쉬운 상황에 놓여 있다. 유전적 혹은 환경적인 요인으로 인해 이러한 일주기 리듬이 망가지게 되는 경우, 다양한 생리적 혹은 정신적 이상의 원인이 될 수 있는데 이를 일주기 연관성 질환(Circadian-related disorder)라 하며, 특히 현대인에게 흔한 당뇨나 비만과 같은 각종 성인병들이 이들과 관련이 있는 것으로 밝혀져 있기에, 이에 대한 원인과 치료에 대한 연구가 그 중요성을 더해가고 있다(E. Maury, 등., Circ. Res., 106,(2010) 447).
일주기 연관성 질환 중에서 가장 연구가 오래되었고 잘 되어 있는 인간 질환은 암이며, 그 중에서도 특히 인간의 유방암이 관련 사례가 많이 보고되어 있다. 유방암은 선진국에서 가장 흔한 여성 암 중 하나인데, 간호사와 같이 야근이 잦고 생활 패턴이 불규칙해지기 쉬운 여성의 경우, 이 질환에 걸리기 쉬운 것이 2000년대 초에 보고된 바 있다(E.S. Scherngammer, 등., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 106,(2009), 4453). 또한 최근의 다수의 연구에 의하면 유방암의 발병과 진행 및 유방암 환자의 생존 확률과 일주기 리듬 혹은 이를 조절하는 생체 시계 유전자의 유전적 상태와 밀접한 연관관계가 있음이 밝혀졌다(A.E. Hoffman, 등., Cancer Prev. Res., 3,(2010), 539). 이는 유방암의 발생과 성장을 조절하는 멜라토닌 등의 호르몬에 의한 것이기도 하지만, 유방암 세포 자체의 성장과 조절에도 일주기 리듬과 이를 조절하는 유전자, 즉 생체 시계 유전자에 존재하는 돌연변이 등이 관련이 있다는 사실로 비추어 볼 때 생체 시계 유전자 자체의 기능과도 연관이 있음을 쉽게 유추할 수 있다.
상기한 바와 같이, 인간을 포함한 포유류에서는 일주기 리듬의 제어에 관한 생체 시계 유전자를 가지고 있으며, 이들의 유전적 활성이 상호 연계되면서 만들어내는 분자 활성의 주기적 변화가 일주기 리듬의 물리적 근본이다. 포유류의 일주기 리듬을 관장하는 생체시계 분자 네트워크는 Period 유전자(PER1, PER2, PER3), Clock 유전자, Bmal 유전자(BMAL1, BMAL2, BMAL3), Cryptochrome 유전자(CRY1, CRY2), Rev-erb 유전자(Rev-erbα, Rev-erbβ) 등이 알려져 있다. 생체 시계 유전자들에 의한 분자 네트워크에서 가장 중요한 핵심 유전자이자 최상위 단계에서 네트워크 전체의 출력을 담당하는 유전자는 CLOCK과 BMAL1 단백질인데, 이 둘은 상호 결합하여 이합체를 이루고 상기 이형이합체(heterodimer)가 전사인자로서 하위 유전자들의 발현을 촉진시킨다. 상기 하위 유전자들 중의 하나가 또 다른 생체 시계 유전자인 PER와 CRY 계열의 유전자이다. 이 둘은 상위 단계 전사 인자, 즉 CLOCK-BMAL1 이형이합체의 활성을 억제하여 일종의 음성 되먹임 고리(negative feedback loop)를 이루는 분자적 순환 구조를 완성한다. 한편, Rev-erb 유전자(Rev-erbα, Rev-erbβ) 역시 CLOCK-BMAL1 이형이합체의 활성에 의해서 발현이 촉진됨과 동시에, 그 자신은 BMAL1의 발현을 억제하는 또다른 형태의 음성 되먹임 고리를 이루며, 이를 안정화 고리 (stablizing loop)라 하여 생체 시계 분자 네트워크의 출력을 미세 조정하고 안정화시키는 역할을 한다(S.M. Reppert 및 D.R. Weaver, Nature, 418,(2002), 935). 이러한 생체시계 유전자의 분자 네트워크는 특정 기관에만 존재하지 않고 모든 세포에서 발현하고 기능을 갖는 편재성을 가지고 세포 수준의 성장, 분열 및 대사 과정을 조절하는 것으로 알려져 있다. 다만, 개체 수준의 일주기 리듬은 포유류의 경우, 시상하부의 시신경교차상핵(suprachiasmatic nucleus, SCN)에 의해서 동기화되고, 다른 생체시계는 SCN에 의해서 조절 받는 것으로 알려져 있다(M. Stratmann 및 U. Schibler, J. Biol. Rhythms., 21, (2006), 494).
2009년 세계보건기구(WHO)에 의해 일주기 생체 리듬의 교란과 암의 발병 사이의 인과 관계가 공인된 일을 계기로 생체시계 유전자의 동정과 유방암을 비롯한 암의 발병 및 진행 양태와 생체시계 유전자 사이의 연관 관계를 찾으려는 유전학적 연구들이 집중적으로 이루어지고 있는데, 특히 CRY 유전자들이 종양의 발생 및 악성화 진행 및 항암제 작용 과정 등의 과정을 관여한다는 직접적인 증거들이 속속 발견되고 있다. 녹아웃 생쥐의 표현형에 대한 보고들을 고려하면 특정 생체시계 유전자의 돌연변이가 단독으로 암 발생 빈도에 영향을 준다고 보기는 힘들지만, 2009년 노스캐롤라이나 대의 Sancar 박사 연구진이 보고된 바와 같이 CRY의 작용이 저하될 경우, 암 발생이 촉진되는 돌연변이 생쥐에서 발병률이 크게 감소할 뿐만 아니라 각종 항암제의 치료 효율성이 크게 증대된다는 점은 주지할 만한 사실이다(N. Ozturk 등 Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 106, (2009), 2841). 특히 후속 연구를 통해 CRY의 활성 억제가 각종 세포사 조절 경로의 활성화를 통해 항암제의 작용을 강화할 수 있다는 분자생물학적 기전이 제시되었다(J.H. Lee 및 A. Sancar, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 108, (2011), 10668). 이상의 연구는 CRY의 활성 제어가 각종 암에 대한 항암제 치료의 효율성을 높여주는 보완 전략으로서 유효성을 가질 가능성을 강력히 시사한다.
2000년대 초반 전술한 생체시계 유전자 및 단백질의 분자생물학적 작동 원리가 규명되면서 이 들을 직접적인 분자 표적으로 하는 일주기 생체시계 조절 소형 화합물을 개발하고 이를 각종 일주기 리듬 연관 질환의 치료에 활용하고자 하는 연구가 활성화 되고 있다. 대표적인 예로 2008년 글락소스미스클라인(GSK)사와 영국 맨체스터 대학의 공동 연구진은 REV-ERB의 전사 억제 활성을 제어하는 후보 화합물을 고속 탐색연구를 통해 개발하였으며, 2010년 GSK사는 해당 연구 결과를 바탕으로 최초의 REV-ERBα 효현제로서 GSK4112를 개발하였다(Grant 등, ACS Chem. Biol., 5, (2010), 925). 이와는 별도로 미국 플로리다 소재 솔크 연구소의 T.P. Burris 박사 연구진은 2011년 최초의 REV-ERBα 길항제인 SR8278을 개발하였으며, 구조적으로 유사한 효현제인 SR9009/9011을 연이어 개발하고, 이를 수면장애, 시차증후군 및 일주기성 대사 장애 치료제로서의 활용 가능성을 실험적으로 입증한 바 있다(L.A. Solt, 등., Nature, 485,(2012), 62). 하지만 생체시계 유전자와의 연관성이 지속적으로 제시되었음에도 불구하고 유방암을 비롯한 종양성 질환을 대상으로 생체시계 유전자의 활성을 조절할 수 있는 화합물을 이용한 치료 효과를 보고한 경우는 아직까지 없는 실정이다.
본 발명자들은 선행 발명(대한민국 특허 10-1497577호)을 통해 2-에톡시프로피온산 유도체는 CRY1/2의 기능을 억제하여 CLOCK:BMAL1 이합체의 활성을 촉진함으로써, 유전적 혹은 환경적인 요인으로 깨진 생체시계 분자 네트워크를 효과적으로 조절할 수 있으므로 2-에톡시프로피온산 (2-ethoxypropionic acid) 유도체 또는 이의 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물은 일주기 연관성 질환인 수면장애, 대사장애, 기분장애, 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다는 사실을 입증한 바 있다.
이에, 본 발명자들은 생체 시계 유전자의 비정상적인 기능과 가장 연관성이 깊은 유방암을 대상으로, 2-에톡시프로피온산(2-ethoxypropionic acid) 유도체 화합물의 성장 억제 및 항암제 효능 증진 효과를 측정하였고, 상기 화합물 1은 E-box 전사 활성에 대한 강화 효과를 나타내고, 세포 주기의 정지와 세포 사멸을 유도하였으며, 정상 유방 세포에는 효과가 미미한 대신 MCF-7 인간 유방암 세포에서는 선택적으로 성장을 억제하였고, 유방암 세포의 항암제에 대한 감수성을 증가시킴을 확인함으로써, 상기 유도체 화합물은 유방암 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 밝힘으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 2-에톡시프로피온산(2-ethoxypropionic acid) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유방암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2-에톡시프로피온산(2-ethoxypropionic acid) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유방암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
(여기서, R는 수소; 할로겐; 비치환되거나 1 이상의 할로겐으로 치환된 C1 내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 히드록시; 또는 비치환되는 C1 내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, 여기서 상기 R는 방향족 고리의 오르토, 메타 또는 파라 위치 중 어느 하나 또는 둘 이상의 위치에 치환된다.)
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유방암에 대한 항암제 감수성 증진제를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유방암 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 2-에톡시프로피온산(2-ethoxypropionic acid) 유도체는 CLOCK:BMAL1 이합체의 활성을 촉진시키고, CRY 유전자들의 활성을 억제하는 것을 통해 E-box 전사 활성에 대한 강화 효과를 나타내고, 세포 주기의 정지와 세포 사멸을 유도하며, 정상 유방 세포에는 효과가 미미한 대신 MCF-7 인간 유방암 세포에서는 선택적으로 세포 성장을 억제하고, 유방암 세포의 항암제에 대한 감수성을 증가시켜, 상기 유도체 화합물은 유방암 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실험예 1에 따른 화합물 1을 처리하였을 때 생체 시계 유전자의 mRNA 발현량 및 단백질 발현량의 평가를 나타낸 도이다:
(가): 생체시계 유전자 mRNA 발현량 평가; 및
(나): 생체시계 유전자 단백질 발현량 평가.
도 2는 본 발명의 실험예 1에 따른 화합물 1을 처리하였을 때 세포 주기 및 세포 사멸 관련 유전자의 mRNA 발현량 및 단백질 발현량의 평가를 나타낸 도이다:
(가) 세포 주기 및 세포 사멸 관련 유전자의 mRNA 발현량 평가; 및
(나) 세포 주기 및 세포 사멸 관련 유전자의 단백질 발현량 평가.
도 3은 본 발명의 실험예 1에 따른 화합물 1과 2를 처리하였을 때 인간 유방암 세포(MCF-7) 및 정상 세포(MCF-10A)의 성장 억제 효과를 평가한 그래프이다.
도 4은 본 발명의 실험예 1에 따른 화합물 1과 2를 처리하였을 때 인간 유방암 세포의 성장 억제 효과를 상처 회복 속도 분석(wound healing assay)를 통해 평가한 결과를 나타낸 도이다:
(가) 화합물 1의 처리 후 초기 혹은 36시간 이후에 MCF-7 인간 유방암 세포의 상처 회복 경과 광학 이미지; 및
(나) 화합물 1 의 처리 후 시간대별이 세포 제거 영역의 감소 속도 비교 평가 그래프.
도 5는 본 발명의 실험예 1에 따른 화합물 1을 동일 농도의 항암제와 동시 처리했을 때 항암제인 독소루비신(doxorubicin) 혹은 타목시펜(tamoxifen)의 동시 처리에 의한 세포 활성 수준의 평가를 나타낸 도이다.
도 6는 본 발명의 실험예 1에 따른 화합물 1을 MCF-7 인간 유방암 세포에서 항암제와 동시 처리했을 때, 항암제의 농도-반응 곡선을 변화시켜 항암제 효능을 증가시키는 효과를 나타낸 그래프이다:
(가) MCF-7 인간 유방암 세포에 대한 doxorubicin의 농도-반응 곡선 변화; 및
(나) MCF-7 인간 유방암 세포에 대한 tamoxifen의 농도-반응 곡선 변화.
도 7는 본 발명의 실험예 1에 따른 화합물 1을 MCF-7 인간 유방암 세포에서 항암제와 동시 처리했을 때, 항암제 효능의 지표 중 하나인 반수 사멸 농도(IC50)에서 나타나는 변화를 정리한 표이다.
(가): 생체시계 유전자 mRNA 발현량 평가; 및
(나): 생체시계 유전자 단백질 발현량 평가.
도 2는 본 발명의 실험예 1에 따른 화합물 1을 처리하였을 때 세포 주기 및 세포 사멸 관련 유전자의 mRNA 발현량 및 단백질 발현량의 평가를 나타낸 도이다:
(가) 세포 주기 및 세포 사멸 관련 유전자의 mRNA 발현량 평가; 및
(나) 세포 주기 및 세포 사멸 관련 유전자의 단백질 발현량 평가.
도 3은 본 발명의 실험예 1에 따른 화합물 1과 2를 처리하였을 때 인간 유방암 세포(MCF-7) 및 정상 세포(MCF-10A)의 성장 억제 효과를 평가한 그래프이다.
도 4은 본 발명의 실험예 1에 따른 화합물 1과 2를 처리하였을 때 인간 유방암 세포의 성장 억제 효과를 상처 회복 속도 분석(wound healing assay)를 통해 평가한 결과를 나타낸 도이다:
(가) 화합물 1의 처리 후 초기 혹은 36시간 이후에 MCF-7 인간 유방암 세포의 상처 회복 경과 광학 이미지; 및
(나) 화합물 1 의 처리 후 시간대별이 세포 제거 영역의 감소 속도 비교 평가 그래프.
도 5는 본 발명의 실험예 1에 따른 화합물 1을 동일 농도의 항암제와 동시 처리했을 때 항암제인 독소루비신(doxorubicin) 혹은 타목시펜(tamoxifen)의 동시 처리에 의한 세포 활성 수준의 평가를 나타낸 도이다.
도 6는 본 발명의 실험예 1에 따른 화합물 1을 MCF-7 인간 유방암 세포에서 항암제와 동시 처리했을 때, 항암제의 농도-반응 곡선을 변화시켜 항암제 효능을 증가시키는 효과를 나타낸 그래프이다:
(가) MCF-7 인간 유방암 세포에 대한 doxorubicin의 농도-반응 곡선 변화; 및
(나) MCF-7 인간 유방암 세포에 대한 tamoxifen의 농도-반응 곡선 변화.
도 7는 본 발명의 실험예 1에 따른 화합물 1을 MCF-7 인간 유방암 세포에서 항암제와 동시 처리했을 때, 항암제 효능의 지표 중 하나인 반수 사멸 농도(IC50)에서 나타나는 변화를 정리한 표이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2-에톡시프로피온산(2-ethoxypropionic acid) 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유방암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
(여기서, R는 수소; 할로겐; 비치환되거나 1 이상의 할로겐으로 치환된 C1 내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 히드록시; 또는 비치환되는 C1 내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, 여기서 상기 R는 방향족 고리의 오르토, 메타 또는 파라 위치 중 어느 하나 또는 둘 이상의 위치에 치환된다.)
상기 2-에톡시프로피온산 유도체는:
1) (R)-3-(3-((E)-1-(4-브로모벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;
2) (R)-3-(3-((E)-1-벤질옥시이미노에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;
3) (R)-3-(3-((E)-1-(4-플루오로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;
4) (R)-3-(3-((E)-1-(4-메톡시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;
5) (R)-3-(3-((E)-1-(4-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;
6) (R)-3-(3-((E)-1-(4-하이드록시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;
7) (R)-3-(3-((E)-1-(4-트라이플루오로메틸벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;
8) (R)-3-(3-((E)-1-(4-트라이플루오로메톡시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;
9) (R)-3-(3-((E)-1-(3-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산; 및
10) (R)-3-(3-((E)-1-(4-아이오도벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하다.
또한, 상기 2-에톡시프로피온산 유도체는 CLOCK:BMAL1 이합체의 활성을 촉진시키고, CRYs의 활성을 억제하는 것을 통해 E-box 전사 활성에 대한 강화 효과를 나타내고, 세포 주기의 정지와 세포 사멸을 유도하며, 인간 유방암 세포를 선택적으로 성장을 억제하고, 또한 유방암 세포의 항암제에 대한 감수성을 증가시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 인간 유방암 세포에서 화합물 1 처리에 의한 각종 유전자의 mRNA 발현량 및 단백질 발현량을 평가한 결과, 화합물 1에 의해 인간 유방암 세포주에서도 Per2, Rev-erbα의 증가 및 Bmal1의 감소가 mRNA와 단백질 수준에서 모두 나타났고(도 1 참조), 화합물 1에 의해 인간 유방암 세포주에서항암 유전자인 p53이 증가하고 세포 사멸 관련 유전자인 BAX/Bcl2의 비율이 증가함을 확인하였다(도 2 참조).
또한, 화합물 1에 의한 인간 유방암 세포에서 세포 성장 억제 및 세포 사멸 유도 촉진 효과를 측정한 결과, 화합물 1은 정상 유방 세포에는 효과가 미미하나 MCF-7 인간 유방암 세포의 성장을 억제함을 확인하였고(도 3(가) 참조), 상처 회복 분석의 결과, 화합물 1은 MCF-7 인간 유방암 세포의 성장을 억제하며 이는 농도가 높아질수록 강해짐을 확인하였다(도 4 참조).
따라서, 본 발명의 화합물 1은 항암 유전자 및 세포 사멸 관련 유전자의 발현을 조절하여 유방암 세포를 선택적으로 억제하는 효과를 나타내므로, 유방암 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 활택제, 향미제 등을 추가로 포함할 수 있으며, 통상적인 방법에 의해 정제, 캅셀제, 산제, 과립제, 현탁제, 유제, 시럽제, 기타 액제로 제형화 될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여용 제형, 예를 들면 정제, 트로치제(troches), 로젠제(lozenge), 수용성 또는 우성현탁액, 조제분말 또는 과립, 에멀젼, 하드 또는 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제(elixirs)로 제제화된다. 정제 및 캡슐 등의 제형으로 제제하기 위해 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴과 같은 결합제, 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제, 옥수수 전분 또는 고구마 전분과 같은 붕해제, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌 글리콜 왁스와 같은 윤활유가 함유된다. 캡슐제형의 경우는 상기에서 언급한 물질 이외에도 지방유와 같은 액체 담체를 함유한다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하다. 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위해서는 본 발명의 혼합 추출물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 현탁액으로 제조하고 이를 앰플 또는 바이알(vial)의 단위 투여형으로 제제하며, 본 발명의 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 유효성분의 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 불활성화율 및 배성속도, 환자의 연령, 성별 및 상태, 치료할 질병의 중증 정도에 따라 적절히 선택된다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유방암에 대한 항암제 감수성 증진제를 제공한다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, MCF-7 인간 유방암 세포에 항암제인 독소루비신(Doxorubicin; DOX)과 타목시펜(Tamoxifen; TAM)을 처리한 후, 본 발명의 화합물 1의 처리 유무에 대한 농도-반응 곡선을 측정하여 비교한 결과, 화합물 1의 첨가는 보다 더 낮은 농도의 항암제에서 더 큰 세포 사멸 효과를 나타내며, 이를 통해 해당 항암제에 대한 유방암 세포의 감수성이 증가했음을 확인하여(도 6 참조), 상기 화합물 1은 유방암 치료에 있어 항암제에 대한 감수성을 증가시켜 효율적인 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유방암 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 화합물 1은 유방암 세포를 선택적으로 억제하는 효과를 나타내므로, 유방암 예방 또는 개선용 건강기능식품으로 사용될 수 있다.
본 명세서의 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 기능성이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 건강기능식품은 진정, 수면 및 항경련의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품의 제조 시에 본 발명의 화학식 1의 화합물은 원료 조성물 중 1 ~ 10 중량%, 바람직하게는 5 ~ 10중량%의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 통상의 식품과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 의해서 한정되는 것은 아니다.
<
실험예
1> 인간
유방암 세포에서 화합물 1 처리에 의한 각종 유전자의 mRNA 발현량 및 단백질 발현량의 평가
화합물 1은 CRY 유전자들의 억제를 통한 CLOCK-BMAL1 이형이합체의 전사 활성을 증가시켜 하위 유전자의 발현을 증가시키는데 여기에 Per와 Rev-erbα가 포함되고, Rev-erbα는 Bmal1의 전사를 억제하여 발현 수준을 낮추며, 잘 알려진 항암 유전자인 p53을 포함하여 다양한 세포 주기 유전자, 세포 사멸 관련 유전자 및 항암 유전자들이 E-box를 통해서 혹은 다른 경로를 통해서 생체 시계 유전자의 전사 활성에 의한 조절을 받는 것으로 알려져 있다. 따라서 본 발명에서는 화합물 1의 활성 평가를 위하여 인간 유방암 세포에서 생체 시계 유전자 및 세포 주기 혹은 세포 사멸 관련 유전자들의 mRNA 및 단백질의 축적량을 평가하고 이를 비교하기 위하여 하기의 실험을 수행하였다.
<1-1> 인간 유방암 세포 배양 및 화합물 처리
MCF-7 인간 유방암 세포는 10 % 태아소혈청(fetal bovine serum) 및 1% 페니실린/스트렙토미신(streptomycin, invitrogen, 미국)이 첨가된 둘베코변형이글배지(Dulbecco's modified eagles medium, invitrogen)에서 배양하였고, 5% 이산화탄소 및 섭씨 37 도의 가습 상태가 유지되는 배양기에서 배양하였다. 샘플을 얻기 24시간 전에 세포주는 6-well 플레이트에 3 × 105 개/well의 밀도로 분주하여 배양하였다. 이후 화합물 1을 배지에 최종 농도 50 μM/ml가 되도록 첨가한 뒤 48 시간 동안 처리하였고, 동일 부피의 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide; DMSO)를 처리한 그룹을 대조군으로 사용하였다. 그런 다음, 48시간 뒤에 세포를 1 X 디-포스페이트계 완충용액(D-PBS)으로 세척한 뒤 섭씨 -70 도에 보관하거나 RNA 및 단백질 추출에 사용하였다.
<1-2> RNA 추출 및 분석
세포 내 전체 RNA를 추출하기위해 산 구아니디니움 티오시아네이트-페놀-클로로포름(Acid Guanidinium Thicyanate-Phenol-Chloroform) 추출법(P. Chomczynski 및 N. Sacchi, Nat. Protoc. 1, (2006) 581)을 일부 변형하여 사용하였다. 구체적으로, 동결 보관된 샘플을 well 당 600 μl의 D-용액 (Solution D, 4 M 구아니디늄 티오사이네이트(Guanidinium thiocyanate), 25 mM 소듐 사이트레이트(sodium citrate), 0.5% N-라우로실살코신(N-laurosylsarcosine), 0.1 M 2-머캅토에탄올(2-mercaptoethanol), pH 7.0)에 5분간 용해시키고 1.5 ml 튜브로 옮겼다. 상기 용해액에 600 μl의 산성 페놀(pH 4.0), 180 μl의 이소아밀-클로로포름(isoamyl-chloroform) 1:49 혼합액, 90 μl의 2 M 소듐 아세테이트(sodium acetate, pH 4.0)를 첨가한 뒤 교반기(vortex)를 이용하여 저온 상태에서 1분간 용액 전체를 혼합하였다. 혼합된 용액을 섭씨 4도에서 12000 rpm의 속도로 20분간 원심분리하고 상등액을 취해 600 μl의 이소프로판올(isopropanol)을 첨가하여 상하로 흔들어 잘 혼합한 뒤 1시간 동안 섭씨 -20도에서 침전시켰다. 그 후, 침전시킨 혼합물을 섭씨 4도에서 12000 rpm의 속도로 20분간 원심분리하고 상등액을 제거하였다. 침전된 펠렛 (pellet)을 700 μl의 80% 에탄올 (etahol)을 첨가하고 원심분리하여 세척한 후, 에탄올을 제거하고 100 μl의 증류수를 이용하여 펠렛을 용해시킨 뒤, 분광광도계(spectrophotometer)를 이용하여 RNA의 농도를 측정하고 이를 다음 반응에 이용하였다.
각 샘플에서 2 μg의 RNA를 얻은 뒤 MMLV-역전사효소(Reverse transcriptase, Promega, Madison, WI, 미국)를 이용하여 역전사 반응을 수행하여 cDNA를 얻었다. 상기 cDNA는 SYBR Green I (Sigma-Aldrich, 미국)를 이용한 정량적 실시간 중합연쇄반응(quantitative real-time PCR)을 이용하여 측정하였다. E-box에 의해서 조절되는 인간 생체시계 유전자인 PER2, REV-ERBα, BMAL1과 세포 주기 및 세포 사멸 관련 유전자(p53, c-myc, cyclin D1, BAX, Bcl-2, Wee1)의 유전자 발현 수준을 하우스키핑(housekeeping) 유전자 중의 하나인 GAPDH(Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase)의 발현양으로 보정하였고, 전체 결과는 대조군에서 측정된 유전자 레벨에 대한 비율로 표시하였다. 상기에서 사용한 각 유전자에 대한 프라이머는 하기 표 1에 나타내었고, 모두 Cosmo Genetech (서울, 대한민국)으로부터 구입하여 사용하였다.
| 유전자명 | 정방향 | 역방향 |
| PER2 | ACACACTTCAGAACCAGGATACCTT (서열번호 1) | TGCTCCGAAATGTAGACGATTC (서열번호 2) |
| REV-ERBα | CTGGGAGGATTTCTCCATGA (서열번호 3) | TCATGCTGAGAAAGGTCACG (서열번호 4) |
| BMAL1 | GAAATCATGGAAATCCACAGGATAA (서열번호 5) | GAGGCGTACTCGTGATGTTCAAT (서열번호 6) |
| p53 | CACATGACGGAGGTTGTGAG (서열번호 7) | ACACGCAAATTTCCTTCCAC (서열번호 8) |
| c-myc | CTGGTGCTCCATGAGGAGA (서열번호 9) | CCTGCCTCTTTTCCACAGAA (서열번호 10) |
| cyclin D1 | TCCTCTCCAAAATGCCAGAG (서열번호 11) | GGCGGATTGGAAATGAACT (서열번호 12) |
| BAX | GGGTTGTCGCCCTTTTCTAC (서열번호 13) | CAGCCCATGATGGTTCTGAT (서열번호 14) |
| Bcl-2 | GCCCTGTGGATGACTGAGTA (서열번호 15) | GGCCGTACAGTTCCACAAAG (서열번호 16) |
| Wee1 | GCCGAGGCTTGAGGTATATT (서열번호 17) | CAGCATTTGGGATTGAGGTT (서열번호 18) |
| GAPDH | CTAGCTGGCCCGATTTCTC (서열번호 19) | GTTAAAAGCAGCCCTGGTGA (서열번호 20) |
<1-3> 단백질 추출 및 분석
상기한 단계 1과 동일한 방법으로 준비된 세포들을 SDS 표본 완충용액(SDS sample buffer)에 용해시켜 8% SDS-PAGE를 통해 분리하였다. 분리된 단백질은 전기영동장치(Mini Trans-Blot Electrophoretic Transfer Cell, Bio-rad, 미국)를 통해 PAGE 젤에서 PVDF 막(membrane, Immobilin P, Millipore, 미국)으로 옮겨져 정착하였다. 단백질이 정착된 PVDF 막은 5% 소혈청 알부민(Bovine serum albumin, Millipore, 미국)이 용해된 트리스계 트윈-20 완충 용액(Tris-Buffered Saline 및 Tween-20, 50 mM 트리스염산(Tris-HCl), 150 mM 소듐클로라이드(sodium chloride), 0.05% 트윈-20, pH 7.6~7.8)에 1시간 동안 저속으로 교반하면서 처리하였다. 처리 후 트리스계 트윈-20 완충 용액으로 3회 세척한 뒤, 3% 소혈청 알부민이 용해된 트리스계 트윈-20 완충 용액에 Per2, BMAL1, Rev-erbα(이상 생체 시계 유전자 3종), p53, c-myc, cyclin D1, BAX, Bcl-2, Wee1(이상 세포 주기 및 세포 사멸 관련 유전자 5종) 그리고 하우스키핑 유전자인 β-actin을 항체를 통해 측정하였다. 상기 8종의 antibody 모두 Santa Cruz Biotechnology(미국)로부터 구입하였으며, 항체를 각각 1:250 내지 500의 비율로 용해시킨 반응액과 1시간 동안 저속으로 교반하면서 처리하였다. 처리 후 트리스계 트윈-20 완충 용액으로 3회 세척한 뒤 3% 소혈청 알부민이 용해된 트리스계 트윈-20 완충 용액에 호스래디쉬 페록시다아제(horse rasidh peroxidase)가 결합된 2차 항체인 anti-mouse, anti-rabbit 혹은 anti-goat(Jackson ImmunoResearch, 미국) 항체를 각각 1:10000 비율로 용해시킨 반응액과 30분 동안 저속으로 교반하면서 처리하였다. 처리 후 트리스계 트윈-20 완충 용액으로 3회 세척한 뒤 PVDF 막을 증강화학발광법(Enhanced Chemoluminescence, ECL)을 통해 검출된 목표 단백질을 시각화시켰다.
그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 화합물 1에 의해 인간 유방암 세포주에서 Per2, Rev-erbα의 증가 및 Bmal1의 감소가 mRNA와 단백질 수준에서 모두 나타났다(도 1). 상기 결과는 화합물 1에 의한 E-box 전사 활성의 강화 효과가 나타나는 것은 물론 인간 유방암 세포주에서도 생체 시계 유전자의 분자 네트워크의 기능이 어느 정도 유지되고 있다는 것을 뜻한다.
또한, 도 2에 나타난 바와 같이, 화합물 1에 의해 인간 유방암 세포주에서 항암 유전자인 p53이 증가하고 세포 사멸 관련 유전자인 BAX/Bcl2의 비율이 증가함을 확인하였고(도 2), 이는 모두 세포 주기의 정지와 세포 사멸의 유도를 의미한다. 발암 유전자 중 하나인 c-myc의 감소 및 세포 주기 조절자인 cyclin D1의 감소 역시 세포 주기의 정지 및 성장 억제 효과를 의미하고, 이를 통해 화합물 1이 상기 유전자들의 발현 양상을 조절하여 세포 성장 억제 및 세포 사멸을 유도할 수 있음을 분자적 수준에서 확인하였다.
<
실험예
2> 화합물 1에 의한 인간 유방암 세포에서 세포 성장 억제 및 세포 사멸 유도 촉진 효과 측정
상기와 같이 화합물 1은 생체 시계 유전자의 활성 조절을 통한 세포 주기 및 세포 사멸 관련 유전자 발현 수준을 조절하여 인간 유방암 세포에서 세포 주기의 감퇴 및 세포 사멸을 촉진할 것으로 예상된다. 이를 증명하기 위해 세포 활성 측정에 널리 사용되는 MTT 분석을 이용하였는데, MTT 분석이란 세포 내의 미토콘드리아의 환원 효소 활동에 의해서 수용성의 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide 염이 불용성의 formazan 결정로 변하는 반응을 이용하여, 살아있는 세포에 처리한 뒤 생성된 crystal의 양을 흡광도 분석을 통해 측정하여 배지 내의 살아있는 세포의 활성을 측정하는 방식으로서, 항암제 독성 평가 등에 널리 사용되는 보편적인 세포 활성 측정 방법이다. 이를 통해 인간 유방암 세포의 성장 수준을 정상 유방 세포주와 비교하여 화합물의 활성을 판단하고자 하였고, 유방암 치료에 널리 사용되는 항암제를 화합물 1과 동시에 처리하였을 때 항암제의 감수성이 증가되는 것을 통해 항암제에 의해 유도되는 세포 사멸의 수준도 증가하는 것을 관찰하고자 하기의 실험을 수행하였다.
<2-1> 인간 유방암 세포 배양 및 화합물 처리
MCF-7 인간 유방암 세포주의 배양 방법은 상기 실험예 <1-1>과 동일하다. MCF-10A는 1% 페니실린/스트렙토미신이 첨가된 MEGM(mammary epithelial growth medium) 배지에서 배양하였고, 여기에 제조사(Clonetics, 미국)에서 제공하는 보조물질(supplement)들이 첨가되어있다. 모든 세포주는 5 % 이산화탄소와 섭씨 37 도의 가습 상태가 유지되는 배양기에서 배양하였다.
세포 성장 속도 분석을 위하여 세포주는 96-well 플레이트에 5 × 103 개/well의 저밀도로 분주하여 배양하였고, 10 μM, 20 μM, 50 μM, 100 μM의 화합물 1 혹은 대조군으로 용매인 디메틸설폭사이드를 총 부피는 동일하도록 첨가하였다. 48시간 뒤에 MTT 분석을 통해 96-well 플레이트에 세포를 5 × 103 개/well의 저밀도로 분주하여 배양하였고, 최종적인 성장 결과를 비교하였다.
항암제 감수성 분석을 위해서 각 세포주는 96-well 플레이트에 5 × 104 개/well로 분주하여 배양하였고, 배양된 뒤 24시간 이후에 항암제를 처리하였다. 독소루비신(Doxorubicin; DOX)과 타목시펜(Tamoxifen; TAM)은 배양배지에 희석된 상태로 사용되었으며, 각각 실험 목표에 맞게 지정된 농도(DOX = 1 μM, TAM = 10 μM) 혹은 다양한 농도(DOX = 0 ~ 10 μM, TAM = 0 ~ 40 μM)로 처리한 뒤, 48시간 후에 MTT 분석에 사용하였다. 화합물 1은 다양한 농도 (20 μM, 50 μM, 100 μM)로 항암제와 동시에 처리되었으며, 동일 부피의 디메틸설폭사이드를 처리한 그룹을 대조군으로 사용하였다. 이후, 48시간 뒤에 세포를 1 X 디-포스페이트계 완충용액(D-PBS)으로 세척한 뒤 MTT 분석을 수행하였다.
<2-2>
MTT
분석을 통한 세포 활성 분석
MTT 분석은 상기 실험예 <2-1>의 방법으로 목표한 화합물 처리 후에 잔여분의 세포에 대해서 수행하였다. MTT 분석을 위하여 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide 염을 0.5 mg/ml 농도로 첨가한 배양 배지를 세포에 처리한 뒤 4시간 동안 동일한 배양 조건에서 배양하였고, 생성된 포마잔(formazan) 결정은 디메틸설폭사이드 100 μl에 용해시키고, 다중흡광도계(Powerwave X 다중흡광도계, Bio-TeK, 미국)로 흡광도를 측정하여 비교하였다. 화합물 처리에 따른 세포 활성의 변화는 각 실험에 맞게 대조군에 대한 % 비율로 나타내었다.
그 결과, 도 3의 (가)에 나타난 바와 같이, 화합물 1은 정상 유방 세포에는 효과가 미미한 대신 MCF-7 인간 유방암 세포에서는 선택적으로 성장을 억제함을 확인하였고(도 3(가)), 이는 화합물 1이 가지는 유방암에 대한 항암 효과의 선택성을 나타낸다.
<2-3> 상처 회복 분석(wound healing assay)
세포 성장 억제 효과의 또다른 지표로서 사용된 상처 회복 분석를 위해서 폴리라이신(poly-lysine)이 도포된 25mm 구경의 커버슬립 위에 5 × 105 개의 MCF-7 인간 유방암 세포를 배양하였다. 배양 조건은 상기 실험예 <1-1>과 동일하며, 12시간 후에 세포가 모두 안착하였을 때 커버슬립의 표면을 마이크로파이펫의 팁을 이용하여 일직선으로 긁어 동일 직경의 구간에서 세포를 제거한 영역을 만들었다. 긁어낸 후 남은 세포는 1 X 디-포스페이트계 완충용액(D-PBS)으로 세척되었고, 이후 일정 시간(12 시간) 간격으로 광학 이미지(LSM 710 NLO 다광자공초점현미경, Carl Zeiss, 독일)를 취하여 세포의 성장에 의해 빈 영역이 메워지는 속도를 최대 36시간 동안 측정하였으며, 그동안 배양 배지에 화합물 1(50 μM, 100 μM)을 첨가하여 성장 속도의 차이를 비교 분석하였다.
그 결과, 도 4(가)에 나타난 바와 같이, 상처 회복 분석에서 세포 제거 영역을 커버하는 속도에 대하여, 화합물 1은 눈에 띄는 성장의 둔화를 나타냈고, 이를 그래프로 나타난 도 4(나)에 나타난 바와 같이, 화합물 1은 MCF-7 인간 유방암 세포에서 성장을 억제하며 이는 농도가 높아질수록 강해짐을 확인하였다(도 4). 이를 통해 유방암 세포에서의 성장 억제 효과는 화합물 1의 CRY 억제 효과에 의존적으로 나타난다는 것을 분명하게 알 수 있었다.
또한, 도 5(가)에 나타난 바와 같이, 화합물 1은 MCF-7 인간 유방암 세포에서 DOX와 TAM에 의해 감소한 세포 활성의 수준을 더욱 강화시키는 효과를 보였으며 이는 농도 의존적으로 증가함을 확인하였고(도 5(가)), 이는 역시 상기에서 설명한 대로 유방암 세포에 화합물 1이 항암 효과가 있음을 나타낸다.
<2-4> 농도-반응 상관관계 분석
농도-반응 상관관계는 Four Parameter Logistic Equation을 통해 표준 곡선으로 변환하여 분석하였으며, 계산 과정은 시그마플롯 8.0(SigmaPlot 8.0, Systat Software Inc., 미국)에서 제공하는 통계 분석 기능을 활용하였다. 농도-반응 곡선은 도 5에 나타내었으며, 농도-반응 곡선을 기준으로 DOX 혹은 TAM의 반수사멸농도(IC50) 값을 계산하고 여기에 첨가된 화합물 1에 의해 변화된 IC50의 값을 도 6의 표에 나타내었다.
항암제 감수성을 측정하는 데에 보통 많이 사용되는 척도는 반수사멸농도(IC50)이며, 이를 측정하기 위해서는 농도-반응 곡선을 기준으로 한다. 본 발명에서 MCF-7 인간 유방암 세포를 대상으로 DOX와 TAM의 농도-반응 곡선을 측정하고 여기에 20 μM, 50 μM의 화합물 1을 첨가하였을 때의 농도-반응 곡선을 측정하여 비교하였다. 그 결과, 도 6에 나타난 바와 같이, 화합물 1의 첨가는 보다 더 낮은 농도의 항암제에서 더 큰 세포 사멸 효과를 나타내며, 이는 해당 항암제에 대한 유방암 세포의 감수성이 증가했음을 알 수 있었다(도 6). 이는 실제 Four Parameter Logistic Equation으로 농도-반응 곡선을 분석하여 비교한 도 7의 수치적 변화를 봐도 분명하게 나타나며, 화합물 1이 유방암 세포의 항암제에 대한 감수성을 증가시켰음을 확인하였다(도 7).
<110> DAEGU GYEONGBUK INSTITUTE OF SCIENCE & TECHNOLOGY
<120> Pharmaceutical composition or pharmaceutically acceptable salt
thereof for the treatment of breast cancer comprising
2-ethoxypropionic acid derivative as an active ingredient
<130> 15P-08-045
<160> 20
<170> KoPatentIn 3.0
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Claims (8)
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- 하기 화학식 1로 표시되는 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 독소루비신(Doxorubicin; DOX) 및 타목시펜(Tamoxifen; TAM)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유방암 항암제의 감수성 증진제:
[화학식 1]
(여기서, R는 수소; 할로겐; 비치환되거나 1 이상의 할로겐으로 치환된 C1 내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 히드록시; 또는 비치환되는 C1 내지 C4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고, 여기서 상기 R는 방향족 고리의 오르토, 메타 또는 파라 위치 중 어느 하나 또는 둘 이상의 위치에 치환된다.)
- 제 4항에 있어서, 상기 2-에톡시프로피온산 유도체는:
1) (R)-3-(3-((E)-1-(4-브로모벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;
2) (R)-3-(3-((E)-1-벤질옥시이미노에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;
3) (R)-3-(3-((E)-1-(4-플루오로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;
4) (R)-3-(3-((E)-1-(4-메톡시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;
5) (R)-3-(3-((E)-1-(4-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;
6) (R)-3-(3-((E)-1-(4-하이드록시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;
7) (R)-3-(3-((E)-1-(4-트라이플루오로메틸벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;
8) (R)-3-(3-((E)-1-(4-트라이플루오로메톡시벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산;
9) (R)-3-(3-((E)-1-(3-클로로벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산; 및
10) (R)-3-(3-((E)-1-(4-아이오도벤질옥시이미노)에틸)페닐)-2-에톡시프로피온산으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 독소루비신(Doxorubicin; DOX) 및 타목시펜(Tamoxifen; TAM)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 유방암 항암제의 감수성 증진제. - 삭제
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