CN101205236A - 吡啶二羧酸氧钒络合物和它的水剂、片剂、胶囊剂及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗糖尿病的药物的，特别是一种吡啶二羧酸氧钒络合物和它的水剂、片剂、胶囊剂及其用途。本发明药物的活性成分是一种含有活性成分如式I所述的吡啶二羧酸氧钒络合物或其医药上允许的盐的治疗糖尿病的药物，其中，X是H、Cl、OH、COOH、NH₂、NO₂。本发明的药物可以制成片剂、水剂以及胶囊剂，本发明的药物在治疗糖尿病的同时还具备降胆固醇和血脂以及降血压的和治疗肥胖症的用途。

Description

吡啶二羧酸氧钒络合物和它的水剂、片剂、胶囊剂及其用途

技术领域

本发明涉及一种治疗糖尿病的药物，特别是一种含钒的络合物药物。

背景技术

糖尿病是由于体内胰岛素缺乏或不能正常发挥生理作用或其他原因引起的糖代谢紊乱继而引起蛋白质、脂肪、水、电解质等多种物质代谢紊乱的一种综合病症，以高血糖为主要特征。主要为I型糖尿病(胰岛B细胞破坏而引起体内胰岛素缺乏)及II型糖尿病(体内胰岛素缺乏活性而不能正常发挥生理作用)；其他特殊类型的糖尿病(包括遗传性、药物或化学品或由其他疾病所引起的等等)；其中90％～95％属II型糖尿病。糖尿病的典型症状可概括为“三多一少”，即多尿、多饮、多食和体重减轻。如果病人体内的代谢紊乱长期得不到很好地控制，可导致眼、肾、神经、血管和心脏等组织、器官的慢性并发症，严重的可危及生命[1]。据世界卫生组织最新统计，全世界有糖尿病患者1.94亿，糖尿病造成的死亡，已居当今世界死亡原因的第5位。目前，我国糖尿病患者已经超过5000万人，并且每年还以150万～200万人的幅度递增。由此需要通过药物治疗来改进体内血糖的代谢。

现阶段治疗II型糖尿病的口服药大致有四类：磺酰脲类药(甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列本脲(优降糖)、格列齐特、格列喹酮等)、双胍类、α-糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)及胰岛素增敏剂(曲格列酮、帕格列酮等)。但这些药剂都有不同程度的毒副作用，如导致低血糖、胃肠道反应、肝及肾脏损害等，例如曲格列酮因可引起严重肝损害而先后在欧美停用。胰岛素的注射仅适用于I型，及II型后期的患者。

基于糖尿病药物的现状，世界各国的科学家和研究者努力在不同的领域(包括中药、西药及中成药方面)探索这一顽症，试图发现一高效、低毒的糖尿病治疗药物。其中有些采用了非常规的方法，如开发具有胰岛素样活性的有机钒化合物。

钒作为存在于人体内的微量元素，它具有多种生物学效应，如对细胞周期、酶的活性、代谢(糖、氨基酸、脂肪及辅酶的合成)等产生影响，同时还有抗炎、抗肿瘤，以及胰岛素功能模拟等效应。研究发现，糖尿病患者发钒含量异常降低；生活在高钒地区的人群，糖尿病患者明显减少。还发现饮用富钒元素的矿泉水具有预防糖尿病发生的作用。所有这些都提示着钒与糖代谢及糖尿病有某种内在联系。

许多含胰岛素样活性的钒化合物，因具有控制链脲佐菌素(Streptozotocin，STZ)诱导糖尿病模型大鼠血糖的作用而倍受关注。这些化合物有简单钒盐如偏钒酸盐，钒酸盐，硫酸钒氧及过氧化物等等，和有机钒络合物如钒的三、四、五价络合物及其衍生物。由于一些钒化合物在摄取过程中引起的肠胃反应，如身体减重、食欲不振、呕吐及腹泻等，尽管其有较好的疗效，如一系列的动物体内实验表明，口服一定剂量的五价钒酸盐，其肝和肌肉组织中与糖原合成和糖原分解的某些酶的活性都能部分或全部地得到恢复，以促使胰岛素的合成。同样，硫酸钒氧及过氧化物等也有显著的降血糖功效，但终因其毒副作用而难以成为治疗糖尿病的理想药物。一些新近成功的有机金属络合物表明，通过用有机配体改性金属离子化学而达到了增加效能且又降低了毒副作用。于是，含钒络合物的研究成了这一领域的热门课题。有机钒化合物KP-102公布为具有医药潜力的口服药剂，已进入I期临床试验阶段。双麦芽酚钒氧(Bis(matolato)oxovanadium(IV)，BMOV)也是一潜在的胰岛素功能模拟药物，已进入II期临床。胰岛素样活性的有机钒化合物多为钒的四价氧化态化合物。但是上述药物的药效低且毒副作用仍然比较明显。

发明内容

本发明解决了现有技术所存在的上述问题，提供了一种水溶性和脂溶性以及安全性都较好且低毒性的吡啶二羧酸氧钒络合物。

本发明所述的治疗糖尿病的药物是一五价氧化态的钒络合物，配体与双氧钒采用三齿配位模式，形成在较大pH范围内稳定的络合物。

本发明还涉及到上述药物的水剂、片剂及胶囊剂。

本发明还涉及上述药物作为降胆固醇、三磷酸甘油酯以及降血压药物的用途。

本发明还涉及上述药物作为减肥药物的用途。

本发明的上述技术目的是通过以下技术方案解决的：

一种含有活性成分如式I所述的吡啶二羧酸氧钒络合物或其医药上允许的盐的治疗糖尿病的药物，

其中，X是H、Cl、OH、COOH、NH₂、NO₂。

已有研究表明，钒酸盐的活性成分能绕过胰岛素受体(INSR)通过抑制磷酸酪氨酸磷酸酶(PTPase)来激活细胞内的糖代谢。当胰岛素缺乏或活性不足时组织的PTPase的活性会升高，而钒化合物能有效地抑制PTPase的活性。钒化合物通过对PTPase活性的抑制来削弱PTPase对INSR的去磷酸化作用使INSR保持活性，这样钒化合物就起到了胰岛素样活性的作用。钒化合物既可直接进入或通过取代酶中其他金属间接进入生物大分子中以发挥其生物效应，也可作为磷酸根的类似物在一些体系中模拟磷酸酯的功能以激活胰岛素受体上的酪氨酸受体激酶(TRKase)，即

钒的无机盐虽有良好的胰岛素样的活性，但鉴于其不易被肠胃吸收，且毒性较大，而无法成药。近年来各国的科学家和研究者们都致力于选择适当的有机配体与钒络合形成四价或五价有机钒化合物，开发和筛选具有高效、低毒的、具有胰岛素模拟活性的候选药物。一些新近成功的有机金属络合物表明，通过用有机配体改性金属离子化学而达到了增加效能且又降低了毒副作用。

作为药物应具备较好的水溶性和脂溶性，安全性、低毒性和有效性；以及对活性物质的系统的表征方法。为此，本发明综合考虑了以下一些因素，设计、合成、表征及筛选出具有高效、低毒的胰岛素模拟活性络合物以治疗I、II型糖尿病。

1.钒氧化态的选择

有机钒络合物的水溶液，其物种及其性质非常复杂，它们强烈地依赖于体系环境和pH值。它们不仅可以在V(III)，V(IV)，V(V)几种氧化态间通过氧化-还原进行转化，其物种也可以以多种含钒的阳离子或阴离子的形式在生物体内发挥其生物效应。现有胰岛素样的有机钒络合物多为钒的四价氧化态络合物。未见报道钒的三及五价氧化态络合物具有胰岛素样活性。但研究表明，在体外细胞和生物活体试验中，钒酸盐(如五价钒过氧化物、钒酸钠等)具有降血糖的功效，且有确切的机理及靶标-据推测，这是活性成分绕过胰岛素受体(INSR)通过抑制酪氨酸磷酸酶来激活细胞内的糖代谢的。本发明选择钒的五价氧化态钒的络合物，表征并回答其是否具有胰岛素样活性的问题；本发明的成果是在设计、合成、表征及筛选了大量的钒络合物的基础上取得的。

2.有机配体的筛选

用BMOV给STZ糖尿病大鼠服用6个月，没有发现毒性表现，已进入II期临床。其配体麦芽酚除有较好的配位化学性质外，还已被美国食品卫生部批准为食品添加剂，可供在健康食品商店中出售。同样，2-吡啶羧(甲)酸(2-pyridinecarboxylic acid，也称皮考林酸)也是一被看好的有机配体，它本身具有初步的胰岛素样活性，且是色氨酸在人体代谢过程中产生的中间产物。同时，它也被批准为食品添加剂。而皮考林铬[Cr(pic)₃]正应用于糖尿病患者的人体临床研究。3-吡啶羧酸(即通常所指的烟酸或维生素B₃)，与吡啶二羧酸非常相近，是辅助酶NAD的前体，并为人体饮食所必需。2，6-吡啶二羧酸(2，6-pyridinedicarboxylic acid)与2，3-吡啶二羧酸(2，3-pyridinedicarboxylic acid，喹啉酸)更进一步的相近，而后者也是色氨酸在人体代谢过程中产生的中间产物及辅助酶NAD的前体。2，6-吡啶二羧酸(简称吡啶二酸)与金属钒可形成三齿配位，具有较强的配位能力。据此，本发明选择吡啶二酸作为研究配体，因其低毒且兼具酸碱特性。

3.配位模式的设计

报道的具有胰岛素样活性的钒络合物多包含二齿配体，金属与有机配体的化学计量为1∶2。且采取单氧钒(IV)与有机配体络合的模式。目前，一些开发中的有机钒络合物也涵盖有多齿配体，即金属与有机配体的化学配比为1∶1，这样可减少副产物的形成。本发明采用一低毒的有机配体比啶二酸及其衍生物，与氧化态为五价的双氧钒采用三齿配位模式，形成在较大pH范围内稳定的络合物。

4.改善络合物的水溶性和脂溶性

作为药剂的有机钒络合物在水和有机相中应有一定的溶解度，以与人体的代谢环境相匹配。本发明开发的比啶二酸氧钒为一阴离子型钒络合离子，而此前所报道的具有胰岛素样活性的有机钒络合物均呈电中性，因此比啶二酸氧钒比BMOV等具有更好的溶解和吸收的综合性能。

5.多因素综合法表征活性成分

有机钒络合物的水溶液，其物种及其性质非常复杂，它们强烈地依赖于体系环境和pH。它们可以在几种氧化态间通过氧化-还原进行转化，其物种也可以以多种含钒的阳离子或阴离子的形式存在。当药剂通过胃进入人体后一系列的过程，如胃、肠道、血液、细胞，需经历大量的物理变化及化学反应而发挥药效。而从胃到血液或细胞的过程，其环境和pH变化非常之大(从pH2-3到pH7.4左右)。如何表征活性成分将是在设计和筛选有机钒络合物时面临的最大难题。毫无疑问，必须全面系统地考虑各氧化态及物种间的关系。这种方法涉及有机合成化学，合成无机化学即合成及表征有机钒络合物，水溶液化学，物理化学和生物评价。为此称之为多因素综合法：

1).设计和研究具有胰岛素模拟活性的钒有机络合物，合成和表征其固体及水溶液化学，如物种、稳定性、反应活性(易变性)、与配体间存在的交换、氧化-还原及热力学性质等，以研究其在水溶液中的作用模式。

从比啶二酸氧钒水溶液的⁵¹V、¹H核磁共振NMR谱随pH值变化可以看出，比啶二酸氧钒稳定时的pH范围，以及在不稳定的pH值范围内各物种间的相互转变过程。在pH0.4到-0.3均可观察到络合物和还原产物钒氧正离子(VO²⁺)。而在pH6.5以上，除络合物外，同时观察到多种钒酸盐的共聚物。1H NMR进一步佐证⁵¹V谱的物种随pH值的变化情况，且表明络合物在酸性pH范围最为稳定。通过pH-滴定实验可得到比啶二酸氧钒水溶液中各物种浓度随pH值变化的曲线；及根据¹³C NMR谱随温度变化情况来考察其热力学稳定性。

上式说明比啶二酸氧钒在水溶液中与自由配体间发生的相互交换。

稳定性和反应活性是一对矛盾。作为药物，这对矛盾应得到完美的统一。稳定性是相对的，而易变性是绝对的。根据比啶二酸氧钒水溶液在不同的pH下¹³C、¹H EXSY NMR谱，以考察络合物与自由配体间的相互交换。从pH2.2-6.6均观察到了络合物与自由配体间的相互交换。这种交换能力表明了络合物有一定的反应活性，如与蛋白或酶的结合能力。附图1说明比啶二酸氧钒水溶液稳定性与反应活性之间的关系。而附图2是从¹H EXSY NMR谱获得的比啶二酸氧钒离子与自由配体间的相互交换的交叉峰的体积积分与对角峰的总体积积分比的分率与pH值的关系图。可以看出，pH值为4.2时最为稳定，即比啶二酸氧钒离子与自由配体间无相互交换。

通过比啶二酸氧钒水溶液在不同的pH条件下进行的循环伏安研究(分别以20，50，100，200mV/s的速率在+1.0～-0.4V电压范围内进行扫描)，可考察络合物在不同pH下V(V)的还原能力，并可通过顺磁共振EPR来检测V(IV)及其物种。

2).体外评价：包括在有机膜中的磷脂性、传递性质等；与血清蛋白的结合能力等等。

利用NMR，EPR等手段测定络合物在有机相及水相中分配平衡时的含量，来确定络合物的分配系数(Ko/Kw)，进而得到在有机膜中的磷脂性。设计反向胶束实验考察络合物在细胞模拟环境中的传递性质等。通过与牛血清蛋白等的作用实验，获得络合物与蛋白或酶等作用的信息。这些都有助于了解络合物的水溶及脂溶性，扩散性以及反应活性等，以作为筛选有效络合物的重要依据之一。

3).生物评价：细胞及组织培养试验，长效即每天一定剂量并溶于水饮用及短效即腹腔注射等生物活体模型试验。

通过体外试验，如抑制细胞生长、组织生长等初步测定络合物在不同浓度下的毒副作用，以作为初步筛选候选络合物的依据。同时也为动物活体试验的剂量提供依据。

通过对STZ糖尿病模型大鼠进行腹腔注射一定剂量的比啶二酸氧钒及双麦芽酚钒氧等化合物，观察不同时间大鼠体内血糖的降低效果，如附图3所示。

表1：STZ糖尿病大鼠长期口服比啶二酸氧钒铵及其他化合物的治疗效果

^*在用比啶二酸氧钒铵口服治疗STZ糖尿病大鼠过程中，其降血脂及胆固醇效果显著(p＜0.01)

通过给正常大鼠(用N表示)及STZ诱导糖尿病模型大鼠(用D表示)每天饮用含有一定剂量化合物的水，记录化合物的日常剂量，并间隔一定时间检测血液，如血糖、血清中胰岛素、胰脏内胰岛素、胆固醇、三磷酸甘油酯等的含量，取得平均值。各化合物的降血糖效果可见附图4。

4).通过研究药理动力学及络合物在STZ模型动物内的分布情况，来了解络合物的胰岛素模拟活性功能和靶标络合物在生物过程中的信息。

通过研究药理动力学，并获得经配体、硫酸钒氧及比啶二酸氧钒等络合物的治疗后，STZ诱导糖尿病模型大鼠体内的胰岛素分布情况，以了解络合物的胰岛素模拟活性功能和靶标络合物在生物过程中的信息。

5).利用Western蛋白免疫印迹实验(Western Blot)及DNA微阵列分析，在基因层次上了解可能的作用模式。

通过Western蛋白免疫印迹实验，利用抗酪氨酸磷蛋白(phosphotyrosine)抗体来探测大鼠肝脏中的酪氨酸磷酸酶蛋白。可以发现正常及用钒化合物治疗过的糖尿病大鼠的肝脏蛋白中可见带a，c，及d比未治疗过的糖尿病大鼠的更强，而观察带b则正好相反。同时通过DNA微阵列分析，在基因层次上了解可能的作用模式。

6.络合物的制备及提纯过程中不使用任何有机溶剂，以保证无异味，利于降低生物试验中其他因素的干扰。使用的所有试剂均为试剂等级。水为蒸馏后并经过离子交换所得的去离子水。2，6-吡啶二羧酸氧钒的铵盐(NH₄VO₂dipic)根据文献方法进行制备并在水中重结晶而得。⁵¹V和¹H核磁共振谱和元素分析估计纯度。

表2：有关钒化合物的化学及生物化学方面的综合性质汇总

本发明在采用了上述活性成分的同时，还可以其医药上允许的盐作为活性成分，优选其钠盐、铵盐或钾盐；药物可以是水剂、片剂及胶囊剂。

作为优选，该药物的水剂含有的辅料是苯甲酸钠，甜菊苷，橘子香精，低取代羟丙基纤维素，碳酸氢钠/酒石酸/枸橘酸，蜂蜜等组成配体或其衍生物溶解于蒸馏水而制得的。

作为优选，该药物的片剂含有的辅料是改性淀粉，微晶纤维素，甲基纤维素，低取代羟丙基纤维素，聚乙二醇，滑石粉，橘子香精，色素，水。

作为优选，该药物的胶囊剂含有的辅料是淀粉或改性淀粉，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素，硬脂酸镁或滑石粉，聚乙二醇，甜味剂，橘子香精，色素，水。

本发明的药物可以做成水剂，它是通过钒酸盐或偏钒酸盐与所述配体或其衍生物溶解于蒸馏水得到，所述的水剂用氢氧化钠和盐酸调节至PH值为4.-5.2。

2，6-吡啶二酸氧钒(V)络合物比相应的钒(IV)和过氧化物对酪氨酸磷酸酶更具有抑制作用，并且具有良好的综合性能，如溶解和吸收、稳定性及反应活性，体内、体外试验表明它是一低毒、有效的口服药剂。同时，在降血脂和胆固醇方面作用显著，并兼有肥胖症的治疗和预防及降血压的功效。还有研究表明2，6-吡啶二酸氧钒(V)络合物曾用于治疗猫科动物的自然状态下得的糖尿病(非模型糖尿病动物)，有明显的疗效且未观察到毒副作用。

附图说明

附图1是比啶二酸氧钒水溶液稳定性与反应活性之间的关系图；

附图2是从¹H EXSY NMR谱获得的比啶二酸氧钒离子与自由配体间的相互交换的交叉峰的体积积分与对角峰的总体积积分比的分率对pH值的作图，实心菱形点为37mM VO₂dipic^-和31mM自由配体的体系，空心方形及十字叉代表的自由配体的浓度分别为10倍弱或强的体系；

附图3是对STZ糖尿病模型大鼠进行腹腔注射(短效)比啶二酸氧钒及双麦芽酚钒氧等化合物后降糖效果比较图；

附图4表示三种氧化态钒的比啶二酸络合物对STZ诱导糖尿病模型Wistar大鼠的高血糖的作用。化合物通过饮用水的方式摄入，说明：N为正常大鼠(n＝13)(□)；D为STZ诱导糖尿病模型Wistar大鼠(n＝25)(○)；H₂dipic-D为大鼠饮用水中为比啶二酸配体(n＝6)(△)；VOSO₄-D，水中为硫酸钒氧(n＝30)(◆)；3-D，三价钒络合物加入水中(n＝8)(■)；2-D，四价钒络合物加入水中(n＝7)(●)；1-D，为五价钒络合物加入水中(n＝5)(▲)；n为大鼠数量；

附图5表示经配体、硫酸钒氧及比啶二酸氧钒络合物等治疗后，STZ诱导糖尿病模型大鼠体内的胰岛素分布情况，A为血清中胰岛素，B为胰脏内胰岛素的情况；

附图6表示用抗酪氨酸磷蛋白(phosphotyrosine)抗体探测大鼠肝脏蛋白的western blot实验。正常及用钒化合物治疗过的糖尿病大鼠的肝脏蛋白中可见带a，c，及d比未治疗过的糖尿病大鼠的更强，而观察带b则正好相反，其中DL＝糖尿病模型老鼠肝脏的，NL＝正常模型老鼠肝脏的，DLVSR＝用V(V)络合物治疗过的；

具体实施方式：

本申请所述的吡啶二酸氧钒络合物可以制成水剂、片剂、胶囊剂，不仅仅局限于申请文件所提及的范围，申请人认为凡是含本发明所指的主要活性成分，并用于治疗I或II型糖尿病(IDDM及NIDDM)以及高血脂、高胆固醇、高血压和肥胖等疾病用途的药物制剂及等同物，均在本专利保护范围之列。

钒化合物的使用剂量与所治疗的动物及其使用方式有关，一般为0.00035-600mg钒/kg体重/天。它基于不同的哺乳动物间的治疗功效存在着较大的差异，典型的例子如人的单位体重使用剂量比大鼠的小30，40倍甚至更多。人的口服管理剂量通常为0.0001-200mg钒/kg体重/天。大鼠的最小有效剂量通常为口服10-30mg钒/kg，注射1-6mg钒/kg。因此对于大鼠最佳剂量范围为0.1-300mg钒/kg体重/天，而人的最佳口服剂量为0.0007-2.0mg钒/kg体重/天，最佳注射剂量为0.1-50微克钒/kg体重/天。

实施例1：制备吡啶二酸氧钒铵络合物的水剂

合成吡啶二酸氧钒铵络合物溶于水，选择的辅料为苯甲酸钠，甜菊苷，橘子香精，高取代羟丙基纤维素，枸橘酸，蜂蜜等组成。

具体配比可为：

2，6-吡啶二酸氧钒铵 25g

苯甲酸钠            2g

甜菊苷              5g

低取代羟丙基纤维素  10g

枸橘酸              2g

蜂蜜                适量

橘子香精            适量

水                  加水至1950ml并用HCl/NaOH调节

                    pH至5.0后加水至2000ml

根据患者的病情及个体差异，建议每天饮用量为用30-60ml(即相当于1.4-2.8mmol钒/60kg体重/天；或0.07-0.14g钒/60kg体重/天)，分3次饭后饮用；或遵医嘱。

该活性成分的药剂还在降血脂和胆固醇方面具有显著的疗效，并兼有肥胖症的治疗和预防及降血压的功效。

实施例2：制备吡啶二酸氧钒钠络合物的水剂

合成吡啶二酸氧钒钠络合物溶于水，其他同实施例1。

实施例3：制备吡啶二酸氧钒钾络合物的水剂

合成吡啶二酸氧钒钾络合物溶于水，其他同实施例1。

实施例4：制备4-氯吡啶二酸氧钒铵络合物的水剂

合成4-氯吡啶二酸氧钒铵络合物溶于水，其他同实施例1。

实施例5：制备4-氯吡啶二酸氧钒钠络合物的水剂

合成4-氯吡啶二酸氧钒钠络合物溶于水，其他同实施例1。

实施例6：制备4-氯吡啶二酸氧钒钾络合物的水剂

合成4-氯吡啶二酸氧钒钾络合物溶于水，其他同实施例1。

实施例7：制备4-羟基吡啶二酸氧钒铵络合物的水剂

合成4-羟基吡啶二酸氧钒铵络合物溶于水，其他同实施例1。

实施例8：制备4-羟基吡啶二酸氧钒钠络合物的水剂

合成4-羟基吡啶二酸氧钒钠络合物溶于水，其他同实施例1。

实施例9：制备4-羟基吡啶二酸氧钒钾络合物的水剂

合成4-羟基吡啶二酸氧钒钾络合物溶于水，其他同实施例1。

实施例10：制备4-氨基吡啶二酸氧钒铵络合物的水剂

合成4-氨基吡啶二酸氧钒铵络合物溶于水，其他同实施例1。

实施例11：制备4-氨基吡啶二酸氧钒钠络合物的水剂

合成4-氨基吡啶二酸氧钒钠络合物溶于水，其他同实施例1。

实施例12：制备4-氨基吡啶二酸氧钒钾络合物的水剂

合成4-氨基吡啶二酸氧钒钾络合物溶于水，其他同实施例1。

实施例13：制备吡啶二酸氧钒络合物水剂，可以是一定浓度的Na₃VO₄及其配体或其衍生物溶解于蒸馏水，并NaOH或HCl调节pH至5.0。其他辅料的选择同实施例1。

实施例14：制备吡啶二酸氧钒铵络合物的片剂

将合成的吡啶二酸氧钒铵络合物微粉化粉碎成极细粉后，按如下配比与辅料混合。

具体配比(800片用量)：

吡啶二酸氧钒络合物          100g

改性淀粉(120目)             50g

微晶纤维素(100目)           30g

甲基纤维素(100目)           25g

低取代羟丙基纤维素(100目)   10g

聚乙二醇                    10g

滑石粉(100目)               5g

橘子香精                    适量

色素           适量

水             适量

经混合均匀，使用专用压片机直接压片后，经片剂常规检验片重差异、崩解时限，符合药典有关规定合格后，装瓶包装。

片剂外观应完整光洁，硬度适宜，无花斑及麻点等。片剂应密封保存，以防受潮变质。

根据患者的病情及个体差异，建议每天服用量为3-6片(即相当于1.4-2.8mmol钒/60kg体重/天；或0.07-0.14钒/60kg体重/天)，分3次于饭后服用，服用时饮一满杯水；或遵医嘱。

该活性成分的药剂还在降血脂和胆固醇方面具有显著的疗效，并兼有肥胖症的治疗和预防及降血压的功效。

实施例15：制备吡啶二酸氧钒钠络合物的片剂

活性成分为吡啶二酸氧钒钠络合物，其他同实施例14。

实施例16：制备吡啶二酸氧钒钾络合物的片剂

活性成分为吡啶二酸氧钒钾络合物，其他同实施例14。

实施例17：制备4-氯吡啶二酸氧钒铵络合物的片剂

活性成分为4-氯吡啶二酸氧钒铵络合物，其他同实施例14。

实施例18：制备4-氯吡啶二酸氧钒钠络合物的片剂

活性成分为4-氯吡啶二酸氧钒钠络合物，其他同实施例14。

实施例19：制备4-氯吡啶二酸氧钒钾络合物的片剂

活性成分为4-氯吡啶二酸氧钒钾络合物，其他同实施例14。

实施例20：制备4-羟基吡啶二酸氧钒铵络合物的片剂

活性成分为4-羟基吡啶二酸氧钒铵络合物，其他同实施例14。

实施例21：制备4-羟基吡啶二酸氧钒钠络合物的片剂

活性成分为4-羟基吡啶二酸氧钒钠络合物，其他同实施例14。

实施例22：制备4-羟基吡啶二酸氧钒钾络合物的片剂

活性成分为4-羟基吡啶二酸氧钒钾络合物，其他同实施例14。

实施例23：制备4-氨基吡啶二酸氧钒铵络合物的片剂

活性成分为4-氨基吡啶二酸氧钒铵络合物，其他同实施例14。

实施例24：制备4-氨基吡啶二酸氧钒钠络合物的片剂

活性成分为4-氨基吡啶二酸氧钒钠络合物，其他同实施例14。

实施例25：制备4-氨基吡啶二酸氧钒钾络合物的片剂

活性成分为4-氨基吡啶二酸氧钒钾络合物，其他同实施例14。

实施例26：制备吡啶二酸氧钒铵络合物的胶囊剂

将合成的吡啶二酸氧钒铵络合物微粉化粉碎成极细粉后，按如下配比与辅料混合。

具体配比(800粒用量)：

吡啶二酸氧钒络合物           100g

改性淀粉(120目)              50g

微晶纤维素(100目)            30g

低取代羟丙基纤维素(100目)    10g

滑石粉(100目)                10g

甜味剂      5g

橘子香精    1g

色素        适量

水          适量

经混合均匀，用水位润湿剂制软材，并经颗粒机制成12-14目颗粒后，经40-50℃干燥；过筛去细粉，成品颗粒均匀、色泽一致、无吸潮结块。经药典常规检验，符合有关规定合格后，可选用市售的3-5号胶囊。装、封后胶囊表面经常规抛光、印字处理，按照药典常规检验装量差异、崩解时限等合格后，可以制备胶囊，并装瓶包装。

根据患者的病情及个体差异，建议每天服用量为3-6粒(即相当于1.4-2.8mmol钒/60kg体重/天；或0.07-0.14g钒/60kg体重/天)，分3次于饭后服用，服用时饮一满杯水；或遵医嘱。

该活性成分的药剂还在降血脂和胆固醇方面具有显著的疗效，并兼有肥胖症的治疗和预防及降血压的功效。

实施例27：制备吡啶二酸氧钒钠络合物的胶囊剂

活性成分为吡啶二酸氧钒钠络合物，其他同实施例26。

实施例28：制备吡啶二酸氧钒钾络合物的胶囊剂

活性成分为吡啶二酸氧钒钾络合物，其他同实施例26。

实施例29：制备4-氯吡啶二酸氧钒铵络合物的胶囊剂

活性成分为4-氯吡啶二酸氧钒铵络合物，其他同实施例26。

实施例30：制备4-氯吡啶二酸氧钒钠络合物的胶囊剂

活性成分为4-氯吡啶二酸氧钒钠络合物，其他同实施例26。

实施例31：制备4-氯吡啶二酸氧钒钾络合物的胶囊剂

活性成分为4-氯吡啶二酸氧钒钾络合物，其他同实施例26。

实施例32：制备4-羟基吡啶二酸氧钒铵络合物的胶囊剂

活性成分为4-羟基吡啶二酸氧钒铵络合物，其他同实施例26。

实施例33：制备4-羟基吡啶二酸氧钒钠络合物的胶囊剂

活性成分为4-羟基吡啶二酸氧钒钠络合物，其他同实施例26。

实施例34：制备4-羟基吡啶二酸氧钒钾络合物的胶囊剂

活性成分为4-羟基吡啶二酸氧钒钾络合物，其他同实施例26。

实施例35：制备4-氨基吡啶二酸氧钒铵络合物的胶囊剂

活性成分为4-氨基吡啶二酸氧钒铵络合物，其他同实施例26。

实施例36：制备4-氨基吡啶二酸氧钒钠络合物的胶囊剂

活性成分为4-氨基吡啶二酸氧钒钠络合物，其他同实施例26。

实施例37：制备4-氨基吡啶二酸氧钒钾络合物的胶囊剂

活性成分为4-氨基吡啶二酸氧钒钾络合物，其他同实施例26。

Claims (9)

1.一种含有活性成分如式I所述的吡啶二羧酸氧钒络合物及其在医药上允许的盐的治疗糖尿病的药物，

其中，X是H、Cl、OH、COOH、NH2、NO2。

2.根据权利要求1所述的治疗糖尿病的药物，其特征在于：其医药上允许的盐是该活性成分的钠、铵或钾盐。

3.根据权利要求1所述的治疗糖尿病的药物，其特征在于它是水剂、片剂或胶囊剂。

4.根据权利要求1所述的治疗糖尿病药物，其特征在于：该药物的水剂含有辅料苯甲酸钠，甜菊苷，橘子香精，低取代羟丙基纤维素，碳酸氢钠/酒石酸/枸橘酸，蜂蜜等组成配体或其衍生物溶解于蒸馏水。

5.根据权利要求1所述的治疗糖尿病的药物，其特征在于：该药物的片剂含有辅料改性淀粉、微晶纤维素、甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、聚乙二醇、滑石粉、橘子香精、色素、水。

6.根据权利要求1所述的治疗糖尿病的药物，其特征在于该药物胶囊剂的辅料是淀粉或改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁或滑石粉、聚乙二醇、甜味剂、橘子香精、色素、水。

7.一种制造权利要求1所述药物的水剂，其特征在于它通过钒酸盐或偏钒酸盐与所述配体或配体衍生物溶解于蒸馏水而制得，上述水剂用氢氧化钠和盐酸调节至PH值为4.0-5.2。

8.如权利要求1所述药物作为降胆固醇和血脂以及降血压的用途。

9.如权利要求1所述药物作为减肥的用途。

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