CN102935222B - 三价铁卟啉短肽化合物在抗2型糖尿病药物制备中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明的三价铁卟啉短肽化合物在抗2型糖尿病药物制备中的用途属于生物制药的技术领域。所述的三价铁卟啉短肽化合物由次血红素和短肽组成；次血红素与短肽间的连接方式是次血红素的羧基与肽链上的氨基以酰胺键相连。可以联合其他治疗或预防2型糖尿病药物在药物制备中应用。本发明的三价铁卟啉短肽化合物作为过氧化物酶模拟物，其分子量小，可进入细胞内，有效地清除体内的过氧化物、超氧离子和自由基，具有降低血糖、胆固醇及甘油三酯活性。
Description
技术领域
本发明属于生物制药的技术领域，特别涉及一种三价铁卟啉及衍生物新的医药用途，进一步讲是在抗2型糖尿病药物制备中的应用。
背景技术
本发明中所涉及的三价铁卟啉及衍生物包括血红素-短肽、次血红素-短肽，是以铁卟啉为辅基的微过氧化物酶，包括由细胞色素C(Cyt C)水解而来的八肽（简称：MP-8）、九肽（简称：MP-9）、十一肽（简称：MP-11）。它们均含有共价结合的血红素，并在肽段中含有一个组氨酸残基，人们发现它们是一类很好的过氧化物酶模拟物。
本发明涉及的三价铁卟啉短肽化合物以及合成方法，可以参见发明名称为“三价铁卟啉及衍生物—短肽化合物及其合成方法”的中国专利（公开号CN1424322A，公开日2003年06月18日）。其中的三价铁卟啉及衍生物-短肽化合物包括血红素-短肽、亚血红素-短肽。血红素或亚血红素与短肽间的连接方式是血红素或亚血红素上的羧基与肽链上的氨基以酰胺键相连；肽链中含有组氨酸残基，其余氨基酸残基可以是20种氨基酸中的任何一种，肽链长为1~15个氨基酸。通过固相肽合成法，人工合成出高纯度、高产率的具有过氧化物酶活性的三价铁卟啉及衍生物-短肽产品。
这一类具有过氧化物酶活性的三价铁卟啉及衍生物-短肽具有很强的透过细胞膜清除细胞内自由基作用它们具有较好的抗氧化活性，在体外白内障诱导模型中得到了验证，但在预防或治疗2型糖尿病药物制备中的应用经检索未见文献公开报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供三价铁卟啉及衍生物在制备预防及治疗2型糖尿病药物中的应用。
本发明请求保护的是三价铁卟啉短肽化合物在抗2型糖尿病药物制备中的用途。
本发明所说的三价铁卟啉短肽化合物的组成，包括次血红素(Deuterohemin，用Dh表示)、短肽（用X表示）；次血红素与短肽间的连接方式是次血红素的羧基与肽链上的氨基以酰胺键相连。
具体结构如下列的结构式所示：
结构式A结构式B
或结构式C
优选的三价铁卟啉--短肽化合物有D1~D10共计10种，结构式如下，其中的Dh表示次血红素，
D1：Dh-β-Ala-His；
D2：Dh-β-Ala-His-Ala-Arg；
D3：Dh-β-Ala-His-Ala-Lys；
D4：Dh-β-Ala-His-Thr-Val-Glu-Lys；
D5：Dh-β-Ala-His-Ala-Arg-Ala-Ala；
D6：Dh-β-Ala-His-Ala-Arg-Arg–Ala；
D7：Dh-β-Ala-His-Ala-Thr-Ile-Arg-Ala；
D8：Dh-β-Ala-Arg-Ala-Arg–Ala；
D9：Dh-β-Phe-His-Gly-Met-Trp-Pro-Thr-Ala-Ala-Thr-Leu-Arg；
D 10：Dh-β-Lys-Trp-Pro-Glu-Gln-Lys-Gly-Lys-Arp-Pro-Arg-Ala。
上述结构可以是单体，即次血红素上的两个羧基之一与肽链连接，两种单体形式为同分异构体，如结构A、结构B所示；也可以是双体，双体形式为次血红素上的两个羧基均连接有肽链，如结构C所示。
本发明的三价铁卟啉短肽化合物具有降低血糖、胆固醇及甘油三酯活性，按照常规的制药技术，可以将其制备成透皮吸收剂、注射剂等。有效物质的剂量可以根据病人的年龄和体重以及病情严重程度和其他类似的因素而改变，注射剂量5～30mg/人，每日一次。
作为含有本发明三价铁卟啉短肽化合物的组合药，其组成为含有治疗有效量的本发明化合物，所说的化合物在药物组合物当中可以是单独使用，也可以与其他药物配合使用。其他预防或治疗2型糖尿病药物包括但并不局限以下药物，如：二甲双胍、艾塞那肽、胰岛素等。即，本发明还请求保护三价铁卟啉短肽化合物在制备抗2型糖尿病药物的应用中，联合其他治疗或预防2型糖尿病药物的应用。
本发明的药物组合物除了含有上述化合物之外，还含有常规的药物赋形剂。例如：粘合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、调味剂、增溶剂、溶剂、防腐剂等。
本发明中的三价铁卟啉短肽化合物作为一种合成短肽的衍生物，具有非常高的抗坏血酸过氧化物酶活性，活性可达4.0×103U·μmol／L（天然微过氧化物酶MP-11的95％），是一种新的过氧化物酶模拟物，其分子量小（1229道尔顿），可进入细胞内，有效地清除体内的过氧化物、超氧离子和自由基，具有降低血糖、胆固醇及甘油三酯活性。多种疾病如白内障、心脑血管疾病、神经系统疾病、糖尿病、衰老等的发生与发展都与自由基损伤密切相关。因此三价铁卟啉短肽化合物可开发为抗2型糖尿病的药物。
附图说明
图1是待测药物组（模型组D1~D5）与其他药物组以及胰岛素组的葡萄糖耐量实验曲线下面积的比较图。
图2是待测药物组（模型组D6~D10）与其他药物组以及胰岛素组的葡萄糖耐量实验曲线下面积的比较图。
图3是各药物组以及胰岛素组胰腺HE染色的比较图。
具体实施方式
以下实施例1、2、3的药理实验证明本发明具有预防及治疗2型糖尿病的医疗效果，且没有毒副作用；实施例4、5给出不同剂型抗2型糖尿病药物制备的部分实例。实施例6给出联合其他治疗或预防2型糖尿病药物的应用的部分实例。
实施例1.D1~D10对促进C2C12细胞糖消耗作用的影响
通过还原酶法测定给药后药物对分化C2C12细胞培养上清液中葡萄糖含量，观察药物促进C2C 12细胞耗糖作用。
实验方法：
1.细胞系：C2C12，为小鼠骨骼肌细胞系；
2.药物作用于C2C12细胞终浓度均为16μM；
3.细胞在培养瓶中增殖至80%~90%时，0.25%胰酶消化，离心，加培养基轻轻吹打成细胞悬液，计数，104个/孔铺于96孔板中，每2天换液，待细胞增殖至70%时，加诱导因子诱导C2C12细胞分化为肌管细胞，换低糖培养基过夜，次日晨再次换低糖培养基同时给予不同药物（每组设置6个复孔），药物作用24h，吸取上清培养液，还原酶法测定其中葡萄糖浓度，加MTT，4h后弃去上清，加DMSO溶解甲臜，492nm读出各孔吸光值，分析结果。
实验结果：
1.由于C2C12为小鼠骨骼肌细胞系，因此在体外实验代谢糖的能力能够直接反应小鼠体内骨骼肌细胞对葡萄糖的摄取以及代谢能力。由表1以下结果可以看出，D1~D10在药物浓度为16μM时均能够促进C2C12的耗糖作用，因此D1~D10在小鼠体内实验中能够降低小鼠血糖部分归因于药物对骨骼肌细胞的耗糖作用的增加。
表1药物对C2C12细胞耗糖作用
| 药物 | 葡萄糖消耗量（mM） | 细胞存活率 |
| 空白对照 | 0.811±0.079 | 100.0±1.84% |
| D1 | 1.651±0.083** | 97.6±2.36% |
| D2 | 1.689±0.092** | 100.3±1.57% |
| D3 | 1.940±0.067** | 98.4±1.95% |
| D4 | 1.955±0.12** | 99.3±1.76% |
| D5 | 1.760±0.053** | 97.9±1.59% |
| D6 | 1.812±0.046** | 96.9±1.88% |
| D7 | 1.921±0.078** | 97.6±2.36% |
| D8 | 1.743±0.092** | 94.3±3.16% |
| D9 | 1.835±0.087** | 95.2±1.79% |
| D10 | 1.892±0.097** | 98.4±1.69% |
与空白对照比较*p<0.05，**p<0.01。
实施例2 观察D1~D10药物对高脂联合STZ诱导2型糖尿病大鼠血糖的影响
实验方法：
高脂喂养大鼠4周后，30mg/kg STZ两次腹腔注射制备糖尿病模型，选取空腹血糖在7.8~15.0范围内的成模大鼠分组，正常对照组，模型组，胰岛素治疗组（皮下注射,3.2U/kg），待测药物治疗（皮下注射0.3mg/kg）组。实验皮下注射给药3周后，进行空腹血糖，葡萄糖耐量实验，空腹胰岛素检测，空腹胆固醇，空腹甘油三酯检测。
实验结果：
D1~D10药物各组皮下注射给药3周后，药物组及胰岛素组空腹血糖与模型组相比有明显降低（见表2），各药物组以及胰岛素组葡萄糖耐量实验曲线下面积与模型组相比明显降低（见图1和图2），各药物组以及胰岛素组治疗后空腹胆固醇降低与模型组相比有明显差异（见表3），空腹甘油三酯水平各治疗组均有明显降低，统计学差异明显（见表3）。胰腺HE染色见图3。与正常对照组相比，糖尿病大鼠胰腺中的胰岛面积减小，胰岛素β细胞数减少，边缘不完整，胰岛细胞排列杂乱，胰岛有炎性细胞浸润。胰岛素治疗后，与模型组相比，胰岛有炎性细胞浸润，胰岛β细胞数增加，边缘较完整，各药物组及胰岛素组治疗，与模型组相比有不同程度改善，有空泡及炎性浸润，其中D6组治疗后，胰岛β细胞数增加，边缘较完整，胰岛面积较模型组明显增加，炎性浸润不明显。
表2大鼠空腹血糖值
| 药物 | 葡萄糖（mM） |
| 空白对照 | 5.579±0.242** |
| 模型组 | 13.699±0.937 |
| 胰岛素给药组 | 9.950±0.913* |
| D1 | 10.340±0.746* |
| D2 | 10.258±0.865* |
| D3 | 10.432±0.721* |
| D4 | 10.518±0.699* |
| D5 | 10.276±0.786* |
| D6 | 10.313±0.759* |
| D7 | 10.248±0.679* |
| D8 | 10.570±0.823* |
| D9 | 10.216±0.754* |
| D10 | 10.440±0.841* |
与模型组比较*p<0.05，**p<0.01。
表3.空腹胆固醇及甘油三酯
| 药物 | 胆固醇（mM） | 甘油三酯（mM） |
| 空白对照 | 1.014±0.101** | 0.993±0.088** |
| 模型组 | 1.726±0.104 | 1.965±0.127 |
| 胰岛素给药组 | 1.286±0.092* | 1.615±0.205* |
| D1 | 1.235±0.113* | 1.220±0.064** |
| D2 | 1.192±0.102* | 1.342±0.075** |
| D3 | 1.206±0.099* | 1.257±0.053** |
| D4 | 1.210±0.083* | 1.289±0.071** |
| D5 | 1.237±0.095* | 1.341±0.069** |
| D6 | 1.275±0.115* | 1.248±0.069** |
| D7 | 1.225±0.107* | 1.287±0.078** |
| D8 | 1.231±0.105* | 1.379±0.085** |
| D9 | 1.256±0.098* | 1.312±0.065** |
| D10 | 1.276±0.094* | 1.342±0.068** |
与模型比较*p<0.05，**p<0.01。
实施例3毒性试验
1、急性毒性试验
通过ICR小鼠单次静脉注射给予D4，观察其出现的中毒症状、中毒程度、性质、恢复情况及死亡等，阐明该药的急性毒性作用，了解其急性毒性靶器官，为该药的临床毒副反应监测提供参考资料。
试验方法：
本试验采用半数致死量法。雌雄各设7个剂量组，各组给药剂量分别为49、70、100、143、204、292、417mg·kg-1；每组小鼠10只，静脉注射给药，给药体积0.25ml/10g，给药后观察14天。观察动物出现的中毒症状及出现、持续时间，中毒症状的发展及死亡时间、死亡数量，对死亡动物进行剖检。
观察结果：
观察期第1天部分动物体重略有下降，之后观察期内体重增长正常。
观察期第一天雌性292mg/kg组1只动物死亡，其余动物笼旁观察状态良好，观察期第二天至观察期结束未见动物死亡，存活动物进食及饮水正常，一般状况良好。
对死亡动物进行解剖，发现动物脏器颜色偏深，略带黄棕色，推测为供试品颜色导致。个别动物肺部边缘充血，其余脏器未发现异常。对观察期结束后存活动物进行解剖，各脏器体积、颜色、质地等均未发现异常。
结论：
本次试验条件下，ICR小鼠单次静脉注射给予次血红素六肽的LD50为149.3mg/kg，LD50的95%置信区间为95.0~234.8mg/kg。
2、长期毒性试验
以42.8、21.4、10.7mg/kg（相当于临床用量的1000、500、250倍）剂量连续120天给大鼠静脉注射D4，对大鼠外观行为等无明显影响；对大鼠行为活动正常，毛色光亮、粪便正常，无异常现象发生；对大鼠体重无明显影响；对大鼠摄食饮水无明显影响；对大鼠脏器指数无明显影响；对大鼠血液生化指标无明显影响三个剂量组大鼠的ALT、TP、ALB、UREA、CR、CHOL、ALP、AST、GLU、T-BIL检测值均在正常范围内，与对照组比较无明显差异；对大鼠血常规和凝血时间无明显影响三个剂量组大鼠的RBC、WBC、Hb、Pit、GR、LY、MO检测值均在正常范围内，与对照组比较无明显差异；对大鼠组织病理学无明显影响三个剂量组大鼠心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、睾丸、前列腺、甲状腺、脑、胸骨、眼、视神经、十二指肠、结肠、淋巴结、垂体、胰腺、膀胱卵巢、子宫、胃组织病理切片检查,均是正常组织，与对照组比较无明显差异；对大鼠尿常规无明显影响各组尿常规检测值均在正常范围内波动。
结论：D4对大鼠无长期毒性反应，也无延迟毒性反应。
实施例4制备注射液
称取D1~D10的其中一种100mg，溶于1000ml 0.9%氯化钠溶液，混合均匀后，分装成0.1mg／ml／支浓度的注射液于药瓶中密封，灭菌制成产品。
实施例5制备干粉
称取D1~D10的其中一种100mg，溶于1000ml水中制成水溶液，混合均匀后，分装成0.1mg/ml／支浓度的注射液于药瓶中密封，灭菌，冻干制成成品。
实施例6三价铁卟啉短肽化合物在抗2型糖尿病药物制备中，联合其他治疗2型糖尿病药物的应用
所述的其他治疗2型糖尿病药物可以是二甲双胍、艾塞那肽、胰岛素等。联合使用时，可以是按质量比三价铁卟啉短肽化合物∶其他治疗2型糖尿病药物=1∶0.5~1。
Claims (2)
1.一种三价铁卟啉短肽化合物在抗2型糖尿病药物制备中的用途，其特征在于，所述的三价铁卟啉短肽化合物，是D1～D3、D5～D10共计9种，结构式如下，其中的Dh表示次血红素，
Dl：Dh-β-Ala-His；
D2：Dh-β-Ala-His-Ala-Arg；
D3：Dh-β-Ala-His-Ala-Lys；
D5：Dh-β-Ala-His-Ala-Arg-Ala-Ala；
D6：Dh-β-Ala-His-Ala-Arg-Arg–Ala；
D7：Dh-β-Ala-His-Ala-Thr-Ile-Arg-Ala；
D8：Dh-β-Ala-Arg-Ala-Arg–Ala；
D9：Dh-β-Phe-His-Gly-Met-Trp-Pro-Thr-Ala-Ala-Thr-Leu-Arg；
D10：Dh-β-Lys-Trp-Pro-Glu-Gln-Lys-Gly-Lys-Arp-Pro-Arg-Ala。
2.根据权利要求1所述的三价铁卟啉短肽化合物在抗2型糖尿病药物制备中的用途，其特征在于，联合其他治疗或预防2型糖尿病药物的应用。
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