CN1307184C - 双(2－乙基－3－羟基－4－吡喃酮)合铜(ⅱ)配合物及其在治疗糖尿病上的应用 - Google Patents
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Abstract
双(2-乙基-3-羟基-4-吡喃酮)合铜(Ⅱ)配合物及其在治疗糖尿病上的应用，涉及含有氧原子的杂环化合物，特别是铜中心离子的2-乙基-3-羟基-4-吡喃酮螯合物及其应用。本发明铜配合物的分子式为C14H14CuO6，分子量为FW＝341.5，化学结构如下：本发明的化合物10mg/kg剂量即具有促进糖尿病小鼠的胰岛素分泌、降低血糖的作用，毒副作用低(LD50＝856mg/kg)，化学性质稳定，合成容易的特性，能够制成抗糖尿病的口服药物。
Description
所属技术领域
本发明涉及含有氧原子的杂环化合物，特别涉及以铜为中心离子的2-乙基-3-羟基-4-吡喃酮螯合物及其应用。
背景技术
糖尿病系一组由于胰岛素分泌缺陷及及其生物作用障碍引起的以高血糖为特征的代谢性疾病，它能导致一系列的并发症，危害人的健康。现代研究表明Cu是人体必需的微量元素，为许多氧化还原蛋白酶的活性中心，在葡萄糖的代谢过程中起着重要的作用[杨克敌主编.微量元素与健康.科学出版社.第一版.2003年，p 91-106]。流行病学调查表明糖尿病患者体内存在铜的缺乏和不足的问题，含铜的化合物能够使动物糖尿病模型显示出降低血糖、改善糖耐量的活性[J R J Sorenson.Progress in Medicinal Chemistry，1989，26，510-513]。目前国内外研究和报道的降血糖的铜化合物主要为CuSO4、水杨酸铜Cu(salicylate)2、葡萄糖酸铜、Cu(gluconate)2、麦芽酚铜Cu(maltolate)2，但它们的脂溶性差，导致生物利用度低和降血糖活性不理想[S E Gandy，M G Buse.Diabetologia，1983，24，437][K H.Thompson，J H McNeil，C Orvig.J Inorg Chem，2004，98，683-690]。因此，国内外科学工作者正在寻找和实验合成新型活性高的降血糖的铜配合物。
发明内容
本发明目的是提供一种具有活性高、毒副作用低的新型铜配合物。
本发明另一个目的是提供上述配合物作为治疗糖尿病的药物。
本发明的铜配合物，化学名为双(2-乙基-3-羟基-4-吡喃酮)合铜(II)，其分子式C14H14CuO6，分子量FW＝341.5，化学结构式为：
本发明铜配合物用0.5％羧甲基纤维素钠配制成混悬液作为治疗糖尿病的口服药物或针剂。
本发明铜配合物的制备方法为：
以CuSO4或CuCl2为原料，在水中与2-乙基-3-羟基-4-吡喃酮反应，用NaOH调节PH为中性，即析出绿色的双(2-乙基-3-羟基-4-吡喃酮)合铜(II)，过滤分离后在水中化学重结晶得到纯品。
本发明铜化合物的另一种制备方法为：
2-乙基-3-羟基-4-吡喃酮先与NaHCO3在水中等摩尔定量中和反应，然后加入CuSO4或CuCl2水溶液，即析出绿色的双(2-乙基-3-羟基-4-吡喃酮)合铜(II)，过滤分离后在水中化学重结晶得到纯品。
本发明的化合物具有脂溶性好、降血糖活性高、毒副作用小、容易合成的优点，可制成口服的抗糖尿病的药物或针剂。
3-羟基-4-吡喃酮是一类广泛使用的食品添加剂，同时也是铜离子的良好配位体。本发明以3-羟基-4-吡喃酮为配位体，合成出一个新型的亲脂性的铜配合物，具有促进胰岛素分泌、降低血糖的作用，同时还具有毒性小、化学性质稳定、合成容易的优点，具有良好的开发应用前景。
具体实施方式
(1)本发明化合物的制备
取5.3g的CuSO45H2O，溶于50ml水中，加入50m1、5.9g 2-乙基-3-羟基-4-吡喃酮水溶液，用0.1mol/L NaOH调节PH为7.0，搅拌反应3小时，析出绿色的双(2-乙基-3-羟基-4-吡喃酮)合铜(II)，过滤收集，用水、乙醇洗涤后在60-70℃下真空干燥4小时，然后在水中化学重结晶，得到6.5g纯品，产率91％。
取2-乙基-3-羟基-4-吡喃酮5g，溶于50ml的水中，加入等摩尔量的NaHCO3(3.0g)，得到2-乙基-3-羟基-4-吡喃酮钠盐，然后加入CuCl22H2O溶液(3.1g)，搅拌反应3小时，析出绿色的双(2-乙基-3-羟基-4-吡喃酮)合铜(II)，过滤收集，用水、乙醇洗涤后在60-70℃下真空干燥4小时，然后在水中化学重结晶，得到5.4g纯品，产率88％。
双(2-乙基-3-羟基-4-吡喃酮)合铜(II)的特征结构参数为：
(1)元素分析C49.1％；H4.15％；Cu18.4％，与理论值C49.2％；H4.10％；Cu18.6％一致。
(2)MS-FAB+m/e＝342(M+，97％)，141(2-乙基-3-羟基-4-吡喃酮+，23％)
(3)IR(cm-1，KBr)1601(s，VC＝0)、1564 1473(s，VC＝C)、1189(m，VC-0)、541(m，VCu-0)
(4)λmax(H2O)710nm(Cu2+d-d)
(5)EPR(solid，室温)3250G(Cu2+d9)这些参数符合所发明化合物的化学结构。
(2)本发明化合物的降血糖作用
受试糖尿病小鼠随机分为对照组(DM)和铜化合物给药组。铜化合物用0.5％羧甲基纤维素钠配制成混悬液，灌胃给药，每天10mg/kg剂量，分两次给予，每次0.1ml/10g BW，连续给药2周，每周观察血糖水平。末次给药后1小时从尾静脉取血测餐后血糖或禁食6小时测空腹血糖。统计学分析：数据用均数±标准差表示，采用Students’t-检验行组间统计学分析。
结果表明正常对照组动物血糖值恒定维持在正常水平；糖尿病模型组血糖则维持在较高水平，与正常对照组相比差异有显著性。C14H14CuO6明显降低餐后血糖和空腹血糖(表1，2)，降血糖作用高于Cu(maltolate)2
表1.铜配合物灌胃给药对四氧嘧啶性糖尿病小鼠餐后血糖的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg/d) | 例数 | 血糖(mmol/L)给药前 给药1周 给药2周 | ||
| 正常 | 等容CMC-Na | 10 | 7.96±0.61 | 5.42±0.68 | 4.95±0.54 |
| DM | 等容CMC-Na | 10 | 17.47±3.37 | 21.36±5.55 | 21.30±4.06 |
| C14H14CuO6 | 10 | 10 | 17.33±3.39 | 17.68±5.60* | 16.38±5.63* |
| Cu(maltolate)2 | 10 | 10 | 17.45±1.84 | 20.56±6.42 | 19.51±2.29 |
注：*P＜0.05，与糖尿病对照组相比(t-test检验).
表2.铜配合物灌胃给药对四氧嘧啶性糖尿病小鼠空腹血糖的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg/d) | 例数 | 血糖(mmol/L)给药1周 给药2周 | |
| 正常 | 等容CMC-Na | 10 | 5.09±1.05 | 5.18±1.01 |
| DM | 等容CMC-Na | 10 | 16.52±2.82 | 8.49±3.12 |
| C14H14CuO6 | 10 | 10 | 12.27±5.41* | 3.76±0.90* |
| Cu(maltolate)2 | 10 | 10 | 11.20±4.89* | 6.28±3.39 |
注：*P＜0.05，与糖尿病对照组相比(t-test检验)
(3)发明的化合物的降血糖作用的量效关系和机制
受试小鼠按血糖随机分组，正常对照组、糖尿病模型对照组(DM)、高中低剂量组，依次灌胃给予等体积溶媒(0.5％CMC-Na)、C14H14CuO65.0、10.0和20.0mg/kg.d，每天分两次给予，每次0.1ml/10g BW，给药第1-2天，连续给药2周，每周观察血糖水平，每天测量饮水量和进食量；末次给药后1小时从尾静脉取血测餐后血糖或禁食6小时测空腹血糖；实验结束时眼眶静脉取血，-20℃冰箱保存血清备测胰岛素，同时取肝脏适量，-20℃冰箱冻存备测肝糖原。
结果表明本发明化合物C14H14CuO6剂量依赖性地降低餐后血糖和空腹血糖(表3，4)。实验还表明，C14H14CuO6灌胃给药2周后，能明显增加糖尿病小鼠血清胰岛素水平，P＜0.05或0.01；但对肝糖原的影响不明显，与糖尿病模型组比较，差异无显著性，P＞0.05(表5)。
表3.C14H14CuO6灌胃给药对四氧嘧啶性糖尿病小鼠餐后血糖的影响
| 组别正常 | 剂量(mg/kg/d)等容CMC-Na | 例数10 | 给药前5.66±0.91 | 血糖(mmol/L)给药1周4.21±1.49 | 给药2周6.47±0.55 |
| DM | 等容CMC-Na | 10 | 22.11±4.92▲▲ | 20.97±4.20▲▲ | 21.20±4.06▲▲ |
| C14H14CuO6 | 51020 | 111111 | 22.80±3.89▲▲22.22±3.84▲▲22.27±2.87▲▲ | 19.52±3.39▲▲16.50±2.83*▲▲16.78±0.99*▲▲ | 20.66±3.67▲▲16.91±2.95*▲▲17.21±1.43*▲▲ |
注：*P＜0.05，**P＜0.01与糖尿病对照组相比；▲▲P＜0.01与正常对照组相比(t-test验).
表4.C14H14CuO6灌胃给药对四氧嘧啶性糖尿病小鼠空腹血糖的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg/d) | 例数 | 血糖(mmol/L)给药1周 给药2周 | |
| 正常 | 等容CMC-Na | 10 | 3.09±0.35 | 3.27±0.79 |
| DM | 等容CMC-Na | 10 | 13.11±2.42▲▲ | 13.74±3.38▲▲ |
| C14H14CuO6 | 51020 | 111111 | 8.72±4.68*▲▲7.95±3.35**▲▲8.14±2.90**▲▲ | 13.54±4.60▲▲8.01±4.68*▲▲7.73±3.00**▲▲ |
注：*P＞0.05，**P＞0.01，与糖尿病对照组相比；▲▲P＜0.01与正常对照组相比(t-t检验)
表5.C14H14CuO6灌胃给药对四氧嘧啶性糖尿病小鼠空腹血糖的影响
| 组别 | 剂量(mg/kg/d) | 例数 | 血清胰岛素(mU/L) | 肝糖原(mg/g湿重) |
| 正常 | 等容CMC-Na | 10 | 11.03±0.60 | 3.63±0.83 |
| DM | 等容CMC-Na | 10 | 7.83±3.22 | 3.71±1.83 |
| C14H14CuO6 | 51020 | 111111 | 9.03±4.5212.23±3.33**13.58±4.19** | 4.94±1.585.72±4.614.31±4.31 |
注：*P＜0.05，**P＜0.05与糖尿病对照组相比(t-test检验)
(4)本发明化合物的毒性
选择健康的ICR小鼠50只，雄雌各一半，体重在18-22g，随机分为5组，每只10只，给药前动物禁食约8小时，本发明化合物C14H14CuO6用0.5％羧甲基纤维素钠配制成混悬液，按20ml/kg体重进行小鼠一次性灌胃给药，给药后连续观察14天动物的中毒反应和死亡情况。
计算药物的半致死量LD50，灌胃给药后0.5h内，未见动物出现异常反应，1h后动物出现死亡，尸检发现部分动物胃肠道胀气，其它脏器未见肉眼可见的病理改变，测得本发明化合物一次性灌胃给药的LD50＝855.9mg/kg且置信区间可信度为95％。
Claims (2)
1.双(2-乙基-3-羟基-4-吡喃酮)合铜(II)配合物，其特征在于该配合物分子式为C14H14CuO6，其分子量FW＝341.5，化学结构式为：
2.根据权利要求1所述的配合物在制备治疗糖尿病的口服药物中的用途。
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