CN109528711B - 吡咯烷酮类化合物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及吡咯烷酮类化合物作为锕系元素螯合剂的应用，其特征在于，所述吡咯烷酮类化合物的结构式为：
Figure DDA0001943305140000011
或
Figure DDA0001943305140000012
其中R为
Figure DDA0001943305140000013
以上结构式中，R1为氢或甲基，R2为氢、C2‑C4烷基、卤素、羟基或羧基；m，n，p独立地选自1,2或3；r为1或2。

Description

吡咯烷酮类化合物的应用
技术领域
本发明涉及放射性元素螯合剂领域，尤其涉及一种吡咯烷酮类化合物的应用。
背景技术
随着近年核事故和核恐怖袭击事件频发，各国积极研发核武器以及进行大量的核试验，核安全防护得到高度重视。1986年切尔若贝利事件时高达8吨的核废料喷射到高空中，含有大量的放射核素铀和钚，这些放射性核素分散的环境中，对当地居民造成严重的核污染，主要有体表沾染，口腔、呼吸道污染，以及通过伤口沾染及饮食将核素引入体内，从而引发严重的体外及体内照射。除此之外，近年核恐怖袭击事件以及频繁进行的核爆实验，产生大量的放射性粉末，这些放射性粉末首先最可能被污染的部位主要是皮肤，口腔，鼻腔，毛发等，进而通过皮肤吸收以及呼吸道等部位进入人体，这些核素一旦进入血液中会快速沉积到脏器中进而引起内照射，以及重金属的化学毒性会引发肾衰竭，肝肾功能不全，肺癌、骨癌等，严重可致死。因此，开发高效低毒的锕系核素洗消剂以及体内促排剂是做好辐射防护的首要工作。
在受到核素污染后，首先要做的是表面去污，尽最大努力减少放射性核素进入体内，减少内照射。皮肤是抵挡外来攻击的有效屏障，它使体内各种组织和器官免受物理性、机械性、化学性和病原微生物性的侵袭。皮肤保持着人体内环境的稳定，同时也参与人体的代谢过程。由于皮肤不是一个绝对的屏障，一些物质可能通过完整的皮肤。放射性事故之后散落在皮肤上的核素造成的皮肤污染对核工业工人、医学和研究实验室的工作人员以及在发生重大核事故或放射性事故时的第一实验者构成重大风险。针对于此，我们的首先要做的就是当核素沾染到皮肤表面时，立即进行去污处理，尽可能地减少放射性核素进入体内。皮肤去污的目的是尽快去除污染物，用水清洗和消毒产品，同时保持皮肤的完整性。所以开发高效低毒的锕系核素洗消液，尽最大努力减少放射性核素引入体内是做好辐射防护的首要工作。
洗消液实质上是一种去污剂。针对于锕系核素的去污剂，提高洗消效果的本质在于添加一些低毒的锕系螯合剂，在冲洗的过程中，液体可以将皮肤表面的粉尘冲洗掉，而难以冲洗的沾在皮肤表面的可溶的放射性核素可被洗消液中的螯合剂络合进而被洗掉，达到高效去污的效果。目前，不同国家和地区政府文件中提供的洗消液的有效成分很有限，法国核安全管理局(ASN 2008)文件中建议使用酸性肥皂水或25％DTPA-ZnNa3(眼睛洗消用10％DTPA-ZnNa3)水溶液进行去污；欧洲卫生专业人员对健康威胁的快速反应(ETHREAT 2008)中提到建议使用肥皂水或0.1％的漂白剂进行洗消；国际原子能机构应急卫生组织(WHO-IAEA2002)提供了几种高锰酸钾(KMnO4)、DTPA-ZnNa3、H2O2溶液作为放射性核素的洗消剂；联合王国卫生保护局(HPA2008)针对不同情况的放射性核素污染，主要使用水或生理盐水来进行去污。所以目前国际上主要使用水，弱酸性的肥皂水或者含一定量的DTPA的洗消液来去除皮肤表面的放射性核素，使用水和肥皂水居多，主要考虑到添加化学剂可能对皮肤有一定的刺激作用，例如漂白剂，高锰酸钾和双氧水等，具有强氧化性，会对皮肤有一定的伤害。但是单纯的使用水或者肥皂水去污效果非常有限，特别是针对受伤的皮肤去污效果甚微，在洗消液中添加高效的螯合剂可以大大提高去污效率。近些年国内外科研工作者尝试掺加锕系核素的螯合剂来提高洗消液的洗消效率。法国辐射防护和核安全研究所发现一种杯芳烃纳米乳液可以有效洗消铀，Spagnul et al.等研究发现，针对铀污染的完整的或受伤的猪耳，都可以去除高达84％的铀，在水溶液中可吸附80％的铀，但是这类洗消剂的肝毒性及血液毒性较强，一旦通过皮肤吸收进入血液后对人体产生危害。除此之外，研究最多的是将DTPA盐加到洗消液中，DTPA盐作为目前FDA认证的唯一一个锕系核素促排剂，对钚、镅等超铀核素效果较好，但对铀和钍的去除效果较差。除此之外掺加HEDP和NaHCO3研究对锕系核素也有较好的洗消效果，但对污染后期的效果较差。因此，研究对锕系核素亲和力更高且低毒的螯合剂才是得到高效洗消液的关键。
此外，核素一旦泄露，会通过皮肤吸收或伤口，呼吸和食物链等途径进入人体，这些核素一旦进入血液会快速沉积在生物体的肝脏、肾脏和骨骼中难以排出，长期的内照射及核素的化学毒性会致癌，更甚者死亡。因此，针对核素内污染，开发高效低毒的核素促排剂，促进核素的排出是整个辐射防护工作的重中之重。促排剂是指与放射性核素高效螯合，在体内促进核素的排出，减少内照射剂量的药物。这些药物在生理pH下对于锕系元素的亲和能力强，生物相容性好，并在有效剂量下具有低毒性。
核素铀进入人体后有63％会随尿液粪便排出体外，剩下37％的铀在人体内环境中迁移并快速聚集在器官和组织中。研究发现沉积在体内的核素铀主要以UO2 2+的形式分布肾脏和骨骼中，在肾脏中，铀酰离子主要富集在肾小管上皮细胞，能够与细胞内的铁蛋白及磷酸盐结合形成稳定的复合物，抑制铀通过肾小球过滤和排出，久而久之会造成肾功能失常；在骨骼中，铀酰离子主要也是与骨内膜表面的磷酸盐形成稳定的络合物难以排出，长期可导致骨肉瘤。钚的化学毒性极高而且放射性极强，一旦引入体内会有90％沉积在体内，近80％分布在肝脏和骨骼中，核素钚易与肝细胞内的铁蛋白结合以及与骨骼中的磷酸盐形成稳定的络合物难以排出，引起肝损伤导致肝功能失常，并极有可能致癌，甚至死亡。因此研究低毒、高效的核素促排剂，加速放射性核素的排出，减少内照射剂量是必须做好的首要核辐射损伤防护工作。
目前最有效的治疗手段是螯合疗法，即服用一种与放射性核素可以高效螯合的药物，促进核素的排出。CaNa3-DTPA是目前市面上唯一可售的促排剂，研究发现CaNa3-DTPA对沉积在肝脏中的锕系元素钚、镅有较好的促排效果。早在1954年就已被申请专利(GeigyChemical Co.U.S.Patent 2,831,885,1954)。但是CaNa3-DTPA有很多局限和不足；首先，CaNa3-DTPA仅对钚、镅有较好的促排效果，对铀、钍等接触几率较大的核素几乎没有促排效果，而且CaNa3-DTPA不能通过细胞膜进入细胞，核素一旦沉积和细胞内的蛋白结合，CaNa3-DTPA不能将其排出；其次，作为核应急药物，DTPA-CaNa3仅是注射促排效果较好，几乎没有口服效果，为核事故应急及治疗带来不便；最后，研究发现CaNa3-DTPA仅对骨骼中的钚、镅有效果，很难去除沉积在骨骼中的其它核素，而且为去除体内最大量的核素，需多次注射CaNa3-DTPA，副作用较大。针对CaNa3-DTPA的不足，为寻求低毒、高效、低成本的锕系促排剂，国内外做了大量的研究工作。
其中在锕系促排剂研究比较全面的是伯克利大学Raymond,Kenneth.N组，该组合成了大量的邻苯酚类和羟基吡啶酮类配体，发现羟基吡啶酮对锕系元素有较好的络合效果。Raymond组与劳伦斯伯克利国家实验室Rebecca J.Abergel组合作研究了邻苯酚类和羟基吡啶酮类配体对放射性核素的促排效果，发现八齿配体3,4,3-LI(1,2-HOPO)和四齿配体5-LIO(Me-3,2-HOPO)对锕系元素钚、镅、镎、铀等有很好的促排效果。唯一不足的是这两个配体对沉积在骨骼中的铀几乎没有促排效果。文献“锕系元素的螯合药物羟基吡咯烷酮类螯合剂的合成；1996年，山东大学医学院，山东大学，山东医科大学，郭立志”合成了3-羟基-2,5-吡咯烷二酮类化合物，以铁(Ⅲ)模拟钚(Ⅳ),通过紫外可见吸收光谱分析了螯合剂的离子选择性，不能真实反应锕系元素的选择性，而且没有生物实验研究螯合剂的促排效果，除此之外，3-羟基-2,5-吡咯烷二酮类化合物脂溶性的提高导致与核素的络合物的水溶性降低，易产生沉淀物从而不易排出体外。
总之，针对体外及体内污染，开发一种新配体即可高效体外洗消，又可体内高效促排，是目前做好辐射防护的，保障大众生命安全的首要工作。
但是目前含有DTPA的核素洗消液的洗消效果较差，针对延迟洗消以及伤口洗消存在问题较大：首先是洗消效果有限，其次是延迟或伤口污染会导致核素进入体内，DTPA达不到既洗消又可促排的效果。在促排剂方面，目前美国FDA认证的DTPA盐对铀、钍、镎等核素促排效果差，不能广谱促排；口服效果差；不能多次大量使用，多次使用副作用大。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种吡咯烷酮类化合物的应用，本发明公开了吡咯烷酮类化合物作为锕系元素螯合剂的应用，该锕系元素螯合剂生物毒性低，水溶性好，成本低，具有很好的促排效果和洗消效果。
本发明的第一个目的是公开吡咯烷酮类化合物作为锕系元素螯合剂的应用，所述吡咯烷酮类化合物的结构式为：
Figure BDA0001943305120000041
Figure BDA0001943305120000042
其中R为
Figure BDA0001943305120000043
以上结构式中，R1为氢或甲基，R2为氢、C2-C4烷基、卤素、羟基或羧基；m，n，p独立地选自1,2或3；r为1或2。
进一步地，锕系元素为U、Th、Pu和Am元素中的一种或几种。
进一步地，吡咯烷酮类化合物中的吡咯烷酮基团与锕系元素的摩尔比为1-4:1以上。
本发明的第二个目的是公开一种锕系元素促排剂，包括吡咯烷酮类化合物，所述吡咯烷酮类化合物的结构式为：
Figure BDA0001943305120000044
Figure BDA0001943305120000045
其中R为
Figure BDA0001943305120000046
以上结构式中，R1为氢或甲基，R2为氢、C2-C4烷基、卤素、羟基或羧基；m，n，p独立地选自1,2或3；r为1或2。
优选地，R1为氢或甲基，R2为氢。
进一步地，锕系元素为U、Th、Pu和Am元素中的一种或几种。
进一步地，吡咯烷酮类化合物中的吡咯烷酮基团与锕系元素的摩尔比为1-4:1以上。
本发明的第三个目的是公开一种锕系元素洗消剂，包括吡咯烷酮类化合物，所述吡咯烷酮类化合物的结构式为：
Figure BDA0001943305120000051
Figure BDA0001943305120000052
其中R为
Figure BDA0001943305120000053
以上结构式中，R1为氢或甲基，R2为氢、C2-C4烷基、卤素、羟基或羧基；m，n，p独立地选自1,2或3；r为1或2。
进一步地，锕系元素为U、Th、Pu和Am元素中的一种或几种。
进一步地，吡咯烷酮类化合物中的吡咯烷酮基团与锕系元素的摩尔比为1-4:1以上。
以上公开的螯合剂、促排剂或洗消剂中，优选地，吡咯烷酮类化合物为3-羟基-2-吡咯烷酮，其结构式如下：
Figure BDA0001943305120000054
(以下简称为HPD)。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
本发明公开了吡咯烷酮类化合物作为锕系元素螯合剂的应用，该锕系元素螯合剂可以高效促排锕系核素(铀，钍，钚或镅)，具有很好的应用前景。
这种新的锕系元素螯合剂成本低，既可以去除体表核素污染又可以促进体内核素排出，水溶性极好，不需要预先溶解或者制成有机盐。除此之外，该螯合剂生物毒性极低，比目前市面上毒性最小的DTPA-ZnNa3盐的细胞毒性还要低，对皮肤没有伤害；螯合剂和锕系核素(铀，钍，钚，镅)的络合物通过皮肤或者伤口进入人体后，螯合剂依然可以促进核素排出体外。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。
附图说明
图1是HPD和铀酰的物种分布图；
图2是HPD与铀酰的配位模式及拓扑结构示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1HPD与铀酰的溶液热力学行为测试
(1)HPD的解离常数测定
取14.0mg HPD加入样品池中，用移液管取25mL 0.1M KCl加入样品池中搅拌至溶解后，手动控制加入2mL 0.1M HCl溶液。设定好程序，利用动态滴定的模式进行滴定，即根据所测电势的变化决定加入KOH体积的大小，程序中设为最小滴加体积为10μL，最大滴加体积为30μL，电势平衡时间为最少60s最长为240s，共滴加4mL KOH溶液后停止实验。得到一组滴加体积与相应电势的数据，用Hyperquad 2008拟合得到累积形成常数logβ0lh值(下标中的l、h分别代表HPD和质子氢的个数)，根据公式1得到HPD的解离常数pKa1，该实验进行三次平行实验并取平均值，结果见表1。其中，公式1如下：
Figure BDA0001943305120000061
L：配体HPD；
pKa1：配体解离常数；
[LHn]：物种LHn的摩尔浓度；
[LHn-1]：物种LHn-1的摩尔浓度；
logβ01s：累积形成常数。
(2)HPD与铀酰络合常数测定
取3.1mg HPD和5.1mg的UO2(NO3)2·6H2O加入样品池中，用移液管取25mL 0.1MKCl加入样品池中搅拌至溶解后，手动控制加入2mL 0.1M HCl溶液。设定好程序，利用动态滴定的模式进行滴定，即根据所测电势的变化决定加入KOH体积的大小，程序中设为最小滴加体积为10μL，最大滴加体积为30μL，电势平衡时间为最少60s最长为240s，共滴加4mL KOH溶液后停止实验。得到一组滴加体积与相应电势的数据，用Hyperquad2008拟合得到累积形成常数logβmlh值(下标中的m、l、h分别代表核素铀、HPD和质子氢的个数)，根据公式2得到HPD与铀酰的络合常数，该实验同样进行三次平行实验并取平均值，结果见表1。
表1.HPD的解离常数和铀酰的络合常数
Figure BDA0001943305120000071
表1中，括号中的数字代表与铀酰络合的HPD的个数。
得到HPD的解离常数后，利用电位滴定进行HPD与铀酰的络合行为的研究。同样，根据公式2，将得到的数据用Hyperquad2008拟合得到累积形成常数logβmlh值，由表1所示，HPD与铀酰在pH 3-11范围内有三个物种存在，分别是logβ110(10.6(6)),logβ120(20.9(4)),logβ130(27.3(7))。根据HPD的解离常数和HPD与铀酰的络合常数，用Hyss得到pH 3-11范围内的物种分布图，HPD和铀酰的初始浓度为1×10-5M和1×10-6M。由图1所示，在生理pH-7.4时，大约有42.4％UO2L+和32.7％UO2L2存在于0.1M KCl溶液中。
其中，公式2如下：
Figure BDA0001943305120000072
logβmlh：累积形成常数；
L：配体HPD；
[(UO2)m(L)l(H)h]：物种[(UO2)m(L)l(H)h]的摩尔浓度；
[UO2]、[L]、[H]：物种[UO2]、[L]、[H]的摩尔浓度。
实施例2HPD与铀酰的螯合配体的研究
首先取3.1mg HPD溶于1mL水中，然后称取5.1mg的UO2(NO3)2·6H2O溶于1mL水中，最后分别取0.1mL的HPD和UO2(NO3)2·6H2O溶液加到5mL的透明玻璃瓶中，然后用0.1M KOH溶液调溶液pH～7.0，最后加一滴KNO3溶液(0.1M)和2mL水，用封口膜封好后，扎一个洞后放置室温挥发得到HPD与铀酰的单晶，通过单晶衍射仪测定HPD与铀酰的配位模式，由图2可以看出(2(a)和2(b)分别为HPD与铀酰的配位模式及拓扑结构)，三个HPD和三个铀酰配位形成一个三聚体，三个铀酰基团与一个氧原子结合，水分子中的氧占据赤道面的第五个位点，形成五角双锥几何构型。HPD与铀酰晶体结构主要参数见表2。
表2.HPD与铀酰晶体结构的参数
Figure BDA0001943305120000081
a·R1＝Σ||Fo|-|Fc||/Σ|Fo|，wR2＝[Σw(Fo2-Fc 2)2/Σw(Fo2)2]1/2
实施例3HPD对铀酰促排效果的研究(细胞水平)
铀在引入人体后，以U(VI)的形式稳定富集在肾脏和骨骼，铀的肾毒性损伤肾的正常代谢，影响肾的机能。铀主要沉积在肾脏的肾小管上皮细胞中，本发明采用大鼠的肾小管上皮细胞NRK研究HPD对铀酰促排效果。
采用CCK-8法测不同浓度铀染毒的细胞存活率，步骤如下：
(1)取对数生长期NRK细胞，用含10％Gibco胎牛血清的1640培养液调整细胞浓度为3×104个/mL，接种于无菌的96孔培养板中，分为正常对照组、染毒组和空白组，染毒组终浓度分别为6.2、12.4、24.8、49.6、99.2μM的硝酸铀酰，置于培养箱中继续培养48h后，实验终止后每孔加入10μLCCK-8，继续孵育1-2h，用酶标仪于570nm波长处测定每孔的光吸收值(OD)。按下式计算细胞的存活率，结果如表3所示：
细胞存活率＝(试验组OD值-空白组OD值)/(对照组OD值-空白组OD值)×100％。最后选择一个比较合适的铀酰浓度作为下面实验的染毒浓度。
表3.铀酰浓度对细胞存活率的影响
Figure BDA0001943305120000091
由表3所示，随着铀酰浓度的升高细胞的存活率降低，为保证一定的细胞存活率，取12.4μM这个浓度进行细胞的综合毒性实验和促排实验。
(2)CCK-8法测UO2和HOPO染毒细胞的存活率
接种细胞方法同上，分为空白组、染毒加药组(染毒，加药)组、每组设6个平行孔，每孔100μL，置于37℃5％CO2培养箱中培养24h，待细胞贴壁生长后，弃去培养液，染毒加药组加入12.4μMUO2和不同浓度的配体(HPD或DTPA-ZnNa3)0.085,0.17,0.35,0.69,1.38,2.76mM。加药后置于培养箱中继续培养48h后，实验终止后每孔加入10μLCCK-8，继续孵育1-2h，用酶标仪于570nm波长处测定每孔的光吸收值(OD)。按上面的公式计算细胞的存活率，结果如表4所示，最后选择一个比较合适的配体浓度作为下面实验的促排实验中的浓度。
从表中可以看出，HPD和铀酰的综合毒性明显低于DTPA和铀酰的综合毒性，这说明该药物毒性比已商用的还要低。
表4.铀酰和配体的细胞综合毒性
Figure BDA0001943305120000092
Figure BDA0001943305120000101
(3)细胞的促排实验
采用12.4μM的硝酸铀酰染毒NRK细胞，分别加入含2.76mM的DTPA-ZnNa3和HPD的新鲜培养基继续培养，以DTPA-CaNa3为阳性对照组，染毒组只加硝酸铀酰。铀染毒48h后，收集细胞并计数，取106个细胞，加入王水消解后，采用ICP-MS检测样品的铀含量，再乘以稀释倍数和除以细胞数，换算成细胞内再乘以稀释倍数，得到铀含量/106个细胞，结果如表5所示，从表格中可以看出，在细胞水平上，HPD可以有效抑制铀进入细胞及加速细胞中铀的排出，可以去除细胞内近58％的铀，而DTPA-ZnNa3几乎没有促排效果。可见，HPD对铀具有一定的促排作用。
表5.配体对铀酰的细胞促排效果
Figure BDA0001943305120000102
实施例4HPD对铀酰促排效果的研究(生物个体水平)
15只30g左右的昆明雌鼠，随机分为3组，1个对照组，2个给药组(注射HPD或DTPA-ZnNa3)，每组5只。在促排试验中，对照组和给药组大鼠分别尾静脉注射硝酸铀酰染毒，染毒剂量为0.50mg 238U/kg，染毒后立即予以腹腔注射给药，HPD的注射剂量的39mg/kg，相应的DTPA-ZnNa3的剂量是101mg/kg，铀染毒对照组腹腔注射相当体积生理盐水。将小鼠置于代谢笼中饲养，24h后麻醉处死，取肝、脾、肌肉、肾和股骨。将样品中加入浓硝酸/盐酸组成的混合酸，置平板电热板上消化处理，采用ICP-MS测定各个样品中的铀含量。计算出尿和粪中铀排出量以及组织中铀蓄积量，结果如表6所示。结果表明HPD对小鼠肾脏中的铀有52％的去除效果，对骨骼和肝脏也有一定的效果，而对比相同官能团数目的DTPA-ZnNa3，HPD的促排效果更加显著。
表6.配体对铀酰的促排效果图
Figure BDA0001943305120000103
Figure BDA0001943305120000111
综合以上实施例的结果，通过研究HPD与铀酰的溶液热力学和晶体结构的配位模式，可以推出在生理环境下，HPD和铀酰主要以1:1或2:1的比例形成可溶性的络合物，通过新陈代谢排出体外。同时在细胞和生物个体水平评价了HPD的毒性及对铀酰的促排效果，结果表明HPD的细胞毒性明显低于目前已市面可售的DTPA-ZnNa3，且对铀的细胞促排效果和小鼠促排效果明显优于DTPA-ZnNa3。HPD既然可以体内高效促排铀酰，其体表去污效果也应较好，铀作为锕系元素，其化学行为与钍、钚和镅等元素较为相似，根据已有的研究表明，3-羟基-2-吡咯烷酮的几何构型同样与钍、钚和镅等元素相匹配，因此HPD也可以作为钍、钚和镅等元素的促排剂或洗消剂，将HPD作为上述锕系元素的螯合剂，具有很好的应用前景。
实施例5 2,2'-氧双[(3-羟基-2-吡咯烷酮)-1-乙基]乙酰胺基-乙胺(5LIO-1-Cm-HPD)的合成
本实施例的合成路线如下：
Figure BDA0001943305120000112
具体包括以下步骤：
称取3-羟基-2-吡咯烷酮20.2g(上图中A，0.2mol)于反应烧瓶中，加入170.0g溴乙酸乙酯(1.0mol)后，将N2通到反应液面以下搅拌1h，然后在N2保护，120℃下回流反应48h。反应结束后，将反应瓶从油浴移出，冷却至室温，析出固体，然后过滤反应液，将固体用丙酮洗3-5次后，在真空干燥箱中干燥24h后得到米白色产物B。
取上述产物B 18.7g(0.1mol)溶于500ml的90％甲醇水溶液中，然后用NaOH水溶液将溶液pH调至12左右，然后加入50.0g(0.4mol)苄基氯，在pH＝12的条件下，80℃回流反应12h。反应结束后，将反应降至室温，旋蒸掉反应液中的甲醇。向剩余反应液中加200ml H2O，用二氯甲烷萃取水溶液每次使用100ml，萃取三次，用稀盐酸将反应液调至pH＝1直至沉淀生成。过滤沉淀后在真空干燥箱中干燥24h。得到产物C。
称取产物C5.0g(0.02mol)于圆底烧瓶中，加入100ml DMF置于冰浴中搅拌溶解后，称取N-羟基琥珀酰亚胺(NHS,2.3g,0.02mol)加入反应瓶中搅拌溶解；加入(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)(EDC,3.82g,0.02mol)搅拌溶解后，将反应移至室温搅拌4h。然后取2,2'-氧双(乙胺)0.9g(0.0085mol)加入反应液中，室温下搅拌过夜。反应结束后，旋蒸去掉DMF后，加入50ml水后有白色固体析出，搅拌均匀后过滤，得到白色固体，真空干燥得到产物5LIO-1-Cm-HPDBn。
称取产物5LIO-1-Cm-HPDBn 2.9g(0.005mol)于圆底烧瓶中，加入100ml甲醇搅拌溶解后，称取一定量的5％的Pd/C慢慢加入反应液中，通入H2搅拌4h，反应结束后，过滤除去Pd/C过滤后滤液旋蒸，得到产物5LIO-1-Cm-HPD。
本实施例制备的产物5LIO-1-Cm-HPD同样可用作铀、钍、钚和镅等锕系元素的促排剂或洗消剂。
实施例6N,N',N”-三氮[(3-羟基-2-吡咯烷酮)-1-乙基]乙酰胺基-乙胺(Tris-1-Cm-HPD)的合成
本实施例的合成路线如下：
Figure BDA0001943305120000121
具体包括以下步骤：
称取3-羟基-2-吡咯烷酮20.2g(上图中A，0.2mol)于反应烧瓶中，加入170.0g溴乙酸乙酯(1.0mol)后，将N2通到反应液面以下搅拌1h，然后在N2保护，120℃下回流反应48h。反应结束后，将反应瓶从油浴移出，冷却至室温，析出固体，然后过滤反应液，将固体用丙酮洗3-5次后，在真空干燥箱中干燥24h后得到米白色产物B。
取上述产物B 18.7g(0.1mol)溶于500ml的90％甲醇水溶液中，然后用NaOH水溶液将溶液pH调至12左右，然后加入50.0g(0.4mol)苄基氯，在pH＝12的条件下，80℃回流反应12h。反应结束后，将反应降至室温，旋蒸掉反应液中的甲醇。向剩余反应液中加200ml H2O，用二氯甲烷萃取水溶液每次使用100ml，萃取三次，用稀盐酸将反应液调至pH＝1直至沉淀生成。过滤沉淀后在真空干燥箱中干燥24h。得到产物C。
称取产物C 5.0g(0.02mol)于圆底烧瓶中，加入100ml DMF置于冰浴中搅拌溶解后，称取N-羟基琥珀酰亚胺(NHS,2.3g,0.02mol)加入反应瓶中搅拌溶解；加入(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)(EDC,3.82g,0.02mol)搅拌溶解后，将反应移至室温搅拌4h。然后取三(2-氨乙基)胺0.73g(0.005mol)加入反应液中，室温下搅拌过夜。反应结束后，旋蒸去掉DMF后，加入50ml水后有白色固体析出，搅拌均匀后过滤，得到白色固体，真空干燥得到产物Tris-1-Cm-HPDBn。
称取产物Tris-1-Cm-HPDBn0.84g(0.001mol)于圆底烧瓶中，加入50ml甲醇搅拌溶解后，称取一定量的5％的Pd/C慢慢加入反应液中，通入H2搅拌4h，反应结束后，过滤除去Pd/C过滤后滤液旋蒸，得到产物Tris-1-Cm-HPD。
本实施例制备的产物Tris-1-Cm-HPDBn同样可用作铀、钍、钚和镅等锕系元素的促排剂或洗消剂。
实施例7.3-羟基-2-吡咯烷酮对皮肤污染铀的洗消效果研究
针对核素不同存在形式，皮肤对核素的吸收率不同，其中以溶液离子态的吸收率最高，所以该实验设计如下：首先配制铀溶液，称取20.1mg UO2(NO3)2·6H2O溶于10mL水中，得到约1000ppm的铀溶液。称取1g的HPD溶于10mL水中，调节pH～6.0，得到质量分数为10％的HPD洗消液。称取1g的DTPA溶于10mL水中，调节pH～7.0，得到质量分数为10％的DTPA洗消液。称取0.5g HPD和0.5g DTPA一起溶于10mL水中，pH～7.0，得到质量分数为10％的HPD+DTPA洗消液。
该洗消实验用猪皮进行，将猪皮分割成面积约为1cm2，取20μL的铀溶液平铺到1cm2的猪皮上，3min后进行洗消。洗消剂共分为四组，水溶液、DTPA洗消液、HPD洗消液、HPD+DTPA洗消液，用200μL的移液枪取200μL的洗消剂连续洗消5次，用烧杯接洗消后的液体。用ICP-OES测洗消后液体中铀的含量。ICP-OES测的原始铀溶液的浓度为1061.4ppm，取20μL的铀溶液污染猪皮，则原始污染铀的量为21.2μg，用不同洗消液洗消掉猪皮表面的铀的量如表7所示，用水溶液、DTPA洗消液、HPD洗消液、HPD+DTPA洗消液进行洗消后液体中铀的含量为9.0、11.0、15.7、12.3μg，相比原始作用浓度，这四种洗消液的洗消效率分别是42.5％、52.0％、74.1％、58.1％。由此可以得出HPD洗消液的洗消效率明显高于其它洗消液，HPD可以有效的去除皮肤表面的铀。结合HPD的低毒性及有效促排铀，一方面HPD洗消液不会对皮肤有损伤，另一方面是针对通过皮肤进入体内的铀，还可以通过HPD有效的排出体外，达到双重保护效果。
表7.配体对铀酰的洗消效果
Figure BDA0001943305120000141
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1.吡咯烷酮类化合物在制备锕系元素促排剂或洗消剂中的应用，其特征在于，所述吡咯烷酮类化合物为3-羟基-2-吡咯烷酮
2.根据权利要求 1 所述的应用，其特征在于：所述锕系元素为 U、Th、Pu 和 Am 元素中的一种或几种。
3.根据权利要求 1 所述的应用，其特征在于：所述吡咯烷酮类化合物中的吡咯烷酮基团与锕系元素的摩尔比为 1-4:1 以上。
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