ES2291743T3 - Nuevas lactamas y usos de las mismas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en donde: X es CH2, O, NR1, SO2 o S; Ar1 es un anillo aromático o heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con 0, 1, 2, o 3 restos Re, teniendo dicho anillo 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, pero no más de 2 átomos de oxígeno o 2 átomos de azufre o 1 átomo de oxígeno y 1 átomo de azufre; R1 es H, alquilo C1-3-cicloalquilo C3-6, alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6 cicloalquilo C3-6, alquilo C2-4-NRaRb, alquilo C1-4-C(=O)Rd; o alquilo C1-3-fenilo susti-tuido con 0, 1, 2 ó 3 Re; Ra y Rb se seleccionan independientemente en cada caso de H, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6, o Ra y Rb y el N al que están unidos forman en combinación un heterociclo de 5 ó 6 miembros enlazado a N que tiene 2 átomos de nitrógeno, en donde el nitrógeno no enlazado está sustituido con Rc o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno en el anillo, en donde no existe ningún nitrógeno no enlazado; Rc se selecciona independientemente en cada caso de H, alquilo C1-3, o fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 Re; Rd se selecciona independientemente en cada caso de alquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3, o NRaRb; Re se selecciona independientemente en cada caso de H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CF3, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6; R2 y R3 se seleccionan independientemente en cada caso de H, alquilo C1-6, cicloalquilo C4-6, arilo o hetero-arilo, Rf es NO2, F, Cl, Br, I, CF3, CN, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6; R4 es H, CHR7R8, cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, heterocíclico de 5 ó 6 miembros, anillo aromático de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con 0, 1, o 2 restos Rf, teniendo dicho anillo heterocíclico 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, pero no más de 2 átomos de oxígeno o 2 átomos de azufre o 1 átomo de oxígeno y 1 átomo de azufre; R5 es alquilo C1-3-R9 o CH(OH)R10; R7 y R8 se seleccionan independientemente en cada caso de H, alquilo C1-4, OH, SH, CH2SCH3, CONH2, CH2CONH2, CO2H, CH2CO2H, (CH2)3NHCH(NH2)2, alquilamina C1-4, indol, imidazol, fenilo o hidroxifenilo, o R7 y R8 forman en combinación un anillo aromático o heterocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente con 0, 1 ó 2 restos Rf, teniendo dicho anillo heterocíclico 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, pero no más de 2 átomos de oxígeno o 2 átomos de azufre o 1 átomo de oxígeno y 1 átomo de azufre; R9 es fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 Re; R10 es alquilo o R9; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Nuevas lactamas y usos de las mismas.
La presente invención se refiere a nuevas
lactamas, sus composiciones farmacéuticas y métodos de uso.
Adicionalmente, la presente invención se refiere a métodos
terapéuticos para el tratamiento y la prevención de diversas
enfermedades, especialmente la enfermedad de Alzheimer y otras
enfermedades relacionadas con la deposición de amiloide.
La enfermedad de Alzheimer (AD) es una
enfermedad neurodegenerativa progresiva caracterizada clínicamente
por pérdida progresiva de memoria, conocimiento, razonamiento,
criterio y estabilidad emocional. AD es una causa común de demencia
en humanos y una causa principal de muerte en los Estados Unidos. Se
ha observado AD en razas y grupos étnicos en todo el mundo y
presenta un problema sanitario público muy importante mundialmente.
Actualmente no existe ningún tratamiento que prevenga eficazmente AD
o invierta los síntomas clínicos y la patofisiología subyacente, y
la enfermedad está considerada actualmente entre los expertos como
incurable.
Las manifestaciones histopatológicas de AD son
lesiones características conocidas como placas de amiloide (o
seniles) y ovillos neurofibrilares que se encuentran en las regiones
del cerebro asociadas con la memoria, el razonamiento y la
cognición. Alteraciones similares se observan en pacientes con
Trisomía 21 (Síndrome de Down) y hemorragia cerebral hereditaria
con amiloidosis del tipo Holandés.
El constituyente principal de las placas de
amiloide es la proteína amiloide \beta. La proteína amiloide
\beta se deriva de la escisión proteolítica de la proteína
precursora de amiloide (APP). El procesamiento de APP a proteína
amiloide \beta y otros fragmentos de APP está regido por un grupo
de enzimas conocidas como secretasas. Un tipo de secretasa,
\gamma-secretasa, es responsable de la escisión de
la proteína que produce la proteína amiloide \beta. Los
compuestos que inhiben la actividad de \beta o \gamma secretasa,
sea directa o indirectamente, podrían reducir la producción de la
proteína amiloide \beta dando como resultado el tratamiento o la
prevención de los trastornos asociados con la proteína amiloide
\beta. Así pues, existe una necesidad continua de compuestos que
inhiban la producción de la proteína amiloide \beta. La presente
invención satisface esta y afines necesidades proporcionando una
familia de nuevos compuestos y métodos de uso relacionados con
ellos.
Los documentos WO 9828268, WO 0172324 y WO
9967220 describen diversas formas de lactamas y derivados que
inhiben las proteínas amiloides.
De acuerdo con la presente invención, los
solicitantes han descubierto actualmente nuevos compuestos que
inhiben la \gamma-secretasa e inhiben por tanto
la producción de la proteína amiloide \beta. Tales compuestos son
como se indica a continuación:
en
donde:
X es CH_{2}, O, NR^{1}, SO_{2} o S;
Ar^{1} es un anillo aromático o heterocíclico
de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con 0, 1, 2, o 3 restos
R^{e}, teniendo dicho anillo 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno,
oxígeno o azufre, pero no más de 2 átomos de oxígeno o 2 átomos de
azufre o 1 átomo de oxígeno y 1 átomo de azufre;
R^{1} es H, alquilo
C_{1-3}-cicloalquilo
C_{3-6}, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{3-6}, alquinilo
C_{3-6} cicloalquilo C_{3-6},
alquilo C_{2-4}-NR^{a}R^{b},
alquilo
C_{1-4}-C(=O)R^{d}; o
alquilo C_{1-3}-fenilo sustituido
con 0, 1, 2 ó 3 R^{e};
R^{a} y R^{b} se seleccionan
independientemente en cada caso de H, alquilo
C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6},
o R^{a} y R^{b} y el N al que están unidos forman en combinación
un heterociclo de 5 ó 6 miembros enlazado a N que tiene 2 átomos
de nitrógeno, en donde el nitrógeno no enlazado está sustituido con
R^{c} o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno en el anillo en
donde no existe ningún nitrógeno no enlazado;
R^{c} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-3}, o fenilo sustituido
con 0, 1, 2 ó 3 R^{e};
R^{d} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-3}, hidroxi, alcoxi
C_{1-3}, o NR^{a}R^{b};
R^{e} se selecciona independientemente en cada
caso de H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, CF_{3}, alquilo
C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente en cada caso de H, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{4-6},
arilo o heteroarilo, R^{f} es NO_{2}, F, Cl, Br, I, CF_{3},
CN, alquilo C_{1-6}, o alcoxi
C_{1-6};
R^{4} es H, CHR^{7}R^{8}, cicloalquilo de
5 ó 6 miembros, heterocíclico de 5 ó 6 miembros, anillo aromático
de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con 0, 1, o 2 restos
R^{f}, teniendo dicho anillo heterocíclico 0, 1, 2 ó 3 átomos de
nitrógeno, oxígeno o azufre, pero no más de 2 átomos de oxígeno o 2
átomos de azufre o 1 átomo de oxígeno y 1 átomo de azufre;
R^{5} es alquilo
C_{1-3}-R^{9} o
CH(OH)R^{10};
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente en cada caso de H, alquilo
C_{1-4}, OH, SH, CH_{2}SCH_{3}, CONH_{2},
CH_{2}
CONH_{2}, CO_{2}H, CH_{2}CO_{2}H, (CH_{2})_{3}NHCH(NH_{2})_{2}, alquilamina C_{1-4}, indol, imidazol, fenilo o hidroxifenilo, o R^{7} y R^{8} forman en combinación un anillo aromático o heterocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente con 0, 1 ó 2 restos R^{f}, teniendo dicho anillo heterocíclico 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, pero no más de 2 átomos de oxígeno o 2 átomos de azufre o 1 átomo de oxígeno y 1 átomo de azufre;
CONH_{2}, CO_{2}H, CH_{2}CO_{2}H, (CH_{2})_{3}NHCH(NH_{2})_{2}, alquilamina C_{1-4}, indol, imidazol, fenilo o hidroxifenilo, o R^{7} y R^{8} forman en combinación un anillo aromático o heterocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente con 0, 1 ó 2 restos R^{f}, teniendo dicho anillo heterocíclico 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, pero no más de 2 átomos de oxígeno o 2 átomos de azufre o 1 átomo de oxígeno y 1 átomo de azufre;
R^{9} es fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3
R^{e};
R^{10} es alquilo o R^{9};
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención incluye también sales
farmacéuticamente aceptables o profármacos de tales compuestos.
Asimismo, de acuerdo con la presente invención, los solicitantes
proporcionan composiciones farmacéuticas y un método de utilización
de los compuestos de la invención en el tratamiento de trastornos
neurológicos degenerativos.
Se proporcionan en esta memoria nuevos
compuestos de fórmula (I):
en
donde:
X es CH_{2}, O, NR^{1}, SO_{2} o S;
Ar^{1} es un anillo aromático o heterocíclico
de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con 0, 1, 2, o 3 restos
R^{e}, teniendo dicho anillo 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno,
oxígeno o azufre, pero no más de 2 átomos de oxígeno o 2 átomos de
azufre o 1 átomo de oxígeno y 1 átomo de azufre;
R^{1} es H, alquilo
C_{1-3}-cicloalquilo
C_{3-6}, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{3-6}, alquinilo
C_{3-6} cicloalquilo C_{3-6},
alquilo C_{2-4}-NR^{a}R^{b},
alquilo
C_{1-4}-C(=O)R^{d}; o
alquilo C_{1-3}-fenilo sustituido
con 0, 1, 2 ó 3 R^{e};
R^{a} y R^{b} se seleccionan
independientemente en cada caso de H, alquilo
C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6},
o R^{a} y R^{b} y el N al que están unidos forman en combinación
un heterociclo enlazado a N de 5 ó 6 miembros que tiene 2 átomos de
nitrógeno, en donde el nitrógeno no enlazado está sustituido con
R^{c} o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno en el anillo en
donde no existe ningún nitrógeno no enlazado;
R^{c} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-3}, o fenilo sustituido
con 0, 1, 2 ó 3 R^{e};
R^{d} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-3}, hidroxi, alcoxi
C_{1-3}, o NR^{a}R^{b};
R^{e} se selecciona independientemente en cada
caso de H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, CF_{3}, alquilo
C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente en cada caso de H, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{4-6},
arilo o heteroarilo,
R^{f} es NO_{2}, F, Cl, Br, I, CF_{3}, CN,
alquilo C_{1-6}, o alcoxi
C_{1-6};
R^{4} es H, CHR^{7}R^{8}, cicloalquilo de
5 ó 6 miembros, heterocíclico de 5 ó 6 miembros, anillo aromático
de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con 0, 1, o 2 restos
R^{f}, teniendo dicho anillo heterocíclico 0, 1, 2 ó 3 átomos de
nitrógeno, oxígeno o azufre, pero no más de 2 átomos de oxígeno o 2
átomos de azufre o 1 átomo de oxígeno y 1 átomo de azufre;
R^{5} es alquilo
C_{1-3}-R^{9} o
CH(OH)R^{10};
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente en cada caso de H, alquilo
C_{1-4}, OH, SH, CH_{2}SCH_{3},
CONH_{2}, CH_{2}
CONH_{2}, CO_{2}H, CH_{2}CO_{2}H, (CH_{2})_{3}NHCH(NH_{2})_{2}, alquilamina C_{1-4}, indol, imidazol, fenilo o hidroxifenilo, o R^{7} y R^{8} forman en combinación un anillo aromático o heterocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente con 0, 1 ó 2 restos R^{f}, teniendo dicho anillo heterocíclico 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, pero no más de 2 átomos de oxígeno o 2 átomos de azufre o 1 átomo de oxígeno y 1 átomo de azufre;
CONH_{2}, CO_{2}H, CH_{2}CO_{2}H, (CH_{2})_{3}NHCH(NH_{2})_{2}, alquilamina C_{1-4}, indol, imidazol, fenilo o hidroxifenilo, o R^{7} y R^{8} forman en combinación un anillo aromático o heterocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente con 0, 1 ó 2 restos R^{f}, teniendo dicho anillo heterocíclico 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, pero no más de 2 átomos de oxígeno o 2 átomos de azufre o 1 átomo de oxígeno y 1 átomo de azufre;
R^{9} es fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3
R^{e};
R^{10} es alquilo o R^{9};
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención es aquélla en
la cual se selecciona un compuesto de fórmula (I) en donde:
X es CH_{2}, O, NR^{1}, SO_{2} o S;
Ar^{1} es un anillo aromático o heterocíclico
de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con 0, 1, 2, o 3 restos
R^{e}, teniendo dicho anillo 0, 1 ó 2 átomos de nitrógeno, oxígeno
o azufre, pero no más de 2 átomos de oxígeno o 1 átomo de oxígeno y
1 átomo de azufre;
R^{1} es H, alquilo
C_{1-3}-cicloalquilo
C_{3-6}, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{3-6}, alquinilo
C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6},
alquilo C_{2-4}-NR^{a}R^{b},
alquilo
C_{1-4}-C(=O)R^{d}; o
alquilo C_{1-3}-fenilo sustituido
con 0, 1, o 2 R^{e};
R^{a} y R^{b} se seleccionan
independientemente en cada caso de H, alquilo
C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6},
o R^{a} y R^{b} y el N al que están unidos forman en combinación
un heterociclo de 6 miembros enlazado a N que tiene 2 átomos de
nitrógeno, en donde el nitrógeno no enlazado está sustituido con
R^{c} o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno en el anillo en
donde no existe ningún nitrógeno no enlazado;
R^{c} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-3}, o fenilo;
R^{d} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-3}, o NR^{a}R^{b};
R^{e} se selecciona independientemente en cada
caso de OH, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, CF_{3}, alquilo
C_{1-3}, o alcoxi C_{1-3};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente en cada caso de H, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{4-6},
o arilo;
R^{f} es NO_{2}, F, Cl, Br, I, CF_{3}, CN,
alquilo C_{1-3}, o alcoxi
C_{1-3};
\global\parskip0.900000\baselineskip
R^{4} es H, CHR^{7}R^{8}, cicloalquilo de
6 miembros, heterocíclico de 6 miembros, o anillo aromático de 6
miembros sustituido opcionalmente con 0, 1, o 2 restos R^{f},
teniendo dicho anillo heterocíclico 0, 1, 2 ó 3 átomos de
nitrógeno, oxígeno o azufre, pero no más de 2 átomos de oxígeno o 2
átomos de azufre o 1 átomo de oxígeno y 1 átomo de azufre;
R^{5} es alquilo
C_{1-3}-R^{9} o
CH(OH)R^{10};
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente en cada caso de H, alquilo
C_{1-4}, OH, CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2},
CO_{2}H, CH_{2}CO_{2}H,
(CH_{2})_{3}NHCH(NH_{2})_{2},
alquilamina C_{1-4}, indol, imidazol, fenilo o
hidroxifenilo, o R^{7} y R^{8} forman en combinación un anillo
aromático o heterocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente
con 0, 1 ó 2 restos R^{f}, teniendo dicho anillo heterocíclico 0,
1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, pero no más de 2
átomos de oxígeno o 2 átomos de azufre o 1 átomo de oxígeno y 1
átomo de azufre;
R^{9} es fenilo sustituido con 0, 1, o 2
R^{e};
R^{10} es alquilo o R^{9};
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención es aquélla en
la cual se selecciona un compuesto de fórmula (I) en la cual:
X es CH_{2}, O, NR^{1}, SO_{2} o S;
Ar^{1} es un anillo aromático o heterocíclico
de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con 0, 1, 2, o 3 restos
R^{e}, teniendo dicho anillo 0, 1, o 2 átomos de nitrógeno,
oxígeno o azufre, pero no más de 2 átomos de oxígeno o 1 átomo de
oxígeno y 1 átomo de azufre;
R^{1} es H, alquilo
C_{1-3}-cicloalquilo
C_{3-6}, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{3-6}, alquinilo
C_{3-6} cicloalquilo C_{3-6},
alquilo C_{2-4}-NR^{a}R^{b},
alquilo
C_{1-4}-C(=O)R^{d}; o
alquilo C_{1-3}-fenilo sustituido
con 0, 1, o 2 R^{e};
R^{a} y R^{b} se seleccionan
independientemente en cada caso de H, alquilo
C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6},
o R^{a} y R^{b} y el N al que están unidos forman en combinación
un heterociclo de 5 miembros enlazado a N que tiene 2 átomos de
nitrógeno, en donde el nitrógeno no enlazado está sustituido con
R^{c} o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno en el anillo en
donde no existe ningún nitrógeno no enlazado;
R^{c} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-3}, o fenilo;
R^{d} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-3} o NR^{a}R^{b};
R^{e} se selecciona independientemente en cada
caso de H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, CF_{3}, alquilo
C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente en cada caso de H, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{4-6},
o arilo;
R^{f} es H, NO_{2}, F, Cl, Br, I, CF_{3},
alquilo C_{1-6}, o alcoxi
C_{1-6};
R^{4} es H, CHR^{7}R^{8}, o anillo
heterocíclico de 6 miembros, o anillo aromático de 6 miembros
sustituido opcionalmente con 0, 1, o 2 restos R^{f}, teniendo
dicho anillo heterocíclico 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, oxígeno
o azufre, pero no más de 2 átomos de oxígeno o 2 átomos de azufre o
1 átomo de oxígeno y 1 átomo de azufre;
R^{4} es H o CHR^{7}R^{8};
R^{5} es alquilo
C_{1-3}-R^{9} o
CH(OH)R^{10};
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente en cada caso de H, alquilo
C_{1-4}, OH, CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2},
CO_{2}H, CH_{2}CO_{2}H,
(CH_{2})_{3}NHCH(NH_{2})_{2},
alquilamina C_{1-4}, indol, imidazol, fenilo o
hidroxifenilo, o R^{7} y R^{8} forman en combinación un anillo
aromático o heterocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente
con 0, 1 ó 2 restos R^{f}, teniendo dicho anillo heterocíclico 0,
1, o 2 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre;
R^{9} es fenilo sustituido con 1, o 2
R^{e};
R^{10} es alquilo o fenilo sustituido con 1, o
2 R^{e};
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención es aquélla en
la cual se selecciona un compuesto de fórmula (I) en la cual:
X es CH_{2}, O, NR^{1}, SO_{2} o S;
Ar^{1} es un anillo aromático o heterocíclico
de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con 0, 1, 2, o 3 restos
R^{e}, teniendo dicho anillo 0, 1, o 2 átomos de nitrógeno,
oxígeno o azufre, pero no más de 1 átomo de oxígeno y 1 átomo de
azufre;
R^{1} es H, alquilo
C_{1-3}-cicloalquilo
C_{3-6}, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{3-6}, alquinilo
C_{3-6} cicloalquilo C_{3-6},
alquilo C_{2-4}-NR^{a}R^{b},
alquilo
C_{1-4}-C(=O)R^{d}; o
alquilo C_{1-3}-fenilo sustituido
con 0, o 1 R^{e};
R^{a} y R^{b} se seleccionan
independientemente en cada caso de H, alquilo
C_{1-4} o cicloalquilo C_{5-6},
o R^{a} y R^{b} y el N al que están unidos forman en combinación
un heterociclo de 6 miembros enlazado a N que tiene 2 átomos de
nitrógeno, en donde el nitrógeno no enlazado está sustituido con
R^{c} o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno en el anillo en
donde no existe ningún nitrógeno no enlazado;
R^{c} se selecciona independientemente en cada
caso de H o alquilo C_{1-3};
R^{d} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-3};
R^{e} se selecciona independientemente en cada
caso de H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, CF_{3} o alquilo
C_{1-6};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente en cada caso de H o alquilo
C_{1-6};
R^{f} es H, F, Cl, Br, I, CF_{3} o alquilo
C_{1-6};
R^{4} es H, CHR^{7}R^{8}, o anillo
heterocíclico de 6 miembros, o anillo aromático de 6 miembros
sustituido opcionalmente con 0, 1, o 2 restos R^{f}, teniendo
dicho anillo heterocíclico 0, 1, o 2 átomos de nitrógeno, oxígeno o
azufre;
R^{5} es alquilo
C_{1-3}-R^{9} o
CH(OH)R^{10};
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente en cada caso de H, alquilo
C_{1-4}, OH, CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2},
CO_{2}H, CH_{2}CO_{2}H,
(CH_{2})_{3}NHCH(NH_{2})_{2},
alquilamina C_{1-4}, indol, imidazol, fenilo o
hidroxifenilo, o R^{7} y R^{8} forman en combinación un anillo
aromático o heterocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente
con 0, 1 ó 2 restos R^{f}, teniendo dicho anillo heterocíclico 0,
1, o 2 átomos de nitrógeno u oxígeno;
R^{9} es fenilo sustituido con 1, o 2
R^{e};
R^{10} es alquilo o R^{9};
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención es aquélla en
la cual se selecciona un compuesto de fórmula (I) en donde:
X es CH_{2}, O, SO_{2} o S;
Ar^{1} es un anillo aromático o heterocíclico
de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con 0, 1, o 2 restos
R^{e}, teniendo dicho anillo 0, 1, o 2 átomos de nitrógeno,
oxígeno o azufre;
R^{1} es H, alquilo
C_{1-3}-cicloalquilo
C_{3-6}, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{3-6}, alquinilo
C_{3-6} cicloalquilo C_{3-6},
alquilo C_{2-4}-NR^{a}R^{b},
alquilo
C_{1-4}-C(=O)R^{d};
R^{a} y R^{b} se seleccionan
independientemente en cada caso de H, alquilo
C_{1-4} o cicloalquilo C_{5-6},
o R^{a} y R^{b} y el N al que están unidos forman en combinación
un heterociclo de 6 miembros enlazado a N que tiene 2 átomos de
nitrógeno, en donde el nitrógeno no enlazado está sustituido con
R^{c} o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno en el anillo en
donde no existe ningún nitrógeno no enlazado;
R^{d} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-3};
R^{e} se selecciona independientemente en cada
caso de H, OH, F, Cl, Br, I, NO_{2}, CF_{3} o alquilo
C_{1-6};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente en cada caso de alquilo
C_{1-6};
R^{f} es H, F, Cl, Br, I o CF_{3};
R^{4} es H, CHR^{7}R^{8}, o anillo
heterocíclico de 6 miembros, o anillo aromático de 6 miembros
sustituido opcionalmente con 0, 1, o 2 restos R^{f}, teniendo
dicho anillo heterocíclico 0, 1, o 2 átomos de nitrógeno u
oxígeno;
R^{5} es alquilo
C_{1-3}-R^{9} o
CH(OH)R^{10};
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente en cada caso de H, alquilo
C_{1-4}, OH, CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2},
CO_{2}H, alquil-amina C_{1-4},
fenilo o hidroxifenilo, o R^{7} y R^{8} forman en combinación
un anillo aromático o heterocíclico de 6 miembros sustituido
opcionalmente con 0, 1 ó 2 restos R^{f}, teniendo dicho anillo
heterocíclico 0, 1, o 2 átomos de nitrógeno u oxígeno;
R^{9} es fenilo sustituido con 1, o 2
R^{e};
R^{10} es alquilo o R^{9};
\global\parskip0.900000\baselineskip
Otra realización de la invención es aquélla en
la cual se selecciona un compuesto de fórmula (I) en donde X es
CH_{2}, O, SO_{2} o S.
Otra realización de la invención es aquélla en
la cual se selecciona un compuesto de fórmula (I) en donde Ar^{1}
es un anillo aromático o heterocíclico de 5 ó 6 miembros sustituido
opcionalmente con 0 a 1 R^{e}.
Otra realización de la invención es aquélla en
la cual se selecciona un compuesto de fórmula (I) en donde R^{1}
es alquilo C_{1-3}-cicloalquilo
C_{3-6}, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{3-6} o alquinilo
C_{3-6}.
Otra realización de la invención es aquélla en
la cual se selecciona un compuesto de fórmula (I) en donde R^{a}
y R^{b} se seleccionan independientemente en cada caso de H,
alquilo C_{1-4} o cicloalquilo
C_{5-6}, o R^{a} y R^{b} y el N al que están
unidos forman en combinación un heterociclo de 6 miembros enlazado
a N que tiene 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno en el
anillo, en donde no existe ningún nitrógeno no enlazado.
Otra realización de la invención es aquélla en
la cual se selecciona un compuesto de fórmula (I) en donde R^{e}
se selecciona independientemente en cada caso de F o Cl.
Otra realización de la invención es aquélla en
la cual se selecciona un compuesto de fórmula (I) en donde R^{f}
es F o Cl.
Otra realización de la invención es aquélla en
la cual se selecciona un compuesto de fórmula (I) en donde R^{4}
es H o CHR^{7}R^{8} o un anillo aromático de 6 miembros
sustituido opcionalmente con 0, 1, o 2 restos R^{f} en donde
R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente en cada caso de
H u OH.
Otra realización de la invención es aquélla en
la cual se selecciona un compuesto de fórmula (I) en donde R^{4}
es un anillo aromático de 6 miembros sustituido opcionalmente con 0,
1, ó 2 restos R^{f} en donde R^{f} es halo.
Otra realización de la invención es aquélla en
la cual se selecciona un compuesto de fórmula (I) en donde R^{5}
es alquilo C_{1-3}-R^{9} o
CH(OH)R^{10}.
Otra realización de la invención es aquélla en
la cual se selecciona un compuesto de fórmula (I) en donde R^{7}
y R^{8} se seleccionan independientemente en cada caso de H u
OH.
Otra realización de la invención es aquélla en
la cual se selecciona un compuesto de fórmula (I) en donde R^{9}
es fenilo sustituido con 2 R^{e}.
Otra realización de la invención es aquélla en
la cual se selecciona un compuesto de fórmula (I) en donde R^{10}
es fenilo sustituido con 2 R^{e}.
Otra realización de la invención es aquélla en
la cual se selecciona un compuesto de los siguientes:
N^{2}-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N^{1}-[(6R,7R)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-alaninamida;
N^{2}-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N^{1}-[(6R,7R)-7-(1-naftil)-5-oxo-1,4-tiazepan-6-il]-L-alaninamida;
(2S)-2-{[(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-[(6R,7R)-7-(1-naftil)-5-oxo-1,4-tiazepan-6-il]-2-fenilacetamida;
(2S)-2-hidroxi-4-metil-N-((1S)-2-{[(6R,7R)-7-(1-naftil)-5-oxo-1,4-tiazepan-6-il]amino}-2-oxo-1-feniletil)penta-
namida;
namida;
N^{2}-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N^{1}-[(6S,7R)-4-metil-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]-L-alaninamida;
N^{2}-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N^{1}-[(2S,6S,7R)-4-metil-5-oxo-2,7-difenil-1,4-oxazepan-6-il]-L-alaninamida;
N^{2}-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N^{1}-[(6R,7R)-4-metil-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-alaninamida;
N^{2}-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N^{1}-[(3R,6S,7R)-4-metil-5-oxo-3,7-difenil-1,4-oxazepan-6-il]-L-alaninamida;
(2S)-2-hidroxi-4-metil-N-((1S)-2-{[(6S,7R)-4-metil-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]amino}-2-oxo-1-feniletil)
pentanamida;
pentanamida;
(2S)-2-{[(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-[(6S,7R)-4-metil-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]-2-fenilacetamida;
(2S)-2-ciclohexil-2-{[(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-[(3R,6S,7R)-4-metil-5-oxo-3,7-difenil-1,4-oxazepan-6-
il]acetamida;
il]acetamida;
(2S)-2-{[(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-[(3R,6S,7R)-4-metil-5-oxo-3,7-difenil-1,4-oxazepan-6-il]-2-fenilacetamida;
\newpage
N^{2}-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N^{1}-[(6S,7R)-4-(4-metoxibencil)-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]-L-alaninamida;
(2S)-2-{[(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-[(6S,7R)-4-(4-metoxibencil)-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]-2-fenilacetamida;
N^{2}-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N^{1}-[(6R,7R)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-fenilalaninamida;
N^{2}-[(2S)-2-hidroxi-4-metilpentanoil]-N^{1}-[(6R,7R)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-fenilalaninamida;
(2S)-2-{[(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-[(6R,7R)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]2-fenilacetamida;
(2S)-2-hidroxi-4-metil-N-((1S)-2-oxo-2-{[(6R,7R)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]amino}-1-feniletil)pentanamida;
N^{2}-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N^{1}-[(6R,7R)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-leucinamida;
N^{2}-[(2S)-2-hidroxi-4-metilpentanoil]-N^{1}-[(6R,7R)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-leucinamida;
N^{2}-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N^{1}-[(6R,7R)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-valinamida;
N^{2}-[(2S)-2-hidroxi-4-metilpentanoil]-N^{1}-[(6R,7R)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-valinamida;
3-ciclohexil-N^{2}-[(3,5-difluorofenil)acetil)-N^{1}-[(6R,7R)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-alaninamida;
N^{2}-[(2S)-2-hidroxi-4-metil-1-oxopentil)-N^{1}-[(6R,7R)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]L-alaninamida;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
En otro aspecto, la invención abarca el uso de
un compuesto como se define en esta memoria, en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos
asociados con la producción de amiloide \beta, enfermedad de
Alzheimer, o Síndrome de Down.
En otro aspecto, la invención abarca un método
para el tratamiento de trastornos neurológicos asociados con la
producción de amiloide \beta que comprende administrar a un
hospedador que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento, una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en
esta memoria.
En otra realización, la invención abarca un
método para inhibir la actividad de
\gamma-secretasa que comprende administrar a un
hospedador que se encuentra en necesidad de dicha inhibición, una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en
esta memoria que inhibe la actividad de
\gamma-secretasa.
En otra realización, la invención abarca un
método para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad de
Alzheimer, o el Síndrome de Down que comprende administrar una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto adicional de la invención abarca
una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
(I), como se define en esta memoria, junto con al menos un vehículo,
diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las definiciones expuestas en esta sección
tienen por objeto aclarar términos utilizados a lo largo de la
memoria descriptiva. El término "en esta memoria" significa la
solicitud entera.
Como se utiliza en esta solicitud, el término
"sustituido", tal como se utiliza aquí, significa que cualquier
número de átomos de hidrógeno en el átomo designado está
reemplazado con una selección del grupo indicado, con tal que la
valencia normal del átomo designado no se sobrepase, y que la
sustitución dé como resultado un compuesto estable. Por ejemplo,
cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se
reemplazan 2 hidrógenos en el átomo.
Cuando cualquier variable (v.g., R^{1},
R^{7}, R^{a}, R^{e}, etc.) existe más de una vez en cualquier
constituyentes de la fórmula para un compuesto, su definición en
cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso.
Así, por ejemplo, si se indica que un grupo está sustituido con
0-3 R^{1}, entonces dicho grupo puede estar
sustituido opcionalmente con 0, 1, 2 ó 3 grupos R^{1} y R^{e} se
selecciona independientemente en cada caso de la definición de
R^{e}. Asimismo, combinaciones de sustituyentes y/o variables son
permisibles únicamente si tales combinaciones dan como resultado
compuestos estables.
Los compuestos descritos en esta memoria pueden
tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención
que contienen un átomo sustituido asimétricamente pueden aislarse en
formas ópticamente activas o racémicas. Es bien conocido en la
técnica el modo de preparar formas ópticamente activas, por ejemplo
por resolución de formas racémicas o por síntesis a partir de
materias primas ópticamente activas. En caso requerido, la
separación del material racémico puede realizarse por métodos
conocidos en la técnica. Muchos isómeros geométricos de olefinas,
enlaces dobles C=N, y análogos pueden estar presentes también en los
compuestos descritos en esta memoria, y la totalidad de dichos
isómeros estables se contemplan en la presente invención. Se
describen isómeros geométricos cis y trans de los compuestos
de la presente invención y pueden aislarse como una mezcla de
isómeros o como formas isómeras separadas. Se contemplan todas las
formas quirales, diastereoisómeras y racémicas y todas las formas
isómeras geométricas de una estructura, a no ser que se indique
específicamente la estereoquímica o la forma isómera
específica.
Cuando un enlace a un sustituyente se representa
cruzando un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces
dicha sustitución puede estar unida a cualquier átomo en el anillo.
Cuando un sustituyente se enumera sin indicar el átomo por la vía
del cual está unido dicho sustituyente al resto del compuesto de una
fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede estar unido por la
vía de cualquier átomo en dicho sustituyente. Combinaciones de
sustituyentes y/o variables son permisibles únicamente si tales
combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Como se utiliza en esta memoria, "acilo"
hace referencia a radicales de la fórmula general
-C(=O)-R, en donde R es hidrógeno, radical
hidrocarbilo, amino o alcoxi. Grupos acilo incluyen, por ejemplo,
acetilo, propionilo, benzoílo, fenil-acetilo,
carboetoxi, y dimetilcarbamoílo.
Como se utiliza en esta memoria,
"aromático" hace referencia a radicales hidrocarbilo que tienen
uno o más anillos de carbono poliinsaturados que tienen carácter
aromático, (v.g., 4n + 2 electrones deslocalizados) y que
comprenden hasta aproximadamente 14 átomos de carbono.
Como se utiliza en esta memoria, "alquilo"
o "alquileno" tiene por objeto incluir a la vez grupos
hidrocarbonados alifáticos saturados ramificados y de cadena lineal
que tienen el número específico de átomos de carbono. Por ejemplo,
"alquilo C_{1-6}" denota alquilo que tiene 1,
2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo incluyen,
pero sin carácter limitante, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo
y hexilo. Como se utiliza en esta memoria, debe entenderse que
"alquilo C_{1-3}", tanto si se trata de un
sustituyente terminal como de un grupo alquileno que enlaza dos
sustituyentes, incluye específicamente metilo, etilo y propilo
tanto ramificados como de cadena lineal.
Como se utiliza en esta memoria,
"alquilcicloalquilo" tiene por objeto incluir a la vez una
porción alquilo como se define en esta memoria y una porción
cicloalquilo. Por ejemplo, alquilo
C_{1-3}-cicloalquilo
C_{3-6} incluiría
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-ciclopropilo.
Como se utiliza en esta memoria,
"alquenilo" o "alquenileno" tiene por objeto incluir
cadenas hidrocarbonadas de configuración lineal o ramificada con
uno o más enlaces carbono-carbono insaturados que
pueden encontrarse en cualquier punto estable a lo largo de la
cadena. Ejemplos de "alquenilo C_{3-6}"
incluyen, pero sin carácter limitante, 1-propenilo,
2-propenilo, 1-butenilo,
2-butenilo, 3-butenilo,
3-metil-2-butenilo,
2-pentenilo, 3-pentenilo, hexenilo,
y análogos.
Como se utiliza en esta memoria,
"alquinilo" o "alquinileno" tiene por objeto incluir
cadenas hidrocarbonadas de configuración lineal o ramificada con
uno o más enlaces triples carbono-carbono que pueden
encontrarse en cualquier punto estable a lo largo de la cadena,
tales como etinilo, 1-propinilo,
2-propinilo, 1-butinilo,
2-butinilo, 3-butinilo, y
análogas.
Como se utiliza en esta memoria, "alcoxi" o
"alquil-oxi" representa un grupo alquilo como
se define arriba que tiene el número indicado de átomos de carbono
unidos a través de un puente de oxígeno. Ejemplos de alcoxi
incluyen, pero sin carácter limitante, metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
sec-butoxi, terc-butoxi,
n-pentoxi, y s-pentoxi. Grupos
alcoxi preferidos son metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi, n-butoxi, s-butoxi y
terc-butoxi. Análogamente, "alquiltio" o
"tioalcoxi" representan un grupo alquilo como se define arriba
que tiene el número indicado de átomos de carbono unidos a través de
un puente de azufre.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"arilo" tiene por objeto significar radicales aromáticos que
incluyen tanto radicales aromáticos monocíclicos que comprenden 6
átomos de carbono como radicales aromáticos policíclicos que
comprenden hasta aproximadamente 14 átomos de carbono.
Como se utiliza en esta memoria,
"carbociclo" tiene por objeto significar cualquier compuesto
monocíclico o bicíclico estable de 3 a 7 miembros, o compuesto
bicíclico o tricíclico de 7 a 13 miembros, cualquiera de los cuales
puede ser saturado, parcialmente insaturado, o aromático. Ejemplos
de tales carbociclos incluyen, pero sin carácter limitante,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
adamantilo, ciclooctilo, biciclooctano, biciclononano,
biciclodecano (decalina), biciclooctano, fluorenilo, fenilo,
naftilo, indanilo, adamantilo, o tetrahidronaftilo
(tetralina).
(tetralina).
Como se utiliza en esta memoria,
"cicloalquilo" tiene por objeto incluir grupos de anillos
saturados, que tienen el número especificado de átomos de carbono.
Por ejemplo, "cicloalquilo C_{3-6}" denota
grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o
ciclohexilo.
Como se utiliza en esta memoria,
"cicloalquenilo" se refiere a radicales cíclicos que tienen al
menos un enlace doble carbono-carbono en el anillo,
y que están comprendidos en el intervalo de aproximadamente 3 hasta
12 átomos de carbono.
Como se utiliza en esta memoria,
"cicloalquinilo" se refiere a radicales cíclicos que tienen al
menos un enlace triple carbono-carbono en el
anillo, y que están comprendidos en el intervalo de aproximadamente
3 hasta 12 átomos de carbono.
Como se utiliza en esta memoria, "halo" o
"halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. "Ion de
carga opuesta" se utiliza para representar una especie química
pequeña, cargada negativamente, tal como cloruro, bromuro,
hidróxido, acetato, sulfato y análogos. "Haloalquilo" tiene por
objeto incluir tanto grupos hidrocarbonados aromáticos alifáticos
saturados ramificados como de cadena lineal que tienen el número
especificado de átomos de carbono, sustituidos con 1 o más
halógenos (por ejemplo-C_{v}F_{w} donde v = 1 a
3 y w = 1 a (2v+1)). Ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin
carácter limitante, trifluorometilo, triclorometilo,
pentafluoroetilo, pentacloroetilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
2,2-difluoroetilo, heptafluoropropilo, y
heptacloropropilo. "Haloalcoxi" tiene por objeto significar un
grupo haloalquilo como se define arriba que tiene el número indicado
de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno; por
ejemplo, trifluorometoxi, pentafluoroetoxi,
2,2,2-trifluoroetoxi, y análogos.
"Halotioalcoxi" tiene por objeto significar un grupo
haloalquilo como se define arriba que tiene el número indicado de
átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre.
Como se utiliza en esta memoria, el término
"heterociclo" o "heterocíclico" hace referencia a un
radicales monovalentes y bivalentes que contienen anillo [sic] que
tiene uno o más heteroátomos, seleccionados independientemente de
N, O y S, como parte de la estructura del anillo y que comprenden al
menos 3 y hasta aproximadamente 20 átomos en los anillos. Los
grupos heterocíclicos pueden ser saturados o insaturados, que
contienen uno o más enlaces dobles, y los grupos heterocíclicos
pueden contener más de un anillo. Los anillos heterocíclicos
descritos en esta memoria pueden estar sustituidos en el carbono o
en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Si
se indica específicamente, el nitrógeno en el heterociclo puede
estar opcionalmente cuaternizado. Debe entenderse que cuando el
número total de átomos de S y O en el heterociclo excede de 1,
entonces estos heteroátomos no son adyacentes uno a otro.
Ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin
carácter limitante, 1H-indazol,
2-pirrolidonilo,
2H,6H-1,5,2-ditiazinilo,
2H-pirrolilo, 3H-indolilo,
4H-piperidonilo, 4aH-carbazol,
4H-quinolizinilo,
6H-1,2,5-tiadiazinilo, acridinilo,
azetidina, aziridina, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo,
benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benztiazolilo,
benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo,
bencimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo,
b-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo,
decahidroquinolinilo,
2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dioxolano,
furilo, 2,3-dihidrofurano,
2,5-dihidrofurano,
dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano,
furanilo, furazanilo, homopiperidinilo, imidazolidina,
imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo,
1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo,
indolizinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo,
isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo,
isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo,
octahidro-isoquinolinilo, oxadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo,
oxirano, oxazolidinilperimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo,
fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo,
fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo,
piperidonilo, 4-piperidonilo, purinilo, piranilo,
pirrolidina, pirrolina, pirrolidina, pirazinilo, pirazolidinilo,
pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol,
piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo,
N-óxido-piridinilo, piridilo, pirimidinilo,
pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo,
4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo,
carbolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tiofano,
tiotetrahidroquinolinilo,
6H-1,2,5-tiadiazinilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo,
tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo,
tiirano, triazinilo, 1,2,3-triazolilo,
1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo,
1,3,4-triazolilo, y xantenilo.
Como se utiliza en esta memoria, "anillo de 5
miembros" hace referencia a un grupo que tiene un anillo que
contiene 5 átomos de anillo.
Como se utiliza en esta memoria, "anillo de 6
miembros" hace referencia a un grupo que tiene un anillo que
contiene 6 átomos de anillo.
Como se utiliza en esta memoria,
"farmacéuticamente aceptable" se emplea en esta memoria para
hacer referencia a aquellos compuestos, materiales, composiciones,
y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance de un
criterio médico razonable, adecuados para uso en contacto con los
tejidos de los seres humanos y los animales sin toxicidad,
irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación
excesivos, conmensurables con una relación beneficio/riesgo
aceptable.
Como se utiliza en esta memoria, "sales
farmacéuticamente aceptables" hace referencia a derivados de los
compuestos descritos en los cuales el compuesto originario está
modificado por producción de sales de ácido o de base del mismo.
Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin
carácter limitante, sales de ácidos minerales u orgánicos de
residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de
residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y análogas. Las
sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales
convencionales no tóxicas o las sales de amonio cuaternario del
compuesto originario formadas, por ejemplo, a partir de ácidos no
tóxicos inorgánicos u orgánicos. Por ejemplo, tales sales
convencionales no tóxicas incluyen las derivadas de ácidos
inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico,
sulfámico, fosfórico, nítrico y análogos; y las sales preparadas a
partir de ácidos orgánicos tales como acético, propiónico,
succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico,
cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético,
glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico,
2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico,
metanosulfónico, etano-disulfónico, oxálico,
isetiónico, y análogos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la
presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto
originario que contiene un resto básico o ácido por métodos químicos
convencionales. Generalmente, dichas sales pueden prepararse por
reacción de las formas libres de ácido o base de estos compuestos
con una cantidad estequiométrica de la base o el activo
apropiado(a) en agua o en un disolvente orgánico, o en una
mezcla de ambos; generalmente, se prefieren medios no acuosos tales
como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo.
Listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's
Pharmaceutical Sciences, edición 17ª, Mack Publishing Company,
Easton, Pa., 1985, p. 1418, cuya descripción se incorpora por la
presente como referencia.
El término "profármacos" tiene por objeto
incluir cualesquiera vehículos unidos covalentemente que liberan el
fármaco originario activo de acuerdo con la fórmula (I) in
vivo cuando dicho profármaco se administra a un individuo
mamífero. Profármacos de un compuesto de fórmula (I) se preparan por
modificación de grupos funcionales presentes en el compuesto de tal
manera que las modificaciones se escinden, sea por manipulación
rutinaria o in vivo, para dar el compuesto originario. Los
profármacos incluyen compuestos de fórmula (I) en la cual un grupo
hidroxi, amino o sulfhidrilo está unido a cualquier grupo que,
cuando se administra el profármaco o compuesto de fórmula (I) a un
individuo mamífero, se escinde para formar un grupo hidroxilo libre,
amino libre, o sulfhidrilo libre, respectivamente. Ejemplos de
profármacos incluyen, pero sin carácter limitante, derivados de
acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina
en los compuestos de fórmula (I), y análogos.
"Compuesto estable" y "estructura
estable" tienen por objeto indicar un compuesto que es
suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento en un grado
útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y formulación en
un agente terapéuticamente eficaz.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la
presente invención pueden administrarse por vías oral, sublingual,
intramuscular, subcutánea, tópica, intranasal, intraperitoneal,
intratorácica, intravenosa, epidural, intratecal,
intracerebroventricular y por inyección en las articulaciones.
Rutas de administración preferidas son las vías
oral, intravenosa o intramuscular.
La dosificación dependerá de la ruta de
administración, la gravedad de la enfermedad, la edad y el peso del
paciente y otros factores considerados normalmente por el médico que
tiene a su cargo el tratamiento, cuando se determinan el régimen y
el nivel de dosificación individuales como los más apropiados para
un paciente particular.
Una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I
de la presente invención para uso en la terapia de la Enfermedad de
Alzheimer es una cantidad suficiente para aliviar sintomáticamente
en un animal de sangre caliente, particularmente un humano, los
síntomas cognitivos, ralentizar la progresión de los síntomas de
empeoramiento cognitivo, o reducir en pacientes con síntomas
cognitivos el riesgo de empeoramiento (progresión hacia la demencia
o empeoramiento del grado de demencia presente).
Para la preparación de composiciones
farmacéuticas a partir de los compuestos de esta invención, los
vehículos farmacéuticamente aceptables inertes pueden ser sólidos o
líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos,
tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, sellos, y
supositorios.
Un vehículo sólido puede ser una o más
sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes
saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión,
aglomerantes, o agentes de desintegración de tabletas; el mismo
puede ser también un material encapsulante.
En los polvos, el vehículo es un sólido
finamente dividido que se encuentra en mezcla con el componente
activo finamente dividido. En las tabletas, el componente activo se
mezcla con el vehículo que tiene las propiedades de fijación
necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y el
tamaño deseados.
Para la preparación de composiciones de
supositorio, una cera de punto de fusión bajo tal como una mezcla
de glicéridos de ácidos grasos y manteca de cacao se funde
primeramente y el ingrediente activo se dispersa en ella mediante,
por ejemplo, agitación. La mixtura homogénea fundida se vierte luego
en moldes de tamaño conveniente y se deja enfriar y
solidificar.
Vehículos adecuados incluyen carbonato de
magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina,
dextrina, almidón, tragacanto, metil-celulosa,
sodio-carboximetil-celulosa, una
cera de punto de fusión bajo, manteca de cacao, y análogos.
Las sales incluyen, pero sin carácter limitante,
sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente
invención incluyen: acetato, bicarbonato, carbonato, hidrobromuro,
hidrocloruro, fosfato/difosfato, sulfato, colina, dietanolamina,
etilenodiamina, meglumina, aluminio, calcio, magnesio, potasio y
sodio.
El término composición tiene por objeto incluir
la formulación del componente activo con material encapsulante como
vehículo que proporciona una cápsula en la cual el componente activo
(con o sin otros vehículos) está rodeado por un vehículo que está a
su vez en asociación con él. Análogamente, se incluyen sellos.
Tabletas, polvos, sellos y cápsulas pueden utilizarse como formas
de dosificación sólidas adecuadas para administración oral.
Las composiciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones, y emulsiones. Agua estéril o soluciones
agua-propilenglicol de los compuestos activos pueden
mencionarse como ejemplo de preparaciones líquidas adecuadas para
administración parenteral. Las composiciones líquidas pueden
formularse también disueltas en solución acuosa de
polietilenglicol. Soluciones acuosas para administración oral pueden
prepararse por disolución del componente activo en agua y adición
de colorantes, agentes saborizantes, estabilizadores, y agentes
espesantes adecuados en caso deseado. Las suspensiones acuosas para
uso oral pueden prepararse dispersando el componente activo
finamente dividido en agua junto con un material viscoso tal como
gomas sintéticas naturales, resinas,
metil-celulosa,
sodio-carboximetil-celulosa, y otros
agentes de suspensión conocidos en la técnica de la formulación
farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas pueden
encontrarse en forma de dosis unitaria. En dicha forma, la
composición está dividida en dosis unitarias que contienen
cantidades apropiadas del componente activo. La forma de
dosificación unitaria puede ser una preparación empaquetada,
conteniendo el paquete cantidades discretas de las preparaciones,
por ejemplo, tabletas o cápsulas empaquetadas, y polvos en viales o
ampollas. La forma de dosificación unitaria puede ser también una
cápsula, un sello, o una tableta propiamente dicha, o bien puede ser
el número apropiado de cualquiera de estas formas empaquetadas.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse por un número de vías bien conocidas por los expertos en
la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente
invención pueden sintetizarse utilizando los métodos descritos a
continuación, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica
de la química orgánica sintética, o variaciones de los mismos como
será apreciado por los expertos en la técnica. Dichos métodos
incluyen, pero sin carácter limitante, los descritos a continuación.
Todas las referencias citadas en esta memoria se incorporan por la
presente en su totalidad como referencia.
Los nuevos compuestos de esta invención pueden
prepararse utilizando las reacciones y técnicas descritas en esta
solicitud. Las reacciones se llevan a cabo en disolventes apropiados
para los reactivos y materiales empleados, y son adecuadas para las
transformaciones que se efectúan. Asimismo, en la descripción
de los métodos de síntesis descritos a continuación, debe
entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, con
inclusión de la elección de disolvente, atmósfera de reacción,
temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos
de acabado, se seleccionan de modo que sean las condiciones estándar
para dicha reacción, las cuales deben ser reconocidas fácilmente
por un experto en la técnica. Se comprenderá por los expertos en la
técnica de la síntesis orgánica que la funcionalidad presente en
diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los
reactivos y las reacciones propuestas. Dichas restricciones en
cuanto a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones
de reacción serán fácilmente evidentes para un experto en la técnica
y en tal caso deben utilizarse métodos alternativos.
Ejemplos de tales procesos se ilustran a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Las abreviaturas químicas utilizadas en los
ejemplos se definen como sigue: "BOC" denota
N-terc-butoxicarbonilo, "CBZ" denota carbobenciloxi;
"DBU" denota
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno;
"DIEA" denota N,N-diisopropiletilamina,
"DMF" denota N,N-dimetilformamida;
"EDAC-HCl" denota hidrocloruro de
1-etil-3-(dimetilaminopropil)carbodiimida;
"HOBt" denota hidroxibenzotriazol; "NMM" denota
N-metilmorfolina; "p-TSA"
denota ácido p-toluenosulfónico; "TBAB" denota
bromuro de tetrabutilamonio; "THF" denota tetrahidrofurano;
"éter" denota éter etílico; "Tos-Cl"
denota cloruro de p-toluenosulfonilo; "min"
denota minutos; "h" denota horas; y "TA" denota
temperatura ambiente. A no ser que se indique otra cosa, las
soluciones orgánicas se "secaron" sobre sulfato de sodio
anhidro.
- HPLC método A:
- Columna Phenomenex Luna 3 \mu C18(2), de 4,6 x 75 mm. Disolventes: A = agua con 0,1% de TFA, B = acetonitrilo con 0,1% de TFA. Caudal 2,0 ml/min. 20% B hasta 0,5 min y luego un gradiente lineal hasta 95% B a los 3 min. Se mantiene a 95% B hasta 6 min.
- HPLC método B:
- Columna Phenomenex Luna 3 \mu C18(2) de 4,6 x 75 mm. Disolventes: A = agua con 0,1% de TFA, B = acetonitrilo con 0,1% de TFA. Caudal 2,0 ml/min. Gradiente lineal desde 10% a 95% B a los 5 min. Se mantiene a 95% B hasta 7 min.
- HPLC método C:
- Columna SB-C8 5 \mu, 2,1 mm x 5 cm. Disolventes: A = agua con 0,05% TFA, B = 10% H_{2}O, 90% acetonitrilo, 0,05% TFA. Caudal 1,4 ml/min. Gradiente: (5-90% B durante 5 min, 90% B; se mantiene durante 2 min).
- HPLC método D:
- Columna Agilent Zorbax 5 \mu SB-C8 de 2,1 mm x 5 cm. Disolventes: A = agua con 0,1% TFA, B = acetonitrilo con 0,1% TFA. Caudal 1,4 ml/min. Gradiente lineal desde 9% a 81% B a los 3 min, y luego gradiente lineal hasta 95% B a los 4 min. Mantenimiento a 95% B hasta 4,5 min.
- HPLC método E:
- Columna Agilent Zorbax 5 \mu SB-C8 de 2,1 mm x 5 cm. Disolventes: A = agua con 0,05% TFA, B = 90% acetonitrilo, 10% agua, 0,05% TFA. Caudal 1,4 ml/min. Gradiente lineal desde 15% a 90% B en 12 min.
- Método LC/MS:HPLC:
- Columna Agilent Zorbax 5 \mu SB-C8 de 2,1 mm x 5 cm. Disolventes: A = agua con 0,05% TFA, B = 10% agua, 90% acetonitrilo, 0,05% TFA. Gradiente: 10 a 90% B durante 3 min, se mantiene 90% B durante 4 min, 10% B a los 5 min y se mantiene a 10% B hasta 6 min).
Preparación ilustrativa
A
A una solución de
2,3-cis-3-amino-2-(2,5-difluorofenil)-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona
(Ad) racémica (300 mg) en diclorometano (40 ml) a 0ºC bajo
nitrógeno se añadió
N-[(3,5-difluorofenil)acetil]-L-alanina
(Ae) (238 mg), HOBt-hidratado (330 mg),
EDAC-HCl (282 mg) y NMM (165 mg). La mezcla de
reacción se agitó 1 h a 0ºC, se concentró a vacío y se repartió
entre agua (100 ml) y acetato de etilo (125 ml). La fase orgánica
se recogió y se lavó consecutivamente con agua, bicarbonato de sodio
acuoso saturado, y salmuera, se secó, se filtró y se evaporó para
dar una mezcla del compuesto del título y
N^{2}-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N^{1}-[(2S,3S)-2-(2,5-difluorofenil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-3-il]-L-alaninamida.
El producto bruto (500 mg) se purificó por cromatografía súbita
(50% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del
título (180 mg, 69%) como un sólido blanquecino. ^{1}H NMR (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 1,22 (d, 3H), 3,48 (s, 2H), 4,29 (m, 1H),
4,93 (t, 1H), 5,68 (d, 1H), 6,01 (d, 1H), 6,50 (d, 1H),
6,73-6,80 (m, 3H), 6,93-7,02 (m,
2H), 7,15 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,43 (t, 1H),
7,5-7,6 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,74 (s, 1H).
MS-APCI, m/z = 532 (M+1). LC/MS: 2,53 min.
La amina de partida,
2,3-cis-3-amino-2-(2,5-difluorofenil)-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona
(Ad) racémica, se preparó de la manera siguiente:
Una solución agitada de éster trimetílico de
N-(benciloxicarbonil)-\alpha-fosfonoglicina
(6,1 g) y 2,5-difluorobenzaldehído (2,0 g) en
diclorometano seco (60 ml), se trató gota a gota con una solución de
DBU (2,5 ml) en diclorometano (20 ml). La mixtura se agitó a la
temperatura ambiente durante 2 h, se concentró luego hasta
aproximadamente 20 ml y se repartió entre acetato de etilo (150 ml)
y ácido clorhídrico 1 N (50 ml). El extracto orgánico se recogió,
se lavó consecutivamente con ácido clorhídrico 1 N, con agua, con
bicarbonato de sodio acuoso saturado, y con salmuera, se secó
(sulfato de sodio), se filtró y se evaporó. El producto bruto (6,5
g) se purificó por cromatografía súbita (20% acetato de
etilo/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (4,0 g,
82%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,85 (s, 3H), 5,10
(s, 2H), 6,60 (bs, 1H), 6,9-7,1 (m, 2H), 7,21 (m,
1H), 7,2-7,3 (m, 6H). MS-APCI, m/z =
348 (M+1). LC/MS: 2,53 min.
Método
A
A una solución enfriada en hielo de metóxido de
sodio (760 ml) en metanol anhidro (20 ml) bajo nitrógeno
(desgasificado a vacío 3x con nitrógeno) se añadió
2-aminotiofenol (1,7 g). La mezcla de reacción se
agitó a 0ºC durante 10 min y se añadió luego una solución de
(2Z)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-(2,5-difluorofenil)prop-2-enoato
de metilo (2,32 g) en metanol (10 ml). La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 2 h y se enfrió luego a la temperatura
ambiente, después de lo cual se agitó durante una noche. La mezcla
de reacción se concentró a aprox. 10 ml, y se repartió luego entre
ácido clorhídrico 1 N frío (75 ml) y acetato de etilo (125 ml). La
fase orgánica se separó y se lavó consecutivamente con ácido
clorhídrico 1 N (4x), bicarbonato de sodio acuoso diluido y
salmuera, se secó, se filtró y se evaporó. El compuesto del título
se aisló como la sal hidrocloruro (3,0 g, 88%, 2:1 Z:E). ^{1}H
NMR (300 MHz, d_{6}-DMSO) \delta 3,4 (s, 2H),
3,7 (s, 1H), 4,6-5,1 (m, 7H), 6,3 (t, 0,67H), 6,4
(t, 0,33 H), 6,7-7,4 (m, 10H), 8,1 (d, 0,33 H), 8,4
(d, 0,67H). MS-APCI, m/z = 473 (M+1). LC/MS: 2,78
min.
Método
B
A una solución enfriada en hielo de
2-aminotiofenol (8,7 g) en metanol anhidro bajo
nitrógeno (desgasificado a vacío 3x con nitrógeno) se añadió
(2Z)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-(2,5-difluorofenil)prop-2-enoato
de metilo (3,46 g) seguido por trietilamina (975 \mul). La mezcla
de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 4 días, y se
concentró luego a vacío hasta casi sequedad. La mezcla se repartió
entre ácido clorhídrico 1 N frío (75 ml) y acetato de etilo (125
ml). La fase orgánica se separó y se lavó consecutivamente con
ácido clorhídrico 1 N (4x), bicarbonato de sodio acuoso diluido y
salmuera, se secó, se filtró y se evaporó para dar 5,8 g de un
aceite. La purificación por cromatografía súbita (25% acetato de
etilo/hexanos) proporcionó el compuesto del título (4,3 g, 65%)
relación Z:E de 82:18. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
3,48 (s, 2,4H), 3,71 (s, 0,6H), 4,28 (s, 1,6H), 4,72 (s, 0,4H),
4,8-5,1 (m, 4H), 5,43 (d, 0,2H), 5,86 (d, 0,8H),
6,58 (t, 0,8H), 6,68 (d, 0,8H), 6,9-7,4 (m, 8H).
MS-APCI, m/z = 473 (M+1). LC/MS: 2,78 min.
Una suspensión de
\beta-[(2-aminofenil)tio]-N-[(benciloxi)carbonil]-2,5-difluorofenilalaninato
de metilo (4:1, Z:E) (4,3 g) y ácido
p-toluenosulfónico (catalítico) en xilenos (100 ml)
se calentó a reflujo durante 2 h, utilizando un aparato
Dean-Stark para separar el agua. Se enfrió luego la
mezcla, dando como resultado la precipitación del producto bruto
como un sólido blanco (3,3 g, 4:1, cis:trans). Se
recristalizó éste en acetato de etilo/éter para proporcionar el
compuesto del título (2,4 g, 60%). ^{1}H NMR (300 MHz,
d6-DMSO) \delta 4,63 (t, 1H), 4,96 (s, 2H), 5,47
(d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,23-7,34 (m, 9H),
7,49-7,53 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 10,57 (s, 1H).
MS-APCI, m/z = 441 (M+1). LC/MS: 2,74 min.
Método
C
Una mixtura de
cis-2-(2,5-difluorofenil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-3-ilcarbamato
de bencilo (1,7 g) y paladio al 10% sobre carbono (1,7 g, tipo
DeGussa, 50% en peso de agua) en ácido acético glacial (80 ml) se
hidrogenó a 50 psi (5,26 kg/cm^{2})de H_{2} durante 3 h.
La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y
se concentró a vacío. El aceite bruto se trituró con éter para dar
un sólido blanco (1,3 g). El sólido se repartió entre acetato de
etilo e hidróxido de amonio diluido. La fase orgánica se separó y
se lavó sucesivamente con hidróxido de amonio diluido y salmuera, se
secó y se evaporó. El residuo se trató con HCl saturado (g) en
acetato de etilo/éter para proporcionar la sal hidrocloruro del
compuesto del título como un sólido blanco (1,1 g, 90%). ^{1}H
NMR (300 MHz, d6-DMSO) \delta 4,33 (d, 1H, J = 7
Hz), 5,60 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,13-7,38 (m, 4H),
7,48-7,60 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 8,4 (bs, 3H), 11,0
(s, 1H). MS APCI, m/z = 307 (M+1). LC/MS: 1,65 min.
Método
D
A
cis-2-(2,5-difluorofenil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-3-ilcarbamato
de bencilo (0,9 g) se añadió 30% HBr/HOAC (5 ml). La suspensión
agitada se convirtió en una solución homogénea al cabo de 20 min.
La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 50
min adicionales, y se diluyó luego con éter para proporcionar la
sal hidrobromuro del compuesto del título (0,75 g, 95%). El sólido
se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso
saturado. La fase orgánica se separó y se lavó sucesivamente con
bicarbonato de sodio acuoso diluido y salmuera, se secó, se filtró y
se evaporó. El aceite resultante se trató con HCl (g) saturado en
acetato de etilo/éter para proporcionar la sal hidrocloruro del
compuesto del título como un sólido blanco (0,60 g, 85%). Este
material era indistinguible del obtenido por el método C.
A una solución agitada de ácido
3,5-difluorofenilacético (6,02 g, 34,97 mmol),
hidrocloruro del éster metílico de L-alanina (4,88
g, 34,96 mmol) y HOBt (5,20 g, 38,48 mmol) en diclorometano (200 ml)
bajo nitrógeno a 0ºC se añadieron NMM (8,84 g, 87,39 mmol) y
EDAC-HCl (7,38 g, 38,49 mmol). La mezcla se dejó
calentar gradualmente a la temperatura ambiente y se agitó durante
una noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y
se extrajo sucesivamente con bicarbonato de sodio acuoso, HCl acuoso
1 N y salmuera. La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó.
El residuo se purificó por cromatografía súbita sobre gel de sílice
eluyendo con 1:1 (v/v) hexanos:acetato de etilo para proporcionar
éster metílico de
N-[(3,5-difluorofenil)acetil]-L-alanina
(7,91 g, rendimiento 88%) como un sólido blanco. ^{1}H NMR (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 1,39 (d, 3H, J = 7,0 Hz), 3,54 (s, 2H),
3,75 (s, 3H), 4,59 (m, 1H), 6,02 (br, 1H), 6,67-6,87
(m, 3H). MS APCI, m/z = 258 (M+1). LC/MS: 1,68 min.
Se añadió gota a gota hidróxido de litio (1,40
g, 33,33 mmol) en agua (60 ml) a una solución de éster metílico de
N-[(3,5-difluorofenil)acetil]-L-alanina
(7,79 g, 30,28 mmol) en 1,4-dioxano (150 ml).
Después de 2 h, se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en
agua y la solución se extrajo con dietil-éter. La fase acuosa se
acidificó con HCl acuoso 1 N y se extrajo con acetato de etilo 3
veces. Los extractos en acetato de etilo reunidos se secaron, se
filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título
(7,16 g, rendimiento 97%) como un sólido blanco. ^{1}H NMR (300
MHz, d6-DMSO) \delta 1,28 (d, 3H, J = 7,4 Hz),
3,51 (s, 2H), 4,20 (m, 1H), 6,93-7,12 (m, 3H), 8,44
(d, 1H, J = 7,0 Hz), 12,46 (br, 1H). HPLC, Método A: 2,12 min.
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en la preparación ilustrativa A, excepto que se empleó
(6,7-cis)-6-amino-7-fenil-1,4-tiazepan-5-ona
(1 d) (84,3 mg) como el componente amina y con aislamiento del
compuesto del título por trituración con Et_{2}O del material
bruto, se obtuvo el compuesto del título sólido blanco (1) como una
mezcla 1:1 con el diastereoisómero 6S,7S (99,8 mg, 59%), p.f.
128-133º. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,11 (d, 1,5 H, J = 7,0 Hz), 1,28 (d, 1,5H, J = 6,6 Hz),
2,80 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,48 (s, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,76 (m,
2H), 4,32 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 5,25 (t, 0,5H), 5,33 (t,
0,5H), 6,09 (d, 0,5, intercambiable), 6,25 (m, 1H,
intercambiable), 6,38 (t, 0,5H, intercambiable), 6,79 (m,
3H), 7,00 (d, 0,5H, intercambiable), 7,08 (d, 0,5H,
intercambiable), 7,24 (m, 5H). MS APCI, m/z = 448 (M+1). HPLC
Método A: 2,62 min.
La amina de partida
(6,7-cis)-6-amino-7-fenil-1,4-tiazepan-5-ona
(1d) se preparó de la manera siguiente:
Utilizando un método similar al descrito en la
preparación ilustrativa A, parte b (Método B), una solución de
N-(2-mercaptoetil)carbamato de
terc-butilo (2,4 ml,
(2Z)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-fenilprop-2-enoato
de metilo (0,87 g), trietilamina (0,39 ml) y metanol (15 ml) se
agitó a TA durante 3 días. La eliminación del disolvente y
cromatografía del aceite bruto resultante sobre gel de sílice (10% a
25% acetato de etilo/hexanos) dio el compuesto del título como un
aceite viscoso (1,22 g, 90%). La NMR del protón demostró la
presencia de una mezcla de diastereoisómeros de relación aproximada
7:3; se consigna el diastereoisómero mayor. ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,41 (s, 9H), 2,48 (t, 2H), 3,19 (br, 2H), 3,65
(s, 3H), 4,12 (q, 1H), 4,35 (t, 1H), 4,73 (t, 2H), 5,09 (d, 2H),
7,27-7,34 (m, 10H). MS APCI, m/z = 389 (M -
t-BuOCO)^{+}. HPLC Método A: 3,47 min.
A una solución enfriada (baño de hielo) de
2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-({2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}tio)-3-fenilpropanoato
de metilo (1a) (1,20 g) y metanol (0,284 ml) en acetato de etilo (2
ml) se añadió gota a gota desde una jeringuilla cloruro de acetilo
(0,43 ml) y la mezcla se agitó en el baño de hielo durante 10 min
adicionales y luego a TA durante 50 min. Se añadió un exceso de
Et_{2}O y el sólido blanco se recogió, se disolvió en agua, se
trató con un exceso de K_{2}CO_{3} acuoso saturado y se extrajo
una sola vez con CH_{2}Cl_{2} y dos veces con Et_{2}O. Las
materias orgánicas secas (MgSO_{4}) se filtraron y el disolvente
se eliminó para proporcionar el compuesto del título como un aceite
(0,86 g, 90%). La NMR del protón demostró la presencia de una
mezcla de diastereoisómeros de relación aproximada 7:3; se consigna
el diastereoisómero mayor. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 1,46 (s, 2H, intercambiable), 2,47 (t, 2H), 2,76 (t, 2H),
3,66 (s, 3H), 3,35 (d, 1H), 4,75 (t, 1H), 5,09 (m, 2H), 5,76 (d,
1H, intercambiable), 7,28-7,34 (m, 10H). MS APCI,
m/z = 389 (M+1). HPLC Método A: 2,27 min.
A una solución agitada de
3-[(2-aminoetil)tio]-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-fenilpropanoato
de metilo (1b) (0,85 g) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió
(CH_{3})_{3}Al 2,0 M en tolueno (2,2 ml) y la mezcla se
agitó durante una noche a TA. La mezcla de reacción se trató
cuidadosamente con ácido clorhídrico 0,5 N (20 ml total) y se
extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos secos
(MgSO_{4}) proporcionaron el compuesto del título como una mezcla
con el diastereoisómero 6,7-trans; HPLC Método A: 2,96 y 3,22
min. La titulación con Et_{2}O proporcionó el compuesto del
título puro como un sólido blanco (0,32 g, 41%). ^{1}H NMR (300
MHz, CDCl_{3}) \delta 2,75-2,81 (m, 1H),
3,02-3,08 (m, 1H), 3,68-3,93 (M,
2H), 4,35 (d, 1H J_{6,7} = 3,8 Hz), 5,11 (2H), 5,23 (q, 1H,
J_{6,7} = 3,8 Hz), 6,02 (d, 1H, NH), 6,13 (br s, 1H, NH),
7,26-7,38 (m, 10H). MS APCI, m/z = 357 (M+1). HPLC
Método A: 2,96 min.
A
(6,7-cis)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-ilcarbamato
de bencilo (1c) (0,30 g) se añadió HBr al 30%/HOAc (3 ml) y se
inició agitación magnética. Después de unos cuantos minutos, era
evidente el desprendimiento de CO_{2}. Después de 45 min, se
trató la mezcla con un exceso de Et_{2}O y el sólido blanco se
recogió por filtración, se disolvió en agua
(\sim 65 ml), se trató con un exceso de bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo 10 veces con CH_{2}Cl_{2} (porciones de 25 ml). Los extractos en CH_{2}Cl_{2} seco (MgSO_{4}) proporcionaron el compuesto del título como un sólido blanco (0,17 g, 91%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,70 (br s, 2H, NH_{2}), 2,75-2,82 (m, 1H), 2,95-3,02 (m, 1H), 3,68-3,87 (m, 2H), 4,14 (d, 1H J_{6,7} = 3,1 Hz), 4,33 (d, 1H, J_{6,7} = 3,1 Hz), 6,13 (br s, 1H, NH), 7,29-7,42 (m, 5H). MS APCI, m/z = 223 (M+1). HPLC Método A: 0,63 min.
(\sim 65 ml), se trató con un exceso de bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo 10 veces con CH_{2}Cl_{2} (porciones de 25 ml). Los extractos en CH_{2}Cl_{2} seco (MgSO_{4}) proporcionaron el compuesto del título como un sólido blanco (0,17 g, 91%). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,70 (br s, 2H, NH_{2}), 2,75-2,82 (m, 1H), 2,95-3,02 (m, 1H), 3,68-3,87 (m, 2H), 4,14 (d, 1H J_{6,7} = 3,1 Hz), 4,33 (d, 1H, J_{6,7} = 3,1 Hz), 6,13 (br s, 1H, NH), 7,29-7,42 (m, 5H). MS APCI, m/z = 223 (M+1). HPLC Método A: 0,63 min.
Preparación Ilustrativa
A'
A una suspensión de hidrobromuro de
(2,3-cis)-3-amino-2-(3,4-diclorofenil)-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona
(A'd) (236 mg, 0,56 mmol) en diclorometano (40 ml) a 0ºC bajo
nitrógeno se añadieron el ácido quiral (Ae) (137 mg, 0,56 mmol) y
NMM (62 \mul, 0,56 mmol) hasta que se aclaró la solución. Se
añadieron a la solución HOBt hidratado (190 mg, 1,24 mmol),
EDAC-HCl (162 mg, 0,85 mmol) y NMM (93 \mul, 0,85
mmol). La mezcla de reacción se agitó 2 h a 0ºC, y luego a TA
durante 30 min, se concentró a vacío y se repartió entre agua (100
ml) y acetato de etilo ((125 ml). Se recogió la fase orgánica y se
lavó sucesivamente con HCl (2x), agua, NaHCO_{3} saturado, y
salmuera, se secó y se eliminó el disolvente a vacío para dar el
compuesto del título (A') como una mezcla 1:1 con el
diastereoisómero 2S,3S (130 mg, 92%). La cristalización en
éter/hexanos dio 132 mg como una mezcla 3:1 de predominantemente el
otro diastereoisómero 2S,3S. El filtrado se evaporó y se
recristalizó en acetato de etilo/hexanos para dar 65 mg del
compuesto del título como una mezcla 6:1 con el diastereoisómero
2S,3S como un sólido blanco.
100
La amina de partida, hidrobromuro de
(2,3-cis)-3-amino-2-(3,4-diclorofenil)-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona
(A'd), se preparó de la manera siguiente:
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en la preparación ilustrativa A, parte a, excepto que se utilizó
3,4-diclorobenzaldehído (1,05 g, 6,0 mmol) como el
componente aldehídico, se obtuvo el compuesto del título (A'a) como
una mezcla 12:1 (Z:E) de isómeros como un aceite (2,17 g, 92%).
A una solución desoxigenada de
(2Z)-2-{[(benciloxi)-carbonil]amino}-3-(3,4-diclorofenil)acrilato
de metilo (A'a) (2,17 g, 5,7 mmol) en metanol anhidro (40 ml)
(calentado para disolución) bajo nitrógeno se añadió el
2-aminotiofenol (3,1 ml, 28,5 mmol) seguido por
adición de trietilamina (400 \mul, 2,85 mmol). La mezcla se agitó
durante 3 días a la temperatura ambiente, se concentró a aprox. 10
ml, se repartió entre ácido clorhídrico 1 N frío (75 ml) y acetato
de etilo (100 ml). Se separó la fase orgánica y se lavó
sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N (4x), bicarbonato de sodio
acuoso diluido y salmuera, se secó, se filtró y se evaporó para dar
el compuesto del título (A'b) como una mezcla 4:1 (eritro:treo) (2,8
g, 96%). Una muestra de 100 mg se convirtió en la sal HCl para
proporcionar un compuesto del título analíticamente puro (32 mg)
como una mezcla (4:1). MS APCI, m/z = 505 (M+1), 507 (M+3). LC/MS:
2,94 min.
Una suspensión de
\beta-[(2-aminofenil)tio]-N-[(benciloxi)carbonil]-3,4-diclorofenilalaninato
de metilo (A'b) (4:1, 2,5 g, 4,9 mmol) y pTSA (catalítico) en
xilenos (30 ml) se calentó a reflujo durante 1 h, utilizando un
aparato Dean-Stark. La mezcla se enfrió luego, dando
como resultado la precipitación del producto trans como un
sólido blanco (300 mg, trans puro). El filtrado (1,6 g, cis
de pureza 85% + 15% SM) se recogió en 20 ml de xilenos,
p-TSA cat, se mantuvo a reflujo durante 1 h
adicional, se enfrió, se evaporó, se purificó por cromatografía
súbita en columna eluyendo con 50% éter-hexanos para
dar el compuesto del título puro (A'c) (900 mg, 39%) como un sólido
blanco. MS APCI, m/z = 495 (M+Na). LC/MS: 2,96 min.
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en la preparación ilustrativa A1, parte d, Método D, excepto que se
empleó
[(2,3-cis)-2-(3,4-diclorofenil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-3-il]carbamato
de bencilo (A'c), (850 mg, 1,8 mmol) como el componente amina
protegido, se obtuvo el compuesto del título (A'd) (750 mg, 99%)
como un sólido blanco. MS APCI, m/z = 402
(M-NH_{3}), LC/MS: 1,88 min.
Ejemplo Ilustrativo
B
A una suspensión de hidrobromuro de
(2,3-cis)-3-amino-2-fenil-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona
(Bd) (112 mg, 0,29 mmol) en diclorometano (25 ml) a 0ºC bajo
nitrógeno se añadió el ácido quiral (Ae) (71 mg, 0,29 mmol) y NMM
(32 \mul, 0,29 mmol) hasta que se aclaró la solución. Se añadieron
a la solución HOBt hidratado (98 mg, 0,64 mmol), EDAC.HCl (84 mg,
0,44 mmol) y NMM (51 \mul, 0,44 mmol). La mezcla de reacción se
agitó 2 h a 0ºC, se concentró a vacío y se repartió entre agua (100
ml) y acetato de etilo (125 ml). Se recogió la fase orgánica y se
lavó sucesivamente con HCl (2x), agua, NaHCO_{3} saturado, y
salmuera, se secó y se eliminó el disolvente a vacío para
proporcionar el compuesto del título (B) como una mezcla 1:1 con el
diastereoisómero 2S,3S (145 mg, 95%) como un sólido
blanquecino.
101
La amina de partida, hidrobromuro de
(2,3-cis)-3-amino-2-(4-clorofenil)-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-ona
(Bd), se preparó de la manera siguiente:
Utilizando el procedimiento similar al descrito
en la preparación ilustrativa A, parte a, excepto que se empleó
4-clorobenzaldehído (844 mg, 6,0 mmol) como el
componente aldehídico, se obtuvo el compuesto del título (Ba) como
un sólido blanco (2,0 g, 97%).
Utilizando procedimiento similar al descrito en
la preparación ilustrativa A', parte b, excepto que se empleó
(2Z)-2-{[(benciloxi)carbonil]amino}-3-(4-clorofenil)acrilato
de metilo (Ba) (1,9 g, 5,5 mmol), se obtuvo el producto como un
aceite bruto. La recristalización en éter-hexanos
proporcionó el compuesto del título (Bb) (2,5 g, 97%) como un
sólido blanco (mezcla 95:5 (eritro:treo)). MS APCI, m/z = 471 (M+1).
LC/MS: 2,82 min.
Una suspensión de
\beta-[(2-aminofenil)tio]-N-[(benciloxi)carbonil]-4-clorofenilalaninato
de metilo (Bb) (19:1, 2,4 g, 4,9 mmol) y pTSA (catalítico) en
xilenos (30 ml) se calentó a reflujo durante 2 h, utilizando un
aparato Dean-Stark. La mezcla se enfrió luego, dando
como resultado la precipitación del producto trans como un
sólido blanco (350 mg, trans puro). El filtrado (2,0 g) se
purificó por cromatografía súbita en columna eluyendo con acetato
de etilo 30%-hexanos para dar el compuesto del título puro (Bc) (1,6
g, 72%) como un sólido blanco. ^{1}H NMR (300 MHz,
d6-DMSO)
102
A
[(2,3-cis)-2-(4-clorofenil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-3-il]carbamato
de bencilo (11c) (1,5 g, 3,4 mmol) en 5 ml de ácido acético se
añadió 30% HBr/ácido acético (7 ml). La suspensión agitada se
calentó a 60ºC durante 40 min, se enfrió y se diluyó luego con éter
para proporcionar la sal hidrobromuro del compuesto del título (Bd)
(1,1 g, 84%) como un sólido blanco.
103
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en la preparación ilustrativa B, excepto que se empleó hidrobromuro
de
(6,7-cis)-6-amino-7-(1-naftil-1,4-tiazepan-5-ona
(2e) (110 mg, 0,30 mmol) como el componente amínico, se obtuvo el
compuesto del título (2) después de recristalización en éter en una
mezcla 1:1 con el diastereoisómero 2S,3S (82 mg, 55%) como
un sólido blanco. ^{1}H NMR
104
La amina de partida, hidrobromuro de
(6,7-cis)-6-amino-7-(1-naftil-1,4-tiazepan-5-ona
(2e), se preparó de la manera siguiente:
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 1 parte a, excepto que se empleó
1-naftilaldehído (2,04 ml, 15,0 mmol) como el
componente aldehídico, se obtuvo el producto bruto como un aceite
(6,0 g). Después de recristalización en acetato de
etilo-éter-hexanos (frío), se obtuvo el compuesto
del título puro (2a) (3,9 g, 72%) como un sólido blanco. MS APCI,
m/z = 362 (M+1), 2,77 min.
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en la preparación ilustrativa A' parte b, empleando
(2Z)-2-{[(benci-
loxi)carbonil]amino}-3-(1-naftil)acrilato de metilo (2a) (2,8 g, 7,75 mmol) en sustitución como el componente acrilato y (2-mercaptoetil)carbamato de terc-butilo (5,3 g, 29,9 mmol) como el componente tio (con agitación durante 5 días), se obtuvo el compuesto del título (2b) (3,3 g, 79%) como un semisólido.
loxi)carbonil]amino}-3-(1-naftil)acrilato de metilo (2a) (2,8 g, 7,75 mmol) en sustitución como el componente acrilato y (2-mercaptoetil)carbamato de terc-butilo (5,3 g, 29,9 mmol) como el componente tio (con agitación durante 5 días), se obtuvo el compuesto del título (2b) (3,3 g, 79%) como un semisólido.
A una solución agitada de
N-[(benciloxi)carbonil]-S-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-3-(1-naftil)cisteinato
de metilo (2b) (3,3 g, 6,13 mmol) en acetato de etilo (80 ml)
a-30ºC, se borboteó HCl gaseoso durante 10 min, se
agitó a-30ºC durante 15 min y se dejó luego a TA
durante 3 h. La evaporación hasta casi sequedad y precipitación en
éter proporcionó el compuesto del título puro (2c) (2,6 g, 89%) como
un sólido blanco. MS APCI, m/z = 439 (M+1), 2,34 min.
A una solución agitada de hidrocloruro de
S-(2-aminoetil)-N-[(benciloxi)carbonil]-3-(1-naftil)cisteinato
de metilo (2c) (2,0 g, 4,2 mmol) en diclorometano (35 ml) bajo
nitrógeno a 0ºC se añadió mediante una jeringuilla una solución 2 M
de trimetil-aluminio (5 ml, 10,0 mmol), se dejó
calentar la mezcla de reacción a TA y se agitó durante una noche.
La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió cuidadosamente HCl
1 N hasta que cesó el borboteo, y se añadió luego HCl 0,5 N (20
ml). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml), se
secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar
2 g de producto bruto como una mezcla 3:1 con el producto
6,7-trans. La purificación utilizando cromatografía súbita en
columna (1% metanol-diclorometano) proporcionó el
compuesto del título (2d) (610 mg, 36%) como un sólido blanco (MS
APCI, m/z = 407 (M+1), 2,37 min.
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en la preparación ilustrativa A, parte d, Método D, excepto que se
empleó
[(6,7-cis)-7-(1-naftil)-5-oxo-1,4-tiazepan-6-il]carbamato
de bencilo (2d), (590 mg, 1,45 mmol) como el componente amínico
protegido, se obtuvo el compuesto del título (2e) (500 mg, 88%) como
un sólido amarillo claro. ^{1}H NMR (300 MHz,
d6-DMSO) \delta 2,67-2,79 (m, 1H),
2,83-2,94 (m, 1H); 3,63-3,85 (m,
2H), 5,11 (m, 1H), 5,29 (d, 1H, J = 4,0 Hz),
7,42-7,68 (m, 4H), 7,88-8,02 (m,
2H), 8,14 (d, 1H), 8,22 (br, 3H), 8,71 (br t, 1H). MS APCI, m/z =
273 (M+Na). LC/MS: 1,23 min.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de hidrocloruro de
(2S)-2-amino-N-[(6,7-cis)-7-(1-naftil)-5-oxo-1,4-tiazepan-6-il]-2-fenilacetamida
(3b) (53 mg, 0,12 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0ºC bajo
nitrógeno se añadieron 1 eq de NMM (13 \mul, 0,12 mmol), seguido
por el ácido 3,5-difluorofenilacético (21 mg, 0,12
mmol), HOBt hidratado (40 mg, 0,264 mmol), EDAC.HCl (35 mg, 0,18
mmol) y NMM (34 \mul, 18 mmol). La mezcla de reacción se agitó 2 h
a 0ºC, se concentró a vacío y se repartió entre agua (100 ml) y
acetato de etilo (125 ml). La fase orgánica se recogió y se lavó
sucesivamente con HCl (2x), agua, NaHCO_{3} saturado, y salmuera,
se secó, y se eliminó el disolvente a vacío para dar un semisólido
bruto. Este material se purificó por cromatografía súbita en columna
(5% metanol-CHCl_{3}) para proporcionar el
compuesto del título (3) como una mezcla 1:1 con el diastereoisómero
2S,3S (46 mg, 69%) como un sólido blanco.
105
La amina de partida, hidrocloruro de
(2S)-2-amino-N-[(6,7-cis)-7-(1-naftil)-5-oxo-1,4-tiazepan-6-il]-2-fenilacetamida
(3b) se preparó de la manera siguiente:
A una solución de
(6,7-cis)-6-amino-7-(1-naftil)-1,4-tiazepan-5-ona
(2e) (162 mg, 0,545 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0ºC bajo
nitrógeno se añadió ácido
(2S)-[(terc-butoxicarbonil)amino](fenil)acético
(137 mg, 0,545 mmol) seguido por HOBt hidratado (190 mg, 1,24
mmol), EDAC.HCl (162 mg, 0,850 mmol) y NMM (93 \mul, 0,850 mmol).
La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a 0ºC y durante 30 min
a TA, se concentró a vacío y se repartió entre agua (25 ml) y
acetato de etilo (25 ml). La fase orgánica se recogió y se lavó
sucesivamente con HCl 0,5 N (2x), agua y salmuera, se secó y se
eliminó el disolvente a vacío para dar el compuesto del título (3a)
(272 mg, 95%) como un sólido rosa claro. MS APCI, m/z = 528 (M+Na),
LC/MS: 2,36 min.
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 2, parte c, excepto que se empleó
((1S)-2-{[(6,7-cis)-7-(1-naftil)-5-oxo-1,4-tiazepan-6-il]amino}-2-oxo-1-feniletil)carbamato
de terc-butilo (3a) (130 mg, 0,257 mmol) como sustancia
reaccionante, se obtuvo el compuesto del título (3b) (114 mg, 99%)
como un sólido blanco. MS APCI, m/z = 406 (M+Na), LC/MS: 1,55, 1,64
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando el procedimiento similar al descrito
en la preparación ilustrativa C, excepto que se empleó hidrocloruro
de
(2S)-2-amino-N-[(6,7-cis)-7-(1-naftil)-5-oxo-1,4-tiazepan-6-il]-2-fenilacetamida
(3b) (50 mg, 0,113 mmol) como componente amina, se obtuvo el
compuesto del título (4) en una mezcla 1:1 con el diastereoisómero
6S,7S (30 mg, 51%) como un sólido blanco. ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,82-0,88 (dd, 6H),
1,2-1,4 (m, 2H), 1,73 (m, 1H),
2,76-3,05 (m, 2H), 3,61 (m, 1,5H),
3,74-3,98 (m, 1,5H),
5,15-5,34 (m, l,5H), 5,56 (q, 1H), 5,72 (d,
0,5H), 7,0-7,36 (m, 7H),
7,35-7,55 (t, 3H), 7,73 (dd, 1H),
7,8-8,0 (m, 3H), 8,13 (t, 1H), 8,32 (dd, 1H). MS
APCI, m/z = 520(M+1). LC/MS: 2,29 min.
\newpage
Preparación ilustrativa
C
A una solución de
(2S)-2-amino-N-[(2,3-cis)-4-oxo-2-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin-3-il]-2-fenilacetamida
(Cb) (110 mg, 0,284 mmol) en diclorometano (12 ml) a 0ºC bajo
N_{2} se añadió el ácido
(2S)-2-hidroxi-4-metilpentanoico
(38 mg, 0,284 mmol) seguido por adición de HOBt hidratado (70 mg,
0,454 mmol), EDAC.HCl (65 mg, 0,341 mmol) y NMM (37 \mul, 0,29
mmol). La mezcla de reacción se agitó 2 h a 0ºC, se concentró a
vacío y se repartió entre agua (100 ml) y acetato de etilo (125
ml). Se recogió la fase orgánica y se lavó sucesivamente con HCl
(2x), agua, NaHCO_{3} saturado, y salmuera, se secó y se eliminó
el disolvente a vacío para proporcionar un semisólido bruto (140
mg). Este material se purificó por cromatografía súbita en columna
eluyendo con 5% metanol-cloroformo para
proporcionar el compuesto del título (C) como una mezcla 1:1 con el
diastereoisómero 2S,3R (110 mg, 77%) como un sólido
blanco. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,77-0,88 (dd, 6H), 1,2-1,4 (m,
2H), 1,73 (m, 1H), 3,85 (m, 0,5H), 3,94 (m, 0,5H),
4,96 (t, 0,5H), 5,11 (t, 0,5H), 5,33 (t,
0,5H), 5,52-5,66 (m, 2,5H), 6,90 (d,
1H), 7,1-7,4 (m, 13H), 8,01 (dd, 1H), 8,19 (t, 1H),
10,23 (s, 0,5H); 10,29 (s, 0,5H). MS APCI, m/z = 502
(M+1). LC/MS: 2,36 y 2,44 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación ilustrativa
D
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en la preparación ilustrativa C, excepto que se empleó
N^{1}-[(2,3-cis)-4-oxo-2-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin-3-il]-L-leucinamida
(Db) (80 mg, 0,217 mmol) como el componente amina, se obtuvo el
compuesto del título (D) en una mezcla 1:1 con el diastereoisómero
2S,3S (90 mg, 86%) como un sólido blanquecino. ^{1}H NMR
(300 MHz,
106
La amina de partida,
N^{1}-[(2,3-cis)-4-oxo-2-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin-3-il]-L-leucinamida
(Db), se preparó de la manera siguiente:
A una suspensión de hidrocloruro de
(2,3-cis)-3-amino-2-fenil-2,3-dihidro-1,5-benzoxazepin-4(5H)-ona
(85 mg, 0,292 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0ºC bajo N_{2} se
añadieron 1 eq de NMM (32 \mul, 0,292 mmol) y 4 gotas de DMF, y
la mezcla se agitó durante 5 min. Se añadieron a la mezcla de
reacción
N-[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]-L-leucina
(73 mg, 0,292 mmol) HOBt-hidratado (72 mg, 0,467
mmol), EDAC.HCl (67 mg, 0,351 mmol) y NMM (39 \mul, 0,351 mmol).
La mezcla de reacción se agitó 2 h a 0ºC, se concentró a vacío y se
repartió entre agua (25 ml) y acetato de etilo (25 ml). La fase
orgánica se recogió y se lavó sucesivamente con agua, con salmuera,
se secó y se eliminó el disolvente a vacío para dar el compuesto
del título (Da) (135 mg, 98%) como un sólido blanco.
A una solución de
N^{2}-[terc-butoxicarbonil]-N^{1}-[(2,3-cis)-4-oxo-2-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin-3-il]-L-leucinamida
(Da) en diclorometano (1 ml) a 0ºC bajo N_{2} se añadió una
solución de TFA al 30% en diclorometano (2 ml). La mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y luego a la temperatura
ambiente durante 30 min, se concentró a vacío para dar el compuesto
del título (Db) como la sal de TFA (105 mg, 88%) como un sólido
blanco. ^{1}H NMR (300
107
\newpage
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en la preparación ilustrativa B, excepto que se empleó hidrocloruro
de
(6,7-cis)-6-amino-4-metil-7-fenil-1,4-oxazepan-5-ona
(5d) (100 mg, 0,389 mmol) como el componente amina, para
proporcionar 150 mg del producto bruto. Después de separar por
filtración a través de un pequeño tapón de sílice (cloroformo), se
obtuvo el compuesto del título (5) en una mezcla 1:1 con el
diastereoisómero 6R,7S (122 mg, 70%) como una espuma blanca.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
108
La amina de partida, hidrocloruro de
(6,7-cis)-6-amino-4-metil-7-fenil-1,4-oxazepan-5-ona
(5d) se preparó de la manera siguiente:
A una solución de
(2,3-trans)-3-feniloxirano-2-carboxilato
de etilo (10 g, 52,0 mmol) en metanol (20 ml)
a-20ºC se añadió 2-(metilamino)etanol (4,6 g,
62,0 mmol) seguido por metóxido de sodio catalítico (25%, 20
gotas). La mezcla de reacción se dejó luego en un congelador
(\sim-20ºC) durante 10 días, se diluyó con HCl al
10% (10 gotas), agua (100 ml), se extrajo con diclorometano (2x), y
las capas orgánicas se reunieron, se secaron, se filtraron y se
evaporaron para proporcionar el compuesto del título (5a) (9,7 g,
84%). MS APCI, m/z = 222 (M+1). LC/MS: 1,03 min.
A una solución agitada de
(2,3-trans-N-(2-hidroxietil)-N-metil-3-feniloxirano-2-carboxamida
(5a) (5,4 g, 24,4 mmol) en THF anhidro (300 ml) se añadió 10% molar
de MgI_{2} (670 mg, 2,44 mmol, pureza 98%) y la mezcla se calentó
a reflujo durante una noche, se enfrió, y se evaporó para dar un
aceite anaranjado bruto. La cromatografía súbita isocrática en
columna (1% metanol-diclorometano) proporcionó el
compuesto del título (5b) (2,7 g, 50%). MS APCI, m/z = 222 (M+1).
LC: 1,78 min. (Método A)
A una solución enfriada en hielo de
(6,7-trans)-6-hidroxi-4-metil-7-fenil-1,4-oxazepan-5-ona
(5b) (900 mg, 4,1 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió lutidina
((524 \mul, 4,5 mmol), seguido por adición gota a gota de
anhídrido tríflico (753 \mul, 4,4 mmol) en diclorometano (3 ml) y
la mezcla se agitó a 0ºC durante 20 min, se concentró a vacío para
dar el triflato bruto (que contenía 32% del compuesto (5b) de
partida). Al compuesto intermedio bruto disuelto en DMF (5 ml),
enfriado a 0ºC, se añadió azida de sodio (1,33 g, 20,5 mmol) toda
de una vez. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h, y luego a TA
durante una noche. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se
extrajo con acetato de etilo (2x). El extracto orgánico se recogió,
se lavó consecutivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado
(2x), y con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó (1,1 g de
aceite oscuro). El producto bruto se purificó por cromatografía
súbita (3% metanol-diclorometano) para proporcionar
el compuesto del título prácticamente puro (5c) (385 mg, 38%). MS
APCI, m/z = 247 (M+1) 218 (M+1-N_{2}). LC/MS:
1,75 min.
Una mezcla de
(6,7-cis)-6-azido-4-metil-7-fenil-1,4-oxazepan-5-ona
(5c) (300 mg, 1,54 mmol) y 10% Pd/C (30 mg, tipo DeGussa, 50% en
peso de agua) en etanol absoluto (45 ml) y HCl 1 N (3 ml, 3,0 mmol)
se hidrogenó a 20 psi (1,41 kg/cm^{2}) durante 3 días. La mezcla
de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y se
concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título como un
sólido blanco
109
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en la preparación ilustrativa B, excepto que se empleó hidrocloruro
de
(2SR,6SR,7RS)-6-amino-4-metil-2,7-difenil-1,4-oxazepan-5-ona
(6d) (100 mg, 0,34 mmol) como el componente amina, se obtuvo el
compuesto del título (6) en una mezcla 1:1 con el diastereoisómero
6R,7S (160 mg, 90%) como un sólido blanco. ^{1}H NMR (300
MHz,
110
(Método A).
La amina de partida, hidrocloruro de
(6,7-cis)-6-amino-4-metil-7-fenil-1,4-oxazepan-5-ona
(6d), se preparó de la manera siguiente:
A una solución de
(2,3-trans)-3-feniloxirano-2-carboxilato
de etilo (5,0 g, 23,9 mmol) en metanol (10 ml) a -20ºC se añadió
2-(metilamino)-1-feniletanol (4,29
g, 28,4 mmol) seguido por metóxido de sodio catalítico (25%, 10
gotas). La mezcla de reacción se mantuvo en un congelador
(\sim-20ºC) durante 2 días, se filtró y se lavó
con metanol frío par proporcionar el compuesto del título (6a) como
un sólido blanco (3,3 g, 46%).
A una solución agitada de
(2,3-trans)-N-(2-hidroxi-2-feniletil)-N-metil-3-feniloxirano-2-carboxamida
(6a) (2,1 g, 7,6 mmol) en THF anhidro (300 ml) se añadió 10% molar
de MgI_{2} (215 mg, 0,76 mmol, pureza 98%) y la mezcla se calentó
a reflujo durante un fin de semana, se enfrió, y se evaporó para dar
un aceite anaranjado. La cromatografía isocrática súbita en columna
(1% metanol-diclorometano) proporcionó el compuesto
del título (6b) (900 mg, 43%). MS APCI, m/z = 298 (M+Na). LC: 2,84
min (Método A).
A una solución enfriada en hielo de
(2RS,6SR,7SR)-6-hidroxi-4-metil-2,7-difenil-1,4-oxazepan-5-ona
(6b) (1,9 g, 6,39 mmol) en diclorometano (45 ml) se añadió lutidina
(1,12 ml, 9,6 mmol), seguida por adición gota a gota de anhídrido
tríflico (1,6 ml, 9,6 mmol) en diclorometano (5 ml), y la mezcla se
agitó a 0ºC durante 20 min, se concentró a vacío (frío), y luego a
alto vacío durante 20 min para dar el triflato bruto. El compuesto
intermedio bruto en DMF (5 ml) se enfrió a 0ºC y se añadió en una
sola porción azida de sodio (2,1 g, 32,0 mmol). La mezcla se agitó
a 0ºC durante 1 h, y luego a TA durante una noche. La mezcla de
reacción se diluyó con agua (100 ml), se extrajo con acetato de
etilo (3x), se recogió el extracto orgánico y se lavó
consecutivamente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2x), y
con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó para dar un aceite
oscuro. El producto bruto se purificó por cromatografía súbita (3%
metanol-diclorometano) para proporcionar el
compuesto del título prácticamente puro (6c) (1,0 g, 48%). MS APCI,
m/z = 272 (M+1-N_{2}). LC/MS: 2,36 min.
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 5, parte d, excepto que se empleó
(2RS,6SR,7RS)-6-azido-4-metil-2,7-difenil-1,4-oxazepan-5-ona
(6c) (1,0 g, 3,1 mmol) como el componente azido, se obtuvo el
compuesto del título (6d) como un sólido blanco (940 mg,
94%).
111
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en la preparación ilustrativa B, excepto que se empleó
(6,7-cis)-6-amino-4-metil-7-fenil-1,4-tiazepan-5-ona
(7c) (50 mg, 0,211 mmol) como el componente amina, se obtuvo el
compuesto del título (7) en una mezcla 1:1 con el diastereoisómero
6S,7S (72 mg, 74%) como una espuma blanca. ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,87 (d, 1,5H),
112
6,68-6,96 (m, 4H), 7,18
(m, 2H), 7,26 (m, 3H). MS APCI, m/z = 462 (M+1). LC/MS: 1,88
min.
La amina de partida
(6,7-cis)-6-amino-4-metil-7-fenil-1,4-tiazepan-5-ona
(7c)), se preparó de la manera siguiente:
A una solución enfriada en hielo de hidrobromuro
de
(6,7-cis)-6-amino-7-fenil-1,4-tiazepan-5-ona
(1d) (165 mg, 0,52 mmol) en diclorometano (5 ml) bajo N_{2} se
añadió TEA (153 \mul, 1,09 mmol), seguido por carbonato de
di-terc-butilo (124 mg, 0,565 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC
durante 30 min y a TA durante 2 h, se redujo el volumen, y el
residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. El extracto
orgánico se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se evaporó para
dar el compuesto del título (7a) como un aceite claro.
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 2, parte, excepto que se empleó
[(6,7-cis)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]carbamato
de terc-butilo (7a) (74 mg, 0,22 mmol) como el componente
amida, y yodometano (14 \mul, 0,22 mmol) como el reactivo
electrófilo, se obtuvo el compuesto bruto del título como un aceite.
La cromatografía isocrática súbita en columna (25% acetato de
etilo-hexanos) proporcionó el compuesto del título
puro (7b) (63 mg, 82%) como un aceite claro.
A una solución enfriada en hielo de
[(6,7-cis)-4-metil-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]carbamato
de terc-butilo (7b) (133 mg, 0,396 mmol) se añadió TFA al
20% en diclorometano (3 ml), se agitó la mezcla a 0ºC durante 1,5 h
y a TA durante 1 h, se evaporó y se sometió a alto vacío durante una
noche. La trituración con éter proporcionó el compuesto del título
(7c) como un sólido blanco (115 mg, 82%).
113
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en la preparación ilustrativa B, excepto que se empleó hidrocloruro
de
(3R-6,7cis)-6-amino-4-metil-3,7-difenil-1,4-oxazepan-5-ona
(8d) (60 mg, 0,180 mmol) como el componente amina, se obtuvo un
producto bruto (100 mg). Después de filtrar a través de un pequeño
taco de sílice (cloroformo) se obtuvo el compuesto del título (8)
en una mezcla 1:1 con el diastereoisómero 6R,7S (55 mg, 59%) como
una espuma blanca.
114
La amina de partida, hidrocloruro de
(3R-6,7cis)-6-amino-4-metil-3,7-difenil-1,4-oxazepan-5-ona
(8d), se preparó de la manera siguiente:
A una solución de
(2,3-trans)-3-feniloxirano-2-carboxilato
de etilo (13,4 g, 70,2 mmol) en metanol (35 ml)
a-20ºC se añadió el
(2R)-2-(metilamino)-2-feniletanol
(12,6 g, 83,4 mmol) [Karim, A., et al., J. Organometallic
Chem. (1986, 317(1) 93-104.], seguido por
metóxido de sodio catalítico (25%, 30 gotas). La mezcla de reacción
se dejó en un congelador (\sim -20ºC) durante 3 días, se diluyó
con HCl al 10% (10 gotas), agua (100 ml), se extrajo con
diclorometano (2x). Las capas orgánicas reunidas se secaron, se
filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título
(8a) (12,2 g, 63%). MS APCI, m/z = 276 (M+1), 298 (M+Na). HPLC:
5,68, 5,74 min. (Método E).
A una solución agitada de
(2RS,3RS)-N-[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]-N-metil-3-feniloxirano-2-carboxamida
(8a) (1,7 g, 5,72 mmol) en tolueno anhidro (120 ml) se añadió
MgI_{2} (1,6 g, 5,72 mmol, pureza 98%) y la mezcla se agitó
enérgicamente a TA durante 32 h. La mezcla se trató con cloruro de
amonio saturado (50 ml) y agua (50 ml) y se agitó durante 30 min.
La capa orgánica separada se lavó sucesivamente con cloruro de
amonio saturado y salmuera, se secó, se filtró y se evaporó para
dar un aceite anaranjado (1,6 g). La cromatografía isocrática
súbita en columna (2:1 hexanos-acetato de etilo) se
separó el compuesto del título (8b) (400 mg, 24%) como un sólido
blanco del diastereoisómero (3S,6S,7R) (1,0 g, 59%).
Se observó un NOE significativo entre el protón 3 y el protón 7.
HPLC: 1,78 min (Método A).
Utilizando un procedimiento similar al Ejemplo 6
parte c, excepto que se empleó
(3R,6R,7R)-6-hidroxi-4-metil-3,7-difenil-1,4-oxazepan-5-ona
(8b) (305 mg, 1,02 mmol) como sustancia reaccionante, se obtuvo el
compuesto del título puro (8c) (385 mg, 38%) como un sólido
blanquecino.
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 5 parte d, excepto que se empleó
(3R,6S,7R)-6-azido-4-metil-3,7-difenil-1,4-oxazepan-5-ona
(8c) (1,0 g, 3,1 mmol) como el componente azido, se obtuvo el
compuesto del título (8d) (170 mg, 96%) como un sólido blanco.
^{1}H NMR
115
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en la preparación ilustrativa C, excepto que se empleó
(2S)-2-amino-N-[(6,7-cis)-4-metil-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]-2-fenilacetamida
(9b) (73 mg, 0,207 mmol) como componente amina, se obtuvo el
producto del título como un aceite. Después de filtrar a través de
un pequeño taco de sílice (cloroformo), se obtuvo el compuesto del
título (9) en una mezcla 1:1 con el diastereoisómero 6R,7S (80 mg,
83%) como un sólido blanquecino. ^{1}H NMR (300 MHz,
116
La amina de partida,
(2S)-2-amino-N-[(6,7-cis)-4-metil-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]-2-fenilacetamida
(9b), se preparó de la manera siguiente:
A una suspensión de hidrocloruro de
(6,7-cis)-6-amino-4-metil-7-fenil-1,4-oxazepan-5-ona
(5d) (300 mg, 1,17 mmol) en diclorometano (30 ml) a 0ºC bajo
N_{2} se añadió ácido
(2S)-[(terc-butoxicarbonil)amino](fenil)acético
(293 mg, 1,17 mmol) seguido por NMM (128 \mul, 1,17 mmol) y la
mezcla se agitó 5 min hasta que se aclaró la solución. Se añadieron
a la mezcla de reacción HOBt-hidratado (389 mg, 2,60
mmol), EDAC-HCl (336 mg, 1,76 mmol) y NMM (193
\mul, 1,76 mmol). La mezcla de reacción se agitó 2 h a 0ºC, se
concentró a vacío y se repartió entre agua y acetato de etilo. Se
recogió la fase orgánica y se lavó sucesivamente con HCl 0,25 N
(2x), agua, salmuera, se secó y se eliminó el disolvente a vacío
para dar el compuesto del título (9a) (380 mg, 72%) como un sólido
blanquecino. MS APCI, m/z = 454 (M+1) 476 (M+Na). LC/MS: 2,15
min.
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en la preparación ilustrativa D, parte b, excepto que se empleó
((1S)-2-{[(6,7-cis)-4-metil-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]amino}-2-oxo-1-feniletil)carbamato
de terc-butilo (9a)
(320 mg, 0,706 mmol), como el componente amina protegido, se obtuvo el compuesto del título (9b) (220 mg, 67%) como un sólido blanco. ^{1}H NMR (300 MHz, d6-117
(320 mg, 0,706 mmol), como el componente amina protegido, se obtuvo el compuesto del título (9b) (220 mg, 67%) como un sólido blanco. ^{1}H NMR (300 MHz, d6-
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en la preparación ilustrativa C, excepto que se empleó
(2S)-2-amino-N-[(6,7-cis)-4-metil-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]-2-fenilacetamida
(9b) (73,0 mg, 0,207 mmol) como el componente amina y ácido
(3,5-difluorofenil)acético (36,0 mg, 0,207
mmol) como el componente ácido, se obtuvo el producto bruto como un
aceite. Después de filtrar a través de un pequeño taco de sílice
(cloroformo), se obtuvo el compuesto del título (10) en una mezcla
1:1 con el diastereoisómero 6S,7R (75 mg, 71%) como
una espuma blanca. (^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) 3,00
(s,
118
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en la preparación ilustrativa B, excepto que se empleó
(2S)-2-amino-ciclohexil-N-[(3R,6S,7R)-4-metil-5-oxo-3,7-difenil-1,4-oxazepan-6-il]acetamida
(11b) (42 mg, 0,097 mmol) como el componente amina y ácido
(3,5-difluorofenil)acético (17 mg, 0,10 mmol)
como el componente ácido, se obtuvo el producto bruto. La
recristalización en éter proporcionó el compuesto del título (11)
(33 mg, 58%) como un sólido blanco. ^{1}H
119
La amina de partida
(2S)-2-amino-2-ciclohexil-N-[(3R,6S,7R)-4-metil-5-oxo-3,7-difenil-1,4-oxazepan-6-il]-acetamida
(11b) se preparó de la manera siguiente:
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en la preparación ilustrativa B, excepto que se empleó hidrocloruro
de
(3R,6S,7R)-6-amino-4-metil-3,7-difenil-1,4-oxazepan-5-ona
(8b) (53,0 mg, 0,159 mmol) como el componente amina y ácido
(2S)-[(terc-butoxicarbonil)amino]-(ciclohexil)acético
(41,0 mg, 0,159 mmol) como el componente ácido, se obtuvo el
compuesto del título (11a) (55 mg, 64%) como un sólido blanco.
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en la preparación ilustrativa D parte b, excepto que se empleó
((1S)-1-ciclohexil-2-{[(6,7R)-4-metil-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]amino}-2-oxoetil)carbamato
de terc-butilo (11a) (52 mg, 0,10 mmol), como el componente
amina protegido, se obtuvo el compuesto del título como la sal de
TFA. Se repartió la sal entre NaHCO_{3}-acetato de
etilo saturado, el extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó,
se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título
puro (11b) (42 mg, 99%) como un sólido blanco. ^{1}H
120
A una solución de
(2S)-2-amino-N-[(3R,6S,7R)-4-metil-5-oxo-3,7-difenil-1,4-oxazepan-6-il]-2-fenilacetamida
(12b) (42 mg, 0,098 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0ºC bajo N_{2} se añadió el ácido (3,5-difluorofenil)acético (17 mg, 0,098 mmol), HOBt hidratado (33 mg, 0,215 mmol), EDAC.HCl (28 mg, 0,147 mmol) y NMM (18 \mul, 0,147 mmol). La mezcla de reacción se agitó 1 h a 0ºC, se concentró a vacío y se repartió entre HCl 0,25 N (10 ml) y acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se recogió y se lavó sucesivamente con HCl 0,25 N (2x), agua, NaHCO_{3} saturado, y salmuera, se secó y se eliminó el disolvente a vacío para dar un aceite. Después de filtrar a través de un pequeño taco de sílice (cloroformo) se obtuvo el compuesto del título (12) (35 mg, 61%) como un sólido blanco. ^{1}H121
(12b) (42 mg, 0,098 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0ºC bajo N_{2} se añadió el ácido (3,5-difluorofenil)acético (17 mg, 0,098 mmol), HOBt hidratado (33 mg, 0,215 mmol), EDAC.HCl (28 mg, 0,147 mmol) y NMM (18 \mul, 0,147 mmol). La mezcla de reacción se agitó 1 h a 0ºC, se concentró a vacío y se repartió entre HCl 0,25 N (10 ml) y acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se recogió y se lavó sucesivamente con HCl 0,25 N (2x), agua, NaHCO_{3} saturado, y salmuera, se secó y se eliminó el disolvente a vacío para dar un aceite. Después de filtrar a través de un pequeño taco de sílice (cloroformo) se obtuvo el compuesto del título (12) (35 mg, 61%) como un sólido blanco. ^{1}H
La amina de partida,
(2S)-2-amino-N-[(3R,6S,7R)-4-metil-5-oxo-3,7-difenil-1,4-oxazepan-6-il]-2-fenilacetamida
racémica (12b) se preparó de la manera siguiente:
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en la preparación ilustrativa B, excepto que se empleó hidrocloruro
de
(3R,6S,7R)-6-amino-4-metil-3,7-difenil-1,4-oxazepan-5-ona
(8d) (53 mg, 0,159 mmol) como el componente amina y ácido
(2S)-[(terc-butoxicarbonil)amino]fenilacético
(40 mg, 0,159 mmol) como el componente ácido, se obtuvo el
compuesto del título (12a) (55 mg, 64%) como un sólido blanco. MS
APCI, m/z = 552 (M+Na). LC/MS: 2,61 min.
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 2, parte c, excepto que se empleó
(2-{[(3S,6R,7S)-4-metil-5-oxo-3,7-difenil-1,4-oxazepan-6-il]amino}-2-oxo-1-feniletil)carbamato
de terc-butilo (12a) (52 mg, 0,10 mmol), se obtuvo el
compuesto del título (12b) (42 mg, 99%) como un sólido blanco.
^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,77 (s, 3H), 3,99 (m,
1H), 4,16 (m,
122
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en la preparación ilustrativa B, excepto que se empleó hidrocloruro
de
(6,7-cis)-6-amino-4-(4-metoxibencil)-7-fenil-1,4-oxazepan-5-ona
(13d) (100 mg, 0,275 mmol) como el componente amina, se obtuvo el
compuesto del título (13) en una mezcla 1:1 con el diastereoisómero
6R,7S (139 mg, 91%) como una espuma blanca. ^{1}H NMR (300
MHz,
123
La amina de partida, hidrocloruro de
(6,7-cis)-6-amino-4-metil-7-fenil-1,4-oxazepan-5-ona
(13d), se preparó de la manera siguiente:
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 6 parte a, excepto que se empleó
2-[(4-metoxibencil)amino]etanol (5,85
g, 32,3 mmol) como componente amina, se obtuvo el compuesto del
título (13a) (8,3 g, 93%) como un sólido blanco.
A una solución agitada de
(2,3-trans-N-(2-hidroxietil)-N-(4-metoxibencil)-3-feniloxirano-2-carboxamida
(13a) (3,9 g, 11,9 mmol) en THF anhidro (350 ml) se añadió 20%
molar de MgI_{2} (667 mg, 2,4 mmol, pureza 98%) y la mezcla se
calentó a reflujo durante 1 h, se enfrió, se evaporó y se repartió
entre acetato de etilo y cloruro de amonio saturado. La capa
orgánica se lavó con cloruro de amonio saturado, se secó, se filtró,
y se evaporó para dar un aceite anaranjado. La cromatografía
isocrática súbita en columna (40% acetato de
etilo-hexanos) proporcionó el compuesto del título
(13b) (3,4 g, 89%) como un sólido blanco.
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 6 parte c, excepto que se utilizó
(6,7-trans)-6-hidroxi-4-(4-metoxibencil)-7-fenil-1,4-oxazepan-5-ona
(13b) (2,3 g, 7,03 mmol) como el componente alcohol, se obtuvo el
compuesto del título (13c) (1,4 g, 58%) como un aceite amarillo
claro. MS APCI, m/z = 353 (M+1). LC/MS: 2,63 min. (Método D).
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 5 parte d, excepto que se empleó
(6,7-cis)-6-azido-4-(4-metoxibencil)-7-fenil-1,4-oxazepan-5-ona
(13c) (1,35 g, 3,84 mmol) como el componente azido, se obtuvo el
compuesto del título (13d) (1,3 g, 93%) como un sólido blanco.
^{1}H
124
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en la preparación ilustrativa C, excepto que se empleó hidrocloruro
de
(2S)-2-amino-N-[(6,7-cis)-4-(4-metoxibencil)-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]-2-fenilacetamida
(14b) (120 mg, 0,242 mmol) como el componente amina y ácido
3,5-difluorofenil)acético (42 mg, 0,242 mmol)
como el componente ácido, se obtuvo el producto bruto como un
aceite. La cromatografía súbita en columna (20% acetato de
etilo-diclorometano) proporcionó el compuesto del
título (14) (diastereoisómero puro) (42 mg, 57%) como un sólido
blanco. ^{1}H NMR (300
125
La amina de partida, hidrocloruro de
(2S)-2-amino-N-[(6,7-cis)-4-(4-metoxibencil)-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]-2-fenilacetamida
(14b), se preparó de la manera siguiente:
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en el Ejemplo 3 parte a, excepto que se empleó
(2S-6,7-cis)-6-amino-4-metil-2,7-difenil-1,4-oxazepan-5-ona
(13d) (150 mg, 0,46 mmol) como el componente amina, se obtuvo el
compuesto del título (14a) (220 mg, 86%) como un sólido blanco. MS
APCI, m/z = 560 (M+1). LC/MS: 2,78 min.
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en la preparación ilustrativa D, parte b, excepto que se empleó
((1S)-2-{[(6,7-cis)-4-(4-metoxibencil)-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]amino}-2-oxo-1-feniletil)carbamato
de terc-butilo (14a) (195 mg, 0,35 mmol) como el componente
amina protegido, se obtuvo el compuesto del título como la sal de
TFA. Se liberó la sal (acetato de etilo-bicarbonato
de sodio saturado) y una solución en acetato de etilo de la base
libre tratada con HCl-éter hasta pH 1, se evaporó y se trató con
éter para proporcionar el compuesto del título (14b) (147 mg, 85%)
como un sólido blanco. ^{1}H NMR (300 MHz, d6 DMSO) \delta 3,56
(m, 2H), 3,72
126
A una solución agitada de
N-[(6,7-cis)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-fenilalaninamida
(15c) (88 mg, 0,239 mmol) en diclorometano (4 ml) se añadió ácido
3,5-difluorofenilacético (52 mg, 0,302 mmol), HOBt
(41 mg, 0,304 mmol), NMM (40 mg, 0,396 mmol) y EDAC.HCl (58 mg,
0,303 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente bajo
nitrógeno durante una noche. Se evaporó el disolvente y el residuo
se purificó por cromatografía súbita sobre gel de sílice eluyendo
con un gradiente de 50% acetato de etilo:50% hexanos hasta 100%
acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título en una
mezcla 1:1 con el diastereoisómero 6S,7S (99 mg, 79%) como un
sólido blanco. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
2,70-3,09 (m, 4H),
3.35-3.44(m, 2H), 3.62-3.88
(m, 2H), 4.27 (t, 1H, J= 4.4 Hz), 4.73 (m, 0.5H), 4.83 (m, 0.5H),
5.26 (m, 1H), 5.85 (br d, 0.5H), 6.05 (br d, 0.5H), 6.29 (br t,
0.5H), 6.56 (br, t, 0.5H), 6.58-6.80 (m, 3H), 6.98
(m, 2H), 7.11-7.28 (m, 9H). MS APCI, m/z= 524
(M+1). LC/MS: 2.63 min.
La
N-[(6,7-cis)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-fenilalaninamida
(15c) requerida se preparó como sigue:
Se suspendió
(6,7-cis)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-ilcarbamato
de bencilo (1c) (890 mg, 2,497 mmol) en HBr al 30%/HOAc (3 ml).
Después de agitar durante 1 h a la temperatura ambiente, la
suspensión se volvió una solución amarilla. La mezcla de reacción
se vertió en dietil-éter (60 ml) y el precipitado resultante se
recogió y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título
(680 mg, 90%) como un sólido blanco. ^{1}H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) \delta 2,78-3,06 (m, 2H);
3,61-3,87 (m, 2H), 4,14 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 5,00
(d, 1H, 3,0 Hz), 7,35 (s, 5H), 8,19 (br s, 3H), 8,61 (br t,
1H, J = 6,0 Hz). MS APCI, m/z = 223 (M+1).
A una solución agitada de hidrobromuro de
(6,7-cis)-6-amino-7-fenil-1,4-tiazepan-5-ona
(15a) (150 mg, 0,497 mmol) en DMF (2 ml) bajo nitrógeno se
añadieron
N-(terc-butoxicarbonil)-L-fenilalanina
(144 mg, 0,544 mmol), HOBt (100 mg, 0,742 mmol), NMM (75 mg, 0,742
mmol) y EDAC-HCl (142 mg, 0,742 mmol). La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de
reacción se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se
extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se separó, se
extrajo sucesivamente con HCl acuoso 1 N y salmuera, se secó luego,
se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título
(227 mg, 97%) como un sólido blanco. ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 1,33
127
Se disolvió
N-(terc-butoxicarbonil)-N-[(6,7-cis)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-fenilalaninamida
(15b) (227 mg, 0,483 mmol) en 3:1 (v/v) diclorometano:ácido
trifluoroacético (10 ml) y se mantuvo a la temperatura ambiente
durante 1 h. La solución se evaporó y el residuo se repartió entre
acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La
solución orgánica se separó, se secó, se filtró, y se evaporó para
proporcionar el compuesto del título (177 mg, 99%) como un aceite
amarillo. MS APCI, m/z = 370 (M+1). LC/MS: 1,22 min. MS APCI, m/z =
370 (M+1). LC/MS: 1,49 min. Diastereoisómeros evidentes.
A una solución agitada de
N-([(6,7-cis)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-fenilalaninamida
(15c) (88 mg, 0,239 mmol) en diclorometano (4 ml) se añadieron
ácido (S)-2-hidroxiisocaproico (40
mg, 0,294 mmol), HOBt (41 mg, 0,304 mmol), NMM (40 mg, 0,396 mmol)
y EDAC-HCl (58 mg, 0,303 mmol). La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente bajo nitrógeno durante una noche. Se
evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía
súbita sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 50% acetato
de etilo:50% hexanos hasta 100% acetato de etilo para proporcionar
el compuesto del título como una mezcla 1:1 con el diastereoisómero
6S,7S (101 mg, 87%) como un sólido blanco. ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,88 (m,
128
\global\parskip0.890000\baselineskip
A una solución agitada de
(2S)-N-amino-[(6,7-cis)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-2-fenilacetamida
(17b) (82 mg, 0,230 mmol) en diclorometano (4 ml) se añadieron
ácido 3,5-difluorofenilacético (52 mg, 0,302 mmol),
HOBt (41 mg, 0,304 mmol), NMM (40 mg, 0,396 mmol) y
EDAC-HCl (58 mg, 0,303 mmol). La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente bajo nitrógeno durante una noche. Se
evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía
súbita sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente desde 50%
acetato de etilo: 50% hexanos hasta 100% acetato de etilo para
proporcionar el compuesto del título en una mezcla 1:1 con el
diastereoisómero 6S,7S (86 mg, 73%) como un sólido blanco. ^{1}H
NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,72 (m,
129
El precursor
(2S)-2-amino-N-[(6,7-cis)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-2-fenilacetamida
(17b) se preparó como sigue:
A una solución agitada de hidrobromuro de
(6,7-cis)-6-amino-7-fenil-1,4-tiazepan-5-ona
(15a) (150 mg, 0,497 mmol) en DMF (2 ml) bajo nitrógeno se
añadieron ácido
(2S)-[(terc-butoxicarbonil)amino](fenil)acético
(137 mg, 0,544 mmol), HOBt (100 mg, 0,742 mmol), NMM (75 mg, 0,742
mmol) y EDAC-HCl (142 mg, 0,742 mmol). La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de
reacción se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se
extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se separó, se
extrajo sucesivamente con HCl acuoso 1 N y salmuera, se secó luego,
se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título
(221 mg, 97%) como un sólido blanco. ^{1}H NMR (300 MHz,
130
Se disolvió
((1S)-2-oxo-2-{[(6,7-cis)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]amino}-1-feniletil)carbamato
de terc-butilo (17a) (221 mg, 0,485 mmol) en 3:1 (v/v)
diclorometano:ácido trifluoroacético (10 ml) y se mantuvo a la
temperatura ambiente durante 1 h. Se evaporó la solución y el
residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio
acuoso saturado. Se separó la solución orgánica, se secó, se filtró
y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (165 mg,
95%) como un aceite amarillo. MS APCI, m/z = 356 (M+1). LC/MS: 1,10
min. MS APCI, m/z = 356 (M+1). LC/MS: 1,33 min (diastereoisómeros
evidentes).
A una solución agitada de
(2S)-2-amino-N-[(6,7-cis)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-2-fenilacetamida
(17b) (82 mg, 0,230 mmol) en diclorometano (4 ml) se añadieron
ácido (S)-2-hidroxiisocaproico (40
mg, 0,294 mmol), HOBt (41 mg, 0,304 mmol), NMM (40 mg, 0,396 mmol)
y EDAC-HCl (58 mg, 0,303 mmol). La mezcla se agitó
a la temperatura ambiente bajo nitrógeno durante una noche. Se
evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía
súbita sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente desde 50%
acetato de etilo:50% hexanos hasta 100% acetato de etilo para
proporcionar el compuesto del título en una mezcla 1:1 con el
diastereoisómero 6S,7S (81 mg, 75%) como un sólido blanco. ^{1}H
NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93 (m, 7H), 1,82 (m, 2H), 2,74
(m, m, 1H), 2,97-3,22 (m, 1H),
3,56-3,90 (m, 2H), 4,03 (d, 0,5 H, J =
131
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
N^{1}-[(6,7-cis)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-leucinamida
(19b) (67 mg, 0,200 mmol) en diclorometano (4 ml) se añadieron
ácido 3,5-difluorofenilacético (52 mg, 0,302 mmol),
HOBt (41 mg, 0,304 mmol), NMM (40 mg, 0,396 mmol) y
EDAC-HCl (58 mg, 0,303 mmol). La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente bajo nitrógeno durante una noche. Se
evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía
súbita sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente desde 50%
acetato de etilo:50% hexanos hasta 100% acetato de etilo para
proporcionar el compuesto del título en una mezcla 1:1 con el
diastereoisómero 6S,7S (76 mg, 0,155 mmol, 77%) como un sólido
blanco. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
132
El precursor
N^{1}-[(6,7-cis)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-leucinamida
(19b) se preparó como sigue:
A una solución agitada de hidrobromuro de
(6,7-cis)-6-amino-7-fenil-1,4-tiazepan-5-ona
(15a) (150 mg, 0,497 mmol) en DMF (2 ml) bajo nitrógeno se
añadieron
N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucina
(126 mg, 0,544 mmol), HOBt (100 mg, 0,742 mmol), NMM (75 mg, 0,742
mmol) y EDAC-HCl (142 mg, 0,742 mmol). La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se diluyó la
mezcla de reacción con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se
extrajo con acetato de etilo. Se separó la solución orgánica, se
extrajo sucesivamente con HCl acuoso 1 N y salmuera, se secó luego,
se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título
(211 mg, 97%) como un sólido blanco. ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,80-0,95 (m, 6H), 1,41 (m,
9H), 1,56 (m, 3H), 2,79 (m, 1H), 3,04 (m, 1H),
3,63-3,93 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,36 (t, 1H, 4,0
Hz), 4,75 (br, 0,5H), 4,87 (br, 0,5H), 5,27 (br,
0,5H), 6,49 (br, 0,5H), 7,27 (m, 6H). MS APCI, m/z =
436 (M+1). LC/MS: 2,64 min.
Se disolvió
N^{2}-(terc-butoxicarbonil)-N^{1}-[(6,7-cis)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-leucinamida
(19a) (210 mg, 0,482 mmol) en 3:1 (v/v) diclorometano:ácido
trifluoroacético (10 ml) y se mantuvo a la temperatura ambiente
durante 1 h. Se evaporó la solución y el residuo se repartió entre
acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separó
la solución orgánica, se secó, se filtró y se evaporó para
proporcionar el compuesto del título (135 mg, 83%) como un aceite
amarillo. MS APCI, m/z = 336 (M+1). LC/MS: 1,06 min. MS APCI, m/z =
336 (M+1). LC/MS: 1,36 min. (Diastereoisómeros evidentes).
A una solución agitada de
N^{1}-[(6,7-cis)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-leucinamida
(19b) (67 mg, 0,200 mmol) en diclorometano (4 ml) se añadieron
ácido (S)-2-hidroxiisocaproico (40
mg, 0,294 mmol), HOBt (41 mg, 0,304 mmol), NMM (40 mg, 0,396 mmol)
y EDAC-HCl (58 mg, 0,303 mmol). La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente bajo nitrógeno durante una noche. Se
evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía
súbita sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente desde 50%
acetato de etilo:50% hexanos hasta 100% acetato de etilo para
proporcionar el compuesto del título en una mezcla 1:1 con el
diastereoisómero 6S,7S (73 mg, 81%) como un sólido blanco. ^{1}H
NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,80-1,00
133
A una solución agitada de
N^{1}-[(6,7-cis)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-valinamida
(21b) (65 mg, 0,202 mmol) en diclorometano (4 ml) se añadieron
ácido 3,5-difluorofenilacético (52 mg, 0,302 mmol),
HOBt (41 mg, 0,304 mmol), NMM (40 mg, 0,396 mmol) y
EDAC-HCl (58 mg, 0,303 mmol). La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente bajo nitrógeno durante una noche. Se
evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía
súbita sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente desde 50%
acetato de etilo:50% hexanos hasta 100% acetato de etilo para
proporcionar el compuesto del título en una mezcla 1:1 con el
diastereoisómero 6S,7S (62 mg, 64%) como un sólido blanco. ^{1}H
NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,68-0,89 (m,
6H), 1,78-2,05
134
El precursor
N^{1}-[(6,7-cis)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-valinamida
(21b) se preparó como sigue:
A una solución agitada de hidrobromuro de
(6,7-cis)-6-amino-7-fenil-1,4-tiazepan-5-ona
(15a) (150 mg, 0,497 mmol) en DMF (2 ml) bajo nitrógeno se
añadieron
N-(terc-butoxicarbonil)-L-valina
(118 mg, 0,544 mmol), HOBt (100 mg, 0,742 mmol), NMM (75 mg, 0,742
mmol) y EDAC-HCl (142 mg, 0,742 mmol). La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de
reacción se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se
extrajo con acetato de etilo. Se separó la solución orgánica, se
extrajo sucesivamente con HCl acuoso 1 N y salmuera, se secó luego,
se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título
(189 mg, 90%) como un sólido blanco. ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,84 (m, 6H),
135
Se disolvió
N^{2}-(terc-butoxicarbonil)-N^{1}-[(6,7-cis)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-valinamida
(21a) (189 mg, 0,449 mmol) en 3:1 (v/v) diclorometano:ácido
trifluoroacético (10 ml) y se mantuvo a la temperatura ambiente
durante 1 h. Se evaporó la solución y el residuo se repartió entre
acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separó
la solución orgánica, se secó, se filtró y se evaporó para
proporcionar el compuesto del título (130 mg, 90%) como un aceite
amarillo. MS APCI, m/z = 322 (M+1). LC/MS: 0,70 min. MS APCI, m/z =
322 (M+1). LC/MS: 1,20 min. (Diastereoisómeros evidentes).
A una solución agitada de
N^{1}-[(6,7-cis)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-valinamida
(21b) (65 mg, 0,202 mmol) en diclorometano (4 ml) se añadieron
ácido (S)-2-hidroxiisocaproico (40
mg, 0,294 mmol), HOBt (41 mg, 0,304 mmol), NMM (40 mg, 0,396 mmol)
y EDAC-HCl (58 mg, 0,303 mmol). La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente bajo nitrógeno durante una noche. Se
evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía
súbita sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 50% acetato
de etilo:50% hexanos hasta 100% acetato de etilo para proporcionar
el compuesto del título en una mezcla 1:1 con el diastereoisómero
6S,7S (63 mg, 72%) como un sólido blanco. ^{1}H NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta 0,70-1,04
136
A una solución agitada de
3-ciclohexil-N^{1}-[(6,7-cis)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-alaninamida
(23b) (115 mg, 0,306 mmol) en diclorometano (6 ml) se añadieron
ácido 3,5-difluorofenilacético (56 mg, 0,325 mmol),
HOBt (50 mg, 0,370 mmol), NMM (37 mg, 0,366 mmol) y
EDAC-HCl (70 mg, 0,365 mmol). La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente bajo nitrógeno durante una noche. Se
evaporó el disolvente, se disolvió el residuo en acetato de etilo y
se extrajo sucesivamente con bicarbonato de sodio saturado, HCl
acuoso 1 N, y salmuera. La solución orgánica se secó, filtró y
evaporó. El residuo se purificó por cromatografía súbita sobre gel
de sílice eluyendo con 1:1 (v/v) diclorometano:acetato de etilo para
proporcionar el compuesto del título en una mezcla 1:1 con el
diastereoisómero 6S,7S
(45 mg, 28%) como un sólido blanco. TLC R_{f} = 0,27 (1:1 diclorometano:acetato de etilo). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})137
(M+1). LC/MS: 2,55 min.
(45 mg, 28%) como un sólido blanco. TLC R_{f} = 0,27 (1:1 diclorometano:acetato de etilo). ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3})
El precursor
3-ciclohexil-N^{1}-[(6,7-cis)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-alaninamida
(23b) se preparó como sigue:
A una solución agitada de hidrobromuro de
(6,7-cis)-6-amino-7-fenil-1,4-tiazepan-5-ona
(15a) (208 mg, 0,686 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadieron
bajo nitrógeno,
N-(terc-butoxicarbonil)-3-ciclohexil-L-alanina
(205 mg, 0,755 mmol), HOBt (112 mg, 0,829 mmol), NMM (166 mg, 1,643
mmol) y EDAC-HCl (158 mg, 0,824 mmol). La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de
reacción se diluyó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se
extrajo con acetato de etilo. La solución orgánica se separó, se
extrajo sucesivamente con HCl acuoso 1 N y salmuera, se secó luego,
se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título
(326 mg, 99%) como un sólido blanco. ^{1}H NMR (300 MHz,
138
Se disolvió
N^{2}-(terc-butoxicarbonil)-3-ciclohexil-N^{1}-[(6,7-cis)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-alaninamida
(23a) (325 mg, 0,683 mmol) en 3:1 (v/v) diclorometano:ácido trifluoroacético (8 ml) y se mantuvo a la temperatura ambiente durante 2 h. La solución se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separó la solución orgánica, se secó, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (252 mg, 98%) como un aceite amarillo. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,91 (m, 2H),139
(Diastereoisómeros
evidentes).
(23a) (325 mg, 0,683 mmol) en 3:1 (v/v) diclorometano:ácido trifluoroacético (8 ml) y se mantuvo a la temperatura ambiente durante 2 h. La solución se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separó la solución orgánica, se secó, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (252 mg, 98%) como un aceite amarillo. ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,91 (m, 2H),
Utilizando un procedimiento similar al descrito
en la preparación ilustrativa A, excepto que se empleó
(6,7-cis)-6-amino-7-fenil-1,4-tiazepan-5-ona
(1d) (84,3 mg, 0,38 mmol) como el componente amina,
N-(2S)-2-hidroxi-4-metil-1-oxopentil-L-alanina
(85,4 mg, 0,42 mmol) como el componente ácido y DMF (3 ml) como
disolvente se obtuvo, después de tratamiento acuoso y cromatografía
en columna (2% metanol/cloroformo) el compuesto del título como
una
mezcla 1:1 con el diastereoisómero 6S,7S; sólido blanco (0,12 g, 78%), pf 93-9º. 1H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,94140
Método A: pico doble a 2,26 y 2,31 min.
mezcla 1:1 con el diastereoisómero 6S,7S; sólido blanco (0,12 g, 78%), pf 93-9º. 1H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,94
Los compuestos de la presente invención tienen
utilidad para la prevención y el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer por inhibir la producción de amiloide \beta. Los métodos
de tratamiento están encaminados a la formación de producción de
amiloide \beta a través de enzimas implicadas en el procesamiento
proteolítico de la proteína precursora del amiloide \beta. Los
compuestos que inhiben la actividad de la secretasas \beta y
\gamma, sea directa o indirectamente, controlan la producción de
amiloide \beta. Las inhibiciones de las secretasas \beta y
\gamma reducen la producción de amiloide \beta y se cree que
reducen o evitan los trastornos neurológicos tales como la
enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la presente invención
tienen utilidad para la prevención y el tratamiento de trastornos
que implican la producción de amiloide \beta, tales como
trastornos cerebrovasculares.
Se ha demostrado que los compuestos de la
presente invención inhiben la producción de amiloide \beta, como
se determina por el ensayo del extracto con detergentes de la
secretasa gamma, y el ensayo de de secretasa gamma con células
enteras descritos a continuación.
Los compuestos proporcionados por esta invención
deberían ser útiles también como patrones y reactivos en la
determinación de la capacidad de un producto farmacéutico potencial
para inhibir la producción de amiloide \beta. Estos podrían
proporcionarse en kits comerciales que comprenden un compuesto de
esta invención.
Como se utiliza en esta memoria "\mug"
denota microgramo, "mg" denota miligramo, "g" denota
gramo, "\mul" denota microlitro, "ml" denota mililitro,
"l" denota litro, "nM" denota nanomolar, "\muM"
denota micromolar, "mM" denota milimolar, "M" denota
molar, "nm" denota nanómetro, "DMSO" denota
dimetil-sulfóxido, "DTT" denota ditiotreitol,
"DPBS" denota solución salina tamponada con fosfato de
Dulbecco, y "EDTA" denota etilenodiamina tetraacetato.
El ensayo de la enzima secretasa gamma mide la
cantidad de producto amiloide \beta (A\beta)40 generado
por la escisión de C100, una forma truncada de la proteína
precursora de amiloide (APP). El sustrato C100 es una proteína
recombinante purificada a partir de cuerpos de inclusión de E.
coli. El complejo de la enzima
\gamma-secretasa se prepara por extracción con
detergentes de membranas de células HeLa 8A8. La reacción
enzimática contiene 10 \mul de inhibidor a una concentración
definida, diluido a partir de un stock de DMSO en microplacas de 96
pocillos (la concentración final de DMSO se mantiene a 5%). Se
añaden a las placas 20 \mul del sustrato C100 (concentración
final 600 nM), en tampón de reacción, (MES 50 mM, pH 6,5, que
contiene NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, DTT 1 mM, 1 mg/ml de BSA, 0,25% de
Chapso, 0,01% de PE, 0,01% de PC y un cóctel de proteasas). Las
reacciones se inician por adición de 10 \mul de enzima a una
dilución de 20 veces del stock. Se incluye en cada ensayo una curva
estándar de A\beta40 diluida en el tampón de reacción más C100.
Las placas se incuban durante 3 horas a 37 grados. Después del
periodo de incubación, se añaden 50 \mul de una mezcla de
anticuerpos: anticuerpo de conejo anti-A\beta40
(Biosource #44-3481) a 0,16 \mug/ml y 4G8
biotinilado (Senetek #240-10) a 0,25 \mug/ml en
DPBS (Fisher #MT21031CV) que contiene 0,5% de seroalbúmina bovina, y
0,5% de Tween 20. Las placas se incuban luego durante una noche a 4
grados. A la mañana siguiente, se añade una mezcla de 50 \mul de
0,0625 mg/ml de IgG anti-conejo de cabra marcada con
rutenio (marcada en el laboratorio de los inventores) y 125
\mug/ml de perlas de Streptavadina (Igen #M280), diluidas en el
mismo tampón DPBS, para detectar el producto escindido. Después de
un periodo de incubación de una hora a la temperatura ambiente, se
utiliza un instrumento Igen Serie M para cuantificar los resultados
por electroquimioluminiscencia.
Células de Riñón Embrionario Humano (HEK) que
expresaban de manera estable la proteína Precursora de Amiloide
Humana (APP) y Presenelin I se dejaron crecer en medio DMEM (Fisher
MT10013CV) que contenía 10% de suero de ternero fetal (Fisher
#MT135011CV), 0,2 mg/ml de G418 (Fisher #MT30234CR) y una
concentración 1X de mezcla antibiótico/antimicótico (Fisher
#MT30004CI). Las células se dejaron crecer en matraces de cultivo de
tejidos y se sometieron a pasos cada semana en una relación de
1:30.
Treinta minutos antes de la incubación con los
compuestos de ensayo, se recogieron las células por tratamiento de
la monocapa con DPBS (Fisher #MT21031CV) que contenía EDTA 3 mM. Las
células se resuspendieron a una densidad de 2 millones de
células/ml en medio de crecimiento completo.
Los compuestos de ensayo se solubilizaron en
DMSO a una concentración de 3,3 mM. A partir de esta solución stock
se preparó una serie de diluciones en medio de crecimiento de
células completo. Las series de dilución de transfirieron
luego a placas de ensayo de 96 pocillos (Costar #3595) con 100
\mul en cada pocillo. Se añadieron células (100 \mul) a cada
pocillo que contenía el compuesto de ensayo. Se incluyeron también
dos controles, uno de los cuales contenía solamente células (total)
y uno que contenía solamente medio de crecimiento (ruido de fondo).
Las células se incubaron con los compuestos durante
14-16 horas en una incubadora de cultivo de
células.
\newpage
Al final de la incubación durante
14-16 horas, se transfirieron 100 \mul del
sobrenadante de cada pocillo a una placa de polipropileno de 96
pocillos. Este sobrenadante se mezcló con 100 \mul de DPBS (Fisher
#MT21031CV) que contenía 0,5% de seroalbúmina bovina, 0,5% de Tween
20, 0,25 \mug/ml de 4G8 biotinilado (Senetek
#240-10), 0,18 \mug/ml de anticuerpo
anti-A\beta40 de conejo (Biosource
#44-3481), 0,045\mug/ml de IgG
anti-conejo de cabra marcada con rutenio (marcada
en el laboratorio de los inventores) y 60 \mug/ml de perlas de
Streptavadin (Igen #M280). La mezcla se incubó durante
4-6 horas a 4ºC en un aparato de sacudidas de
placas.
Al final de la incubación durante
4-6 horas, se llevó la placa a la temperatura
ambiente y se detectó la A\beta40 generada utilizando el
analizador Igen M8. Los datos brutos se importaron a un soporte
lógico Microsoft Excel. Los valores CI_{50} para inhibición de la
generación de A\beta40 por los compuestos de ensayo se calcularon
utilizando Excel-Fit.
Claims (24)
1. Un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
X es CH_{2}, O, NR^{1}, SO_{2} o S;
Ar^{1} es un anillo aromático o heterocíclico
de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con 0, 1, 2, o 3 restos
R^{e}, teniendo dicho anillo 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno,
oxígeno o azufre, pero no más de 2 átomos de oxígeno o 2 átomos de
azufre o 1 átomo de oxígeno y 1 átomo de azufre;
R^{1} es H, alquilo
C_{1-3}-cicloalquilo
C_{3-6}, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{3-6}, alquinilo
C_{3-6} cicloalquilo C_{3-6},
alquilo C_{2-4}-NR^{a}R^{b},
alquilo
C_{1-4}-C(=O)R^{d}; o
alquilo C_{1-3}-fenilo sustituido
con 0, 1, 2 ó 3 R^{e};
R^{a} y R^{b} se seleccionan
independientemente en cada caso de H, alquilo
C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6},
o R^{a} y R^{b} y el N al que están unidos forman en combinación
un heterociclo de 5 ó 6 miembros enlazado a N que tiene 2 átomos
de nitrógeno, en donde el nitrógeno no enlazado está sustituido con
R^{c} o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno en el anillo,
en donde no existe ningún nitrógeno no enlazado;
R^{c} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-3}, o fenilo sustituido
con 0, 1, 2 ó 3 R^{e};
R^{d} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-3}, hidroxi, alcoxi
C_{1-3}, o NR^{a}R^{b};
R^{e} se selecciona independientemente en cada
caso de H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, CF_{3}, alquilo
C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente en cada caso de H, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{4-6},
arilo o heteroarilo, R^{f} es NO_{2}, F, Cl, Br, I, CF_{3},
CN, alquilo C_{1-6}, o alcoxi
C_{1-6}; R^{4} es H, CHR^{7}R^{8},
cicloalquilo de 5 ó 6 miembros, heterocíclico de 5 ó 6 miembros,
anillo aromático de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con 0,
1, o 2 restos R^{f}, teniendo dicho anillo heterocíclico 0, 1, 2
ó 3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, pero no más de 2 átomos
de oxígeno o 2 átomos de azufre o 1 átomo de oxígeno y 1 átomo de
azufre;
R^{5} es alquilo
C_{1-3}-R^{9} o
CH(OH)R^{10};
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente en cada caso de H, alquilo
C_{1-4}, OH, SH, CH_{2}SCH_{3}, CONH_{2},
CH_{2}
CONH_{2}, CO_{2}H, CH_{2}CO_{2}H, (CH_{2})_{3}NHCH(NH_{2})_{2}, alquilamina C_{1-4}, indol, imidazol, fenilo o hidroxifenilo, o R^{7} y R^{8} forman en combinación un anillo aromático o heterocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente con 0, 1 ó 2 restos R^{f}, teniendo dicho anillo heterocíclico 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, pero no más de 2 átomos de oxígeno o 2 átomos de azufre o 1 átomo de oxígeno y 1 átomo de azufre;
CONH_{2}, CO_{2}H, CH_{2}CO_{2}H, (CH_{2})_{3}NHCH(NH_{2})_{2}, alquilamina C_{1-4}, indol, imidazol, fenilo o hidroxifenilo, o R^{7} y R^{8} forman en combinación un anillo aromático o heterocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente con 0, 1 ó 2 restos R^{f}, teniendo dicho anillo heterocíclico 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, pero no más de 2 átomos de oxígeno o 2 átomos de azufre o 1 átomo de oxígeno y 1 átomo de azufre;
R^{9} es fenilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3
R^{e};
R^{10} es alquilo o R^{9};
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
2. Un compuesto de la reivindicación 1,
en el cual:
X es CH_{2}, O, NR^{1}, SO_{2} o S;
Ar^{1} es un anillo aromático o heterocíclico
de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con 0, 1, 2, o 3 restos
R^{e}, teniendo dicho anillo 0, 1, o 2 átomos de nitrógeno,
oxígeno o azufre, pero no más de 2 átomos de oxígeno o 1 átomo de
oxígeno y 1 átomo de azufre;
R^{1} es H, alquilo
C_{1-3}-cicloalquilo
C_{3-6}, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{3-6}, alquinilo
C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6},
alquilo C_{2-4}-NR^{a}R^{b},
alquilo
C_{1-4}-C(=O)R^{d}; o
alquilo C_{1-3}-fenilo sustituido
con 0, 1, o 2 R^{e};
R^{a} y R^{b} se seleccionan
independientemente en cada caso de H, alquilo
C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6},
o R^{a} y R^{b} y el N al que están unidos forman en combinación
un heterociclo enlazado a N de 6 miembros que tiene 2 átomos de
nitrógeno, en donde el nitrógeno no enlazado está sustituido con
R^{c} o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno en el anillo en
donde no existe ningún nitrógeno no enlazado;
R^{c} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-3}, o fenilo;
R^{d} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-3}, o NR^{a}R^{b};
R^{e} se selecciona independientemente en cada
caso de H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, CF_{3}, alquilo
C_{1-3}, o alcoxi C_{1-3};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente en cada caso de H, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{4-6},
o arilo; R^{f} es NO_{2}, F, Cl, Br, I, CF_{3}, CN, alquilo
C_{1-3}, o alcoxi C_{1-3};
R^{4} es H, CHR^{7}R^{8}, cicloalquilo de
6 miembros o heterocíclico de 6 miembros, o anillo aromático de 6
miembros sustituido opcionalmente con 0, 1, o 2 restos R^{f},
teniendo dicho anillo heterocíclico 0, 1, 2 ó 3 átomos de
nitrógeno, oxígeno o azufre, pero no más de 2 átomos de oxígeno o 2
átomos de azufre o 1 átomo de oxígeno y 1 átomo de azufre;
R^{5} es alquilo
C_{1-3}-R^{9} o
CH(OH)R^{10};
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente en cada caso de H, alquilo
C_{1-4}, OH, CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2},
CO_{2}H, CH_{2}CO_{2}H,
(CH_{2})_{3}NHCH(NH_{2})_{2},
alquilamina C_{1-4}, indol, imidazol, fenilo o
hidroxifenilo, o R^{7} y R^{8} forman en combinación un anillo
aromático o heterocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente
con 0, 1 ó 2 restos R^{f}, teniendo dicho anillo heterocíclico 0,
1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, pero no más de 2
átomos de oxígeno o 2 átomos de azufre o 1 átomo de oxígeno y 1
átomo de azufre;
R^{9} es fenilo sustituido con 0, 1, o 2
R^{e};
R^{10} es alquilo o R^{9};
3. Un compuesto de la reivindicación 1,
en el cual:
X es CH_{2}, O, NR^{1}, SO_{2} o S;
Ar^{1} es un anillo aromático o heterocíclico
de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con 0, 1, 2, o 3 restos
R^{e}, teniendo dicho anillo 0, 1, o 2 átomos de nitrógeno,
oxígeno o azufre, pero no más de 2 átomos de oxígeno o 1 átomo de
oxígeno y 1 átomo de azufre;
R^{1} es H, alquilo
C_{1-3}-cicloalquilo
C_{3-6}, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{3-6}, alquinilo
C_{3-6} cicloalquilo C_{3-6},
alquilo C_{2-4}-NR^{a}R^{b},
alquilo
C_{1-4}-C(=O)R^{d}; o
alquilo C_{1-3}-fenilo sustituido
con 0, 1, o 2 R^{e};
R^{a} y R^{b} se seleccionan
independientemente en cada caso de H, alquilo
C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-6},
o R^{a} y R^{b} y el N al que están unidos forman en combinación
un heterociclo de 5 miembros enlazado a N que tiene 2 átomos de
nitrógeno, en donde el nitrógeno no enlazado está sustituido con
R^{c} o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno en el anillo,
en donde no existe ningún nitrógeno no enlazado;
R^{c} se selecciona independientemente en cada
caso de H, alquilo C_{1-3}, o fenilo;
R^{d} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-3}, o NR^{a}R^{b};
R^{e} se selecciona independientemente en cada
caso de H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, CF_{3}, alquilo
C_{1-6}, o alcoxi C_{1-6};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente en cada caso de H, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{4-6},
o arilo;
R^{f} es H, NO_{2}, F, Cl, Br, I, CF_{3},
alquilo C_{1-6}, o alcoxi
C_{1-6};
R^{4} es H, CHR^{7}R^{8}, o heterocíclico
de 6 miembros, o anillo aromático de 6 miembros sustituido
opcionalmente con 0, 1, o 2 restos R^{f}, teniendo dicho anillo
heterocíclico 0, 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre,
pero no más de 2 átomos de oxígeno o 2 átomos de azufre o 1 átomo de
oxígeno y 1 átomo de azufre;
R^{4} es H o CHR^{7}R^{8};
R^{5} es alquilo
C_{1-3}-R^{9} o
CH(OH)R^{10};
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente en cada caso de H, alquilo
C_{1-4}, OH, CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2},
CO_{2}H, CH_{2}CO_{2}H,
(CH_{2})_{3}NHCH(NH_{2})_{2},
alquilamina C_{1-4}, indol, imidazol, fenilo o
hidroxifenilo, o R^{7} y R^{8} forman en combinación un anillo
aromático o heterocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente
con 0, 1 ó 2 restos R^{f}, teniendo dicho anillo heterocíclico 0,
1, o 2 átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre;
R^{9} es fenilo sustituido con 1, o 2
R^{e};
R^{10} es alquilo o fenilo sustituido con 1, o
2 R^{e}.
4. Un compuesto de la reivindicación 1,
en el cual:
X es CH_{2}, O, NR^{1}, SO_{2} o S;
Ar^{1} es un anillo aromático o heterocíclico
de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con 0, 1, 2, o 3 restos
R^{e}, teniendo dicho anillo 0, 1, o 2 átomos de nitrógeno,
oxígeno o azufre, pero no más de 1 átomos de oxígeno y 1 átomo de
azufre;
R^{1} es H, alquilo
C_{1-3}-cicloalquilo
C_{3-6}, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{3-6}, alquinilo
C_{3-6} cicloalquilo C_{3-6},
alquilo C_{2-4}-NR^{a}R^{b},
alquilo
C_{1-4}-C(=O)R^{d}; o
alquilo C_{1-3}-fenilo sustituido
con 0, o 1, R^{e};
R^{a} y R^{b} se seleccionan
independientemente en cada caso de H, alquilo
C_{1-4} o cicloalquilo C_{5-6},
o R^{a} y R^{b} y el N al que están unidos forman en combinación
un heterociclo de 6 miembros enlazado a N que tiene 2 átomos de
nitrógeno, en donde el nitrógeno no enlazado está sustituido con
R^{c} o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno en el anillo,
en donde no existe ningún nitrógeno no enlazado;
R^{c} se selecciona independientemente en cada
caso de H, o alquilo C_{1-3};
R^{d} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-3};
R^{e} se selecciona independientemente en cada
caso de H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO_{2}, CF_{3}, o alquilo
C_{1-6};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente en cada caso de H, o alquilo
C_{1-6};
R^{f} es H, F, Cl, Br, I, CF_{3}, o alquilo
C_{1-6};
R^{4} es H, CHR^{7}R^{8}, o anillo
heterocíclico de 6 miembros, o anillo aromático de 6 miembros
sustituido opcionalmente con 0, 1, o 2 restos R^{f}, teniendo
dicho anillo heterocíclico 0, 1, o 2 átomos de nitrógeno, oxígeno o
azufre;
R^{5} es alquilo
C_{1-3}-R^{9} o
CH(OH)R^{10};
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente en cada caso de H, alquilo
C_{1-4}, OH, CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2},
CO_{2}H, CH_{2}CO_{2}H,
(CH_{2})_{3}NHCH(NH_{2})_{2},
alquilamina C_{1-4}, indol, imidazol, fenilo o
hidroxifenilo, o R^{7} y R^{8} forman en combinación un anillo
aromático o heterocíclico de 6 miembros sustituido opcionalmente
con 0, 1 ó 2 restos R^{f}, teniendo dicho anillo heterocíclico 0,
1, o 2 átomos de nitrógeno, o de oxígeno;
R^{9} es fenilo sustituido con 1, o 2
R^{e};
R^{10} es alquilo o R^{9}.
5. Un compuesto de la reivindicación 1,
en el cual:
X es CH_{2}, O, SO_{2} o S;
Ar^{1} es un anillo aromático o heterocíclico
de 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con 0, 1, o 2 restos
R^{e}, teniendo dicho anillo 0, 1, o 2 átomos de nitrógeno,
oxígeno o azufre;
R^{1} es H, alquilo
C_{1-3}-cicloalquilo
C_{3-6}, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{3-6}, alquinilo
C_{3-6} cicloalquilo C_{3-6},
alquilo C_{2-4}-NR^{a}R^{b},
alquilo
C_{1-4}-C(=O)R^{d};
R^{a} y R^{b} se seleccionan
independientemente en cada caso de H, alquilo
C_{1-4} o cicloalquilo C_{5-6},
o R^{a} y R^{b} y el N al que están unidos forman en combinación
un heterociclo de 6 miembros enlazado a N que tiene 2 átomos de
nitrógeno, en donde el nitrógeno no enlazado está sustituido con
R^{c} o 1 átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno en el anillo,
en donde no existe ningún nitrógeno no enlazado;
R^{d} se selecciona independientemente en cada
caso de alquilo C_{1-3};
R^{e} se selecciona independientemente en cada
caso de H, OH, F, Cl, Br, I, NO_{2}, CF_{3} o alquilo
C_{1-6};
R^{2} y R^{3} se seleccionan
independientemente en cada caso de alquilo
C_{1-6};
R^{f} es H, F, Cl, Br, I, o CF_{3};
R^{4} es H, CHR^{7}R^{8}, o anillo
heterocíclico de 6 miembros, o anillo aromático de 6 miembros
sustituido opcionalmente con 0, 1, o 2 restos R^{f}, teniendo
dicho anillo heterocíclico 0, 1, o 2 átomos de nitrógeno, o de
oxígeno;
R^{5} es alquilo
C_{1-3}-R^{9} o
CH(OH)R^{10};
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente en cada caso de H, alquilo
C_{1-4}, OH, CONH_{2}, CH_{2}CONH_{2},
CO_{2}H, alquil-amina C_{1-4},
fenilo o hidroxifenilo, o R^{7} y R^{8} forman en combinación
un anillo aromático o heterocíclico de 6 miembros sustituido
opcionalmente con 0, 1 ó 2 restos R^{f}, teniendo dicho anillo
heterocíclico 0, 1, o 2 átomos de nitrógeno o de oxígeno;
R^{9} es fenilo sustituido con 1, o 2
R^{e};
R^{10} es alquilo o R^{9}.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
cual X es CH_{2}, O, SO_{2} o S.
7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
cual:
Ar^{1} es un anillo aromático o heterocíclico
de 5 ó 6 miembros, sustituido opcionalmente con 0 o 1 R^{e}.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
cual:
R^{1} es alquilo
C_{1-3}-cicloalquilo
C_{3-6}, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{3-6} o alquinilo
C_{3-6}.
9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
cual:
R^{a} y R^{b} se seleccionan
independientemente en cada caso de H, alquilo
C_{1-4} o cicloalquilo C_{5-6},
o R^{a} y R^{b} y el N al cual están unidos forman en
combinación un heterociclo de 6 miembros enlazado a N que tiene 1
átomo de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno en el anillo, en donde no
existe ningún nitrógeno no enlazado.
10. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
cual R^{e} se selecciona independientemente en cada caso de F o
Cl.
11. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
cual R^{f} es de F o Cl.
12. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
cual R^{4} es H o CHR^{7}R^{8}, o un anillo aromático de 6
miembros sustituido opcionalmente con 0, 1, o 2 restos R^{f} en
donde R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente en cada
caso de H u OH.
13. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
cual R^{4} es un anillo aromático de 6 miembros sustituido
opcionalmente con 0, 1 ó 2 restos R^{f} en donde R^{f} es
halo.
14. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
cual R^{5} es alquilo
C_{1-3}-R^{9} o
CH(OH)R^{10}.
15. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
cual R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente en cada
caso de H u OH.
16. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
cual R^{9} es fenilo sustituido con 2 R^{e}.
17. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
cual R^{10} es fenilo sustituido con 2 R^{e}.
18. Un compuesto de fórmula (I) seleccionado
de:
N^{2}-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N^{1}-[(6R,7R)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-alaninamida;
N^{2}-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N^{1}-[(6R,7R)-7-(1-naftil)-5-oxo-1,4-tiazepan-6-il]-L-alaninamida;
(2S)-2-{[(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-[(6R,7R)-7-(1-naftil)-5-oxo-1,4-tiazepan-6-il]-2-fenilacetamida;
(2S)-2-hidroxi-4-metil-N-((1S)-2-{[(6R,7R)-7-(1-naftil)-5-oxo-1,4-tiazepan-6-il]amino}-2-oxo-1-feniletil)penta-
namida;
namida;
N^{2}-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N^{1}-[(6S,7R)-4-metil-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]-L-alaninamida;
N^{2}-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N^{1}-[(2S,6S,7R)-4-metil-5-oxo-2,7-difenil-1,4-oxazepan-6-il]-L-alaninamida;
N^{2}-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N^{1}-[(6R,7R)-4-metil-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-alaninamida;
N^{2}-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N^{1}-[(3R,6S,7R)-4-metil-5-oxo-3,7-difenil-1,4-oxazepan-6-il]-L-alaninamida;
(2S)-2-hidroxi-4-metil-N-((1S)-2-{[(6S,7R)-4-metil-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]amino}-2-oxo-l-feniletil)
pentanamida;
pentanamida;
(2S)-2-{[(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-[(6S,7R)-4-metil-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]-2-fenilacetamida;
(2S)-2-ciclohexil-2-{[(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-[(3R,6S,7R)-4-metil-5-oxo-3,7-difenil-1,4-oxazepan-6-
il]acetamida;
il]acetamida;
(2S)-2-{[(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-[(3R,6S,7R)-4-metil-5-oxo-3,7-difenil-l,4-oxazepan-6-il]-2-fenilace-
tamida;
tamida;
N^{2}-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N^{1}-[(6S,7R)-4-(4-metoxibencil)-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]-L-alaninamida;
(2S)-2-{[(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-[(6S,7R)-4-(4-metoxibencil)-5-oxo-7-fenil-1,4-oxazepan-6-il]-2-fenilacetamida;
N^{2}-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N^{1}-[(6R,7R)-5-oxo-7-fenil-l,4-tiazepan-6-il]-L-fenilalaninamida;
N^{2}-[(2S)-2-hidroxi-4-metilpentanoil]-N^{1}-[(6R,7R)-5-oxo-7-fenil-l,4-tiazepan-6-il]-L-fenilalaninamida;
(2S)-2-{[(3,5-difluorofenil)acetil]amino}-N-[(6R,7R)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]2-fenilacetamida;
(2S)-2-hidroxi-4-metil-N-((1S)-2-oxo-2-{[(6R,7R)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]amino}-1-feniletil)pentanamida;
N^{2}-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N^{1}-[(6R,7R)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-leucinamida;
N^{2}-[(2S)-2-hidroxi-4-metilpentanoil]-N^{1}-[(6R,7R)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-leucinamida;
N^{2}-[(3,5-difluorofenil)acetil]-N^{1}-[(6R,7R)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-valinamida;
N^{2}-[(2S)-2-hidroxi-4-metilpentanoil]-N^{1}-[(6R,7R)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-valinamida;
3-ciclohexil-N^{2}-[(3,5-difluorofenil)acetil)-N^{1}-[(6R,7R)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-alaninamida;
N^{2}-[(2S)-2-hidroxi-4-metil-1-oxopentil)-N^{1}-[(6R,7R)-5-oxo-7-fenil-1,4-tiazepan-6-il]-L-alaninamida;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 18, para uso como medicamento.
20. El uso de un compuesto como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos
asociados con la producción de amiloide \beta, la enfermedad de
Alzheimer o el Síndrome de Down.
21. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 18 para uso en el tratamiento de
trastornos neurológicos asociados con la producción de amiloide
\beta.
\newpage
22. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 18 para uso en la inhibición de la
actividad de \gamma-secretasa.
23. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 18 para uso en el tratamiento o la
profilaxis de la enfermedad de Alzheimer o el Síndrome de Down.
24. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I), como se define en una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 18, junto con al menos un vehículo,
diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
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