LT5138B - Epotilono analogo polimorfinės formos - Google Patents

Epotilono analogo polimorfinės formos Download PDF

Info

Publication number
LT5138B
LT5138B LT2003017A LT2003017A LT5138B LT 5138 B LT5138 B LT 5138B LT 2003017 A LT2003017 A LT 2003017A LT 2003017 A LT2003017 A LT 2003017A LT 5138 B LT5138 B LT 5138B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
crystalline
hours
mixture
formula
analogue
Prior art date
Application number
LT2003017A
Other languages
English (en)
Other versions
LT2003017A (lt
Inventor
John D. Dimarco
Jack Z. Gougoutas
Imre M. Vitez
Martha Davidovich
Michael Galella
Denis Favreau
Timothy M. Malloy
Zhenrong Guo
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22845469&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=LT5138(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of LT2003017A publication Critical patent/LT2003017A/lt
Publication of LT5138B publication Critical patent/LT5138B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Šiame išradime yra pateikiamos epotilono analogo, kurio formulė (I), dvi kristalinės polimorfinės formos, pažymėtos atitinkamai A ir B, bei jų mišiniai. Taip pat yra pateikti šių naujų polimorfinių formų gavimo būdai ir farmacinės dozuotos formos, kuriose yra šių kristalinių polimorfinių formų. ą

Description

Išradimo sritis
Šis išradimas yra susijęs su labai veiksmingo epotilono analogo polimorfinėmis formomis, kurioms yra būdingos sustiptintos savybės.
Išradimo kilmė
Epotilonai yra makrolidiniai junginiai, kurie randa pritaikymą farmacijos srityje. Pavyzdžiui, gali būti randama, kad A ir B epotilonai turintys struktūras:
A epotilonas R = H B epotilonas R = Me, pasižymi mikrokanalėlius stabilizuojančiais poveikiais, panašiais į paklitakselio (TAXOL®) poveikius, taigi ir citotoksiniu aktyvumu prieš greitai proliferuojančių ląstelių, tokių kaip auglių ląstelės, arba kitų hiperproliferacinių ląstelių, ligas (žr. Hofle, G. etai., Angew. Chem. Int. Ed. Engi., Vol.35, No.13/14,1567-1569 (1996); VVO93/10121, publikuota 1993 m. gegužės 27 d, ir WO97/19086, publikuota 1997 m. gegužės 29 d.
Buvo sintezuoti įvairūs epotilono analogai ir jie gali būti naudojami įvairioms vėžio formoms ir kitoms nenormalios proliferacijos ligoms gydyti. Tokie analogai yra aprašyti Hole et ai., Id.; Nicolaou, K.C., et ai., Angew. Chem. Int. Ed. Engi., Vol.36, No. 19, 2097-2103 (1997); ir Su, D.-S., et ai., Angew. Chem. Int. Ed. Engi., Vol.36, No.19, 2093-2097 (1997).
Ypatingai tinkamas epotilono analogas, kuris, kaip buvo rasta, turi naudingą aktyvumą, yra [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,112 d ih id ro ksi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1 -metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dionas. Šiame išradime yra pateikiamos dvi aptariamo epotilono analogo kristalinės formos. Šios polimorfinės formos, kurios yra pavadintos atitinkamai A ir B formomis, yra naujos kristalinės formos ir yra apibūdintos toliau.
Trumpas brėžinių aprašymas
FIG.1 yra aptariamo epotilono analogo A formos miltelių Rentgeno spindulių difraktograma (CuKa λ = 1,5406 A kambario temperatūroje).
FIG.2 yra aptariamo epotilono analogo B formos miltelių Rentgeno spindulių difraktograma (CuKa λ = 1,5406 A kambario temperatūroje).
FIG.3 yra aptariamo epotilono analogo A ir B formų mišinio miltelių Rentgeno spindulių difraktograma (CuKa λ = 1,5406 A kambario temperatūroje).
FIG.4 yra aptariamo epotilono analogo A ir B formų miltelių sumodeliuotos ir tikros Rentgeno spindulių difraktogramų palyginimas.
FIG.5 yra aptariamo epotilono analogo A formos Ramano spektras.
FIG.6 yra aptariamo epotilono analogo B formos Ramano spektras.
FIG.7 yra aptariamo epotilono analogo A ir B formų mišinio Ramano spektras.
FIG.8 vaizduoja aptariamo epotilono analogo A formos kietos būsenos konformaciją.
FIG.9 vaizduoja aptariamo epotilono analogo B formos kietos būsenos konformaciją.
Išradimo santrauka
Šiame išradime yra pateikiamos dvi epotilono analogo, atvaizduoto I formule, kristalinės formos.
Buvo rasta, kad viena iš šių polimorfinių formų, pavadinta A forma, turi ypatingai naudingas savybes. Šis išradimas yra skirtas kristalinėms polimorfinėms A ir B formoms bei jų mišiniams. Šis išradimas taip pat yra susijęs su šių kristalinių formų panaudojimu vėžio ir kitų proliferacinių ligų gydymui ir su šių formų turinčiomis farmacinėmis kompozicijomis.
Smulkus išradimo aprašymas šiame išradime yra pateikiamos dvi epotilono analogo, atvaizduoto toliau duodama I formule:
polimorfinės formos. Šis I formule atvaizduotas epotilono analogas chemiškai yra [1 S-[1 R*,3R*(E),7R*,10S*,11 R*,12R*,16S*]]-7,11 -dihidroksi-8,8,10,12,16pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dionas. Šis analogas ir jo gavimo būdas yra aprašytas JAV patentinėje paraiškoje Ser. No. 09/170,582, paduotoje 1998 m. spalio 13 d.; jos aprašymas yra duodamas kaip literatūros šaltinis. Aukščiau I formule atvaizduoto analogo polimorfinės formos yra mikrokanalėlius stabilizuojantys agentai. Taigi jie yra naudingi gydant įvairias vėžio formas ir kitas proliferacines ligas, įskaitant, bet neapsiribojant, tokias:
- karcinomą, įskaitant šlapimo pūslės, krūties, storosios žarnos, inkstų, kepenų, plaučių, kiaušidžių, kasos, skrandžio, kaklo, skydliaukės ir odos, įskaitant žvyninių suregėjusių ląstelių, karcinomą,
- limfoidinės kilmės hematopoietinius auglius, įskaitant leukemiją, ūmiąją limfocitinė leukemiją, ūmiąją limfoblastinę leukemiją, B-ląstelių limfomą Tląstelių limfomą, Hodžkino limfomą ne-Hodžkino limfomą plaukuotųjų ląstelių limfomą ir Burketts’o limfomą:
- mieloidinės kilmės hematopoietinius auglius, įskaitant ūmiąją ir chroniškąją mielogenines leukemijas ir promielocitinę leukemiją
- mezenchiminės kilmės auglius, įskaitant fibrosarkomą ir rabdomiosarkomą
- kitus auglius, įskaitant melanomą, seminomą, teratokarcinomą neuroblastomą ir gliomą
- centrinės ir periferinės nervų sistemos auglius, įskaitant astocitomą neuroblastomą gliomą ir neurinomas;
- mezenchiminės kilmės auglius, įskaitant fibrosarkomą rabdomiosarkomą ir osteosarkomą ir
- kitus auglius, įskaitant melanomą pigmentinę kserodermą keratoakantomą, seminomą skydliaukės folikulinį vėžį ir piktybinę teratomą
Šios polimorfinės formos taip pat inhibuos angiogenezę, tokiu būdu veikdamos auglių augimą ir gydys auglius ir su augliais susijusius sutrikimus. Tokios priešangiogenezinės savybės taip pat bus naudingos gydant kitas būkles, jautrias priešangiogeneziniams agentams, įskaitant, bet neapsiribojant, tam tikras, susijusias su tinklainės vaskuliarizacija, aklumo formas, artritą, ypatingai uždegiminį artritą išsėtinę sklerozę, restinozę ir psoriazę.
I formulės analogo polimorfinės formos sukels arba inhibuos apoptozę fiziologinį ląstelės žūties procesą nepaprastai svarbų normaliam vystymuisi ir homeostazei. Apoptozės kelių pakitimai duoda įnašą į įvairių žmogaus ligų patogenezę. Aptariamos polimorfinės formos, kaip apoptozės moduliatoriai, bus naudingos gydant įvairiausias žmonių ligas su apoptozės nukrypimais, įskaitant, bet neapsiribojant, vėžinius ir priešvėžinius pažeidimus, su imuniniu atsaku susijusias ligas, virusines infekcijas, raumenų-skeleto sistemos degeneracines ligas ir inkstų ligas.
Nenorint būti susijusiems su kokiu nors mechanizmu arba morfologija, tokios I formulės epotilono analogo kristalinės formos taip pat gali būti naudojamos gydyti būklėms, kurios yra kitokios nei vėžys arba kitos proliferacines ligos. Tokiomis būklėmis yra, bet jomis neapsiribojama, virusinės infekcijos, tokios kaip herpeso virusas, raupų virusas, Epšteino-Baro virusas, Sindbis’o virusas ir adenovirusas; autoimuninės ligos, tokios kaip sisteminė raudonoji vilkligė, imuniškai tarpininkaujamas glomerulonefritas, reumatinis artritas, psoriazė, uždegiminė žarnų liga ir autoimuninis cukrinis diabetas; neurodegeneraciniai sutrikimai, tokie kaip Alchaimerio liga, su AIDS susijusi silpnaprotystė, Parkinsono liga, amiotrofinė šoninė sklerozė, pigmentinis retinitas, nugaros raumenų atrofija ir cerebelinis išsigimimas;
AIDS; mielodisplaziniai sindromai; hipoplazinė anemija; su miokardo infarktais susijęs išeminis pažeidimas; insultas ir reperfuzinis pažeidimas; restenozė; aritmija; aterosklerozė; toksinų arba alkoholio sukeltos kepenų ligos; hematologinės ligos, tokios kaip chroniška anemija ir hipoplazinė anemija; raumenų-skeleto sistemos degeneracinės ligos, tokios kaip osteoporozė ir artritas; aspirinui jautrus rinosinusitas; cistinė fibrozė; išsėtinė sklerozė; inkstų ligos; ir vėžinis skausmas.
Aptariamų polimorfinių formų, ypatingai A formos, efektyvų kiekį gali nustatyti paprastas šios srities specialistas, o dozių žmonėms pavyzdžiais gali būti nuo maždaug 0,05 iki 200 mg/kg/per dieną kurios gali būti įvedamos kaip viena dozė arba atskiromis padalintomis dozėmis, pavyzdžiui, 1-4 kartus per dieną Geriausia, kai aptariamos polimorfinės formos yra vartojamos mažesnėmis nei 100 mg/kg/per dieną dozėmis, kaip viena dozė arba 2-4 padalintos dozės. Turėtų būti suprantama, kad konkreti dozė ir dozavimo dažnis konkrečiam subjektui gali kisti ir priklausyti nuo įvairių faktorių, įskaitant konkretaus naudojamo junginio aktyvumą šio junginio metabolinį stabilumą ir veikimo trukmę, subjekto rūšį amžių, kūno masę, bendrą sveikatos stovį lytį ir maistą, vartojimo būdą ir laiką šalinamojo išskyrimo dažnį vaistų derinį ir konkrečios būklės sunkumą. Geriausia aptariamas polimorfinės formas vartoti parenteriniu būdu, tačiau čia aptariami ir kiti onkologijoje priimti vartojimo būdai. Tinkamiausiais gydymo subjektais yra gyvūnai, geriau žinduoliai, tokie kaip žmonės ir naminiai gyvuliai, kaip antai šunys, katės ir panašūs, kurie turi aukščiau minėtus sutrikimus.
JAV patentinėje paraiškoje Ser. No. 09/170,582 aprašytas I formulės epotilono analogų gavimas davė alyvos pavidalo aptariamą epotilono analogą, kuris gali būti chromatografiškai išgrynintas ir gaunami amorfiniai milteliai. Tinkamesnis gavimo būdas yra aprašytas paraiškos tęsinyje Ser. No. 09/528,526, paduotoje 2000 m. kovo 20 d., kurios aprašymas duodamas kaip literatūros šaltinis. Šiame gavimo būde, kuris yra susijęs I formulės analogais,
B epotilonas yra veikiamas azidiniu donoriniu agentu ir buferuojančiu agentu, esant paladžio katalizatoriaus, ir redukcijos agentu, gaunant tarpinį junginį
Po to yra vykdoma šio tarpinio junginio makrolaktamizacijos reakcija ir gaunamas I formulės analogas. Dabar buvo rasta, kad šis analogas savo kristalinėje formoje susideda iš A ir B formų mišinio, kurios čia yra pilnai aprašytos. I formulės epotilono analogo amorfinė forma gali būti ištirpinama tinkamame tirpiklyje, geriausia tirpiklių mišinyje, kaip antai etilacetate/dichlormetane/trietilamine, išgryninama, pavyzdžiui, perleidžiant per silikagelio sluoksnį ir kristalinama šaldant iki maždaug 5 °C temperatūros, gaunant kristalinę medžiagą, kuri yra A formos ir B formos mišinys. Gryninimo stadija, naudojant tirpiklių mišinį turintį komponentą tokį kaip dichlormetanas, pašalina likusius iš sintezės tirpiklius, kurie gali trukdyti kristalizacijos procesui.
Paprastai, pridėjus į išgrynintą medžiagą ribotą kiekį etilacetato ir šildant gautą suspensiją iki maždaug 75-80 °C, sukeliamas A formos susidarymas. Ribotu kiekiu yra laikoma nuo maždaug 8 iki 16 ml, geriau nuo maždaug 8 iki 12 ml etilacetato gramui išgrynintos medžiagos. Šildant tirpalą susidaro skysta suspensija, ir buvo rasta, kad tai yra daugiausia B forma.
Ί
Maždaug 75 °C temperatūroje suspensija sutirštėja, ir buvo rasta, kad susidaro A forma. Ši suspensija yra laikoma maždaug 75-80 °C temperatūroje maždaug 1 valandą, kad pilnai susidarytų A forma, po to į suspensiją yra pridedama cikloheksano, kad jo santykis su etilacetatu būtų nuo maždaug 1:2 iki 2:2, geriau apie 1:2, ir mišiniui leidžiama atšalti iki kambario temperatūros, kurioje jis yra laikomas maišant nuo maždaug 12 iki maždaug 96 valandų. Po to mišinys per maždaug 2 valandas atšaldomas iki maždaug 5 °C ir po to yra išskiriami aptariamo epotilono analogo A formos kristalai. A forma yra gauta gera išeiga ir gero grynumo.
Į kitą A formos gavimo metodiką įeina kristaliklių pridėjimas. Tolimesniame aprašyme buvo naudoti A formos kristalikliai, bet taip pat gali būti naudojami B formos kristalikliai arba jų mišiniai. Vienoje tokioje metodikoje į išgrynintą medžiagą pridedama ribotas kiekis etilacetato, kaip aprašyta aukščiau, kaitinama iki maždaug 75 °C, pridedama kristaliklių ir mišinys palaikomas maždaug 30 minučių. Tada, palaikant apie 70 °C temperatūrą, sulašinamas aukščiau aprašytas kiekis cikloheksano. Po to mišinys atšaldomas iki 20 °C ir laikomas maišant 18 valandų, po to jis yra atšaldomas iki 5 °C ir išgaunami balti A formos kristalai fiziškai atskiriant, pvz. nufiltruojant.
Kitoje metodikoje pradinis medžiagos tirpalas etilacetate yra kaitinamas iki 75 °C mažiausiai valandą, kol susidaro tirpalas. Šis tirpalas atšaldomas iki maždaug 50 °C maždaug per dvi valandas, pridedant A formos kristaliklių, kai temperatūra pasiekia maždaug 60 °C. Kristalai pradeda rodytis apie maždaug 55 °C. Temperatūra vėl sumažinama iki maždaug 20 °C per kitas dvi valandas, o po vienos iš šių dviejų valandų yra sulašinamas aukščiau aprašytas kiekis cikloheksano. Galutinė suspensija toliau atšaldoma per dvi valandas iki -10 °C ir laikoma šioje temperatūroje dar valandą. Po to suspensija nufiltruojama ir gaunami balti A formos kristalai.
Dar kitoje metodikoje medžiaga ištirpinama didesniame kiekyje, t.y. maždaug 40 ml/g etilacetato ir gauta suspensija kaitinama maždaug 80 °C temperatūroje tol, kol susidaro tirpalas, kuris po to yra atšaldomas iki maždaug 70 °C per maždaug vieną valandą. Kai temperatūra pasiekia maždaug 70 °C, pridedama A formos kristaliklių. Po to temperatūra sumažinama iki maždaug 30 °C per kitas tris valandas. Maždaug 65 °C temperatūroje pradeda rodytis kristalai. Per kitas tris valandas temperatūra sumažinama iki -10 °C ir per trisdešimt minučių šiame laikotarpyje sulašinamas aukščiau aprašytas kiekis cikloheksano. Dar valandą temperatūra yra palaikoma -10 °C. Galutinė suspensija nufiltruojama ir gaunami A formos balti kristalai. Pagal šią metodiką gautos A formos išeiga ir grynumas yra laikomi labai gerais.
Aptariamų aukščiau duotos I formulės epotilonų B forma yra gaunama pagaminant negrynos medžiagos suspensiją didesniame kiekyje etilacetato, t.y. maždaug 40-50 ml gramui medžiagos, šildant ją 70-80 °C temperatūroje valandą kurios metu susidaro tirpalas, ir šis tirpalas palaikomas toje temperatūroje apie 30 minučių. Per maždaug dvi valandas šis tirpalas atšaldomas iki maždaug 30 °C; maždaug 38 °C temperatūroje pradeda rodytis kristalai. Temperatūra toliau mažinama iki maždaug -10 °C per valandą ir šios valandos bėgyje sulašinamas aukščiau minėtas kiekis cikloheksano per maždaug 30 minučių. Galutinė suspensija yra laikoma -10 °C temperatūroje dar dvi valandas, nufiltruojama ir gaunami B formos kristalai.
Kitame šio gavimo būdo variante pagaminama negrynos medžiagos suspensija panašiame kiekyje etilacetato ir kaitinama iki maždaug 78 °C, gaunant tirpalą kuris laikomas šioje temperatūroje maždaug 30 minučių. Per maždaug dvi valandas šis tirpalas atšaldomas iki maždaug 10 °C, ir kai temperatūra pasiekia maždaug 10 °C, pridedama A formos kristaliklio. Per kitas dvi valandas temperatūra vėl mažinama iki -10 °C per valandą ir per 30 minučių sulašinamas aukščiau minėtas kiekis cikloheksano. Palaikoma -10 °C temperatūra dvi valandas. Galutinė suspensija nufiltruojama ir gaunami balti B formos kristalai.
Dar kitoje metodikoje išgryninta medžiaga sudedama į kitą tirpiklį geriausia tolueną imant jo maždaug 10-20 ml gramui medžiagos, pašildoma 75-80 °C temperatūroje 30 minučių, po to leidžiama atvėsti iki 20 °C ir maišant laikoma 18 valandų. Balti B formos kristalai išgaunami iš suspensijos fiziškai atskiriant. Pagal šias metodikas gautos B formos išeiga ir grynumas yra laikomi labai gerais.
FIG. 1-3 yra aptariamo analogo atitinkamai A, B ir jų mišinio miltelių Rentgeno spindulių difraktogramos. FIG. 4 yra sumodeliuotų iš atskirų A ir B formų kristalų struktūrų ir tikrų miltelių Rentgeno spindulių difraktogramų palyginimas. Rentgeno spindulių difraktogramos buvo gautos, naudojant Philips Xpert prietaisą su 44 kV ir 40 mA generatoriumi ir λ = 1,5406 A bangos ilgio CuKa spindulių pluošteliu, kambario temperatūroje. FIG. 1-4 bei toliau duodamose 1 ir 2 lentelėse, kuriose duomenys pateikti susumuotoje formoje, yra aiškiai matyti, kad aptariamo epotilono analogo A ir B formos turi skirtingas kristalines struktūras. Lentelėse smailių intensyvumai nuo 1 iki 12 yra skirstomi kaip labai silpna smailė, nuo 13 iki 32 - silpna, nuo 33 iki 64 vidutinė, nuo 65 iki 87 - stipri ir nuo 88 iki 100 - labai stipri.
lentelė
A formos reikšmės
Smailės padėtis (du teta) (CuKa λ = 1,5406 A) kambario temperatūroje Santykinis smailės intensyvumas Smailės padėtis (du teta) Santykinis smailės intensy-vumas
5,69 labai silpna 21,06 labai stipri
6,76 labai silpna 21,29 silpna
8,38 labai silpna 22,31 silpna
11,43 silpna 23,02 silpna
12,74 labai silpna 23,66 silpna
13,62 labai silpna 24,18 labai silpna
14,35 labai silpna 24,98 silpna
15,09 labai silpna 25,50 silpna
15,66 silpna 26,23 labai silpna
16,43 labai silpna 26,46 labai silpna
17,16 labai silpna 27,59 labai silpna
17,66 labai silpna 28,89 labai silpna
18,31 silpna 29,58 labai silpna
19,03 silpna 30,32 labai silpna
19,54 vidutinė 31,08 labai silpna
20,57 silpna 31,52 labai silpna
lentelė
B formos reikšmės
Smailės padėtis (du teta) (CuKa λ =1,5406 A) kambario temperatūroje Santykinis smailės intensyvumas Smailės padėtis (du teta) Santykinis smailės intensy-vumas
6,17 labai silpna 21,73 vidutinė
10,72 labai silpna 22,48 labai stipri
12,33 silpna 23,34 vidutinė
14,17 silpna 23,93 vidutinė
14,93 vidutinė 24,78 vidutinė
15,88 vidutinė 25,15 silpna
16,17 vidutinė 25,90 silpna
17,11 vidutinė 26,63 vidutinė
17,98 silpna 27,59 labai silpna
19,01 labai stipri 28,66 silpna
19,61 vidutinė 29,55 silpna
20,38 vidutinė 30,49 silpna
21,55 vidutinė 31,22 silpna
FIG. 5-7 yra duoti aptariamo analogo atitinkamai A, B formų ir jų mišinio Ramano spektroskopijos rezultatai. Spektrai taip pat rodo dvi skirtingas kristalines formas, ypatingai juostos ties 3130 cm'1 ir 3115 cm'1.
Abiejų polimorfinių formų būdingos charakteristikos yra parodytos toliau duodamoje 3 lentelėje. Tirpimo kalorimetrija buvo nustatyta, naudojant Thermometrics Microcalorimeter prietaisą, etanolyje 25 °C temperatūroje. Tirpumai taip pat buvo nustatyti 25 °C temperatūroje. Iš tam tikrų duomenų, ypatingai iš tirpimo šilumą, taip pat yra matyti, kad A forma yra stabilesnė ir todėl ji yra tinkamesnė.
lentelė
Charakteristika A forma B forma
Tirpumas vandenyje 0,1254 0,1907
Tirpumas 3 % polisorbate 80 (vandeninis) 0,2511 0,5799
Tirpimo šiluma 20,6 kJ/mol 9,86 kJ/mol
I formulės epotilono analogų A ir B formos dar gali būti apibūdinamos vienetinės gardelės parametrais, gautais iš atskiro kristalo Rentgeno spindulių kristalografinės analizės, kaip parodyta toliau. Smulkų vienetinės gardelės apibūdinimą galima rasti Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide. MacMilIian Co., New York, NY (1968).
A formos vienetinės gardelės parametrai:
Gardelės dimensijos a = 14,152(6) A b = 30,72(2) A c = 6,212(3) A tūris = 2701 (4) A3
Erdvinė grupė P2i2i2i ortorombinė
Molekulių skaičius/vientinėje gardelėje 4
T ankis (apskaičiuotas) (g/cm3) 1,247
Lydymosi temperatūra 182-185 °C (skyla)
B formos vienetinės gardelės parametrai:
Gardelės dimensijos a = 16,675(2) A b = 28,083(4) A c = 6,054(1) A tūris = 2835(1) A3
Erdvinė grupė P2i2i2i ortorombinė
Molekulių skaičius/vientinėje gardelėje 4
Tankis (apskaičiuotas) (g/cm3) 1,187
Lydymosi temperatūra 191 -199 °C (skyla)
Skirtumai tarp aptariamo epotilono analogo A ir B formų toliau yra pademonstruoti kiekvienos iš jų kietos būsenos konformacijose, parodytose atitinkamai FIG.8 ir FIG.9, remiantis toliau duotose 4-7 lentelėse pateiktomis dalinėmis atominėmis koordinatėmis.
lentelė
I formulės epotilono analogo A formos dalinės atominės koordinatės:
Atomas X Y Z U11*10e2
C1 0,3879( 3) 0,4352( 1) 0,5503( 9) 60( 6)
01 0,4055( 2) 0,4300(1) 0,7435( 5) 68(4)
C2 0,2864( 3) 0,4340(1) 0,4675( 7) 42(6)
C3 0,2696( 3) 0,4210( 1) 0,2325( 7) 56( 6)
03 0,3097( 2) 0,4550( 1) 0,1027( 5) 71(4)
C4 0,1615(3) 0,4154(1) 0,1852(7) 50( 6)
C5 0,1289(3) 0,3732(1) 0,2895( 8) 58( 6)
05 0,0935( 3) 0,3748( 1) 0,4713( 6) 135( 6)
C6 0,1343(3) 0,3296( 1) 0,1769( 8) 66( 6)
C7 0,1503( 3) 0,2921(1) 0,3353( 8) 84(6)
07 0,1410( 3) 0,2528( 1) 0,2127( 6) 127( 5)
C8 0,2449( 4) 0,2936(1) 0,4540( 8) 83(7)
C9 0,3284( 4) 0,2824( 1) 0,3072( 9) 81(7)
C10 0,4258( 4) 0,2877(1) 0,4141(8) 76(7)
C11 0,4467( 3) 0,3359(1) 0,4622( 8) 67(6)
C12 0,5220( 3) 0,3426( 1) 0,6294( 8) 53( 6)
012 0,6171(2) 0,3288( 1) 0,5612( 5) 56( 4)
C13 0,5983( 3) 0,3746(1) 0,5991(8) 50( 6)
C14 0,6099( 3) 0,4053(1) 0,4113( 8) 47(6)
C15 0,5568( 3) 0,4477( 1) 0,4538( 8) 44( 6)
N16 0,4552( 3) 0,4426( 1) 0,4005( 6) 41(5)
C17 0,1482(4) 0,4138( 2) -0,0603( 8) 103( 7)
C18 0,1043( 4) 0,4539( 1) 0,2734( 8) 62( 6)
C19 0,0386( 4) 0,3232( 2) 0,0572( 10) 92( 8)
C20 0,2404( 5) 0,2630( 2) 0,6482( 10) 145( 9)
C21 0,4974( 4) 0,3301(2) 0,8563( 9) 109(8)
C22 0,5935( 3) 0,4860( 1) 0,3281(8) 48( 6)
C23 0,5989( 4) 0,4515( 2) 0,0875( 8) 132( 8)
C24 0,6154( 3) 0,5222( 1) 0,4376( 8) 59( 6)
C25 0,6392( 3) 0,5656(1) 0,3573 (8) 61(6)
N26 0,6786( 3) 0,5941(1) 0,5076( 6) 75( 6)
C27 0,6902( 3) 0,6325( 2) 0,4255( 8) 59( 6)
S28 0,6529( 1) 0,6381(1) 0,1655( 2) 92( 2)
C29 0,6196(4) 0,5646( 2) 0,1632( 9) 85( 7)
C30 0,7292( 4) 0,6703( 2) 0,5523( 10) 106( 8)
lentelė (tęsinys)
U22*10e2 U33*10e2 U12*10e2 U13*10e2 U23*10e2
25(4) 138( 8) -2(4) 16( 5) -9(4)
85( 4) 100( 5) 6( 3) 4( 3) 1(3)
64( 5) 106(6) 0(4) 3(4) -5(4)
44( 5) 103( 6) -7(4) 5(4) 13(4)
58( 3) 128( 4) -6(3) 18( 3) 3( 3)
63( 5) 112(6) -12(4) -3( 4) 7(4)
82( 6) 103( 7) -6(4) -13( 5) 4( 5)
83(4) 144( 5) -16( 4) 39(4) 5( 3)
LT 5138 B
71(5) 118( 6) -13( 5) -7(4) -10( 4)
43(5) 134( 6) -27(4) -2(5) -10( 5)
61(4) 163( 5) -34( 3) -17(4) -9(3)
56( 5) 127( 6) -26( 5) -4(5) 3(5)
68( 5) 153( 7) -1(5) -4(5) -26( 5)
56( 5) 166( 8) 13(5) -19( 5) -15(5)
61(5) 126( 7) -3(4) -19( 4) -5(5)
64( 5) 138( 7) 16( 4) 8( 5) -1( 5)
61(3) 155( 4) 15(3) 8(3) 4(3)
45( 5) 162( 7) 3(4) 2(5) -8( 5)
63( 5) 159( 7) 2(4) 5( 5) 7( 5)
44( 5) 143( 6) -4(4) 7(4) -1(4)
65( 4) 106( 5) -3(3) 6( 3) -2( 3)
128( 7) 104( 7) -29( 6) -10( 5) 18(5)
67(5) 164( 7) 17( 5) 9( 5) 12( 5)
115( 7) 217( 10) -17(6) -70( 7) -19( 7)
114( 7) 158( 8) -34( 6) -20( 6) 47( 6)
92( 6) 131(7) 19(5) 10(5) 8( 5)
63( 5) 122( 6) 6(4) 4(5) -1(5)
78(6) 116( 7) -7( 5) 12(5) -13( 5)
55( 5) 132( 6) -6(4) 9(5) 7( 5)
65( 5) 127(7) -12(4) 8(5) 5( 5)
58( 5) 129( 5) -9(4) 4(4) -5(4)
69( 6) 128( 6) 9(4) 2(5) 7( 5)
79(1) 163( 2) -10(1) -3(1) 20(1)
78(6) 161(8) -13(5) -9(6) 3(6)
75(6) 186( 8) -29( 5) -5(6) -10( 6)
lentelė
Vandenilio padėtys: A forma
Atomas X Y Z U*10e2
H21 0,2475( 0) 0,4114( 0) 0,5659( 0) 4,86( 0)
H22 0,2576( 0) 0,4663( 0) 0,4871(0) 4,86( 0)
H31 0,3056( 0) 0,3905( 0) 0,2005( 0) 4,59( 0)
H3 0,3433( 0) 0,4414( 0) -0,0241(0) 5,55( 0)
H61 0,1951(0) 0,3304( 0) 0,0646( 0) 5,55( 0)
H71 0,0960( 0) 0,2932( 0) 0,4607( 0) 5,80( 0)
H7 0,1332( 0) 0,2276( 0) 0,3158( 0) 7,23(0)
H81 0,2588( 0) 0,3266( 0) 0,5107( 0) 5,85( 0)
H91 0,3274( 0) 0,3037( 0) 0,1672( 0) 6,41(0)
H92 0,3217( 0) 0,2491(0) 0,2527( 0) 6,41(0)
H101 0,4802( 0) 0,2743( 0) 0,3130( 0) 6,34(0)
H102 0,4253( 0) 0,2697( 0) 0,5663( 0) 6,34(0)
H111 0,4687( 0) 0,3519( 0) 0,3132( 0) 5,60( 0)
H112 0,3823( 0) 0,3519( 0) 0,5172( 0) 5,60( 0)
H131 0,6275( 0) 0,3905( 0) 0,7410( 0) 5,60( 0)
H141 0,6837( 0) 0,4117( 0) 0,3814( 0) 5,88( 0)
H142 0,5803( 0) 0,3901(0) 0,2659( 0) 5,88( 0)
H151 0,5638( 0) 0,4542( 0) 0,6281(0) LT 5138 B 5,35( 0)
H16 0,4353( 0) 0,4447( 0) 0,2429( 0) 4,88( 0)
H171 0,1722( 0) 0,4437( 0) -0,1367( 0) 6,90( 0)
H172 0,1919( 0) 0,3871(0) -0,1308( 0) 6,90( 0)
H173 0,0763( 0) 0,4077( 0) -0,1076( 0) 6,90( 0)
H181 0,1273( 0) 0,4835( 0) 0,1956( 0) 6,31(0)
H182 0,0295( 0) 0,4491(0) 0,2355( 0) 6,31(0)
H183 0,1123( 0) 0,4566( 0) 0,4436( 0) 6,31(0)
H191 0,0370( 0) 0,2923( 0) -0,0226( 0) 8,78( 0)
H192 -0,0186( 0) 0,3233( 0) 0,1794( 0) 8,78( 0)
H193 0,0259( 0) 0,3491(0) -0,0525( 0) 8,78( 0)
H201 0,3050( 0) 0,2635( 0) 0,7355( 0) 8,17(0)
H202 0,1828( 0) 0,2733( 0) 0,7536( 0) 8,17(0)
H203 0,2252( 0) 0,2304( 0) 0,5923( 0) 8,17( 0)
H211 0,4260( 0) 0,3415( 0) 0,8951(0) 6,84( 0)
H212 0,4998( 0) 0,2955( 0) 0,8754( 0) 6,84( 0)
lentelė
I formulės epotilono analogo B formos dalinės atominės koordinatės:
Atomas X Y Z U11*10e2
C1 0,2316( 2) 0,1043( 2) 0,7342( 8) 56( 4)
01 0,2321(2) 0,1159(1) 0,5376( 5) 131(4)
C2 0,1812( 2) 0,0623(1) 0,8106(7) 62( 4)
C3 0,1535( 2) 0,0622(1) 1,0506( 7) 52(4)
03 0,2226( 2) 0,0539( 1) 1,1856( 5) 65( 3)
C4 0,0876( 2) 0,0237(1) 1,0903( 7) 63(4)
C5 0,0096( 2) 0,0415( 1) 0,9838( 8) 57(4)
05 -0,0132( 2) 0,0252( 1) 0,8117( 6) 100(4)
C6 -0,0409( 2) 0,0796(1) 1,1023( 6) 53(4)
C7 -0,0754( 2) 0,1151( 1) 0,9373( 9) 60( 4)
07 -0,1316( 2) 0,1434( 1) 1,0606( 7) 79(3)
C8 -0,0135(3) 0,1468( 1) 0,8213(8) 75( 5)
C9 0,0274( 2) 0,1817(1) 0,9812( 9) 80( 5)
C10 0,0946( 3) 0,2107( 2) 0,8766( 10) 95( 5)
C11 0,1389(3) 0,2407( 2) 1,0447 (11) 97(5)
C12 0,2065( 3) 0,2688( 2) 0,9440( 11) 110( 6)
012 0,2653( 2) 0,2862( 1) 1,1070( 8) 124( 4)
C13 0,2894( 3) 0,2520( 2) 0,9406( 10) 104(6)
C14 0,3190( 3) 0,2049( 2) 1,0281( 10) 117( 6)
C15 0,3253( 3) 0,1676( 1) 0,8388( 8) 86( 5)
N16 0,2738( 2) 0,1273( 1) 0,8901(7) 64(4)
C17 0,0762( 3) 0,0176( 2) 1,3416( 8) 102( 6)
C18 0,1109( 2) -0,0244( 1) 0,9909( 8) 82( 5)
C19 -0,1098( 3) 0,0529( 2) 1,2197(10) 79(5)
C20 -0,0528( 3) 0,1729( 2) 0,6272( 9) 149( 7)
C21 0,1829( 4) 0,3056( 2) 0,7748( 15) 175( 9)
C22 0,4128( 3) 0,1527( 2) 0,7991(8) 80( 5)
C23 0,4521(4) 0,1784( 3) 0,6109( 13) 141(8)
C24 0,4477( 3) 0,1216( 2) 0,9319( 9) 88( 5)
C25 0,5303( 3) 0,1032( 2) 0,9346( 9) 76(5)
N26 0,5822( 2) 0,1091(2) 0,7577( 8) 71(5)
C27 0,6498( 3) 0,0890( 2) 0,7986( 10) 98( 6)
S28 0,6565(1) 0,0612(1) 1,0487( 3) 107(1)
C29 0,5605( 3) 0,0785( 2) 1,1053(10) 93( 6)
C30 0,7206( 4) 0,0891(3) 0,6410(12) 102( 7)
lentelė (tęsinys)
U22*10e2 U33*10e2 U12*10e2 U13*10e2 U23*10e2
75(5) 86( 6) 5(4) -6(4) -16(5)
88( 3) 74(4) -24( 3) -13(3) -7(3)
85( 5) 68( 5) -7(4) -6(4) -22(5)
67(4) 71(5) 1(3) -19( 4) -6(4)
123( 4) 96( 4) 7(3) -29( 3) -19( 4)
75(4) 63( 5) 5(4) -4(4) -10( 4)
61(4) 78(5) -7(3) -2(4) -10( 4)
103( 4) 100(4) 19(3) -38( 3) -38(4)
77(4) 92( 6) 14( 4) 2(5) -17( 5)
11(4) 185( 5) 40(3) 22(4) -10(4)
74(5) 106( 6) 4(4) 8(5) -14(5)
69(4) 136( 7) -10( 4) -1(5) -19( 5)
89( 5) 175( 8) -21(4) 15(7) -27( 6)
98( 6) 191(9) -22( 5) 27(7) -48( 7)
64( 5) 208( 9) -16(5) 10(7) -28( 6)
98(4) 241(7) -36( 3) 30( 5) -77( 5)
82(5) 169( 9) -25( 5) 23( 6) -38( 6)
102( 6) 160( 8) -3(5) -26( 6) -53( 6)
74( 5) 107( 6) -18(4) -17(5) -15(5)
100( 4) 98( 5) -26( 3) -13(4) -19( 4)
129( 6) 66( 5) -13(5) -5(5) 10( 5)
58( 4) 113(6) 13(4) -11(5) -9(5)
139( 7) 187( 9) 1(5) 54( 6) 29( 7)
116( 6) 123( 8) 10( 6) -19( 6) 22( 6)
86( 6) 338( 15) -8(6) 0(11) 21(9)
80( 5) 108( 6) -29(4) -5(5) -6(5)
261(11) 237( 13) 28( 8) 54( 9) 146(11)
111(6) 111(7) -5(5) 3(5) 21(6)
96( 5) 119( 7) -12(4) 2(5) -2( 6)
192( 7) 114( 6) 2(5) -6(5) 3(6)
165( 7) 125(7) -5(6) -13(6) -19(7)
128( 2) 173( 2) 12(1) -25( 2) 0( 2)
122( 6) 166( 9) 4(5) 3(6) 43( 7)
443( 17) 150(10) 45( 10) 18( 7) -17( 12)
lentelė
Vandenilio padėtys: B forma
Atomas X Y Z U*10e2
H21 0,1283( 0) 0,0616( 0) 0,7084( 0) 4,86( 0)
H22 0,2159(0) 0,0306( 0) 0,7857( 0) 4,86( 0)
H31 0,1272( 0) 0,0969( 0) 1,0910( 0) 4,51(0)
H3 0,2243( 0) 0,0785( 0) 1,3075( 0) 6,11(0)
H61 -0,0043( 0) 0,0983( 0) 1,2199( 0) 4,99( 0)
H71 -0,1059( 0) 0,0964( 0) 0,8057( 0) 5,69( 0)
H7 -0,1609( 0) 0,1655(0) 0,9542( 0) 7,62(0)
H81 0,0313( 0) 0,1244( 0) 0,7484( 0) 5,58( 0)
H91 -0,0180( 0) 0,2062( 0) 1,0453( 0) 6,10( 0)
H92 0,0520( 0) 0,1619( 0) 1,1189( 0) 6,1.0( 0)
H101 0,1365( 0) 0,1874( 0) 0,7953( 0) 7,47(0)
H102 0,0691(0) 0,2349( 0) 0,7527( 0) 7,47(0)
H111 0,0976( 0) 0,2651(0) 1,1204( 0) 7,74(0)
H112 0,1633( 0) 0,2170( 0) 1,1686( 0) 7,74(0)
H131 0,3308( 0) 0,2613( 0) 0,8107( 0) 7,31(0)
H141 0,3779( 0) 0,2094( 0) 1,1016( 0) 7,61(0)
H142 0,2780( 0) 0,1920( 0) 1,1530( 0) 7,61(0)
H151 0,3046( 0) 0,1836( 0) 0,6859( 0) 5,74(0)
H16 0,2693( 0) 0,1161(0) 1,0487( 0) 5,71(0)
H171 0,0304( 0) -0,0088( 0) 1,3753( 0) 6,33( 0)
H172 0,1318(0) 0,0064( 0) 1,4171(0) 6,33( 0)
H173 0,0577( 0) 0,0512( 0) 1,4165( 0) 6,33( 0)
H181 0,0633( 0) -0,0501(0) 1,0184( 0) 5,58( 0)
H182 0,1192( 0) -0,0207( 0) 0,8122( 0) 5,58( 0)
H183 0,1655( 0) -0,0370( 0) 1,0628( 0) 5,58( 0)
H191 -0,1481(0) 0,0774( 0) 1,3099( 0) 8,04( 0)
H192 -0,1459( 0) 0,0330( 0) 1,1036( 0) 8,04( 0)
H193 -0,0849( 0) 0,0274( 0) 1,3402( 0) 8,04( 0)
H201 -0,0094( 0) 0,1955( 0) 0,5429( 0) 7,89( 0)
H202 -0,0763( 0) 0,1475( 0) 0,5059( 0) 7,89( 0)
H203 -0,1024( 0) 0,1951(0) 0,6816( 0) 7,89( 0)
H211 0,1596( 0) 0,2886( 0) 0,6259( 0) 11,47( 0)
H212 0,1382( 0) 0,3292( 0) 0,8404( 0) 11,47( 0)
H213 0,2355( 0) 0,3265( 0) 0,7267( 0) 11,47( 0)
H231 0,5051(0) 0,1602( 0) 1,0559( 0) 6,57( 0)
H291 0,5291(0) 0,0702( 0) 1,2584( 0) 7,73( 0)
H301 0,7003( 0) 0,0920( 0) 0,4744( 0) 13,05( 0)
H302 0,7623( 0) 0,1165( 0) 0,6811(0) 13,05( 0)
H303 0,7525( 0) 0,0542( 0) 0,6572( 0) 13,05( 0)
Remiantis aukščiau duotais duomenimis daroma išvada, kad A ir B formos yra unikalios kristalinės modifikacijos.
Toliau duodami pavyzdžiai yra skirti išradimo praktikai pailiustruoti.
pavyzdys [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihidroksi-8,8,10,12,16pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17oksabiciklo[14.1.0]-heptadekan-5,9-dionas
Į 125 ml talpos apvaliadugnę kolbą su apvalkalu, sujungtą su mechaniniu maišikliu, pridedama epotilono-B (5,08 g), tetrabutilamonio azido (BU4NN3) (3,55 g, 1,25 ekv.), amonio chlorido (1,07 g, 2 ekv.), vandens (1,8 ml, 10 ekv.), tetrahidrofurano (THF) (15 ml) ir N,N-dimetilformamido (DMF) (15 ml). Per mišinį 15 minučių prie paviršiaus leidžiamas dujinis azotas, kad būtų inertinė atmosfera. į kitą kolbą įpilama tetrahidrofurano (70 ml), po to trimetilfosfino (PMe3) (1,56 ml, 1,5 ekv.), po to tris(dibenzilidenaceton)dipaladžio(0)-chloroformo adukto (Pd(dba)3CHCI3) (0,259 g, 0,025 ekv.). Katalizatoriaus mišinys maišomas 20 min. kambario temperatūroje, po to sudedamas į epotilono-B mišinį. Sumaišytas mišinys maišomas 4,5 vai. 30 °C temperatūroje. Pabaigus maišyti, reakcijos mišinys nufiltruojamas, kad būtų atskiriamas kietas amonio chloridas (NH4CI). Filtrate yra (pS,sR£S,ųS,2R,3S)-3-[(2S,3E)-2-amino-3-metil-4-(2-metil-4-tiazolil)-3butenil]-p£-dihidroksi-y,y,8,ri,2-pentametil-5-oksooksiranundekanoinės rūgšties tetrabutilamonio druska (1:1), kurios HPLC smailės plotas atitinka
94,1 %.
į 500 ml talpos kolbą įdedama 1-[3-(dimetilamino)propil]-3etilkarbodiimido hidrochlorido (EDCI) (3,82 g, 2 ekv.), 1-hidroksi-7benzotriazolo hidrato (HOBt) (1,68 g, 1,1 ekv.), kalio karbonato (1,38 g, 1 ekv.), N,N-dimetilformamido (DMF) (40 ml) ir tetrahidrofurano (THF) (160 ml). Mišinys sušildomas iki 35 °C ir į jį per 3 valandas sulašinamas aukščiau aprašytas filtratas. Po to šis mišinys maišomas dar 1 valandą 35 °C temperatūroje. Tada reakcijos mišinys distiliuojamas vakuume, sumažinant tūrį iki maždaug 80 ml. Gautas tirpalas paskirstomas tarp 100 ml etilacetato ir 100 ml vandens. Vandeninis sluoksnis vėl ekstrahuojamas 100 ml etilacetato. Sumaišyti organiniai sluoksniai ekstrahuojami 50 ml vandens, po to 20 ml sotaus NaCI tirpalo. Gautas produkto tirpalas nufiltruojamas per Zeta Plūs® sluoksnelį ir nugarinamas gaunant alyvą. Ši negryna alyva ištirpinama dichlormetane (20 ml) ir plaunama vandeniu, kad būtų pašalinami sintezės tirpiklių pėdsakai, ir nugarinus gaunama kieta medžiaga. Ši negryna kieta medžiaga chromatografuojama per silikagelį 60 (35 ml silikagelio gramui teorinio produkto kiekio), eliuentu naudojant mišinį, susidedantį iš 88 % dichlormetano (CH2CI2), 10-30 % etilacetato (EtOAc) ir 2 % trietilamino (EtsN). Frakcijos analizuojamos HPLC metodu, gryniausios frakcijos sumaišomos, ir nugarinus gaunama išgryninta kieta medžiaga. Gauta kieta medžiaga (maždaug 2 g) sudedama į etilacetatą (32 ml), palaikoma 40 min. 75 °C temperatūroje, po to lėtai pridedama cikloheksano (CąH^) (16 ml) ir mišinys atšaldomas iki 5 °C. Išgryninta kieta medžiaga surenkama ant filtro popieriaus, perplaunama šaltu etilacetatu/cikloheksanu ir išdžiovinama. Šio balto kieto produkto, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza17-oksabiciklo[14.1.0]-heptadekan-5,9-diono, išeiga buvo 1,72 g (38 %); jo HPLC smailės plotas atitiko 99,2 %.
pavyzdys [1S-[1R*,3R*(E), 7R*, 10S*,11R*, 12R*,16S*]]-7,11-Dihidroksi-8,8,10,12,16pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17oksabiciklo[14.1.0]-heptadekan-5,9-dionas, A forma į 250 ml talpos trigurklę kolbą įdedama 0,61 g titulinio junginio, kuris buvo grynintas (nufiltruota per silikagelio sluoksnį, eliuentu naudojant EtOAc/heksaną/Et3N, HPLC smailės plotas 96,88), ir įpilama etilacetato (28 ml, 46 ml/1 g). Gauta suspensija kaitinama iki 75 °C. Pamaišius suspensiją 75 °C temperatūroje 60 min., ištirpsta visos kietos medžiagos. Gautas tirpalas atšaldomas nuo 75 °C iki 50 °C per 120 min. ir 60 °C temperatūroje pridedama A formos kristaliklių. Kristalai pasirodo 55 °C temperatūroje. Po to per 120 min. atšaldoma iki 20 °C temperatūros ir per 60 minučių į šį mišinį sulašinamas cikloheksanas (35 ml, 57 ml/1 g). Gauta suspensija per 120 min. atšaldoma iki -10 °C ir palaikoma dar 60 minučių. Ši suspensija nufiltruojama ir išdžiovinus susidariusius baltus kristalus gaunama 0,514 g titulinio junginio A formos (84,3 % išeiga), kurios HPLC smailė atitinka 99,4 plotą.
A forma - Kita metodika
Į 250 ml talpos trigurklę kolbą įdedama 0,51 g titulinio junginio, kuris buvo grynintas (nufiltruota per silikagelio sluoksnį eliuentu naudojant EtOAc/heksaną/Et3N, HPLC smailės plotas 96), ir įpilama etilacetato (8,5 ml, 16,7 ml/1 g). Gauta suspensija kaitinama iki 80 °C. Gautas tirpalas atšaldomas nuo 80 °C iki 70 °C per 60 min. ir 70 °C temperatūroje pridedama A formos kristaliklių. Po to per 180 min. atšaldoma iki 30 °C temperatūros. Kristalai pasirodo 65 °C temperatūroje. Tirpalas toliau šaldomas iki -10 °C per 180 minučių ir per 30 minučių į šį mišinį sulašinamas cikloheksanas (10,2 ml, 20 ml/1 g). Gauta suspensija palaikoma atšaldyta dar 60 min. Ši suspensija nufiltruojama ir išdžiovinus susidariusius baltus kristalus gaunama 0,43 g titulinio junginio A formos (84,3 % išeiga), kurios HPLC smailė atitinka 99,7 plotą.
A forma - Kita metodika į 500 ml talpos trigurklę kolbą įdedama 18,3 g A ir B formų mišinio, kuris buvo grynintas (nufiltruota per silikagelio sluoksnį, eliuentu naudojant EtOAc/dichlormetaną/Et3N, HPLC smailės plotas 99), ir įpilama etilacetato (183 ml, 10 ml/1 g). Gauta suspensija kaitinama iki 75 °C, pridedama A formos kristaliklių ir temperatūra palaikoma 30 minučių. į šį mišinį laikant 70 °C temperatūrą sulašinamas cikloheksanas (90,2 ml, 5 ml/1 g). Pabaigus lašinti, temperatūra sumažinama iki 20 °C ir mišinys laikomas maišant dar 18 valandų. Po to temperatūra sumažinama iki 5 °C ir laikoma 5 valandas. Suspensija nufiltruojama ir išdžiovinus susidariusius baltus kristalus gaunama
16,1 g titulinio junginio A formos (88 % išeiga), kurios HPLC smailė atitinka 99,49 plotą pavyzdys [1S-[1R*,3R*(E),7R*, 10$*,11R*, 12R*,16S*]]-7,11-Dihidroksi-8,8,10,12,16pentametil-3-[1-metil-2-(2‘metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17· oksabiciklo[14.1.0]-heptadekan-5,9-dionas, B forma
Į 250 ml talpos trigurklę kolbą įdedama 0,108 g titulinio junginio, kuris nebuvo grynintas kaip 2 pavyzdyje, N,N-dimetilformamido (0,0216 g) ir įpilama etilacetato (5 ml, 46 ml/1 g). Gauta suspensija kaitinama iki 80 °C ir maišoma 30 min., kad ištirptų visos kietos medžiagos. Gautas tirpalas atšaldomas nuo 80 °C iki 30 °C per 120 min.; 38 °C temperatūroje pasirodo kristalai. į mišinį per 30 min. sulašinamas cikloheksanas (7,5 ml, 69,5?ml/1 g), per 60 minučių atšaldoma iki -10 °C ir palaikoma dar 120 minučių. Ši suspensija nufiltruojama ir išdžiovinus susidaiusius baltus kristalus gaunama 0,082 g titulinio junginio B formos (76 % išeiga), kurios HPLC smailė atitinka
99.6 plotą.
B forma - Kita metodika į 250 ml talpos trigurklę kolbą įdedama 0,458 g titulinio junginio, kuris nebuvo grynintas kaip 2 pavyzdyje ir turėjo apie 6 % Ν,Ν-dimetilformamido, ir įpilama etilacetato (10 ml, 21,8 ml/1 g). Gauta suspensija kaitinama iki 78 °C ir maišoma 30 min., kad ištirptų visos kietos medžiagos. Gautas tirpalas atšaldomas nuo 78 °C iki 10 °C per 120 min.; 10 °C temperatūroje pridedama A formos kristaliklių. į mišinį per 60 min. sulašinamas cikloheksanas (20 ml,
43.7 ml/1 g), per 120 minučių atšaldoma iki -10 °C ir palaikoma dar 120 minučių. Ši suspensija nufiltruojama ir išdžiovinus susidariusius baltus kristalus gaunama 0,315 g titulinio junginio B formos (68,8 % išeiga), kurios HPLC smailė atitinka 98,2 plotą.
B forma - Kita metodika į 5ml talpos VVheaton’o butelį įdedama 250 mg titulinio junginio, kuris nebuvo grynintas kaip 2 pavyzdyje, ir tolueno (3,75 ml, 15 ml/g), gauta suspensija pašildoma iki 75 °C ir laikoma 30 min. Gautai suspensijai leidžiama atvėsti iki 20 °C ir maišant laikoma šioje temperatūroje 18 valandų. Suspensija nufiltruojama ir išdžiovinus susidariusius baltus kristalus gaunama 150 mg titulinio junginio B formos (60 % išeiga), kurios HPLC smailė atitinka
99,2 plotą.

Claims (21)

1. Epotilono analogo, kurio formulė kristalinė polimorfinė forma, besiskirianti tuo, kad ji yra A forma, kuriai būdingi:
vienetinės gardelės parametrai, maždaug lygūs tokioms reikšmėms: gardelės dimensijos a = 14,152(6) A b = 30,72(2) A c = 6,212(3) A tūris = 2701 (4) A3 erdvinė grupė P212i21 ortorombinė molekulių skaičius/vientinėje gardelėje 4 tankis (apskaičiuotas) (g/cm3) 1,247 lydymosi temperatūra 182-185 °C (skyla); ir charakteringos smailės miltelių Rentgeno spindulių difraktogramoje, turinčios du teta reikšmes (CuKa λ = 1,5406 A 22 °C temperatūroje): 5,69, 6,76, 8,38, 11,43, 12,74, 13,62, 14,35, 15,09, 15,66, 16,43, 17,16, 17,66, 18,31, 19,03, 19,54, 20,57, 21,06, 21,29, 22,31, 23,02, 23,66, 24,18, 24,98, 25,50, 26,23, 26,46, 27,59, 28,89, 29,58, 30,32, 31,08 ir 31,52; arba
B forma, kuriai būdingi:
vienetinės gardelės parametrai, maždaug lygūs tokioms reikšmėms: gardelės dimensijos a = 16,675(2) A b = 28,083(4) A c = 6,054(1) A tūris = 2835(1) A3 erdvinė grupė P212i2i ortorombinė molekulių skaičius/vientinėje gardelėje 4 tankis (apskaičiuotas) (g/cm3) 1,187 lydymosi temperatūra 191-199 °C (skyla); ir charakteringos smailės miltelių Rentgeno spindulių difraktogramoje, turinčios du teta reikšmes (CuKa λ = 1,5406 A 22 °C temperatūroje): 6,17, 10,72,
12,33, 14,17, 14,93, 15,88, 16,17, 17,11, 17,98, 19,01, 19,61, 20,38, 21,55,
21,73, 22,48, 23,34, 23,93, 24,78, 25,15, 25,90, 26,63, 27,59, 28,66, 29,55,
30,49 ir 31,22.
2. Epotilono analogo, kurio formulė:
kristalinė polimorfinė forma, besiskirianti tuo, kad ji yra A forma, kuriai būdinga miltelių Rentgeno spindulių difraktograma, iš esmės tokia, kaip parodyta FIG.1, ir Ramano spektras, iš esmės toks, kaip parodytas FIG.5; arba B forma, kuriai būdinga miltelių Rentgeno spindulių difraktograma, iš esmės tokia, kaip parodyta FIG.2, ir Ramano spektras, iš esmės toks, kaip parodytas FIG.6.
3. Epotilono analogo, kurio formulė:
kristalinė polimorfinė forma, besiskirianti tuo, kad ji yra A forma, kuriai yra būdingas 0,1254 tirpumas vandenyje, 0,2511 tirpumas 3 % vandeniniame polisorbato 80 tirpale, 182-185 °C lydymosi temperatūra su medžiagos skilimu ir 20,6 kJ/mol tirpimo šiluma; arba yra B forma, kuriai yra būdingas 0,1907 tirpumas vandenyje, 0,5799 tirpumas 3 % vandeniniame polisorbato 80 tirpale, 191-199 °C lydymosi temperatūra su medžiagos skilimu ir 9,89 kJ/mol tirpimo šiluma.
4. Kristalinė polimorfinė forma pagal 1, 2 arba 3 punktą kuri yra A forma.
5. Kristalinė polimorfinė forma pagal 1, 2 arba 3 punktą kuri yra B forma.
6. Kristalinė medžiaga, besiskirianti tuo, kad ji yra A formos ir B formos pagal 1,2 arba 3 punktą mišinys.
7. Kristalinės polimorfinės formos, kuri yra I formulės epotilono analogo A forma, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima minėto I formulės analogo suspensijos nuo maždaug 8 iki maždaug 16 ml etilacetato gramui minėto analogo šildymą maždaug 75°C temperatūroje, palaikant temperatūrą maždaug vieną valandą cikloheksano pridėjimą santykiu su etilacetatu nuo maždaug 1:2 iki maždaug 2:2, leidimą mišiniui atvėsti iki kambario temperatūros, mišinio palaikymą maišant nuo maždaug 12 iki 96 valandų, tolesnį mišinio atšaldymą iki maždaug 5°C per maždaug dvi valandas ir kristalinės A formos išskyrimą iš šio mišinio.
8. Būdas pagal 7 punktą besiskiriantis tuo, kad cikloheksano pridedama santykiu 1:2 su suspensijai gauti naudojamu etilacetato kiekiu.
9. Būdas pagal 7 punktą besiskiriantis tuo, kad minėto I formulės analogo suspensija etilacetate yra šildoma iki maždaug 75°C, į ją pridedama kristaliklių ir mišinys išlaikomas maždaug 30 minučių, o po to į jį pridedamas minėtas kiekis cikloheksano, laikant mišinį maždaug 70°C temperatūroje, mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros, palaikoma maišant mišinį maždaug 18 valandų, toliau atšaldoma iki maždaug 5°C per maždaug 2 valandas ir iš jo išskiriama kristalinė A forma.
10. Būdas pagal 7 punktą besiskiriantis tuo, kad minėto I formulės analogo suspensija etilacetate yra šildoma iki maždaug 75°C mažiausiai valandą kol susidaro tirpalas, šis tirpalas atvėsinamas iki maždaug 50°C per maždaug dvi valandas, į jį pridedama kristaliklių, kai temperatūra pasiekia maždaug 60 °C, tirpalas atšaldomas iki maždaug 30 °C per tris valandas, toliau mažinama tirpalo temperatūra iki -10 °C per maždaug tris valandas ir Šiame laikotarpyje per vieną valandą į tirpalą sulašinamas minėtas kiekis cikloheksano, gautas mišinys palaikomas -10 °C temperatūroje maždaug vieną valandą ir iš jo išskiriama kristalinė A forma.
11. Kristalinės polimorfinės formos, kuri yra I formulės epotilono analogo B forma, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima minėto I formulės analogo suspensijos nuo maždaug 40 iki maždaug 50 ml etilacetato gramui minėto analogo šildymą nuo maždaug 75 °C iki 80 °C temperatūroje, palaikant temperatūrą maždaug vieną valandą ir tokiu būdu gaunant tirpalą, tirpalo išlaikymą šioje temperatūroje maždaug 30 minučių, tirpalo atvėsinimą iki maždaug 30 °C per maždaug dvi valandas, tolimesnį tirpalo temperatūros sumažinimą iki -10 °C per maždaug vieną valandą, kurios metu per 30 minučių sulašinamas toks kiekis cikloheksano, kad jo santykis su etilacetatu būtų nuo maždaug 1:2 iki maždaug 2:2, gauto mišinio palaikymą-10 °C temperatūroje maždaug dvi valandas ir kristalinės B formos išskyrimą iš šio mišinio.
12. Būdas pagal 11 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėto I formulės analogo suspensija etilacetate yra šildoma iki maždaug 78 °C tokiu būdu gaunant tirpalą, šis tirpalas atšaldomas iki maždaug 10 °C per maždaug dvi valandas, pridedama kristaliklių, kai temperatūra pasiekia 10 °C, toliau mažinama temperatūra iki -10 °C maždaug per dvi valandas, kurių metu per maždaug 30 minučių į jį sulašinamas minėtas kiekis cikloheksano, gautas mišinys išlaikomas -10 °C temperatūroje maždaug dvi valandas ir iš jo išskiriama kristalinė B forma.
13. Kristalinės polimorfinės formos, kuri yra I formulės epotilono analogo B forma, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima minėto I formulės analogo suspensijos nuo maždaug 10 iki maždaug 20 ml tolueno gramui minėto analogo šildymą nuo maždaug 75 °C iki 80 °C temperatūroje, palaikant temperatūrą maždaug 30 minučių, mišinio atvėsinimą iki maždaug 20 °C, šios temperatūros palaikymą maišant maždaug 18 valandų ir kristalinės B formos išskyrimą.
14. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad kaip veiklusis ingredientas į ją įeina efektyvus kiekis kristalinės polimorfinės formos pagal 1,
2 arba 3 punktą ir vienas arba daugiau farmaciškai priimtinų nešiklių, pagalbinių medžiagų arba skiediklių.
15. Farmacinė kompozicija pagal 14 punktą besiskirianti tuo, kad minėta kristalinė polimorfinė forma yra A forma.
16. Farmacinė kompozicija pagal 14 punktą besiskirianti tuo, kad minėta kristalinė polimorfinė forma yra B forma.
17. Farmacinė kompozicija pagal 14 punktą besiskirianti tuo, kad minėta kristalinė polimorfinė forma yra A formos ir B formos mišinys.
18. Kristalinė polimorfinė forma pagal 1, 2 arba 3 punktą skirta panaudoti gydymui vėžio arba kitų proliferacinių ligų, skiriant jos efektyvų kiekį tokio gydymo reikalingam žinduoliui.
19. Kristalinė polimorfinė forma pagal 18 punktą besiskirianti tuo, kad minėta kristalinė polimorfinė forma yra A forma.
20. Kristalinė polimorfinė forma pagal 18 punktą besiskirianti tuo, kad minėta kristalinė polimorfinė forma yra B forma.
21. Kristalinė polimorfinė forma pagal 18 punktą besiskirianti tuo, kad minėta kristalinė polimorfinė forma yra vartojama parenteriniu būdu.
LT2003017A 2000-08-16 2003-02-25 Epotilono analogo polimorfinės formos LT5138B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22559000P 2000-08-16 2000-08-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT2003017A LT2003017A (lt) 2004-03-25
LT5138B true LT5138B (lt) 2004-06-25

Family

ID=22845469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT2003017A LT5138B (lt) 2000-08-16 2003-02-25 Epotilono analogo polimorfinės formos

Country Status (42)

Country Link
US (4) US6689802B2 (lt)
EP (1) EP1309597B1 (lt)
JP (1) JP5046467B2 (lt)
KR (1) KR100810342B1 (lt)
CN (1) CN1269821C (lt)
AR (1) AR034259A1 (lt)
AT (1) ATE366735T1 (lt)
AU (2) AU8108201A (lt)
BG (1) BG66132B1 (lt)
BR (1) BR0113234A (lt)
CA (1) CA2418109C (lt)
CY (1) CY1107758T1 (lt)
CZ (1) CZ305523B6 (lt)
DE (1) DE60129334T2 (lt)
DK (1) DK1309597T3 (lt)
EE (1) EE05273B1 (lt)
ES (1) ES2288518T3 (lt)
GE (1) GEP20053495B (lt)
HK (1) HK1052010A1 (lt)
HR (1) HRP20030190B1 (lt)
HU (1) HU229314B1 (lt)
IL (2) IL153993A0 (lt)
IS (1) IS2845B (lt)
LT (1) LT5138B (lt)
LV (1) LV13032B (lt)
MX (1) MXPA03001431A (lt)
MY (1) MY134129A (lt)
NO (1) NO328500B1 (lt)
NZ (1) NZ523722A (lt)
PE (1) PE20020290A1 (lt)
PL (1) PL205628B1 (lt)
PT (1) PT1309597E (lt)
RO (1) RO123296B1 (lt)
RU (1) RU2272039C2 (lt)
SI (1) SI21100B (lt)
SK (1) SK287876B6 (lt)
TW (1) TWI320040B (lt)
UA (1) UA75365C2 (lt)
UY (1) UY26886A1 (lt)
WO (1) WO2002014323A2 (lt)
YU (1) YU12103A (lt)
ZA (1) ZA200300522B (lt)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050043376A1 (en) * 1996-12-03 2005-02-24 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
EP1386922B1 (en) * 1996-12-03 2012-04-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereof, analogues and uses thereof
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6194181B1 (en) * 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
US20020058286A1 (en) * 1999-02-24 2002-05-16 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6518421B1 (en) * 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
HUP0302567A2 (hu) * 2001-01-25 2003-12-29 Bristol-Myers Squibb Co. Epotilon analógokat tartalmazó parenterális adagolási formák és eljárás az előállításukra
PL207720B1 (pl) * 2001-01-25 2011-01-31 Bristol Myers Squibb Co Sposób przygotowania preparatu farmaceutycznego i jego zastosowanie, farmaceutyczny produkt oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej
KR20040025895A (ko) 2001-02-20 2004-03-26 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 에포틸론 유도체를 사용하는 치료불응성 종양의 치료
EE05417B1 (et) * 2001-03-14 2011-06-15 Bristol-Myers Squibb Company Epotilooni analoogide ja kemoterapeutikumide kombinatsiooni kasutamine teraapias
PL371098A1 (en) * 2002-03-08 2005-06-13 Novartis Ag Combinations comprising epothilone derivatives and alkylating agents
WO2004018478A2 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US7649006B2 (en) * 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6921769B2 (en) 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US20050171167A1 (en) * 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
ITMI20032144A1 (it) * 2003-11-07 2005-05-08 Alfa Wassermann Spa Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e
US20090004277A1 (en) * 2004-05-18 2009-01-01 Franchini Miriam K Nanoparticle dispersion containing lactam compound
EP1640004A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-29 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of bone metastases and bone tumors or cancers
EP1824458A1 (en) * 2004-11-18 2007-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising epothilone or an epothilone analog, and preparation and administration thereof
PT1817013E (pt) 2004-11-18 2008-08-07 Brystol Myers Squibb Company Pérola com revestimento entérico compreendendo ixabepilona
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
EP1674098A1 (en) 2004-12-23 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water
JP2008536479A (ja) 2005-02-11 2008-09-11 ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア ジスルフィド架橋を有するタンパク質の発現法
PT1698630E (pt) * 2005-03-03 2014-09-15 Alfa Wassermann Spa Novas formas polimorfas de rifaximina, processos para a sua produção e a sua utilização nas preparações medicinais
US7772177B2 (en) 2005-05-18 2010-08-10 Aegera Therapeutics, Inc. BIR domain binding compounds
US7693596B2 (en) 2005-12-14 2010-04-06 Dell Products L.P. System and method for configuring information handling system integrated circuits
US7919108B2 (en) * 2006-03-10 2011-04-05 Cook Incorporated Taxane coatings for implantable medical devices
US20080286325A1 (en) * 2006-01-05 2008-11-20 Med Institute, Inc. Cyclodextrin elution media for medical device coatings comprising a taxane therapeutic agent
US7875284B2 (en) * 2006-03-10 2011-01-25 Cook Incorporated Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices
US20110104664A1 (en) 2006-03-31 2011-05-05 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to micortubule-stabilizing agents
US8008256B2 (en) 2006-05-01 2011-08-30 University Of Southern California Combination therapy for treatment of cancer
MY159563A (en) 2006-05-16 2017-01-13 Pharmascience Inc Iap bir domain binding compounds
BRPI0715963A2 (pt) * 2006-08-16 2013-08-06 Novartis Ag compostos orgÂnicos
US8463852B2 (en) * 2006-10-06 2013-06-11 Oracle International Corporation Groupware portlets for integrating a portal with groupware systems
WO2008103916A2 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 The Trustees Of Columbia Univeristy In The City Of New York Compositions and methods for treating cancer or a neurotrophic disorder
EP2065054A1 (en) 2007-11-29 2009-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Combinations comprising a prostaglandin and uses thereof
DE102007059752A1 (de) 2007-12-10 2009-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone
EP2070521A1 (en) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Surface-modified nanoparticles
WO2010056901A2 (en) 2008-11-13 2010-05-20 University Of Southern California Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity
EP2210584A1 (en) 2009-01-27 2010-07-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer
RU2567544C2 (ru) 2010-02-12 2015-11-10 Фармасайенс Инк. Bir домен iap связывающие соединения
IT1398550B1 (it) 2010-03-05 2013-03-01 Alfa Wassermann Spa Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo
WO2011153221A1 (en) * 2010-06-01 2011-12-08 Plus Chemicals Sa Solid state forms of ixabepilone
US9717803B2 (en) 2011-12-23 2017-08-01 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
ITBO20120368A1 (it) 2012-07-06 2014-01-07 Alfa Wassermann Spa Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso.
WO2014009426A2 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Innate Pharma Screening of conjugated antibodies
WO2014072482A1 (en) 2012-11-09 2014-05-15 Innate Pharma Recognition tags for tgase-mediated conjugation
CN103183681B (zh) * 2013-03-06 2016-01-13 浙江海正药业股份有限公司 伊沙匹隆的新晶型及其制备方法
US10611824B2 (en) 2013-03-15 2020-04-07 Innate Pharma Solid phase TGase-mediated conjugation of antibodies
WO2014202773A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
WO2014202775A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
WO2019092148A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Innate Pharma Antibodies with functionalized glutamine residues
AU2021212305A1 (en) 2020-01-31 2022-08-11 Allarity Therapeutics Europe ApS Methods for predicting ixabepilone responsiveness in cancer patients
CN112457320A (zh) * 2020-11-30 2021-03-09 湖北宏中药业股份有限公司 一种提高伊沙匹隆合成反应速率的方法
CN112375085A (zh) * 2020-11-30 2021-02-19 湖北宏中药业股份有限公司 一种伊沙匹隆反应液的高收率高纯度处理方法
CN112409366A (zh) * 2020-11-30 2021-02-26 湖北宏中药业股份有限公司 一种伊沙匹隆二聚体的高收率制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993010121A1 (de) 1991-11-19 1993-05-27 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Epothilone, deren herstellungsverfahren und ihre verwendung als arzneimittel und pflanzenschützende mittel
WO1997019086A1 (de) 1995-11-17 1997-05-29 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Epothilonderivate, herstellung und verwendung
US9170582B2 (en) 2013-12-19 2015-10-27 Google Inc. Path based power generation control for an aerial vehicle

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1000809A (en) * 1960-11-02 1965-08-11 James Oakes & Company Riddings Pipe manufacture
DE2308418B2 (de) * 1972-06-21 1976-04-08 Petzetakis, Aristovoulos George, Moschaton, Piräus (Griechenland) Verfahren und vorrichtung zum herstellen eines insbesondere grosskalibrigen rohres aus thermoplastischem kunststoff
JPS5240337B2 (lt) * 1973-01-29 1977-10-12
SE386365B (sv) * 1973-07-25 1976-08-09 L Brendling Behallare av plast, gummi eller annat bojligt material, spec. avsedd for uppsamling av urin och/eller fekalier
JPS6398413A (ja) * 1986-10-15 1988-04-28 Smc Corp 二重管およびその連続製造法
DE3927569A1 (de) * 1989-08-21 1991-02-28 Fritz Egger Gmbh Elektroabscheider zum abscheiden von schwebstoffen aus gasen
DE3939714A1 (de) * 1989-12-01 1991-06-06 Baedje K H Meteor Gummiwerke Schlauch
AU6431790A (en) * 1990-01-05 1991-08-05 Orscheln Co. Flexible synthetic plastic conduit
DE4206096A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Wolf Woco & Co Franz J Koaxialrohr
DE19639456A1 (de) 1996-09-25 1998-03-26 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel
DE19542986A1 (de) 1995-11-17 1997-05-22 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Verwendung
DE19636343C1 (de) 1996-08-30 1997-10-23 Schering Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B
DE19645361A1 (de) 1996-08-30 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II
EP0923583A1 (de) 1996-08-30 1999-06-23 Novartis AG Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens
DE19645362A1 (de) 1996-10-28 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten
HU229833B1 (en) 1996-11-18 2014-09-29 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone d production process, and its use as cytostatic as well as phytosanitary agents
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
EP1386922B1 (en) 1996-12-03 2012-04-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereof, analogues and uses thereof
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
DE19701758A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Wessjohann Ludgar A Dr Epothilone-Synthesebausteine
ZA981575B (en) 1997-02-25 1998-09-08 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilones which are modified in the side chain
DE19713970B4 (de) 1997-04-04 2006-08-31 R&D-Biopharmaceuticals Gmbh Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate
DE59805900D1 (de) 1997-04-18 2002-11-14 Studiengesellschaft Kohle Mbh Selektive olefinmetathese von bi- oder polyfunktionellen substraten in komprimiertem kohlendioxid als reaktionsmedium
DE19720312A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
DE19821954A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats
DE19726627A1 (de) 1997-06-17 1998-12-24 Schering Ag Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
DE59805727D1 (de) 1997-07-16 2002-10-31 Schering Ag Thiazolderivate, verfahren zur herstellung und verwendung
EP1005465B1 (de) 1997-08-09 2007-07-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
DE19747580A1 (de) 1997-10-28 1999-04-29 Siemens Ag Rangierfeld mit Anschlußleiste
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
CN100396276C (zh) 1998-02-05 2008-06-25 诺瓦提斯公司 依普西龙组合物
US6194181B1 (en) * 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
DE19807505A1 (de) 1998-02-21 1999-08-26 Roland Man Druckmasch Bogenrotationsdruckmaschine mit Druckeinheiten für den Mehrfarbendruck und wenigstens einer Beschichtungseinheit
FR2775187B1 (fr) 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
DE69927790T2 (de) 1998-02-25 2006-07-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthese von epothilonen, ihren zwischenprodukten und analogen verbindungen
AU5036999A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Schering Aktiengesellschaft Epothilon derivatives, their preparation process, intermediate products and their pharmaceutical use
WO2000009317A1 (en) * 1998-08-12 2000-02-24 Proteus Inc. Ribbed core dual wall structure
WO2000037473A1 (en) 1998-12-22 2000-06-29 Novartis Ag Epothilone derivatives and their use as antitumor agents
AR023792A1 (es) 1999-04-30 2002-09-04 Bayer Schering Pharma Ag Derivados 6-alquenilo- y 6-alquinilo-epotilona, los procedimientos para prepararlos y su empleo en productos farmaceuticos
US6605559B1 (en) 1999-09-29 2003-08-12 Daihatsu Motor Co., Ltd. Dimethyl ether reforming catalyst
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
HUP0302567A2 (hu) 2001-01-25 2003-12-29 Bristol-Myers Squibb Co. Epotilon analógokat tartalmazó parenterális adagolási formák és eljárás az előállításukra
SK288098B6 (sk) 2001-01-25 2013-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993010121A1 (de) 1991-11-19 1993-05-27 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Epothilone, deren herstellungsverfahren und ihre verwendung als arzneimittel und pflanzenschützende mittel
WO1997019086A1 (de) 1995-11-17 1997-05-29 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Epothilonderivate, herstellung und verwendung
US9170582B2 (en) 2013-12-19 2015-10-27 Google Inc. Path based power generation control for an aerial vehicle

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D.-S. SU, S.B. HORWITZ, ET AL.: "Structure-activity relationships of the epothilones and the first in vivo comparison with Paclitaxel", ANGEW. CHEM., 1997, pages 2093 - 2096, XP002916075, DOI: doi:10.1002/anie.199720931
HOEFLE G. ET AL.: "Epothilone A and Bâ€"Novel 16-Membered Macrolides with Cytotoxic Activity: Isolation, Crystal Structure, and Conformation in Solution", ANGEW. CHEM., 1996, pages 1567 - 1569
K. C. NICOLAOU ET AL.: "Total synthesis of 26-hydroxyepothilone B and related analogues", ANGEW. CHEM., 1997, pages 2097 - 2103

Also Published As

Publication number Publication date
TWI320040B (en) 2010-02-01
HU229314B1 (en) 2013-10-28
DE60129334T2 (de) 2008-04-03
CY1107758T1 (el) 2013-06-19
HUP0300826A2 (hu) 2003-09-29
NZ523722A (en) 2005-04-29
PT1309597E (pt) 2007-08-22
NO328500B1 (no) 2010-03-01
DK1309597T3 (da) 2007-10-22
YU12103A (sh) 2006-08-17
CZ305523B6 (cs) 2015-11-18
CZ2003418A3 (cs) 2004-01-14
RU2272039C2 (ru) 2006-03-20
US7153879B2 (en) 2006-12-26
UA75365C2 (en) 2006-04-17
AU8108201A (en) 2002-02-25
NO20030707D0 (no) 2003-02-14
IL153993A (en) 2009-07-20
EP1309597A2 (en) 2003-05-14
SI21100A (sl) 2003-06-30
US6689802B2 (en) 2004-02-10
KR20030022411A (ko) 2003-03-15
MY134129A (en) 2007-11-30
JP5046467B2 (ja) 2012-10-10
PL365610A1 (en) 2005-01-10
HUP0300826A3 (en) 2005-05-30
JP2004506638A (ja) 2004-03-04
SK1342003A3 (en) 2003-09-11
CN1269821C (zh) 2006-08-16
US20060063815A1 (en) 2006-03-23
ATE366735T1 (de) 2007-08-15
WO2002014323A3 (en) 2002-05-02
PE20020290A1 (es) 2002-04-03
BG107467A (bg) 2003-09-30
KR100810342B1 (ko) 2008-03-07
AR034259A1 (es) 2004-02-18
EE05273B1 (et) 2010-02-15
IL153993A0 (en) 2003-07-31
HRP20030190A2 (en) 2003-04-30
US20040157897A1 (en) 2004-08-12
US6982276B2 (en) 2006-01-03
PL205628B1 (pl) 2010-05-31
ZA200300522B (en) 2004-04-20
MXPA03001431A (es) 2004-05-04
RO123296B1 (ro) 2011-06-30
BR0113234A (pt) 2004-02-25
HRP20030190B1 (en) 2011-07-31
GEP20053495B (en) 2005-04-25
BG66132B1 (bg) 2011-06-30
US20020188014A1 (en) 2002-12-12
EE200300063A (et) 2004-12-15
LT2003017A (lt) 2004-03-25
CA2418109A1 (en) 2002-02-21
IS6714A (is) 2003-02-11
AU2001281082B2 (en) 2007-01-04
SK287876B6 (sk) 2012-02-03
EP1309597B1 (en) 2007-07-11
HK1052010A1 (en) 2003-08-29
WO2002014323A2 (en) 2002-02-21
CA2418109C (en) 2011-09-27
IS2845B (is) 2013-08-15
ES2288518T3 (es) 2008-01-16
LV13032B (en) 2003-12-20
USRE39251E1 (en) 2006-08-29
NO20030707L (no) 2003-04-15
UY26886A1 (es) 2002-03-22
DE60129334D1 (en) 2007-08-23
CN1468243A (zh) 2004-01-14
SI21100B (sl) 2009-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT5138B (lt) Epotilono analogo polimorfinės formos
AU2001281082A1 (en) Polymorphs of an epothilone analog
DE60132309T2 (de) Amin-derivate zur behandlung von apoptosis
CN101687827B (zh) 环状基团取代的氨基二氢噻嗪衍生物
CN107438611B (zh) 稠环化合物、其药物组合物及应用
DE69832294T2 (de) Epothilonderivate
AU2014278428B2 (en) Processes of making and crystalline forms of a MDM2 inhibitor
WO2022268230A1 (zh) 作为kif18a抑制剂的化合物
EP1181294B1 (de) Neue derivate und analoga von galanthamin
CN106478634A (zh) 稠合咪唑化合物、其制备方法、药物组合物和用途
CN115650974B (zh) N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-顺式戊二烯酰胺衍生物及应用
JPH06199861A (ja) マイトマイシン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20160801