HU229314B1 - Polymorphs of an epothilone analog - Google Patents

Polymorphs of an epothilone analog Download PDF

Info

Publication number
HU229314B1
HU229314B1 HU0300826A HUP0300826A HU229314B1 HU 229314 B1 HU229314 B1 HU 229314B1 HU 0300826 A HU0300826 A HU 0300826A HU P0300826 A HUP0300826 A HU P0300826A HU 229314 B1 HU229314 B1 HU 229314B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mixture
temperature
hours
crystalline polymorph
solution
Prior art date
Application number
HU0300826A
Other languages
English (en)
Inventor
John D Dimarco
Jack Z Gougoutas
Imre M Vitez
Martha Davidovich
Michael Galella
Timothy M Malloy
Zhenrong Guo
Denis Favreau
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22845469&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU229314(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of HUP0300826A2 publication Critical patent/HUP0300826A2/hu
Publication of HUP0300826A3 publication Critical patent/HUP0300826A3/hu
Publication of HU229314B1 publication Critical patent/HU229314B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány egy igen hatékony epotilon-anaiog kristályos polimorf formáira vonatkozik, amelyek kiemelkedő tulajdonságokkal rendelkeznek.
A.z epotiionok makróira vegyületek, amelyek a gyógyszeres területén találnak alkalmazásra, így például az epotiion A és amelyek szerkezete a következő:
epotstan A R - H epotstan 8 R ~ Me
— mikrotebulus-stabilízaló hatásokat fejthetnek ki, amelyek hasonlók a paclítaxel ·TAXOiP) , hatásához, és ezért citotoxikus aktivitásűak a gyorsan burjánzó sejtekre, így a tumorsejtekre vagy más bíperproliferatív sejtbetegségekre [lásd: Hofie G. et al., Angew. Chem. Int. Ed, Engl., 35, no. 13-14, 1567-1569 (1996:; RO
93/10121 és WO 97719086 számú közzétételi iratok].
Különböző epotilon-analógokat szintetizáltak, és ezek különféle rákok és más, abnormális sejtburjánzásos (proliferatív: betegségek kezelésére alkalmazhatók. Ilyen analógokat a szakirodalom
ismertetett (Hofie et ai. lásd fent; hicoiaou, K.C et al.,
Angew. Chem. int. Sd. Engl,, 36, no. 19, 2097-2103 (1997;; és
Su, D. S. et al., Angew . Chem. Int ·, Ed. Engl. 36, No. 19, 2093-
-2097 (1997) 1
Sgy kiváltképpen előnyös epotiIon-analóg, amelyet igen jó hatásúnak találtunk, az íIS~[lFÍ, 3R.’ (S), 7RX, 1CS*, 11R*, X2R*, X€S*]}~ -7,1l~dihidroxi-8,8,10,12,16-pentsmetil-3~{1-meti1-2-(2-metil-4-tia.zo.li 1) -vinil j ~4-.a-za.-X7-oxa~biciklo {4.1.01 heptadekán-5,9—dión.
A találmány szerint a szőbanforgó epotilon-anelógnak két kristály-formáját állítjuk elő. Ezek a polimorfok, amelyeket A, illetve 3 formának jelölünk, új kristály!ormák, és ezeket az alábbiakban ismertetjük.
Az ábrák rövid ismertetése
Az X. ábra a tárgy szerinti epotilon-analőg A formájának por-rőntgendiffrakciós képe (PXRDj (ϋυΚαλ - 1,5406 A, szobahőmérsékleten) .
A 2. ábra a tárgy szerinti -epotilon-analőg B formájának porröntgendiffrakeiös képe (RXRD) (CuKak - 1,5406 Á, szobahőmérsékleten) .
A 3. ábra a tárgy szerinti epotilon-analőg A és B formája keverékének por-rőntgendiffrakción képe (RXRD) (GuKak ~ 1,540b A, szobahőmérsékleten).
A 4. ábra a tárgy szerinti epotilon-analőg A és B formája szimulált és tényleges pcr-röntgendíffrakciős képének íPXRDj összehasonlítása.
Az 5. ábra a tárgy szerinti epotilon-analőg A formájának Rámán színképe.
A 6. ábra a tárgy szerinti epotilon-analőg B formájának Rámán színképe.
A 7. ábra a tárgy szerinti epotilon-analőg A. és B formája keverékének Rámán színképe.
A S. ábra a szilárd állapotú konformációt szemlélteti a
7S.i82-/BZ tárgy szerinti epotilon-analóg A formájában,
A .9. ábra a szilárd állapotú konformációt szemlélteti ϊ tárgy szerinti -epotilon-analóg B formájában.
A találmány szerint az. ÍI) képietű epotilon-analóg két kristályos polimorf formáiét állítjuk elő.
OH Ö
Azt találtuk, hogy ezeknek a polimorfoknak eavi k« amelyet A formának jelölünk, kiváltképpen előnyös tulajdonságokká rendelkezik. A találmány az A formájú, és B- formájú kristályom polimorfokra vonatkozik, valamint ezek keverékeire. A taláimán; tárgyát képezi továbbá ezeknek a kristályos formáknak az aikal marása, rák és más burjánzáson betegségek kezelésére, valamin az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.
A találmány szerint az alábbi le
q.
le (I) le. JVIe
OH 0 képietű epotíIon-analóg polimorfokat állítjuk elő.
Az ÍI? képietű epotilon-analóg kémiailag az [IS-[1R\ 3R* (E) ?R , 10S , I1R f 12R ,163 31-7, ll~dihí<ároxí~8, 8,10, 12, lű-pentametílvuisz/sk χ * χ * * « y φ » » Φ X X ΦΦΧ»» # φφφ φφ »»φχ χχ φφ ΦΧ «ΦΦ ί 14,1.0] heptadekán-5,9~dion . Ez az analóg és előállítása ismertetve van az d.S. 0^/170,582 számú szabadalmi bejelentésben. Az Cl} képlet szerinti polimorfok, mikrotubulus-sfabilizáló szerek. Ezek a vegyületek alkalmazhatók különböző rákok, és más burjánzásé s betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására, amely betegségek nem korlátozó jelleggel a következők:
rák (karclnöma), ami magába foglalja a hólyag- (húgyhólyag), mell-, vastagbél-, vese-, máj-, tüdő-, petefészek-, hasnyálmirigy-, gyomor-, méhnyak-, pajzsmírigy- és bőrrákot, beleértve a pikkelyes sejtkarcinómát;
a nyirokeredetű vérképzödési tumorok, beleértve a leukémiát, akut, limfoblasztos leukémiát, akut limfocitás leukémiát, B-sejt iimíómát (nyirokszövet daganatot), T-sejt' iimíómát, Hodgkin limfómát. nem-Hodgkin limfómát, szőrös sejt Iimíómát, és Búr két t limfómát;
csontvelő eredetű vérképződési tumorok, beleértve az akut és krónikus csontvelő eredetű leukémiát és a proméelocítás leukérniCi d- / embrionális kötőszövet (mesenchymai eredetű tumorok, beleértve a rostos szar kómát (f ibrosarcoma) és a haránt-csikóit i zcmszárkomát {rbabdomyosarcoma};
egyéb tumorok, beleértve a merancmát, seminomát ícsírahámdaganat), toratorna karcinömát, neuroblasztomát és g1romát;
a központi és perifériás idegrendszer tumorjai, igy a cs.illagsejtes .agydaganat íastrooytoma) , nesrobiasztőma, giiőma és a Sehwann-daganat (veiöhüvsly-daganat};
embrionális kötőszövet eredetű tumorok, így a rostos szarkő7 >5 . 13 2/ Eih· ma, a harántcslkölt izomsmarkóma és a csontszarkóma; és más tumorok, így a melanőma, xeroderms pigmentosuzp keratoacanthoma, seminoma, pajzs-mirigy folllkuiáris rák és teratokarcínóma.
Ά tárgy szerinti polimorfok gátolják továbbá az érképződést, ezáltal befolyásolva a tumorok növekedését és biztosítva a tumorok ás tumorokkal összefüggő betegségek kezelését. Ezek az érképződést gátló (antí-angiogenesis) tulajdonságok hasznosak más olyan állapotok kezelésében is, amelyek az érképzőőést gátló szerekre reagálnak, ilyenek például. - nem korlátozó jelleggel a retina érképződésével összefüggő vakság bizonyos formái, az arthritis, főképpen a gyulladásos arthritis, a szklerőzís multiplex, restínosis és a pszoríázis (pikkelysömör) .
Az (I) képletű analóg polimorfjai előidézik vagy gátolják az apoptosist, a fiziológiás sajtelhaiási folyamatot, ami kritikus a normái fejlődéshez és a homeostasishoz, Az apoptotikus pályák változásai hozzájárulnak a különböző emberi betegségek kórfejlődóséhoz, A tárgy szerinti polimorfok, mint az apoptosís modulátorai, alkalmazhatók az apoptosís aberrációval összefüggő különböző emberi betegségek kezelésére, ilyenek például - nem korlátozó jelleggel - a rák és a rákot megelőző bántaimak, az immunválasszal összefüggő betegségek, vírusos fertőzések, a csontváz-izomzati rendszer degeneratív betegségei és a vesebetegség.
Anélkül, hogy bármely mechanizmushoz vagy morfológiához kívánnánk kötni magunkat, az (1) képlet szerinti epotilon-anaióg ilyen kristályos formái alka baszhatók más állapotok kezelésére is, mint a rák vagy más bnrjánzásos betegségek, szolgáié gyógyszerek előállítására.. Ezek az állapotok
75. IS2/SS '0 ♦ ♦
- korlátozó jelleg nélkül - a vírusos fertőzések, ilyenek a h-arpesvirus, a poxvirus, Epstein-3arr vírus, Sindbrs vírus és adenovírus fertőzések; autoimmun betegségek, ilyen a szisztémás lupus erithematosus, immunköz vet ítésű giom.erulon.ephrit.is, reumatóid arthrosis, pszoriázís, gyulladásos bélbetegségek és autoimmun diabetes mell!tus; neurodegeneratív rendellenességek, igy az. Alzheimer-kőr, .A'IDS-szel összefüggő dera-entia (elmebaj)', Farkinson-kór, izoms-o-rvadá.sos laterális szklerózis, retin.iti.s irecehártyagyulladás.}, pigmentosa, gerin-cizo-msorvadás -és- cerebelláris (kisagyi) deg-enerálódás; AIDS; gerincfejlödési zavar szindrómák; aplasztikus anémia (veleszületett vérszegénységi; isémiás traumával kapcsolatos szívizom infarktusok; st'roke (agyvérzés.) és reper fúziós trauma; restenosis; arítmia.; a tereszklerózis, toxin vagy alkohol által előidézett májbetegségek; hemat elégiái betegségek, így a krónikus anemía és aplasztikus: anémia; .a csontváz-ízomzati rendszer degenerativ betegségei, igy az osteopor-osis é.s az. arthritis; aszpirinre- érzékeny rhinosinusitis; cisztikus fibrőzis-; szklerózis multiplex; vesebetegségek és rák okozta fájdalmak.
A tárgy szerinti polimorfok,- főképpen az A forma hatásos mennyiségét a szakember megállapíthatja, ez például 0,05-200 mg/kg/nep dőzismennyiség emberek részére, ami beadható egyetlen dózisban vagy egyes osztott dózisok alakjában, így 1-4-szer naponta. A tárgy szerinti polimorfokat előnyösen kevesebb mint ÍOe mg/kg/nap dózisban adjuk be, mint egyetlen dózist vagy 2-4 osztott dózist. Meg keli jegyeznünk, négy a specifikus d'ózisszint és a dózisok gyakorisága minden speciális alanyra vélzs. is;/ss
gétői, ci C ry őgy s z er komb ináé í őt
gátol. A tárgy szerinti pcd
adjuk be, de a beadás más
ismertetk az ontológia:
hozhat, és különböző faktoroktól, függ, így az alkalmazott specifikus vegyület hatékonyságától, a metabclikas stabilitástól és a vagyaiét hatástartamától, az alany (beteg) fajától, korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől és étrendjétől, a beadás módjától és Idejétől, a kiválasztás sebessé?től és a speciális állapot súlyossát' 61 í őr' yöS^Cl· Ό7¾. τ'ójti t Ί s>^n.
iódjai is betervezhetek, amelyek területén jártas szakember .részére, A kezelés alanyai előnyösen állatok, még. előnyösebben emlős fajok, Így emberek, és háziáilaotk, igy kutyák, macskák és hasonlók, az említett rendellenességek alanyai..
Az (1) képletű epotiion-analógóknak az U.S. 09/17-0 582 sorszámú szabadalmi bejelentésben ismertetett előállítása a tárgy szerinti epotilon-anaiógot mint olajat eredményezte, ami kromatografálva és tisztítva amorf port ad. Egy előnyös előállítást ismertet egy következő bejelentés, a 09/528,526 sorszámon. Ebben az előállításban, amely az (I> képletű analógokra vonatkozik, a B -epotIlont egy azid donor anyaggal, reagálhatják, és egy pufferral, palládium katalizátor és egy redukálőszer jelenlétében, így a _ Me
N-
v^:F;, X k\.
XK X.
O OH képletű. köztiterméket képezve,
Ezután egy makrolaktamizáoiös reakciót végeznek a köztitér« φ φ méksn, s igy képezik az (1) képletü analógot. Azt találtuk, hogy ez az analóg kristályos formájában az itt részletesen leírt A és B formák keverékéből áll. Az (l> képletnek megfelelő epotilon-analóg amorf formája felvehető egy megfelelő oldószerben, előnyösen egy keverék-oldószerben, igy etil-acetát/metiién-dikiorid/trietil-amin elegyben, tisztítva például sziiikagél rétegen végzett szűréssel, éa kristályosítva, körülbelül 5'°C hőmérsékletre lehűtve. így az A és B forma keverékének kristályos anyagát kapjuk. A tisztítási művelet, amelyben például metilén-dikiorid komponenst tartalmazó oldószerkeveréket használunk, eltávolítja a szintézis maradék oldószerét, ami zavarhatná a kristályosítási eljárást.
A tisztított. anyagot általában -etil-acetát koriátozott mennyiségében felvéve, és az igy kapott szuszpenziőt 75-80 °C~ -ra melegítve az A forma képződik. A korlátozott mennyiség alatt 8-16 ml, előnyösen 8-12 mi etii-aoetátot értünk 1 g tisztított anyagra. Amikor az oldatot melegítjük, egy híg szuszpenzió képződik. Azt találtuk, hogy ez túlnyomóan a B formából áll. körülbelül 75°C-on a szuszpenzíó anyaga besürüsödik, és azt találtuk, hogy így az A forma képződik. A szuszpenziót körülbelül 1 órán át 7 8-80 '°C-on tartjuk, hogy az: A forma képződése teljes legyen, akkor ciklohexánt adunk a szuszpenzióhoz, az etil-acetatboz 1:2 - 2:2, előnyösen 1:2 arányban, é-s a keveréket hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, és ezen a hőmérsékleten tartjuk keverés közben 12-96 órán át.
Ezután a keveréket lehűtjük körülbelül 5 '71-ra körülbelül 2 óra alatt, majd a tárgy szerinti epotilon-analóg A vs. usz/be « .*♦.* « ♦ *** :
formájának kristályait izoláljuk, áz A formát jő kitermeléssel és tisztaságban kapjuk.
Más eljárások az A forma előállítására abból állnak, .hogy oltőkristályokat alkalmazunk. A következő leírásokban az A forma oitókristályait használtuk, de használhatjuk a B forma oltókristályait is, vagy ezek keverékeit. Egy ilyen eljárásban a tisztított anyagot felvesszük korlátozott mennyiségű etii-acetátban, ahogy ezt a fentiekben leírtuk, körülbelül 75 'C-ra ielmeiegítjük, hozzáadjuk az oltókristályokat, és a keveréket 30 percig ezen a hőfokon tartjuk.. Ezután fent leírt mennyiségű ciklohexánt csepegtetünk be, a hőmérsékletet körülbelül 70 °C-on tartva. Ezután a keveréket lehűtjük 20 °C-ra, és ezen a hőfokon tartjuk keverés közben 13 órán át, majd lehűtjük 5 %-ra, és az A forma fehér kristályait fizikai elkülönítéssel, például szűréssel izoláljuk.
Egy második eljárásban az anyag kezdeti oldatát etil-acetátbán 75 °C-ra ielmeiegít jük. legalább 1 órára, amíg oldat képződik, Az oldatot körülbelül 2 óra alatt lehűtjük körülbelül 50 °C_ra, és amikor eléri a 60°C hőmérsékletet, hozzáadjuk az A forma oltókristályait. Kristályok körülbelül SS °C-on kezdenek megjelenni.. A hőmérsékletet ismét, csökkentjük, ezúttal körülbelül 20 °C-ra további 2 óra alatt, ebből 1 óra alatt a fentiek szerint ciklohexánt csepegtetünk az eiegyhez, A végső szuszpenzióf tovább hütjük 2 órán át -10 °ü~ra, és még 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A szuszpenzióf megszűrve az A forma fehér kristályait kapjuk.
Egy további másik eljárásban az anyagot nagyobb mennyiségű etil-aeetátban vesszük fel, így legalább 40 ml/g mennyiségben, és az igy kapott szuszpenziöt körülbelül 50 eC-ra melegítjük, Ζβ. 1.82/BE amíg oldat képződik, ezt körülbelül 1 őre alatt körülbelül 70 '0ra lehűtjük. Araikor az oldat hőmérséklete körülbelül 7ö°C hőmérsékletet ér el, hozzáadjak az A forma oltókristáiyait. Ezután a hőmérsékletet további. 3 órára körülbelül 30 eC-ra csökkentjük. A kristályok 65 °C-on kezdenek megjelenniA hőmérsékletet ekkor -10 0C~ra csökkent jük további 3 órán át, és ez alatt 30 perces periódusban a fentiek szerint cikiohexánt csepegtetünk be. A hőmérsékletet még 1 érán át -lö C~on tartjuk. A végső szuszpenziöt megszűrjük, igy az A forma fehér kristályait kapjuk. Ezekkel az eljárásokkal az A forma kitermelése és tisztasága igen jónak tartható,
A fenti (I) képletö, tárgy szerinti epotilon-anaiogok B formáját úgy állijtuk elő, hogy a nyersanyag szaszpenziőját nagyobb mennyiségű etil-acetáttal képezzük, vagyis ez 10-50 mi/g, és 1 órára 70-80 ’C-ra felmelegítjük, így oldatot kapunk, amit azután ezen a hőmérsékleten tartunk körülbelül 30 percig. Az oldatot körülbelül .2 óra alatt lehűtjük körülbelül. 30 °C-ra, a kristályok körülbelül 38 C~on kezdenek megjelenni, A hőmérsékletet tovább csökkentjük 1 óra alatt körülbelül -10 C-ra, és ezalatt a fent leírt mennyiségű cikiohexánt csepegtetjük be 30 percen át. A végső szuszpenziöt további 2 órán át -10 C-cn tartjuk, és megszűrjük, így kapjuk a 3 forma fehér kristályait.
A fentihez hasonló eljárásban a nyersanyagot hasonló mennyiségű etil-acetáttal szuszpendáljuk, és a szuszpenziöt körülbelül 78 C-ra melegítjük, igy oldat képződik, amit ezután körülbelül 30 percig ezen a hőmérsékleten tartunk. Az oldatot körülbelül 2 óra alatt lehűtjük körülbelül 10: C-ra, és amikor a hőmérséklet ?c. ,182/ae
Χ« **** Φ Φ » * X **· ν * *
4Φ eléri a körülbelül lö c'C-ot, hozzáadjuk az A forma oltőkrístályait. A hőmérsékletet további 2 óra alatt, -lö °C-ra csökkentjük, és eközben 30 perc alatt a fent leírt mennyiségű ciklohexánt csepegtetjük az elegyhez. A hőmérsékletet 2 őrén át -10 °C-on tartjuk. A végső szuszpenziót megszűrjük, Így a B forma fehér kristályait kapjuk.
Egy további másik, eljárásban a tisztított anyagot felvesszük egy másik oldószerben, előnyösen tolüolban, körülbelül 10 és 20 mi/g közötti mennyiségben, és az elegyet 30 percre 75~80~C hőmérsékletre felmelegít.jük, majd hagyjuk lehűlni 20 ’“C-ra, és ezen a hőfokon tartjuk keverés közben IS őrén át. A sznszpenziőből fizikai. elválasztással izoláljuk a B forma, fehér kristályait. A B forma kitermelése és tisztasága ezekkel az eljárásokkal igen jónak tekinthető.
Az 1-3, ábra a tárgy szerinti analóg A és B formáinak, illetve ezek keverékének por-röntgenéiffrakciös képeit szemlélteti. A 4. ábra por-röntgendiffrakcíős képeket mutat. Összehasonlítva az A és B formákra az egyedi kristályszerkezetekből szimulált és a tényleges képeket mindegyikre. Rontgendiffrakciős képeket állítottunk elő egy Philips. Xpert készülékből, 4 4 kV-os é.s 40 mA-es generátortorráéból, és CuKra szállal, amelynek λ értéke 1, 5406 Á szobahőmérséklet en. Az '1-4. ábrákon látható eredményekből, valamint az alábbi 1. és 2. táblázatokból, amelyek az adatokat összesített formában tartalmazzák, a különbségek világosan megmutatják, hogy a. tárgy szerinti epotiIon-analóg A és B formái eltérő kristályszerkezetekkel rendelkeznek. A táblázatokban az 1-12 maximum (peak) intenzitásokat úgy osztályozzuk, hogy 1-12
76.3.32/SS
X ΦΧΧ* * « ** ΦV 99' nagyon gyenge, a 13-32 gyenge, a 33-61 közepes, a 65-87 erős és a 83-100 nagyon erős,
1„ táblásat
As A forma értékei
Maximum helyzet Relatív Maximum Relatív
(két théta) maximum helyzet maximum
i (CuKaX-i,5106 A szó- intenzitás (két théta) intenzitás
bahőmérsékleten)
5,69 nagyon gyenge 21,06 nagyon erős
6,7 6 nagyon gyenge 21,29 gyenge
8,33 nagyon gyenge 22,31 gyenge
11, 1 3 gyenge 23, 02 gyenge
12, 71 nagyon gyenge 23,66 gyenge
13 , 62 nagyon gyenge 24,18 nagyon gyenge
11,35 nagyon gyenge 24, 98 gyenge
15,09 nagyon, gyenge 25, 50 gyenge
15, 66 gyenge 26,23 nagyon gyenge
16,13 na g y on gye nge 26,16 n ag y ο n g y e n g e
17,16 nagyon gyenge 27, 59 n a g y ο n g y e n g e
1.7,66 nagyon gyenge 23,89 nagyon gyenge
18,31 gyenge 29,58 nagyon gyenge
19, 03 gyenge 30,32 na gyón gyenge
|_________19, 51_ ( közepes 1 31,08 nagyon gyenge :
5 'A C. ’n ί Xs V f ·../ .· (gyenge | 31, .52 •zagyon, gyenge (
ΦΦ «·»*·* Φ * φ « Φ ff1*** φ » *
Az 5“' keverékük spektrumok bárt a 3130
A. két alábbi 3.
metrács Mi
7. ábra a tárgy szerinti ana Rámán s p e k t r o s z kép iájának ugyancsak két külön kristá cm1 és 3115 cm1 sávokon, polimorf forma megküiönfoö;
táblázat szemlélteti. Az croc a. 1 orime tért a1 ka ima zva, tlóg A és B formája, illetve eredményeit szemlélteti. A lyformát mutatnak, elsősorítető fizika oidat-kalori etanolban, :I.lemzŐit az iát The.rm.o~ 5C-on végez7S.3S
SE tűk. Az oldhatóságot ugyancsak 25 öC-on határoztuk meg. Bizonyos adatok, elsősorban az oldáshő további bizonyítékul szolgálnak arra, hogy az A forma stabilabb, ezért az A forma előnyösebb.
Jellemző A forma B forma
01 dhat.és á g v 1 zben 0,1254 0,1907
Oldhatóság 3 %-os Polysorbate 80-ban (vizes) 0,2511 0,5799
Oldáshő 20,6 kJ/mól 9,86 kJ/mól
Az. (1): képletű epotIlon-analógok A formája és B formája jellemezhető továbbá az egységed la. paramétereivel, amelyeket egyetlen kristály röntgen-krisztallográfiái analíziséből kaptunk, és az alábbiakban ismertetünk. Az egységceliákrői részletes beszámoló megtalálható a szakirodalomban [Chapter 3 of Stout & Jensen, X-Ray structure Determination: A Praotical Guide, Mao Miilián Co., hew York, NY (1368)].
Cellaméretek
Tércsoport
Molekulák/egységcella Sűrűség (számított) (g/ml) Olvadáspont a === 14,152(6) Á fc - 30, 72.(2) A c - 6,212(3} Á Térfogat - 2701(4) A 3 82 >21.2 ,
Grtorombos
1,247
162~185OC (bomlás) a - 16,675(2} A b = 28,083(4) A o - 6,054(1) Á
Térfogat - 2701(4) A
P2,2,2:
Ortoromhos
1,187
191-199°C (bomlás) .
,Κί » 4 * Φ * * * *
Φ Φ * Φ Φ φ φ φ Φ Φ ΦΦΦ*
Cellaméretek
Μ ο 1 e ko 1 á k / e g y s é g c e 11 a Sűrűség (számított) (g/m.1) Olvadáspont
A tárgy szerinti epotlion-analógok S és B formái közötti különbségeket szemlélteti továbbá mindegyiknek a. szilárd állapotú konfigurációi, amelyeket a 8.,. illetve 9. ábra szemléltet, az alábbi 4-7. táblázatokban felsorolt részleges atom-koordinátákra alapozva.
4, táblázat:
Aa (Σ) képlete. epotilon-analóg A formájának részleges atomkoordinátái
AcotTí.
Cl
OI
C2
O:
X V & υ1Γ 1ΰ&
3879 (3) o, 4 352 m 0, 5503(9} 00 (6)
4055 (2) 0, 4 300 (1) ·-· f 7435(5) 68 (4)
2864 (3} 0, 4340 (1) ZY V < 4675(7) 42 (6)
2696 (3) o. 4210 V ··· ΐ f 2 3 2 5 (7 ) 56(6}
3097 (2) fi Y' f 4550 (1.} 0, 1027(5) 71(4}
16.15 (3) ZY υ í 4154 U) 0, 1852(7} 50 (6)
1289 • y) } V ? 3732 (1) o, 2895(8) 58 (0}
0935 (3) z\ Y.· f 3748 (1) 0z 4713(6) 135(6!
1343 / ' Π 3296 (1) V 1769(8) 66 (6}
C7 0,1503(3} 0, 2921(1) 0, 3353 (8) 84 (6)
0? 0,1410 (3) 0, 2528 (1) 0,2127(6) 127(5}
C8 0,2449(4) 0, 2936(1} 0,4 540(8) 83 (7)
C9 0,3284 (4) 0,2824 (1) 0,3072(9) 31(7)
CIO 0,4258(4) 0,2877(1} 0,4141 (8) 76(7)
Cll 0,4467(8) 0, 3359 (15 0,4622(8) 67(6}
Cl 2 0,5220(3} 0,3426 (1) 0,6294 (8) 53 (6)
012 0,6171(2) 0,3288 (1) 0,5612(5) 5 6(4)
C13 0,5983 (3) 0, 3746(1} 0,5991(8} 50(6}
C14 0,6099(3) 0,4053 (1) 0,4113(8) 4 7 (6)
€15 0,5568(3) 0,4477 (1) 0,4538(8} 44 (6)
KI 6 0, 4 552(3) 0,4426(1) 0,4005(6) 41 (5)
Cl 7 0,1482(4) 0,4138 (2) -0,0603(8) 103 (7)
€18 0,1043(4) 0,4 539 (1) 0,2734(8} 62(6}
Cl 8 0,0386(4} 0,3232 (2) 0,0572(10) 92(8)
€20 0,2404(5} 0,2630 (2} 0,6482(10) 145 (9)
C21 0, 4974 (4) 0,3301(2) 0,8563(9} 109 (8)
C22 0,5935(3} 0, 4860 (1} 0,3281(8} 4 8 (6}
C23 0,5989(4} 0,4815 (2) 0,0875(8} 132 (8)
02 4 0, 6154(3) 0,5222 (I) 0, 4 37 6 (8) 59(6)
€25 0, 6392 (3} 0,5656 (1) 0,3573(8} 61 (6)
K2 6 0,6786(3) 0,5941(1) 0,5076(6) 75(6}
027 0,6902(3} 0, 6325(2} 0,4255(3) 59(6}
S 2 8 0,6529 (1) 0,6381(1} 0,1655(2) 92 ( 2)
C29 0,6196(4) 0, 5346 (2} 0,1632(9} 85 (7)
C30 0,72 92 (4) 0,6703(2} 0, 5 523 (10} 106(8
76.183/BE
4. táblázat folytatása
22*löe2 U33*10e2 Ol2*10e2 U13l0e2 023 10e2
25(4) 133 (8) -2(4} 16(5} - 9 (4 }
85(4) 100 ( 5) 6(3} 4 (3) -C ( 25
£ 4 i £ s U Ez \ -. } 106(6} 0(4) 3 (4} -5(4)
44(5} 103 (6) -7 (4) 5(4) •1 ? .-1 \
58 (3; ’ í 2 y 4 ) -6(3) 1.8 (3) 3 { 3)
6-b ( O y 112 (6) -12(4} -3(4; 7 (4 ·
82 (5) 103 (7) -6(4} -13(5} 4(5}
83(4) 144 (5) -16(4} 39(4} 5(3)
71(5} 118(6) “ * 3 { b í - 7 {4) —10(4}
43 ( 5) 134 (6) -27(4) -2 (5} -10 (5)
61(4) i Ö b Z 5 -34(3) -17 (4) -3(3}
56(5} 127(6} j SL Y -4(5} 3(5}
68(5; 153(7} ™ 4 ( b )
56 (5) 166 (8) 13(5) -19(5) -15 (5)
61(5) 126(7} ™ Ό /4 h .J \ 4 ; ” .19 í, 4 ): “5(5)
64(5} 138 ( ?) J í\ ( 4 8(5} -1(5)
61 (3} i b b {4} 1.5 (3} 8 (8} <· ι 3
45(5) 162(7} 3(4} 2(5) ** 8 : bϊ
63(5) 159(7} 2(4) 5(5} Z \ -Ö ;
4 4 (5) 14 3(6} -4 (4) 7(4) ·!» ( 4 ·
6 5 í 4 ) 106(5} -3 (3) Z“ >· 1 o; a; -2(3}
128(7} 104 (?) -29(6} i v ( Ó ; 18(5}
67 (5} 164 (7} 217(10) -17·6· 9(5} 12(5}
láb; ; i - '0(7} ~ i '4 ξ / ?
158(8) (6)
-20(6} (6)
92(6) 3. 31 (Ζ} 19 (5 3 3.0- (5) 8 (5)
63(5} 5 22 (6) 6(4} 4(5} “1 f ;
78(6} 1 -7(5) 12(5} -13(5}
55(5} 1 Á Ό ? α ι -6(4) 9 (5) 7(5}
65(5} 1 Ξ7 (?) -12(4) « (5) 5 (5)
58(5) 1 29(5) -9(4} 4 (4) “5 ί 4}
69(6) 1 28(6) Q t 4) 2(5) Ί ί 3 ϊ
79 Π) η .63(2} -10(1) -3(1) Ο (7 { · | j
78 (6) - £\ '! {\ J. \ X? / -13(5} -9(6} 3 (6)
7 5(6) 3. .86(8) ... ? Q / V 0? V · -5 (6} -10(6}
S. fcá&láaafc
Η idrogénhelyζ®bek: Α foxsaa
Atom X V & ϋΊ.ΟΕΙ
Η21 Π ν ? 2475(0) 0/4114 (0) 0, 5659(0) 4/86(0}
Π'? '/ ö / 2576(0) 3,4 663 (0) θί 4871(0) 4,86(0}
Η 31 0, 3056(0} 0/3905(0) 0/ 2005(0? 4,59(0}
Η3 Ö> 3433(0) 0 , * 414 (0) -0; , 0241(0} 5, 55(0)
Η 61 θ3 1951(0) 0,3304(0) V / 0646(0} S 7 7 ί C} }
Η ? 7 Π ζ 0 960(0) 0/2932(0) 0/ 4607 (0) 7 ζ θ U ί ν ;
?47 0/ 1332 (0) 0,2276 (0) 0, 3158(0) ’ Í -ώ. 3 \ /
Η 81 0, 2538(0) 0/3266(0} ο, 5107(0) 5,85(0}
Η91 Α V f 3274(03 0,3037 (03 V 7 1672(0) 6/41 (0)
HS2 s\ <7 / 3217 ί 0 0/ 2491 (0) 0/ 2527(0) 6,41 (0)
6101 <·\ f 4802(0) 0, 2743(0) 0, 3130(0} β., 34 ( 0)
H1Ö2 r\ V t 4 2 5 3 (0) 0/2697(0} 0, 5663 (0? 6, 34(0}
Η111. η ^·· Λ 468?(0) 0, 3519 (03 ο, 3132(0? 5,60(0}
76.162ÁSS
Η112 0,3323(0) 0,3519(0) 0.,5172(0) 5, 60(0)
ΗΪ.31 0, 6275 (0) 0,3905(0) 0,7410(0) 5, 60(0)
Hl 41 0,6837 (0) 0,4117(0) 0, 3814(0) 5,83(0)
Η142 0,5803(0) 0,3901 (0) 0,2659(0) 5,88 (0)
Hl Sl 0,5633(1) 0, 4542 (0) 0, 6231 (0) 5, 35(0)
HIS 0,4353(0) 0,4447 (0) 0,2429(0) 4,88(0)
Hl 71 η n/fi'. 0, 4437 (0) -0,1367(0) > 6, 9 0 (ÍJ)
Hl 7 2 0,1919(Ö) 0, 3871 (0) -0, 1308 (0) > 6,90(0;
Hl 7 3 0,0963 (0) 0, 4077 (0) -0,1076(0: s 6,90(0)
Hl 8.1 0,1273(0) 0,4835 (0) 0,1956(0) ο, ο i. v;
Hl 8 2 -Λ -AQC. Í Λ \ V f -.. •x, .<· s? \ v i 0,4491 (0) 0,2355(0) 6,31(0)
Hl 8 3 0,1123(0) /\ a zz c? <; / /\ \ V χ Ο O ky \ V í 0,4436(0) 6,31(0)
Hl 91 0,0370(0) 0,292370) -0,0226(0 ) 8,78(0)
Hl 9 2 -0,0186 (0) 0,3233(ö) 0,1794(0) 8,78(0)
Hl 9 3 0,0259 (0) 0, 34 91 (0; -0,0525 (0 ) 8,78(0)
í ; Z\ <\ -S nz ν ,l 0,3050(0) 0,2635 (0) 0,7355(0) 8,17(0)
H202 0,1828(0) 0,27 33(0) 0,7536(0) 8,17(0)
H203 0,2252(0) V ? A '•z 1 V í 0,5923 (0) w 1 '?;/!>
H211 0,4260(0) Ö,3415(0) 0,8951(0) 6, 84 (0)
H212 0, 4998 (0) 0,2955(0) 0,8754 (0) 6,84 (0)
6, táblásat
&3E ÍX> képletű apót Hon-analóg B formájának részleges
atomkoordlnátái
AL om X V /5 kJ 1. Xk -X- k7 Ά
vl 0,2316(2) 0, 1043(2) 0,7342 (8) 5 6 (4 )
01 0,2321(2) 0,1159(1) 0,5376 (5) 131(4)
?6.132/3£.
2( ♦ *
C2 0,1812 (2> 0,0623(7) 0,8106(7) 62 (4)
C3 0,1535(2) 0,0622 (1) 1.0506(7) 52(4)
0,2226(2) 0,0539(1) 1,1856(5) 65 { 3)
•C4 0,0876(2) 0, 0237 (7) 7,0903 (7) 63 (4 )
C5 0,0096(2) 0,0415 (1) 0,9838(8) 57 (4)
05 -0,0732(2) 0,0252 (7) 0,8177(6) 100(4)
z·· ,·“ vO -0,0409(2) 0,0796(1) 7,1023(6) 5 3 (4)
C7 — 0,0754(2) 0,1151 (1) 0,9373(9) 60 (4)
0 / -0,1316(2) 0,1434 (1) 1,0606(7) 79(3)
Z\ tS ~0,0135(3) 0,1468 (1) 0,8213(8) 75(5)
CS 0,0274 (2) 0,1817 (1) 0,9812(9) A A ϊ A V
CIO Α Π: <3 4 £ ί 7 ' 0,2107 (2) 0,8766(10) 95(5)
Cll 0,1389(3) 0,2407(2} 1,0447(11) 97 (5)
C12 0,2065(3) 0,2688-(2) 0, 944 0(11) 7 Ί A A \ .ΐ. Λ. V ν Ό ;
<’'«’I D 0,2653(2) 0,2862 (1) 1,1070(8) 124(4)
Cl 3 0,2894(3) 0,2520(2) 0,9406(10} 104(6)
Cl 4 0,3190 (3) 0,2049(2) 7.0281(10) 117(6)
C75 0,3253(3) 0,167 6 (1) 0,8388(8) 8 6 í 5}
Ni 6 0,2738(2) υ·., «. ' .J V χ ; 0,8901(7) 64 (4)
A 7 0,0762(3) 0,0176(2) 1, 3416(8) 102(6)
*·* 5 »-} <. .1 o 0,1109(2) -0, 0244 (1) 0, 9 90 9 (8) c· z ; a }
a 2, -0,1098(3) 0, 0529(2) 1: 9 'ί 0? ί ! η V jr -< 1 \ Jv i 7 9 : 5 ϊ
<-? <\ -0,0528(3) 0,1729(2) 0, 6272 .(9} 149(7)
C21 0,7829(4) 0,3056 (2) 0, 7748 (15) 175 (9)
,·♦' Ζζ< Z\ 0,4128(3) 0,1527 (2) 0,7991 (8) 8 0 (5)
A A A k-ώ, sd 0,4 521 (4) 0,1784(3) 0,6109(73) 141 (8)
024 0,4 477(3) 0,1216(2} 0,9319(3) 88(5)
* *
Kr ♦
C25 0,5303(3} 0, 1032(23 0,9346(9} 76 ( / 3
€2 6 0,5922(2) 0,1091(2) 0,7577(3) '*7 7 ; ! X γ 9 )
C27 0,6498(3) 0, 03 90(23 0,7986(10) 93 ( 6)
828 0,6565(1) 0,0612 (1) 1,0487(3) T0 7 (1)
€29 0,5605(3) 0,0785 (23 1, 1053(10} 9 3 í 6}
€30 U f í <3 V o \ } 0,0891 (3) 0, 6410(12) 102 (7}
6. táblázat folytatása
0 22 *1öt 2 03 a 1v©z 0l2*lÖe2 U13'löe2 723/ Löt2
74 (5) 86 (6} 5 (4 } ™ 6 {4) x *0 (5)
3 8 (3 > 7 4(4} -24(3) -13(3} i 3}
35 (5) 68 (5) -7(4} -6(4) -22 í a Λ ·.? y
6 i (4 } 71(5} 1 (33 -19(4} -6 ( 4)
123 (4} 96 (4) 7(3) - 2 9 (.3) -19 (4}
7 5(4): 63 (5) 5(4} 4 (4} _ A Yz (4}
51 (4 ) 78(5) “7 ( 3 ) -2 (4) -10 $ 4}
103 (4) 100(4} 19 (3) -38(3} -38 (4)
77(4} 92 (6} 14(4} 2 (5) 3 *? \ /
-< η η ' 185(5) 40(3} 22 (4) -10 (4)
74 (5) 106(63 4(4} 8 (5} A» (5)
69(4) 136(7} -10(4} -1(5) -19 (5}
89(5) 175 (8 ) -21 (4; 15 (7) ’? ’7 *** X, t (6}
98 (6} 151(9) -22(5} 2 7 (7} -48 !'7)
64 (5) 208 (9) “ i 6 {o 2 10 (7) -28 ( '7 }
98 {4) 241 (7) -36(3} 30 (5) ... t “Ϊ f ! (5}
82(5) 169(9} -25(5) 23(6} -38 í 6)
102(6) 160(8} -3(5) -26(6) m 0 ·«·' (6)
74 (53 107(6) -18(4} -17(53 (5}
100 (4} 98(5} -26(3} -13(4} -19 (4)
129(6) 66 (5) 1 o í o / -5 (5} 10 (5)
58 (4): 113(6} 13(4} -11. (5) -9(5}
139(7) 187(9) 1(5) 54(6) 29(7}
116(6} 123(8} 10 (6) -19 (6) 22(6)
>< í\ ( £s \ 338 (15) -8(6} 0(11) 21 (9)
80(5} 108(6) -29(4} -5 í 51
2 61(11} 237(13) 28 (8} 54 (9) 146 (110
111 (6) 111(7} -5(5} 3(5} 21 (6}
96(5) 119(7) -12(4} 2(5} h f d \
192 07) 114(6} 2(5} -6(5) 3(6)
165 (7) 125(7) -5(6) -13 (6} -19(7^
128(2} 17 3(2} 12 (1) -25 (2) 0 (2}
122(6) 166(9) 3 (5) 3 (6) 43(7)
443(17} 150(10} 45(10} 18 (7) “ 1 / ί, x 2
7. tábléxafc
Hidrogénhelyretek: B forma
Atom X Y 2 ü*10E2
H22
H31
H3
H61
H71
H7
HSI.
l2 b <s ( 0 ) 0, 0616(0) 0, 7084(0) 4,86
2159(0) 'V / 0306(0} 0, 7 8 5 7 (0) 4,86
m?.(n \ 0, 0969(0} z 0910(0} ,λ r. ú
224 3(0} o, 0785(0} ú. f 3075(0) & f i i
,0043(0} 0, 0983 (0) 1, 2199(0} á & O Υί f
,1059(0) V X 0964(0) 0, ó ,Λ c 7 / Λ > ζ·* V . \ V } 5,69
,1609(0) 0, 1655(0} Π v.' í 9542(0) ; f or
0313 (0) o, 1244(0) 7484(0) 5 C R vy f «~χ <ς·
o «·> ··> ♦ « φ V ♦ > * «
Ζ \ > V Μ » Φ
Λ··, ΦΛ ΧΦΦ
Η91 -0,0130ί 0 > 0,2062(0; 1 f ν Η- X) J5 ί ϋ λ 6/10 (0)
Η ^-2 0,0520(0} 0> 1619(0} 1, 1109(0) 6, 10 (0}
ΒΙΟΙ 0,1365(0} 0,1874 (0) 0,7953(0) 7,4 7 (0)
Η102 0,0691(·0} 0,2349 (0} 0,7527(0) 7,47(0}
Bili 0,0976(0) 0,2651 (0) 1,1204(0) 7/74(0)
Η ϊ .12 0,1633(0} 0, 2170 10) 1,1686(0) 7,74(0)
Β131 0,3308(0} 0,2613(0) 0,8107(0) 7,31 (0 )
Η141 0, 3779 (0) 0,2094(0) 1,1016(0) 7,61(0}
η λ ζ 0/2780(0) 0, 1920 (0) 1,1530(0) 7,61í 0)
Η1.51 0,3046(0} 0,1836(0} 0,6359(0} 5,74(0}
Β16 0,2693(0) 0,1161(0} 1,0487(0) 5, J. (0)
Η171 0, 0304 (0) -0, 0083 (6) 1 , ά ί 5 J ( 0} k-' y ^-'25 \ kJ í
Η172 0,1310 (0) 0,0064(0) 1,4171(0)
Η17 3 0,0577 (0) 0,0512 (0) 1,4165(0) 6,33(0}
Η181 0, 0633(0} -0,0501(0) 1,0184(0) 5,53(0)
3182 0,1192(0) -0,0207(0} 0,8122 (0) 5,58(0}
Η1 δ 3 0, 1655(0) -0,0370(0) 1, 0628 (Ό} 5/58(0)
Η191 -0,1451(0) 0,0774(0} ί λ η q ο (η ρ Jvát \ ν/ ; ο η λ ( π \ O y V ‘i \ ;
Η192 -0,1459(0) 6, 0330 (0) 1,1036(0) 8, 04(0)
Ηί 93 -0,0849 (0 ) 0,0274(0) 1,3402(0) 8,04(0)
£? Α Π '' Γ5.Ζ. V Λ. -0,0094(0) 0,1955(0) 0,5429(0} 7,89(0)
Β2 0 2 -0,0763(0) 0, 1475(0} 0,5059(0) '‘i / >··> \ / p C’ Ív V }
ρ· -0,1024(0} 0,1951 (0) 0,6816(0) 7,89(0}
B2.ll 0,1596(0) 0,2886 (0) ;· · 4' ? η q η \ i. i , 4 / (0)
Η212 0/1382(0) 0,3292(0) 0,8404 (0) 11,47 (0)
Η213 0,2355(0} 0,3265(0) 0,7267(0) 11,47(0}
Η231 0,5051(0} 0,1602(0) '· A r< I.l ü / \ -k y M sy / \ k? / 6,57(0}
X §2/-BS »χ
H291 0> 5291(0) 0, 0702 (9) 1,2534(0) 7,73(0)
hőül 0,7003(0) Ö,0920(0) u,474 4 (0) 13,05 (0)
H302 0,7623(0) 0,1165(ö) 0,6811(0) 13,05(0)
11303 0,7525(0) 0,0542(0) 0, 6572 (0j 13,05(0)
A fenti adatokra alapozva azt a köve t tea z t et é s t vontak le, hogy az
Az
A és S formák egyedi kristályos entitások.
alábbi példák a találmány gyak.roLatának szemléltetésére szolgálnak.
{XS-[1R*,3R* <B) ,7R*,1ÖS*, XIR*,12R\XSSl >-7,XX-Dihidroxi-S,8, 10,12, le-peatasaetíl-l- [l-iaefcil“2“ (2~metxl“4-tiazoXil) -viniX] ~4~ ~axa~17-oxa«b£ci.eXö [14„1.Θ] heptadeteán-S , 9-dioxi..
Mechanikai keverővei ellátott kettős falú, 125 ml-es gömbölyű fenekű lombikban összekeverünk 5,08 g epotílon-B-t, 3,55 g (1,25 ekvivalens) tetrabutii-ammónium-azidot (Βη^ΝΝ^), 1,07 g (2 ekvivalens) ammónium-klóridőt, 1,8 ml (10 ekvivalens) vizet, 15 ml tetrahldrofuránt (THE) és 15 ml k,N~dÍmetii---formamíd.ot (DMF) , A keveréket inertté tesszük, nitrogént permetezve a felszín alá 15 percig. Egy másik lombikba bekészitünk 70 ml tetrahldrofuránt, majd 1,56 mi (1,5 ekvivalens) trímet 12-íoszfint (PMe^), és ezután 0,259 g (0,025 ekvivalens) trisz(dibenzilidén-aceton)“dípallédíum(0)-kloroform adduktnmot (Ady (dba)3CRCI3). A kafalizátorkeveréket 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az epotilon~B keverékhez adjuk. Az egyesített keveréket 30 °C-on keverjük 4,5 órán át, A kész reakciókeveréket megszűrjük., igy a szilárd ammőninm- klór időt (NíhCi) eitávolit juk.. A szőriét tártálmázzá a (βΕ, ©R, ζ5, né, 2R, 33)3-((20, 3E)-2-amíuo-3-metl1-4-(2Z6. Ϊ 8Ο/£Ϊ5 ♦ χ ·* *
-metil -4 ~t i azol il) -3-butenil] -^,Ü”dihídroxi-y, γ, ε, η, 2-pentametil-Ö-cno-oxirán-undekánsav-(tstrabotii-ammónium)-sói (1:1). A HPLC terület 94,1 t.
500 ml-es lombikban összekeverünk 3,82 g (2 ekvivalens) 1~ ~(3~ (dimetil~ami.no) -propil] -3-etil-karfoodiimid-hidrokloridot (EDCI), 1,68 g (1,1 ekvivalens) l-hidroxí-l-benztriszol-hídrátot (HOBt) , 1,38 g (1 ekvivalens) kálium-karbonátot, 48 mi N, F-dímetii-formamidot (DKF) és ISO ml tetrahidrofuránt (THF) . A keveréket felmelegítjük 35 c'C-ra, és a fenti szürletet 3 óra alatt hozzácsepegtet jük. Az eiegyet ezután, még 1. órán át 35 °C-on keverjük.. A reakcíőkeveréket vákuumdesztilláeiónak alávetve, a térfogatát körülbelül 80 ml-re csökkentjük. Az igy kapott oldatot megosztjuk 100 ml etil-acetát és 100 ml viz kö2Ött, A vizes réteget ezután 100 ml. etil-acetáttal visszaextraháljuk, Az egyesített szerves rétegeket 50 ml vízzel, majd 20 mi nátrium-klorid-oldattai extraháljuk. Az igy kapott termékoldatot Séta Pius& rétegen megszűrjük, majd a könnyen illa részektől megszabadítva (sztrippelve), olajjá alakítjuk. A nyers olajat 20 ml métáién-dikiorldfcan feloldjuk, vízzel mosva a szintézis-oldószerek végső nyomait is eltávolítjuk, és sztrippelve szilárd termékké alakítjuk. A nyers szilárd anyagot szilikagéi 60-on krómétografáljuk (35 mi szilikagéi 1 g elméleti termékre) , az eluens 88 % metilén-dikloridbél, 10-30 % etil-acetátbői és 2 % tríetil-aminből (S'mH) áll. A frakciókat nagynyomású foiyadékkromatográfiával (HPLC) analizáljuk, a frakciók közül a legtisztáfofoakat egyesítjük és sztrippeijük, így tisztított szilárd terméket kapunk. Az igy kapott körülbelül 2 g szilárd termeket 32 ml etil?S. 182/SE
XX * * £ Ki
X * ·* < V
-acetátban szuszpendálva 40 percig 75 °C~on tartjuk, majd lassan, 16 mi ciklohexánt (CgH^) adunk hozzá, és az elegyet lehűtjük 5 *C~ra. A tisztított szilárd terméket szűrőpapírra gyűjtjük, hideg etii-acetát/eíkiohexán eleggyel mossuk, és szárítjuk. A kitermelés 1/72 g (38 %} fehér szilárd termék, ez az IS- (ÍR*, 3«x (S) , 7R/ 103/ HE/ 12K* 16S'/ ]-7, ll-dihidro-xi-S, 8,10,12,16-pentamet.1.1-3-[1-metil-2- (2~metil~4-tiazolii) - vinil] -4-aza-17~oxa-bíeiklo [14.1.0] heptsdek.án~5,9-dion, a HPLC terület 99,2 %.
2, példa:
{IS™ [XS*, 39Ő (Β) , 7B*, 10S*, 11R*, X2R*, 163/ } -7, XX-Dxhidroxi-8,8 ,
10,12,XO-pentametiX-S-[l-metiX-2- {2“3sefcil-4~txawlxl> -vinil] -4-aza-17-oxa-biciklo[X4.1 >ÖJheptedakán-5,9-dion, A forma.
250 ml-es háromnyakű lombikba bekészítünk 0,61 g cím szerinti vegyüietet (amit előbb szilikagél rétegen szűrve, etii~a.eetát/hexán/trietíi-amin eluenssel tisztítottunk; a HPLC terület
96,86), majd 28 mi etil-acetáttal (46 ml/g). Az így kapott szuszpenziót felmelegítjük 75 eC-ra, A szuszpenziőt 75 c'C~on 60 percig keverjük, így az összes szilárd anyag feloldódik. A kapott oldatot 75 °C-ról 50 ®C-ra hűljük 120 perc alatt, és 60 °C~ on hozzáadjuk az A forma oltó-kristályait. Kristályok 55 °C~on jelennek meg·. A hőmérsékletet ezután 120 perc alatt 20 °C~ra lehűtjük, miközben 60 perc alatt 35 ml ciklohexánt (57 ml/g) csepegtetünk a keverékhez. Az így kapott szuszpenziót 120 perc alatt lehűtjük -10 °C-ra, ss ezen a hőmérsékleten tartjuk további 60 percig. A szuszpenziőt megszűrjük, a kapott fehér kristályokat megszorítjuk, így 0,514 g cim szerinti vegyüiet A formát kapunk
84,3 % kitermeléssel, a HPLC terület 99,4.
Í.IS2/SE
A forma —más eljárással
Egy 250 ml-es háromnyakú lombikba beksszitünk 0,51 g eim. szerinti vegyületet (amit előbb szílikagél rétegen, szűrve, etil-acetát/hexán/trietíl-amin eiuenssei tisztítottunk; HPLC terület 96%), majd 8,5 ml etil-acetátot (16,7 ml/g). Az így kapott szuszpenziót 80 ;X-ra melegítjük. A keletkező oldatot 60 perc alatt lehűtjük 00 °C-ról 70 X-ra, és 70 X-on hozzáadjuk az A forma oltókristályait. Ezután a hőmérsékletet 180 perc alatt 30 X-ra csökkentjük. A kristályok 65 X-on jelennek meg. Az oldatot tovább hűtjük, ISO perc alatt -10 X-ra, miközben 30 pere alatt
10.2 ml. oiklohexánt (20 ml/g) csepegtetünk hozzá. A szuszpenziót lehűtve tartjuk meg 60 percig. A szuszpenziót megszűrjük, igy fehér kristályokat kapunk, amelyeket megszárítunk, így 0,43 g cím szerinti vegyület A formát kapunk 84,3 % kitermeléssel, a
HPLC terület 99,7%.
A forma — más eljárás
500 ml-es háromnyakú lombikba bekészitjük az A es B forma
18.3 g keverékét (amit előbb szilikagéi rétegen szűrve, -etil- a c e t á t /me t .11 éu - dí k 1 o r í d /1 r í e t ί 1 - ami n e 1 u en s s e 1 tisztított un k; a
HPLC terület 99%), majd 183 mi etil-acetátot (10 ml/g). Az így kapott szuszpenziót feÍmelégitjük 75 X-ra, hozzáadjuk az A forma oltókristályait, és a fenti hőmérsékleten tartjuk 30 percig. A hőmérsékletet 70 X-on tartva, a keverékhez 98,2 ml oiklohexánt (5 ml/g) csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a hőmérsékletet 20 X-ra csökkentjük, és az eiegyet keverés közben ezen a hőmérsékleten tartjuk további IS örn át. Ezután a hőmérsékletet 5 X-ra csökkentjük, és 5 órán át ezen a hőfokon tartjuk. A szusz7é.X82/3£
zegsz űrjük, λ 3 pi g így kapa
. 1 g zerinti vegy ület
el. a HPLC terület OCi . .7 .·· f 4 9%.
.........--,----------, .
ívül.et A formát kapunk 88 %-os ki
3.. példa:
{IS- [ÍR4,3R* (E) , 7R* , XÖS*, 11R* , X2R*, 1€S*] > ~7, XX-Díhidroxí-S ,8,
10,12., 16~pentametiX~3-{l-mefcil~2~ <2-»efcil~4~tiasolil} -vinil] -4~aaÍa~'17”Oxa~biciclo [14.1. ö]heptadeká.n-5, 9-dión, B forma
250 ml-es háromnyakű lombikba bekészítünk 0,108 g cím szerinti vegyüíetet (amit non tisztítottunk mint a 2. példában), 0,0216 g N,N-dimetil-formamidot és 5 ml etí1-acetátot (46 ml/g). Az igy kapott szuszpenziót 80 °C-ra felmelegítjük, és 30 percig keverjük, igy minden szilárd anyag feloldódik, A kapott oldatot 120 perc alatt 80 °C~ról 30 °C~rs lehűtjük, a kristályok 38 °C-on jelennek meg. A keverékhez 30 perc alatt 7,5 m.l cíkiohenánt (69,5 ml/g) csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet 60 perc alatt -10 oC-ra csökkentjük, és ezen a hőfokon tartjuk még 120 percig.. A szuszpenziót megszűrjük, a kapott fehér kristályokat megszorítjuk, igy 0,082 g cím szerinti vegyület 8 formát kapunk 76 % kitermeléssel, a HPLC terület 99,6%,
B forma — más eljárással
Egy 25ö ml-es háromnyakű lombikba bekészitünk 0,458 g cím sztítottank, mint a 2. példában, srmamidot tartalmazott) és 10 mi ,gy kapott szuszpenziőt felmeiezerjuk, ezalatt az Összes szilárd. r,ofc 78 cC-rói 120 perc alatt ieforma oltőkrístálvait adjuk az
szerinti vegyüle ;tet (amit nem
és körülbeiüi 6 % N,N-dimetíl
etil-aeetátot () 31,8 ml/g). Az
gífcjük 78 ('C~r.a, és 30 percig
anyag feloldódik c. A kapott ol
bút jük 10 ÜO-ra 10 üg-on az
?6Αδ2·/δε az A elegyhez . Ezután a. hőmérsékletet 1.20 perc alatt -10 ffC-ra csökkentjük, és ezalatt 20 ml eíklohexánt {43,7 ml/g) csepegtetünk 60 perc alatt a keverékhez, a. hőmérsékletet a fenti, értéken tartva még 120 percig, A szuszpenziöt megszűrjük, és a kapott fehér kristályokat megszárítjuk, igy 0,315 g cim. szerinti vegyület B formát kapunk, A kitermelés 68,8 %, a HPLC terület 98,2%.
B-forma raás eljárással
Egy 5 ml-es Wheaton palackba bemérünk 250 rag cím szerinti vegyületet. {amit nem tisztítottunk mint a 2, példában), és 3,75 mi toluolt. (15 ral/g) adunk hozzá., A kapott szuszpenziöt 75 cC~ra felmelegitjük, és 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, A kapott szuszpenziöt hagyjuk 20 °C-ra lehűlni, és 18 érán át keverés közben ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután a szuszpenziöt megszűrjük, és a kapott fehér kristályokat megszárítjuk. igy 150 mg cim szerinti vegyüiet B formát kapunk, a kitermelés 60 %, a HPLC terület 99,2%

Claims (1)

  1. .etö epotilon-analőg egy kristályos polimorfja, az A forma, amelynek;
    egység-cella paraméterei megközelítőleg a következők: cellaméretek a ::: 14,152)6) A ő - 50,72)2; Á c « 6,212)3) A térfogat 2701)4) A 1 22:2:3:
    ortoroméos
    1,247
    ISl-ISSAl (bomlás); és tércsoport moIskolák/ egye égcella sűrűség (számított) )g/ml) olvadáspont jellemző maximumok a por-röntgendí ff rakciős képében két théta értékeken ÍCuKnX - 1,5406 A 22 ’3C~on) ; 5,69, 6,76, 8, 38., 11,43,
    12,74, 1.3,62, 14,35, 1.5,09, 15, 66, 16,43, 17, 16, 17,66, IS,31,
    19,03, 19,54, 20,57, 21,06, 21,29, 22,31, 23, 02, 23,66, 24,18,
    14,93, 25, 50, 26,23, 26,23, 26, 46, 27, 59, 28, SS, 29, 58, 30, 32,
    31,08 és31,52; vagy
    A 3 forma, amelynek;
    egységes!la paraméterei megköreiitcleg a következők:
    cellaméretek a ::: 16,67 5)2) A b - 23,033:)4) A
    c ~ 6, 054(1) Á.
    térfogat 2835(1) k;
    22;2;2;
    ortorombos
    1,187
    191-i99°C (bomlás) ;· és tércsoport η ο .1 e k η 1 á k./ e g y s é g c ο 11 a sűrűség (számított) (g/ml) olvadáspont j e11 őt z d maxim jro k értékeken (CnKak -
    14,17, 14,93, 15, 3 3 21,55, 21,73, 22,48 27,59, 26,66, 29, 55 2. Az
    MeS·^ *·χ »« por-röntgendiffrakoiős képben két
    1,5406 Λ 21 ál-on);
    16,17, 17,11, 17,98, 23,34, 23,93, 24 /78 ,
    30,49 és 31,22.
    théta
    6,17, 10,72, 12,33, 19,01, 19, 61, 20,33, 25,15, 25,90, 2 6, 63,
    N'
    Me
    i..... / í
    1 ,OH
    Mé
    Möv. ,.Me /\ x~x (X)
    Ίΐ 'Me
    OH O képletö epotilon-anaióg kristályos polimorfja, az A forma, amelynek por-röntgendiffrakcióját lényegileg az alábbi 1. ábra szemlélteti, és Rámán spektrumát lényegileg az alábbi 5. ábra;
    vagy a B forma, amelynek por-röntgendiffrakcidját lényegileg az alábbi 2. ábra szemlélteti, és Rámán spektrumát lényegileg az alábbi 6. ábra szemlélteti:
    76. m2/B£/GMp2 wcsH
    A fem» ιδδδαΤ * *♦** *í 9 ΚΦ 9 9 ·
    9 9 ♦ V Φ »» * Φ X « #í ♦ » 9 * ♦ » * * * » » «. Φ K * ♦ * » * »♦» «« «««« «» 9 9 9 9 9X9 «#Η , írt 3 vu o
    A tosma
    RaíW ífMSfiziíág
    La
    30í ‘0 ZOÖÖ
    W O
    Rsmsti: sSWiSas
    7(5: í SJ./S E/Giví ijU «ΦΦΧ
    «.· ♦ Φ Φ ♦♦ X Φ Φ φ φχ
    Φ * X ♦♦«Χφ φ
    Φ ♦ · Φ X φ X φ φ « »«» ΦΦ ΦΦΦΧ ΧΛ Φ« φφ χφφ ssí««8 tmnWs ?6.i82/WGMi»2 (X) \ / -v >< xMs képletű epotilon-anaióg kristályos polimorfja, az A forma, amelynek oldhatósága vízben 0,12.54, oldhatósága 3 %~os vizes políszorbát 30“-oidatban 0,2511,- olvadáspontja bomlással 182185%, és oldáshöje 20,6 kJ/mói; vagy a B forma, amelynek oldhatósága vízben 0,1907, oldhatósága 3 %~os vizes políszorbát 80-oldatban 0,5799, olvadáspontja bomlással 191-199%, és oldáshöje 9,66 fcj/möl.
    4, Az 1. , 2. vagy 3. igénypont szerinti kristályos polimorf, amely az A forma. 5. Az 1. , 2. vagy 3. igénypont szerinti krístályos polimorf, amely a B forma. 6. Kristályos anyag, amely az 1., 2. vagy 3, igénypont.
    szerinti
    A forma és 3 forma keverékéből áll.
    7. Eljárás egy kristályos polimorf előállítására, amely az % igénypont szerinti apótilen-analóg A formája, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű. analóg, 3 ~ 16 ml etil-acetát/g analóg arányban készített sznszpenziéját felmelegitjük körülbelül 75 %-ra, ezt a hőmérsékletet tartjuk körülbelül 1 órán át, közben eíklohexánt adunk a keverékhez, az etii-acetát mennyiségére I % aránytól 2:2 arányig
    7<> fS2/8WMk2 terjedően, a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, keverés közben ezen a hőmérsékleten tartjuk 12-96 órán át,
    majd tovább hí Írjük körülbelül 5 o'C-r&, körülbelül 2 órán át ezen a hőfokon tartjuk, és a kristályos A formát kinyerjük. 8 . A 7 . igénypont szerinti eijárás, azzal jellemezve,
    hogy a cikiohexánt az etil-acetát mennyiségére 1:2. arányban
    alkalmazzuk a ; 3z us z p eη z i ó képzéséhez. 9. A 7 . igénypont szerinti elzárás, azzal jellemezve, hogy az (1? képletű analóg etil-acetátos szuszpenzióját te Ímelégitjük körülbelül 75 °C~ra, oltókristályokat adunk hozzá, és a keveréket körülbelül 30 percig a fenti hőmérőékieten tartjuk, miután a cíklohexán említett
    mennyiségét hozzáadtuk, a keveréket körülbelül 70 °'C-on· tartjuk, majd lehűtjük ssobahőmrésékeltre, és keverés közben, ezen a hőmérsékleten tartjuk körülbelül 18 órán át, majd tovább hütjük körülbelül 5 “C-ra körülbelül 2 óra alatt, és a kristályos A formát kinyerjük a keverékből.
    10. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve. hogy az képletű analóg etil-acetátos szaszpenziógát
    legalább 1 órára körülbelül 75 °C-ra melegítjük, amíg oldat képződik, az oldatot lehűtjük körülbelül 50 'C-ra körülbelül 2 óra alatt, amikor a hőmérséklet eléri a 60 ö€-ot, oltőkristályokat adunk hozzá, az oldatot körülbelül 3 óra alatt lehűtjük körülbelül 30 'C-ra, majd az oldat hőmérsékletét tovább csökkentjük -10 °C-ra körülbelül 3 éra alatt, eközben I óra alatt hozzácsepegtet jük az említett .mennyiségű clklohexánt, az igy kepott keveréket körülbelül 1 órán át -10 cC-on tartjuk, és a keverékből a kristályos A formát kinyerjük.
    11. Eljárás egy kristályos polimorf előállítására, amely 32 1. igénypont szerinti (15 képletű epotiion-analőg B formája, azzal jellemezve, hogy az (15 képletű analóg 40 - 50 rol etil-acetát z'g analóg arányban készített szuszpenziőját feimelegitjük 75-80 °'C~ra, ezen a hőmérsékleten tartjuk körülbelül 1 érán át, igy oldatot képezünk, és az oldatot körülbelül 30 percig a fenti hőmérsékleten tartjuk, majd az oldatot körülbelül 2 óra alatt lehűtjük körülbelül 30 nC-ra, ezután a hőmérsékletet körülbelül 1 őrá alatt tovább csökkentjük -10 hü-ra, miközben cikiohexánt csepegtetünk hozzá körülbelül 30 perc alatt olyan mennyiségben, hogy ennek aránya az etil-acetát mennyiségéhez 1:2. aránytól 2 :.2 arányig terjedjen, az igy kapott keveréket körülbelül 2 órán át -10 °C-on tartjuk, és a keverékből a kristályos B formát kinyerj ük.
    12, A. 11, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (TO képletű analóg etil-acetatos szuszpenzloját körülbelül 78 űC~ra melegítjük, igy oldatot képezünk, az oldatot körülbelül 2 óra alatt lehűtjük körülbelül 10 °C-ra,· amikor a hőmérséklet eléri a 10 Ül-ot, oltókristályokat adunk hozzá, majd az oldat hőmérsékletét tovább csökkentjük -iö fo-ra körülbelül 2 óra alatt, és eközben a fenti mennyiségű ciklonezánt csepegtetünk hozzá körülbelül 30 perc alatt, az így kapott keveréket körülbelül 2 órán át -10 'C-on tartjuk, és a keverékből a kristályos B formát kinyerjük.
    13. Eljárás egy kristályos polimorf előállítására, amely az 1. Igénypont szerinti ti; képlető epotiion-analóg B formája, áztál jellemezve, hogy az (X) képletű analógnak 10 - 20 mi toluol/g analóg to.luo.ilal készített szuazpenziöját felmelegítjük 7 5-80 sC~ra,. ezen a hőmérsékleten tartjuk körülbelül 30 percig, majd lehűtjük a keveréket körülbelül 20 o'C-ra, ezen a hőmérsékleten tartjuk keverés közben körülbelül 18 órán át, és a keverékből a kristályos B formát kinyerjük.
    Iá. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy 1., 2.
    vagy 3. igénypont szerinti kristályos polimorf hatásos mennyiségét és egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, kötőanyagot vagy hígítót tartalmaz.
    15. A 14.. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény,· amelyben a kristályos polimorf az A forma.
    16. A 14. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a kristályos polimorf a B forma,
    17. A 14. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a kristályos polimorf az A forma és a B forma keveréke.
    18. Az 1,, 2. vagy 3. igénypont szerinti kristályos polimorf alkalmazása rák és más burjánzáson betegségek kezelésére .szolgáló gyógyszer előállítására.
    19. A 18. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kristályos polimorf az A forma.
    20. A 18. igénypont szerinti. alkalmazás, ahol a kristályos polimorf a B forma.
    21, .A 18» igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kristályos polimorfot parenterálísan adjuk he.
HU0300826A 2000-08-16 2001-08-01 Polymorphs of an epothilone analog HU229314B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22559000P 2000-08-16 2000-08-16
PCT/US2001/024540 WO2002014323A2 (en) 2000-08-16 2001-08-01 Polymorphs of an epothilone analog

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0300826A2 HUP0300826A2 (hu) 2003-09-29
HUP0300826A3 HUP0300826A3 (en) 2005-05-30
HU229314B1 true HU229314B1 (en) 2013-10-28

Family

ID=22845469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0300826A HU229314B1 (en) 2000-08-16 2001-08-01 Polymorphs of an epothilone analog

Country Status (42)

Country Link
US (4) US6689802B2 (hu)
EP (1) EP1309597B1 (hu)
JP (1) JP5046467B2 (hu)
KR (1) KR100810342B1 (hu)
CN (1) CN1269821C (hu)
AR (1) AR034259A1 (hu)
AT (1) ATE366735T1 (hu)
AU (2) AU2001281082B2 (hu)
BG (1) BG66132B1 (hu)
BR (1) BR0113234A (hu)
CA (1) CA2418109C (hu)
CY (1) CY1107758T1 (hu)
CZ (1) CZ305523B6 (hu)
DE (1) DE60129334T2 (hu)
DK (1) DK1309597T3 (hu)
EE (1) EE05273B1 (hu)
ES (1) ES2288518T3 (hu)
GE (1) GEP20053495B (hu)
HK (1) HK1052010A1 (hu)
HR (1) HRP20030190B1 (hu)
HU (1) HU229314B1 (hu)
IL (2) IL153993A0 (hu)
IS (1) IS2845B (hu)
LT (1) LT5138B (hu)
LV (1) LV13032B (hu)
MX (1) MXPA03001431A (hu)
MY (1) MY134129A (hu)
NO (1) NO328500B1 (hu)
NZ (1) NZ523722A (hu)
PE (1) PE20020290A1 (hu)
PL (1) PL205628B1 (hu)
PT (1) PT1309597E (hu)
RO (1) RO123296B1 (hu)
RU (1) RU2272039C2 (hu)
SI (1) SI21100B (hu)
SK (1) SK287876B6 (hu)
TW (1) TWI320040B (hu)
UA (1) UA75365C2 (hu)
UY (1) UY26886A1 (hu)
WO (1) WO2002014323A2 (hu)
YU (1) YU12103A (hu)
ZA (1) ZA200300522B (hu)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999001124A1 (en) 1996-12-03 1999-01-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US20050043376A1 (en) * 1996-12-03 2005-02-24 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6194181B1 (en) * 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
US20020058286A1 (en) * 1999-02-24 2002-05-16 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6518421B1 (en) * 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
CA2434526C (en) * 2001-01-25 2011-11-01 Bristol Myers Squibb Company Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer
CN1489466A (zh) * 2001-01-25 2004-04-14 ����˹�ж�-����˹˹������˾ 包含埃博霉素类似物的非肠道制剂
IL156988A0 (en) 2001-02-20 2004-02-08 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions containing epothilone derivatives
US7312237B2 (en) * 2001-03-14 2007-12-25 Bristol-Myers Squibb Co. Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of prolilferative diseases
WO2003075899A2 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 Novartis Ag Combinations comprising epothilone derivatives and alkylating agents
WO2004018478A2 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6921769B2 (en) 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US20050171167A1 (en) * 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
ITMI20032144A1 (it) * 2003-11-07 2005-05-08 Alfa Wassermann Spa Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e
US20090004277A1 (en) * 2004-05-18 2009-01-01 Franchini Miriam K Nanoparticle dispersion containing lactam compound
EP1640004A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-29 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of bone metastases and bone tumors or cancers
AR052142A1 (es) 2004-11-18 2007-03-07 Bristol Myers Squibb Co Perla recubierta enterica que comprende ixabepilona, y preparacion y administracion de la misma
WO2006055742A1 (en) * 2004-11-18 2006-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated bead comprising epothilone or epothilone analog, and preparation and administration thereof
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
EP1674098A1 (en) 2004-12-23 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water
JP2008536479A (ja) 2005-02-11 2008-09-11 ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア ジスルフィド架橋を有するタンパク質の発現法
ES2522895T3 (es) 2005-03-03 2014-11-19 Alfa Wassermann S.P.A. Nuevas formas polimorfas de rifaximina, procedimientos para su producción y uso de las mismas en preparados medicinales
CA2607940C (en) 2005-05-18 2009-12-15 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds
US7693596B2 (en) 2005-12-14 2010-04-06 Dell Products L.P. System and method for configuring information handling system integrated circuits
US20080286325A1 (en) * 2006-01-05 2008-11-20 Med Institute, Inc. Cyclodextrin elution media for medical device coatings comprising a taxane therapeutic agent
US7919108B2 (en) * 2006-03-10 2011-04-05 Cook Incorporated Taxane coatings for implantable medical devices
US7875284B2 (en) * 2006-03-10 2011-01-25 Cook Incorporated Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices
CA2647565A1 (en) 2006-03-31 2007-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
WO2007130501A2 (en) 2006-05-01 2007-11-15 University Of Southern California Combination therapy for treatment of cancer
BRPI0711591A2 (pt) 2006-05-16 2011-11-16 Aegera Therapeutics Inc composto de ligação de domìnio bir da iap
MY148355A (en) 2006-08-16 2013-03-29 Novartis Ag Crystal form of epothilone b and use in pharmaceutical compositions
US8463852B2 (en) * 2006-10-06 2013-06-11 Oracle International Corporation Groupware portlets for integrating a portal with groupware systems
WO2008103916A2 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 The Trustees Of Columbia Univeristy In The City Of New York Compositions and methods for treating cancer or a neurotrophic disorder
EP2065054A1 (en) 2007-11-29 2009-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Combinations comprising a prostaglandin and uses thereof
EP2070521A1 (en) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Surface-modified nanoparticles
DE102007059752A1 (de) 2007-12-10 2009-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone
US8802394B2 (en) 2008-11-13 2014-08-12 Radu O. Minea Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity
EP2210584A1 (en) 2009-01-27 2010-07-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer
SG182724A1 (en) 2010-02-12 2012-08-30 Pharmascience Inc Iap bir domain binding compounds
IT1398550B1 (it) 2010-03-05 2013-03-01 Alfa Wassermann Spa Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo
KR20130086534A (ko) * 2010-06-01 2013-08-02 플러스 케미칼스, 에스.에이. 익사베필론의 고체 형태
US9717803B2 (en) 2011-12-23 2017-08-01 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
ITBO20120368A1 (it) 2012-07-06 2014-01-07 Alfa Wassermann Spa Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso.
WO2014009426A2 (en) 2012-07-13 2014-01-16 Innate Pharma Screening of conjugated antibodies
US10036010B2 (en) 2012-11-09 2018-07-31 Innate Pharma Recognition tags for TGase-mediated conjugation
CN103183681B (zh) * 2013-03-06 2016-01-13 浙江海正药业股份有限公司 伊沙匹隆的新晶型及其制备方法
US10611824B2 (en) 2013-03-15 2020-04-07 Innate Pharma Solid phase TGase-mediated conjugation of antibodies
US10071169B2 (en) 2013-06-20 2018-09-11 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
JP6744212B2 (ja) 2013-06-21 2020-08-19 イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニムＩｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ． ポリペプチドの酵素的結合
WO2019092148A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Innate Pharma Antibodies with functionalized glutamine residues
EP4097245A1 (en) 2020-01-31 2022-12-07 Allarity Therapeutics Europe ApS Methods for predicting ixabepilone responsiveness in cancer patients
CN112457320A (zh) * 2020-11-30 2021-03-09 湖北宏中药业股份有限公司 一种提高伊沙匹隆合成反应速率的方法
CN112409366A (zh) * 2020-11-30 2021-02-26 湖北宏中药业股份有限公司 一种伊沙匹隆二聚体的高收率制备方法
CN112375085A (zh) * 2020-11-30 2021-02-19 湖北宏中药业股份有限公司 一种伊沙匹隆反应液的高收率高纯度处理方法

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1000809A (en) * 1960-11-02 1965-08-11 James Oakes & Company Riddings Pipe manufacture
DE2308418B2 (de) * 1972-06-21 1976-04-08 Petzetakis, Aristovoulos George, Moschaton, Piräus (Griechenland) Verfahren und vorrichtung zum herstellen eines insbesondere grosskalibrigen rohres aus thermoplastischem kunststoff
JPS5240337B2 (hu) * 1973-01-29 1977-10-12
SE386365B (sv) * 1973-07-25 1976-08-09 L Brendling Behallare av plast, gummi eller annat bojligt material, spec. avsedd for uppsamling av urin och/eller fekalier
JPS6398413A (ja) * 1986-10-15 1988-04-28 Smc Corp 二重管およびその連続製造法
DE3927569A1 (de) * 1989-08-21 1991-02-28 Fritz Egger Gmbh Elektroabscheider zum abscheiden von schwebstoffen aus gasen
DE3939714A1 (de) * 1989-12-01 1991-06-06 Baedje K H Meteor Gummiwerke Schlauch
AU6431790A (en) * 1990-01-05 1991-08-05 Orscheln Co. Flexible synthetic plastic conduit
DE4138042C2 (de) 1991-11-19 1993-10-14 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel
DE4206096A1 (de) * 1992-02-27 1993-09-02 Wolf Woco & Co Franz J Koaxialrohr
ATE218556T1 (de) 1995-11-17 2002-06-15 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-derivate und deren herstellung
DE19542986A1 (de) 1995-11-17 1997-05-22 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate und deren Verwendung
DE19639456A1 (de) 1996-09-25 1998-03-26 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel
DE19645361A1 (de) 1996-08-30 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II
DE19636343C1 (de) 1996-08-30 1997-10-23 Schering Ag Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B
DE19645362A1 (de) 1996-10-28 1998-04-30 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten
JP2001500851A (ja) 1996-08-30 2001-01-23 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト エポシロンの製造法および製造過程中に得られる中間生産物
AU753546B2 (en) * 1996-11-18 2002-10-24 Helmholtz-Zentrum Fuer Infektionsforschung Gmbh Epothilone C, D, E and F, production process, and their use as cytostatic as well as phytosanitary agents
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
WO1999001124A1 (en) 1996-12-03 1999-01-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
DE19701758A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Wessjohann Ludgar A Dr Epothilone-Synthesebausteine
CN1544436A (zh) * 1997-02-25 2004-11-10 ���＼���о����޹�˾��GBF�� 3，7-保护的环氧噻嗪酮-n-氧化物及其制备方法
DE19713970B4 (de) 1997-04-04 2006-08-31 R&D-Biopharmaceuticals Gmbh Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate
JP4065573B2 (ja) 1997-04-18 2008-03-26 ベーリンガー・インゲルハイム・インテルナツィオナール・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 反応媒体として圧縮二酸化炭素中における二官能性または多官能性基質の選択的オレフィンメタセシス
DE19720312A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Hoechst Ag Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit
DE19821954A1 (de) 1997-05-15 1998-11-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats
DE19726627A1 (de) 1997-06-17 1998-12-24 Schering Ag Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
ES2184307T3 (es) 1997-07-16 2003-04-01 Schering Ag Derivados de tiazol, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
IL134419A0 (en) 1997-08-09 2001-04-30 Schering Ag Epothilone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
DE19747580A1 (de) 1997-10-28 1999-04-29 Siemens Ag Rangierfeld mit Anschlußleiste
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
SI1052974T1 (sl) 1998-02-05 2009-10-31 Novartis Ag Farmacevtska formulacija, ki vsebuje epotilon
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
DE19807505A1 (de) 1998-02-21 1999-08-26 Roland Man Druckmasch Bogenrotationsdruckmaschine mit Druckeinheiten für den Mehrfarbendruck und wenigstens einer Beschichtungseinheit
FR2775187B1 (fr) 1998-02-25 2003-02-21 Novartis Ag Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo
DE69927790T2 (de) 1998-02-25 2006-07-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthese von epothilonen, ihren zwischenprodukten und analogen verbindungen
AU5036999A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Schering Aktiengesellschaft Epothilon derivatives, their preparation process, intermediate products and their pharmaceutical use
AU5325699A (en) * 1998-08-12 2000-03-06 Proteus Inc. Ribbed core dual wall structure
AU2795000A (en) 1998-12-22 2000-07-12 Novartis Ag Epothilone derivatives and their use as antitumor agents
PE20010116A1 (es) 1999-04-30 2001-02-15 Schering Ag Derivados de 6-alquenil-, 6-alquinil- y 6-epoxi-epotilona, procedimientos para su preparacion
US6605559B1 (en) 1999-09-29 2003-08-12 Daihatsu Motor Co., Ltd. Dimethyl ether reforming catalyst
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
CZ20032021A3 (cs) 2001-01-25 2004-05-12 Bristol@Myersásquibbácompany Způsoby podávání analogů epothilonu při léčbě rakoviny
CN1489466A (zh) 2001-01-25 2004-04-14 ����˹�ж�-����˹˹������˾ 包含埃博霉素类似物的非肠道制剂
US9317043B2 (en) 2013-12-19 2016-04-19 Google Inc. Path based power generation control for an aerial vehicle

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002014323A2 (en) 2002-02-21
SI21100B (sl) 2009-12-31
PL205628B1 (pl) 2010-05-31
ES2288518T3 (es) 2008-01-16
HUP0300826A2 (hu) 2003-09-29
SK287876B6 (sk) 2012-02-03
GEP20053495B (en) 2005-04-25
PE20020290A1 (es) 2002-04-03
JP2004506638A (ja) 2004-03-04
PL365610A1 (en) 2005-01-10
MXPA03001431A (es) 2004-05-04
AU8108201A (en) 2002-02-25
BR0113234A (pt) 2004-02-25
CY1107758T1 (el) 2013-06-19
AR034259A1 (es) 2004-02-18
IL153993A (en) 2009-07-20
CA2418109A1 (en) 2002-02-21
JP5046467B2 (ja) 2012-10-10
EP1309597A2 (en) 2003-05-14
HK1052010A1 (en) 2003-08-29
NO328500B1 (no) 2010-03-01
DE60129334T2 (de) 2008-04-03
ATE366735T1 (de) 2007-08-15
AU2001281082B2 (en) 2007-01-04
UY26886A1 (es) 2002-03-22
EP1309597B1 (en) 2007-07-11
IS2845B (is) 2013-08-15
US6689802B2 (en) 2004-02-10
YU12103A (sh) 2006-08-17
MY134129A (en) 2007-11-30
US6982276B2 (en) 2006-01-03
HRP20030190A2 (en) 2003-04-30
US20020188014A1 (en) 2002-12-12
NZ523722A (en) 2005-04-29
HRP20030190B1 (en) 2011-07-31
CZ305523B6 (cs) 2015-11-18
EE200300063A (et) 2004-12-15
IL153993A0 (en) 2003-07-31
TWI320040B (en) 2010-02-01
WO2002014323A3 (en) 2002-05-02
KR100810342B1 (ko) 2008-03-07
CZ2003418A3 (cs) 2004-01-14
EE05273B1 (et) 2010-02-15
SK1342003A3 (en) 2003-09-11
USRE39251E1 (en) 2006-08-29
CN1468243A (zh) 2004-01-14
KR20030022411A (ko) 2003-03-15
US20060063815A1 (en) 2006-03-23
NO20030707L (no) 2003-04-15
LV13032B (en) 2003-12-20
LT2003017A (en) 2004-03-25
BG66132B1 (bg) 2011-06-30
CA2418109C (en) 2011-09-27
IS6714A (is) 2003-02-11
UA75365C2 (en) 2006-04-17
US7153879B2 (en) 2006-12-26
DK1309597T3 (da) 2007-10-22
LT5138B (lt) 2004-06-25
US20040157897A1 (en) 2004-08-12
HUP0300826A3 (en) 2005-05-30
SI21100A (sl) 2003-06-30
RO123296B1 (ro) 2011-06-30
RU2272039C2 (ru) 2006-03-20
BG107467A (bg) 2003-09-30
DE60129334D1 (en) 2007-08-23
ZA200300522B (en) 2004-04-20
NO20030707D0 (no) 2003-02-14
PT1309597E (pt) 2007-08-22
CN1269821C (zh) 2006-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229314B1 (en) Polymorphs of an epothilone analog
AU2020215380A1 (en) Heterocyclic compound and use thereof
CN104114542B (zh) 三唑并嘧啶化合物的合成
AU2001281082A1 (en) Polymorphs of an epothilone analog
JP2004517956A (ja) 三環ラクタム及びサルタム誘導体及びそれらのヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての使用
WO1999059999A1 (fr) DERIVES DE LA PYRROLO[1,2-B] PYRIDAZINE, A EFFET INHIBITEUR SUR LE sPLA¿2?
JP2006508092A (ja) γ−セクレターゼの阻害のための環状スルファミド
CN104271552A (zh) 作为kappa阿片样物质受体(kor)激动剂的取代的杂环乙酰胺
EA025438B1 (ru) КРИСТАЛЛИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС 1-ЦИАНО-2-(4-ЦИКЛОПРОПИЛБЕНЗИЛ)-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)БЕНЗОЛА, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ZA200609055B (en) (Poly) aminoacetamide derivatives of epipodophyllotoxin their process of preparation and their applications in therapeutics and anticancer agents
WO2003103656A1 (ja) Ｏ−置換ヒドロキシアリール誘導体
JPWO2007091570A1 (ja) スフィンゴシン−１−リン酸結合阻害物質
CN108601355A (zh) 制备激酶抑制剂及其中间体的方法
WO2001068607A1 (fr) Composes d&#39;amide et utilisation
TW200306843A (en) Novel compounds
JP2003503492A (ja) メラトニン作用剤としての複素環式アミノピロリジン誘導体
CN107148421A (zh) 活性丙烯酰胺类化合物
CN112654606B (zh) 三氮唑类化合物及其制备方法与用途
KR20200093705A (ko) 신규한 결정성 아릴알킬아민 화합물 및 그의 제조 방법
CN105189464B (zh) 作为n型钙通道阻滞剂的环戊基吡唑
EP3447045B1 (en) 1-(1-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-urea derivatives and related compounds kcnq 2-5 channel activators for treating dysuria
JP3928057B2 (ja) クマリン誘導体
JP4226676B2 (ja) 非環状糖鎖を有するヌクレオシド類縁体での構造解析に有用な化合物
CA3213234A1 (en) Preparation method of quinoline derivative compounds
HUT61893A (en) Process for producing pharmaceutical compositions comprising substituted 2-cyclohexene derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees