CZ305523B6 - Krystalický polymorf analogu epothilonu, způsob jeho výroby, farmaceutický přípravek s aktivní složkou tohoto polymorfu a použití tohoto polymorfu k výrobě léčiva - Google Patents
Krystalický polymorf analogu epothilonu, způsob jeho výroby, farmaceutický přípravek s aktivní složkou tohoto polymorfu a použití tohoto polymorfu k výrobě léčiva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ305523B6 CZ305523B6 CZ2003-418A CZ2003418A CZ305523B6 CZ 305523 B6 CZ305523 B6 CZ 305523B6 CZ 2003418 A CZ2003418 A CZ 2003418A CZ 305523 B6 CZ305523 B6 CZ 305523B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- crystalline
- hours
- temperature
- mixture
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Krystalické polymorfy analogu epothilonu představovaného obecným vzorcem I, označené jako forma A a forma B v uvedeném pořadí, stejně jako jejich směsi. Způsob výroby nových polymorfů, použití uvedených krystalických polymorfů k výrobě léčiva pro léčby, které je využívají, a farmaceutické dávkovací formy, které je obsahují.
Description
Krystalický polymorf analogu epothilonu, způsob jeho výroby, farmaceutický přípravek s aktivní složkou tohoto polymorfů a použití tohoto polymorfů k výrobě léčiva
Oblast techniky
Vynález se týká krystalických polymorfních forem vysoce účinného analogu epothilonu, který se vyznačuje zdokonalenými vlastnostmi.
Dosavadní stav techniky
Epothilony jsou makrolidové sloučeniny, které nachází uplatnění v oblasti farmacie. Například u epothilonu A a B obecného vzorce
Epothilon A R=H Epothilon B R=Methyl se zjistilo, že mohou mít účinky stabilizace mikrotubulů podobně jako paclitaxel (TAXOL®) a tudíž mít cytotoxickou aktivitu proti rychle proliferujícím buňkám jako jsou nádorové buňky nebo jiná onemocnění zhoubného bujení buněk, viz. Hofle, G., a kol., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., sv. 35, č.13/14, 1567-1569 (1996); WO93/10121 publikované 27. května 1993 a WO97/19086 publikované 29. května 1997.
Byly syntetizovány různé analogy epothilonu a lze je použít k léčbě různých rakovinných a jiných abnormálních proliferativních onemocnění. Takové analogy byly popsány v Hofle a kol., Id., Nicolaou, K. C., a kol., Angew Chem. Int. Ed. Engl., sv. 36, ě. 19, 2097-2103 (1997); a Su, D.-S., a kol., Angew Chem. Int. Ed. Engl., sv. 36, č. 19, 2093—2097 (1997).
Zvláště výhodný analog epothilonu, u kterého byl zjištěn vhodný účinek, je {ló*[1Á*3Á*(E), IR*, 105*, 117?*, 127?*, 165*]}-7,1 l-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[lmethyl-2-(2-methyM-thiazolyl)ethenyl]-4-aza-l 7-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekan-5,9-dion. Podle tohoto vynálezu jsou zajištěny dvě krystalické formy tohoto analogu epothilonu. Tyto polymorfy, které byly označeny jako forma A resp. B, jsou nové krystalické formy a jsou popsány dále.
Podstata vynálezu
Podle tohoto vynálezu jsou zajištěny dvě krystalické polymorfní formy analogu epothilonu představované obecným vzorcem I.
-1 CZ 305523 B6
U jednoho z těchto polymorfů, označeného jako forma A, byly zjištěny zvláště výhodné vlastnosti. Tento vynález se týká krystalických polymorfhích forem A a B a jejich směsí. Tento vynález se dále týká použití těchto krystalických forem při léčbě rakoviny a dalších onemocnění zhoubného bujení a farmaceutických přípravků s jejich obsahem.
Detailní popis vynálezu
Podle tohoto vynálezu jsou poskytnuty polymorfy analogu epothilonu představované dále uvedeným obecným vzorcem I
Analog epothilonu představovaný vzorcem I je chemicky {15[l/?*3/?*(E),7/?*,105*,ll/?*,12/?*,165*]}-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[lmethyl-2-(2-methy l-4-thiazolyl)ethenyl]^4-aza-l 7-oxabicyklo[ 14.1,0]heptadekan-5,9-dion. Tento analog a jeho příprava jsou popsány v U.S. patentové přihlášce 09/170 582, podané 13. října 1998, jejíž popis je zde začleněn odkazem. Polymorfy analogu představovaného výše uvedeným obecným vzorcem I jsou látky stabilizující mikrotubuly. Jsou tedy užitečné při léčbě řady rakovinných onemocnění a jiných proliferativních onemocnění, zahrnujících, ale neomezujících se na následující:
- karcinom, který zahrnuje karcinom močového měchýře, prsu, tlustého střeva, ledvin, jater, plic, vaječníků, slinivky břišní, žaludku, děložního hrdla, štítné žlázy a kůže zahrnující karcinom skvamózních buněk,
- hematopoetické nádory lymfoidní řady zahrnující leukémii, akutní lymfocytámí leukémii, akutní lymfoblastickou leukémii, lymfom z B-buněk, lymfom z T-buněk, Hodgkinský lymfom, non-Hodgkinský lymfom, lymfom z vlasatých buněk a Burkettův lymfom,
-hematopoetické nádory myeloidní řady, zahrnující akutní a chronickou myeloidní leukémii a promyelocytámí leukémii,
- nádory mezenchymového původu, zahrnující fibrosarkom a rhabdomyosarkom,
-2CZ 305523 B6
- další nádory zahrnující melanom, seminom, teratokarcinom, neuroblastom a gliom,
-nádory centrálního a periferního nervového systému, zahrnující astrocytom, neuroblastom, gliom a schwannomy,
- nádory mezenchymového původu, zahrnující fibrosarkom, rhabdomyosarkom a osteosarkom a
- další nádory, zahrnující melanom, xeroderma pigmentosum, keratoakantom, seminom, folikulámí karcinom štítné žlázy a teratokarcinom.
Příslušné polymorfy také inhibují angiogenezi, čímž ovlivňují růst nádorů a zajišťují tak léčbu nádorů a onemocnění spojených s nádorem. Takové anti-angiogenezní vlastnosti budou také použitelné při léčbě jiných stavů citlivých na anti-angiogenezní látky zahrnující, ale neomezující se na určité formy slepoty související s prokrvením sítnice, artritidy, zejména zánětlivé artritidy, roztroušené sklerózy, restinózy a psoriázy.
Polymorfy analogu představovaného obecným vzorcem I budou indukovat nebo potlačovat apoptózu, proces fyziologického odumírání buněk, který je rozhodující pro normální vývoj a homeostázu. Alterace cest apoptózy přispívá k patogenezi různých lidských onemocnění. Příslušné polymorfy, jako například modulátory apoptózy, budou užitečné při léčbě řady lidských onemocnění s aberacemi a apoptóze zahrnující, ale neomezující se na rakovinné a prekancerogenní léze, nemoci týkající se odpovědi imunitního systému, virové infekce, degenerativní onemocnění muskuloskeletálního systému a onemocnění ledvin.
Aniž si přejeme být vázáni na jakýkoliv mechanismus nebo morfologii, lze takové krystalické formy epothilonu představované obecným vzorcem I také použít k léčbě jiných stavů, než je rakovina nebo jiná proliferativní onemocnění. Takové stavy zahrnují, ale neomezují se na virové infekce, jako například herpesvirus, poxvirus, virus Epstein-Barrové virus, Sindbis virus a adenovirus, autoimunní nemoci jako systémový lupus erythematosus, imunitně vyvolanou glomerulonefritidu, revmatickou artritidu, psoriázu, zánětlivá onemocnění střev a autoimunní diabetes mellitus; neurodegenerativní poruchy jako například Alzheimerovu chorobu, demenci u AIDS, Parkinsonovu nemoc, amyotrofickou laterální sklerózu, retinitis pigmentosa, spinální muskulámí atrofii a cerebalámí degradaci, AIDS, myelodysplastické syndromy, aplastickou anemií, ischemické poškození při infarktech myokardu, cévní příhody mozkové a reperfůzní poškození, restenózu, arytmii, aterosklerózu, onemocnění jater způsobená intoxikací nebo alkoholem, hematologické nemoci jako například chronickou anemií a aplastickou anemií, degenerativní onemocnění muskuloskeletálního systému, jako například osteoporózu a artritidu, rinosinusitidu citlivou na aspirin, cystickou fibrózu, roztroušenou sklerózu, onemocnění ledvin a rakovinnou bolest.
Účinné množství příslušných polymorfů, konkrétně formy A, může stanovit odborník v oboru, a zahrnuje typické dávky pro člověka v množství od přibližně 0,05 do 200 mg/kg/den, kterou lze podávat v jedné dávce nebo ve formě jednotlivě rozdělených dávek, například 1 až 4krát denně. Výhodně se příslušný polymorf podává v dávce menší než 100 mg/kg/den, v jedné dávce, nebo ve 2 až 4 rozdělených dávkách. Bude zřejmé, že tato specifická úroveň dávkování a frekvence dávkování může být v konkrétních případech různá a bude záviset na mnoha faktorech zahrnujících aktivitu konkrétní použité sloučeniny, metabolickou stabilitu a dobu působení této sloučeniny, druh, věk, tělesnou hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví a stravu pacienta, režim a čas podávání, míru exkrece, kombinaci léků a závažnost konkrétního stavu. Příslušné polymorfy se přednostně podávají parenterálně, předpokládají se ovšem i jiné cesty podávání, jak uzná odborník v onkologických oborech. Upřednostňované subjekty pro léčbu zahrnují zvířata, nejvýhodněji savce jako například lidi, domácí zvířata, jako například psi, kočky a podobně, podle výše uvedených onemocnění.
Příprava analogů epothilonu představovaných obecným vzorcem I popsaná v U.S. patentové přihlášce 09/170 582 vytváří příslušný analog epothilonu jako olej, který lze chromatografovat a vy-3 CZ 305523 B6 čistit, aby se získal amorfní prášek. Upřednostňovaná příprava je popsána v navazující přihlášce 09/528 526 podané 20. března 2000, jejíž popis je zde začleněn odkazem. V této přípravě týkající se analogů představovaných obecným vzorcem I, se nechá epothilon B reagovat s azidovým donorem a pufrovacím činidlem za přítomnosti katalyzujícího palladia a redukčního činidla, aby se vytvořil meziprodukt představovaný obecným vzorcem
Na meziproduktu potom proběhne makrolaktamizační reakce, aby se vytvořil analog představovaný obecným vzorcem I. Bylo zjištěno, že tento analog se ve své krystalické formě skládá ze směsi forem A a B, jak je zde plně popsáno. Amorfní formu analogu epothilonu představovanou obecným vzorcem I lze rozpustit ve vhodném rozpouštědle, přednostně ve směsi rozpouštědel, jako je například ethylacetát/dichlormethan/triethylamin, vyčistit například filtrací přes silikagelovou přepážku a vykrystalizovat ochlazením na teplotu přibližně 5 °C aby se vytvořila krystalická látka, která je směsí formy A a formy B. Krok čištění využívající směsi rozpouštědel obsahující složku jako je například dichlormethan, odstraňuje ze syntézy zbytky rozpouštědel, které by mohly interferovat s krystalizačním procesem.
Obecně, vpravením vyčištěného materiálu do omezeného množství ethylacetátu a zahřátí výsledné suspenze na teplotu přibližně 75 až 80 °C způsobí vznik formy A. Omezeným množstvím se míní množství přibližně od 8 do přibližně 16 ml, přednostně od přibližně 8 do 12 ml ethylacetátu na jeden gram vyčištěného materiálu. Zahřátím roztoku vznikne jemná suspenze, která je, jak bylo zjištěno, tvořena především formou B. Za teploty přibližně 75 °C dojde ke zhuštění suspenze, které je, jak bylo zjištěno, tvorbou formy A. Roztok se udržuje přibližně jednu hodinu při teplotě přibližně 75 až 80 °C, aby se zajistilo dokončení tvorby formy A, během které se do suspenze přidá cyklohexan v poměru k ethylacetátu od přibližně 1:2 do 2:2, přednostně přibližně 1:2 a směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti, při které se za míchání udržuje po dobu od přibližně 12 až 96 hodin. Potom se směs ochladí na teplotu přibližně 5 °C po dobu přibližně dvou hodin, po kterých dojde k regeneraci krystalů formy A předmětného analogu epothilonu. Forma Aje zajištěna v dobrém výtěžku a čistotě.
Alternativní postupy přípravy formy A zahrnují přidání zárodečných krystalů. V následujících popisech byly použity zárodečné krystaly formy A, ale stejně dobře lze použít krystaly formy B nebo jejich směsi. V jednom takovém způsobu výroby se vyčištěný materiál vmísí do omezeného množství ethylacetátu, jak bylo popsáno výše, a zahřeje se na teplotu přibližně 75 °C, do směsi se přidají zárodečné krystaly a ta se udržuje po dobu přibližně 30 minut na uvedené teplotě. Množství cyklohexanu, jak bylo popsáno výše, se potom přidá po kapkách za udržování teploty přibližně 70 °C. Směs se potom ochladí na 20 °C, při které se za míchání udržuje po dobu 18 hodin, pak se ochladí na 5 °C a bílé krystaly formy A se získají fyzickým oddělením, například filtrací.
Ve druhém postupu se výchozí roztok materiálu v ethylacetátu zahřeje na 75 °C alespoň na jednu hodinu, dokud se nevytvoří roztok. Tento roztok se ochladí na přibližně 50 °C v průběhu přibližně dvou hodin za přidání zárodečných krystalů formy A při dosažení teploty 60 °C. Krystaly se začínají objevovat při teplotě přibližně 55 °C. Během dalších dvou hodin se teplota znovu sníží na přibližně 20 °C a zároveň se po dobu jedné hodiny přidává po kapkách množství cyklohexanu, jak bylo popsáno výše. Výsledná suspenze se během dvou hodin dále ochladí na -10 °C a udržuje
-4CZ 305523 B6 se na této teplotě další hodinu. Suspenze se potom zfiltruje, aby se obdržely bílé krystaly formy A.
V dalším alternativním postupu se látka vmísí do většího množství, tedy alespoň přibližně 40 ml/g, ethylacetátu a výsledná suspenze se zahřeje na přibližně 80 °C, dokud se nevytvoří roztok, který se potom ochladí na přibližně 70 °C během přibližně jedné hodiny. Zárodečné krystaly formy A se přidají, když teplota roztoku dosáhne přibližně 70 °C. Teplota se potom během dalších tří hodin sníží na přibližně 30 °C. Krystaly se začnou objevovat při teplotě přibližně 65 °C. Teplota se během dalších tří hodin sníží na -10 °C a zároveň se po dobu třiceti minut přidává po kapkách množství cyklohexanu, jak bylo popsáno výše. Teplota se udržuje na -10 °C po dobu jedné hodiny. Výsledná suspenze se zfiltruje, aby se získaly bílé krystaly formy A. Výtěžek a čistota formy A získané těmito procedurami se považují za velmi dobré.
Forma B předmětných analogů epothilonu přestavovaných výše uvedeným obecným vzorcem I se získá vytvořením suspenze ze surové látky ve větším množství ethylacetátu, tj. od přibližně 40 do 50 ml na gram a zahřátím na 70 °C až 80 °C po dobu jedné hodiny, aby se vytvořil roztok, kteiý se potom udržuje při této teplotě přibližně třiceti minut. Potom se roztok během dvou hodin ochladí na teplotu přibližně 30 °C, přičemž krystaly se začnou objevovat při teplotě přibližně 38 °C. Teplota se během jedné hodiny dále sníží na přibližně -10 °C a zároveň se po dobu třiceti minut po kapkách přidává množství cyklohexanu, jak bylo popsáno výše. Výsledná suspenze se udržuje na -10 °C po dobu dalších dvou hodin a zfiltruje se, aby se získaly bílé krystaly formy B.
V alternativním způsobu přípravy k předchozímu se surová látka suspenduje v podobném množství ethylacetátu a ohřeje se na teplotu přibližně 78 °C, aby se vytvořil roztok, který se potom na této teplotě udržuje po dobu přibližně třiceti minut. Tento roztok se během dvou hodin ochladí na přibližně 10 °C, a když teplota dosáhne přibližně 10 °C, přidají se zárodečné krystaly formy A. Teplota se během dalších dvou hodin dále sníží na -10 °C a zároveň se po dobu třiceti minut přidává množství cyklohexanu po kapkách, jak bylo popsáno výše. Teplota se udržuje na -10 °C po dobu dvou hodin. Výsledná suspenze se zfiltruje, aby se získaly bílé krystaly formy B.
V dalším alternativním postupu se vyčištěný materiál vpraví do jiného rozpouštědla, přednostně toluenu, v množství přibližně mezi 10 a 20 ml na gram a zahřeje se na 75 °C až 80 °C po dobu 30 minut, a potom se nechá vychladnout na teplotu 20 °C, při které se za míchání udržuje po dobu 18 hodin. Bílé krystaly formy B se z emulze získají fyzikálním oddělením. Výtěžek a čistota formy B získané těmito postupy se považují za velmi dobré.
Obrázky 1 až 3 jsou práškové difrakční rentgenogramy forem A, B a jejich směsi v uvedeném pořadí předmětného analogu epothilonu. Obrázek 4 je srovnání práškových difrakčních rentgenogramů simulované na jednotlivých krystalických strukturách pro formy A a B se skutečným rentgenogramem každé z nich. Difrakční rentgenogramy byly vygenerovány Philips Xpert s generátorovým zdrojem 44 kV a 40 mA a Cu Κα vláknem vyzařujícím záření vlnové délky λ=15,406 nm při teplotě místnosti. Z výsledků zobrazených na obrázcích 1 až 4, stejně jako z následujících tabulek 1 a 2, které obsahují data v souhrnné podobě, rozdíly jasně ukazují na to, že formy A a B předmětného analogu epothilonu mají různé krystalické struktury. V tabulkách jsou intenzity maxima od 1 do 12 klasifikovány jako velmi slabé, od 13 do 32 jako slabé, od 33 do 64 jako průměrné, od 65 do 87 jako silné a od 88 do 100 jako velmi silné.
-5CZ 305523 B6
Tabulka 1
Hodnoty pro formu A
Poloha maxima (dvě theta) (Cu Κα λ=1,5406.1010m při teplotě místnosti) | Relativní intenzita maxima | Poloha maxima (dvě theta) | Relativní intenzita maxima |
5, 69 | Velmi slabá | 21, 06 | Velmi silná |
6,76 | Velmi slabá | 21,29 | Slabá |
8,38 | Velmi slabá | 22,31 | Slabá |
11,43 | Slabá | 23,02 | Slabá |
12,74 | Velmi slabá | 23, 66 | Slabá |
13, 62 | Velmi slabá | 24,18 | Velmi slabá |
14,35 | Velmi slabá | 24,98 | Slabá |
15,09 | Velmi slabá | 25,50 | Slabá |
15,66 | Slabá | 26,23 | Velmi slabá |
16, 43 | Velmi slabá | 26,46 | Velmi slabá |
17,16 | Velmi slabá | 27,59 | Velmi slabá |
17,66 | Velmi slabá | 28,89 | Velmi slabá |
18,31 | Slabá | 29,58 | Velmi slabá |
19, 03 | Slabá | 30,32 | Velmi slabá |
19, 54 | Průměrná | 31,08 | Velmi slabá |
20,57 | Slabá | 31,52 | Velmi slabá |
-6CZ 305523 B6
Tabulka 2
Hodnoty pro formu B
Poloha maxima (dvě theta) (Cu Κα λ=1, 5406.10~10m při teplotě místnosti) | Relativní intenzita maxima | Poloha maxima (dvě theta) | Relativní intenzita maxima |
6,17 | Velmi slabá | 21,73 | Průměrná |
10,72 | Velmi slabá | 22,48 | Velmi silná |
12,33 | Slabá | 23,34 | Průměrná |
14,17 | Slabá | 23, 93 | Průměrná |
14,93 | Průměrná | 24,78 | Průměrná |
15,88 | Průměrná | 25,15 | Slabá |
16,17 | Průměrná | 25, 90 | Slabá |
17,11 | Průměrná | 26, 63 | Průměrná |
17, 98 | Slabá | 27,59 | Velmi slabá |
19,01 | Velmi silná | 28,66 | Slabá |
19, 61 | Průměrná | 29,55 | Slabá |
20,38 | Průměrná | 30,49 | Slabá |
21,55 | Průměrná | 31,22 | Slabá |
Obrázky 5 až 7 jsou výsledky Ramanovy spektroskopie forem A, B a jejich směsi v uvedeném pořadí předmětného analogu epothilonu. Spektra také ukazují dvě odlišné formy krystalů, zejméío na pásy na 3130 cm 1 a 3115 cm_1.
Odlišující íyzikální vlastnosti těchto dvou polymorfních forem jsou uvedeny v následující tabulce 3. Kalorimetrie roztoku byla stanovena použitím termometrického mikrokalorimetru v etanolu při teplotě 25 °C. Rozpustnosti byly podobně určeny při teplotě 25 °C. Z některých údajů je dále zřejmé, konkrétně z rozpouštěcího tepla, že forma A je stabilnější, a tudíž je forma A preferována.
Tabulka 3
Vlastnost | Forma A | Forma B |
Rozpustnost ve vodě | 0,1254 | 0,1907 |
Rozpustnost ve 3% polysorbátu 80 (vodný roztok) | 0,2511 | 0,5799 |
Rozpouštěcí teplo | 20,6 kJ/mol | 9,86 kJ/mol |
-7CZ 305523 B6
Formu A a formu B analogů epothilonu představovaných obecným vzorcem 1 lze dále charakterizovat parametry elementárních buněk získanými z rentgenové krystalografické analýzy jednotlivých krystalů, jakje uvedeno dále. Podrobný popis elementárních buněk lze nalézt v kapitole 3 Stout & Jensen, „X-Ray structure Determination: A Practical Guide“, (MacMillian Co., New York, NY 1968).
Parametry elementární buňky formy A
rozměry buňky | a = 14,152 (6). 10 l0m b = 30,72 (2). 10 10m c = 6,212 (3). 10“'°m objem ~ 2701 (4). 10 3°m3 |
prostorová skupina | P2,2,21 kosočtverečná |
molekul na elementární buňku hustota (vypočtená) (g/cm3) teplota tání | 4 1,247 182-185 °C (rozklad) |
Parametry elementární buňky formy B
rozměry buňky | a = 16,675 (2). 10’10m b = 28,083 (4). 10_1°m c = 6,054(1). 10 l0m objem = 2835 (1). 10~3°m3 |
prostorová skupina | P2J2Í2, kosočtverečná |
molekul na elementární buňku hustota (vypočtená) (g/cm3) teplota tání | 4 1,187 191-199 °C (rozklad) |
Rozdíly mezi formami A a B předmětného analogu epothilonu jsou dále ilustrovány jejich konformacemi v pevném stavu zobrazenými na obrázcích 8 a 9 v uvedeném pořadí, na základě díl čích souřadnic atomů uvedených v následujících tabulkách 4 až 7.
-8CZ 305523 B6
Tabulka 4
Dílčí souřadnice atomů analogu epothilonu obecného vzorce I: forma A
Atom | X | Y | Z | Ull*10e2 |
Cl | 0,3879( 3) | 0, 4352 ( 1) | 0,5503( 9) | 60 ( 6) |
Ol | 0,4055( 2) | 0,4300( 1) | 0,7435( 5) | 68 ( 4) |
C2 | 0,2864( 3) | 0,4340( 1) | 0,4675( 7) | 42 ( 6) |
C3 | 0,2696( 3) | 0,4210( 1) | 0,2325( 7) | 56( 6) |
03 | 0,3097( 2) | 0,4550( 1) | 0,1027( 5) | 71( 4) |
C4 | 0,1615( 3) | 0,4154( 1) | 0,1852( 7) | 50 ( 6) |
C5 | 0,1289( 3) | 0, 3732( 1) | 0,2895( 3) | 58 ( 6) |
05 | 0,0935( 3) | 0,3748( 1) | 0,4713( 6) | 135( 6) |
C6 | 0,1343( 3) | 0,3296( 1) | 0,1769( 8) | 66 ( 6) |
C7 | 0,1503( 3) | 0,2921( 1) | 0,3353( 8) | 84 ( 6) |
07 | 0,1410( 3) | 0,2528( 1) | 0,2127( 6) | 127( 5) |
C8 | 0,2449( 4) | 0,2936( 1) | 0,4540 ( 8) | 83 ( 7) |
09 | 0,3284( 4) | 0,2824( 1) | 0, 3072( 9) | 81 ( 7) |
CIO | 0,4258( 4) | 0,2877( 1) | 0,4141( 8) | 76( 7) |
Cil | 0,4467( 3) | 0,3359( 1) | 0,4622( 8) | 67 ( 6) |
C12 | 0,5220( 3) | 0,3426( 1) | 0,6294( 8) | 53 ( 6) |
012 | 0,6171( 2) | 0,3288( 1) | 0,5612( 5) | 56 ( 4) |
C13 | 0,5983( 3) | 0,3746( 1) | 0,5991( 8) | 50 ( 6) |
C14 | 0,6099( 3) | 0, 4053( 1) | 0,4113( 8) | 47( 6) |
C15 | 0,5568( 3) | 0, 4477( 1) | 0,4538( 8) | 44 ( 6) |
N16 | 0, 4552( 3) | 0,4426( 1) | 0, 4005( 6) | 41 ( 5) |
C17 | 0,1482( 4) | 0,4138( 2) | -0,0603( 8) | 103 ( 7) |
C18 | 0,1043( 4) | 0,4539( 1) | 0,2734( 8) | 62 ( 6) |
C19 | 0,0386( 4) | 0,3232( 2) | 0,0572(10) | 92 ( 8) |
C20 | 0,2404( 5) | 0,2630( 2) | 0, 6482(10) | 145 ( 9) |
C21 | 0,4974( 4) | 0,3301( 2) | 0,8563( 9) | 109( 8) |
C22 | 0,5935( 3) | 0,4860( 1) | 0,3281( 8) | 48 ( 6) |
C23 | 0,5989( 4) | 0,4815( 2) | 0,0875( 8) | 132 ( 8) |
C24 | 0,6154( | 3) | 0,5222 ( | 1) | 0,4376( | 8) | 59 ( | 6) |
C25 | 0, 6392 ( | 3) | 0,5656( | 1) | 0,3573( | 8) | 61 ( | 6) |
N26 | 0,6786 ( | 3) | 0,5941 ( | 1) | 0, 5076( | 6) | 75 ( | 6) |
C27 | 0,6902 ( | 3) | 0, 6325 ( | 2) | 0,4255( | 8) | 59 ( | 6) |
S28 | 0, 6529 ( | 1) | 0, 6381 ( | 1) | 0,1655( | 2) | 92 ( | 2) |
C29 | 0,6196( | 4) | 0,5846 ( | 2) | 0,1632 ( | 9) | 85 ( | 7) |
C30 | 0,7292 ( | 4) | 0, 6703 ( | 2) | 0,5523(10) | 106 ( | 8) |
Tabulka 6
Dílčí souřadnice atomů analogu epothilonu obecného vzorce I: forma A
U22*10e2 | U33*10e2 | U12*10e2 | U13*10e2 | U23*10e2 |
25 ( 4) | 138( 8) | -2( 4) | 16( 5) | -9( 4) |
85 ( 4) | 100( 5) | 6( 3) | 4( 3) | K 3) |
64 ( 5) | 106( 6) | 0( 4) | 3( 4) | -5( 4) |
44 ( 5) | 103( 6) | -7( 4) | 5( 4) | 13( 4) |
58 ( 3) | 128 ( 4) | -6( 3) | 18 ( 3) | 3( 3) |
63 ( 5) | 112( 6) | -12 ( 4) | -3( 4) | 7( 4) |
82 ( 6) | 103 ( 7) | -6( 4) | -13 ( 5) | 4( 5) |
83 ( 4) | 144 ( 5) | -16( 4) | 39( 4) | 5( 3) |
71( 5) | 118( 6) | -13 ( 5) | -7( 4) | -10 ( 4) |
43( 5) | 134( 6) | -27 ( 4) | -2( 5) | -10( 5) |
61 ( 4) | 163( 5) | -34( 3) | -17 ( 4) | -9( 3) |
56 ( 5) | 127( 6) | -26( 5) | -4( 5) | 3( 5) |
68 ( 5) | 153 ( 7) | -K 5) | -4( 5) | -26( 5) |
56( 5) | 166( 8) | 13 ( 5) | -19( 5) | -15 ( 5) |
61 ( 5) | 126( 7) | -3( 4) | -19 ( 4) | -5( 5) |
64 ( 5) | 138 ( 7) | 16 ( 4) | 8( 5) | -K 5) |
61 ( 3) | 155 ( 4) | 15 ( 3) | 8( 3) | 4( 3) |
45( 5) | 162 ( 7) | 3( 4) | 2( 5) | -8( 5) |
63 ( 5) | 159( 7) | 2( 4) | 5( 5) | 7( 5) |
44 ( 5) | 143 ( 6) | -4( 4) | 7( 4) | -K 4) |
65 ( 4) | 106( 5) | -3( 3) | 6( 3) | -2( 3) |
-10CZ 305523 B6
128 ( | 7) | 104 ( | 7) | -29 ( | 6) | -10 ( | 5) | 18 ( | 5) |
67 ( | 5) | 164 ( | 7) | 17 ( | 5) | 9( | 5) | 12 ( | 5) |
115 ( | 7) | 217 (10) | -17 ( | 6) | -70 ( | 7) | -19 ( | 7) | |
114 ( | 7) | 158 ( | 8) | -34 ( | 6) | -20 ( | 6) | 47 ( | 6) |
92 ( | 6) | 131 ( | 7) | 19 ( | 5) | 10 ( | 5) | 8 ( | 5) |
63 ( | 5) | 122 ( | 6) | 6( | 4) | 4( | 5) | -K | 5) |
78 ( | 6) | 116 ( | 7) | -7( | 5) | 12 ( | 5) | -13 ( | 5) |
55 ( | 5) | 132 ( | 6) | -6( | 4) | 9( | 5) | 7( | 5) |
65 ( | 5) | 127 ( | 7) | -12 ( | 4) | 8 ( | 5) | 5( | 5) |
58 ( | 5) | 129 ( | 5) | -9( | 4) | 4( | 4) | -5( | 4) |
69 ( | 6) | 128 ( | 6) | 9( | 4) | 2( | 5) | 7( | 5) |
79 ( | 1) | 163 ( | 2) | -10 ( | 1) | -3( | 1) | 20 ( | 1) |
78 ( | 6) | 161 ( | 8) | -13 ( | 5) | -9( | 6) | 3( | 6) |
75 ( | 6) | 186( | 8) | -29 ( | 5) | -5( | 6) | -10 ( | 6) |
Tabulka 5
Polohy atomů vodíku: forma A
Atom H21 | X | Y 0) | 0,5659( | Z 0) | U*10e2 4,86( 0) | ||
0,2475 ( | 0) | 0,4114 ( | |||||
H22 | 0,2576( | 0) | 0,4663( | 0) | 0,4871( | 0) | 4,86( 0) |
H31 | 0,3056( | 0) | 0,3905( | 0) | 0,2005( | 0) | 4,59( 0) |
H3 | 0,3433( | 0) | 0,4414 ( | 0) | -0,0241( | 0) | 5,55( 0) |
H61 | 0,1951( | 0) | 0, 3304 ( | 0) | 0,0646( | 0) | 5,55( 0) |
H71 | 0,0960 ( | 0) | 0,2932( | 0) | 0,4607 ( | 0) | 5,80( 0) |
H7 | 0, 1332 ( | 0) | 0,2276( | 0) | 0,3158( | 0) | 7,23( 0) |
H81 | 0,2588 ( | 0) | 0,3266( | 0) | 0,5107( | 0) | 5,85( 0) |
H91 | 0,3274 ( | 0) | 0, 3037 ( | 0) | 0,1672( | 0) | 6,41( 0) |
H92 | 0,3217 ( | 0) | 0,2491 ( | 0) | 0,2527( | 0) | 6,41( 0) |
H101 | 0,4802 ( | 0) | 0,2743( | 0) | 0,3130 ( | 0) | 6,34( 0) |
H102 | 0, 4253 ( | 0) | 0,2697( | 0) | 0,5663( | 0) | 6,34( 0) |
- 11 CZ 305523 B6
Hlll | 0,4687( | 0) | 0,3519( | 0) | 0,3132 ( | 0) | 5,60 ( | 0) |
H112 | 0,3823( | 0) | 0,3519( | 0) | 0,5172( | 0) | 5, 60 ( | 0) |
H131 | 0,6275( | 0) | 0,3905 ( | 0) | 0,7410 ( | 0) | 5, 60 ( | 0) |
H141 | 0,6837( | 0) | 0,4117 ( | 0) | 0,3814 ( | 0) | 5,88 ( | 0) |
H142 | 0,5803( | 0) | 0,3901( | 0) | 0,2659 ( | 0) | 5,88 ( | 0) |
H151 | 0,5633( | 0) | 0,4542( | 0) | 0, 6281 ( | 0) | 5,35( | 0) |
H16 | 0,4353( | 0) | 0,4447( | 0) | 0,2429( | 0) | 4,88 ( | 0) |
H171 | 0,1722 ( | 0) | 0,4437 ( | 0) | -0,1367( | 0) | 6,90( | 0) |
H172 | 0,1919( | 0) | 0,3871( | 0) | -0,1308( | 0) | 6,90( | 0) |
H173 | 0, 0763 ( | 0) | 0, 4077 ( | 0) | -0,1076( | 0) | 6,90( | 0) |
H181 | 0, 1273 ( | 0) | 0,4835( | 0) | 0,1956( | 0) | 6,31( | 0) |
H182 | 0,0295 ( | 0) | 0,4491( | 0) | 0,2355( | 0) | 6,31( | 0) |
H183 | 0,1123 ( | 0) | 0,4566( | 0) | 0,4436( | 0) | 6,31( | 0) |
H191 | 0,0370 ( | 0) | 0,2923( | 0) | -0,0226( | 0) | 8,78( | 0) |
H192 | -0,0186( | 0) | 0,3233( | 0) | 0,1794( | 0) | 8,78( | 0) |
H193 | 0,0259 ( | 0) | 0,3491( | 0) | -0,0525( | 0) | 8,78 ( | 0) |
H201 | 0,3050 ( | 0) | 0,2635( | 0) | 0,7355( | 0) | 8,17( | 0) |
H202 | 0,1828 ( | 0) | 0,2733( | 0) | 0,7536( | 0) | 8,17( | 0) |
H203 | 0,2252 ( | 0) | 0,2304( | 0) | 0,5923( | 0) | 8,17 ( | 0) |
H211 | 0,4260 ( | 0) | 0,3415( | 0) | 0,8951 ( | 0) | 6,84( | 0) |
H212 | 0,4998( | 0) | 0,2955( | 0) | 0,8754 ( | 0) | 6,84 ( | 0) |
Tabulka 6
Dílčí souřadnice atomů analogu epothilonu obecného vzorce I: forma A
Atom | X | Y | Z | Ull*10e2 |
Cl | 0,2316( 2) | 0,1043( 2) | 0,7342( 8) | 56 ( 4) |
Ol | 0,2321( 2) | 0,1159( 1) | 0, 5376( 5) | 131 ( 4) |
C2 | 0,1812( 2) | 0,0623( 1) | 0,8106( 7) | 62 ( 4) |
C3 | 0,1535( 2) | 0,0622( 1) | 1,0506( 7) | 52 ( 4) |
03 | 0,2226( 2) | 0,0539( 1) | 1,1856( 5) | 65 ( 3) |
C4 | 0,0876( 2) | 0,0237( 1) | 1,0903( 7) | 63 ( 4) |
C5 | 0,0096( 2) | 0,0415( 1) | 0,9838( 8) | 57( 4) |
05 | -0,0132( 2) | 0,0252( 1) | 0,8117( 6) | 100( 4) |
- 12CZ 305523 B6
C6 | -0,0409( 2) | 0,0796( 1) | 1, 1023( 6) | 53 ( 4) |
C7 | -0,0754( 2) | 0,1151( 1) | 0, 9373( 9) | 60 ( 4) |
07 | -0,1316( 2) | 0,1434( 1) | 1,0606( 7) | 79( 3) |
C8 | -0,0135( 3) | 0, 1468( I) | 0,8213( 8) | 75( 5) |
C9 | 0,0274( 2) | 0,1817( 1) | 0,9812( 9) | 80 ( 5) |
CIO | 0,0946( 3) | 0,2107( 2) | 0,8766(10) | 95 ( 5) |
Cil | 0,1389( 3) | 0,2407( 2) | 1,0447(11) | 97 ( 5) |
C12 | 0,2065( 3) | 0,2688( 2) | 0,9440(11) | 110( 6) |
012 | 0,2653( 2) | 0,2862( 1) | 1,1070( 8) | 124 (4) |
C13 | 0,2894( 3) | 0,2520( 2) | 0,9406(10) | 104 ( 6) |
C14 | 0,3190( 3) | 0,2049( 2) | 1,0281(10) | 117( 6) |
C15 | 0,3253( 3) | 0,1676( 1) | 0,8388( 8) | 86( 5) |
N16 | 0,2738( 2) | 0,1273( 1) | 0,8901( 7) | 64 ( 4) |
C17 | 0,0762( 3) | 0,0176( 2) | 1,3416( 8) | 102 ( 6) |
C18 | 0,1109( 2) | -0,0244( 1) | 0,9909( 8) | 82 ( 5) |
C19 | -0,1098( 3) | 0,0529( 2) | 1,2197(10) | 79( 5) |
C20 | -0,0528( 3) | 0,1729( 2) | 0,6272( 9) | 149( 7) |
C21 | 0,1829( 4) | 0,3056( 2) | 0,7748 (15) | 175( 9) |
C22 | 0,4128( 3) | 0,1527( 2) | 0, 7991( 8) | 80( 5) |
C23 | 0,4521( 4) | 0,1784( 3) | 0,6109(13) | 141( 8) |
C24 | 0,4477( 3) | 0,1216( 2) | 0,9319( 9) | 88 ( 5) |
C25 | 0,5303( 3) | 0,1032( 2) | 0, 9346( 9) | 76( 5) |
N26 | 0,5822( 2) | 0,1091( 2) | 0,7577( 8) | 71( 5) |
C27 | 0, 6498( 3) | 0, 0890( 2) | 0,7986(10) | 98 ( 6) |
S28 | 0, 6565( 1) | 0,0612( 1) | 1, 0487( 3) | 107 ( 1) |
C29 | 0,5605( 3) | 0,0785( 2) | 1,1053(10) | 93 ( 6) |
C30 | 0,7206( 4) | 0,0891( 3) | 0,6410 (12) | 102 ( 7) |
- 13 CZ 305523 B6
Tabulka 6 - pokračování
U22*10e2 | U33*10e2 | U12*10e2 | U13*10e2 |
74( 5) | 86( 6) | 5( 4) | -6( 4) |
88 ( 3) | 74 ( 4) | -24 ( 3) | —13 ( 3) |
85 ( 5) | 68 ( 5) | -7( 4) | -6( 4) |
67( 4) | 71( 5) | K 3) | -19( 4) |
123 ( 4) | 96( 4) | 7( 3) | —29( 3) |
75( 4) | 63 ( 5) | 5( 4) | -4( 4) |
61( 4) | 78( 5) | -7( 3) | -2( 4) |
103 ( 4) | 100 ( 4) | 19( 3) | -38 ( 3) |
77 ( 4) | 92 ( 6) | 14( 4) | 2( 5) |
UK 4) | 185( 5) | 40( 3) | 22 ( 4) |
74 ( 5) | 106( 6) | 4( 4) | 8( 5) |
69 ( 4) | 136 ( 7) | -10 ( 4) | -K 5) |
89( 5) | 175( 8) | —21 ( 4) | 15( 7) |
98 ( 6) | 191 ( 9) | -22( 5) | 27 ( 7) |
64 ( 5) | 208 ( 9) | —16 ( 5) | 10 ( 7) |
98 ( 4) | 241 ( 7) | -36( 3) | 30 ( 5) |
82 ( 5) | 169( 9) | -25 ( 5) | 23 ( 6) |
102( 6) | 160( 8) | -3( 5) | —26( 6) |
74 ( 5) | 107( 6) | -18 ( 4) | -17 ( 5) |
100( 4) | 98( 5) | —26( 3) | -13 ( 4) |
129( 6) | 66( 5) | -13( 5) | -5( 5) |
58 ( 4) | 113 ( 6) | 13 ( 4) | -11 ( 5) |
139 ( 7) | 187 ( 9) | K 5) | 54 ( 6) |
116( 6) | 123( 8) | 10 ( 6) | —19 ( 6) |
86( 6) | 338 (15) | -8( 6) | 0( 11) |
80 ( 5) | 108( 6) | -29 ( 4) | -5( 5) |
261 (11) | 237 (13) | 28 ( 8) | 54 ( 9) |
UK 6) | 111 ( 7) | -5( 5) | 3( 5) |
96 ( 5) | 119( 7) | -12 ( 4) | 2( 5) |
U23*10e2 -16( 5) -7( 3) -22( 5) -6( 4) —19 ( 4) -10( 4) -10( 4) -38 ( 4) -17( 5) —10 ( 4) -14 ( 5) -19( 5) -27 ( 6) -48( 7) -28 ( 6) -77 ( 5) -38 ( 6) -53( 6) -15( 5) —19( 4) 10( 5) -9( 5) 29( 7) 22 ( 6) 21 ( 9) -6( 5) 146(11) 21 ( 6) -2( 6)
-14CZ 305523 B6
192 ( | 7) | 114 ( | 6) | 2( | 5) | -6( | 5) | 3( | 6) |
165 ( | 7) | 125 ( | 7) | -5( | 6) | “13 ( | 6) | -19 ( | 7) |
128 ( | 2) | 173 ( | 2) | 12 ( | 1) | -25 ( | 2) | 0( | 2) |
122 ( | 6) | 166( | 9) | 4( | 5) | 3( | 6) | 43( | 7) |
443(17) | 150(10) | 45 (10) | 18 ( | 7) | -17(12) |
Tabulka 7
Polohy atomů vodíku: forma B
Atom | X | Y | z | U*10E2 | ||||
H21 | 0,1283 ( | 0) | 0,0616( | 0) | 0,7084( | 0) | 4,86( | 0) |
H22 | 0,2159( | 0) | 0,0306( | 0) | 0,7857( | 0) | 4,86( | 0) |
H31 | 0,1272 ( | 0) | 0,0969( | 0) | 1,0910( | 0) | 4,51( | 0) |
H3 | 0,2243 ( | 0) | 0,0785( | 0) | 1,3075( | 0) | 6,11( | 0) |
H61 | -0,0043 ( | 0) | 0,0983( | 0) | 1,2199( | 0) | 4,99( | 0) |
H71 | -0,1059( | 0) | 0,0964( | 0) | 0,8057( | 0) | 5,69( | 0) |
H7 | -0,1609( | 0) | 0,1655( | 0) | 0,9542( | 0) | 7,62( | 0) |
H81 | 0,0313 ( | 0) | 0, 1244 ( | 0) | 0,7484( | 0) | 5,58 ( | 0) |
H91 | -0,0180 ( | 0) | 0,2062( | 0) | 1,0453( | 0) | 6,10( | 0) |
H92 | 0,0520 ( | 0) | 0,1619( | 0) | 1,1189( | 0) | 6,10( | 0) |
H101 | 0,1365( | 0) | 0,1874 ( | 0) | 0,7953( | 0) | 7,47( | 0) |
H102 | 0,0691( | 0) | 0,2349( | 0) | 0,7527( | 0) | 7,47( | 0) |
Hlll | 0,0976( | 0) | 0,2651 ( | 0) | 1,1204( | 0) | 7,74( | 0) |
H112 | 0,1633( | 0) | 0,2170( | 0) | 1,1686( | 0) | 7,74( | 0) |
H131 | 0, 3308 ( | 0) | 0,2613( | 0) | 0,8107( | 0) | 7,31( | 0) |
H141 | 0,3779( | 0) | 0,2094 ( | 0) | 1,1016( | 0) | 7,61( | 0) |
H142 | 0,2780( | 0) | 0, 1920 ( | 0) | 1,1530( | 0) | 7,61( | 0) |
H151 | 0,3046( | 0) | 0,1836( | 0) | 0,6859( | 0) | 5,74( | 0) |
H16 | 0,2693 ( | 0) | 0,1161( | 0) | 1,0487 ( | 0) | 5,71( | 0) |
H171 | 0,0304 ( | 0) | -0,0088 ( | 0) | 1,3753 ( | 0) | 6,33 ( | 0) |
H172 | 0,1318 ( | 0) | 0,0064( | 0) | 1,4171( | 0) | 6, 33 ( | 0) |
H173 | 0, 0577 ( | 0) | 0,0512( | 0) | 1,4165( | 0) | 6,33( | 0) |
H181 | 0,0633( | 0) | -0,0501( | 0) | 1,0184( | 0) | 5,58 ( | 0) |
H182 | 0,1192 ( | 0) | -0,0207( | 0) | 0,8122 ( | 0) | 5, 58 ( | 0) |
H183 | 0, 1655 ( | 0) | -0, 0370 ( | 0) | 1,0628( | 0) | 5, 58 ( | 0) |
- 15CZ 305523 B6
H191 | -0,1481 ( | 0) | 0,0774 ( | 0) | 1,3099( | 0) | 8,04( | 0) |
H192 | -0,1459( | 0) | 0,0330( | 0) | 1,1036( | 0) | 8,04( | 0) |
H193 | -0,0849( | 0) | 0,0274 ( | 0) | 1,3402( | 0) | 8,04( | 0) |
H201 | -0,0094 ( | 0) | 0,1955( | 0) | 0,5429( | 0) | 7,89( | 0) |
H202 | -0,0763 ( | 0) | 0,1475( | 0) | 0,5059( | 0) | 7,89( | 0) |
H203 | -0,1024 ( | 0) | 0,1951( | 0) | 0,6816( | 0) | 7,89( | 0) |
H211 | 0,1596( | 0) | 0,2886( | 0) | 0,6259( | 0) | 11,47( | 0) |
H212 | 0,1382 ( | 0) | 0,3292( | 0) | 0,8404 ( | 0) | 11,47( | 0) |
H213 | 0,2355( | 0) | 0,3265( | 0) | 0,7267( | 0) | 11,47( | 0) |
H231 | 0,5051( | 0) | 0,1602( | 0) | 1,0559 ( | 0) | 6,57( | 0) |
H291 | 0,5291( | 0) | 0,0702( | 0) | 1,2584( | 0) | 7,73( | 0) |
H301 | 0,7003( | 0) | 0,0920( | 0) | 0, 4744 ( | 0) | 13,05( | 0) |
H302 | 0,7623 ( | 0) | 0,1165( | 0) | 0,6811 ( | 0) | 13,05( | 0) |
H303 | 0,7525 ( | 0) | 0,0542( | 0) | 0, 6572 ( | 0) | 13,05( | 0) |
Na základě předchozích dat se usuzuje, že formy A a B jsou jedinečné krystalické entity.
Objasnění výkresů obr. 1 představuje práškový difrakční rentgenogram (Cu Κα X=l,54O6.1O“lom při teplotě místnosti) formy A příslušného analogu epothilonu.
obr.2 představuje práškový difrakční rentgenogram formy B (Cu Κα λ=1,5406.10 l0m při teplotě místnosti) příslušného analogu epothilonu.
obr. 3 představuje práškový difrakční rentgenogram směsi formy A a B (Cu Κα 15 λ=1,5406.10 10m při teplotě místnosti) příslušného analogu epothilonu.
obr. 4 představuje srovnání simulovaných a skutečných práškových difrakčních rentgenogramů forem A a B příslušného analogu epothilonu.
obr. 5 představuje Ramanovo spektrum formy A příslušného analogu epothilonu.
obr. 6 představuje Ramanovo spektrum formy B příslušného analogu epothilonu.
obr. 7 představuje Ramanovo spektrum směsi formy A a formy B příslušného analogu epo25 thilonu.
obr. 8 představuje konformace formy A příslušného analogu epothilonu v pevném stavu, obr. 9 představuje konformace formy B příslušného analogu epothilonu v pevném stavu.
-16CZ 305523 B6
Příklady uskutečnění vynálezu
Následující neomezující příklady slouží k ilustraci praktického provedení vynálezu.
Příklad 1 {15-[ 17?*37?*(£), 77?*, 105*, 1 IR*, 12R*, 165*] }-7,1 l-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3[ l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-aza-l 7-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9dion.
V baňce s kulatým dnem o objemu 125 ml, vybavené mechanickým míchadlem, se sloučilo 5,08 g epothilonu-B, 3,55 g azidu tetrabutylamonného (Bu4NN3) (1,25 ekvivalentu), 1,07 g chlorid amonný (2 ekvivalenty), 1,8 ml vody (10 ekvivalentů), 15 ml tetrahydrofuranu (THF) a 15 ml Ν,Ν-dimethylformamid (DMF). Vnitřním prouděním dusíku se směs udržovala inertní 15 minut. Druhá baňka se naplnila 70 ml tetrahydrofuranu, a následně 1,56 ml trimethylfosfinu (PMe3) (1,5 ekvivalentu), potom 0,259 g aduktu trís(dibenzilidenaceton)-dipalladium(0)-chloroformu [Pd2(dba)3CHCl3] (0,025 ekvivalentu). Směs katalyzátoru se míchala 20 minut při teplotě místnosti a potom se přidala ke směsi epothilonu-B. Kombinovaná směs se míchala 4,5 hodiny při teplotě 30 °C. Hotová reakční směs se potom zfiltrovala, aby se odstranil pevný chlorid amonný (NH4CI). Filtrát obsahoval (3»S',s7?^5,p5,2Á,31Sr)-3-[(2.S,,3£')-2-amino-3-methyl-4-(2-methyl4-thiazolyl)-3-butenyl]-p£-dihydroxy-Y,y,E,r|,2-pentamethyl-ó-oxooxiranundekanovou kyselinu, tetrabutylammonnou sůl (1:1) s HPLC plochou 94.1 %.
V 500ml baňce se smíchalo 3,82 g l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu (EDCI) (2-ekvivalenty), 1,68 g l-hydroxy-7-benzotriazolhydrát (HOBt) (1,1 ekvivalentu), 1,38 g uhličitanu draselného (1 ekvivalent), 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) a 60 ml tetrahydrofuranu (THF). Směs se zahřála na teplotu 35 °C a během tří hodin se do ní po kapkách přidával výše uvedený filtrát. Tato směs se potom míchala další 1 hodinu při teplotě 35 °C. Ke snížení objemu reakční směsi na přibližně 80 ml se potom použila vakuová destilace. Výsledný roztok se rozdělil mezi 100 ml ethylacetátu a 100 ml vody. Vodná vrstva se potom zpětně vyextrahovala 100 ml ethylacetátu. Shromážděné organické vrstvy se extrahovaly 50 ml vody, a potom 20 ml roztoku chloridu sodného. Výsledný roztok se filtroval přes Zeta Plus® přepážku a potom se oddělil olej. Surový olej se rozpustil ve 20 ml dichlormethanu a propláchnul vodou, aby se odstranily poslední zbytky rozpouštědel ze syntézy a oddělila se pevná látka. Surová pevná látka byla chromatografována na silikagelu 60 (35 ml siliky najeden gram teoretického produktu) seluentem obsahujícím 88 % dichlormethanu (CH2C12), 10 % až 30 % ethylacetátu (EtOAc) a 2 % triethylaminu (Et3N). Frakce se analyzovaly HPLC, z nich nejčistší se shromáždily a oddělily, aby se získala vyčištěná pevná látka. Přibližně 2 g výsledné pevné látky bylo 40 minut při teplotě 75 °C suspendováno ve 32 ml ethylacetátu, potom se pomalu přidalo 16 ml cyklohexanu (C6Hi2) a směs se pomalu ochladila na 5 °C. Vyčištěná látka se shromáždila na filtračním papíře, promyla studeným ethylacetátem/cyklohexanem a vysušila. Vytěžilo se 1,72 g (38% výtěžek) produktu, {15-[17?*37?*(£),77?*,105*,117?*,127?*,165*]}-7,1 l-dihydroxy-8,8,10,12,16pentamethyl-3-[ l-methyl-2-(2-methy M-thiazolyl)ethenyl]-4-aza-l 7-oxabicyklo[ 14.1.0]heptadekan-5,9-dionu jako bílé pevné látky s HPLC plochou 99,2 %.
- 17CZ 305523 B6
Příklad 2 {15'-[lÁ*3Á*(K),7Á*,105*,llÁ*,12Á*,165*]}-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl|-4-aza-17-oxabicyklo[14.1,0]heptadekan-5,9dion, forma A.
Baňka o objemu 250 ml láhev se třemi hrdly se naplnila 0,61 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která byla vyčištěna (filtrace přes silikagelovou přepážku se směsí ethylacetátu, hexanu a triethylaminu jako eluenty, HPLC plocha 96,88), a 28 ml ethylacetátu (46 ml/1 g). Výsledná suspenze se zahřála na teplotu 75 °C. Všechny látky se rozpustily poté, co se suspenze míchala 60 minut při teplotě 75 °C. Získaný roztok se během 120 minut ochladil ze 75 °C na 50 °C a při 60 °C se přidaly zárodečné krystaly formy A. Krystaly se objevily při 55 °C. Teplota se potom během 120 minut snížila na 20 °C a zároveň se během 60 minut přidalo po kapkách 35 ml cyklohexanu (57 ml/1 g). Získaná suspenze se během 120 minut ochladila na -10 °C a při této teplotě se udržovala dalších 60 minut. Suspenze se zfiltrovala a získané bílé krystaly se vysušily, aby se dostalo 0,514 g sloučeniny pojmenované v nadpise, formy A, s výtěžkem 84,3 % s HPLC plochou 99,4.
Forma A - alternativní postup
Baňka o objemu 250 ml se třemi hrdly se naplnila 0,51 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která byla vyčištěna (filtrace přes silikagelovou přepážku se směsí ethylacetátu, hexanu a triethylaminu jako eluenty, HPLC plocha 96), a 8,5 ml ethylacetátu (16,7 ml/1 g). Výsledná suspenze se zahřála na teplotu 80 °C. Získaný roztok se během 60 minut ochladil z 80 °C na teplotu 70 °C, zárodečné krystaly formy A se přidaly při teplotě 70 °C. Teplota se potom během 180 minut snížila na 30 °C. Krystaly se objevily při teplotě 65 °C. Roztok se během 180 minut dále ochladil na -10 °C a zároveň se během 30 minut přidalo do směsi po kapkách 10,2 ml cyklohexanu (20 ml/1 g). Získaná suspenze se udržovala v chladu dalších 60 minut. Suspenze se zfiltrovala a získané bílé krystaly se vysušily, aby se dostalo 0,43 g sloučeniny pojmenované v nadpise, formy A, s výtěžkem 84,3 % s HPLC plochou 99,7.
Forma A - alternativní postup
Baňka o objemu 500 ml se třemi hrdly se naplnila 18,3 g směsi forem A a B, které byly předtím vyčištěny (filtrace přes silikagelovou přepážku se směsí ethylacetátu, dichlormethanu a triethylaminu jako eluenty, HPLC plocha 96), a 183 ml ethylacetátu (10 ml/1 g). Výsledná suspenze se zahřála na teplotu 75 °C, přidaly se zárodečné krystaly formy A a teplota se udržovala 30 minut. Při teplotě 70 °C se do směsi po kapkách přidalo 90,2 ml cyklohexanu (5 ml/1 g). Po dokončení přidávání byla teplota snížena na 20 °C a směs se udržovala za míchání dalších 18 hodin. Teplota se potom snížila na 5 °C a udržovala se 5 hodin. Suspenze se zfiltrovala a získané bílé krystaly vysušily, aby se dostalo 16,1 g sloučeniny pojmenované v nadpise, formy A, s výtěžkem 88 % s HPLC plochou 99,49.
Příklad 3 {1Χ-[ 17?*3Λ*(£),7Λ*, 1 OS*, 117?*, 127?*, 165'*] }-7,1 l-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3[1 -methy l-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-aza-l 7-oxabicyklo[14.1,0]heptadekan-5,9dion, forma B.
Baňka o objemu 250 ml se třemi hrdly se naplnila 0,108 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která nebyla vyčištěna jako v příkladu 2, 0,0216 g Ν,Ν-dimethylformamidu a 5 ml ethylacetátu (46 ml/1 g). Výsledná suspenze se zahřála na teplotu 80 °C a míchala se 30 minut, aby se rozpustily všechny pevné látky. Získaný roztok se ochladil z 80 °C na 30 °C během 120 minut, při- 18CZ 305523 B6 čemž krystaly se objevily při 38 °C. Po kapkách se během 30 minut ke směsi přidalo 7,5 ml cyklohexanu (69,5 ml/1 g) zatímco se teplota během 60 minut snížila na -10 °C a udržovala se dalších 120 minut. Suspenze se zfiltrovala a získané bílé krystaly se vysušily, aby se dostalo 0,082 g sloučeniny pojmenované v nadpise, formy B, s výtěžkem 76 % s HPLC plochou 99,6. Forma B - alternativní postup
Baňka o objemu 250 ml se třemi hrdly se naplnila 0,458 g sloučeniny pojmenované v nadpise, která nebyla vyčištěna jako v příkladě 2 a obsahovala přibližně 6 % Ν,Ν-dimethylformamidu a 10 ml ethylacetátu (21,8 ml/1 g). Výsledná suspenze se zahřála na teplotu 78 °C a míchala 30 minut, aby se rozpustily všechny pevné látky. Získaný roztok se během 120 minut ochladil ze 78 °C na 10 °C. Zárodečné krystaly formy A se přidaly při teplotě 10 °C. Během 60 minut se po kapkách přidalo 20 ml cyklohexanu (43,7 ml/1 g), zatímco se teplota během 120 minut snížila na -10 °C a udržovala se tak dalších 120 minut. Suspenze se zfiltrovala a získané bílé krystaly se vysušily, aby se dostalo 0,315 g sloučeniny pojmenované v nadpise, formy B, s výtěžkem 68,8 % s HPLC plochou 98,2.
Forma B - alternativní procedura
Wheatonova láhev o objemu 5 ml se naplnila 250 mg sloučeniny pojmenované v nadpise, která nebyla vyčištěna jako v příkladu 2 a 3,75 ml toluenu (15 ml/g) a výsledná suspenze se zahřála na teplotu 75 °C a udržovala tak 30 minut. Výsledná suspenze se nechala vychladnout na 20 °C a udržovala se při této teplotě za míchání 18 hodin. Suspenze se zfiltrovala a získané bílé krystaly se vysušily, aby se dostalo 150 mg sloučeniny pojmenované v nadpise, formy B, s výtěžkem 60 % s HPLC plochou 99,2.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Krystalický polymorf analogu epothilonu obecného vzorce I, vyznačující se tím, že obsahuje formu A, jejíž parametry elementární buňky se rovnají následujícím hodnotám:rozměry buňky a = 14,152 (6). 10 10m b = 30,72 (2). 10'10m c = 6,212 (3). 10lom objem = 2701 (4) . 10 30m3 prostorová skupina P2i2!2i kosočtverečná (orthorombická)-19CZ 305523 B6 molekul na elementární buňku 4 hustota (vypočtená) (g/cm3) 1,247 teplota tání 182-185 °C (rozklad) charakteristická maxima v práškovém difrakčním rentgenogramu jsou v hodnotách dvě theta (Cu Κα λ=1,5406.1010m při 22 °C): 5,69, 6,76, 8,38, 11,43, 12,74, 13,62, 14,35, 15,09, 15,66, 16,43,17,16, 17,66, 18,31, 19,03, 19,54, 20,57, 21,06, 21,29, 22,31, 23,02, 23,66, 24,18, 14,98, 25,50, 26,23, 26,23, 26,46, 27,59, 28,89, 29,58, 30,32, 31,08 a 31,52 nebo formu B, jejíž parametry elementární buňky se rovnají následujícím hodnotám:rozměry buňky a = 16,675 (2). 10 10m b = 28,083 (4). 10l0m c = 6,054(1). 10~10m objem = 2835 (1). 10 30m3 prostorová skupina P2i2j2i kosočtverečná (orthorombická) molekul na elementární buňku 4 hustota (vypočtená) (g/cm3) 1,187 teplota tání 191-199 °C (rozklad) charakteristická maxima v práškovém difrakčním rentgenogramu jsou v hodnotách dvě theta (Cu Κα λ=1,5406.10_1°m při 22 °C): 6,17, 10,72, 12,33, 14,17, 14,93, 15,88, 16,17, 17,11, 17,98,19,02, 19,61, 20,38, 21,55, 21,73, 22,48, 23,34, 23,93, 24,78, 25,15, 25,90, 26,63, 27,59, 28,66, 29,55, 30,49 a 31,22.
- 2. Krystalický polymorf analogu epothilonu obecného vzorce I, vyznačující se tím, že obsahuje formu A, která má práškový difrakční rentgenogram jako je zobrazený na obr. 1, a Ramanovo spektrum jako je zobrazené na obr. 5; nebo formu B, která má práškový difrakční rentgenogram jako je zobrazený na obr. 2, a Ramanovo spektrum jako je zobrazené na obr. 6.-20CZ 305523 B6
- 3. Krystalický polymorf analogu epothilonu obecného vzorce I, vyznačující se tím, že obsahuje formu A, která má rozpustnost ve vodě 0,1254, rozpustnost ve 3% vodném roztoku polysorbátu 80 0,2511, teplotu tání s rozkladem 182 až 185 °C a rozpouštěcí teplo 20,6 kJ/mol; nebo formu B, která má rozpustnost ve vodě 0,1907, rozpustnost ve 3% vodném roztoku polysorbátu 80 0,5799, teplotu tání s rozkladem 191 až 199 °C a rozpouštěcí teplo 9,86 kJ/mol.
- 4. Krystalický polymorf podle nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že polymorf je forma A.
- 5. Krystalický polymorf podle nároků 1, 2 nebo 3, vyznačující se tím, že polymorf je forma B.
- 6. Krystalická látka, vyznačující se tím, že obsahuje směs formy A a formy B podle nároků 1, 2 nebo 3.
- 7. Způsob výroby krystalické polymorfní formy, která je formou A analogu epothilonu představovaného obecným vzorcem I v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje zahřátí suspenze analogu představovaného obecným vzorcem I v 8 až 16 ml ethylacetátu na gram analogu na teplotu 75 °C, udržování této teploty po jednu hodinu, přidání množství cyklohexanu v poměru k množství ethylacetátu 1:2 až 2:2, vychladnutí směsi na teplotu místnosti, udržování směsi za míchání po dobu 12 až 96 hodin, její další ochlazení na 5 °C za dvě hodiny a získání krystalické formy A z této směsi.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že množství přidaného cyklohexanu je v poměru 1:2 k množství ethylacetátu použitého k vytvoření uvedené suspenze.
- 9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se suspenze tohoto analogu představovaného obecným vzorcem I v ethylacetátu zahřeje na teplotu 75 °C, přidají se do ní zárodečné krystaly a směs se tak udržuje 30 minut, po kterých se do ní přidá uvedené množství cyklohexanu za udržování směsi při teplotě 70 °C, směs se ochladí na teplotu místnosti a směs se udržuje za míchání 18 hodin, dále se ochladí na teplotu 5 °C za dvě hodiny a získá se z ní krystalická forma A.
- 10. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se uvedená suspenze uvedeného analogu představovaného obecným vzorcem I v ethylacetátu zahřeje na teplotu 75 °C nejméně na dobu jedné hodiny, dokud se nevytvoří roztok, uvedený roztok se ochladí na teplotu 50 °C za 2 hodiny, přičemž když teplota dosáhne 60 °C, tak se do něj přidají uvedené zárodečné krystaly, za další 3 hodiny se roztok dále ochladí na teplotu 30 °C, za 3 hodiny se teplota roztoku dále sníží na -10 °C a zároveň se za 1 hodinu do něj po kapkách přidá uvedené množství cyklohexanu, přičemž teplota výsledné směsi se udržuje na -10 °C jednu hodinu a získá se z ní krystalická forma A.-21 CZ 305523 B6
- 11. Způsob výroby krystalické polymorfní formy, který je formou B analogu epothilonu představovaného obecným vzorcem I v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje zahřátí suspenze tohoto analogu představovaného obecným vzorcem I ve 40 až 50 ml ethylacetátu na gram tohoto analogu na teplotu 75 °C až 80 °C, udržování této teploty jednu hodinu, čímž se vytvoří roztok, udržování tohoto roztoku při této teplotě 30 minut, ochlazení roztoku na 30 °C za dvě hodiny, další snížení teploty roztoku na -10 °C za jednu hodinu, během které se po dobu třiceti minut do něj přidá po kapkách množství cyklohexanu v poměru k množství ethylacetátu od 1:2 do 2:2, udržování teploty výsledné směsi na -10 °C další dvě hodiny a získání krystalické formy B z této směsi.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že uvedená suspenze uvedeného analogu představovaného obecným vzorcem I v ethylacetátu se zahřeje na teplotu 78 °C, čímž se vytvoří roztok, který se ochladí na 10 °C během dvou hodin, při dosažení teploty 10 °C se přidají zárodečné krystaly a teplota roztoku se dále sníží na -10 °C během dalších dvou hodin, během kterých se po dobu třiceti minut přidává po kapkách uvedené množství cyklohexanu, teplota výsledné směsi se udržuje na -10 °C 2 hodiny a získá se z ní krystalická forma B.
- 13. Způsob výroby krystalického polymorfů, který je formou B analogu epothilonu představovaného obecným vzorcem I v nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje zahřátí suspenze tohoto analogu představovaného obecným vzorcem I v 10 až 20 ml toluenu na gram tohoto analogu na teplotu 75 °C až 80 °C, udržování této teploty po dobu 30 minut, ochlazení směsi na teplotu 20 °C, udržování této teploty po dobu 18 hodin za míchání a získání krystalické formy B z této směsi.
- 14. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku účinné množství krystalické polymorfní formy podle nároků 1, 2 nebo 3, ajednu nebo více farmaceuticky přijatelných nosných látek, excipientů nebo jejich ředidel.
- 15. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že krystalická polymorfní forma je forma A.
- 16. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že krystalická polymorfní forma je forma B.
- 17. Farmaceutický prostředek podle nároku 14, vyznačující se tím, že krystalická polymorfní forma je směs formy A a formy B.
- 18. Použití krystalického polymorfů podle nároků 1, 2, nebo 3 pro výrobu léčiva pro léčení rakoviny a dalších proliferativních onemocnění.
- 19. Použití podle nároku 18, kde krystalický polymorf je formy A.
- 20. Použití podle nároku 18, kde krystalický polymorf je formy B.
- 21. Použití podle nároku 18, kde uvedená krystalická polymorfní forma se podává parenterálně.9 výkresů
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US22559000P | 2000-08-16 | 2000-08-16 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2003418A3 CZ2003418A3 (cs) | 2004-01-14 |
CZ305523B6 true CZ305523B6 (cs) | 2015-11-18 |
Family
ID=22845469
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2003-418A CZ305523B6 (cs) | 2000-08-16 | 2001-08-01 | Krystalický polymorf analogu epothilonu, způsob jeho výroby, farmaceutický přípravek s aktivní složkou tohoto polymorfu a použití tohoto polymorfu k výrobě léčiva |
Country Status (42)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6689802B2 (cs) |
EP (1) | EP1309597B1 (cs) |
JP (1) | JP5046467B2 (cs) |
KR (1) | KR100810342B1 (cs) |
CN (1) | CN1269821C (cs) |
AR (1) | AR034259A1 (cs) |
AT (1) | ATE366735T1 (cs) |
AU (2) | AU2001281082B2 (cs) |
BG (1) | BG66132B1 (cs) |
BR (1) | BR0113234A (cs) |
CA (1) | CA2418109C (cs) |
CY (1) | CY1107758T1 (cs) |
CZ (1) | CZ305523B6 (cs) |
DE (1) | DE60129334T2 (cs) |
DK (1) | DK1309597T3 (cs) |
EE (1) | EE05273B1 (cs) |
ES (1) | ES2288518T3 (cs) |
GE (1) | GEP20053495B (cs) |
HK (1) | HK1052010A1 (cs) |
HR (1) | HRP20030190B1 (cs) |
HU (1) | HU229314B1 (cs) |
IL (2) | IL153993A0 (cs) |
IS (1) | IS2845B (cs) |
LT (1) | LT5138B (cs) |
LV (1) | LV13032B (cs) |
MX (1) | MXPA03001431A (cs) |
MY (1) | MY134129A (cs) |
NO (1) | NO328500B1 (cs) |
NZ (1) | NZ523722A (cs) |
PE (1) | PE20020290A1 (cs) |
PL (1) | PL205628B1 (cs) |
PT (1) | PT1309597E (cs) |
RO (1) | RO123296B1 (cs) |
RU (1) | RU2272039C2 (cs) |
SI (1) | SI21100B (cs) |
SK (1) | SK287876B6 (cs) |
TW (1) | TWI320040B (cs) |
UA (1) | UA75365C2 (cs) |
UY (1) | UY26886A1 (cs) |
WO (1) | WO2002014323A2 (cs) |
YU (1) | YU12103A (cs) |
ZA (1) | ZA200300522B (cs) |
Families Citing this family (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999001124A1 (en) | 1996-12-03 | 1999-01-14 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
US20050043376A1 (en) * | 1996-12-03 | 2005-02-24 | Danishefsky Samuel J. | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
US6605599B1 (en) | 1997-07-08 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
US6194181B1 (en) * | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
US20020058286A1 (en) * | 1999-02-24 | 2002-05-16 | Danishefsky Samuel J. | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
US6518421B1 (en) * | 2000-03-20 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of epothilone analogs |
CA2434526C (en) * | 2001-01-25 | 2011-11-01 | Bristol Myers Squibb Company | Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer |
CN1489466A (zh) * | 2001-01-25 | 2004-04-14 | ����˹�ж�-����˹˹������˾ | 包含埃博霉素类似物的非肠道制剂 |
IL156988A0 (en) | 2001-02-20 | 2004-02-08 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical compositions containing epothilone derivatives |
US7312237B2 (en) * | 2001-03-14 | 2007-12-25 | Bristol-Myers Squibb Co. | Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of prolilferative diseases |
WO2003075899A2 (en) * | 2002-03-08 | 2003-09-18 | Novartis Ag | Combinations comprising epothilone derivatives and alkylating agents |
WO2004018478A2 (en) * | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
US7649006B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-01-19 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
US6921769B2 (en) | 2002-08-23 | 2005-07-26 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
US20050171167A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-08-04 | Haby Thomas A. | Process and formulation containing epothilones and analogs thereof |
ITMI20032144A1 (it) * | 2003-11-07 | 2005-05-08 | Alfa Wassermann Spa | Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e |
US20090004277A1 (en) * | 2004-05-18 | 2009-01-01 | Franchini Miriam K | Nanoparticle dispersion containing lactam compound |
EP1640004A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-03-29 | Schering Aktiengesellschaft | Use of epothilones in the treatment of bone metastases and bone tumors or cancers |
AR052142A1 (es) | 2004-11-18 | 2007-03-07 | Bristol Myers Squibb Co | Perla recubierta enterica que comprende ixabepilona, y preparacion y administracion de la misma |
WO2006055742A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Enteric coated bead comprising epothilone or epothilone analog, and preparation and administration thereof |
US20060121511A1 (en) | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Hyerim Lee | Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents |
EP1674098A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-06-28 | Schering Aktiengesellschaft | Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water |
JP2008536479A (ja) | 2005-02-11 | 2008-09-11 | ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア | ジスルフィド架橋を有するタンパク質の発現法 |
ES2522895T3 (es) | 2005-03-03 | 2014-11-19 | Alfa Wassermann S.P.A. | Nuevas formas polimorfas de rifaximina, procedimientos para su producción y uso de las mismas en preparados medicinales |
CA2607940C (en) | 2005-05-18 | 2009-12-15 | Aegera Therapeutics Inc. | Bir domain binding compounds |
US7693596B2 (en) | 2005-12-14 | 2010-04-06 | Dell Products L.P. | System and method for configuring information handling system integrated circuits |
US20080286325A1 (en) * | 2006-01-05 | 2008-11-20 | Med Institute, Inc. | Cyclodextrin elution media for medical device coatings comprising a taxane therapeutic agent |
US7919108B2 (en) * | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Cook Incorporated | Taxane coatings for implantable medical devices |
US7875284B2 (en) * | 2006-03-10 | 2011-01-25 | Cook Incorporated | Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices |
CA2647565A1 (en) | 2006-03-31 | 2007-10-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents |
WO2007130501A2 (en) | 2006-05-01 | 2007-11-15 | University Of Southern California | Combination therapy for treatment of cancer |
BRPI0711591A2 (pt) | 2006-05-16 | 2011-11-16 | Aegera Therapeutics Inc | composto de ligação de domìnio bir da iap |
MY148355A (en) | 2006-08-16 | 2013-03-29 | Novartis Ag | Crystal form of epothilone b and use in pharmaceutical compositions |
US8463852B2 (en) * | 2006-10-06 | 2013-06-11 | Oracle International Corporation | Groupware portlets for integrating a portal with groupware systems |
WO2008103916A2 (en) * | 2007-02-23 | 2008-08-28 | The Trustees Of Columbia Univeristy In The City Of New York | Compositions and methods for treating cancer or a neurotrophic disorder |
EP2065054A1 (en) | 2007-11-29 | 2009-06-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Combinations comprising a prostaglandin and uses thereof |
EP2070521A1 (en) | 2007-12-10 | 2009-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Surface-modified nanoparticles |
DE102007059752A1 (de) | 2007-12-10 | 2009-06-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone |
US8802394B2 (en) | 2008-11-13 | 2014-08-12 | Radu O. Minea | Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity |
EP2210584A1 (en) | 2009-01-27 | 2010-07-28 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer |
SG182724A1 (en) | 2010-02-12 | 2012-08-30 | Pharmascience Inc | Iap bir domain binding compounds |
IT1398550B1 (it) | 2010-03-05 | 2013-03-01 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo |
KR20130086534A (ko) * | 2010-06-01 | 2013-08-02 | 플러스 케미칼스, 에스.에이. | 익사베필론의 고체 형태 |
US9717803B2 (en) | 2011-12-23 | 2017-08-01 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
ITBO20120368A1 (it) | 2012-07-06 | 2014-01-07 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso. |
WO2014009426A2 (en) | 2012-07-13 | 2014-01-16 | Innate Pharma | Screening of conjugated antibodies |
US10036010B2 (en) | 2012-11-09 | 2018-07-31 | Innate Pharma | Recognition tags for TGase-mediated conjugation |
CN103183681B (zh) * | 2013-03-06 | 2016-01-13 | 浙江海正药业股份有限公司 | 伊沙匹隆的新晶型及其制备方法 |
US10611824B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-04-07 | Innate Pharma | Solid phase TGase-mediated conjugation of antibodies |
US10071169B2 (en) | 2013-06-20 | 2018-09-11 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
JP6744212B2 (ja) | 2013-06-21 | 2020-08-19 | イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニムInnate Pharma Pharma S.A. | ポリペプチドの酵素的結合 |
WO2019092148A1 (en) | 2017-11-10 | 2019-05-16 | Innate Pharma | Antibodies with functionalized glutamine residues |
EP4097245A1 (en) | 2020-01-31 | 2022-12-07 | Allarity Therapeutics Europe ApS | Methods for predicting ixabepilone responsiveness in cancer patients |
CN112457320A (zh) * | 2020-11-30 | 2021-03-09 | 湖北宏中药业股份有限公司 | 一种提高伊沙匹隆合成反应速率的方法 |
CN112409366A (zh) * | 2020-11-30 | 2021-02-26 | 湖北宏中药业股份有限公司 | 一种伊沙匹隆二聚体的高收率制备方法 |
CN112375085A (zh) * | 2020-11-30 | 2021-02-19 | 湖北宏中药业股份有限公司 | 一种伊沙匹隆反应液的高收率高纯度处理方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999027890A2 (en) * | 1997-12-04 | 1999-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | A process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs |
WO1999042602A2 (en) * | 1998-02-19 | 1999-08-26 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for cytostatics and crystal forms thereof |
Family Cites Families (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1000809A (en) * | 1960-11-02 | 1965-08-11 | James Oakes & Company Riddings | Pipe manufacture |
DE2308418B2 (de) * | 1972-06-21 | 1976-04-08 | Petzetakis, Aristovoulos George, Moschaton, Piräus (Griechenland) | Verfahren und vorrichtung zum herstellen eines insbesondere grosskalibrigen rohres aus thermoplastischem kunststoff |
JPS5240337B2 (cs) * | 1973-01-29 | 1977-10-12 | ||
SE386365B (sv) * | 1973-07-25 | 1976-08-09 | L Brendling | Behallare av plast, gummi eller annat bojligt material, spec. avsedd for uppsamling av urin och/eller fekalier |
JPS6398413A (ja) * | 1986-10-15 | 1988-04-28 | Smc Corp | 二重管およびその連続製造法 |
DE3927569A1 (de) * | 1989-08-21 | 1991-02-28 | Fritz Egger Gmbh | Elektroabscheider zum abscheiden von schwebstoffen aus gasen |
DE3939714A1 (de) * | 1989-12-01 | 1991-06-06 | Baedje K H Meteor Gummiwerke | Schlauch |
AU6431790A (en) * | 1990-01-05 | 1991-08-05 | Orscheln Co. | Flexible synthetic plastic conduit |
DE4138042C2 (de) | 1991-11-19 | 1993-10-14 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel |
DE4206096A1 (de) * | 1992-02-27 | 1993-09-02 | Wolf Woco & Co Franz J | Koaxialrohr |
ATE218556T1 (de) | 1995-11-17 | 2002-06-15 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilon-derivate und deren herstellung |
DE19542986A1 (de) | 1995-11-17 | 1997-05-22 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilon-Derivate und deren Verwendung |
DE19639456A1 (de) | 1996-09-25 | 1998-03-26 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel |
DE19645361A1 (de) | 1996-08-30 | 1998-04-30 | Ciba Geigy Ag | Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II |
DE19636343C1 (de) | 1996-08-30 | 1997-10-23 | Schering Ag | Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B |
DE19645362A1 (de) | 1996-10-28 | 1998-04-30 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten |
JP2001500851A (ja) | 1996-08-30 | 2001-01-23 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | エポシロンの製造法および製造過程中に得られる中間生産物 |
AU753546B2 (en) * | 1996-11-18 | 2002-10-24 | Helmholtz-Zentrum Fuer Infektionsforschung Gmbh | Epothilone C, D, E and F, production process, and their use as cytostatic as well as phytosanitary agents |
US6515016B2 (en) | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
US6204388B1 (en) | 1996-12-03 | 2001-03-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
WO1999001124A1 (en) | 1996-12-03 | 1999-01-14 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
US6441186B1 (en) | 1996-12-13 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
DE19701758A1 (de) | 1997-01-20 | 1998-07-23 | Wessjohann Ludgar A Dr | Epothilone-Synthesebausteine |
CN1544436A (zh) * | 1997-02-25 | 2004-11-10 | ���\���о�����˾��GBF�� | 3,7-保护的环氧噻嗪酮-n-氧化物及其制备方法 |
DE19713970B4 (de) | 1997-04-04 | 2006-08-31 | R&D-Biopharmaceuticals Gmbh | Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate |
JP4065573B2 (ja) | 1997-04-18 | 2008-03-26 | ベーリンガー・インゲルハイム・インテルナツィオナール・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 反応媒体として圧縮二酸化炭素中における二官能性または多官能性基質の選択的オレフィンメタセシス |
DE19720312A1 (de) | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit |
DE19821954A1 (de) | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats |
DE19726627A1 (de) | 1997-06-17 | 1998-12-24 | Schering Ag | Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon |
US6605599B1 (en) | 1997-07-08 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
ES2184307T3 (es) | 1997-07-16 | 2003-04-01 | Schering Ag | Derivados de tiazol, procedimiento para su preparacion y su utilizacion. |
IL134419A0 (en) | 1997-08-09 | 2001-04-30 | Schering Ag | Epothilone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
DE19747580A1 (de) | 1997-10-28 | 1999-04-29 | Siemens Ag | Rangierfeld mit Anschlußleiste |
SI1052974T1 (sl) | 1998-02-05 | 2009-10-31 | Novartis Ag | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje epotilon |
DE19807505A1 (de) | 1998-02-21 | 1999-08-26 | Roland Man Druckmasch | Bogenrotationsdruckmaschine mit Druckeinheiten für den Mehrfarbendruck und wenigstens einer Beschichtungseinheit |
FR2775187B1 (fr) | 1998-02-25 | 2003-02-21 | Novartis Ag | Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo |
DE69927790T2 (de) | 1998-02-25 | 2006-07-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthese von epothilonen, ihren zwischenprodukten und analogen verbindungen |
AU5036999A (en) | 1998-06-30 | 2000-01-17 | Schering Aktiengesellschaft | Epothilon derivatives, their preparation process, intermediate products and their pharmaceutical use |
AU5325699A (en) * | 1998-08-12 | 2000-03-06 | Proteus Inc. | Ribbed core dual wall structure |
AU2795000A (en) | 1998-12-22 | 2000-07-12 | Novartis Ag | Epothilone derivatives and their use as antitumor agents |
PE20010116A1 (es) | 1999-04-30 | 2001-02-15 | Schering Ag | Derivados de 6-alquenil-, 6-alquinil- y 6-epoxi-epotilona, procedimientos para su preparacion |
US6605559B1 (en) | 1999-09-29 | 2003-08-12 | Daihatsu Motor Co., Ltd. | Dimethyl ether reforming catalyst |
US6518421B1 (en) | 2000-03-20 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of epothilone analogs |
CZ20032021A3 (cs) | 2001-01-25 | 2004-05-12 | Bristol@Myersásquibbácompany | Způsoby podávání analogů epothilonu při léčbě rakoviny |
CN1489466A (zh) | 2001-01-25 | 2004-04-14 | ����˹�ж�-����˹˹������˾ | 包含埃博霉素类似物的非肠道制剂 |
US9317043B2 (en) | 2013-12-19 | 2016-04-19 | Google Inc. | Path based power generation control for an aerial vehicle |
-
2001
- 2001-01-08 UA UA2003032259A patent/UA75365C2/uk unknown
- 2001-07-26 MY MYPI20013545 patent/MY134129A/en unknown
- 2001-08-01 DK DK01959536T patent/DK1309597T3/da active
- 2001-08-01 HU HU0300826A patent/HU229314B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-08-01 AT AT01959536T patent/ATE366735T1/de active
- 2001-08-01 SI SI200120055A patent/SI21100B/sl not_active IP Right Cessation
- 2001-08-01 JP JP2002519462A patent/JP5046467B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-01 CA CA2418109A patent/CA2418109C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-01 RO ROA200300114A patent/RO123296B1/ro unknown
- 2001-08-01 PL PL365610A patent/PL205628B1/pl unknown
- 2001-08-01 RU RU2003106431/04A patent/RU2272039C2/ru active
- 2001-08-01 PT PT01959536T patent/PT1309597E/pt unknown
- 2001-08-01 ES ES01959536T patent/ES2288518T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-01 NZ NZ523722A patent/NZ523722A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-01 AU AU2001281082A patent/AU2001281082B2/en not_active Ceased
- 2001-08-01 WO PCT/US2001/024540 patent/WO2002014323A2/en active IP Right Grant
- 2001-08-01 BR BR0113234-2A patent/BR0113234A/pt active Search and Examination
- 2001-08-01 DE DE60129334T patent/DE60129334T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-01 IL IL15399301A patent/IL153993A0/xx unknown
- 2001-08-01 KR KR1020037002256A patent/KR100810342B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-08-01 AU AU8108201A patent/AU8108201A/xx active Pending
- 2001-08-01 EP EP01959536A patent/EP1309597B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-01 MX MXPA03001431A patent/MXPA03001431A/es active IP Right Grant
- 2001-08-01 CZ CZ2003-418A patent/CZ305523B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-01 GE GE5091A patent/GEP20053495B/en unknown
- 2001-08-01 YU YU12103A patent/YU12103A/sh unknown
- 2001-08-01 SK SK134-2003A patent/SK287876B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-08-01 CN CNB018170641A patent/CN1269821C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-01 EE EEP200300063A patent/EE05273B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 US US09/925,112 patent/US6689802B2/en not_active Ceased
- 2001-08-10 TW TW090119585A patent/TWI320040B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-08-15 AR ARP010103901A patent/AR034259A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-15 UY UY26886A patent/UY26886A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-16 PE PE2001000818A patent/PE20020290A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-01-16 IL IL153993A patent/IL153993A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-16 BG BG107467A patent/BG66132B1/bg unknown
- 2003-01-20 ZA ZA200300522A patent/ZA200300522B/en unknown
- 2003-02-11 IS IS6714A patent/IS2845B/is unknown
- 2003-02-14 NO NO20030707A patent/NO328500B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-02-25 LT LT2003017A patent/LT5138B/lt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-07 LV LVP-03-28A patent/LV13032B/en unknown
- 2003-03-14 HR HR20030190A patent/HRP20030190B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-06-17 HK HK03104338A patent/HK1052010A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-06 US US10/773,819 patent/US6982276B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-03-09 US US11/076,589 patent/USRE39251E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-11-10 US US11/271,456 patent/US7153879B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-10-11 CY CY20071101304T patent/CY1107758T1/el unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999027890A2 (en) * | 1997-12-04 | 1999-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | A process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs |
WO1999042602A2 (en) * | 1998-02-19 | 1999-08-26 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for cytostatics and crystal forms thereof |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ305523B6 (cs) | Krystalický polymorf analogu epothilonu, způsob jeho výroby, farmaceutický přípravek s aktivní složkou tohoto polymorfu a použití tohoto polymorfu k výrobě léčiva | |
AU2001281082A1 (en) | Polymorphs of an epothilone analog | |
DE69832294T2 (de) | Epothilonderivate | |
CN1984900B (zh) | 具有哌啶环的吲哚衍生物 | |
JP2003528090A (ja) | エポチロン類縁体および中間体の製造法 | |
CN108602776A (zh) | 用作irak抑制剂的杂芳基化合物及其用途 | |
CN111440161A (zh) | 一种具有par4拮抗活性的二环杂芳基类化合物及其应用 | |
WO2004033423A2 (en) | Anticancer compounds | |
KR20080068052A (ko) | 신규의 결정형 | |
KR100339115B1 (ko) | 결정성3-(4-헥실옥시-1,2,5-티아디아졸-3-일)-1,2,5,6-테트라하이드로-1-메틸피리딘(+)l-하이드로겐타르트레이트,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20160801 |