RO123296B1 - Forme polimorfe cristaline ale unui analog de epotilonă, procedeu de preparare a acestora şi utilizarea lor - Google Patents
Forme polimorfe cristaline ale unui analog de epotilonă, procedeu de preparare a acestora şi utilizarea lor Download PDFInfo
- Publication number
- RO123296B1 RO123296B1 ROA200300114A RO200300114A RO123296B1 RO 123296 B1 RO123296 B1 RO 123296B1 RO A200300114 A ROA200300114 A RO A200300114A RO 200300114 A RO200300114 A RO 200300114A RO 123296 B1 RO123296 B1 RO 123296B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- crystalline
- formula
- polymorphic form
- crystalline polymorphic
- hours
- Prior art date
Links
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 title claims abstract description 54
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 50
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 26
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 110
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 37
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 36
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 5
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 claims 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 abstract description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 2-methyl-4-thiazolyl Chemical group 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 3
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 3
- LZWPOLSJFGLQCE-UHFFFAOYSA-N heptadecane-5,9-dione Chemical compound CCCCCCCCC(=O)CCCC(=O)CCCC LZWPOLSJFGLQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 2
- YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N trimethylphosphine Chemical compound CP(C)C YWWDBCBWQNCYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000023661 Haematological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 201000006083 Xeroderma Pigmentosum Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000005775 apoptotic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000004559 cerebral degeneration Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007654 ischemic lesion Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004276 retinal vascularization Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRIOAVKKGNMMV-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC GMRIOAVKKGNMMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la forme polimorfe cristaline ale unui analog de epotilonă, caracterizate prin parametrii specifici, ca dimensiunile celulei, punct de topire şi picurile caracteristice în diagrama de difracţie a razelor X la valori de 2 teta, la procedee de preparare a acestora şi la utilizarea lor pentru tratamentul cancerului şi al altor boli proliferative.
Description
Orice persoană are dreptul să formuleze în scris și motivat, la OSIM, o cerere de revocare a brevetului de invenție, în termen de 6 luni de la publicarea mențiunii hotărârii de acordare a acesteia
RO 123296 Β1
Invenția se referă la forme polimorfe cristaline ale unui analog de epotilonă cu eficacitate mărită, la un procedeu de preparare a acestora și la utilizarea lor pentru fabricarea unui medicament pentru tratamentul cancerului.
Epotilonele sunt compuși macrolidici care se utilizează în domeniul farmaceutic. De exemplu, Epotilonele A și B cu structurile:
O OH O
Epotilonă A R = H
Epotilonă B R = Me au efecte de stabilizare a microtubulilor, similare paclitaxelului (TAXOL®) și, în felul acesta, prezintă activitate citotoxică față de celulele cu proliferare rapidă, cum arfi celulele tumorale sau alte boli celulare hiperproliferative, vezi Hofle, G., s.a., Angew Chem. Int. Ed. Engl., voi.35, Nr. 13/14,1567-1569 (1996); WO 93/10121, publicat în 27 mai 1993 și WO 97/19086, publicat în 29 mai 1997.
De asemenea, din WO 99/42602 se cunoaște un procedeu de preparare prin fermentare a epotilonelor, de concentrare a acestora în mediul de cultură și un procedeu de separare a epotilonelor A și B.
S-au sintetizat diferiți analogi de epotilonă care pot fi folosiți pentru tratamentul unei diversități de cancere și de alte boli proliferative anormale. Astfel de analogi sunt prezentați de Hofle ș.a., Id; Nicolaou,K.C, ș.a, Angew Chem. Int. Ed. Engl., voi. 36, nr. 19, 2097-2103 (1997); și Su, D.S. ș.a., Angew Chem. Int. Ed. Engl., vol.36, Nr. 19, 2093-2097 (1997).
Problema tehnică pe care își propune să o rezolve prezenta invenție constă în prepararea și caracterizarea unor forme cristaline ale epotilonei eficiente pentru tratmentul cancerelor.
Un analog de epotilonă deosebit de avantajos, care prezintă activitate eficientă, este [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1metil-2(2-meti l-4-tiazoli l)eten il]-4-aza-17-oxabiciclo[14,1,0]heptadecan-5,9-diona. Conform invenției, se prezintă două forme cristaline ale analogului de epotilonă. Aceste forme polimorfe, denumite ca Formele A și respectiv B, sunt forme cristaline noi și sunt identificate mai jos.
Conform prezentei invenții, sunt redate două forme polimorfe cristaline ale analogului de epotilonă reprezentat prin formula I:
Una dintre aceste forme polimorfe, denumită Forma A, prezintă proprietăți deosebit de avantajoase. Prezenta invenție se referă la formele polimorfe cristaline Forma A și Forma B, precum și la amestecuri ale acestora. Prezenta invenție se referă și la utilizarea acestor forme cristaline în tratamentul cancerelor și al altor boli proliferative și la formulări farmaceutice care le conțin.
RO 123296 Β1
Conform prezentei invenții, se prezintă forme polimorfe ale unui analog de epotilonă reprezentat prin formula I de mai jos:
Astfel, invenția se referă la o formă polimorfă cristalină a unui analog de epotilonă 11
| reprezentat prin formula: A' | R | Mc | 13 |
| 1 J ( | 15 | ||
| V | |||
| Me'Mei | |||
| HN | 17 | ||
| Ίί li | |||
| a | OH O | 19 | |
| I | 21 | ||
| care cuprinde Forma A caracterizată prin: | |||
| următorii parametri ai celulei unitare fiind: | 23 | ||
| Dimensiunile celulei | a = 14,152(6) Λ | ||
| b = 30,72(2) A | 25 | ||
| c= 6,212(3) Â | |||
| Volum = 2701 (4) A3 | 27 | ||
| Grup spațial | P212121 | ||
| Ortorombic | |||
| Molecule/celula unitară | 4 | 29 | |
| Densitate (Calculată)(g/cm3) | 1,247 | ||
| Punct de topire | 182-185°C (descompunere); | 31 |
Și picurile caracteristice în diagrama de difracție în pulbere a razelor X la valori de 2 teta (CuKa 33
Ă=1,5406Âla22°C); 5,69; 6,76; 8,38; 11,43; 12,74; 13,62; 14,35; 15,09; 15,66; 16,43; 17,16;
17,66; 18,31; 19,03; 19,54; 20,57; 21,06; 21,29; 22,31; 23,02; 23,66; 24,18; 14,98; 25,50; 35
26,23; 26,23; 26,46; 27,59; 28,89; 29,58; 30,32; 31,08 și 31,52 sau
| Forma B caracterizată: | 37 | |
| următorii parametri ai celulei unitare: Dimensiunile celulei | a = 16,675(2) A | 39 |
| b = 28,083(4) A c= 6,054(1) A | 41 | |
| Grup spațial | Volum = 2835(1)A3 P212121 | 43 |
| Molecule/celula unitară | Ortorombic 4 | 45 |
| Densitate (Calculată)(g/cm3) | 1,187 | |
| Punct de topire | 191-199°C (descompunere); | 47 |
RO 123296 Β1 și picurile caracteristice în diagrama de difracție în pulbere a razelor X la valori de 2 teta (CuKaĂ= 1,5406 Â la 22°C); 6,17; 10,72; 12,33; 14,17; 14,93; 15,88; 16,17; 17,11; 17,98;
28,66; 29,55; 30,49 și 31,22.
într-un alt aspect, invenția se referă la o formă polimorfă a unui analog de epotilonă cu formula:
care conține Forma A caracterizată prin diagrama de difracție în pulbere a razelor X prezentată în fig. 1 și un spectru Raman cum este cel prezentat în fig. 5; sau Forma B caracterizată prin diagrama de difracție în pulbere a razelor X prezentată în fig.2 și un spectru Raman cum este cel prezentat în fig. 6.
De asemenea invenția se referă la o formă polimorfă cristalină a unui analog de
care conține Forma A caracterizată printr-o solubilitate în apă de 0,1254, o solubilitate în soluție apoasă 3% de polisorbat 80 de 0,2511, un punct de topire cu descompunere între 182-185°C și o căldură a soluției de 20,6 kJ/mol; sau Forma B caracterizată printr-o solubilitate în apă de 0,1907, o solubilitate în soluție apoasă 3% de polisorbat 80 de 0,5799, un punct de topire cu descompunere între 191-199°C și o căldură de dizolvare de 9,86 kJ/mol.
într-un alt aspect, invenția se referă la o formă polimorfă cristalină a unui analog de epotilonă reprezentat prin formula:
numita formă polimorfă cristalină fiind substanțial lipsită de material amorf.
RO 123296 Β1
De asemenea, invenția se referă la o formă polimorfă cristalină a unui analog de 1 epotilonă reprezentat prin formula:
numita formă polimorfă cristalină având o puritate de cel puțin circa 98,2%.
într-un alt aspect, invenția se referă la o formă polimorfă cristalină a unui analog de epotilonă reprezentat prin formula:
numita formă polimorfă cristalină având o puritate de cel puțin circa 99,2%.
într-un alt aspect, invenția se referă la o formă polimorfă cristalină a unui analog de epotilonă reprezentat prin formula:
numita formă polimorfă cristalină având o puritate de cel puțin circa 99,4%.33 într-un aspect preferat, invenția se referă la o formă polimorfă cristalină, așa cum a fost definită mai sus, numita formă polimorfă fiind forma A.35 într-un aspect preferat, invenția se referă la o formă polimorfă cristalină, așa cum a fost definită mai sus, numita formă polimorfă fiind forma B.37
De asemenea, invenția se referă la un material cristalin care cuprinde un amestec de Formă A și Formă B, așa cum au fost definite mai sus.39
Un alt obiect al invenție se referă la un procedeu de obținere a unei forme polimorfe cristaline, care este Forma A a analogului de epotilonă reprezentat prin formula I de mai sus, 41 care cuprinde încălzirea unei suspensii a numitului analog reprezentat prin formula I, în circa 8 până la circa 16 ml acetat de etil per gram din numitul analog, la circa 75°C, menținând 43 temperatura timp de circa o oră, adăugarea unei cantități de ciclohexan în raport față de cantitatea de acetat de etil de la circa 1:2 la circa 2:2, răcirea amestecului de reacție la 45 temperatura ambiantă, menținerea amestecului sub agitare de la circa 12 la 96 h, răcirea în continuare la circa 5°C timp de două ore și recuperarea Formei A cristaline din aceasta. 47 într-un aspect preferat în procedeul definit mai sus, cantitatea de ciclohexan adăugată este la un raport de 1:2 față de cantitatea de acetat de etil utilizată pentru a obține 49 suspensia.
RO 123296 Β1 într-un alt aspect preferat, în procedeul conform invenției, suspensia analogului reprezentat prin formula I, în acetat de etil, se încălzește la circa 75°C, se adaugă cristale de însămânțare și amestecul se menține timp de circa 30 min, după care se adaugă respectiva cantitate de ciclohexan, menținând amestecul la circa 70°C, se răcește amestecul la temperatura ambiantă, menținând amestecul cu agitare timp de circa 18 h, se răcește în continuare la circa 5°C, timp de două ore și se recuperează din aceasta Forma A cristalină.
într-un alt aspect preferat în procedeul conform invenției, suspensia analogului reprezentat prin formula I în acetat de etil se încălzește, la circa 75°C, cel puțin o oră până se obține o soluție, se răcește soluția la circa 50°C, timp de circa două ore, adăugând cristale de însămânțare când temperatura atinge 60°C, se răcește soluția la circa 30°C, timp de circa trei ore, se reduce în continuare temperatura soluției la -10°C, timp de circa trei ore, în timpul unei ore din acest interval de timp, se adaugă, în picături, cantitatea de ciclohexan, menținând amestecul rezultat la -10°C, timp de o oră și se recuperează din aceasta Forma A cristalină.
într-un alt aspect, invenția se referă la un procedeu de preparare a unei forme polimorfe cristaline, care este Forma B a analogului de epotilonă reprezentat prin formula I de mai sus, care conține încălzirea unei suspensii a analogului reprezentat prin formula I, în circa 40 până la circa 50 ml acetat de etil per gram de analog, la circa 75 până la 80°C, menținând temperatura timp de circa o oră, cu formarea unei soluții, menținerea soluției la temperatură circa 30 min, răcirea soluției la circa 30°C, timp de circa două ore, scăderea în continuare a temperaturii soluției la -10°C, timp de circa o oră, timp în care se adaugă în picături, timp de circa treizeci de minute, o cantitate de ciclohexan în raport față de cantitatea de acetat de etil de la circa 1:2 la circa 2:2, menținerea amestecului rezultat la -10°C, timp de circa 2 ore și recuperarea Formei B cristaline din aceasta.
într-un aspect preferat în procedeul definit mai sus, analogul reprezentat prin formula I, în acetat de etil, se încălzește la circa 78°C, cu formarea unei soluții, se răcește soluția la circa 10°C, timp de circa două ore, se adaugă cristale de însămânțare când temperatura atinge 10°C, se reduce în continuare temperatura soluției la -10°C, timp de circa două ore, timp în care se adaugă, în picături, cantitatea de ciclohexan, timp de circa 30 min, menținând amestecul rezultat la -10°C, timp de circa 2 h și se recuperează Forma B cristalină din aceasta.
De asemenea, invenția se referă la un procedeu de obținere a unei forme polimorfe cristaline, care este Forma B a analogului de epotilonă reprezentat prin formula I de mai sus, care conține încălzirea unei suspensii a analogului reprezentat prin formula I în circa 10 până la circa 20 ml toluen pe gram de analog, la circa 75 până la 80°C, menținând temperatura timp de circa 30 min, răcirea amestecului la 20°C, menținerea temperaturii timp de 18 h, cu agitare și recuperarea Formei B cristaline din aceasta. Invenția se referă la o compoziție farmaceutică, care cuprinde ca ingredient activ o cantitate eficientă de formă polimorfă cristalină, așa cum a fost definită mai sus și unul sau mai mulți purtători, excipienți sau diluanți acceptabili farmaceutic.
într-un aspect preferat, compoziția farmaceutică conform invenției, definită mai sus cuprinde forma polimorfă cristalină A.
într-un alt aspect preferat, compoziția farmaceutică conform invenției cuprinde forma polimorfă cristalină B.
într-un alt aspect, preferat compoziția farmaceutică conform invenției cuprinde un amestec în Forma A și Forma B.
Un alt obiect al invenției se referă la utilizarea unei forme polimorfe cristaline definită mai sus pentru fabricarea unui medicament pentru tratamentul cancerului și al altor boli proliferative.
RO 123296 Β1 într-un aspect preferat al invenției, în utilizarea definită mai sus, medicamentul 1 cuprinde forma polimorfă cristalină A.
într-un aspect preferat al invenției, în utilizarea definită mai sus, medicamentul 3 cuprinde forma polimorfă cristalină B.
într-un aspect preferat, în utilizarea de mai sus, forma polimorfă cristalină este 5 administrată parenteral.
Fig. 1 reprezintă o diagramă de difracție în pulbere a razelor X (CuKa λ=1,5406Â la 7 temperatura camerei) Forma A a analogului de epotilonă.
Fig. 2 reprezintă o diagramă de difracție în pulbere a razelor X (CuKa λ=1,5406Â la 9 temperatura camerei) Forma B a analogului de epotilonă.
Fig. 3 reprezintă o diagramă de difracție în pulbere a razelor X a unui amestec de 11 Forme A și B (CuKa Ă=1,5406Â la temperatura camerei) a analogului de epotilonă.
Fig. 4 reprezintă o diagramă de difracție în pulbere a razelor X, simulată și reală, a 13 Formelor A și B a analogului de epotilonă.
Fig. 5 reprezintă un spectru Raman al Formei A a analogului de epotilonă.15
Fig. 6 reprezintă un spectru Raman al Formei B a analogului de epotilonă.
Fig. 7 reprezintă un spectru Raman al Formelor A și B a analogului de epotilonă. 17 Fig. 8 prezintă conformația stării solide a Formei A a analogului de epotilonă.
Fig. 9 prezintă conformația stării solide a Formei B a analogului de epotilonă.19
Analogul de epotilonă reprezentat prin formula I este din punct de vedere chimic [1S[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-21 (2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14,1,0]heptadecan-5,9-dionă. Acest analog și prepararea lui sunt descrise în cererea de brevet US 09/170.582, înregistratăîn 13 octombrie23
1998, a cărei descriere este inclusă în prezenta invenție prin referire. Formele polimorfe ale analogului reprezentat prin formula I de mai sus sunt agenți de stabilizare a microtubulilor. 25 Astfel, ei sunt utili pentru tratamentul unei game largi de cancere și al altor boli proliferativel incluzând, dar nefiind limitate la următoarele: 27
- carcinom, incluzând carcinoame ale vezicii, sânului, colonului, rinichiului, ficatului, plămânului, ovarelor, pancreasului, stomacului, cervixului, tiroidei și pielii, inclusiv carcinomul 29 spinocelular cu celule scuamoase;
- tumori hematopoietice ale liniei limfoide, incluzând leucemia, leucemia limfocitară 31 acută, leucemia limfoblastă acută, limfomul celulelor B, limfomul celulelor-T, limfomul Hodgkin, limfomul ne-Hodgkin, limfomul celulei păroase și limfomul Burkett; 33
- tumori hematopoietice ale liniei mileloide, incluzând leucemiile mielocitare acute și cronice și leucemia promielocitară; 35
- tumori de origine mezenchimală, incluzând fibrosarcomul și rabdomiosarcomul;
- alte tumori, incluzând melanomul, seminomul, teratocarcinomul, neuroblastomul și 37 gliomul;
- tumori ale sistemului nervos central și periferic, incluzând astrocitomul, 39 neuroblastomul, gliomul și schwannomul;
- tumori de origine mezenchimală, incluzând fibrosarcomul, rabdomisarcomul și 41 osteosarcomul; și
- alte tumori, incluzând melanomul, xeroderma pigmentosum, keratoacanfomul, 43 seminomul, cancerul folicular ai tiroidei și teratocarcinomul.
Formele polimorfe conform invenției inhibă și angiogeneza, afectând în acest fel 45 creșterea tumorilor și făcând posibil tratamentul tumorilor și al afecțiunilor legate de tumori. Astfel de proprietăți de anti-angiogeneză sunt utile și în tratamentul altor stări care răspund 47 la agenții de anti-angiogeneză care includ, dar fără a se limita la anumite forme de orbire legate de vascularizarea retinei, artrita, în special artrita inflamatoare, scleroza multiplă, 49 restenoza și psoriazis.
RO 123296 Β1
Formele polimorfe ale analogului reprezentat prin formula I induc sau inhibă apoptoza, un proces de moarte celulară fiziologică, critic pentru dezvoltarea normală și homeostază. Alterațiile căilor apoptotice contribuie la patogeneza unei diversități de boli umane. Prezentele forme polimorfe, ca modulatori ai apoptozei, vot fi utileîn tratamentul unei diversități de boli umane cu aberații în apoptoză care includ, dar fără a se limita la cancer și leziuni precanceroase, boli legate de răspunsul imunitar, infecți virale, boli degenerative ale sistemului musculoscheletic și boli de rinichi.
Fără a fi în legătură cu un mecanism sau morfologie, astfel de forme cristaline ale analogului de epotilonă reprezentat prin formula I pot fi folosite și pentru tratarea altor afecțiuni în afară de cancer sau alte boli proliferative. Astfel de afecțiuni includ, dar nu sunt limitate la infecții virale, cum ar fi cu virusul herpes, virusul pox, virusul Epstein-Barr, virusul Sindbis și adenovirusul; boli autoimunitare cum ar fi lupus eritematos sistemic, glomerulonefrita mediată imunitar, artrita reumatoidă, psoriazisul, bolile inflamatorii intestinale și diabetul zaharat autoimun; boli neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer, demența legată de SIDA, boala Parkinson, scleroza laterală amiotrofică, retinita pigmentară, atrofia musculară spinalăși degenerările cerebeloase; SIDA; sindromurilemielodisplastice, anemia aplastică; leziunile ischemice asociate infarctelor de miocard, accidentele vasculare cerebrale și leziunile de reperfuzie; restenoza; aritmia; ateroscleroza; boli ale ficatului induse de toxine sau alcool; boli hematologice, cum ar fi anemia cronică și anemia aplastică; boli degenerative ale sistemului musculoscheletic, cum ar fi osteoporoza și artrita; rinosinuzitele sensibile la aspirină; fibrozele chistice; scleroza multiplă; bolile rinichiului și durerile canceroase.
Cantitatea eficientă de forme polimorfe, în particular Forma A, poate fi determinată de o persoană de specialitate în domeniu și include de exemplu cantități de dozare, la om, cuprinse între circa 0,05 și 200 mg/kg/zi, care pot fi administrate într-o singură doză sau sub formă de doze individuale împărțite, cum ar fi de 1 la 4 ori pe zi. De preferință, prezentele forme polimorfe se administrează într-o doză mai mică de 100 mg/kg/zi, într-o singură doză sau împărțită în 2 până la 4 doze. Se va înțelege că nivelul de dozare specific și frecvența dozării pentru un subiect concret poate fi variată și depinde de numeroși factori, care includ activitatea compusului specific folosit, stabilitatea metabolică și durata de acțiune a compusului respectiv, specia, vârsta, greutatea corporală, starea generală de sănătate, sexul și dieta subiectului, de modul și timpul de administrare, viteza de excreție, combinațiile de medicamente și severitatea afecțiunii. Respectivele forme polimorfe conform invenției sunt de preferință administrate pareneral, totuși, pot fi folosite și alte căi de administrare, după cum este luat în considerare aici și cunoscut specialiștilor din domeniul oncologic. Subiecții preferați pentru tratament includ animalele, cele mai preferate fiind speciile de mamifere, cum ar fi omul și animalele domestice, ca de exemplu câini, pisici ș.a., care suferă de afecțiunile menționate.
Prepararea analogilor de epotilonă reprezentați prin formula I, descrisă în cererea de brevet US 09/170582, a permis obținerea analogului de epotilonă sub formă de ulei care poate fi cromatografiat și purificat cu formarea unei pulberi amorfe.
O preparare preferată este descrisă într-o cerere de perfecționare cu nr. 09/528526, înregistrată în 20 martie2000, a cărei descriere este inclusăîn prezenta invenție prin referire.
RO 123296 Β1 în această preparare, se reacționează epotilona B, ca analog reprezentat prin formula I, cu un agent donor de azidă și un agent tampon, în prezența unui catalizator de paladiu și un agent de reducere, pentru a forma un intermediar reprezentat prin formula:
Se efectuează apoi o reacție de macrolactamizare a intermediarului cu formarea analogului reprezentat prin formula I. S-a găsit acum că acest analog, în forma sa cristalină, este format dintr-un amestec de Forme A și B, așa cum s-a descris în prezenta descriere. Forma amorfă a analogului de epotilonă reprezentat prin formula I poate fi preluată într-un solvent adecvat, de preferință un solvent mixt, cum ar fi acetatde etil/diclormetan/trietilamină, purificată prin filtrare printr-un strat de silicagel și cristalizat prin răcire la o temperatură de circa 5°C, pentru a forma un material cristalin, care este un amestec de Formă A și Formă B. în etapa de purificare, folosind un amestec de solvenți care conține un component cum ar fi diclormetanul, se îndepărtează solvenții reziduali din sinteză, care pot interfera în procesul de cristalizare.
în general, preluând materialul purificat într-o cantitate limitată de acetat de etil și încălzind suspensia rezultată la 75-80°C, se obține forma Forma A. Prin cantitate limitată se înțelege o cantiate de la 8 la 16 ml, de preferință de la circa 8 la 12 ml de acetat de etil per gram de material purificat. La încălzirea soluției se formează o suspensie fină, care s-a dovedit a fi în mod predominant Forma B. La 75°C, suspensia suferă o îngroșare a materialului, care s-a dovedit a fi formarea Formei A. Suspensia se menține la circa 75-80°C, timp de circa o oră, pentru a asigura definitivarea formării Formei A, timp în care se adaugă la suspensie ciclohexan într-un raport față de acetat de etil de la circa 1:2 la 2:2, de preferință circa 1:2 și amestecul se lasă să se răcească la temperatura ambiantă, temperatură la care se menține cu agitare timp de 12 la 96 h. Amestecul se răcește apoi la circa 5°C, timp de circa două ore, după care se recuperează cristalele Formei A ale analogului de epotilonă care face obiectul prezentei invenții. Forma A se obține cu randament și puritate ridicate.
Procedee alternative de preparare ale Formei A implică adăugarea de cristale de însămânțare. în descrierile care urmează, s-au folosit cristale de însămânțare ale Formei A, dar se pot folosi și cristale ale Formei B sau amestecuri ale acestora. într-un astfel de procedeu, materialul purificat se preia într-o cantitate limitată de acetat de etil, în modul descris mai sus și se încălzește la circa 75°C, se adaugă cristale de însămânțare și amestecul se menține circa 30 min. Se adaugă apoi, în picături, o cantitate de ciclohexan, așa cum s-a descris mai sus, menținând temperatura la circa 70°C. Amestecul se răcește apoi la 20°C și se menține cu agitare timp de 18 h, după care se răcește la 5°C și cristalele albe ale Formei A se recuperează prin separare fizică, de exemplu prin filtrare.
într-un al doilea procedeu, soluția inițială a materialului, în acetatde etil, se încălzește la 75°C, timp de cel puțin o oră, până se obține o soluție. Soluția se răcește la circa 50°C, timp de circa două ore, adăugând cristale de însămânțare ale Formei A când temperatura atinge circa 60°C. Cristalele încep să apară la circa 55°C. Temperatura se reduce din nou la circa 20°C, timp de încă 2 h. Timp de o oră din această perioadă, se adaugă, în picături, o cantitate de ciclohexan.
RO 123296 Β1
Suspensia finală se răcește în continuare două ore la -10°C și se menține la această temperatură încă o oră. Suspensia se filtrează apoi pentru a se obține cristalele albe ale Formei A.
într-un alt procedeu alternativ, materialul se preia într-o cantitate mai mare, adică de cel puțin 40 ml/g acetat de etil și suspensia rezultată se încălzește la circa 80°C până se formează o soluție care se răcește apoi la circa 70°C, timp de circa o oră. Cristalele de însămânțare ale Formei A se adaugă când temperatura soluției atinge circa 70°C. Temperatura se reduce apoi la circa 30°C, timp de încă trei ore. Cristalele încep să apară la circa 65°C. Temperatura se reduce la -10°C, timp de încă trei ore, iar timp de treizeci de minute din acest interval de timp se adaugă, în picături, o cantitate de ciclohexan așa cum s-a descris mai sus. Temperatura se menține la -10°C, timp de încă o oră. Suspensia finală se filtrează cu obținerea cristalelor albe ale Formei A. Randamentul și puritatea Formei A prin aceste procedee sunt considerate ca fiind foarte bune.
Forma B a analogilor de epotilonă reprezentați prin Formula I de mai sus se obține prin formarea unei suspensii de material brut într-o cantitate mai mare de acetat de etil, adică, de la circa 40 la 50 ml/g, și încălzirea la 70-80°C, timp de o oră, pentru a se forma o soluție care se menține la temperatură circa treizeci de minute. Soluția se răcește la circa 30°C pe parcursul a circa două ore, cristalele începând să apară la circa 38°C. Temperatura se reduce în continuare la circa -10°C, timp de o oră, perioadă în care timp de 30 min, se adaugă în picături o cantitate de ciclohexan după cum s-a descris mai sus. Suspensia finală se menține la -10°C timp de încă două ore și se filtrează pentru a se obține cristalele albe ale formei B.
într-o preparare alternativă celei de mai sus, materialul brut se suspendă într-o cantitate similară de acetat de etil și se încălzește la circa 78°C, cu obținerea unei soluții care apoi se menține la temperatură, timp de circa treizeci de minute. Soluția se răcește la circa 10°C pe parcursul a circa două ore și se însămânțează cu cristale ale Formei A când temperatura atinge circa 10°C. Temperatura se reduce din nou încă două ore la -10°C, timp de 30 min, când se adaugă în picături o cantitate de ciclohexan așa cum s-a descris mai sus. Temperatura se menține la -10°C timp de două ore. Suspensia finală se filtrează cu obținerea de cristale albe ale Formei B.
într-o altă alternativă a procedeului, materialul purificat se preia într-un alt solvent, de preferință toluen, într-o cantitate între circa 10 și 20 ml/g și se încălzește la 75 până la 80°C, timp de 30 min și apoi se lasă să se răcească la 20°C și se menține timp de 18 h, cu agitare. Din suspensie se recuperează prin separare fizică cristalele albe ale Formei B. Randamentul și puritatea Formei B prin aceste procedee sunt considerate foarte bune.
Fig. 1 la 3 prezintă diagramele de difracție a razelor X obținute pe pulberi ale Formei A, B și respectiv pe un amestec al acestora, a analogului care face obiectul prezentei cereri. Fig. 4 prezintă o comparație a diagramelor de difracție în pulbere a razelor X simulate din structurile monocristalului Formei A și B cu diagramele reale pentru fiecare. Diagramele de difracție a razelor X s-au generat cu un aparat Philips Xpert cu o sursă de 44 kV și 40 mA și un filament CuKa cu λ=1,5408Â, la temperatura camerei. în rezultatele prezentate în fig. 1-4, precum și în tabelele 1 și 2 de mai jos, care conțin datele în formă rezumată, diferențele arată în mod clar că Formele A și B ale analogului de epotilonă au structuri cristaline diferite, în tabele, intensitățile picului de la 1 la 12 sunt clasificate ca foarte slab, de la 13 la 32 slab, de la 33 la 64 ca mediu, de la 65 la 87 ca puternic și de la 88 la 100 foarte puternic.
RO 123296 Β1
Tabelul 1 1
Valorile pentru Forma A
| Poziția pic-ului (doi teta) (CuKa cu Ă—1,5408Â, la temp. camerei) | Intensitatea relativă a pic-ului | Poziția pic-ului (doi teta) | Intensitatea relativă a pic-ului |
| 5,69 | foarte slab | 21,06 | foarte puternic |
| 6,76 | foarte slab | 21,29 | slab |
| 8,38 | foarte slab | 22,31 | slab |
| 11,43 | slab | 23,02 | slab |
| 12,74 | foarte slab | 23,66 | slab |
| 13,62 | foarte slab | 24,18 | foarte slab |
| 14,35 | foarte slab | 24,98 | slab |
| 15,09 | foarte slab | 22,50 | slab |
| 15,66 | slab | 26,23 | foarte slab |
| 16,43 | foarte slab | 26,46 | foarte slab |
| 17,16 | foarte slab | 27,59 | foarte slab |
| 17,66 | foarte slab | 28,89 | foarte slab |
| 18,31 | slab | 29,58 | foarte slab |
| 19,03 | slab | 30,32 | foarte slab |
| 19,54 | mediu | 31,08 | foarte slab |
| 20,57 | slab | 31,52 | foarte slab |
Tabelul 2
Valorile pentru Forma B
| Poziția pic-ului (doi teta) CuKa cu Ă=1,5408Â, la temperatura camerei) | Intensitatea relativă a pic-ului | Poziția pic-ului (doi teta) | Intensitatea relativă a pic-ului |
| 6,17 | foarte slab | 21,73 | medie |
| 10,72 | foarte slab | 22,48 | foarte puternic |
| 12,33 | slab | 23,34 | mediu |
| 14,17 | slab | 23,93 | mediu |
| 14,93 | mediu | 24,78 | mediu |
| 15,88 | mediu | 25,15 | slab |
| 16,17 | mediu | 25,90 | slab |
| 17,11 | mediu | 26,63 | mediu |
| 17,98 | slab | 27,59 | foarte slab |
| 19,01 | foarte puternic | 28,66 | slab |
| 19,61 | mediu | 29,55 | slab |
| 20,38 | mediu | 30,49 | slab |
| 21,55 | mediu | 31,22 | slab |
RO 123296 Β1
Fig. 5 la 7 prezintă rezultatele spectroscopiei Raman ale Formelor A, B și respectiv ale unui amestec al acestora, a analogului care constituie obiectul invenției. De asemenea, spectrele demonstrează existența a două forme cristaline distincte, în particular benzile de la 3130 cm-1 și 3115 cm'1.
Caracteristicile fizice distincte ale celor două forme polimorfe sunt prezentate în tabelul 3. Calorimetria pe soluție s-a determinat folosind un microcalorimetru Thermometrics, în etanol la 25°C. Solubilitățile s-au determinat la 25°C. Este evident din anumite date, în special din căldura de dizolvare, că Forma A este mai stabilă și, ca urmare, Forma A este preferată.
Tabelul 3
| Caracteristică | Forma A | Forma B |
| Solubilitate în apă | 0,1254 | 0,1907 |
| Solubilitate în 3% Polisorbat 80 (Apos) | 0,2511 | 0,5799 |
| Căldura de dizolvare | 20,6 kJ/mol | 9,86 kJ/mol |
Forma A și Forma B ale analogilor de epotilonă reprezentați prin formula I de mai sus pot fi caracterizate, în plus, prin parametrii celulei unitare, obținuți din analiza cristalografică cu raze X a cristalului, după cum se prezintă mai jos. O prezentare detaliată a celulelor unitare este redată în Capitolul 3 din Stout & Jensen, “X-ray Structure Determination: A practicai Guide”, MacMiIlian Co., New York, NY (1968).
| Parametrii celulei unitare a Formei A: | |
| Dimensiunile celulei | a = 14,152(6)Â |
| b = 30,72(2)Â | |
| c = 6,212(3)Â | |
| Volum = 2701 (4)A3 | |
| Grup spațial | P212121 Ortorombic |
| Molecule/celula unitară | 4 |
| Densitate (Calculată)(g/cm3) | 1,247 |
| Punct de topire | 182-185°C (descompunere) |
| Parametrii celulei unitare a Formei B | |
| Dimensiunile celulei | a = 16,675(2)Â |
| b = 28,083(4)Â | |
| c = 6,054(1)Â | |
| Volum = 2835(1)A3 | |
| Grup spațial | P212121 Ortorombic |
| Molecule/celula unitară | 4 |
| Densitate (Calculată)(g/cm3) | 1,187 |
| Punct de topire | 191-199°C (descompunere) |
RO 123296 Β1
Diferențele dintre Formele A și B ale analogului de epotilonă conform invenției sunt 1 ilustrate în continuare prin conformațiile stării solide, fiecare ilustrată în fig. 8 și respectiv fig. 9, pe baza coordonatelor atomice fracționare prezentate în tabelele 4 la 7 de mai jos. 3
Tabelul 4
Coordonatele atomice fracționare ale analogului de epotilonă cu Formula I: Forma A
| Atom | X | Y | y | U11*10e2 |
| C1 | 0,3879(3) | 0,4352(1) | 0,5503(9) | 60(6) |
| 01 | 0,4055(2) | 0,4300(1) | 0,7435(5) | 68(4) |
| C2 | 0,2864(3) | 0,4340(1) | 0,4675(7) | 42(6) |
| C3 | 02696(3) | 0,4210(1) | 0,2325(7) | 56(6) |
| 03 | 0,3097(2) | 0,455 0(1) | 0,1027(5) | 71(4) |
| C4 | 0,1615(3) | 0,4154(1) | 0,1852(7) | 50(6) |
| C5 | 0,1289(3) | 0,373 2(1) | 0,2895(8) | 58(6) |
| 05 | 0,0935(3) | 0,3748(1) | 0,4713(6) | 135(6) |
| C6 | 0,1343(3) | 0,3296(1) | 0,1769(8) | 66(6) |
| C7 | 0,1503(3) | 0,2921(1) | 0,3353(8) | 84(6) |
| 07 | 0,1410(3) | 0,2528(1) | 0,2127(6) | 127(5) |
| C8 | 0,2449(4) | 0,2936(1) | 0,4540(8) | 83(7) |
| C9 | 0,3284(4) | 0,2824(1) | 0,3072(9) | 81(7) |
| C10 | 0,4258(4) | 0,2877(1) | 0,4141(8) | 76(7) |
| C11 | 0,4467(3) | 0,3359(1) | 0,4622(8) | 67(6) |
| C12 | 0,5220(3) | 0,3426(1) | 0,6294(8) | 53(6) |
| 012 | 0,6171(2) | 0,3288(1) | 0,5612(5) | 56(4) |
| C13 | 0,5983(3) | 0,3746(1) | 0,5991(8) | 50(6) |
| C14 | 0,6099(3) | 0,4053(1) | 0,4113(8) | 47(6) |
| C15 | 0,5568(3) | 0,4477(1) | 0,4538(8) | 44(6) |
| N16 | 0,4552(3) | 0,4426(1) | 0,4005(6) | 41(5) |
| C17 | 0,1482(4) | 0,4138(2) | -0,0603(8) | 103(7) |
| C18 | 0,1043(4) | 0,4539(1) | 0,2734(8) | 62(6) |
| C19 | 0,0386(4) | 0,3232(2) | 0,0572(10) | 92(8) |
| C20 | 0,2404(5) | 0,2630(2) | 0,6482(10) | 145(9) |
| C21 | 0,4974(4) | 0,3301(2) | 0,8563(9) | 109(8) |
| C22 | 0,5935(3) | 0,4860(1) | 0,3281 (8) | 48(6) |
| C23 | 0,5989(4) | 0,4815(2) | 0,0875(8) | 132(8) |
RO 123296 Β1
Tabelul 4 (continuare)
| Atom | X | Y | y | U11*10e2 |
| C24 | 0,6154(3) | 0,5222(1) | 0,4376(8) | 59(6) |
| C25 | 0,6392(3) | 0,5656(1) | 0,3573(8) | 61(6) |
| N26 | 0,6786(3) | 0,5941(1) | 0,5076(6) | 75(6) |
| C27 | 0,6902(3) | 0,6325(2) | 0,4255(8) | 59(6) |
| S28 | 0,6529(1) | 0,6381(1) | 0,1655(2) | 92(2) |
| C29 | 0,6196(4) | 0,5846(2) | 0,1632(9) | 85(7) |
| C30 | 0,7292(4) | 0,6703(2) | 0,5523(10) | 106(8) |
Tabelul 4 (continuare)
| U22‘10e2 | U33*10e2 | U12*10e2 | U13‘10e2 | U23*10e2 |
| 25(4) | 138(8) | -2(4) | 16(5) | -9(4) |
| 85(4) | 100(5) | 6(3) | 4(3) | 1(3) |
| 64(5) | 106(6) | 0(4) | 3(4) | -5(4) |
| 44(5) | 103(6) | -7(4) | 5(4) | 13(4) |
| 58(3) | 128(4) | -6(3) | 18(3) | 3(3) |
| 63(5) | 112(6) | -12(4) | -3(4) | 7(4) |
| 82(6) | 103(7) | -6(4) | -13(5) | 4(5) |
| 83(4) | 144(5) | -16(4) | 39(4) | 5(3) |
| 71(5) | 118(6) | -13(5) | -7(4) | -10(4) |
| 43(5) | 134(6) | -27(4) | -2(5) | -10(5) |
| 61(4) | 163(5) | -34(3) | -17(4) | -9(3) |
| 56(5) | 127(6) | -26(5) | -4(5) | 3(5) |
| 68(5) | 153(7) | -1(5) | -4(5) | -26(5) |
| 56(-5) | 166(8) | 13(5) | -19(5) | -15(5) |
| 61(5) | 126(7) | -3(4) | -19(4) | -5(5) |
| 64(5) | 138(7) | 16(4) | 8(5) | -1(5) |
| 61(3) | 155(4) | 15(3) | 8(3) | 4(3) |
| 45(5) | 162(7) | 3(4) | 2(5) | -8(5) |
| 63(5) | 159(7) | 2(4) | 5(5) | 7(5) |
| 44(5) | 143(6) | -4(4) | 7(4) | -1(4) |
| 65(4) | 106(5) | -3(3) | 6(3) | -2(3) |
| 128(7) | 104(7) | -29(6) | -10(5) | 18(5) |
| 67(5) | 164(7) | 17(5) | 9(5) | 12(5) |
RO 123296 Β1
Tabelul 4 (continuare)
| U22*10e2 | 1133*10e2 | U12*10e2 | U13*10e2 | U23*10e2 |
| 115(7) | 217(10) | -17(6) | -70(7) | -19(7) |
| 114(7) | 158(8) | -34(6) | -20(6) | 47(6) |
| 92(6) | 131(7) | 19(5) | 10(5) | 8(5) |
| 63(5) | 122(6) | 6(4) | 4(5) | -1(5) |
| 78(6) | 116(7) | -7(5) | 12(5) | -13(5) |
| 55(5) | 132(6) | -6(4) | 9(5) | 7(5) |
| 65(5) | 127(7) | -12(4) | 8(5) | 5(5) |
| 58(5) | 129(5) | -9(4) | 4(4) | -5(4) |
| 69(6) | 128(6) | 9(4) | 2(5) | 7(5) |
| 79(1) | 163(2) | -10(1) | -3(0) | 20(1) |
| 78(6) | 161(8) | -13(5) | -9(6) | 3(6) |
| 75(6) | 186(8) | -29(5) | -5(6) | -10(6) |
Tabelul 5
Poziția hidrogenului: Forma A
| Atom | X | Y | Z | U*10E2 |
| H21 | 0,2475(0) | 0,4114(0) | 0,5659(0) | 4,86(0) |
| H22 | 0,2576(0) | 0,4663(0) | 0,4871(0) | 4,86(0) |
| H31 | 0,3056(0) | 0,3905(0) | 0,2005(0) | 4,59(0) |
| H3 | 0,3433(0) | 0,4414(0) | -0,0241(0) | 5,55(0) |
| H61 | 0,1951(0) | 0,3304(0) | 0,0646(0) | 5,55(0) |
| H71 | 0,0960(0) | 0,2932(0) | 0,4607(0) | 5,80(0) |
| H7 | 0,1332(0) | 0,2276(0) | 0,3138(0) | 7,23(0) |
| H81 | 0,2588(0) | 0,3266(0) | 0,5107(0) | 5,85(0) |
| H91 | 0,3274(0) | 0,3037(0) | 0,1672(0) | 6,41(0) |
| H92 | 0,3217(0) | 0,2491(0) | 0,2527(0) | 6,41(0) |
| H101 | 0,4802(0) | 0,2743(0) | 0,3130(0) | 6,34(0) |
| H102 | 0,4253(0) | 0,2697(0) | 0,5663(0) | 6,34(0) |
| H111 | 0,4687(0) | 0,3519(0) | 0,3132(0) | 5,60(0) |
| H112 | 0,3823(0) | 0,3519(0) | 0,5172(0) | 5,60(0) |
| H131 | 0,6275(0) | 0,3905(0) | 0,7410(0) | 5,60(0) |
| H141 | 0,6837(0) | 0,4117(0) | 0,3814(0) | 5,88(0) |
| H142 | 0,5803(0) | 0,3901(0) | 0,2659(0) | 5,88(0) |
RO 123296 Β1
Tabelul 5 (continuare)
| Atom | X | Y | Z | U*10E2 |
| H151 | 0,5638(0) | 0,4542(0) | 0,6281(0) | 5,35(0) |
| H16 | 0,4353(0) | 0,4447(0) | 0,2429(0) | 4,88(0) |
| H171 | 0,1722(0) | 0,4437(0) | -0,1367(0) | 6,90(0) |
| H172 | 0,1919(0) | 0,3871(0) | -0,1308(0) | 6,90(0) |
| H173 | 0,0763(0) | 0,4077(0) | -0,1076(0) | 6,90(0) |
| H181 | 0,1273(0) | 0,4835(0) | 0,1956(0) | 6,31(0) |
| H182 | 0,0295(0) | 0,4491(0) | 0,2355(0) | 6,31(0) |
| H183 | 0,1123(0) | 0,4566(0) | 0,4436(0) | 6,31(0) |
| H191 | 0,0370(0) | 0,2923(0) | -0,0226(0) | 8,78(0) |
| H192 | -0,0186(0) | 0,3233(0) | 0,1794(0) | 8,78(0) |
| H193 | 0,0259(0) | 0,3491(0) | -0,0525(0) | 8,78(0) |
| H201 | 0,3050(0) | 0,2635(0) | 0,7355(0) | 8,17(0) |
| H202 | 0,1828(0) | 0,2733(0) | 0,7536(0) | 8,17(0) |
| H203 | 0,2252(0) | 0,2304(0) | 0,5923(0) | 8,17(0) |
| H211 | 0,4260(0) | 0,3415(0) | 0,8951(0) | 6,84(0) |
| H212 | 0,4998(0) | 0,2955(0) | 0,8754(0) | 6,84(0) |
Tabelul 6
Coordonatele atomice fracționare pentru analogul de epotilonă cu Formula I: Forma B
| Atom | X | Y | Z | U11*10e2 |
| C1 | 0,2316(2) | 0,1043(2) | 0,7342(8) | 56(4) |
| 01 | 0,2321(2) | 0,1159(1) | 0,5376(5) | 131(4) |
| C2 | 0,1812(2) | 0,0623(1) | 0,8106(7) | 62(4) |
| C3 | 0,1535(2) | 0,0622(1) | 1,0506(7) | 52(4) |
| 03 | 0,2226(2) | 0,0539(1) | 1,1856(5) | 65(3) |
| C4 | 0,0876(2) | 0,0237(1) | 1,0903(7) | 63(4) |
| C5 | 0,0096(2) | 0,0415(1) | 0,9838(8) | 57(4) |
| 05 | -0,0132(2) | 0,0252(1) | 0,8117(6) | 100(4) |
| C6 | -0,0409(2) | 0,0796(1) | 1,1023(6) | 53(4) |
| C7 | -0,0754(2) | 0,1151(1) | 0,9373(9) | 60(4) |
| 07 | -0,1316(2) | 0,1434(1) | 1,0606(7) | 79(3) |
| C8 | -0,0135(3) | 0,1468(1) | 0,8213(8) | 75(5) |
| C9 | 0,0274(2) | 0,1817(1) | 0,9812(9) | 80(5) |
RO 123296 Β1
Tabelul 6 (continuare)
| Atom | X | Y | Z | U11*10e2 |
| C10 | 0,0946(3) | 0,2107(2) | 0,8766(10) | 95(5) |
| C11 | 0,1389(3) | 0,2407(2) | 1,0447(11) | 97(5) |
| C12 | 0,2065(3) | 0,2688(2) | 0,9440(11) | 110(6) |
| 012 | 0,2653(2) | 0,2862(1) | 1,1070(8) | 124(4) |
| C13 | 0,2894(3) | 0,2520(2) | 0,9406(10) | 104(6) |
| C14 | 0,3190(3) | 0,2049(2) | 1,0281(10) | 117(6) |
| C15 | 0,3253(3) | 0,1676(1) | 0,8388(8) | 86(5) |
| N16 | 0,2738(2) | 0,1273 (1) | 0,8901(7) | 64(4) |
| C17 | 0,0762(3) | 0,0176(2) | 1,3416(8) | 102(6) |
| C18 | 0,1109(2) | -0,0244(1) | 0,9909(8) | 82(5) |
| C19 | -0,1098(3) | 0,0529(2) | 1,2197(10) | 79(5) |
| C20 | -0,0528(3) | 0,1729(2) | 0,6272(9) | 149(7) |
| C21 | 0,1829(4) | 0,3056(2) | 0,7748(15) | 175(9) |
| C22 | 0,4128(3) | 0,1527(2) | 0,7991(8) | 80(5) |
| C23 | 0,4521(4) | 0,1784(3) | 0,6109(13) | 141(8) |
| C24 | 0,4477(3) | 0,1216(2) | 0,9319(9) | 88(5) |
| C25 | 0,5303(3) | 0,1032(2) | 0,9346(9) | 76(5) |
| N26 | 0,5822(2) | 0,1091(2) | 0,7577(8) | 71(5) |
| C27 | 0,6498(3) | 0,0890(2) | 0,7986(10) | 98(6) |
| S28 | 0,6565(1) | 0,0612(1) | 1,0487(3) | 107(1) |
| C29 | 0,5605(3) | 0,0785(2) | 1,1053(10) | 93(6) |
| C30 | 0,7206(4) | 0,0891(3) | 0,6410(12) | 102(7) |
Tabelul 6 (continuare)
| U22*10e2 | U33*10e2 | U12*10e2 | U13*10e2 | U23*10e2 |
| 74(5) | 86(6) | 5(4) | -6(4) | -16(5) |
| 88(3) | 74(4) | -24(3) | -13(3) | -7(3) |
| 85(5) | 68(5) | -7(4) | -6(4) | -22(5) |
| 67(4) | 71(5) | 1(3) | 49(4) | -6(4) |
| 123(4) | 96(4) | 7(3) | -19(3) | -19(4) |
| 75(4) | 63(5) | 5(4) | -4(4) | -10(4) |
| 61(4) | 78(5) | -7(3) | -2(4) | -10(4) |
| 103(4) | 100(4) | 19(3) | -38(3) | -38(4) |
| 77(4) | 92(6) | 14(4) | 2(5) | -17(5) |
RO 123296 Β1
Tabelul 6 (continuare)
| U22*10e2 | U33*10e2 | U12*10e2 | U13*10e2 | U23*10e2 |
| 111(4) | 185(5) | 40(3) | 22(4) | -10(4) |
| 74(5) | 106(6) | 4(4) | 8(5) | -14(5) |
| 69(4) | 136(7) | -10(4) | -1(5) | -19(5) |
| 89(5) | 175(8) | -21(4) | 15(7) | -27(6) |
| 98(6) | 191(9) | -22(5) | 27(7) | -48(7) |
| 64(5) | 208(9) | -16(5) | 10(7) | -28(6) |
| 98(4) | 241(7) | -36(3) | 30(5) | -77(5) |
| 82(5) | 169(9) | -25(5) | 23(6) | -38(6) |
| 102(6) | 160(8) | -3(5) | -26(6) | -53(6) |
| 74(5) | 107(6) | -18(4) | -17(5) | -15(5) |
| 100(4) | 98(5) | -26(3) | -13(4) | -19(4) |
| 129(6) | 66(5) | -13(5) | -5(5) | 10(5) |
| 58(4) | 113(6) | 13(4) | -11(5) | -9(5) |
| 139(7) | 187(9) | 1(5) | 54(6) | 29(7) |
| 116(6) | 123(8) | 10(6) | -19(6) | 22(6) |
| 86(6) | 338(15) | -8(6) | 0(11) | 21(9) |
| 80(5) | 108(6) | -29(4) | -5(5) | -6(5) |
| 261(11) | 237(13) | 28(8) | 54(9) | 146(11) |
| 111(6) | 111(7) | -5(5) | 3(5) | 21(6) |
| 96(5) | 119(7) | -12(4) | 2(5) | -2(6) |
| 192(7) | 114(6) | 2(5) | -6(5) | 3(6) |
| 165(7) | 125(7) | -5(6) | -13(6) | -19(7) |
| 128(2) | 173(2) | 12(1) | -25(2) | 0(2) |
| 122(6) | 166(9) | 4(5) | 3(6) | 43(7) |
| 443(17) | 150(10) | 45(10) | 18(7) | -17(12) |
Tabelul 7 Pozițiile hidrogenului: Forma B
| Atom | A | Y | Z | U*10E2 |
| H21 | 0,1283(0) | 0,0616(0) | 0,7084(0) | 4,86(0) |
| H22 | 0,2159(0) | 0,0306(0) | 0,7857(0) | 4,86(0) |
| H31 | 0,1272(0) | 0,0969(0) | 1,0910(0) | 4,51(0) |
| H3 | 0,2243(0) | 0,0785(0) | 1,3075(0) | 6,11(0) |
| H61 | -0,0043(0) | 0,0983(0) | 1,2199(0) | 4,99(0) |
RO 123296 Β1
Tabelul 7 (continuare)
| Atom | A | Y | Z | U*10E2 |
| H71 | -0,1059(0) | 0,0964(0) | 0,8057(0) | 5,69(0) |
| H7 | -0,1609(0) | 0,1655(0) | 0,9542(0) | 7,62(0) |
| H81 | 0,0313(0) | 0,1244(0) | 0,7484(0) | 5,58(0) |
| H91 | -0,0180(0) | 0,2062(0) | 1,0453(0) | 6,10(0) |
| H92 | 0,0520(0) | 0,1619(0) | 1,1189(0) | 6,10(0) |
| H101 | 0,1365(0) | 0,1874(0) | 0,7953(0) | 7,47(0) |
| H102 | 0,0691(0) | 0,2349(0) | 0,7527(0) | 7,47(0) |
| H111 | 0,0976(0) | 0,2651(0) | 1,1204(0) | 7,74(0) |
| H112 | 0,1633(0) | 0,2170(0) | 1,1686(0) | 7,74(0) |
| H131 | 0,3308(0) | 0,2613(0) | 0,8107(0) | 7,31(0) |
| H141 | 0,3779(0) | 0,2094(0) | 1,1016(0) | 7,61(0) |
| H142 | 0,2780(0) | 0,1920(0) | 1,1530(0) | 7,61(0) |
| H151 | 0,3046(0) | 0,1836(0) | 0,6859(0) | 5,74(0) |
| H16 | 0,2693(0) | 0,1161(0) | 1,0487(0) | 5,71(0) |
| H171 | 0,0304(0) | -0,0088(0) | 1,3753(0) | 6,33(0) |
| H172 | 0,1318(0) | 0,0064(0) | 1,4171(0) | 6,33(0) |
| H173 | 0,0577(0) | 0,0512(0) | 1,4165(0) | 6,33(0) |
| H181 | 0,0633(0) | -0,0501(0) | 1,0184(0) | 5,58(0) |
| H182 | 0,1192(0) | -0,0207(0) | 0,8122(0) | 5,58(0) |
| H183 | 0,1655(0) | -0,0370(0) | 1,0628(0) | 5,58(0) |
| H191 | -0,1481(0) | 0,0774(0) | 1,3099(0) | 8,04(0) |
| H192 | -0,1459(0) | 0,0330(0) | 1,1036(0) | 8,04(0) |
| H193 | -0,0849(0) | 0,0274(0) | 1,3402(0) | 8,04(0) |
| H201 | -0,0094(0) | 0,1955(0) | 0,5429(0) | 7,89(0) |
| H202 | -0,0763(0) | 0,1475(0) | 0,5059(0) | 7,89(0) |
| H203 | -0,1024(0) | 0,1951(0) | 0,6816(0) | 7,89(0) |
| H211 | 0,1596(0) | 0,2886(0) | 0,6259(0) | 11,47(0) |
| H212 | 0,1382(0) | 0,3292(0) | 0,8404(0) | 11,47(0) |
| H213 | 0,2355(0) | 0,3265(0) | 0,7267(0) | 11,47(0) |
| H231 | 0,5051(0) | 0,1602(0) | 1,0559(0) | 6,57(0) |
| H291 | 0,5291(0) | 0,0702(0) | 1,2584(0) | 7,73(0) |
| H301 | 0,7003(0) | 0,0920(0) | 0,4744(0) | 13,05(0) |
| H302 | 0,7623(0) | 0,1165(0) | 0,6811(0) | 13,05(0) |
| H303 | 0,7525(0) | 0,0542(0) | 0,6572(0) | 13,05(0) |
RO 123296 Β1
Pe baza datelor de mai sus, s-a concluzionat că Formele A și B sunt entități cristaline unice.
Exemplele care urmează sunt nelimitative și au scopul de a ilustra aplicarea invenției.
Exemplul 1. [1S-[1R*3R*(E), 7R* 10S* 11R* 12R* 16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16pentametil-3-[ 1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[ 14,1,0]heptadecan-5,9diona într-un balon de 125 ml cu fund rotund, cu manta și cu agitator mecanic, s-a combinat epotilonă-B (5,08 g), azidă de tetrabutilamoniu (Bu4NN3) (3,55 g, 1,25 echivalenți), clorură de amoniu (1,07 g, 2 echivalenți), apă (1,8 ml, 10 echivalenți), tetrahidrofuran (THF)(15 ml) și Ν,Ν-dimetilformamidă (DMF)((15 ml). Amestecul s-a inertizat prin barbotare de azot timp de 15 min. într-un al doilea balon s-a încărcat tetrahidrofuran (70 ml), urmat de trimetilfosfină (PMe3) (1,56 ml, 1,5 echivalenți), apoi aducttris(dibenzilidenacetonă)-dipaladiu(0)-cloroform (Pd2(dba)3CHCI3) (0,259 g, 0,025 echivalenți). Amestecul catalitic s-a agitat timp de 20 min la temperatura ambiantă, apoi s-a adăugat la amestecul de epotilonă-B. Amestecul combinat s-a agitat timp de 4,5 h la 30°C. Amestecul de reacție s-a filtrat pentru îndepărtarea clorurii de amoniu solide (NH4CI). Filtratul a conținut sarea de tetrabutilamoniu a acidului [3S,eR^S,nS,2R,3S)-3-[(2S,3E)-2-amino-3-metil-4-(2-metil-4-tiazolil)-3-butenil]-P,£-dihidioxiY,Y,e,q,2-pentametil-5-oxooxiranundecanoic (1:1) cu o suprafață HPLC de 94,1%.
într-un balon de 500 ml s-au combinat clorhidrat de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3etilcarbodiimidă (EDCI) (3,82 g, 2 echivalenți), hidrat de 1-hidroxi-7-benztriazol (HOBt) (1,68 g, 1,1 echivalenți), carbonat de potasiu (1,38 g, 1 echivalenți), Ν,Ν-dimetilformamidă (DMF) (40 ml) și tetrahidrofuran (THF) (160 ml). Amestecul s-a încălzit la 35°C și filtratul de mai sus s-a adăugat în picături timp de trei ore. Acest amestec s-a agitat apoi încă o oră la 35°C. Amestecul de reacție s-a distilat sub vid, pentru a reduce volumul la circa 80 ml. Soluția rezultată s-a separat între 100 ml acetat de etil și 100 ml apă. Stratul apos s-a extras din nou cu 100 ml acetat de etil. Straturile organice combinate s-au extras cu 50 ml apă și apoi cu soluție salină 20 ml. Soluția produsului rezultat s-a filtrat printr-un strat Zeta Plus® și apoi s-a stripat, obținându-se un ulei. Uleiul brut s-a dizolvat în diclormetan (20 ml) și s-a spălat cu apă pentru a îndepărta urmele finale ale solvenților de sinteză și s-a stripat cu obținerea unui solid. Solidul brut s-a cromatografiat pe silicagel 60 (35 ml silice per gram de produs teoretic) cu un eluent format din 88% diclormetan (CH2CI2), 10-30% acetat de etil (EtOAc) și 2% trietilamină (Et3N). Fracțiile s-au analizat prin HPLC, fracțiile cele mai pure sau combinat și s-au stripat, cu obținerea unui solid purificat. Solidul rezultat, circa 2 g, s-a suspendat în acetat de etil (32 ml) timp de 40 min, apoi s-a adăugat treptat ciclohexan (C6H12) (16 ml) și amestecul s-a răcit la 5°C. Solidul purificat s-a colectat pe hârtie de filtru, s-a spălat cu acetat de etil/ciclohexan rece și s-a uscat. Randamentul a fost de 1,72g (randament 38%) solid alb, [1S-[1R*,3R*(E),7R*S,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi8,8,10,12,16-pen ta metil-3-[1-meti 1-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17oxabiciclo[14,1,0]heptadecan-5,9-dionă, cu o suprafață HPLC de 99,2%.
Exemplul 2. [1S-[1R*3R*(E), 7R*, 10S* 11R* 12R* 16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12J16pentametil-3-[ 1-metil-2-(2-metil-4-tiazoli!)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[ 14,1,0]heptadecan-5,9diona, Forma A într-un balon de 250 ml cu trei gâturi s-au încărcat 0,61 g compus din titlu care s-a purificat (filtrare prin strat de silicagel cu eluent EtOAc/hexan/Et3N, suprafața HPLC de 96,88) și acetat de etil (28 ml, 46 ml/1 g). Suspensia rezultată s-a încălzit la 75°C. Toate solidele sau dizolvat după ce suspensia s-a agitat la 75°C, timp de 60 min. Soluția obținută s-a răcit între 75 și 50°C, timp de 120 min, la 60°C s-au adăugat, cristale de însămânțate ale Formei A. Amestecul s-a răcit apoi la 20°C, timp de 120 min, timp în care s-a adăugat în picături ciclohexan (35 ml, 57 ml/g). Suspensia obținută s-a răcit la -10°C, timp de 120 min și s-a menținut încă 60 min. Suspensia s-a filtrat și cristalele albe obținute s-au uscat, obținându-se 0,514 g compus din titlu, Forma A, cu un randament de 84,3% și o suprafață HPLC de 99,4.
RO 123296 Β1
Forma A - Procedeu alternativ 1 într-un balon cu trei gâturi de 250 ml s-au încărcat 0,51 g compus din titlu care s-a purificat (filtrare pe strat de silicagel cu eluent EtOAc/hexan/Et3N, suprafața HPLC de 96) și 3 acetat de etil (8,5 ml, 16,7 ml/1 g). Suspensia rezultată s-a încălzit la 80°C. Soluția obținută s-a răcit de la 80°C la 70°C, timp de 60 min, la 70°C s-au adăugat cristale de însămânțare 5 ale Formei A. Temperatura s-a coborât la 30°C, timp de 180 min. Cristalele au apărut la 65°C. Soluția s-a răcit în continuare la -10°C, timp de 180 min, timp în care într-un interval 7 de 30 min, s-a adăugat, în picături, ciclohexan (10,2 ml, 20 ml/1 g). Suspensia obținută s-a menținut răcită încă 60 min. Suspensia s-a filtrat și s-au obținut cristale albe care s-au uscat 9 și s-au obținut 0,43 g compus din titlu, Forma A, cu un randament de 84,3% cu o suprafață HPLC de 99,7%. 11
Forma A - Procedeu alternativ într-un balon cu trei gâturi de 500 ml s-au încărcat 18,3 g amestec de Forme A și B 13 care s-a purificat (filtrare pe strat de silicagel cu eluent EtOAc/diclormetan/Et3N, suprafața HPLC de 99) și acetat de etil (183 ml, 10 ml/1 g). Suspensia rezultată s-a încălzit la 75°C, 15 s-au adăugat cristale de însămânțare ale Formei A și temperatura s-a menținut timp de 30 min. La amestec s-a adăugat în picături ciclohexan (90,2 ml, 5 ml/1 g), menținând 17 temperatura la 70°C. După terminarea adăugării, s-a coborât temperatura la 20°C și amestecul s-a menținut cu agitare încă 18 h. S-a coborât temperatura la 5°C și s-a menținut 19 timp de 5 h. Suspensia s-a filtrat și s-au obținut cristale albe, care după uscare au dat 16,1 g compus din titlu, Forma A, cu un randament de 88% cu o suprafață HPLC de 99,49%. 21
Exemplul 3. [1S-[1R*3R*(E), 7R* 10S* 11R* 12R* 16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16pentametil-3-[ 1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabicicio[ 14,1,0]heptadecan-5,9- 23 diona, Forma B într-un balon cu trei gâturi de 250 ml s-a încărcat 0,108 g compus din titlu, care nu 25 s-a purificat ca în exemplul 2, N,N-dimetilforrnamidă (0,0216 g) și acetat de etil (5 ml, 46 ml/1 g). Suspensia rezultată s-a încălzit la 80°C și s-a agitat timp de 30 min, pentru a se 27 dizolva toate solidele. Soluția obținută s-a răcit de la 80 la 30°C, timp de 120 min, cristalele apărând la 38°C. S-a adăugat, în picături, ciclohexan (7,5 ml, 69,5 ml/g), timp de 30 min, timp 29 în care temperatura s-a adus la -10°C, timp de 60 min și s-a menținut încă 120 min. Suspensia s-a filtrat și cristalele albe obținute s-au uscat, obținându-se 0,082 g compus din 31 titlu, Forma B, cu un randament de 76% și o suprafață HPLC de 99,6.
Forma B - Procedeu alternativ 33 într-un balon cu trei gâturi de 250 ml s-au încărcat 0,458 g compus din titlu, care nu s-a purificat ca în exemplul 2 și a avut un conținut de 6% Ν,Ν-dimetilformamidă și acetat de 35 etil (10 ml, 21,8 ml/1 g). Suspensia rezultată s-a încălzit la 78°C, timp de 30 min, pentru a se dizolva toate solidele. Soluția obținută s-a răcit de la 78 la 10°C, timp de 120 min. La 10°C 37 s-au adăugat cristale de însămânțare ale Formei A. Timp de 60 min s-a adăugat, în picături, ciclohexan (20 ml, 43,7 ml/1 g), în timp ce temperatura s-a coborât la -10°C, timp de 120 min 39 și s-a menținut încă 120 min. Suspensia obținută s-a filtrat și s-au obținut cristale albe care s-au uscat și s-au obținut 0,315 g compus din titlu. Forma B, cu un randament de 68,8% cu 41 o suprafață HPLC de 98,2.
Forma B - Procedeu alternativ43
O sticlă Wheaton de 5 ml s-a încărcat cu 250 mg compus din titlu, care nu s-a purificat ca în exemplul 2 și toluen (3,75 ml, 15 ml/ g) și suspensia rezultată s-a încălzit la45
75°C și s-a menținut timp de 30 min. Suspensia rezultată s-a lăsat să se răcească la 20°C și s-a menținut la această temperatură timp de 18 h, cu agitare. Suspensia s-a filtrat și s-au47 obținut cristale albe, care după uscare au dat 150 mg compus din titlu, Forma B, cu un randament de 60%, cu o suprafață HPLC de 99,2%.49
Claims (25)
- Revendicări1. Formă polimorfă cristalină a unui analog de epotilonă reprezentat prin formula:I care cuprinde Forma A caracterizată prin următorii parametri ai celulei unitare: Dimensiunile celulei a = 14,152(6) Â b = 30,72(2) Â c = 6,212(3) ÂVolum = 2701(4) A3Grup spațial P212121OrtorombicMolecule/celula unitară 4Densitate (Calculată)(g/cm3) 1,247Punct de topire 182-185°C (descompunere);Și picurile caracteristice în diagrama de difracție în pulbere a razelor X la valori de 2 teta (CuKa λ = 1,5406 Â la 22°C); 5,69; 6,76; 8,38; 11,43; 12,74; 13,62; 14,35; 15,09; 15,66; 16,43; 17,16; 17,66; 18,31; 19,03; 19,54; 20,57; 21,06; 21,29; 22,31; 23,02; 23,66; 24,18; 14,98; 25,50; 26,23; 26,23; 26,46; 27,59; 28,89; 29,58; 30,32; 31,08 și 31,52 sauForma B caracterizată prin următorii parametri ai celulei unitare:Dimensiunile celulei a = 16,675(2) Â b = 28,083(4) Â c = 6,054(1) ÂVolum = 2835(1) A3Grup spațial P212121OrtorombicMolecule/celula unitară 4Densitate (Calculată)(g/cm3) 1,187Punct de topire 191-199°C (descompunere);și picurile caracteristice în diagrama de difracție în pulbere a razelor X la valori de 2 teta (CuKa λ = 1,5406 Â la 22°C); 6,17; 10,72; 12,33; 14,17; 14,93; 15,88; 16,17; 17,11; 17,98; 19,01; 19,61; 20,38; 21,55; 21,73; 22,48; 23,34; 23,93; 24,78; 25,15; 25,90; 26,63; 27,59; 28,66; 29,55; 30,49 și 31,22.RO 123296 Β1
- 2. Formă polimorfă cristalină a unui analog de epotilonă cu formula:care conține Forma A caracterizată prin diagrama de difracție în pulbere a razelor X prezentată în fig. 1 și un spectru Raman cum este cel prezentat în fig. 5; sau Forma B caracterizată prin diagrama de difracție în pulbere a razelor X prezentată în fig. 2 și un spectru Raman cum este cel prezentat în fig. 6.
- 3. Formă polimorfă cristalină a unui analog de epotilonă reprezentat prin formula:Me care conține Forma A caracterizată printr-o solubilitate în apă de 0,1254, o solubilitate în soluție apoasă 3% de polisorbat 80 de 0,2511, un punct de topire cu descompunere între 27 182-185°C și o căldură a soluției de 20,6 kJ/mol; sau Forma B caracterizată printr-o solubilitate în apă de 0,1907, o solubilitate în soluție apoasă 3% de polisorbat 80 de 0,5799, 29 un punct de topire cu descompunere între 191-199Ό și o căldură de dizolvare de 9,86 kJ/mol. 31
- 4. Formă polimorfă cristalină a unui analog de epotilonă reprezentat prin formula:numita formă polimorfă cristalină fiind substanțial lipsit de material amorf.RO 123296 Β1
- 5. Formă polimorfă cristalină a unui analog de epotilonă reprezentat prin formula:numita formă polimorfă cristalină având o puritate de cel puțin 98,2%.
- 6. Formă polimorfă cristalină a unui analog de epotilonă reprezentat prin formula:numita formă polimorfă cristalină având o puritate de cel puțin 99,2%.
- 7. Formă polimorfă cristalină a unui analog de epotilonă reprezentat prin formula:numita formă polimorfă cristalină având o puritate de cel puțin 99,4%.
- 8. Formă polimorfă cristalină, conform revendicărilor 1,2 sau 3, în care numita formă polimorfă este Forma A.
- 9. Formă polimorfa cristalină, conform revendicărilor 1,2 sau 3, în care numita formă polimorfă este Forma B.
- 10. Material cristalin care cuprinde un amestec de Formă A și Formă B conform revendicării 1, 2 sau 3.
- 11. Procedeu de obținere a unei forme polimorfe cristaline care este Forma A a analogului de epotilonă reprezentat prin formula I în revendicarea 1, care cuprinde încălzirea unei suspensii a analogului reprezentat prin formula I în 8 până la 16 ml acetat de etil per gram de analog, la 75°C, menținând temperatura timp de o oră, adăugarea unei cantități de ciclohexan în raport față de cantitatea de acetat de etil de la 1:2 la 2:2, răcirea amestecului de reacție la temperatura ambiantă, menținerea amestecului sub agitare de la 12 la 96 h, răcirea în continuare la 5°C timp de două ore și recuperarea Formei A cristaline din aceasta.
- 12. Procedeu conform revendicării 11, în care cantitatea de ciclohexan adăugată este la un raport de 1:2 față de cantitatea de acetat de etil utilizată pentru a obține suspensia.
- 13. Procedeu conform revendicării 11, în care suspensia analogului reprezentat prin formula I, în acetat de etil, se încălzește la 75°C, se adaugă cristale de însămânțare și amestecul se menține timp de 30 min, după care se adaugă respectiva cantitate deRO 123296 Β1 ciclohexan, menținând amestecul la 70°C, se răcește amestecul la temperatura ambiantă, 1 menținând amestecul cu agitare timp de 18 h, se răcește în continuare la 5°C timp de două ore și se recuperează din aceasta Forma A cristalină. 3
- 14. Procedeu conform revendicării 11, în care suspensia analogului reprezentat prin formula I în acetat de etil se încălzește la 75°C, cel puțin o oră, până se obține o soluție, se 5 răcește soluția la 50°C, timp de două ore, adăugând cristale de însămânțare când temperatura atinge 60°C, se răcește soluția la 30°C, timp de trei ore, se reduce în continuare 7 temperatura soluției la -10°C, timp de trei ore, în timpul unei ore din acest interval de timp se adaugă, în picături, cantitatea de ciclohexan, menținând amestecul rezultat la -10°C, timp de 9 o oră și se recuperează din aceasta Forma A cristalină.
- 15. Procedeu de obținere a unei forme polimorfe cristaline care este Forma Ba 11 analogului de epotilonă reprezentat prin formula I în revendicarea 1, care conține încălzirea unei suspensii a analogului reprezentat prin formula I, în 40 până la 50 ml acetat de etil per 13 gram din analog, la 75 până la 80°C, menținând temperatura timp de o oră, cu formarea unei soluții, menținerea soluției la temperatură 30 min, răcirea soluției la 30°C, timp de două ore, 15 scăderea în continuare a temperaturii soluției la -10°C, timp de o oră, timp în care se adaugă în picături, timp de 30 min, o cantitate de ciclohexan în raport față de cantitatea de acetat de 17 etil de la 1:2 la 2:2, menținerea amestecului rezultat la -10°C, timp de 2 h și recuperarea Formei B cristaline din aceasta. 19
- 16. Procedeu conform revendicării 15, în care suspensia analogului reprezentat prin formula I, în acetat de etil, se încălzește la 78°C, cu formarea unei soluții, se răcește soluția 21 la 10°C, timp de două ore, se adaugă cristale de însămânțare când temperatura atinge 10°C, se reduce în continuare temperatura soluției la -10°C, timp de două ore, timp în care se23 adaugă, în picături, numita cantitatea de ciclohexan, timp de 30 min, menținând amestecul rezultat la -10°C, timp de 2 h și se recuperează Forma B cristalină din aceasta.25
- 17. Procedeu de obținere a unei forme polimorfe cristaline care este Forma B a analogului de epotilonă reprezentat prin formula I în revendicarea 1, care conține încălzirea 27 unei suspensii a analogului reprezentat prin formula I în 10 până la 20 ml toluen per gram de analog la 75 până la 80°C, menținând temperatura timp de 30 min, răcirea amestecului 29 la 20°C, menținerea temperaturii timp de 18 h cu agitare și recuperarea Formei B cristaline din aceasta.31
- 18. Compoziție farmaceutică care cuprinde ca ingredient activ o cantitate eficientă de formă polimorfă cristalină așa cum s-a revendicat în revendicările 1,2,3, 4, 5, 6 sau 7 și 33 unul sau mai mulți purtători, excipienți sau diluanți acceptabili farmaceutic.
- 19. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 18, în care forma polimorfă 35 cristalină este Forma A.
- 20. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 18, în care forma polimorfă 37 cristalină este Forma B.
- 21. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 18, în care forma polimorfă 39 cristalină este un amestec de Forma A și Forma B.
- 22. Utilizare a unei forme polimorfe cristaline definită în revendicările 1,2,3, 4, 5, 641 sau 7, pentru fabricarea unui medicament pentru tratamentul cancerului și al altor boli proliferative.43
- 23. Utilizare conform revendicării 22, în care forma polimorfă cristalină este FormaA.45
- 24. Utilizare conform revendicării 22, în care forma polimorfă cristalină este FormaB.47
- 25. Utilizare conform revendicării 22, în care forma polimorfă cristalină este administrată parenteral.49
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22559000P | 2000-08-16 | 2000-08-16 | |
| PCT/US2001/024540 WO2002014323A2 (en) | 2000-08-16 | 2001-08-01 | Polymorphs of an epothilone analog |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO123296B1 true RO123296B1 (ro) | 2011-06-30 |
Family
ID=22845469
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ROA200300114A RO123296B1 (ro) | 2000-08-16 | 2001-08-01 | Forme polimorfe cristaline ale unui analog de epotilonă, procedeu de preparare a acestora şi utilizarea lor |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6689802B2 (ro) |
| EP (1) | EP1309597B1 (ro) |
| JP (1) | JP5046467B2 (ro) |
| KR (1) | KR100810342B1 (ro) |
| CN (1) | CN1269821C (ro) |
| AR (1) | AR034259A1 (ro) |
| AT (1) | ATE366735T1 (ro) |
| AU (2) | AU2001281082B2 (ro) |
| BG (1) | BG66132B1 (ro) |
| BR (1) | BR0113234A (ro) |
| CA (1) | CA2418109C (ro) |
| CY (1) | CY1107758T1 (ro) |
| CZ (1) | CZ305523B6 (ro) |
| DE (1) | DE60129334T2 (ro) |
| DK (1) | DK1309597T3 (ro) |
| EE (1) | EE05273B1 (ro) |
| ES (1) | ES2288518T3 (ro) |
| GE (1) | GEP20053495B (ro) |
| HR (1) | HRP20030190B1 (ro) |
| HU (1) | HU229314B1 (ro) |
| IL (2) | IL153993A0 (ro) |
| IS (1) | IS2845B (ro) |
| LT (1) | LT5138B (ro) |
| LV (1) | LV13032B (ro) |
| MX (1) | MXPA03001431A (ro) |
| MY (1) | MY134129A (ro) |
| NO (1) | NO328500B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ523722A (ro) |
| PE (1) | PE20020290A1 (ro) |
| PL (1) | PL205628B1 (ro) |
| PT (1) | PT1309597E (ro) |
| RO (1) | RO123296B1 (ro) |
| RU (1) | RU2272039C2 (ro) |
| SI (1) | SI21100B (ro) |
| SK (1) | SK287876B6 (ro) |
| TW (1) | TWI320040B (ro) |
| UA (1) | UA75365C2 (ro) |
| UY (1) | UY26886A1 (ro) |
| WO (1) | WO2002014323A2 (ro) |
| YU (1) | YU12103A (ro) |
| ZA (1) | ZA200300522B (ro) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999001124A1 (en) * | 1996-12-03 | 1999-01-14 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
| US20050043376A1 (en) * | 1996-12-03 | 2005-02-24 | Danishefsky Samuel J. | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
| US6605599B1 (en) | 1997-07-08 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
| US6194181B1 (en) * | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| US20020058286A1 (en) * | 1999-02-24 | 2002-05-16 | Danishefsky Samuel J. | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| US6518421B1 (en) * | 2000-03-20 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of epothilone analogs |
| IL156580A0 (en) * | 2001-01-25 | 2004-01-04 | Bristol Myers Squibb Co | A method for formulating an epothilone analog for parenteral use and pharmaceutical preparations including an epothilone analog |
| AU2002245296B2 (en) * | 2001-01-25 | 2006-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of administering epothilone analogs for the treatment of cancer |
| BR0207487A (pt) | 2001-02-20 | 2004-08-10 | Brystol Myers Squibb Company | Método de tratamento de tumores em mamìferos e uso de compostos de epotilona |
| WO2002072085A1 (en) * | 2001-03-14 | 2002-09-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases |
| EP1485090B1 (en) * | 2002-03-08 | 2007-10-10 | Novartis AG | Combinations comprising an epothilone derivative and an imidazotetrazinone |
| US7649006B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-01-19 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| US6921769B2 (en) | 2002-08-23 | 2005-07-26 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| DE60330407D1 (de) * | 2002-08-23 | 2010-01-14 | Sloan Kettering Inst Cancer | Synthese von Epothilonen, Zwischenprodukte davon, Analoga und ihre Verwendung |
| US20050171167A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-08-04 | Haby Thomas A. | Process and formulation containing epothilones and analogs thereof |
| ITMI20032144A1 (it) * | 2003-11-07 | 2005-05-08 | Alfa Wassermann Spa | Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e |
| US20090004277A1 (en) * | 2004-05-18 | 2009-01-01 | Franchini Miriam K | Nanoparticle dispersion containing lactam compound |
| EP1640004A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-03-29 | Schering Aktiengesellschaft | Use of epothilones in the treatment of bone metastases and bone tumors or cancers |
| EP1824458A1 (en) * | 2004-11-18 | 2007-08-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Enteric coated bead comprising epothilone or an epothilone analog, and preparation and administration thereof |
| AR052142A1 (es) | 2004-11-18 | 2007-03-07 | Bristol Myers Squibb Co | Perla recubierta enterica que comprende ixabepilona, y preparacion y administracion de la misma |
| US20060121511A1 (en) | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Hyerim Lee | Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents |
| EP1674098A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-06-28 | Schering Aktiengesellschaft | Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water |
| EP2634252B1 (en) | 2005-02-11 | 2018-12-19 | University of Southern California | Method of expressing proteins with disulfide bridges |
| PT1698630E (pt) * | 2005-03-03 | 2014-09-15 | Alfa Wassermann Spa | Novas formas polimorfas de rifaximina, processos para a sua produção e a sua utilização nas preparações medicinais |
| US7772177B2 (en) | 2005-05-18 | 2010-08-10 | Aegera Therapeutics, Inc. | BIR domain binding compounds |
| US7693596B2 (en) | 2005-12-14 | 2010-04-06 | Dell Products L.P. | System and method for configuring information handling system integrated circuits |
| US20080286325A1 (en) * | 2006-01-05 | 2008-11-20 | Med Institute, Inc. | Cyclodextrin elution media for medical device coatings comprising a taxane therapeutic agent |
| US7919108B2 (en) * | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Cook Incorporated | Taxane coatings for implantable medical devices |
| US7875284B2 (en) * | 2006-03-10 | 2011-01-25 | Cook Incorporated | Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices |
| US20110104664A1 (en) | 2006-03-31 | 2011-05-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Biomarkers and methods for determining sensitivity to micortubule-stabilizing agents |
| US8008256B2 (en) * | 2006-05-01 | 2011-08-30 | University Of Southern California | Combination therapy for treatment of cancer |
| AU2007250443B2 (en) | 2006-05-16 | 2013-06-13 | Pharmascience Inc. | IAP BIR domain binding compounds |
| US8178566B2 (en) * | 2006-08-16 | 2012-05-15 | Novartis Ag | Crystal form of epothilone B and use in pharmaceutical compositions |
| US8463852B2 (en) * | 2006-10-06 | 2013-06-11 | Oracle International Corporation | Groupware portlets for integrating a portal with groupware systems |
| WO2008103916A2 (en) * | 2007-02-23 | 2008-08-28 | The Trustees Of Columbia Univeristy In The City Of New York | Compositions and methods for treating cancer or a neurotrophic disorder |
| EP2065054A1 (en) | 2007-11-29 | 2009-06-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Combinations comprising a prostaglandin and uses thereof |
| DE102007059752A1 (de) | 2007-12-10 | 2009-06-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone |
| EP2070521A1 (en) | 2007-12-10 | 2009-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Surface-modified nanoparticles |
| WO2010056901A2 (en) | 2008-11-13 | 2010-05-20 | University Of Southern California | Method of expressing proteins with disulfide bridges with enhanced yields and activity |
| EP2210584A1 (en) | 2009-01-27 | 2010-07-28 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer |
| WO2011098904A1 (en) | 2010-02-12 | 2011-08-18 | Aegera Therapeutics, Inc. | Iap bir domain binding compounds |
| IT1398550B1 (it) | 2010-03-05 | 2013-03-01 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo |
| KR20130086534A (ko) * | 2010-06-01 | 2013-08-02 | 플러스 케미칼스, 에스.에이. | 익사베필론의 고체 형태 |
| US9764038B2 (en) | 2011-12-23 | 2017-09-19 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of antibodies |
| ITBO20120368A1 (it) | 2012-07-06 | 2014-01-07 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso. |
| WO2014009426A2 (en) | 2012-07-13 | 2014-01-16 | Innate Pharma | Screening of conjugated antibodies |
| US10036010B2 (en) | 2012-11-09 | 2018-07-31 | Innate Pharma | Recognition tags for TGase-mediated conjugation |
| CN103183681B (zh) * | 2013-03-06 | 2016-01-13 | 浙江海正药业股份有限公司 | 伊沙匹隆的新晶型及其制备方法 |
| EP2968582B1 (en) | 2013-03-15 | 2020-07-01 | Innate Pharma | Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies |
| EP3010547B1 (en) | 2013-06-20 | 2021-04-21 | Innate Pharma | Enzymatic conjugation of polypeptides |
| JP6744212B2 (ja) | 2013-06-21 | 2020-08-19 | イナート・ファルマ・ソシエテ・アノニムＩｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ． | ポリペプチドの酵素的結合 |
| WO2019092148A1 (en) | 2017-11-10 | 2019-05-16 | Innate Pharma | Antibodies with functionalized glutamine residues |
| US20230062248A1 (en) | 2020-01-31 | 2023-03-02 | Allarity Therapeutics Europe ApS | Methods for predicting ixabepilone responsiveness in cancer patients |
| CN112409366A (zh) * | 2020-11-30 | 2021-02-26 | 湖北宏中药业股份有限公司 | 一种伊沙匹隆二聚体的高收率制备方法 |
| CN112457320A (zh) * | 2020-11-30 | 2021-03-09 | 湖北宏中药业股份有限公司 | 一种提高伊沙匹隆合成反应速率的方法 |
| CN112375085A (zh) * | 2020-11-30 | 2021-02-19 | 湖北宏中药业股份有限公司 | 一种伊沙匹隆反应液的高收率高纯度处理方法 |
Family Cites Families (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1000809A (en) * | 1960-11-02 | 1965-08-11 | James Oakes & Company Riddings | Pipe manufacture |
| DE2308418B2 (de) * | 1972-06-21 | 1976-04-08 | Petzetakis, Aristovoulos George, Moschaton, Piräus (Griechenland) | Verfahren und vorrichtung zum herstellen eines insbesondere grosskalibrigen rohres aus thermoplastischem kunststoff |
| JPS5240337B2 (ro) * | 1973-01-29 | 1977-10-12 | ||
| SE386365B (sv) * | 1973-07-25 | 1976-08-09 | L Brendling | Behallare av plast, gummi eller annat bojligt material, spec. avsedd for uppsamling av urin och/eller fekalier |
| JPS6398413A (ja) * | 1986-10-15 | 1988-04-28 | Smc Corp | 二重管およびその連続製造法 |
| DE3927569A1 (de) * | 1989-08-21 | 1991-02-28 | Fritz Egger Gmbh | Elektroabscheider zum abscheiden von schwebstoffen aus gasen |
| DE3939714A1 (de) * | 1989-12-01 | 1991-06-06 | Baedje K H Meteor Gummiwerke | Schlauch |
| WO1991011012A1 (en) * | 1990-01-05 | 1991-07-25 | Orscheln Co. | Flexible synthetic plastic conduit |
| DE4138042C2 (de) | 1991-11-19 | 1993-10-14 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilone, deren Herstellungsverfahren sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel |
| DE4206096A1 (de) * | 1992-02-27 | 1993-09-02 | Wolf Woco & Co Franz J | Koaxialrohr |
| DK1186606T4 (da) | 1995-11-17 | 2011-12-05 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilonderivater, deres fremstilling og anvendelse |
| DE19639456A1 (de) | 1996-09-25 | 1998-03-26 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilon-Derivate, Herstellung und Mittel |
| DE19542986A1 (de) | 1995-11-17 | 1997-05-22 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothilon-Derivate und deren Verwendung |
| EP0923583A1 (de) | 1996-08-30 | 1999-06-23 | Novartis AG | Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens |
| DE19645362A1 (de) | 1996-10-28 | 1998-04-30 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von Epothilon A und B und Derivaten |
| DE19636343C1 (de) | 1996-08-30 | 1997-10-23 | Schering Ag | Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B |
| DE19645361A1 (de) | 1996-08-30 | 1998-04-30 | Ciba Geigy Ag | Zwischenprodukte innerhalb der Totalsynthese von Epothilon A und B, Teil II |
| DK1367057T3 (da) | 1996-11-18 | 2009-01-19 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Epothiloner E og F |
| US6515016B2 (en) | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
| WO1999001124A1 (en) | 1996-12-03 | 1999-01-14 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof |
| US6204388B1 (en) | 1996-12-03 | 2001-03-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof |
| US6441186B1 (en) | 1996-12-13 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Epothilone analogs |
| DE19701758A1 (de) | 1997-01-20 | 1998-07-23 | Wessjohann Ludgar A Dr | Epothilone-Synthesebausteine |
| PT975638E (pt) * | 1997-02-25 | 2002-12-31 | Biotechnolog Forschung Mbh Gbf | Epothilons modificados nas cadeias laterais |
| DE19713970B4 (de) | 1997-04-04 | 2006-08-31 | R&D-Biopharmaceuticals Gmbh | Epothilone-Synthesebausteine II - Prenylderivate |
| WO1998047891A1 (de) | 1997-04-18 | 1998-10-29 | Studiengesellschaft Kohle Mbh | Selektive olefinmetathese von bi- oder polyfunktionellen substraten in komprimiertem kohlendioxid als reaktionsmedium |
| DE19821954A1 (de) | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Epothilon-Derivats |
| DE19720312A1 (de) | 1997-05-15 | 1998-11-19 | Hoechst Ag | Zubereitung mit erhöhter in vivo Verträglichkeit |
| DE19726627A1 (de) | 1997-06-17 | 1998-12-24 | Schering Ag | Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Epothilon |
| US6605599B1 (en) * | 1997-07-08 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
| US6384230B1 (en) | 1997-07-16 | 2002-05-07 | Schering Aktiengesellschaft | Thiazole derivatives, method for their production and use |
| ES2290993T3 (es) | 1997-08-09 | 2008-02-16 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nuevos derivados de epotilona, proceso para su produccion y su utilizacion farmaceutica. |
| DE19747580A1 (de) | 1997-10-28 | 1999-04-29 | Siemens Ag | Rangierfeld mit Anschlußleiste |
| US6365749B1 (en) * | 1997-12-04 | 2002-04-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs |
| SK287775B6 (sk) | 1998-02-05 | 2011-09-05 | Novartis Ag | Farmaceutická formulácia obsahujúca epothilon, infúzny roztok a použitie farmaceutickej formulácie |
| US6194181B1 (en) | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| DE19807505A1 (de) | 1998-02-21 | 1999-08-26 | Roland Man Druckmasch | Bogenrotationsdruckmaschine mit Druckeinheiten für den Mehrfarbendruck und wenigstens einer Beschichtungseinheit |
| FR2775187B1 (fr) | 1998-02-25 | 2003-02-21 | Novartis Ag | Utilisation de l'epothilone b pour la fabrication d'une preparation pharmaceutique antiproliferative et d'une composition comprenant l'epothilone b comme agent antiproliferatif in vivo |
| DE69927790T2 (de) | 1998-02-25 | 2006-07-20 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Synthese von epothilonen, ihren zwischenprodukten und analogen verbindungen |
| WO2000000485A1 (de) | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Schering Aktiengesellschaft | Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung, zwischenprodukte und ihre pharmazeutische verwendung |
| WO2000009317A1 (en) * | 1998-08-12 | 2000-02-24 | Proteus Inc. | Ribbed core dual wall structure |
| CN1122668C (zh) | 1998-12-22 | 2003-10-01 | 诺瓦提斯公司 | 环氧噻酮衍生物，其制备方法及其药物组合物 |
| RU2242229C2 (ru) * | 1999-01-19 | 2004-12-20 | Новартис Аг | Применение эпотилонов для лечения рака |
| AR023792A1 (es) | 1999-04-30 | 2002-09-04 | Bayer Schering Pharma Ag | Derivados 6-alquenilo- y 6-alquinilo-epotilona, los procedimientos para prepararlos y su empleo en productos farmaceuticos |
| US6605559B1 (en) * | 1999-09-29 | 2003-08-12 | Daihatsu Motor Co., Ltd. | Dimethyl ether reforming catalyst |
| US6518421B1 (en) | 2000-03-20 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of epothilone analogs |
| HU229349B1 (en) | 2001-01-25 | 2013-11-28 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for preparation of pharmaceutical composition containing epothilone analogs useful for treatment of cancer |
| IL156580A0 (en) * | 2001-01-25 | 2004-01-04 | Bristol Myers Squibb Co | A method for formulating an epothilone analog for parenteral use and pharmaceutical preparations including an epothilone analog |
| US9317043B2 (en) | 2013-12-19 | 2016-04-19 | Google Inc. | Path based power generation control for an aerial vehicle |
-
2001
- 2001-01-08 UA UA2003032259A patent/UA75365C2/uk unknown
- 2001-07-26 MY MYPI20013545 patent/MY134129A/en unknown
- 2001-08-01 MX MXPA03001431A patent/MXPA03001431A/es active IP Right Grant
- 2001-08-01 HR HR20030190A patent/HRP20030190B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-01 EP EP01959536A patent/EP1309597B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-01 BR BR0113234-2A patent/BR0113234A/pt active Search and Examination
- 2001-08-01 WO PCT/US2001/024540 patent/WO2002014323A2/en not_active Ceased
- 2001-08-01 CN CNB018170641A patent/CN1269821C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-01 CA CA2418109A patent/CA2418109C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-01 AU AU2001281082A patent/AU2001281082B2/en not_active Ceased
- 2001-08-01 GE GE5091A patent/GEP20053495B/en unknown
- 2001-08-01 IL IL15399301A patent/IL153993A0/xx unknown
- 2001-08-01 JP JP2002519462A patent/JP5046467B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-01 PT PT01959536T patent/PT1309597E/pt unknown
- 2001-08-01 RO ROA200300114A patent/RO123296B1/ro unknown
- 2001-08-01 CZ CZ2003-418A patent/CZ305523B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-01 AT AT01959536T patent/ATE366735T1/de active
- 2001-08-01 KR KR1020037002256A patent/KR100810342B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-01 DE DE60129334T patent/DE60129334T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-01 NZ NZ523722A patent/NZ523722A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-01 ES ES01959536T patent/ES2288518T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-01 HU HU0300826A patent/HU229314B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-08-01 PL PL365610A patent/PL205628B1/pl unknown
- 2001-08-01 DK DK01959536T patent/DK1309597T3/da active
- 2001-08-01 AU AU8108201A patent/AU8108201A/xx active Pending
- 2001-08-01 SI SI200120055A patent/SI21100B/sl not_active IP Right Cessation
- 2001-08-01 YU YU12103A patent/YU12103A/sh unknown
- 2001-08-01 RU RU2003106431/04A patent/RU2272039C2/ru active
- 2001-08-01 SK SK134-2003A patent/SK287876B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-08-01 EE EEP200300063A patent/EE05273B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 US US09/925,112 patent/US6689802B2/en not_active Ceased
- 2001-08-10 TW TW090119585A patent/TWI320040B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-08-15 AR ARP010103901A patent/AR034259A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-15 UY UY26886A patent/UY26886A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-16 PE PE2001000818A patent/PE20020290A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-01-16 IL IL153993A patent/IL153993A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-16 BG BG107467A patent/BG66132B1/bg unknown
- 2003-01-20 ZA ZA200300522A patent/ZA200300522B/en unknown
- 2003-02-11 IS IS6714A patent/IS2845B/is unknown
- 2003-02-14 NO NO20030707A patent/NO328500B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-02-25 LT LT2003017A patent/LT5138B/lt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-07 LV LVP-03-28A patent/LV13032B/en unknown
-
2004
- 2004-02-06 US US10/773,819 patent/US6982276B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-03-09 US US11/076,589 patent/USRE39251E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-11-10 US US11/271,456 patent/US7153879B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-10-11 CY CY20071101304T patent/CY1107758T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO123296B1 (ro) | Forme polimorfe cristaline ale unui analog de epotilonă, procedeu de preparare a acestora şi utilizarea lor | |
| AU2001281082A1 (en) | Polymorphs of an epothilone analog | |
| WO2022268230A1 (zh) | 作为kif18a抑制剂的化合物 | |
| KR100854886B1 (ko) | 키랄 프로피온산 유도체의 제조방법 | |
| DE60127451T2 (de) | Inhibitoren des Papillomavirus | |
| JPS6219583A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| CN106795177A (zh) | Bace1抑制剂 | |
| HK1052010B (en) | Polymorphs of an epothilone analog | |
| JP2022524113A (ja) | ＢＥＴ Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎタンパク質の阻害とＰＤ－Ｌ１遺伝子の調節の両方の効果を持つ化合物 | |
| CN110066271A (zh) | 吡咯衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 |