CN110066271A - 吡咯衍生物、其制备方法、药物组合物及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种吡咯衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐具有如下结构。本发明的吡咯衍生物具有良好的IDO抑制作用，可以有效治疗、缓解和/或预防由于免疫抑制所引起的各种相关疾病，例如肿瘤、病毒感染或自身免疫性疾病等。

Description

吡咯衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
技术领域
本发明涉及一种吡咯衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。
背景技术
吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是由一些替代性活化巨噬细胞和其它免疫调节细胞(也被许多肿瘤用来作为破坏免疫的策略)所产生的免疫调节酶，在人类中是由IDO基因编码。它的作用是分解必需L-色氨酸到犬尿氨酸(kynurenine)。色氨酸的耗竭以及其代谢产物会导致对免疫反应的强烈抑制作用，造成T细胞的生长的停止，阻断T细胞的活化，诱导T细胞凋亡和增加调节性T细胞的生成。由色氨酸到犬尿氨酸代谢途径现已确立为固有免疫和适应性免疫的关键调节通路。
大量的临床前研究表明这个免疫耐受途径在肿瘤免疫，自身免疫，感染，移植排斥，和过敏中都是激活的。癌细胞IDO的活性的增高现在被认为是癌的增值和转移的一个重要的因素。研究表明，IDO使得肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞功能失活或不再能攻击病人的癌细胞，事实上，许多人类癌症，如前列腺癌，结肠直肠癌，胰腺癌，子宫颈癌，胃癌，卵巢癌，脑癌，肺癌等，都过量表达人类IDO。IDO的抑制可以逆转肿瘤对人体免疫功能的抑制，从而产生一种有效的抗肿瘤免疫反应。由于IDO抑制剂可以激活T细胞从而增强人体的免疫功能，IDO抑制剂对许多疾病都有治疗作用，包括肿瘤耐药性和排斥，慢性感染，HIV感染和艾滋病，自身免疫性疾病或病症，如类风湿性关节炎，免疫耐受和预防子宫内胎儿排斥。IDO的抑制剂也可以用于治疗神经或神经精神疾病或障碍，如抑郁症(Protula等人，2005，血液，106:238290；Munn等，1998年，科学281:11913)。
大量临床前和临床研究表明，抑制IDO能够增强机体的免疫能力，并显著提高各种化学治疗药物的抗肿瘤药效和对其它免疫抑制所引起的疾病的疗效(C.J.D.Austin andL.M.Rendina,Drug Discovery Today 2014，1-9)。IDO-/-小鼠基因敲除是可行的，而且小鼠是健康的，这意味着IDO抑制可能不会造成严重的由作用机理产生的毒性。
目前正在开发的IDO小分子抑制剂来治疗和预防上述与IDO相关的疾病，例如，PCT专利申请WO99/29310公开了改变T细胞介导免疫的方法，包括通过给予一定量的1-甲基DL色氨酸或p-(3苯并呋喃基)-DL-丙氨酸来改变局部色氨酸和色氨酸代谢物的胞外浓度(Munn，1999年)。WO2004/0234623中公开了能够抑制吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)活性的化合物；美国专利申请2004/0234623公开了一种通过服用IDO抑制剂并结合其它治疗方式来治疗癌症或感染患者的方法。
鉴于大量实验数据表明IDO抑制剂对免疫抑制、肿瘤抑制、慢性感染、病毒感染包括HIV感染、自身免疫性疾病或紊乱及宫内胎儿排斥反应等有良好的治疗和预防，因此，最好采用通过抑制IDO活性达到抑制色氨酸降解的治疗方法。当恶性肿瘤或HIV等病毒抑制T细胞时，IDO抑制剂可以用于增强T细胞的活性。此外，IDO化学已经研究得比较清楚，并且其x-光晶体结构也得到解析，这有助于更好地用基于结构的药物设计和药物的结构优化。IDO是目前用于治疗性干预的一个很有吸引力的靶标。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供了一种新型吡咯衍生物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明的吡咯衍生物具有良好的IDO抑制作用，可以有效治疗、缓解和/或预防由于免疫抑制所引起的各种相关疾病，例如肿瘤、传染性疾病及自身免疫类疾病等。
尽管本发明公开的如式(I)所示的化合物的活性是通过抑制IDO表现出来的，但是其抑制IDO活性的机制尚未研究透彻，并且也不排除其具有抑制TDO(色氨酸2,3-双加氧酶)活性的可能性。因此，本发明中所有涉及“IDO抑制剂”均可包括以下含义：IDO抑制剂、TDO抑制剂、或IDO和TDO双抑制剂。
本发明提供了一种吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐；
其中，A为{例如}、{例如}、{例如}、{例如}、
R为H、-C(O)N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)2N(Ra)2、-S(O)2Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、或5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、或3-8元杂环烷基为未取代或者选择性地被1～3个选自：氘、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基、-C(O)OH、-C(O)O-C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NH(CO)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2-NH(C1-6烷基)、-S(O)2-N(C1-6烷基)2、C3-8环烷基和3-8元杂环烷基的取代基取代在任意位置；Ra为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基C1-6烷基、或3-8元杂环烷基C1-6烷基；
R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、氘代甲基、或2-氘代丙-2-基；
R2为氢、氘、卤素、或C1-3烷基；
R3为
R4为甲基、甲氧基、氰基、三氟甲氧基、乙氧基、或二氟甲氧基；
R5为氢、氘、卤素、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、或卤代C1-3烷氧基。
以下所述的如式(I)所述的所有实施方案、及任意实施方案的组合均包含在本发明如式(I)所示的结构式的范围中。
在一些实施方案中，所述的吡咯衍生物(I)水合物中，所述的水与所述的吡咯衍生物(I)的摩尔比可为1.0～1.5，所述水与所述的吡咯衍生物(I)的摩尔比又可为1.5。
在一些实施方案中，R为H。
在一些实施方案中，R为-C(O)N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)2N(Ra)2、-S(O)2Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、或5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、或3-8元杂环烷基为未取代或者选择性地被1～3个选自：氘、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基、-C(O)OH、-C(O)O-C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NH(CO)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2-NH(C1-6烷基)、-S(O)2-N(C1-6烷基)2、C3-8环烷基和3-8元杂环烷基的取代基取代在任意位置；Ra为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基C1-6烷基、或3-8元杂环烷基C1-6烷基；
在一些实施方案中，所述R为取代或未取代的C1-6烷基、或取代或未取代的C3-8环烷基；所述R被取代时，选择性被1个羟基取代在任意位置。
在一些实施方案中，所述R为甲基、乙基、异丙基、或环丙基。
在一些实施方案中，所述的吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐里某些基团的定义可如下所述，未描述的基团可如上任一方案所述：
A为
R独立地为H、C1-6烷基或C3-8环烷基；
R1独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、或2-氘代丙-2-基；
R2独立地为氢、氘、卤素或C1-3烷基；
R3独立地为
R4独立地为甲基、甲氧基、三氟甲氧基、或二氟甲氧基；
R5独立地为氢、或卤素。
在一些实施方案中，所述的吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐里某些基团的定义可如下所述，未描述的基团可如上任一方案所述：
A为
R独立地为H；
R1独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、或2-氘代丙-2-基；
R2独立地为氢、氘、卤素或C1-3烷基；
R3独立地为
R4独立地为甲氧基、三氟甲氧基、或二氟甲氧基；
R5独立地为氢。
在一些实施方案中，所述的吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐里某些基团的定义可如下所述，未描述的基团可如上任一方案所述：
A为
R独立地为C1-6烷基或C3-8环烷基；
R1独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、或2-氘代丙-2-基；
R2独立地为氢、氘、卤素或C1-3烷基；
R3独立地为
R4独立地为甲氧基、三氟甲氧基、或二氟甲氧基；
R5独立地为氢。
在一些实施方案中，所述的吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式较佳地为：
其中，A为 或者，A为
R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、氘代甲基(-CD3)、或2-氘代丙-2-基(-CD(CH3)2)；或者，R1为叔丁基；
R2为氢、氘、卤素、或C1-3烷基；
R3为
R4为甲基、甲氧基、氰基、三氟甲氧基、乙氧基、或二氟甲氧基；
R5为氢、氘、卤素、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、或卤代C1-3烷氧基。
如式(I)所述的包括任何R1，R2，R3和A实施方案的组合均包含在本发明如式(I’)所示的结构式的范围中。
以下所述的如式(I’)所述的所有实施方案均包含在本发明如式(I’)所示的结构式的范围中。
在如式(I’)的一些优选实施例中，所述A为其中，R4和R5定义如前所述。在如式(I’)的一些实施方案中，所述A为其中，R4的定义如前所述。
在如式(I’)的一些实施方案中，所述A为其中，R4的定义如前所述。
在如式(I’)的一些实施方案中，所述A为其中，R4的定义如前所述。
在如式(I’)的一些实施方案中，所述A为其中，R4的定义如前所述。
在如式(I’)的一些实施方案中，所述R1为甲基。
在如式(I’)的一些实施方案中，所述R1为异丙基。
在如式(I’)的一些实施方案中，所述R1为氘代甲基。
在如式(I’)的一些实施方案中，所述R1为2-氘代丙-2-基。
在如式(I’)的一些实施方案中，所述R2为氢。
在如式(I’)的一些实施方案中，所述R2为氘。
在如式(I’)的一些实施方案中，所述R2为氯。
在如式(I’)的一些实施方案中，所述R2为溴。
在如式(I’)的一些实施方案中，所述R2为碘。
在如式(I’)的一些实施方案中，所述R2为甲基。
在如式(I’)的一些实施方案中，所述R4为甲基。
在如式(I’)的一些实施方案中，所述R4为甲氧基。
在如式(I’)的一些实施方案中，所述R4为二氟甲氧基。
在如式(I’)的一些实施方案中，所述R4为三氟甲氧基。
在如式(I’)的一些实施方案中，所述R4为氰基。
在如式(I’)的一些实施方案中，所述R5为氢。
在如式(I’)的一些实施方案中，所述R5为氟。
在如式(I’)的一些实施方案中，所述R5为氯。
在如式(I’)的一些实施方案中，所述R5为溴。
在如式(I’)的一些实施方案中，所述R5为氰基。
在如式(I’)的一些实施方案中，所述R5为氨基。
在如式(I’)的一些实施方案中，所述R5为甲基。
在如式(I’)的一些实施方案中，所述R5为甲氧基。
在如式(I’)的一些实施方案中，所述R5为三氟甲氧基。
在一些实施方案中，所述的吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式较佳地为；
其中，A、R、R1和R2的定义如前所述。
如式(I)所述的包括任何A、R、R1和R2实施方案的组合均包含在本发明如式(I-1)所示的结构式的范围中。
在一些实施方案中，所述的吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式优选为：
其中，A、R、R1、R2和R3的定义如前所述。
如式(I)所述的包括任何A、R、R1、R2和R3实施方案的组合均包含在本发明如式(I-2)和(I-3)所示的结构式的范围中。
在一些实施方案中，所述的吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式较佳地为：
其中，A、R1和R2的定义如前所述。
如式(I)所述的包括任何A、R1和R2实施方案的组合均包含在本发明如式(II)所示的结构式的范围中。
以下所述的如式(II)所述的所有实施方案均包含在本发明如式(II)所示的结构式的范围中。
在如式(II)的一些实施方案中，A为
在如式(II)的一些实施方案中，R1为甲基、异丙基、氘代甲基或2-氘代丙-2-基。
在如式(II)的一些实施方案中，R2为H或D。
在一些实施方案中，所述的吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式优选为：
其中，A、R1、R2和R3的定义如前所述。
如式(I)所述的包括任何，A、R1和R2实施方案的组合均包含在本发明如式(III)和(IV)所示的结构式的范围中。
以下所述的如式(III)和(IV)所述的所有实施方案均包含在本发明如式(III)和(IV)所示的结构式的范围中。
在如式(III)和(IV)的一些实施方案中，A为
在如式(III)和(IV)的一些实施方案中，R1为甲基、异丙基、氘代甲基或2-氘代丙-2-基。
在如式(III)和(IV)的一些实施方案中，R2为H或D。
在如式(III)和(IV)的一些实施方案中，R3为
在一些实施方案中，所述的五元杂芳环衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐里某些基团的定义可如下所述，未描述的基团可如上任一方案所述：
其中，A为 或者，A为
R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、氘代甲基(-CD3)、或2-氘代丙-2-基{-CD(CH3)2}；
R2’为氢、氘、卤素、或C1-3烷基；
R3为
R4为甲基、甲氧基、氰基、三氟甲氧基、乙氧基、或二氟甲氧基；
R5为氢、氘、卤素、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、或卤代C1-3烷氧基。
所述吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐中，所述的吡咯衍生物(I)可为如下任一结构：
所述吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐中，所述的吡咯衍生物(I)可为如下任一结构：
所述吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐中，所述的吡咯衍生物(I)可为如下任一结构：
所述吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐中，所述的吡咯衍生物(I)可为如下任一结构：
所述吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐中，所述的吡咯衍生物(I)可为如下任一结构：
所述吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐中，所述的吡咯衍生物(I)可为如下任一结构：
所述吡咯衍生物(I)的水合物为如下结构：
所述的吡咯衍生物(I)的水合物可为如下化合物：
其晶胞参数为：a＝18.3907(5)，α＝90°；b＝7.1972(2)，β＝95.737(1)°；c＝19.6381(5)，γ＝90°；空间群，P2/n。
所述的吡咯衍生物(I)的水合物可为如下化合物：
其参数为：
本发明还提供了所述吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐的制备方法，为如下任一方法。
方法一：溶剂中，在碱的作用下，将化合物I-b和化合物X-1进行缩合反应；
其中，A、R1、R2和R3的定义如上所述。
如反应式1所示方法中，所述的缩合反应的条件和步骤可为本领域常规的缩合反应的条件和步骤，本发明特别优选以下反应条件：所述的溶剂优选二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺；所述溶剂的用量优选5～20mL/mmol化合物I-b；所述的碱优选N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啡啉或三乙胺；所述的碱与化合物I-b的摩尔比优选1:1～5:1；为加快反应速度，还可以向反应体系中加入催化量的4-二甲氨基吡啶，所述的4-二甲氨基吡啶与化合物I-b的摩尔比优选0.05:1～0.2:1。所述缩合反应中的缩合剂优选为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)或N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)，更优选为EDCI，所述缩合剂和化合物I-b的摩尔比优选1:1～3:1；所述的反应的温度优选0～30℃；所述的反应可通过TLC进行检测，一般以化合物I-b消失时作为反应的终点，优选0.5～24小时；所述的反应结束后，还可通过后处理进一步纯化产物，优选包括如下步骤：将反应体系用冰水淬灭后，用溶剂稀释，分离有机相，有机相干燥，减压除去有机溶剂，残留物用常规纯化手段，例如，硅胶柱层析、Flash柱层析或prep-HPLC纯化。所述的硅胶柱层析、Flash柱层析或prep-HPLC纯化的步骤和条件可为本领域中常规纯化的步骤和条件。
所述的化合物I-b的制备方法可为本领域中此类反应的常规方法，优选包括如下步骤：溶剂中，将化合物I-a进行脱保护反应；
其中，Pg为羧基保护基团，优选为C1-6烷基，更优选为甲基或乙基；A、R1和R2的定义如上所述。
如反应式2所示方法中，将化合物I-a进行脱保护反应可在酸性条件或碱性条件下进行。酸性条件优选盐酸/醇体系，氯化氢/醇体系或三氟乙酸/二氯甲烷体系，所述醇优选为甲醇或乙醇。碱性条件中：所述的溶剂可为本领域此类反应常用的溶剂，优选乙醇、甲醇、四氢呋喃、水，或乙醇、甲醇、四氢呋喃和水任意2～4种的混合溶剂，更优选为乙醇/水混合溶剂，其中，所述的乙醇和水的体积比优选1:0.5～2:1。所述的溶剂的用量一般不影响反应的进行，优选5～15mL/mmol化合物I-a。所述的碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，更优选为氢氧化钠，所述碱和化合物I-a的摩尔比优选为2:1～10:1，通常情况下可将碱先溶解在混合物溶剂中的水中制备得到碱的水溶液。所述的脱保护反应的温度优选20～100℃，更优选为60～100℃，更优选为80～100℃。所述的反应的进程可通过TLC进行检测，一般以化合物I-a消失时作为反应的终点，优选10分钟～2小时。所述的反应结束后，还可通过后处理进一步纯化产物，优选包括如下步骤：减压浓缩除去有机溶剂后，将残留物充分酸化，将得到的固体过滤，滤饼真空干燥后得化合物I-b。
方法二：溶剂中，在三甲基铝作用下，将化合物I-a和化合物X-1进行胺酯交换反应；
其中，Pg为羧基保护基团，优选为C1-6烷基，更优选为甲基或乙基；A、R1、R2和R3的定义如上所述。
如反应式3所示方法中，所述的缩合反应的条件和步骤可为本领域常规的胺酯交换反应的条件和步骤，本发明特别优选以下反应条件：所述的溶剂优选为甲苯，所述溶剂的用量优选5～20mL/mmol化合物I-a；三甲基铝与化合物X-1的摩尔比优选2:1～3:1。化合物X-1和化合物I-a的摩尔比优选1:1～3:1；所述的反应的温度优选室温～溶剂回流；所述的反应的温度更优选90～110℃；所述的反应可通过TLC进行检测，一般以化合物I-a消失时作为反应的终点，优选1～24小时；所述的反应结束后，还可通过后处理进一步纯化产物，所述纯化方法包括硅胶柱层析、Flash柱层析或prep-HPLC纯化。所述的硅胶柱层析、Flash柱层析或prep-HPLC纯化的步骤和条件可为本领域中常规纯化的步骤和条件。
在方法一或二中，化合物I-a中，所述R为H、R2为H时，可通过反应式4或6所示方法合成；所述R为H、R2为卤素、或D时可通过反应式7所示方法合成；所述R为甲基或乙基，R2为H时，可通过反应式8所示方法合成。化合物I-b中，所述R为H、R2为卤素、或D时可通过反应式6所示方法合成。
其中，Pg为羧基保护基团，优选为C1-6烷基，更优选为甲基或乙基；A、R和R1的定义如上所述。
如反应式4所示方法中，优选如下条件，溶剂中(优选二氧六环和水的混合溶剂)，将化合物I-a-3和化合物Y-1或Y-2通过suzuki偶联反应得到化合物I-a(H/H)，所述suzuki偶联反应条件为本领域常规的条件，其中催化剂优选为四三苯基膦钯。
化合物I-a-3可通过反应式5所示方法合成：
其中，Pg为羧基保护基团，优选为C1-6烷基，更优选为甲基或乙基；R1为甲基、乙基、丙基或异丙基。
如反应式5所示方法中，优选如下条件，步骤1：溶剂中(优选四氢呋喃)，化合物I-a-1在碱(优选乙醇钠和二异丙基乙胺)的存在下和Y-3反应得到化合物I-a-2。步骤2：溶剂中(优选甲基叔丁基醚和二氯甲烷的混合溶剂)，将化合物I-a-2和氢溴酸反应，经后处理后得到化合物I-a-3。
其中，Pg为羧基保护基团，优选为C1-6烷基，更优选为甲基、乙基或叔丁基；R1为氢、甲基、氘代甲基、乙基或异丙基。
如反应式6所示方法中，优选如下条件，溶剂中(优选四氢呋喃和/或二甲亚砜)，化合物Y-4在碱(优选叔丁醇钾或纳氢)的存在下和化合物1-a-5关环，经后处理后得到化合物I-a(H/H)。
其中，Pg为羧基保护基团，优选为C1-6烷基，更优选为甲基或乙基；A和R1的定义如上所述。
如反应式7所示方法中，优选如下条件，步骤1：溶剂中(优选四氢呋喃)，化合物I-a(H)或I-b(H)与N-溴代丁二酰亚胺反应得到化合物I-a(Br)或I-b(Br)，或与N-碘代丁二酰亚胺反应得到化合物I-a(I)或I-b(I)，或与N-氯代丁二酰亚胺反应得到化合物I-a(Cl)或I-b(Cl)。步骤2：上一步得到的化合物I-a(Br或I)或I-b(Br或I)在氘代二甲亚砜溶液中和氘代甲酸/三乙胺/四三苯基膦钯体系或重水/碳酸铯/四三苯基膦钯体系反应得到化合物I-a(D)或I-b(D)。
其中，Pg为羧基保护基团，优选为C1-6烷基，更优选为甲基或乙基；X为碘或溴；
如反应式8所示方法中，优选如下条件，溶剂中(优选丙酮)，将化合物I-a(H/H)在碱作用下通过亲核取代反应得到化合物I-a(H)，所述亲核取代反应的条件为本领域常规的条件，所述碱优选为碳酸钾或碳酸铯。
方法三：溶剂中，在碱的作用下，将化合物I(Br)或I(I)氘代后得到化合物I(D)；
其中，R1为甲基、乙基、丙基或异丙基；A和R3的定义如上所述。
如反应式9所示方法中，所述的氘代反应的条件和步骤可为本领域常规的氘代反应的条件和步骤，本发明特别优选以下反应条件：所述的溶剂优选为氘代二甲亚砜，所述溶剂的用量优选10～50mL/mmol化合物I-a；所述反应优选如下反应体系：氘代甲酸/三乙胺/四三苯基膦钯体系或重水/碳酸铯/四三苯基膦钯体系；反应温度优选为100～130℃；所述的反应可通过TLC进行检测，一般以化合物I(Br)或I(I)消失时作为反应的终点，优选1～24小时；所述的反应结束后，还可通过后处理进一步纯化产物，所述纯化方法包括硅胶柱层析、Flash柱层析或prep-HPLC纯化。所述的硅胶柱层析、Flash柱层析或prep-HPLC纯化的步骤和条件可为本领域中常规纯化的步骤和条件。
所述吡咯衍生物(I)的药学上可接受的盐可通过一般的化学方法合成。
一般情况下，盐的制备可以通过游离碱或酸与等化学当量或者过量酸(无机酸或有机酸)或碱(无机碱或有机碱)在合适的溶剂或溶剂组合物中反应制得。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的活性组分以及药学上可接受的辅料；所述活性组分包括吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物和药学上可接受的盐中的一种或多种。
所述药物组合物中，所述活性组分还可包括癌症、病毒感染或自身免疫疾病的其它治疗剂。
所述药物组合物中，所述药学上可接受的辅料可包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等，优选液体、悬浮液、乳液、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。
为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄蓍胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。
为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。
本发明中，所述的组合物在药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常可为质量百分比的5～95％，较佳的为质量百分比30～80％。
本发明中，所述药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或胶囊口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射；栓剂为给药到直肠。
本发明还提供了所述吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂中的应用。所述的吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂(IDO1抑制剂)是指可以抑制IDO1活性或表达(包括IDO1的异常活动或过表达)，并逆转IDO1-介导的免疫抑制的化合物。所述的IDO1抑制剂可以抑制IDO1。
本发明还提供了所述吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备刺激T细胞增殖药物中的应用。
本发明中所述的任何实施方案中的所述的如式(I)所示的吡咯衍生物和/或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备治疗、缓解和/或预防由IDO1介导的相关疾病的药物中的应用，所述应用包括给予该个体(例如：病人)治疗所需量的本发明所述的化合物或药物组合物。所述的IDO1介导的相关疾病是指任何疾病，状况或紊乱可以用IDO1抑制剂治疗、缓解和/或预防。特别的所述的由IDO1介导的免疫抑制而引起的疾病，所述的疾病包括但不限于：病毒或其它感染(例如：皮肤感染、胃肠道感染、泌尿生殖系统感染、系统性感染等)、癌症、或自身免疫性疾病(例如：类风湿性关节炎、红斑狼疮、银屑病等)。
本发明还提供了所述吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备治疗、缓解和/或预防由吲哚胺2，3-双加氧酶介导的相关疾病的药物中的应用。所述吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、溶剂化物、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物还可和一种或多种其它种类的用于治疗癌症的治疗剂和/或治疗方法联合用于治疗、缓解和/或预防由吲哚胺2，3-双加氧酶介导的相关疾病。所述的2，3-双加氧酶介导的相关疾病是指由2，3-双加氧酶介导的免疫抑制而引起的疾病，所述的疾病可包括：病毒或其它感染(例如：皮肤感染、胃肠道感染、泌尿生殖系统感染、系统性感染等)、癌症、或自身免疫性疾病(例如：类风湿性关节炎、红斑狼疮、银屑病等)。
所述其它种类的用于治疗癌症的治疗剂可以和所述的吡咯衍生物(I)做成单一给药的治疗剂型，或者分别先后给药的治疗剂型。
所述其它种类的用于治疗癌症的治疗剂和/或治疗方法可包括但不限于：微管蛋白抑制剂、烷化剂、拓扑酶I/II抑制剂、铂类化合物、抗代谢类药物、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、血管生成抑制剂、靶向治疗(例如：特殊的激酶抑制剂)、免疫治疗剂、促凋亡剂、细胞周期信号通路抑制剂和放疗中的一种或多种。
所述微管蛋白抑制剂可选自但不限于：长春碱系列(例如：长春碱、长春新碱、长春瑞滨、长春地辛)、紫杉烷类(多西他赛、紫杉醇)和甲磺酸艾日布林中的一种或多种。
所述烷化剂可选自但不限于：氮芥、乙烯亚胺衍生物、甲烷磺酸酯类、亚硝脲类和三氮烯类中的一种或多种。
所述拓扑酶I/II抑制剂可选自但不限于：伊立替康、拓扑替康、阿霉素和右雷佐生中的一种或多种。
所述铂类化合物可选自但不限于：顺铂和/或卡铂。
所述抗代谢类药物可选自但不限于：叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物、腺苷脱氨酶抑制剂，例如：甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟脲苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨中的一种或多种。
所述免疫治疗剂可选自但不限于：抗肿瘤疫苗(例如：合成肽、DNA疫苗和重组病毒)、溶瘤病毒、免疫刺激抗体、新型佐剂、细胞因子治疗(例如：IL2和GM-CSF)、嵌合抗原受体T细胞治疗法(CAR-T)、小分子免疫调节剂、肿瘤微环境调节剂和抗血管生成因子中的一种或多种。所述的免疫刺激抗体可包括但不限于：1)抑制T细胞活性的蛋白拮抗剂(例如：免疫检查点抑制剂)：CTLA4(例如：ipilimumab和tremelimumab)、PD-1(例如：pembrolizumab和nivolumab)、PD-L1(例如：durvalumab、avelumab和atezolizumab)、PD-L2、LAG3、TIM1、TIM3、TIM4、CD73、Galectin9、CEACAM-1、BTLA、CD69、Galectin-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H和LAIR1中的一种或多种；2)刺激T细胞活性的蛋白激动剂：B7-1、B7-2、CD28、ICOS、ICOS-L、GITR、GITRL、CD70、DR3、CD28H、GITR、OX40、OX40L、4-1BB(CD137)、CD27和CD40中的一种或多种。3)作用于NK细胞上的受体拮抗剂：KIR(例如：Iirilumab)；4)抑制或损耗巨噬细胞或单核细胞的受体拮抗剂：CSF-1R。
所述信号转导通路抑制剂(STI)可选自但不限于：BCR/ABL激酶抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂、her-2/neu受体抑制剂、AKT家族激酶抑制剂、PI3K信号通路抑制剂、和细胞周期检查点抑制剂。
所述血管生成抑制剂可选自但不限于：VEGF/VEGFR信号通路抑制剂、Src家族激酶抑制剂、Src信号通路抑制剂和c-Fes激酶抑制剂中的一种或多种。
所述病毒感染可包括：由流感、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、人类乳头状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、脊髓灰质炎病毒、水痘-带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、或人类免疫缺陷病毒(HIV)等病毒引起的感染。
所述癌症可以包括固体肿瘤或液体肿瘤。
在一些实施方案中，所述的固体肿瘤可包括但不限于眼、骨、肺、胃、胰腺、乳腺、前列腺、脑(包括胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤)、卵巢(包括那些从上皮细胞产生的基质细胞，生殖细胞和间质细胞)、膀胱、睾丸、脊髓、肾脏(包括腺癌、肾母细胞瘤)、口、唇、咽喉、口腔(包括鳞状细胞癌)、鼻腔、小肠、结肠、直肠、甲状旁腺、胆囊、胆管、宫颈、心、咽下腺、支气管、肝、输尿管、阴道、肛门、喉腺、甲状腺(包括甲状腺癌和髓样癌)，食道、鼻咽腺垂体、唾液腺、肾上腺、头颈部上皮内瘤样病变(包括Bowen病和Paget氏病)，肉瘤(包括平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、骨肉瘤)、皮肤(包括黑色素瘤、卡波氏肉瘤、basocellular癌和鳞状细胞癌)等相关的肿瘤。
在一些实施方案中，所述的液体肿瘤可包括但不限于淋巴组织(包括急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤和淋巴细胞性淋巴瘤，T细胞和B细胞慢性淋巴细胞白血病)，慢性淋巴细胞白血病，髓系白血病和艾滋病相关的白血病等相关的肿瘤。
所述的自身免疫性疾病可包括但不限于：类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、混合性结缔组织病(MCTD)、系统硬皮病(包括：CREST综合症)、皮肌炎、结节性脉管炎、肾病(包括：肺出血肾炎综合症、急性肾小球肾炎、原发性膜增殖性肾小球肾炎等)、内分泌相关疾病(包括：I型糖尿病、性腺机能不全、恶性贫血、甲状腺机能亢进等)、肝病(包括：原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性胆管炎、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎等)和由于感染引起的自身免疫反应(例如：艾滋病、疟疾等)中的一种或多种。
本发明还提供了一种用所述吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物抑制体系中色氨酸降解的方法，其包括如下步骤：通过给予哺乳动物治疗有效量的如式(I)所示的化合物抑制哺乳动物体内色氨酸的降解；所述的体系为表达IDO的组织、哺乳动物或细胞组织。
所述哺乳动物，优选人。
本发明中，当与取代基的键合显示与连接环中两个原子的键合相交时，那么这样的取代基可键合在环上的任何可键合的环原子。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“烷基”是指包含1-20个碳原子的饱和直链或支链烃基，优选1～8个碳原子，更优选1～6、1～5、1～4、1～3、或1～2个碳原子，烷基的代表性例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基，及它们的各种异构体等。
术语“烷氧基”指通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基，包含烷基氧基、环烷基氧基和杂环烷基氧基。由此，“烷氧基”包含上述烷基、杂环烷基和环烷基的定义。
术语“环烷基”是指包含3-20个碳原子的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的单环或多环基团。“环烷基”优选3-10元单环烷基，更优选3-8元单环烷基，更优选3-6元单环烷基，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基。
术语“杂环烷基”指由碳原子以及选自氮、氧或硫等杂原子组成的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的3-20元的非芳香环状基团，此环状基团可为单环或双环基团，在本发明中，杂环烷基中杂原子个数优选1、2、3或4，杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。氮原子可任选进一步被其他基团取代而形成叔胺或季铵盐。“杂环烷基”优选3-10元单环杂环烷基，更优选5-8元单环杂环烷基。例如：氮丙啶基、四氢呋喃-2-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-S-氧化物-4-基、哌啶-1-基、N-烷基哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、N-烷基吡咯烷-2-基、哌嗪-1-基、4-烷基哌嗪-1-基等。
术语“环烷基烷基”是指环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“环烷基烷基”包含上述烷基和环烷基的定义。
术语“杂环烷基烷基”是指杂环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“杂环烷基烷基”包含上述烷基和杂环烷基的定义。
术语“芳基”是指任何稳定的6-20元单环或多环芳香族基团，优选C6-10芳基；例如：苯基、萘基等。所述芳基为未取代，或者选择性被1～3个选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、氰基、羟基、氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基的取代基取代在任意位置。
术语“杂芳基”是指至少1个环上的碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子置换所形成的芳香环基团，其可为5-7元单环结构或7-20稠合环结构，优选5-6元杂芳基。在本发明中，杂原子个数优选1、2或3，包括:吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哒嗪-3(2H)-酮基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑、1,2,4-三氮唑基、1,2,3-三氮唑基、四氮唑基、吲唑基、异吲唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、异喹啉酮基、喹唑啉基等。
术语“烯基”指含有至少1个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。其中可以存在1-3个碳碳双键，优选存在1个碳碳双键。术语“C2-4烯基”是指具有2-4个碳原子的烯基，术语“C2-6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。
术语“炔基”是指含有至少1个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在1-3个碳碳三键，优选存在1个碳碳三键。术语“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”是指被卤素任意取代的烷基。由此，“卤代烷基”包含以上卤素和烷基的定义。
术语“卤代烷氧基”是指被卤素任意取代的烷氧基。由此，“卤代烷氧基”包含以上卤素和烷氧基的定义。
术语“氰基”是指-CN。
术语“氨基”是指-NH2。术语“烷氨基”是指氨基上至少一个氢原子被烷基所取代，包括但不限于：-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH2CH3)2。
本发明所述“室温”是指15-30℃。
所述的同位素取代衍生物包括：式I中任意的氢原子被1-5个氘原子取代得到的同位素取代衍生物、式I中任意的碳原子被1-3个碳14原子取代得到的同位素取代衍生物或式I中任意的氧原子被1-3个氧18原子取代得到的同位素取代衍生物。
所述的“前药”是指化合物在体内代谢后转换成原始活性化合物。代表性地讲，前药为非活性物质，或者比活性母体化合物活性小，但可以提供方便的操作、给药或者改善代谢特性。
本发明所述的“药学上可接受的盐”在Berge，et al.，“Pharmaceuticallyacceptable salts”，J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)中有讨论，并对药物化学家来说是显而易见，所述的盐是基本上无毒性的，并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄等。本发明所述化合物可以具有酸性基团、碱性基团或两性基团，典型的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物和酸反应制备得到的盐，例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、甲酸盐、丙烯酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、(D，L)-酒石酸，柠檬酸，马来酸，(D，L)-苹果酸，富马酸，丁二酸、琥珀酸盐、乳酸盐、三氟甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、扁桃酸盐、丙酮酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐。当本发明化合物含有酸性基团时，其药学上可接受的盐还可以包括：碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如和氨、烷基氨类、羟基烷基氨类、氨基酸(赖氨酸、精氨酸)、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
本发明所述“异构体”是指本发明的式(I)化合物可以有不对称中心和外消旋体、外消旋混合物和单个非对映异构体，所有这些异构体，包括立体异构体、几何异构体均包含在本发明中。在本发明中，式I化合物或其盐以立体异构的形式(例如，其含有一个或多个不对称碳原子)存在时，单独的立体异构体(对映异构体和非对映异构体)以及它们的混合物包括在本发明的范围内。本发明还包括式I表示的化合物或盐的单独异构体，以及与其中一个或多个手性中心反转的异构体的混合物。本发明的范围包括：立体异构体的混合物，以及纯化的对映异构体或对映异构体/非对映异构体富集的混合物。本发明包括所有对映异构体及非对应异构体所有可能的不同组合的立体异构体的混合物。本发明包括上文定义的所有具体基团的立体异构体的全部组合和子集。本发明还包括式I化合物或其盐的几何异构体，所述几何异构体包括顺反异构体。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明所有化合物的结构可通过核磁共振(1H NMR)和/或质谱检测(MS)鉴定。
1H NMR化学位移(δ)以PPM记录(10-6)。NMR通过Bruker AVANCE-400光谱仪进行。合适的溶剂是氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，氘代二甲亚砜(DMSO-d6)，氘代甲酸(DCOOD)，四甲基硅烷作为内标(TMS)。
低分辨率质谱(MS)由Agilent 1200HPLC/6120质谱仪测定，离子源为ESI源，使用XBridgeC18，4.6×50mm，3.5μm，梯度洗脱条件一：80-5％溶剂A1和20-95％溶剂B1(1.8分钟)，然后95％溶剂B1和5％溶剂A1(3分钟以上)，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂A1：0.01％三氟乙酸(TFA)的水溶液；溶剂B1：0.01％三氟乙酸的乙腈溶液；百分数为溶质占溶液的体积百分数。梯度洗脱条件二：80-5％溶剂A2和20-95％溶剂B2(1.5分钟)，然后95％溶剂B2和5％溶剂A2(2分钟以上)，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂A2：10mM的碳酸氢铵的水溶液；溶剂B2：乙腈。
本发明所有化合物可通过高效液相色谱仪、硅胶柱层析、薄层硅胶板、快速分离机分离。
高效液相色谱仪(prep-HPLC)使用岛津LC-20制备液相色谱，检测波长：214nm&254nm；流速：9.0mL/分钟。色谱柱为：waters xbridge Pre C18，10um，19mm×260mm。洗脱条件(碱性条件)：溶剂A：10mM的碳酸氢铵的水溶液；溶剂B：乙腈。
柱层析一般使用烟台黄海200-300目硅胶作为载体。
薄层硅胶板是烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。
快速分离机(Flash柱层析)(flash system/CheetahTM)使用的是AgelaTechnologies MP200，配套使用的分离柱为Flash columm Silica-CS(80g)，CatNo.CS140080-0。
本发明所有化合物可通过超高效液相色谱仪进行分析，超高效液相色谱仪(UPLC)使用Waters ACQUITY Hclass平台，色谱柱为：Waters ACQUITY UPLC BEH Shield RP182.1mm*100mm，1.7μm，流动相A：乙腈，流动相B：5mm磷酸二氢钾水溶液(用磷酸调pH值至2.5)。梯度洗脱时间15分钟，流速：0.4mL/min，检测波长：214nm&254nm；柱温：40℃；进样量1μL；梯度洗脱条件如下表：
时间(分钟) 流速相A(％) 流速相B(％)
0.00 10 90
5.00 40 60
7.00 90 10
13.00 90 10
13.10 10 90
15.00 10 90
本发明化合物的构型可通过单晶衍射实验确认，单晶衍射用Bruker SMART APEX-II衍射仪收集衍射强度数据，CuKα辐射，石墨单色器，单导管直径Φ＝0.50mm，化合物晶体与CCD探测器距离d＝60.3mm，管压40kV，管流30mA，扫描方式：φ/ω扫描，收集总衍射点数，独立衍射点数，可观察点数(|F|2≥2σ|F|2)。采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，获得全部非氢原子位置，使用最小二乘法修正结构参数和判别原子种类，使用几何计算法和差值Fourier法获得全部氢原子位置，最终确定化合物立体构型。
实施例1：化合物1a/1b的合成
步骤1：-78℃，氮气保护下，向1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(6.0g，38.4mmol)、N-苯基双(三氟甲烷磺酰亚胺)(16.5g，46.1mmol)的甲基叔丁基醚(95mL)溶液中滴加双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液(2.0M，23mL)，加毕，将反应体系搅拌1小时。然后将反应液升至室温，搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到化合物1.1(10.8g，产率：97％)为黄色油状物。
步骤2：将化合物1.1(8.0g，27.8mmol)、双频哪醇硼酸酯(9.17g，36.1mmol)、醋酸钾(8.18g，83.3mmol)、溴化钠(1.14g，11.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.0g，1.4mmol)的1,4-二氧六环(100mL)混合物回流搅拌过夜。然后将反应体系冷却至室温，减压除去溶剂，残留物用Flash柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到化合物1.2(4.7g，产率：55％)为黄色油状物。
步骤3：氮气保护下，将化合物1.2(3.22g，12.1mmol)、4-氯-6-氟喹啉(2.1g，13.8mol)、碳酸钾(3.85g，27.3mmol)和Pd(PPh3)4(0.22g，0.19mmol)的水/1,4-二氧六环(50mL，4:1)混合物回流搅拌过夜，然后将反应液浓缩，并用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到化合物1.3(2.0g，产率：58％)为浅黄色固体。
步骤4：向化合物1.3(2.0g，7.02mmol)的异丙醇(30mL)溶液中加入Pd/C(200mg，10％)，将该反应体系在氢气氛(氢气球)下，在55℃下搅拌过夜。然后将反应体系用硅藻土过滤除去Pd/C，滤液减压浓缩得到化合物1.4(1.9g，产率：90％)为黄色油状物。m/z:[M+H]+288.0。
步骤5：将化合物1.4(2.0g，6.97mmol)和盐酸(6.0M，5mL)的丙酮(20mL)混合物在45℃下搅拌48小时。然后将反应体系减压浓缩，残留物用氢氧化钠水溶液(6M)调pH值＝8～9，混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1～2/1)纯化得到化合物1.5(750mg，产率：44％)为黄色固体。
步骤6：冰浴条件下，向化合物1.5(750mg，3.09mmol)和对甲基苯磺酰甲基异腈(TosMIC)(784mg，4.02mmol)的乙二醇二甲醚(20mL)和乙醇(2mL)混合溶液中加入叔丁醇钾(943mg，7.73mmol)。反应体系室温搅拌过夜，用氯化铵水溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，分离出有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，过滤，滤液减压浓缩。残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到化合物1.6a(263mg，极性较小，单一立体构型)和1.6b(300mg，极性较大，单一立体构型)，均为无色油状物。
步骤7：冰浴冷却下，向化合物1.6a(263mg，1.04mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中滴加四氢铝锂的四氢呋喃溶液(0.85mL，2.5M)，将反应体系在0℃搅拌2小时。然后依次逐滴加入水(0.3mL)，氢氧化钠水溶液(15％，0.3mL)，水(1.0mL)，过滤，滤饼用四氢呋喃冲洗。所得的滤液用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到化合物1a(200mg，产率：75％)为无色油状物。m/z:[M+H]+259.0。
利用化合物1a的合成方法，用1.6b反应得到化合物1b为无色油状物。
用化合物1a的合成方法，将步骤3中的4-氯-6-氟喹啉替换为4-溴-2,6-二甲基吡啶或4-溴-2-甲基吡啶，在步骤6中未将得到的顺反异构体分离成单一立体构型，最终得到化合物2和3，均为顺反异构体混合物：
实施例4：化合物8的合成
步骤1：将溴丙酮(2.0g，14.7mmol)、氰基乙酸乙酯(1.66g，14.7mmol)、乙醇钠(1g，14.7mmol)和二异丙基乙胺(1.89g，14.7mmol)溶解在无水四氢呋喃(40mL)中，反应液在室温下搅拌过夜。然后将反应液用乙酸乙酯稀释后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物用Flash柱层析(30％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物8.1(1.5g，产率：60％)为黄色油状物。
步骤2：化合物8.1(1.2g，7.09mmol)溶解在甲基叔丁基醚(3mL)和二氯甲烷(2mL)的混合溶剂中，5℃下，将上述溶液缓慢滴加到氢溴酸(33％，12mL)的乙酸溶液中，得到的混合物在此温度下搅拌15分钟。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)检测化合物8.1反应完全。将反应液用二氯甲烷萃取，分离有机相、浓缩。残留物用Flash柱层析(30％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物8.2(900mg，产率：56％)为黄色固体。m/z:[M+H]+233.0。
步骤3：将化合物8.2(200mg，0.86mmol)，(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(263mg，1.72mmol)，碳酸钾(356mg，2.58mmol)，四三苯基膦钯(92.4mg，0.08mmol)的1,4二氧六环(3mL)和水(1mL)的混悬液在120℃条件下微波反应1小时。然后将反应液过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，分离有机相、浓缩。残留物用Flash柱层析(30％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物8.3(200mg，产率：81％)为黄色固体。m/z:[M+H]+261.0。
步骤4：将化合物8.3(200mg，0.77mmol)和氢氧化钠水溶液(4M，3mL)的乙醇(3mL)溶液在100℃下搅拌6小时。然后用盐酸(2M)调pH＝3～4，混合物用乙酸乙酯萃取，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物用Flash柱层析(60％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(化合物8，53mg，产率：30％)为黄色油状物。m/z:[M+H]+233.2。
实施例5：化合物9的合成
用化合物8的合成方法，将步骤3中的(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸替换为2-氟-6-甲基吡啶-5-硼酸得到4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(化合物9)。m/z:[M+H]+235.2。
实施例6：化合物10的合成
用化合物8的合成方法，将步骤3中的(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸替换为6-甲氧基吡啶-2-硼酸频哪醇酯得到4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(化合物10)。m/z:[M+H]+233.2。
实施例7：化合物11的合成
用化合物8的合成方法，将步骤1中的溴丙酮替换为1-溴-3-甲基-2-丁酮，步骤3中的(2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸替换为6-甲氧基吡啶-2-硼酸频哪醇酯得到5-异丙基-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸(化合物11)。
实施例8：化合物12的合成
用化合物8.3的合成方法，将步骤1中的溴丙酮替换为1-溴-3-甲基-2-丁酮得到5-异丙基-4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(化合物12)。m/z:[M+H]+289.2。
实施例9：化合物13的合成
步骤1：向化合物8.3(0.7g，2.68mmol)的丙酮(10mL)溶液中，加入碳酸钾(0.74g，5.36mmol)和碘甲烷(0.46g，3.21mmol)，反应体系加热回流搅拌16小时，然后将反应体系冷却至室温，减压浓缩得到化合物13.1(700mg，产率：95％)为黄色液体。m/z:[M+H]+275.2。
步骤2：向化合物13.1(300mg，1.09mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入一水合氢氧化锂(230mg，5.47mmol)，反应体系加热至50℃搅拌16小时，然后直接浓缩，向得到的残留物中加入甲基叔丁基醚和氢氧化钠水溶液(1M)搅拌分液，向水相中加入盐酸(2M)调节pH<1，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1,5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(化合物13，120mg，产率：89％)为褐色固体。m/z:[M+H]+247.2。
实施例10：化合物14的合成
步骤1：向化合物8.3(1g，3.84mmol)和环丙基硼酸(0.66g，7.68mmol)的1,2-二氯乙烷(10mL)溶液中依次加入醋酸铜(0.73g，3.84mmol)、碳酸钠(0.81g，7.68mmol)、2,2-联吡啶(0.6g，3.84mmol)，反应体系用氮气置换3次，然后在100℃下搅拌16小时，然后将反应体系冷却至室温，过滤、滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～4/1)纯化得到化合物14.1(150mg，产率：13％)为黄色液体。m/z:[M+H]+301.2。
步骤2：向化合物14.1(150mg，0.55mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入一水合氢氧化锂(230mg，5.47mmol)，反应体系加热至50℃搅拌16小时，然后直接浓缩，向得到的残留物中加入甲基叔丁基醚和氢氧化钠水溶液(1M)搅拌分液，向水相中加入盐酸(2M)调节pH<1，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到1-环丙基-4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(化合物14，50mg，产率：33％)为褐色固体。m/z:[M+H]+273.2。
实施例11：化合物18的合成
1-氘代甲基-对甲苯磺酰甲基异腈的合成：冰浴条件下，氮气保护下，向对甲基苯磺酰甲基异腈(3.0g，15.4mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中分别加入苄基三乙基氯化铵(700mg，3.07mmol)和氘代碘甲烷(1.85mL，30.7mmol)，然后再逐滴加入氢氧化钠水溶液(30％，30mL)。反应体系在0℃下搅拌3小时，然后加入水(150mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)分离得到1-氘代甲基-对甲苯磺酰甲基异腈(2.6g，产率：78％)为棕色液体。
步骤1：将2-甲氧基-3-吡啶醛(1.0g，7.29mmol)和乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(2.4g,7.29mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中，反应体系室温搅拌过夜。然后将反应液直接浓缩，残留物用Flash柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到化合物18.1(1.2g，产率：80％)为无色油状物。
步骤2：向化合物18.1(500mg，2.41mmol)和1-氘代甲基-对甲苯磺酰甲基异腈(1.0g,4.82mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入叔丁醇钾(811mg，7.23mmol)，反应体系室温搅拌3小时。然后加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用Flash柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氘代甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(化合物18，0.1g，产率：16％)为白色固体。m/z:[M+H]+264.2。
实施例12：化合物19的合成
冰浴条件下，向化合物8(210mg，0.90mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液中缓慢加入N-碘代丁二酰亚胺(244mg，1.90mmol)。反应体系缓慢升至室温搅拌2小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)跟踪反应，显示原料反应完全。用冰水(3mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩后用prep-HPLC(碱法)纯化得到2-碘-4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(化合物19，220mg，产率：68％)为棕色固体。
实施例13：化合物20的合成
步骤1：向2-溴-6-甲氧基吡啶(1g，5.3mmol)和丙烯酸叔丁酯(3.4g，26.6mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中依次加入醋酸钯(118g，0.53mmol)、三乙胺(2.68g，2.65mmol)和三(2-甲基苯基)磷(322mg，1.06mmol)，反应体系用氮气置换三次，然后该反应体系在80℃下搅拌4小时。将反应体系减压浓缩，残留物溶于乙酸乙酯(100mL)中，依次用饱和氯化铵水溶液(30mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1～>4/1)分离得到化合物20.1(1.23g，产率98％)为无色油状物。m/z:[M+H]+236.2。
步骤2：冰浴条件下，向TosMIC(1.49g，7.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的溶液中分批加入钠氢(60％，688mg，17.2mmol)。加毕，反应体系继续搅拌0.5小时，然后向反应体系中加入化合物20.1(1g，4.3mmol)。反应体系升至室温搅拌2小时。加入水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩。残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1～2/1)纯化得到化合物20.2(530mg，产率：45％)为黄色固体。m/z:[M+H]+275.2。
步骤3：向化合物20.2(530mg，1.93mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，反应体系在40℃下搅拌4小时。然后直接减压浓缩除去有机溶剂得到4-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸(化合物20，400mg，粗品)为棕色固体。m/z:[M+H]+219.0。
实施例14：化合物21的合成
步骤1：冰浴条件下，向3-(6-氯-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-氧代丙酸甲酯(2.2g，7.39mmol)的四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)的混合溶液中分批加入硼氢化钠(84mg，2.22mmol)，反应体系在0℃下搅拌30分钟，然后用水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到化合物21.1(2.2g，产率：99％)为类白色固体。m/z:[M+H]+300.0。
步骤2：向化合物21.1(2.2g，7.34mmol)的甲苯(50mL)溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(1.4g，7.34mmol)，反应体系在150℃下回流10小时，大部分甲苯通过减压浓缩除去，加入乙酸乙酯(200mL)，分别用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×2)和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到化合物21.2(400mg，产率：19％)为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝16.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),6.52(d,J＝16.4Hz,1H),3.84(s,3H)。
步骤3：将化合物21.2(320mg，1.14mmol)和1-甲基-对甲苯磺酰甲基异腈(356mg，1.70mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，室温下加入叔丁醇钾(191mg，1.70mmol)，最终混合物加热至50℃搅拌2小时，冷却至室温，加盐酸(1M)调节pH＝6，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残留物用prep-TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得到化合物21.3(190mg，产率：50％)为类白色固体。m/z:[M+H]+335.0,1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.46(br.s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝2.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),3.67(s,3H),2.11(s,3H)。
步骤4：化合物21.3(190mg，0.57mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入甲酸铵(179mg，2.84mmol)和10％钯碳(20mg)，反应在氢气氛下(1个大气压)，55℃搅拌48小时，然后将反应液用硅藻土过滤，滤饼充分用乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩得到5-甲基-4-(2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(化合物21，130mg，产率：76％)为类白色固体。m/z:[M+H]+301.2。
实施例15：化合物22A+22B的合成
步骤1：室温下，向化合物22.1(用化合物21.2的合成方法，将步骤1中的3-(6-氯-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-3-氧代丙酸甲酯替换为3-(6-氯-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-3-氧代丙酸甲酯得到)(155mg，0.9mmol)和1-甲基-对甲苯磺酰甲基异腈(290mg，1.4mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入叔丁醇钾(155mg，1.4mmol)，反应体系在氮气保护下50℃搅拌30分钟后冷却至室温，用1N盐酸溶液调节pH＝7，用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物用prep-TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化得化合物22.2A和22.2B的混合物(204mg，产率：65％)为黄色固体。m/z:[M+H]+335.0。
步骤2：氮气保护下，往化合物22.2A和22.2B的混合物(204mg，0.6mmol)的甲醇溶液(10mL)中加入甲酸铵(77mg，1.2mmol)和钯碳(61mg，10％)，然后氢气置换三次并在66℃下搅拌16小时。用硅藻土过滤并用甲醇(3×5mL)洗涤，滤液减压浓缩除去溶剂。用乙酸乙酯(10mL)溶解，接着用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得到5-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(化合物22A)和2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(化合物22B)的混合物(150mg，产率：82％)为黄色油状物。m/z:[M+H]+301.2。
实施例16：化合物23的合成
利用实施例10中1-氘代甲基-对甲苯磺酰甲基异腈的合成方法，将氘代碘甲烷替换为2-碘丙烷得到1-异丙基-对甲苯磺酰甲基异腈。
用化合物21的合成方法，将步骤3中的1-氘代甲基-对甲苯磺酰甲基异腈替换为1-异丙基-对甲苯磺酰甲基异腈得到5-异丙基-4-(2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(化合物23)。
实施例17：化合物24的合成
利用实施例10中1-氘代甲基-对甲苯磺酰甲基异腈的合成方法，将氘代碘甲烷替换为碘乙烷得到1-乙基-对甲苯磺酰甲基异腈。
用化合物18的合成方法，将步骤2中的1-氘代甲基-对甲苯磺酰甲基异腈替换为1-乙基-对甲苯磺酰甲基异腈得到5-乙基-4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(化合物24)。
实施例18：化合物1-1的合成
将化合物8(53.4mg，0.23mmol)，化合物1a(59.4mg，0.23mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(67.1mg，0.35mmol)、N,N-二异丙基乙胺(118mg，0.92mmol)和4-二甲氨基吡啶(2.4mg，0.02mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液在室温搅拌过夜后，用冰水淬灭(5mL)反应，并用乙酸乙酯(30mL)稀释后分出有机相，有机相用饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后用prep-HPLC(碱法，洗脱梯度：流动相B：70～35％(v/v％))纯化得到化合物1-1(单一立体构型，9mg，产率：8％)为白色固体。UPLC RT＝5.891min；m/z:[M+H]+473.4,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.64(d,J＝4.0Hz,1H),7.97–7.95(m,2H),7.76–7.74(m,1H),7.46–7.41(m,3H),7.09(s,1H),6.91–6.88(m,1H),3.76(s,3H),3.29–3.27(m,3H),1.97(s,3H),1.81–1.60(m,9H)。
实施例19：化合物1-2的合成
用化合物1-1的合成方法，将化合物8替换为化合物9得到化合物1-2(单一立体构型)。UPLC RT＝6.090min；m/z:[M+H]+475.4,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.76–8.75(m,1H),8.11–8.07(m,1H),7.90–7.89(m,1H),7.72–7.70(m,1H),7.69–7.68(m,1H),7.54–7.53(m,1H),7.32(s,1H),6.93–6.90(m,1H),3.42–3.34(m,3H),2.28(s,3H),2.05(s,3H),1.81–1.60(m,9H)。
实施例20：化合物1-3的合成
用化合物1-1的合成方法，将化合物8替换为化合物10得到化合物1-3(单一立体构型)。UPLC RT＝5.709min；m/z:[M+H]+473.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.78–8.77(m,1H),8.11-8.07(m,1H),7.88–7.85(m,1H),7.75–7.71(m,1H),7.54–7.53(m,2H),7.26(s,1H),7.01–6.99(m,1H),6.72–6.70(m,1H),3.91(s,3H),3.55–3.52(m,2H),3.35–3.33(m,1H),2.25(s,3H),2.07–1.73(m,9H)。
实施例21：化合物1-4的合成
用化合物1-1的合成方法，将化合物8替换为化合物11得到化合物1-4(单一立体构型)。UPLC RT＝6.738min；m/z:[M+H]+501.3,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.78(d,J＝4.8Hz,1H),8.07–8.11(m,1H),7.85–7.88(m,1H),7.70–7.74(m,1H),7.60–7.62(m,1H),7.53(d,J＝4.8Hz,1H),7.30(s,1H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.49(d,J＝7.6Hz,2H),3.32–3.34(m,1H),3.13–3.17(m,1H),1.92–1.98(m,1H),1.65–1.83(m,8H),1.26(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例22：化合物1-5的合成
用化合物1-1的合成方法，将化合物8替换为化合物19得到化合物1-5(单一立体构型)。UPLC RT＝6.346min；m/z:[M+H]+599.4。
实施例23：化合物1-6的合成
化合物1-5(30mg，0.05mmol)，三甲基环三硼氧烷(38mg，0.15mmol)和碳酸钾(21mg，015mmol)混合后悬浮在1,4-二氧六环(3mL)和水(1mL)的混合溶液中，加入四三苯基膦钯(6.0mg，0.005mmol)。反应混合物用氮气置换三次，然后120℃微波反应0.5小时，将反应液冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩，残留物通过prep-HPLC(碱法，洗脱梯度:流动相B：80～35％(v/v％))纯化得到化合物1-6(1.4mg，产率：6％)为白色固体。UPLC RT＝5.902min；m/z:[M+H]+487.4,1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.99(d,J＝5.2Hz,1H),8.21-8.25(m,1H),8.15–8.18(m,1H),8.06–8.07(m,1H),7.89–7.91(m,2H),7.55–7.58(m,1H),7.00–7.03(m,1H),3.89(s,3H),3.50–3.54(m,1H),3.40(d,J＝7.6Hz,2H),2.41(s,3H),2.05(s,3H),1.60–1.85(m,9H)。
实施例24：化合物1-7和1-8的合成
步骤1：冰浴条件下，向化合物1-1(100mg，0.23mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)中分批加入N-溴代丁二酰亚胺(41mg，0.23mmol)，反应体系在室温下搅拌1小时。用冰水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，残留物用Flash柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得化合物1-7(80mg，产率：63％)为白色固体。m/z:[M+H]+551.0。
步骤2：氮气保护下，向化合物1-7(80mg，0.17mmol)的氘代二甲亚砜(5mL)溶液中加入重水(1mL)、四三苯基膦钯(39mg，0.03mmol)和碳酸铯(166mg，0.51mmol)，反应体系用氮气置换三次并在130℃下微波搅拌5小时。用硅藻土过滤后用乙酸乙酯(30mL×3)淋洗，合并滤液后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，残留物用prep-HPLC(碱法，洗脱梯度：流动相B：80～35％(v/v％))纯化得到化合物1-8(6.5mg，产率：10％)为粉色固体。UPLC RT＝5.972min；m/z:[M+H]+474.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.76(d,J＝4.8Hz,1H),8.07–8.11(m,2H),7.87–7.90(m,1H),7.53–7.63(m,3H),7.00–7.03(m,1H),3.87(s,3H),3.52–3.42(m,3H),2.09(s,3H),1.90–1.98(m,1H),1.73–1.89(m,8H)。
实施例25：化合物1-9的合成
用化合物1-1的合成方法，将化合物8替换为化合物20得到化合物1-9(单一立体构型)。UPLC RT＝5.268min；m/z:[M+H]+459.0,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.08–8.11(m,1H),7.87–7.90(m,1H),7.71–7.75(m,1H),7.57–7.61(m,2H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.28–7.30(m,2H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),3.96(s,3H),3.62(d,J＝8.0Hz,2H),3.32–3.33(m,1H),2.11–2.28(m,1H),1.76–1.98(m,8H)。
实施例26：化合物1-10的合成
氮气保护下，将化合物1a(201mg，0.78mmol)溶解在甲苯(5mL)中，然后加入三甲基铝的甲苯溶液(1.3mL，1.6M)并在110℃下搅拌2小时。氮气保护下，将反应体系冷却至室温后加入化合物12(150mg，0.52mmol)并在110℃下搅拌4小时。然后滴入10滴甲醇淬灭反应，硅藻土过滤并用二氯甲烷/甲醇混合溶液(10/1，5mL×3)洗涤，滤液减压浓缩除去溶剂。残留物用prep-HPLC(碱法，洗脱梯度：流动相B：80～35％(v/v％))纯化得化合物1-10(10mg，产率：4％)为白色固体。UPLC RT＝6.924min；m/z:[M+H]+501.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):8.77–8.75(d,J＝8.0Hz,1H),8.11–8.09(m,2H),7.80–7.75(m,1H),7.57–7.54(m,3H),7.24(s,1H),7.02–7.00(m,1H),3.82(s,3H),3.34–3.32(m,3H),2.80–2.73(m,1H),1.90–1.70(m,9H),1.30–1.19(m,6H)。
实施例27：化合物1-11的合成
用化合物1-10的合成方法，将化合物12替换为化合物21得到化合物1-11(单一立体构型)。UPLC RT＝6.797min；m/z:[M+H]+527.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.75(d,J＝4.8Hz,1H),8.18(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.08(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),7.88(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),7.78(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.60(dt,J＝8.6,2.8Hz,1H),7.54(d,J＝4.8Hz,1H),7.34(dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),7.25(s,1H),3.42(d,J＝7.6Hz,2H),3.36(br.s,1H),2.13(s,3H),2.05(br.s,1H),1.87–1.77(m,8H)。
实施例28：化合物1-12和1-13的合成
用化合物1-10的合成方法，将化合物12替换为化合物22A和22B的混合物得到化合物1-12和1-13的混合物，然后经prep-HPLC(碱法，洗脱梯度：流动相B：45～65％(v/v％))分离得化合物1-12(单一立体构型，出峰时间：15.6～16.4分钟)和化合物1-13(单一立体构型，出峰时间：16.5～17.0分钟)，均为白色固体。m/z:[M+H]+527.2,1-12:UPLC RT＝6.494min；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.74(d,J＝4.8Hz,1H),8.57–8.52(m,1H),8.09–8.03(m,1H),7.86(dd,J＝2.8,10.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.62–7.55(m,1H),7.53(d,J＝4.8Hz,1H),7.47–7.41(m,1H),7.27(s,1H),3.42(d,J＝7.6Hz,2H),3.38–3.32(m,1H),2.13(s,3H),2.07–1.98(m,1H),1.88–1.69(m,8H)；1-13:UPLC RT＝6.506min；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.75(d,J＝4.4Hz,1H),8.50(d,J＝4.4Hz,1H),8.11–8.02(m,1H),7.87(dd,J＝2.4,10.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.63–7.50(m,2H),7.39–7.31(m,1H),7.00(s,1H),3.50(d,J＝8.0Hz,2H),3.42–3.33(m,1H),2.46(s,3H),2.11–2.00(m,1H),1.91–1.69(m,8H)。
实施例29：化合物1-14的合成
用化合物1-10的合成方法，将化合物12替换为化合物18得到化合物1-14(单一立体构型)。UPLC RT＝5.917min；m/z:[M+H]+476.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.75–8.76(d,J＝4.0Hz,1H),8.07–8.10(m,2H),7.86–7.90(m,1H),7.53–7.63(m,3H),7.20(s,1H),7.00–7.03(m,1H),3.37(s,3H),3.33–3.41(m,3H),1.90–1.98(m,1H),1.72–1.83(m,8H)。
实施例30：化合物1-15和1-16的合成
步骤1：冰浴条件下，向化合物1-14(50mg，0.11mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)中分批加入N-溴代丁二酰亚胺(19mg，0.11mmol)，反应体系在0℃下搅拌10分钟。用冰水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩，残留物用prep-TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得化合物1-15(42mg，产率：72％)为白色固体。m/z:[M+H]+554.2。
步骤2：化合物1-15(42mg，0.08mmol)，氘代甲酸(36.8mg，0.8mmol)、四三苯基膦钯(46.2mg，0.04mmol)和三乙胺(97.1mg，0.96mmol)在氘代二甲亚砜(3mL)中，110℃下搅拌5小时。然后将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，残留物用prep-TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到化合物1-16(20mg，产率：52％)为黄色固体。UPLC RT＝5.914min；m/z:[M+H]+477.4。
实施例31：化合物1-17的合成
用化合物1-10的合成方法，将化合物12替换为化合物23得到化合物1-17(单一立体构型)。UPLC RT＝7.292min；m/z:[M+H]+555.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.74–8.76(d,J＝4.0Hz,1H),8.19–8.21(m,1H),8.06–8.10(m,1H),7.86–7.89(m,1H),7.76–7.78(m,1H),7.57–7.62(m,1H),7.53–7.54(d,J＝4.0Hz,1H),7.33–7.36(m,1H),7.29(s,1H),3.35–3.43(m,3H),2.76–2.83(m,1H),2.00–2.08(m,1H),1.76–1.99(m,8H),1.15–1.30(m,6H)。
实施例32：化合物1-18的合成
用化合物1-10的合成方法，将化合物12替换为化合物24得到化合物1-18(单一立体构型)。UPLC RT＝6.319min；m/z:[M+H]+487.2,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.77-8.65(m,1H),8.14-8.00(m,2H),7.90-7.77(m,1H),7.63-7.41(m,3H),7.21(s,1H),7.04-6.91(m,1H),3.84(s,3H),3.44-3.34(m,3H),2.48-2.36(m,2H),2.09-1.84(m,1H),1.83-1.61(m,8H),1.15-1.02(m,3H)。
实施例33：化合物1-19的合成
向化合物1-1(100mg，0.21mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入碳酸钾(60mg，0.42mmol)和2-碘代丙烷(51mg，0.3mmol)，将反应体系加热至70℃并搅拌24小时，然后将反应体系冷却至室温，加水淬灭反应。得到的混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，残留物用prep-HPLC(碱法，洗脱梯度：流动相B：80～35％(v/v％))纯化得到化合物1-19(2.3mg，产率：2％)为白色固体。UPLC RT＝6.876min；m/z:[M+H]+515.3,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.74-8.73(d,1H),8.08-8.05(m,2H),7.88-7.85(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.53-7.51(m,2H),7.35(s,1H),7.05-6.98(m,1H),4.44-4.37(m,1H),3.84(s,3H),3.61(s,3H),3.39-3.30(m,3H),2.21-2.27(m,1H),2.06(s,3H),2.03-2.00(m,1H),1.81-1.60(m,7H),1.1-0.8(m,4H)。
实施例34：化合物1-20的合成
将化合物14(50mg，0.18mmol)，化合物1a(55.1mg，0.19mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(58.4mg，0.27mmol)、N,N-二异丙基乙胺(105mg，0.73mmol)和4-二甲氨基吡啶(12mg，0.05mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液加热回流3小时，将反应体系将至室温，用二氯甲烷(10mL)稀释后用水(25mL)和饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后用prep-HPLC(碱法，洗脱梯度：流动相B：70～35％(v/v％))纯化得到化合物1-20(单一立体构型，29mg，产率：31％)为白色固体。UPLC RT＝6.881min；m/z:[M+H]+513.3,1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.74-8.73(d,1H),8.07-8.05(m,2H),7.87-7.84(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.53-7.50(m,2H),7.19(s,1H),7.00-6.97(m,1H),3.84(s,3H),3.61(s,3H),3.39-3.30(m,3H),2.15(s,3H),1.91(s,1H),1.81-1.69(m,7H),1.06-0.94(m,4H)。
实施例35：化合物2-1A和2-1B的合成
用化合物1-1的合成方法，将化合物1a替换为化合物2得到化合物2-1(顺反异构混合物)，将化合物2-1经prep-HPLC(碱性条件，洗脱梯度：流动相B：65～30％(v/v％))分离得到化合物2-1A(出峰时间：11.6-12.0分钟，单一立体构型)和2-1B(出峰时间：11.1-11.6分钟，单一立体构型)。m/z:[M+H]+433.1；2-1A,UPLC RT＝4.158min；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.07–8.09(m,1H),7.54–7.57(m,1H),7.18(s,1H),6.99–7.03(m,3H),3.30–3.32(m,2H),2.52–2.58(m,1H),2.46(s,6H),2.08(s,3H),1.56–1.81(m,9H)。
实施例36：化合物3-1A和3-1B的合成
用化合物1-1的合成方法，用化合物3和化合物19反应得到化合物3-1(顺反异构混合物)，将化合物3-1经prep-HPLC(碱性条件，洗脱梯度：流动相B：30～70％(v/v％))分离得到化合物3-1A(出峰时间：17.2-17.8分钟，单一立体构型)和3-1B(出峰时间：18.0-18.5分钟，单一立体构型)。m/z:[M+H]+545.2；3-1A,UPLC RT＝4.194min；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.17–8.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.97–7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.46–7.43(m,1H),7.08–7.06(s,1H),7.00–6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.91–6.88(m,1H),3.77(s,3H),3.00–2.97(m,2H),2.39(s,3H),2.36–2.32(m,1H),2.01(s,3H),1.74–1.71(d,J＝12.0Hz,2H),1.59–1.56(d,J＝12.0Hz,2H),1.34–1.27(m,3H),0.91–0.87(m,2H)；3-1B,UPLC RT＝4.429min；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.16–8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.95–7.93(m,1H),7.44–7.42(m,1H),7.09(s,1H),7.03–7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.89–6.86(m,1H),3.75(s,3H),3.18(s,1H),2.48–2.47(m,1H),2.39(s,3H),2.00(s,3H),1.46–1.44(m,10H)。
实施例37：化合物4-1的合成
用化合物1-1的合成方法，将化合物8替换为化合物13得到化合物4-1(单一立体构型)。UPLC RT＝6.278min；m/z:[M+H]+487.3；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.74-8.73(m,1H),8.08-8.04(m,2H),7.87-7.84(m,1H),7.61-7.55(m,1H),7.53-7.50(m,2H),7.17(s,1H),7.01-6.98(m,1H),3.84(s,3H),3.61(s,3H),3.39-3.30(m,3H),2.03(s,3H),1.90-1.69(m,9H)。
实施例38：化合物1-1的单晶衍射实验
1、单晶培养：将化合物1-1(10mg)溶于无水甲醇(10mL)中，加入水4(mL)，过滤，滤液加入到100mL单口锥形瓶中，10-20℃静置放置20-30天，有单晶析出，收集单晶进行单晶衍射测试。
2、测试参数如下表所示：
3、结果：化合物1-1的构型由单晶衍射确定为顺式构型，化学名称为：N-(((1s,4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)甲基)-4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
根据化合物1-1的单晶衍射结果可得本发明化合物1-1～1-20、4-1均为顺式构型，部分化合物化学名称如下表所示(Chemdraw软件命名)：
生物测试实施例：IDO生物活性的测定
实施例1：基于HeLa细胞的IDO抑制活性测试(IC50)
HeLa细胞株来源：ATCC，用MEM/EBSS液体培养基培养，另外加入牛胎儿血清(10％FBS)、青霉素-链霉素(100,000U/L)，非必须氨基酸(0.1mM)，丙酮酸钠(Na-pyruvate)(1.0mM)。细胞在培养器中保持37℃、95％的湿度和5％的二氧化碳。与γ-干扰素(IFNγ)共孵育使其表达IDO，使其在培养基中可以将色氨酸代谢为N-甲酰犬尿氨酸。具体实验方法如下：
将HeLa细胞以25,000个细胞/孔的量种植在96孔板内，每孔含有100μL的培养基，接下来用IFNγ和特定浓度的测试化合物(浓度范围10μM到1nM，是其在常规培养基中的最后体积为200μL)诱导细胞过夜，使其表达人重组IDO。接下来进行孵育，将上层清液(140μL)转移到96孔板内，加入6.1N TCA(10μL)后继续在50℃下孵育30分钟，使IDO产生的N-甲酰犬尿氨酸充分水解为犬尿氨酸。之后将反应液在2500rpm转速下离心10分钟，除去固体沉淀物，之后将上清液以100μL/孔转移到另一个96孔板内，并加入100μL的2％(w/v)4-(N,N-二甲基氨基)苯甲醛的醋酸溶液。在室温下孵育10分钟，犬尿氨酸产生黄色的溶液可以用酶标仪(TECAN Infinite M1000Pro)记录其在480nm处有的吸光度。
待测化合物各个浓度的抑制百分数以0.1％的DMSO空白溶液作参考对比评估待测化合物体系中犬尿氨酸的减少量来确定，数据用4通过非线性回归得到IC50值。
本发明所述吡咯衍生物活性测试结果，IC50值如下表所示：
化合物编号 Hela细胞IC<sub>50</sub>(nM) 化合物编号 Hela细胞IC<sub>50</sub>(nM)
1-1 0.63 1-13 2.36
1-2 57.8 1-14 0.95
1-3 0.69 1-16 1.14
1-4 13.0 1-17 15.1
1-5 3.37 1-18 4.35
1-6 8.47 1-19 2.87
1-8 1.21 1-20 0.55
1-9 1.84 3-1B 31.6
1-10 40.0 4-1 1.34
1-11 0.42 Ref.A 34.6
1-12 1.00 Ref.B 22.1
实施例2：药代动力学测试
药物及试剂：待测化合物分别用以下溶媒配成溶液，其它试剂均为分析纯：
化合物编号 溶媒
1-1 20％磺丁基-β-环糊精+80％水
1-3 20％丙二醇+80％(20％羟丙基-β-环糊精)水
Ref.A 20％丙二醇+80％(20％羟丙基-β-环糊精)水
测试用动物：雄性SPF级别SD大鼠(每组6只)，购于上海西普尔-必凯实验动物有限公司，所有动物给药前禁食10-14小时，给药后4小时恢复给食。
给药剂量：口服(PO)10mg/Kg，10mL/kg；静脉注射(IV)：2.5mg/Kg，5mL/Kg。
药代动力学测试：将待测化合物，分别通过口服和静脉给药方式给予SD雄性大鼠，血样经颈静脉穿刺采血，每个样品采集约0.20mL，肝素钠抗凝，采血时间点如下：静脉给药组采血时间：给药前，给药后0.083h，0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，24h。口服给药组采血时间：给药前，给药后0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，24h。血液样本采集后置于冰上，离心分离血浆(离心条件：8000转/分钟，6分钟，2-8℃)。收集的血浆分析前存放于-80℃。血浆样品采用LC-MS/MS(API5500)进行分析，根据药物的血药浓度数据，使用药代动力学计算软件WinNonlin5.2非房室模型分别计算供试品的口服生物利用度平均值(BA％)、药时曲线下面积(AUC)、半衰期(t1/2)和平均驻留时间(MRT)。结果见下表：
注，生物实施例中的Ref.A(阳性对照)为中国专利申请201710644418.X中公开的化合物6-11a，化学名称：N-(((1r,4r)或(1s,4s)-4-苯基环己基)甲基)-4-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺。
Ref.B(阳性对照)为中国专利申请CN2015800603285中公开的实施例239，化学名称：N-((R)-1-((1s,4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)乙基)-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)苯甲酰胺。

Claims (20)

1.一种吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐；
其中，A为
R为H、-C(O)N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-S(O)2N(Ra)2、-S(O)2Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、或5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、或3-8元杂环烷基为未取代或者选择性地被1～3个选自：氘、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷胺基、-C(O)OH、-C(O)O-C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-NH(CO)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2-NH(C1-6烷基)、-S(O)2-N(C1-6烷基)2、C3-8环烷基和3-8元杂环烷基的取代基取代在任意位置；Ra为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基C1-6烷基、或3-8元杂环烷基C1-6烷基；
R1为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、氘代甲基、或2-氘代丙-2-基；
R2为氢、氘、卤素、或C1-3烷基；
R3为
R4为甲基、甲氧基、氰基、三氟甲氧基、乙氧基、或二氟甲氧基；
R5为氢、氘、卤素、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、或卤代C1-3烷氧基。
2.如权利要求1所述的吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于：R为氢；
和/或，R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、氘代甲基、或2-氘代丙-2-基。
3.如权利要求1所述的吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，R为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的异丙基、或取代或未取代的环丙基。
4.如权利要求1～3任一项所述的吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述水合物中，水与所述的吡咯衍生物(I)的摩尔比为1.0～1.5；
和/或，R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、或2-氘代丙-2-基；
和/或，R2为氢、氘、氯、溴、碘、氰基、或甲基；
和/或，R3为
和/或，R4为甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
和/或，R5为氢、氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、或三氟甲氧基。
5.如权利要求1～3任一项所述的吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，A为和/或，R5为氢。
6.如权利要求1所述的吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，其为下述任一方案：
方案1：A为
R独立地为H、C1-6烷基或C3-8环烷基；
R1独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、或2-氘代丙-2-基；
R2独立地为氢、氘、卤素或C1-3烷基；
R3独立地为
R4独立地为甲基、甲氧基、三氟甲氧基、或二氟甲氧基；
R5独立地为氢、或卤素；
方案2：A为
R独立地为H；
R1独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、或2-氘代丙-2-基；
R2独立地为氢、氘、卤素或C1-3烷基；
R3独立地为
R4独立地为甲氧基、三氟甲氧基、或二氟甲氧基；
R5独立地为氢；
方案3：A为
R独立地为C1-6烷基或C3-8环烷基；
R1独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、或2-氘代丙-2-基；
R2独立地为氢、氘、卤素或C1-3烷基；
R3独立地为
R4独立地为甲氧基、三氟甲氧基、或二氟甲氧基；
R5独立地为氢；
方案4：所述的为
A为 或者，A为
R1为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、氘代甲基(-CD3)、或2-氘代丙-2-基{-CD(CH3)2}；
R2为氢、氘、卤素、或C1-3烷基；
R3为
R4为甲基、甲氧基、氰基、三氟甲氧基、乙氧基、或二氟甲氧基；
R5为氢、氘、卤素、氨基、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、或卤代C1-3烷氧基。
7.如权利要求1所述的吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述的吡咯衍生物(I)为
其中，A、R、R1、R2和R3的定义如前所述。
8.如权利要求1所述的吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述的吡咯衍生物(I)为如下任一结构：
9.如权利要求1所述的吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述的吡咯衍生物(I)为如下任一结构：
10.如权利要求1所述的吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述的吡咯衍生物(I)为如下任一结构：
所述的吡咯衍生物(I)的水合物为如下结构：
11.如权利要求1所述的吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述的吡咯衍生物(I)为如下化合物：
其晶胞参数为：a＝18.3907(5)，α＝90°；b＝7.1972(2)，β＝95.737(1)°；c＝19.6381(5)，γ＝90°；空间群，P2/n。
12.一种药物组合物，其包括治疗有效量的活性组分以及药学上可接受的辅料；所述活性组分包括如权利要求1～11任一项所述的吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中，所述活性组分还包括癌症、病毒感染或自身免疫疾病的其它治疗剂；
和/或，所述药物组合物中，所述药学上可接受的辅料包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
14.如权利要求1～11任一项所述吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或如权利要求12或13所述药物组合物在制备吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂中的应用。
15.如权利要求1～11任一项所述吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或如权利要求12或13所述药物组合物在制备刺激T细胞增殖药物中的应用。
16.如权利要求1～11任一项所述吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或如权利要求12或13所述药物组合物在制备治疗、缓解和/或预防由吲哚胺2,3-双加氧酶介导的相关疾病的药物中的应用。
17.如权利要求16所述的应用，其特征在于：所述吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物和一种或多种其它种类的用于治疗癌症的治疗剂和/或治疗方法联合使用；所述其它种类的用于治疗癌症的治疗剂和/或治疗方法为微管蛋白抑制剂、烷化剂、拓扑酶I/II抑制剂、铂类化合物、抗代谢类药物、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、血管生成抑制剂、靶向治疗、免疫治疗剂、促凋亡剂、细胞周期信号通路抑制剂和放疗中的一种或多种。
18.如权利要求16所述的应用，其特征在于：所述的2，3-双加氧酶介导的相关疾病包括：病毒或其它感染、癌症、或自身免疫性疾病。
19.如权利要求18所述的应用，其特征在于：所述的病毒或其它感染为皮肤感染、胃肠道感染、泌尿生殖系统感染和/或系统性感染；所述的癌症包括但不限于骨癌、肝癌、食道癌、直肠癌、口腔癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头颈癌、淋巴癌、白血病和皮肤癌中的一种或多种；所述的自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、混合性结缔组织病、系统硬皮病、皮肌炎、结节性脉管炎、肾病、内分泌相关疾病、肝病、银屑病和由于感染引起的自身免疫反应中的一种或多种；所述病毒感染为由流感、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人类乳头状瘤病毒、巨细胞病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、脊髓灰质炎病毒、水痘-带状疱疹病毒、柯萨奇病毒和人类免疫缺陷病毒中的一种或多种引起的感染。
20.如权利要求1-10任一项所述的吡咯衍生物(I)、其异构体、前药、水合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其中，所述如式(I)所示化合物的制备方法为如下任一方法：
方法1包括下列步骤：溶剂中，在碱的作用下，将化合物I-b和化合物X-1进行缩合反应，制得所述如式(I)所示化合物；
方法2包括下列步骤：溶剂中，在三甲基铝作用下，将化合物I-a和化合物X-1进行胺酯交换反应，制得所述如式(I)所示化合物；
其中，Pg为甲基或乙基；A、R、R1、R2和R3的定义如权利要求1-10任一项所述。
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