DE60127451T2 - Inhibitoren des Papillomavirus - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, Zusammensetzungen und Verwendungen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung von Papillomavirus(PV)infektion, insbesondere den humanen Papillomavirus (HPV). Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung neue Indan-Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend derartige Derivate und Verwendungen dieser Verbindungen für die Herstellung von Arzneimitteln für die Behandlung der Papillomavirusinfektion bereit. Noch spezieller liefert die vorliegende Erfindung Verbindungen, Zusammensetzungen und Verwendungen zur Herstellung von Arzneimitteln zum Inhibieren von Papillomavirus-DNA-Replikation durch Stören des E1-E2-DNA-Komplexes während der Initiation der DNA-Replikation.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Papillomaviren sind nicht-umhüllte DNA-Viren, die hyperproliferative Läsionen der Epithelien induzieren. Die Papillomaviren sind weit verbreitet in der Natur und wurden in höheren Wirbeltieren identifiziert. Viren wurden unter anderem von Menschen, Rind, Kaninchen, Pferden und Hunden charakterisiert. Der erste Papillomavirus wurde 1933 als Waldkaninchen-Papillomavirus (cottontail rabbit papillomavirus) (CRPV) beschrieben. Seit daher haben das Waldkaninchen- genauso wie das Rinder-Papillomavirus-Typ 1 (BPV-1) als experimentelle Prototypen für Studien an Papillomaviren gedient. Die meisten Tier-Papillomaviren sind mit reinen Epithelial-proliferativen Läsionen verbunden, und die meisten Läsionen in Tieren sind kutanös. Beim Menschen gibt es mehr als 75 Papillomavirus-Typen, die identifiziert wurden, und sie wurden durch die Infektionsstelle katalogisiert: kutanöses Epithelium und mukosales Epithelium (orale und genitale Mukosa). Die kutanös bezogenen Erkrankungen umfassen Flachwarzen, Dornwarzen etc. Die mukosal bezogenen Erkrankungen umfassen laryngeale Papillomas und anogenitale Erkrankungen, umfassend zervikale Karzinome (Fields, 1996, Virology, 3. Ausgabe, Lippincott-Raven Pub., Philadelphia, N.Y.).
  • Es gibt mehr als 25 HPV-Typen, die in anogenitalen Erkrankungen einbezogen sind, diese werden in Typen von "geringem Risiko" und "hohem Risiko" eingeteilt. Die Typen von geringem Risiko umfassen HPV-Typ 6, Typ 11 und Typ 13 und induzieren am meisten benigne Läsionen, wie Condyloma acuminata (genitale Warzen) sowie weniger schlimme schuppenartige intraepitheliale Läsionen (SIL) (squamous intraepithelial lesions). In den Vereinigten Staaten gibt es 5.000.000 Menschen mit Genitalwarzen, von denen 90% auf HPV-6 und HPV-11 zurückzuführen sind. Etwa 90% von SIL werden durch die Typen 6 und 11 von geringem Risiko verursacht. Die anderen 10% SIL werden durch HPVs von höherem Risiko verursacht.
  • Die Typen von höherem Risiko sind mit SIL von höherem Schweregrad verbunden sowie mit zervikalem Krebs und umfassen am häufigsten die HPV-Typen 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 und 58. Das Fortschreiten von SIL von geringem Schweregrad zu SIL mit hohem Schweregrad ist für Läsionen, die HPV-16 und -18 von höherem Risiko enthalten, viel häufiger, verglichen mit jenen, die HPV-Typen von niedrigem Risiko enthalten. Zusätzlich werden nur vier HPV-Typen häufig in zervikalem Krebs festgestellt (Typen 16, 18, 31 und 45). Etwa 500.000 neue Fälle von invasivem Krebs des Gebärmutterhalses werden jährlich weltweit diagnostiziert (Fields, 1996, supra).
  • Behandlungen von Genitalwarzen umfassen physikalische Entfernung, wie Kältetherapie (Kryotherapie), CO2-Laser, Elektrochirurgie oder operative Entfernung. Cytotoxische Mittel können ebenfalls verwendet werden, wie Trichloressigsäure (TCA), Podophyllin oder Podofilox. Die Immuntherapie ist ebenfalls verfügbar, wie Interferon oder Imiquimod. Diese Behandlungen sind zur Entfernung sämtlicher viraler Partikel nicht vollständig effektiv, und dies bedeutet entweder hohe aufzuwendende Kosten oder unbequeme Nebenwirkungen, die damit verbunden sind. In der Tat gibt es gängigerweise keine effektiven antiviralen Behandlungen für die HPV-Infektion, da wiederkehrende Warzen bei sämtlichen gängigen Therapien üblich sind (Beutner & Ferenczy, 1997, Amer. J. Med., 102(5A), 28-37).
  • Die Ineffektivität der gängigen Verfahren, um HPV-Infektionen zu behandeln, hat sich in dem Bedarf gezeigt, neue Mittel zum Kontrollieren oder Eliminieren derartiger Infektionen zu finden. In den letzten Jahren wurden Versuche in Richtung des Auffindens antiviraler Verbindungen und insbesondere von Verbindungen, die in der Lage sind, die virale Replikation beim Einsetzen der Infektion zu stören, aufzufinden (Hughes, 1993, Nucleic Acids Res. 21:5817-5823).
  • Der Lebenszyklus von PV ist eng mit der Keratinozyt-Differentiation gekoppelt. Von der Infektion wird angenommen, dass sie an einer Stelle eines Geweberisses im basalen Epithelium auftritt. Anders als bei normalen Zellen wird die zellulare DNA-Replikationsmaschinerie aufrechterhalten, wenn die Zelle einer vertikalen Differentiation unterliegt. Wenn die infizierten Zellen einer progressiven Differentiation unterliegen, erhöht sich damit die virale Genom-Kopieanzahl und virale Gen-Expression mit der eventuellen späten Gen-Expression und Virion-Anordnung in den endgültig differenzierten Keratinozyten und der Freisetzung von viralen Partikeln (Fields, supra).
  • Die Kodierungsstränge für jeden Papillomavirus enthalten etwa zehn bezeichnete offene Translationsleseraster (ORFs), die entweder als frühe ORFs oder späte ORFs, basierend auf ihren Ort im Genom klassifiziert wurden. E1 bis E8 werden früh im viralen Repli kationszyklus exprimiert, und zwei späte Gene (L1 und L2) kodieren die Haupt- bzw. Neben-Capsidproteine. Die E1- und E2-Genprodukte funktionieren in der viralen DNA-Replikation, wohingegen E5, E6 und E7 in Verbindung mit der Wirtszellenproliferation exprimiert werden. Die L1- und L2-Genprodukte sind in der Virionstruktur involviert. Die Funktion der E3-, E4- und E8-Genprodukte ist gegenwärtig unbestimmt.
  • Studien von HPV haben gezeigt, dass die Proteine E1 und E2 beide essentiell und für die virale DNA-Replikation in vitro ausreichend sind (Kuo et al., 1994, J. Biol. Chem. 30: 24058-24065). Diese Anforderung ist ähnlich zu derjenigen des Rinder-Papillomavirus-Typ 1 (BPV-1). In der Tat gibt es einen hohen Grad Ähnlichkeit zwischen E1- und E2-Proteinen und den Ori-Sequenzen sämtlicher Papillomaviren (PV), ungeachtet der viralen Spezies und des Typs (Kuo et al., 1994, supra).
  • Ein Beleg aus Studien von BPV-1 hat gezeigt, dass E1 ATPase- und Helicase-Aktivitäten besitzt, die bei der Initiation von viraler DNA-Replikation erforderlich sind (Seo et al., 1993a, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 702-706; Yang et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. 90: 5086-5090; und MacPherson et al., 1994, 204: 403-408).
  • Das E2-Protein ist ein transkriptionaler Aktivator, der an das E1-Protein bindet und einen Komplex bildet, der speziell an die Ori-Sequenz bindet (Mohr et al., 1990, Science 250: 1694-1699). Es wird angenommen, dass E2 die Bindung von E1 an den BPV-Replikationsursprung verbessert (Seo et al., 1993b, Proc. Natl. Acad. Sci., 90: 2865-2869). Lui et al. schlagen vor, dass E2 in HPV die Bindung von E1 an die Ori stabilisiert (1995, J. Biol. Chem., 270(45): 27283-27291).
  • In Bezug auf diese Erkrankung ist daher eine chemische Einheit, die die virale DNA-Replikation stören würde, erwünscht. Die vorliegende Erfindung liefert somit derartige Verbindungen, Zusammensetzungen oder Verfahren, die die virale Papilloma-Replikation inhibieren. Noch spezieller stören die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung den E1-E2-DNA-Komplex während des viralen Replikationszyklus.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • In einem ersten Aspekt liefert die Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder deren Enantiomere oder Diastereoisomere hiervon:
    Figure 00030001
    worin:
    A ein 5- oder 6-gliedriger homocyclischer Ring ist, oder ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring, enthaltend 1 oder mehr Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S;
    X H ist und W OH ist; oder X und W zusammen eine Carbonylgruppe oder ein Epoxid bilden;
    R1 H ist; oder ein oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Hydroxy; Halogen; Niederalkyl; Niederalkoxy; Niederthioalkyl; Haloalkyl (z.B. Trifluormethyl); oder -C(O)R2, worin R2 Niederalkyl, Aryloxy oder Benzyloxy ist;
    Y Phenyl ist, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit R5 oder C(O)R6, worin R5 Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitril oder Trifluormethyl, und R6 Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl ist; wobei der Phenyl-Ring gegebenenfalls mit einem gesättigten oder ungesättigten 4- bis 6-gliedrigen Ring kondensiert ist, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält;
    oder Y ein Heterocyclus (Het) ist, enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, wobei Het gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit R5 oder C(O)R6, worin R5 und R6 wie oben definiert sind; wobei Het gegebenenfalls mit einem gesättigten oder ungesättigten 4- bis 6-gliedrigen Ring kondensiert ist, der gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, ausgewählt N, O und S;
    oder Y Ethylen-Phenyl ist, wobei der Ethylen-Rest gegebenenfalls mit Niederalkyl monosubstituiert ist, wobei der Phenyl-Ring gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit R5 oder C(O)R6, worin R5 und R6 wie oben definiert sind; wobei der Phenyl-Ring gegebenenfalls mit einem gesättigten oder ungesättigten 4- bis 6-gliedrigen Ring kondensiert ist, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält;
    oder Y Ethylen-Het ist, wobei der Ethylen-Rest gegebenenfalls mit Niederalkyl monosubstituiert ist, worin Het gegebenenfalls mit R5 oder C(O)R6 mono- oder disubstituiert ist, worin R5 und R6 wie oben definiert sind; wobei Het gegebenenfalls mit einem gesättigten oder ungesättigten 4- bis 6-gliedrigen Ring kondensiert ist, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält;
    R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Niederalkylen, Aryl oder Niederaralkyl, sämtliche hiervon gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit:
    Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Haloalkyl, Halogen, CN, Azido, Niederalkoxy, (Niederalkyl)acyl, C1–6-Thioalkyl, C1–6-Alkylsulfonyl, NHC(O)-Niederalkyl, NHC(O)-Aryl, NHC(O)-O-Niederalkyl, NHC(O)O-Aryl, Aryl, Aryloxy, Hydroxy, Nitro, Amino oder Het, wobei Het gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitril, Trifluormethyl, C(O)R6, worin R6 wie oben definiert ist;
    wobei Niedercycloalkyl, Aryl, Niederaralkyl oder Het gegebenenfalls mit einem gesättigten oder ungesättigten 4- bis 6-gliedrigen Ring kondensiert sind, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält;
    und
    R4 eine Carboxylsäure ist, ein Salz oder ein Ester hiervon,
    und worin Wellenlinien Bindungen mit unspezifizierter Stereochemie darstellen, mit der Maßgabe, dass, wenn X und W zusammen ein Carbonyl bilden und Y Phenyl ist, R3 nicht Phenyl sein kann;
    wobei Verbindungen der Erfindung ebenfalls dargestellt sein können durch Formel I in den Formen (2) und (3):
    Figure 00050001
    worin A, X, W, R1, Y und R3 wie oben definiert sind,
    worin der Begriff "Niederalkyl", wie hier verwendet, entweder allein oder in Kombination mit anderen Resten, geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl-Reste, enthaltend bis zu 6 Kohlenstoffatome, bedeuten; und
    worin der Begriff "Niederalkoxy", wie hier verwendet, geradkettige Alkoxy-Reste, enthaltend 1 bis 4 Kohlenstoffatome, und verzweigtkettige Alkoxy-Reste, enthaltend 3 bis 4 Kohlenstoffatome, bedeutet, und
    worin der Begriff "Haloalkyl", wie hier verwendet, einen Alkyl-Rest, enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome, bedeutet, worin 1 oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogenatom ersetzt sind, und
    worin der Begriff "Niedercycloalkyl", wie hier verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem anderen Rest, gesättigte cyclische Kohlenwasserstoff-Reste, enthaltend 3 bis 7 Kohlenstoffatome, bedeutet.
  • Alternativ liefert der erste Aspekt der Erfindung Verbindungen mit den nachfolgenden Formeln, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00060001
    worin A, X, W, R1, Y, R3 und R4 wie oben definiert sind,
  • Alternativ liefert der erste Aspekt der Erfindung Verbindungen, dargestellt durch Formel (I) oder deren Enantiomere oder Diastereoisomere hiervon:
    Figure 00060002
    worin:
    A ein 5- oder 6-gliedriger homocyclischer Ring ist, oder ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring, enthaltend 1 oder mehr Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S;
    X H ist und W OH ist; oder X und W zusammen eine Carbonylgruppe oder ein Epoxid bilden;
    R1 H ist; oder ein oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Hydroxy; Halogen; Niederalkyl; Niederalkoxy; Niederthioalkyl; Haloalkyl; oder -C(O)R2, worin R2 Niederalkyl, Aryloxy oder Benzyloxy ist;
    Y Phenyl ist, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit R5 oder C(O)R6, worin R5 Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitril oder Trifluormethyl ist, und R6 Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl ist; wobei der Phenyl-Ring gegebenenfalls mit einem gesättigten oder ungesättigten 4- bis 6-gliedrigen Ring kondensiert ist, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält;
    oder Y ein Heterocyclus (Het) ist, enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, wobei Het gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit R5 oder C(O)R6, worin R5 und R6 wie oben definiert sind; wobei Het gegebenenfalls mit einem gesättigten oder ungesättigten 4- bis 6-gliedrigen Ring kondensiert ist, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält;
    oder Y Ethylen-Phenyl ist, wobei der Ethylen-Rest gegebenenfalls mit Niederalkyl monosubstituiert ist, wobei der Phenyl-Ring gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit R5 oder C(O)R6; worin R5 und R6 wie oben definiert sind; wobei der Phenyl-Ring gegebenenfalls mit einem gesättigten oder ungesättigten 4- bis 6-gliedrigen Ring kondensiert ist, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält;
    oder Y Ethylen-Het ist, wobei der Ethylen-Rest gegebenenfalls mit Niederalkyl monosubstituiert ist, worin Het gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit R5 oder C(O)R6, worin R5 und R6 wie oben definiert sind; wobei Het gegebenenfalls mit einem gesättigten oder ungesättigten 4- bis 6-gliedrigen Ring kondensiert ist, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält;
    R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00070001
    und
    R4 eine Carboxylsäure, ein Salz oder ein Ester hiervon ist;
    wobei Verbindungen der Erfindung ebenfalls dargestellt sein können durch Formel I in den Formen (2) und (3):
    Figure 00070002
    worin A, X, W, R1, Y und R3 wie oben definiert sind,
    worin der Begriff "Niederalkyl", wie hier verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem anderen Rest, geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl-Reste, enthaltend bis zu 6 Kohlenstoffatome, bedeutet, und
    worin der Begriff "Niederalkoxy", wie hier verwendet, geradkettige Alkoxy-Reste, enthaltend 1 bis 4 Kohlenstoffatome, und verzweigtkettige Alkoxy-Reste, enthaltend 3 bis 4 Kohlenstoffatome, bedeutet, und
    worin der Begriff "Haloalkyl", wie hier verwendet, einen Alkyl-Rest, enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome bedeutet, worin 1 oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogenatom ersetzt sind, und
    worin der Begriff "Niedercycloalkyl", wie hier verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem anderen Rest, gesättigte cyclische Kohlenwasserstoff-Reste, enthaltend 3 bis 7 Kohlenstoffatome, bedeutet.
  • Wie vom Fachmann im Stand der Technik erkannt werden wird, werden die Verbindungen in den Formen (2) und (3) ohne Weiteres zu Verbindungen der Formeln (I) in Form (1) umgewandelt. Ohne dass man durch eine Theorie gebunden zu werden wünscht, wird angenommen, dass die Verbindungen der Formel (I) sich zwischen den Formen (1), (2) oder (3), abhängig vom Lösungsmittel und pH-Wert, in dem sie gelöst sind, im Gleichgewicht befinden. Es wurde jedoch gezeigt, dass Verbindungen der Formel (I) in Form (1) biologisch aktiv sind, und dass die Verbindungen in den Formen (2) und (3) unter Bedingungen, die Säugetierplasma (pH 7,4) reproduzieren, hydrolysieren, um die biologisch aktive Form (1) zu ergeben.
  • Alternativ liefert der erste Aspekt der Erfindung eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Verbindungen mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 00080001
    worin R4A, R1, R5 und R3 wie folgt definiert sind:
    Figure 00090001
    Figure 00100001
  • Alternativ liefert der erste Aspekt der Erfindung eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Verbindungen mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 00100002
    worin R5 und R3 wie folgt definiert sind:
    Figure 00100003
  • Alternativ liefert der erste Aspekt der Erfindung eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Verbindungen mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 00100004
    worin R5 und R3 wie folgt definiert sind:
    Figure 00110001
  • Alternativ liefert der erste Aspekt der Erfindung eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Verbindungen mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 00110002
    worin R5 und R3 wie folgt definiert sind:
    Figure 00110003
  • Alternativ liefert der erste Aspekt der Erfindung eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Verbindungen mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 00110004
    worin R1, Y und R3 wie folgt definiert sind:
    Figure 00110005
  • Alternativ liefert der erste Aspekt der Erfindung eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Verbindungen mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 00110006
    worin Y und R3 wie folgt definiert sind:
    Figure 00120001
  • In einem zweiten Aspekt liefert die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine anti-Papillomavirus viral wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) ohne die Maßgabe, oder ein therapeutisch akzeptables Salz oder einen Ester hiervon in Mischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägermedium oder Hilfsmittel.
  • In einem dritten Aspekt liefert die Erfindung eine Verwendung einer Verbindung der Formel (I) ohne die Maßgabe, oder ein therapeutisch akzeptables Salz oder einen Ester hiervon oder eine Zusammensetzung, wie oben beschrieben, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer viralen Papillomavirusinfektion in einem Säuger.
  • Im vierten Aspekt liefert die Erfindung eine Verwendung einer Verbindung der Formel (I) ohne die Maßgabe, oder ein therapeutisch akzeptables Salz oder einen Ester hiervon oder eine Zusammensetzung, wie oben beschrieben, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung der Replikation von Papillomavirus durch Aussetzen viral infizierter Zellen einer Menge der Verbindungen der Formel (I) ohne die Maßgabe, die den Papillomavirus-E1-E2-DNA-Komplex inhibieren, oder ein therapeutisch akzeptables Salz oder einen Ester hiervon oder eine Zusammensetzung, wie oben beschrieben.
  • In einem fünften Aspekt liefert die Erfindung eine Verwendung einer Verbindung der Formel (I) ohne die Maßgabe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung der perinatalen Übertragung von HPV von der Mutter zum Baby durch Verabreichung einer Verbindung von Formel (I) ohne die Maßgabe an die Mutter vor der Geburt.
  • In einem sechsten Aspekt liefert die Erfindung ein Zwischenprodukt bzw. eine Zwischenverbindung der Formel (xx), wobei die Verbindung eine relative trans/trans-Stereochemie aufweist:
    Figure 00130001
    worin Y, R3 und R4 wie oben definiert sind.
  • In einem siebten Aspekt liefert die Erfindung ein Zwischenprodukt der Formel (xxvi):
    Figure 00130002
    worin R1, R3 und Y wie oben definiert sind, oder ein Salz oder einen Ester hiervon, oder Enantiomere und Diastereoisomere hiervon.
  • In einem achten Aspekt liefert die Erfindung ein Zwischenprodukt der Formel (xxxii):
    Figure 00140001
    worin R1, R3 und Y wie oben definiert sind, oder ein Salz oder einen Ester hiervon oder Enantiomere und Diastereoisomere hiervon.
  • In einem neunten Aspekt liefert die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I':
    Figure 00140002
    worin X, R1, W, Y, R3 und R4 wie oben definiert sind, umfassend:
    • a) Hydrolysieren in einer Mischung einer wässerigen Base und eines Co-Lösungsmittels, entweder einer Zwischenprodukt vi oder einer Zwischenprodukt xx
      Figure 00140003
      um Verbindungen der Formel I' herzustellen, worin R3, R4 und Y wie oben definiert sind.
  • In einem zehnten Aspekt liefert die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I'':
    Figure 00140004
    worin X und W zusammen eine Carbonylgruppe bilden, R4 eine Carboxylsäure oder einen Ester darstellt, und R1, Y und R3 wie oben definiert sind, umfassend:
    • a) Hydrolysieren eines Zwischenprodukts xxvi in einer Mischung einer wässerigen Base und eines Co-Lösungsmittels:
      Figure 00150001
      um Verbindungen der Formel I'' herzustellen, worin R1, Y und R3 wie oben definiert sind.
  • In einem elften Aspekt liefert die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I''':
    Figure 00150002
    worin X und W zusammen eine Carbonylgruppe bilden, R4 eine Carboxylsäure oder einen Ester darstellt, und R1, Y und R3 wie oben definiert sind, umfassend:
    • a) Hydrolysieren eines Zwischenprodukts xxxii in einer Mischung einer wässerigen Base und eines Co-Lösungsmittels:
      Figure 00150003
      um Verbindungen der Formel I''' herzustellen, worin R1, Y und R3 wie oben definiert sind.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Definitionen
  • Wie hier verwendet, gelten die folgenden Definitionen, sofern nicht anders angegeben:
    Der Begriff "Halo" bzw. „Halogen", wie hier verwendet, bedeutet einen Halogen-Rest, ausgewählt aus Brom, Chlor, Fluor oder Iod.
  • Der Begriff "Niederalkyl" (oder C1–6-Alkyl), wie hier verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren Rest, bedeutet gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-Reste, enthaltend bis zu 6 Kohlenstoffatome, und umfasst Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Hexyl, 1-Methylethyl, 1-Methylpropyl, 2-Methypropyl und 1,1-Dimethylethyl. Der Begriff "C0–6-Alkyl", der einem Rest vorausgeht, bedeutet, dass dieser Rest optional durch einen C1–6-Alkyl-Rest verbunden sein kann, oder das Alkyl fehlen kann (Co).
  • Der Begriff "Niedercycloalkyl", wie hier verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren Rest, bedeutet gesättigte cyclische Kohlenwasserstoff-Reste, enthaltend 3 bis 7 Kohlenstoffatome, und umfasst Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • Der Begriff "Niederalkoxy", wie hier verwendet, bedeutet geradkettige Alkoxy-Reste, enthaltend 1 bis 4 Kohlenstoffatome, und verzweigtkettige Alkoxy-Reste, enthaltend 3 bis 4 Kohlenstoffatome, und umfasst Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy und 1,1-Dimethylethoxy. Der letztere Rest ist herkömmlicherweise als tert-Butoxy bekannt.
  • Der Begriff "Haloalkyl", wie hier verwendet, bedeutet einen Alkyl-Rest, enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome, worin ein oder mehr Wasserstoffatome durch ein Halogenatom (z.B. Trifluormethyl) ersetzt sind.
  • Der Begriff "Amino", wie hier verwendet, bedeutet einen Amino-Rest der Formel -NH2. Der Begriff "Niederalkylamino", wie hier verwendet, bedeutet Alkylamino-Reste, enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome, und umfasst Methylamino, Propylamino, (1-Methylethyl)amino und (2-Methylbutyl)amino. Der Begriff "Di(niederalkyl)amino" bedeutet ein Amin-Rest mit zwei Niederalkyl-Substituenten, von denen jeder 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, und umfasst Dimethylamino, Diethylamino, Ethylmethylamino und dergleichen.
  • Der Begriff "Acyl", wie hier verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren Rest, bezieht sich auf Gruppen -C(O)R, worin R Niederalkyl oder Niederalkoxy darstellt.
  • Der Begriff "C6- oder C10-Aryl", wie hier verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren Rest, bedeutet entweder ein aromatisches monocyclisches System, enthaltend 6 Kohlenstoffatome, oder ein aromatisches cyclisches System, enthaltend 10 Kohlenstoffatome. Beispielsweise umfasst Aryl Phenyl oder Naphthalin.
  • Der Begriff "C7–16-Aralkyl", wie hier verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren Rest, bedeutet ein Aryl, wie oben definiert, verbunden durch eine Alkylgruppe, worin das Alkyl wie oben definiert ist, enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Aralkyl umfasst beispielsweise Benzyl und Butylphenyl.
  • Der Begriff "Het", wie hier verwendet, bedeutet einen einwertigen Rest, abgeleitet durch Entfernen eines Wasserstoffs von einem 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterozyklus, enthaltend 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Gegebenenfalls kann der Heterozyklus ein oder zwei Substituenten tragen; beispielsweise N-Oxido, Niederalkyl, (C1–3)-Alkylphenyl, Niederalkoxy, Halo, Amino oder Niederalkylamino. Wieder kann der 5- oder 6-gliedrige Heterozyklus gegebenenfalls mit einem zweiten Cycloalkyl, einem Aryl (z.B. Phenyl) oder einem weiteren Heterozyklus kondensiert sein.
  • Beispiele von geeigneten Heterozyklen und optional substituierten Heterozyklen umfassen Morpholin, Thiadiazol, Chinolin, 3,4-Methylendioxyphenyl, Benzothiazol, Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Thiazolidin, Pyrrol, 1H-Imidazol, 1-Methyl-1H-imidazol, Pyrazol, Furan, Thiophen, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, 2-Methylthiazol, 2-Aminothiazol, 2-(Methylamino)thiazol, Piperidin, 1-Methylpiperidin, 1-Methylpiperazin, 1,4-Dioxan, Pyridin, Pyridin-N-oxid, Pyrimidin, 2,4-Dihydroxypyrimidin, 2,4-Dimethylpyrimidin, 2,6-Dimethylpyridin, 1-Methyl-1H-tetrazol, 2-Methyl-2H-tetrazol, Benzoxazol und Thiazolo[4,5-b]pyridin.
  • Der Begriff "pharmazeutisch akzeptabler Träger", wie hier verwendet, bedeutet ein nicht-toxisches, im Allgemeinen inertes Vehikel für den aktiven Bestandteil bzw. Wirkstoff, der den Bestandteil nicht negativ beeinflusst.
  • Der Begriff "wirksame Menge" bedeutet eine vorbestimmte antivirale Menge des antiviralen Mittels, d.h. eine Menge des Mittels, die ausreichend ist, um gegen den Virus in vivo effektiv zu sein.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in Form von therapeutisch akzeptablen Salzen erhalten werden. Der Begriff "pharmazeutisch akzeptables Salz", wie hier verwendet, umfasst jene, die aus pharmazeutisch akzeptablen Basen hergeleitet sind. Beispiele geeigneter Basen umfassen Cholin, Ethanolamin und Ethylendiamin. Na+-, K+- und Ca++-Salze sollen ebenfalls im Umfang der Erfindung enthalten sein (siehe auch Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci. (1977), 66, 1-19).
  • Der Begriff "pharmazeutisch akzeptabler Ester", wie hier verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem weiteren Rest, bedeutet Ester der Verbindung der Formel (I), worin die Carboxyl-Funktion durch eine Alkoxycarbonyl-Funktion ersetzt ist:
    Figure 00170001
    worin die R-Gruppierung des Esters ausgewählt ist aus Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, t-Butyl, n-Butyl); Alkoxyalkyl (z.B. Methoxymethyl), Alkoxyacyl (z.B. Acetoxymethyl); Aralkyl (z.B. Benzyl); Aryloxyalkyl (z.B. Phenoxymethyl); Aryl (z.B. Phenyl), gegebenenfalls substituiert mit Halogen, C1–4-Alkyl oder C1–4-Alkoxy. Andere geeignete Prodrug-Ester können in Design of Prodrugs, Bundgaard, H., Herausgeber Elsevier (1985) gefunden werden. Derartige pharmazeutisch akzeptable Ester werden in der Regel in vivo hydrolysiert, wenn sie einem Säuger injiziert werden, und in die Säure-Form der Verbindung von Formel (I) transformiert.
  • Im Hinblick auf die oben beschriebenen Ester, sofern nicht anders angegeben, enthält jede Alkylgruppierung, die vorliegt, vorteilhafterweise 1 bis 16 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Jede Arylgruppierung, die in derartigen Estern vorliegt, umfasst vorteilhafterweise eine Phenylgruppe.
  • Insbesondere können die Ester ein C1–16-Alkylester, ein unsubstituierter Benzylester oder ein Benzylester, substituiert mit mindestens einem Halogen, C1–6-Alkyl, C1–6-Alkoxy, Nitro oder Trifluormethyl, sein.
  • Bevorzugte Ausführungsformen
  • Gemäß einer ersten Ausführungsform dieser Erfindung sind bevorzugte Verbindungen der Erfindung jene, in denen der Ring A einen Benzol-Ring darstellt, wie dargestellt durch die Formel I':
    Figure 00180001
    worin X, W, R1, Y und R3 wie oben definiert sind. Die Verbindungen der Formel I' existieren in den Formen (1), (2) und (3), wie für die Verbindungen der Formel I beschrieben.
  • Alternativ bevorzugt sind Verbindungen dieser Erfindung jene, in denen der Ring A einen 5-gliedrigen Ring, enthaltend ein Schwefelatom, darstellt, wie dargestellt durch die Formeln I'' und I''':
    Figure 00180002
    worin X, W, R1, Y und R3 wie oben definiert sind. Die Verbindungen der Formel I'' und I''' existieren in den Formen (1), (2) und (3), wie für die Verbindungen der Formel I beschrieben.
  • Alternativ noch bevorzugter weisen Verbindungen der Erfindung die nachfolgende Formel auf:
    Figure 00190001
    worin R3 und R5 wie oben definiert sind.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als racemische Mischungen synthetisiert werden und dann in ihre jeweiligen einzelnen Diastereoisomere aufgetrennt werden. Sämtliche derartigen Diastereoisomere sollen im Umfang der vorliegenden Erfindung vorliegen.
  • Bevorzugt umfassen derartige Diastereoisomere eine Mischung von Verbindungen mit der nachfolgenden relativen Stereochemie zwischen [Y & C(O)NH-R3] und [C(O)NH-R3 & R4]:
    Figure 00190002
  • Die Formeln (Ia) und (Ib) stellen beide racemische Mischungen von Verbindungen mit der relativen Stereochemie, bezeichnet als "cis/cis", dar.
  • Figure 00190003
  • Die Formel (Ic) und (Id) stellen beide racemische Mischungen von Verbindungen mit der relativen Stereochemie, bezeichnet als "trans/trans", dar.
  • Figure 00190004
  • Die Formel (Ie) und (If) stellen beide racemische Mischungen von Verbindungen mit der relativen Stereochemie, bezeichnet als "trans/cis", dar.
  • Figure 00200001
  • Die Formel (Ig) und (Ih) stellen beide racemische Mischungen von Verbindungen mit der relativen Stereochemie, bezeichnet als "cis/trans", dar.
  • Bevorzugter umfassen derartige Diastereoisomere eine Mischung von Verbindungen mit der relativen Stereochemie "cis/cis":
    Figure 00200002
  • Ebenfalls bevorzugt sind Diastereoisomere mit der relativen Stereochemie "trans/trans":
    Figure 00200003
  • Am meisten bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), die in einer "cis/cis"-relativen Stereochemie vorliegen, die ebenfalls wie folgt dargestellt werden kann:
    Figure 00200004
  • Noch mehr bevorzugt umfasst die Erfindung reine Enantiomere von Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) mit der relativen Stereochemie "cis/cis":
    Figure 00200005
  • Im Hinblick auf Verbindungen der Formeln I, I', I'', I''', Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig und Ih, ist bevorzugt X H und W OH; oder X und W bilden eine Carbonylgruppe. Am meisten bevorzugt bilden X und W eine Carbonylgruppe.
  • Im Hinblick auf Verbindungen der Formeln I', I'' und I''', ist A bevorzugt Phenyl oder Thiophen. Am meisten bevorzugt ist A Thiophen.
  • Im Hinblick auf Verbindungen der Formeln I', I'' und I''', ist R1 bevorzugt H; oder ein oder zwei Substituenten unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Hydroxy; Halo; Niederalkyl; Niederalkoxy; Niederthioalkyl; Haloalkyl (z.B. Trifluormethyl); oder -C(O)R2, worin R2 Niederalkyl, Aryloxy oder Benzyloxy darstellt.
  • Bevorzugter ist R1 H, Halo oder C1_4-Alkyl.
  • Noch bevorzugter ist R1 H, Fluor oder Methyl.
  • Am meisten bevorzugt ist R1 H oder Methyl.
  • Bevorzugt ist Y Phenyl, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit R5 oder C(O)R6, worin R5 Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Niederalkoxy, Halo, Hydroxy, Nitril oder Trifluormethyl darstellt, und R6 stellt Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl dar, wobei der Phenyl-Ring gegebenenfalls mit einem gesättigten oder ungesättigten 4- bis 6-gliedrigen Ring kondensiert ist, der gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, ausgewählt aus N, O und S; oder Y stellt Ethylenphenyl dar, wobei die Ethyleneinheit gegebenenfalls mit Niederalkyl einfach substituiert ist, worin der Phenyl-Ring gegebenenfalls mit R5 oder C(O)R6 mono- oder disubstituiert ist, worin R5 und R6 wie oben definiert sind; wobei der Phenyl-Ring gegebenenfalls mit einem gesättigten oder ungesättigten 4- bis 6-gliedrigen Ring kondensiert ist, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält.
  • Noch bevorzugter stellt Y Naphthyl oder Phenyl dar, worin der Phenyl-Ring gegebenenfalls an der 3-, 4- oder 5-Position mit R5 mono- oder disubstituiert ist, worin R5 Halo, C1–4-Alkyl, Hydroxy oder CF3 darstellt.
  • Noch bevorzugter stellt Y Phenyl dar, gegebenenfalls substituiert mit: 3,4-Cl; 3-F,4-Cl; 3-Cl,4-F; 3,4-Br; 3-F,4-CH3; 3,4-CH3; 3-CF3; oder Y ist
    Figure 00210001
  • Am meisten bevorzugt stellt Y Phenyl dar, gegebenenfalls substituiert mit: 3,4-Cl und 3,4-Br.
  • Bevorzugt wird R3 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Cyclohexyl; C1–6-Alkyl; (C1–6-Alkyl)phenyl, worin der Phenyl-Ring gegebenenfalls substituiert ist mit:
    Niederalkyl, CF3, Halo, CN, Azido, Niederalkoxy, (Niederalkyl)acyl, C1–6-Thioalkyl, C1–6-Alkylsulfonyl, NHC(O)-Niederalkyl, Aryl, Aryloxy, Hydroxy, Nitro, Amino oder Het, wobei Het gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit: Niederalkyl, Niederalkoxy, Halo, Hydroxy, Nitril, Trifluormethyl.
  • Noch bevorzugter wird R3 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: C1–6-Alkyl; C1–6-Thioalkyl;
    Figure 00220001
  • Am meisten bevorzugt wird R3 ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00230001
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen mit der Formel I''. Von Verbindungen mit der Formel I'' sind jene mit der "cis/cis"-Konfiguration besonders bevorzugt.
  • Bevorzugt stellt R4 eine Carboxylsäure, ein Salz oder einen Ester hiervon dar.
  • Verschiedene Formen von Verbindungen der Formel (I)
  • Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) können an sich in verschiedenen Formen gemäß des Lösungsmittels und des pH-Werts, in dem sie gelöst sind, vorliegen. Beispielsweise kann die Verbindung 1001 (Tabelle 1, Form 1) im Gleichgewicht mit Verbindung 2001 (siehe Tabelle 2, nachfolgend) und Verbindung 3005 (Tabelle 3) in Form (3), wenn sie in Phosphat-Puffer bei pH 7,4 gelöst ist, vorliegen. Ohne von einer Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, dass die vorherrschende Form in der Lösung bei pH 7,4 durch die Form (1) dargestellt wird.
  • Figure 00240001
  • Spezifische Ausführungsformen
  • Im Umfang dieser Erfindung enthalten sind sämtliche Verbindungen der Formeln I, I', I'', I''', Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig oder Ih, wie in den Tabellen 1 bis 10 dargestellt.
  • Anti-Papillomavirus-Aktivität
  • Die antivirale Aktivität der Verbindungen der Formel (I) kann durch biochemische und biologische Verfahren, die den inhibitorischen Effekt der Verbindungen auf die DNA-Replikation zeigen, demonstriert werden.
  • Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), wie oben beschrieben, gegen Human-Papillomavirus (HPV) inhibitorisch. Bevorzugter sind die Verbindungen aktiv gegen HPV vom niedrigen Risiko- oder hohen Risiko-Typ. Noch bevorzugter gegen HPV vom niedrigen Risiko-Typ (d.h. Typ 6, Typ 11 und Typ 13 und insbesondere HPV-Typ 11). Alternativ wird der hohe Risiko-Typ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den Typen 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 oder 58, bevorzugt Typ 16). Am meisten bevorzugt werden die Verbindungen der Erfindung gegen HPV-Typen 6 und 11 gerichtet, noch mehr bevorzugt gegen HPV-11.
  • Ein biochemisches Verfahren, das die Anti-Papillomavirus-Aktivität für Verbindungen der Formeln (I) zeigt, wird nachfolgend in den Beispielen beschrieben. Dieser spezielle Assay bestimmt die Fähigkeit einer Testverbindung, die Aktivität (IC50) der HPV-11-DNA-Replikation zu inhibieren. Noch spezieller wird in dem hier beschriebenen Assay die inhibitorische Aktivität der Testverbindung, basierend auf ihrer Fähigkeit, die E1-E2-DNA-Ursprungsreplikationswechselwirkung und dadurch die Inhibierung der Initiation der viralen DNA-Replikation zu stören, beurteilt.
  • Verfahren, die den inhibitorischen Effekt der Verbindungen der Formel (I) auf die virale Papilloma-Replikation zeigen, die in vitro-Assays einbeziehen, werden hier in den Beispielen 11 bis 15 beschrieben.
  • Wenn eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer therapeutisch akzeptablen Salze als antivirales Mittel eingesetzt wird, kann dies oral, topisch oder systemisch an Säuger, z.B. Menschen, Kaninchen oder Mäuse, allein oder in einem Vehikel, umfassend einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger, verabreicht werden, wobei die Menge bestimmt wird durch die Löslichkeit und die chemische Natur der Verbindung, den gewählten Verabreichungsweg und die biologische Standardpraxis.
  • Ob als Behandlung oder als Prophylaxe bezeichnet, kann eine Verbindung der Formel (I) ebenfalls verwendet werden, um eine perinatale Übertragung von HPV von der Mutter auf das Baby durch Verabreichung an die Mutter vor der Geburt zu verhindern. Noch spezieller kann eine Verbindung der Formel (I) verwendet werden, um laryngeale Papillomatose im Baby zu verhindern.
  • Für die orale Verabreichung kann die Verbindung oder ein therapeutisch akzeptables Salz hiervon in Einheitsdosierungsformen, wie Kapseln oder Tabletten, formuliert werden, die jeweils eine vorbestimmte Menge an aktivem Bestandteil bzw. Wirkstoff enthalten, der von etwa 25 bis 500 mg in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger reicht.
  • Für die topische Verabreichung kann die Verbindung in pharmazeutisch akzeptablen Vehikeln, enthaltend 0,1 bis 5%, bevorzugt 0,5 bis 5%, des aktiven Wirkstoffs, formuliert werden. Derartige Formulierungen können in Form einer Lösung, Creme oder Lotion vorliegen.
  • Für die parenterale Verabreichung kann die Verbindung der Formel (I) durch entweder intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion in Zusammensetzungen mit pharmazeutisch akzeptabeln Vehikeln oder Trägern verabreicht werden. Für die Verabreichung durch Injektion ist es bevorzugt, die Verbindungen in Lösung in einem sterilen wässerigen Vehikel zu verwenden, das ebenfalls andere gelöste Stoffe, wie Puffer oder Konservierungsmittel, genauso wie ausreichende Mengen an pharmazeutisch akzeptablen Salzen oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen, enthalten kann.
  • Geeignete Vehikel oder Träger für die oben angeführten Formulierungen werden in pharmazeutischen Standardtexten beschrieben, z.B. "Remington's The Science and Practice of Pharmacy", 19. Ausgabe, Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1995, oder in "Pharmaceutical Dosage Forms and Drugs Delivery Systems", 6. Ausgabe, H.C. Ansel et al., Herausgeber, Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland, 1995.
  • Die Dosierung der Verbindung variiert mit der Form der Verabreichung und dem ausgewählten besonderen aktiven Mittel. Weiterhin variiert diese mit dem speziell zu behandelnden Wirt. Im Allgemeinen wird die Behandlung mit kleinen Inkrementen begonnen, bis der optimale Effekt des Zustands erreicht wird. Im Allgemeinen wird die Verbindung der Formel (I) am meisten erwünscht bei einem Konzentrationsniveau verabreicht, das im Allgemeinen antiviral effektive Ergebnisse ohne Verursachung irgendwelcher nachteiliger oder schädlicher Nebenwirkungen ermöglicht.
  • Für die orale Verabreichung kann die Verbindung oder ein therapeutisch akzeptables Salz in einem Bereich von 10 bis 200 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag mit einem bevorzugten Bereich von 25 bis 150 mg pro Kilogramm verabreicht werden.
  • Für die topische Anwendung kann die Verbindung der Formel (I) in einer geeigneten Formulierung für den infizierten Bereich des Körpers, z.B. die Haut, die Genitalien, in einer Menge, die ausreichend ist, um den infizierten Bereich abzudecken, verabreicht werden. Die Behandlung kann beispielsweise alle 4 bis 6 Stunden wiederholt werden, bis die Verletzungen heilen.
  • Für die systemische Verabreichung kann die Verbindung der Formel (I) mit einer Dosierung von 10 bis 150 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag verabreicht werden, obwohl die oben erwähnten Variationen auftreten. Jedoch ist es am meisten erwünscht, ein Dosierungsniveau einzusetzen, das im Bereich von etwa 10 bis 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag liegt, um effektive Ergebnisse zu erreichen.
  • Obwohl die hier offenbarten Formulierungen als wirksame und relativ sichere Medikationen zur Behandlung von viralen Papilloma-Infektionen angegeben sind, wird die mögliche gleichzeitige Verabreichung dieser Formulierungen mit anderen Medikationen oder Mitteln, um nützliche Ergebnisse zu erhalten, ebenfalls beabsichtigt. Derartige andere Medikationen oder Mittel umfassen TCA, Podophyllin, Podofilox, Interferon oder Imiquimod.
  • Zusätzlich zu den oben erwähnten antiviralen Mitteln können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls nach einer Kältetherapie oder nach einem chirurgischen Eingriff oder in Kombination mit irgendeiner anderen Behandlung von physikalisch zu entfernenden Warzen verwendet werden.
  • Methodologie und Synthese
  • Die Synthese von Verbindungen der Formel I' wird in Schema I veranschaulicht. Die Reste Y, R3 und R4 sind wie zuvor definiert: Schema I
    Figure 00270001
    • A): Kommerziell erhältliches Indan-1,3-dion (i) [oder hergestellt gemäß dem bekannten Literaturverfahren: D.R. Bukle, N.J. Morgan, J.W. Ross, H. Smith, B.A. Spicer; J. Med. Chem. 1973, 16, 1334-1339] wird mit Aldehyd (ii) in einem protischen Lösungsmittel (z.B. Ethanol oder Propanol) in Gegenwart einer katalytischen Menge eines organischen Amins (z.B. Piperidin) kondensiert, um das Benzyliden (iii) zu bilden.
    • B): Benzyliden (iii) wird durch Basen-katalysierte Oxidation mit Wasserstoffperoxid in einem protischen Lösungsmittel (wie Methanol) zum Epoxid (iv) umgewandelt.
    • C): Epoxid (iv) geht eine thermische dipolare 1,3-Cyclo-Addition in Gegenwart von Maleimid (v) bei Temperaturen im Bereich von 80 bis 100°C in einem Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, ein (Lit.: M.Y. Krysin, I.K. Anohina, L.P. Zalukaev; Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 1987, 11, 1463-1466). Somit wird racemisches "cis/cis" (vi) und racemisches "cis/trans" (vii) nach Reinigung erhalten (Kristallisation, Flash-Säulenchromatographie oder präparative HPLC). Im Allgemeinen sind Maleimide, wie (v), kommerziell erhältlich oder können alternativ ohne weiteres unter Verwendung von Literaturverfahren hergestellt werden (z.B. P.Y. Reddy, S. Kondo, T. Toru, Y. Ueno, J. Org. Chem., 1997, 62, 2652-2654).
    • D): Die racemische "cis/cis"-Verbindung (vi) wird hydrolysiert, um ihre offene Carboxylat-Form (viii) auch als "cis/trans"-racemische Mischung zu ergeben. Die Hydrolyse wird unter wässerigen basischen Bedingungen, wie wässerigem Natriumhydroxid und Acetonitril als Co-Lösungsmittel, erreicht.
  • Alternativ können die Schritte (A) und (B) als eine "Ein-Topf"-Reaktion unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels (z.B. Propanol), wie in Schema II beschrieben, durchgeführt werden: Schema II
    Figure 00290001
    • A): Diazoindan-1,3-dion (ix) [hergestellt gemäß dem Literaturverfahren: J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1990, 652-653] wurde mit Aldehyd (ii) und Maleimid (v) in Gegenwart einer katalytischen Menge Rhodium(II) umgesetzt, um die racemische "cis/cis"-Verbindung (vi) zu ergeben.
    • B): Das entsprechende Carboxylat (viii) wird nach dem in Schema I, Schritt D) beschriebenen Hydrolyseverfahren hergestellt.
    • C): Dieser Schritt stellt ein weiteres Verfahren zur Synthese von Verbindungen der Formel I' in einer alternativen geschlossenen Form dar. Die racemische "cis/cis"-Verbindung (vi) wird zunächst nach dem in Schema I, Schritt D, beschriebenen Verfahren hydrolysiert, gefolgt von Behandlung mit Säure unter Verwendung verdünnter wässeriger HCl, um Hydroxylacton (x) als racemisches "cis/cis" herzustellen.
    • C'): Alternativ lässt man das Natriumsalz-Zwischenprodukt (viii) über eine Umkehrphasensäule (HPLC), unter Verwendung von Trifluoressigsäure enthaltendem Eluierungsmittel, passieren, um das Hydroxylacton (x) zu ergeben.
  • Die Verbindungen der Formel I', worin X und W ein Epoxid bilden, werden, wie in Schema III veranschaulicht, synthetisiert: Schema III
    Figure 00300001
    • A): Die Racemische "cis/cis"-Verbindung (vi) wird zu den gewünschten Inhibitoren über erste Hydrolyse unter basischen Bedingungen, gefolgt von Ansäuerung und Behandlung mit Diazomethan, umgewandelt. Die Verbindungen (xi), (xii) und (xiii) werden aus der Mischung durch Flash-Chromatographie oder präparative HPLC abgetrennt.
  • Schema IV veranschaulicht ein allgemeines Verfahren für die Synthese von Verbindungen der Formel I', worin X H und W Hydroxy darstellt: Schema IV
    Figure 00310001
    • A): Die Reduktion von racemischer "cis/cis"-Verbindung (vi) wird unter Verwen dung einer Hydridquelle (z.B. Natriumborhydrid) erreicht, um Mischungen der Monohydroxy-Derivate (xiv und xv) zusätzlich zum Hydroxylacton (xvi) mit der relativen Stereochemie, wie gezeigt, zu ergeben.
    • B): Nach Trennung werden die racemischen Verbindungen (xiv und xv) unter Verwendung desselben Verfahrens wie in Schema I, Schritt D), hydrolysiert, um racemische Verbindungen (xvii und xviii) nach präparativer Abtrennung zu ergeben.
  • Schema V veranschaulicht das Verfahren der Synthese von Verbindungen der Formel I' mit der relativen Stereochemie von trans/trans. Schema V
    Figure 00320001
    • A): Das Amid (xix), erhalten unter Verwendung eines Literaturverfahrens (aus G.B. Villeneuve und T.H. Chan Tetrahedron Letters, 1997, 38, 6484), wird mit Epoxid (iv) in Toluol unter Rückflussbedingungen umgesetzt, um den Cycloadduktester (xx) als racemische trans/trans-Isomere zu ergeben.
    • B): Die Hydrolyse des Esters (xx) wird wie in Schema I, Schritt D), beschrieben durchgeführt, um das gewünschte Carboxylat (xxi) ebenfalls als racemische trans/trans-Isomere zu ergeben.
  • Die Verbindungen der Formel I'' und der Formel I''' können in analoger Art und Weise zu jenen der Formel I' hergestellt werden, außer dass anstelle von Indan-1,3-dion als Ausgangsmaterial Verbindung xxii verwendet wird. Schema VI
    Figure 00330001
    • A): Die Verbindung (xxii) [hergestellt durch Homologenbildung von kommerziell erhältlichem 5-Methyl-2-thiophencarboxaldehyd mit Malonsäure, gefolgt von Reduktion der exocyclischen Doppelbindung mit Natriumamalgam oder Wasserstoff über Palladium, gefolgt von Cyclisierung mit Oxalylchlorid/AlCl3, oder Polyphosphorsäure, gefolgt von Oxidation mit CrO3/t-Butylhydroperoxid] wird mit Aldehyd (ii) in einem protischen Lösungsmittel (z.B. Ethanol oder Propanol) in Gegenwart einer katalytischen Menge eines organischen Amins (z.B. Piperidin) kondensiert, um das Benzyliden (xxiii) zu bilden.
    • B): Das Benzyliden (xxiii) wird zum Epoxid (xxiv) durch Basen-katalysierte Oxidation mit Wasserstoffperoxid in einem protischen Lösungsmittel (wie Methanol) umgewandelt.
    • C): Das Epoxid (xxiv) geht eine thermische dipolare 1,3-Cyclo-Addition in Gegenwart von Maleimid (v) bei Temperaturen im Bereich von 80 bis 100°C in einem Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, ein (Lit.: M.Y. Krysin, I.K. Anohina, L.P. Zalukaev; Khi miya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 1987, 11, 1463-1466). Somit wird racemisches "cis/cis" (xxvi) und racemisches "cis/trans" (xxvii) nach Reinigung erhalten (Kristallisation, Flash-Säulenchromatographie oder präparative HPLC). Im Allgemeinen sind Maleimide, wie (v), kommerziell erhältlich oder können alternativ ohne Weiteres unter Verwendung von Literaturverfahren hergestellt werden (z.B. P.Y. Reddy, S. Kondo, T. Toru, Y. Ueno, J. Org. Chem., 1997, 62, 2652-2654).
    • D): Die racemische "cis/cis"-Verbindung (xxvi) wird hydrolysiert, um ihre offene Carboxylat-Form (xxviii) auch als "cis/cis"-racemische Mischung zu ergeben. Die Hydrolyse wird unter wässerigen basischen Bedingungen, wie wässerigem Natriumhydroxid und Acetonitril, als Co-Lösungsmittel erreicht.
  • Ein alternativer Weg für Verbindungen der Formel I'' ist in Schema VII gezeigt. Schema VII
    Figure 00340001
    • A): Die Verbindung xxix [hergestellt durch Homologenbildung von kommerziell erhältlichem 5-Methyl-2-thiophencarboxaldehyd mit Malonsäure, gefolgt von Reduktion der exocyclischen Doppelbindung mit Natriumamalgam, oder Wasserstoff über Palladium, gefolgt von Cyclisierung mit Oxalylchlorid/AlCl3, oder Polyphosphorsäure] wird mit Aldehyd (ii) in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Säurekatalysators (z.B. p-Toluolsulfonsäure) in Benzol oder Toluol kondensiert, um das Benzyliden (xxx) zu bilden.
    • B): Das Benzyliden (xxx) wird durch Oxidation (z.B. CrO3/t-Butylhydroperoxid) zum Epoxid (xxxi) umgewandelt.
    • C): Das Epoxid (xxxi) geht eine thermische dipolare 1,3-Cycloaddition in Gegenwart von Maleimid (v) bei Temperaturen im Bereich von 80 bis 100°C in einem Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, ein (Lit.: M.Y. Krysin, I.K. Anohina, L.P. Zalukaev; Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 1987, 11, 1463-1466). Somit werden racemisches "cis/cis" (xxxii) und racemisches "cis/trans" (xxxiii) nach Reinigung erhalten (Kristallisation, Flash-Säulenchromatographie oder präparative HPLC). Im Allgemeinen sind Maleimide wie (v) kommerziell erhältlich oder können alternativ ohne Weiteres unter Verwendung von Literaturverfahren hergestellt werden (z.B. P.Y. Reddy, S. Kondo, T. Toru, Y. Ueno; J. Org. Chem., 1997, 62, 2652-2654).
    • D): Die racemische "cis/cis"-Verbindung (xxxii) wird hydrolysiert, um deren offene Carboxylat-Form (xxxiv), ebenfalls als "cis/cis"-racemische Mischung zu ergeben. Die Hydrolyse wird unter wässerigen basischen Bedingungen, wie wässerigem Natriumhydroxid und Acetonitril als Co-Lösungsmittel, erreicht.
  • BEISPIELE
  • Die vorliegende Erfindung wird in weiteren Einzelheiten durch die nachfolgenden nicht-beschränkenden Beispiele veranschaulicht. Sämtliche Reaktionen wurden in einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre durchgeführt. Die Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Die Lösungs-Prozentwerte oder Verhältnisse sind in Volumen-zu-Volumen-Beziehung ausgedrückt, sofern nicht anders angegeben.
  • Hier verwendete Abkürzungen und Symbole umfassen:
    • DEAD:
    Diethylazodicarboxylat;
    DIEA:
    Diisopropylethylamin;
    DMAP:
    4-(Dimethylamino)pyridin;
    DMSO:
    Dimethylsulfoxid;
    DMF:
    Dimethylformamid;
    ES MS:
    Elektronensprühmassenspektrometrie;
    Et:
    Ethyl;
    EtOAc:
    Ethylacetat;
    Et2O:
    Diethylether;
    HPLC:
    Hochleistungsflüssigchromatographie;
    iPr:
    Isopropyl;
    Me:
    Methyl;
    MeOH:
    Methanol;
    MeCN:
    Acetonitril;
    Ph:
    Phenyl;
    TBE:
    Trisborat-EDTA;
    TBTU:
    2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat;
    TFA:
    Trifluoressigsäure;
    THF:
    Tetrahydrofuran;
    MS(FAB) oder FAB/MS:
    Fast-Atom-Bombardment-Massenspektrometrie;
    HRMS:
    Hochauflösende Massenspektrometrie.
  • BEISPIEL 1: HERSTELLUNG DER VERBINDUNGEN 2013 (TABELLE 2) UND 1002 (TABELLE 1)
    Figure 00360001
  • Schritt a:
  • Zu einer Lösung von Indan-1,3-dion (1a) (960 mg, 6,6 mMol) in EtOH (8,2 ml) wurde 3,4-Dichlorbenzaldehyd (1b) (1,3 g, 7,2 mMol) zugegeben, gefolgt von Piperidin (3 Tropfen). Die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Reaktion mit EtOH (8 ml) verdünnt, und der Niederschlag wurde filtriert.
  • Der resultierende Feststoff wurde zweimal mit EtOH verrieben und unter Hochvakuum getrocknet, um 2-(3,4-Dichlorbenzyliden)indan-1,3-dion (1c) (1,7 g, 82% Ausbeute) zu ergeben.
  • Schritt b:
  • Zu einer Suspension von 2-(3,4-Dichlorbenzyliden)indan-1,3-dion (1c) (1,6 g, 5,2 mMol) in MeOH (13 ml) wurde Wasserstoffperoxid (30%ige Lösung, 3 ml) zugegeben. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und Natriumhydroxid (1 N, 300 μl) wurde tropfenweise zugegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Rühren für 1 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Mischung wurde dann in Wasser (5 ml) gegossen und der resultierende Feststoff durch Filtration gesammelt und mit Wasser und MeOH gewaschen. Nach Trocknen unter Hochvakuum wurde 3-(3,4-Dichlorphenyl)spiro(oxiran-2,2'-indan)-1',3'-dion (1d) (1,6 g, 95% Ausbeute) erhalten.
  • Schritt c: Verbindung 2013
  • Eine Mischung von 3-(3,4-Dichlorphenyl)spiro(oxiran-2,2'-indan)-1',3'-dion (1d) (11 g, 33,4 mMol) und 1-Benzo-(1,3-)-dioxol-5-yl-pyrrol-2,5-dion (1e) (7,3 g, 33,4 mMol) in Toluol (167 ml) wurden für 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen und Konzentrieren wurde der Rest durch Flash-Chromatographie gereinigt (SiO2, Gradient 50% EtOAc/Hexan bis 30% Hexan/EtOAc), um Verbindung 2013 zu ergeben (Tabelle 2) (cis/cis-Isomer, 17,9 g, 50% Ausbeute) und (1f) (trans/cis-Isomer, 4,1 g, 23% Ausbeute).
  • Schritt d: Verbindung 1002
  • Zu einer Lösung von (2013) (143 mg, 0,27 mMol) in CH3CN (27 ml) wurde NaOH (0,02 N, 135 ml, 0,27 mMol) unter Verwendung einer Spritzenpumpe über 1 Stunde zugegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Reaktionsmischung für weitere 2 Stunden gerührt, und die resultierende Lösung wurde konzentriert und lyophilisiert, um Verbindung 1002 (Tabelle 1) (161 mg, 100% Ausbeute) als weißen Feststoff zu ergeben.
  • BEISPIEL 2: HERSTELLUNG DER VERBINDUNG 4003 (TABELLE 4)
    Figure 00380001
  • Herstellung der Verbindung (2a):
  • Zu einer Suspension aus Natriumazid (2,4 g, 36,3 mMol) in CH3CN (73 ml) wurde Methansulfonylchlorid (2,8 ml, 36,3 mMol) zugegeben. Nach Rühren für 16 Stunden wurde die Reaktionsmischung über eine Suspension von Indan-1,3-dion (5,3 g, 36,3 mMol) und Cäsiumcarbonat (11,8 g, 36,3 mMol) in CH3CN (50 ml) gegossen. Die Mischung wurde gerührt, bis die Reaktion abgeschlossen war (2 Stunden) und dann durch Celite filtriert. Der Filterkuchen wurde mit EtOAc gewaschen und die organischen Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der resultierende Gummi wurde mit EtOAc verdünnt, und nacheinander mit NaOH (1 N), H2O und Salzlauge gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), verdampft und das rohe Öl durch Flash-Chromatographie (SiO2, 50% Hexan/EtOAc) gereinigt, um 2-Diazoindan-1,3-dion (2a) (2,6 g, 42% Ausbeute) zu ergeben.
  • Schritt a:
  • Zu einer Mischung von Diazoindan-1,3-dion (2a) (317 mg, 1,8 mMol), Piperonal (2b) (553 mg, 3,7 mMol) und 1-Benzo-(1,3)-dioxol-5-yl-pyrrol-2,5-dion (1e) (400 mg, 1,8 mMol) in Benzol (6 ml) wurde Rh2(OAc)4 (4,5 mg) zugegeben und für 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen und Konzentrieren wurde die Reaktionsmischung durch Flash-Chromatographie gereinigt (SiO2, Gradient 50% Hexan/EtOAc bis 30% Hexan/ EtOAc), um die gewünschte Verbindung (2c) als beigen Feststoff (76,5 mg, 8% Ausbeute) zu ergeben.
  • Schritt b: Verbindung 4003
  • Nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1, Schritt d, wurde Verbindung 4003 als weißer Feststoff erhalten.
  • BEISPIEL 3: HERSTELLUNG DER VERBINDUNG 3009 (TABELLE 3)
    Figure 00390001
  • Verbindung 2016 wurde, wie in Beispiel 1, Schritte a bis c, beschrieben, unter Verwendung von N-(4-Acetylphenyl)maleimid in der Cycloaddition (Schritt c) hergestellt, um einen weißen Feststoff mit 40%iger Ausbeute zu ergeben.
  • Schritt d:
  • Zu einer Lösung von 2016 (100 mg, 0,19 mMol) in CH3CN wurde NaOH (0,02 N, 9,4 ml, 0,19 mMol) über 1 Stunde unter Verwendung einer Spritzenpumpe zugegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Lösung konzentriert und lyphilisiert, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung eines Gradienten aus CH3CN/H2O, enthaltend TFA (0,06%), gereinigt wurde. Nach Sammeln der gewünschten Fraktionen und Lyophilisierung wurde Verbindung 3009 als weißer Feststoff (43 mg, 42% Ausbeute) erhalten.
  • BEISPIEL 4: HERSTELLUNG VON VERBINDUNG 1022 (TABELLE 1) UND VERBINDUNG 7001 (TABELLE 7)
    Figure 00400001
  • Zu einer Lösung von 2013 (racemisch) (143 mg, 0,27 mMol) in CH3CN (27 ml) wurde NaOH (0,02 N, 135 ml, 0,27 mMol) unter Verwendung einer Spritzenpumpe über 1 Stunde zugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Reaktionsmischung konzentriert. Zur wässerigen Schicht wurde HCl (1 N, 1 ml) zugegeben und die resultierende saure Schicht wurde zweimal mit EtOAc extrahiert. Die kombinierte organische Schicht wurde mit H2O und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO4) und filtriert. Zum Filtrat wurde eine Lösung von CH2N2 in Et2O (Überschuss) zugegeben und die Mischung zur Trockne abgedampft. Die resultierende rohe Verbindung wurde durch präparative HPLC unter Verwendung eines Gradienten aus CH3CN/H2O, enthaltend TFA (0,06%), gereinigt. Nach Sammeln und Lyophilisieren der gewünschten Fraktionen wurden die Verbindungen 1022 (11 mg, 12% Ausbeute), (4a) (9 mg, 10% Ausbeute) und 7001 (47 mg, 26% Ausbeute) als racemische Mischungen als weiße Feststoffe erhalten.
  • BEISPIEL 5: HERSTELLUNG DER VERBINDUNG 8001
    Figure 00410001
  • Schritt a:
  • Zu einer Lösung von 2013 (racemisch) (500 mg, 0,93 mMol) in einer THF/MeOH-Mischung (20/5 ml), gekühlt auf 0°C, wurde NaBH4 (35 mg, 0,93 mMol) zugegeben. Nach Rühren für 30 Minuten wurde die Reaktion mit wässeriger Citronensäure-Lösung (10%) abgeschreckt und mit EtOAc verdünnt. Die wässerige Schicht wurde zweimal mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Präparative HPLC ergab racemische Alkohole (5a) + 9001 (360 mg, 72% Ausbeute, Retentionszeiten: 14,1 und 12,4 min) genauso wie Hydroxylacton (5b) (95 mg, 18% Ausbeute, Retentionszeit: 13,8 min).
  • Die Mischung von Alkoholen wurde durch präparative HPLC getrennt, um die zwei isomeren Verbindungen als weiße Feststoffe zu erzeugen.
  • Schritt b:
  • Zur Mischung der Alkohole (5a) + 9001 (2:1-Verhältnis, 36 mg, 0,07 mMol) in CH3CN (10 ml) wurde NaOH (0,02 N, 3,4 ml, 0,07 mMol) über 2 Stunden unter Verwendung einer Spritzenpumpe zugegeben. Das CH3CN wurde verdampft und der Rest durch präparative HPLC gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden lyophilisiert, und die resultierenden Feststoffe wieder mit NaOH (1 Äq.) behandelt und lyophilisiert, um die Verbindung 8001 (21,3 mg, 59% Ausbeute, Retentionszeit: 13,7 min) und (5c) (6,0 mg, 17% Ausbeute, Retentionszeit: 10,9 min) als weiße Feststoffe zu ergeben.
  • BEISPIEL 6: HERSTELLUNG DER VERBINDUNG 5001 (TABELLE 5)
    Figure 00420001
  • Herstellung von Amid (6a):
  • Eine Mischung von Monoethylfumarat (1 g, 6,9 mMol) und Hexachloraceton (0,5 ml, 3,5 mMol) in CH2Cl2 (13 ml) wurde unter Stickstoff gerührt und auf –78°C abgekühlt. Triphenylphosphin (1,8 g, 6,9 mMol) in CH2Cl2 (6,9 ml) wurde tropfenweise zugegeben und die Mischung für 20 Minuten gerührt. Die Acylchlorid-Lösung wurde dann mit einer Lösung von 3,4-Methylendioxyanilin (946 mg, 6,9 mMol) in CH2Cl2 (6,9 ml), gefolgt von Et3N (0,96 ml, 6,9 mMol), in CH2Cl2 (6,9 ml) behandelt. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmen, wonach das Lösungsmittel unter Hochvakuum entfernt wurde. Der resultierende Rest wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2, 20% EtOAc/Hexan) gereinigt, um das gewünschte Amid (6a) (961 mg, 53% Ausbeute) als orangefarbenen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt a:
  • Das Amid (6a) wurde mit Epoxid (1d) unter Verwendung desselben Verfahrens wie in Beispiel 1, Schritt c, umgesetzt, um den Ester (6b) (77 mg, 14% Ausbeute) als orangefarbenen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt b:
  • Unter Verwendung desselben Verfahrens wie in Beispiel 1, Schritt d, wurde Verbindung 5001 als weißer Feststoff (8 mg, 25% Ausbeute) erhalten.
  • BEISPIEL 7: HERSTELLUNG DER VERBINDUNG 4005 (TABELLE 4)
    Figure 00430001
  • Schritt a:
  • Es wurde demselben Verfahren wie in Beispiel 1, Schritt a, gefolgt, allerdings unter Verwendung von Indan-1,3-dion und trans-Zimtaldehyd (7a) als Ausgangsmaterial, um die Verbindung (7b) nach Reinigung (11% Ausbeute) als orangefarbenen Feststoff zu ergeben.
  • Schritte b & c:
  • Dieselben Verfahren wie in Beispiel 1, Schritte b und c, wurden verwendet, aber unter Verwendung von N-(n-Acetylphenyl)maleimid (7d) bei der Cycloaddition (Schritt c), um Verbindung (7e) (38% Ausbeute) als weißen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt d:
  • Die Hydrolyse wurde wie in Beispiel 1, Schritt d, erreicht, um die Verbindung 4005 (racemisch) (50% Ausbeute) als weißen Feststoff zu ergeben. BEISPIEL 8: HERSTELLUNG DER VERBINDUNG # D1002 (TABELLE 1D)
    Figure 00440001
    • A: Eine Lösung von 8a (9,5 g, 75,4 mMol), Malonsäure (15,7 g, 151 mMol) und Piperidin (1,3 ml) in Pyridin (40 ml) wurde über Nacht unter Rückfluss gekocht. Man ließ die resultierende Mischung auf Raumtemperatur abkühlen, woraufhin Wasser (200 ml) zugegeben wurde. Die Mischung wurde durch Zugabe von konzentrierter HCl angesäuert und man ließ für 1 Stunde rühren. Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff mit Wasser gewaschen. Trocknen unter Vakuum ergab 8b als gelbes Pulver (12,8 g, 100%).
    • B: Zu einer stark gerührten Lösung von 8b (5,9 g, 35 mMol) und 1 N NaOH (46 ml, 46 mMol) in Wasser (40 ml) wurde 2% Natriumamalgam (82 g, 105 mMol) in kleinen Portionen über 1 Stunde zugegeben. Nach beendeter Zugabe wurde die Mischung für eine weitere Stunde gerührt. Quecksilber wurde durch Dekantieren entfernt, und die wässerige Lö sung wurde mit konzentrierter HCl angesäuert. Festes NaCl wurde bis zur Sättigung zugegeben, und die resultierende Mischung mit Ether extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden mit Salzlauge gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck ergab 8c als braunen Feststof (3,72 g, 62%).
    • B: Alternativ wurde eine Aufschlämmung von 8b (7,5 g, 44,6 mMol) und Pd(OH)2 (500 mg) in Ethanol unter einer Wasserstoffatmosphäre für 18 Stunden gerührt. Filtrieren durch Glasmikrofaser und Entfernen des Lösungsmittels ergab 3 als weißen Feststoff (7,0 g, 93%).
    • C: Zu einer Lösung von 8c (1,75 g, 10,3 mMol) und Oxalylchlorid (1,35 ml, 15,4 mMol) in CH2Cl2 (50 ml) wurde 1 Tropfen DMF zugegeben. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck entfernt, und der resultierende Rest in CS2 (50 ml) gelöst. Festes AlCl3 (2,05 g, 15,4 mMol) wurde dann eingeführt und die resultierende Mischung über Nacht unter Rückfluss gekocht. Eis (80 g) wurde dann zugegeben, gefolgt von konzentrierter HCl (30 ml) und die resultierende Mischung wurde für 30 Minuten gerührt. Eine Extraktion mit CH2Cl2 wurde gefolgt von Waschen mit 1 N NaOH, Salzlauge und Trocknen (MgSO4). Flash-Chromatographie (20% EtOAc in Hexan) ergab 8d (272 mg, 17%) als gelben Feststoff.
    • C': Alternativ wurde Feststoff 8c (1,0 g, 5,88 mMol) in kleinen Portionen zu warmer (75°C) Polyphosphorsäure (8,5 g) zugegeben. Das Erhitzen wurde bei 75°C für 1 Stunde fortgesetzt, nachdem die Zugabe beendet war. Kühlen auf Raumtemperatur wurde gefolgt von Verdünnen mit Wasser und Extraktion mit CH2Cl2 (3x). Die kombinierten organischen Verbindungen wurden über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Flash-Chromatographie (50% EtOAc in Hexan) ergab 8d als weißen Feststoff (0,31 g, 35%).
    • D: Eine Lösung von 8d (1,06 g, 6,97 mMol), 3,4-Dibrombenzaldehyd (1,84 g, 6,97 mMol) und p-Toluolsulfonsäure (100 mg) in Benzol (25 ml) wurde für 24 Stunden unter azeotroper Entfernung von Wasser unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen und Zugeben von Ether (25 ml) fiel ein Feststoff aus, der abfiltriert wurde, um 8e als einen gelbbraunen Feststoff zu ergeben (1,35 g, 49%).
    • E: Zu einer Lösung von CrO3 (50 mg, 0,50 mMol) in CH2Cl2 (15 ml) wurde tert-Butylhydroperoxid (2,6 ml einer 70%igen Lösung in Wasser) zugegeben. Nach Rühren für 2 Minuten wurde 8e (1,0 g, 2,51 mMol) zugegeben. Nach Rühren für 18 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit CH2Cl2 und Wasser verdünnt und dreimal mit kleinen Portionen CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Verbindungen wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Verreiben des resultierenden Feststoffs mit Ether ergab 0,61 g (60%) eines festen Diketons. Das so erhaltene Material (0,45 g) wurde in EtOH (15 ml) gelöst, wozu 30% H2O2 (0,38 ml) und 1 Tropfen 1 N NaOH zugegeben wurden. Nach Rühren für 3 Stunden wurde die Lösung filtriert, um 8f als gelben Feststoff (421 mg, 90%) zu ergeben.
    • F: Eine Lösung von 8f (0,30 g, 0,70 mMol) und N-[4-(N'-Morpholino)phenyl]maleimid (0,18 g, 0,70 mMol) in Toluol (8 ml) wurde für 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde ein gebildeter Feststoff abfiltriert und dann mit THF verrieben, um 8g (75 mg, 16%) bereitzustellen. G: Zu einer Lösung von 8g (69 mg, 0,10 mMol) in 40% THF:CH3CN (8 ml) wurde NaOH (5,3 ml einer 0,02 M Lösung in Wasser) über 10 Stunden mit einer Spritzenpumpe zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde direkt durch präparative HPLC (Chiralcel-OD-Säule, isokratisch 50% CH3CN/H2O, 0,06% TFA) gereinigt, was enantiomerenreines 8h (2,5 mg, 4%) ergab.
  • BEISPIEL 9: HERSTELLUNG VON 5-METHYL-6-FLUOR-1,3-INDANDION
  • Dieses Material ist als Ausgangsmaterial zur Herstellung von Verbindungen der Formel I' verwendbar, worin R1 c-F und b-Me darstellt.
    Figure 00460001
    • a) HNO3, H2SO4; b) (MeO)2SO2, K2CO3, DMF; c) H2, Pd(OH)2/C; d) NaNO2, HFx.Pyr; NaH, EtOAc, dann H3O+
    • A, B: 4-Methylphthalsäureanhydrid 9a (67,5 mMol, 10,94 g) und konzentrierte Schwefelsäure (10 ml) wurden in einen Dreihalsrundkolben gegeben und die Mischung mechanisch bei 80°C gerührt. Eine Mischung von rauchender Salpetersäure (d = 1,5, 4,2 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (3,0 ml) wurde langsam aus einem Tropftrichter mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur der gerührten Mischung bei 100-110°C gehalten wurde. Dann wurde konzentrierte Salpetersäure (d = 1,42, 18 ml) so schnell wie möglich zugegeben, ohne dass die Temperatur über 110°C anstieg. Die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden auf 100°C erhitzt, und man ließ für 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen und goss in 30 ml Wasser. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Magnesium sulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der restliche Feststoff (13 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (50 ml), enthaltend Kaliumcarbonat (0,12 Mol, 16,9 g), gelöst. Dimethylsulfat (0,12 Mol, 15,4 g, 11,5 ml) wurde zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur für 2 Stunden magnetisch gerührt. N,N-Dimethylformamid wurde unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rest wurde in Ethylacetat gelöst und die organische Phase mit Wasser, Salzlauge gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Salze wurden abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Rest wurde durch Flash-Chromatographie auf Typ H-Silikagel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (4/1) als Eluierungsmittel gereinigt, um 5,26 g (31 %) Dimethyl-4-methyl-5-nitrophthalat 9c als weißen Feststoff zu ergeben.
    • C: Dimethyl-4-methyl-5-nitrophthalat 9c (3,41 g, 13,5 mMol) wurde in einer Mischung von Methanol (120 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst. Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (20%, 300 mg) wurde zugegeben, und die Suspension wurde bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre (1 atm) für 16 Stunden magnetisch gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Celite filtriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Das restliche Öl wurde durch Flash-Chromatographie auf Typ H-Silikagel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (2/1) als Eluierungsmittel, gefolgt von Hexan/Ethylacetat (1/1), gereinigt, um 2,88 g (96%) eines farblosen Öls zu ergeben, das Dimethyl-4-methyl-5-aminophthalat 9d entsprach.
    • D: Ein Teflon-Reaktor wurde mit Dimethyl-4-methyl-5-aminophthalat 9d (4,53 g, 20,3 mMol) beladen. HF-Pyridin (50 ml, ca. 1,7 Mol HF) wurde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 5 Minuten gerührt und Natriumnitrit (1,55 g, 22,5 mMol) wurde zugegeben, um eine purpurne Lösung herzustellen. Die Mischung wurde für 15 Minuten bei Raumtemperatur und für 30 Minuten bei 120°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Eis und 4 N Natriumhydroxid gegossen. Ethylacetat wurde zugegeben, und die Mischung wurde filtriert. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, mit 1 N wässeriger HCl gewaschen, wieder mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Die restliche rote Flüssigkeit wurde durch Flash-Chromatographie auf Typ H-Silikagel unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (4/1) als Eluierungsmittel gereinigt, um 1,54 g (33%) von Dimethyl-4-methyl-5-fluorphthalat 9e als weißen Feststoff zu ergeben.
    • E: Dimethyl-4-methyl-5-fluorphthalat 9e (1,65 g, 7,29 mMol) wurde in wasserfreiem Ethylacetat (4 ml) gelöst. Natriumhydrid (348 mg, 14,5 mMol) wurde zugegeben und die Mischung 4 Stunden bei 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und eine Mischung, enthaltend 10 ml Hexan und 6 ml Ethylether/Ethanol (1/1), wurde zugegeben. Der gelbe Niederschlag wurde für 5 Minuten verrieben, filtriert und unter Vakuum getrocknet. Der gelbe Feststoff (1,07 g) wurde dann in einer Lösung, enthaltend Wasser (22 ml) und konzentrierte Salzsäure (2,2 ml), suspendiert und die Suspension bei 80°C für 17 Minuten erhitzt. Die Mischung wurde dann lyophilisiert, um 810 mg (62%) von 5-Methyl-6-fluor-1,3-indandion 9f als beigen Feststoff zu ergeben.
  • Beispiele von Verbindungen, hergestellt unter Verwendung von 5-Methyl-6-fluor-1,3-indandion, sind die Verbindungen # A1015 und A1016 (Tabelle 1A).
  • BEISPIEL 10: ABTRENNUNG DER MISCHUNG, UM REINE ENANTIOMERE A1006, A1007 und A1008 (TABELLE 1A) ZU ERGEBEN
  • Unter Verwendung desselben Verfahrens wie in Beispiel 1, Schritte a bis d, aber ausgehend von 5-Methylindan-1,3-dion in Schritt a und unter Verwendung von 1-(4-Morpholin-4-yl-phenyl)-pyrrol-2,5-dion in Schritt c, wurde eine Mischung von Verbindungen erhalten, die durch präparative HPLC unter Verwendung einer chiralen Säule (Chiracel OD, isokratisches Eluierungsmittel 65% CH3CN/H2O, enthaltend 0,06% TFA; UV-Lampe bei 205 nm; Fluss 7 ml/min), abgetrennt. Die resultierenden drei Fraktionen wurden lyophilisiert und mit NaOH (0,02 N, 1 Äq.) behandelt, um die entsprechenden Natriumsalze als weiße Feststoffe zu ergeben.
  • Die Verbindung A1006 wurde als Mischung von Isomeren in einem 1:1-Verhältnis isoliert. Die Verbindungen A1007 und A1008 wurden jeweils als reine Enantiomere isoliert.
  • BEISPIEL 11: E2-ABHÄNGIGER E1-DNA-BINDUNGSASSAY
  • Dieser Assay wurde, basierend auf einem ähnlichen Assay für SV40-T-Antigen, beschrieben von McKay (J. Mol. Biol., 1981, 145:471), designed. Eine 400 bp radiomarkierte DNA-Sonde, enthaltend den HPV-11-Replikationsursprung (Chiang et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:5799), wurde durch PCR erzeugt, unter Verwendung des Plasmids pBluescriptTM SK, das den Ursprung kodiert (Nucleotide 7886-61 des HPV-11-Genoms an einer einzelnen BAMH1-Stelle) als Templat, und Primer, die den Ursprung flankieren. Die Radiomarkierung wurde als [33P]dCTP einbezogen. Der Bindungsassay-Puffer bestand aus 20 mM Tris pH 7,6, 100 mM NaCl, 1 mM DTT, 1 mM EDTA.
  • Andere verwendete Reagentien waren Protein A-SPA-Kugeln (Typ II, Amersham) und K72-Kaninchen-polyklonales Antiserum, eingesetzt gegen ein Peptid, entsprechend der C-terminalen 14 Aminosäuren von HPV-11 E1. Nach dem Protokoll von Amersham wurde ein Flasche Kugeln mit 25 ml Bindungsassay-Puffer gemischt. Für den Assay wurde eine Sättigungsmenge von K72-Antiserum zu den Kugeln zugegeben und die Mischung für 1 Stunde inkubiert, mit einem Volumen Bindungsassay-Puffer gewaschen und dann im selben Volumen frischen Bindungspuffers erneut suspendiert. Die Bindungsreaktionen enthielten 8 ng E2, etwa 100 bis 200 ng gereinigtes E1 und 0,4 ng radiomarkierte Sonde in insgesamt 80 μl Bindungsassay-Puffer. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurden 25 μl K72-Antikörper-SPA-Kugel-Suspension zur Bindungsreaktion zugegeben und gemischt. Nach einer weiteren Stunde Inkubation bei Raumtemperatur wurden die Reaktionen kurz zentrifugiert, um die Kugeln zu pelletisieren, und das Ausmaß der Komplexbildung wurde durch Szintillationsauszählung auf einer Packard TopCountTM bestimmt. Typischerweise war das Signal für Reaktionen, enthaltend E1 und E2, 20- bis 30-fach höher als der Hintergrund, der beobachtet wurde, wenn entweder E1, E2 oder beide weggelassen wurden.
  • BEISPIEL 12: SV40-T-ANTIGEN-DNA-BINDUNGSASSAY
  • Die Selektivität der erfindungsgemäßen Inhibitoren wurde auf Aktivität in den E1- oder E1-E2-Ori-Bindungsassays und das Fehlen von Aktivität (oder geringerer Potenz) im großen SV40-T-Antigenassay getestet.
  • Dieser Assay misst die Bildung eines SV-T-Antigen(TAg)-Ursprungskomplexes. Der Assay wurde durch R.D.G. McKay (J. Mol. Biol. (1981), 145, 471-488) entwickelt. Im Prinzip ist dieser sehr ähnlich zum E2-abhängigen E1-DNA-Bindungsassay (Beispiel 12), wobei TAg E1 und E2 ersetzt und eine radiomarkierte SV40-Ori-Sonde die HPV-Ori-Sonde ersetzt. Der Assay wird als Gegenprobe für den Assay von Beispiel 13 verwendet, da TAg funktionale Homologie mit E1 und E2 teilt, aber sehr geringe Sequenzähnlichkeiten aufweist.
  • Die radiomarkierte ursprungshaltige DNA-Sonde wurde durch PCR unter Verwendung des pCH110-Plasmids (Pharmacia) als Templat hergestellt. Dieses Templat kodiert den SV40-minimalen Replikationsursprung bei den Nucleotiden 7098-7023. Die Primer waren "sv40-6958sens" = 5'-GCC CCT AAC TCC GCC CAT CCC GC (SEQ ID NR. 1) und "sv40-206anti" = 5'-ACC AGA CCG CCA CGG CTT ACG GC (SEQ ID NR. 2). Das PCR-Produkt war etwa 370 Basenpaare lang und wurde unter Verwendung von 50 μCi/100 μl PCR-Reaktion von dCTP (α-33P) radiomarkiert. Nach der PCR-Reaktion wurde das Produkt unter Verwendung entweder des Qiagen®-PCR-Reinigungskits oder eines Phenol-Extraktions/Ethanol-Niederschlagsverfahrens gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde auf 1,5 ng/μl (geschätzt durch Gelelektrophorese) in TE verdünnt. Frische Zubereitungen hatten etwa 150.000 cpm/μl.
  • Die Bindungsreaktionen wurden durch Mischen von 30 μl TAg-Lösung (100 ng/Vertiefung, 200 ng einer 33P-radiomarkierten DNA-Sonde und 7,5 μl 10 × DNA-Bindungspuffer (200 mM Tris-HCl pH 7,6, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 10 mM DTT) bei einem Endvolumen von 75 μl durchgeführt. Man ließ die Bindungsreaktionen 60 Minuten bei Raumtemperatur ablaufen. Das Large-T-Antigen wurde von Chimerx mit 2,0 mg/ml erworben.
  • Die Protein-DNA-Komplexe wurden unter Verwendung eines α-TAg-monoklonalen Antikörpers (PAb 101, Untertyp IgG2a, Hybridoma, erhalten aus ATCC und Antikörper, selbst gereinigt), gebunden an Protein A-SPA-Kugeln, immunocaptured bzw. -gefangen. Immunopräzipitation von Protein-DNA-Komplexen wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Platten wurden kurz gedreht, und die ausgefällten radiomarkierten DNA-Fragmente auf einem TopCount®-Zähler gezählt.
  • BEISPIEL 13: DNA-REPLIKATIONSASSAYS AUF ZELLBASIS
  • CHO-K1-Zellen wurden unter Verwendung von Lipofectamin Plus Reagens (Gibco/BRL) nach einem Standardverfahren transfektiert. Die auf 40 bis 60% Konfluenz in 100 mm Gewebekulturschalen gewachsenen Zellen wurden gleichzeitig mit 0,5 μg pN9-ORI (HPV-11-Minimalursprung der DNA-Replikation), 0,5 μg pCR3-E1 und 0,05 μg pCR3-E2 (enthaltend jeweils HPV-11-E1 vollständiger Länge und HPV-11-E2 vollständiger Länge, geklont durch das TA-Klonierungssystem) transfektiert. Nach 4 Stunden Inkubation mit der DNA-Mischung wurden die Zellen trypsinisiert, in Pools aufgenommen und mit 20.000 Zellen/Vertiefungen in einer Platte mit 96 Vertiefungen erneut plattiert. Nach 2 Stunden Anknüpfung bei 37°C wurden seriell verdünnte Inhibitorverbindungen für eine 2-Tage-Inkubationszeit zugegeben.
  • Die Zellen wurden gewaschen, um die Verbindung zu eliminieren, und die gesamte DNA wurde unter Verwendung eines modifizierten Protokolls des QIAamp Blood Kit (QIAGEN) extrahiert. Die DNA wurde mit HindIII (10 U/Vertiefung) und Dpn1 (20 U/Vertiefung) bei 37°C für 4 Stunden verdaut. Die verdaute DNA (10 μl) wurde 23 Runden einer PCR-Amplifikation unter Verwendung von Pwo-DNA-Polymerase-Kit (Boehringer Mannheim) modifiziert, um 2 U Pwo-DNA-Polymerase, 10 μCi [α-33P]dCTP und 2 Primer (jeweils mit einer Endkonzentration von 0,2 μM) pro 50 μl-Reaktion zu enthalten, unterzogen.
  • Die Zyklen bestanden aus einem anfänglichen Denaturierungsschritt für 5 Minuten bei 95°C, gefolgt von 23 Runden von: Denaturierung für 30 Sekunden bei 94°C, Tempern und Extension für 1 Minute und 30 Sekunden bei 72°C, Beenden mit einer Schlussextension für 10 Minuten bei 72°C. Nachdem die Amplifikation beendet war, wurden 10 μl auf 1 % Agarosegel analysiert, gefolgt von Trocknen für 1 Stunde bei 60°C, und analysiert durch einen PhosphorImager.
  • Um die Wirkung der Verbindung auf zellularer DNA-Synthese (und/oder zellulare Toxizität) zu beurteilen, wurde Zellproliferations-ELISA (Boehringer Mannheim), welche die BrdU-Inkorporierung überwacht, durchgeführt.
  • BEISPIEL 14: TABELLEN VON VERBINDUNGEN
  • Von sämtlichen in den Tabellen 1 bis 10 aufgelisteten Verbindungen wurde festgestellt, dass sie in dem E1-E2-DNA-Assay, der in Beispiel 11 dargestellt wird, mit einem IC50 unter 50 μM für HPV-11 aktiv sind.
    • Tabellenlegende: Für IC50 A = 50 μM-5 μM; B = 5 μM-0,5 μM; C = <0,5 μM
  • Bestimmte Verbindungen wurden ebenfalls im SV40-TAg-Assay von Beispiel 12 getestet, und es wurde gefunden, dass sie inaktiv oder weniger aktiv sind als im E1-E2-DNA-Assay, was einen guten Beleg darstellt, dass diese Verbindungen gegenüber dem Papillomavirus selektiv sind.
  • Zusätzlich wurden bestimmte Verbindungen im DNA-Replikationszellularassay von Beispiel 13 getestet. Die erhaltenen Ergebnisse zeigen an, dass diese die virale Replikation inhibieren können.
  • Tabelle 1
    Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Tabelle 1A
    Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Tabelle 1B
    Figure 00670001
  • Tabelle 1C
    Figure 00680001
  • Tabelle 1D
    Figure 00680002
  • Figure 00690001
  • Tabelle 2
    Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Tabelle 3
    Figure 00720001
  • Figure 00730001
  • Tabelle 4
    Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • Tabelle 5
    Figure 00750002
    • Figure 00750003
      relative Stereochemie gezeigt
  • Tabelle 6
    Figure 00760001
    • Figure 00760002
      relative Stereochemie gezeigt
  • Tabelle 7
    Figure 00760003
    • Figure 00760004
      relative Stereochemie gezeigt
  • Tabell 8
    Figure 00770001
    • Figure 00770002
      relative Stereochemie gezeigt
  • Tabelle 9
    Figure 00770003
    • Figure 00770004
      relative Stereochemie gezeigt
  • Tabelle 10
    Figure 00780001
    • Figure 00780002
      relative Stereochemie gezeigt
  • SEQUENZLISTING
    Figure 00790001

Claims (64)

  1. Verbindung, dargestellt durch Formel (I) oder deren Enantiomere oder Diastereoisomere hiervon:
    Figure 00800001
    worin: A ein 5- oder 6-gliedriger homocyclischer Ring ist, oder ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring, enthaltend 1 oder mehr Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S; X H ist und W OH ist; oder X und W zusammen eine Carbonylgruppe oder ein Epoxid bilden; R1 H ist; oder ein oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Hydroxy; Halogen; Niederalkyl; Niederalkoxy; Niederthioalkyl; Haloalkyl; oder C(O)R2, worin R2 Niederalkyl, Aryloxy oder Benzyloxy ist; Y Phenyl ist, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit R5 oder C(O)R6, worin R5 Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitril oder Trifluormethyl, und R6 Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl ist; wobei der Phenyl-Ring gegebenenfalls mit einem gesättigten oder ungesättigten 4- bis 6-gliedrigen Ring kondensiert ist, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält; oder Y ein Heterocyclus (Het) ist, enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, wobei Het gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit R5 oder C(O)R6, worin R5 und R6 wie oben definiert sind; wobei Het gegebenenfalls mit einem gesättigten oder ungesättigten 4- bis 6-gliedrigen Ring kondensiert ist, der gegebenenfalls ein Heteroatom enthält, ausgewählt N, O und S; oder Y Ethylen-Phenyl ist, wobei der Ethylen-Rest gegebenenfalls mit Niederalkyl monosubstituiert ist, wobei der Phenyl-Ring gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit R5 oder C(O)R6, worin R5 und R6 wie oben definiert sind; wobei der Phenyl-Ring gegebenenfalls mit einem gesättigten oder ungesättigten 4- bis 6-gliedrigen Ring kondensiert ist, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält; oder Y Ethylen-Het ist, wobei der Ethylen-Rest gegebenenfalls mit Niederalkyl monosubstituiert ist, worin Het gegebenenfalls mit R5 oder C(O)R6 gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist, worin R5 und R6 wie oben definiert sind; wobei Het gegebenenfalls mit einem gesättigten oder ungesättigten 4- bis 6-gliedrigen Ring kondensiert ist, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Niederalkylen, Aryl oder Niederaralkyl, sämtliche hiervon gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit: Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Haloalkyl, Halogen, CN, Azido, Niederalkoxy, (Niederalkyl)acyl, C1–6-Thioalkyl, C1–6-Alkylsulfonyl, NHC(O)-Niederalkyl, NHC(O)-Aryl, NHC(O)-O-Niederalkyl, NHC(O)O-Aryl, Aryl, Aryloxy, Hydroxy, Nitro, Amino oder Het, wobei Het gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitril, Trifluormethyl, C(O)R6, worin R6 wie oben definiert ist; wobei Niedercycloalkyl, Aryl, Niederaralkyl oder Het gegebenenfalls mit einem gesättigten oder ungesättigten 4- bis 6-gliedrigen Ring kondensiert sind, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält; und R4 eine Carboxylsäure ist, ein Salz oder ein Ester hiervon, mit der Maßgabe, dass, wenn X und W zusammen ein Carbonyl bilden und Y Phenyl ist, R3 nicht Phenyl sein kann; wobei Verbindungen der Erfindung ebenfalls dargestellt sein können durch Formel I in den Formen (2) und (3):
    Figure 00810001
    worin A, X, W, R1, Y und R3 wie oben definiert sind, worin der Begriff "Niederalkyl", wie hier verwendet, entweder allein oder in Kombination mit anderen Resten, geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl-Reste, enthaltend bis zu 6 Kohlenstoffatome, bedeuten; worin der Begriff "Niederalkoxy", wie hier verwendet, geradkettige Alkoxy-Reste, enthaltend 1 bis 4 Kohlenstoffatome, und verzweigtkettige Alkoxy-Reste, enthaltend 3 bis 4 Kohlenstoffatome, bedeutet, und worin der Begriff "Haloalkyl", wie hier verwendet, einen Alkyl-Rest, enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome, bedeutet, worin 1 oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogenatom ersetzt sind, und worin der Begriff "Niedercycloalkyl", wie hier verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem anderen Rest, gesättigte cyclische Kohlenwasserstoff-Reste, enthaltend 3 bis 7 Kohlenstoffatome, bedeutet.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00820001
    worin A, X, W, R1, Y, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  3. Mischung der Verbindung I(a) und der Verbindung (Ib) nach Anspruch 2.
  4. Mischung der Verbindung I(c) und der Verbindung I(d) nach Anspruch 2.
  5. Verbindungsmischung nach Anspruch 3, worin die Mischung racemisch ist.
  6. Verbindungsmischung nach Anspruch 4, worin die Mischung racemisch ist.
  7. Verbindung I(a) und Verbindung I(b) nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie jeweils reine Enantiomere darstellen.
  8. Verbindung I(c) und Verbindung I(d) nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie jeweils reine Enantiomere darstellen.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, worin X H ist und W OH ist; oder X und W eine Carbonylgruppe bilden.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, worin X und W eine Carbonylgruppe bilden.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, worin der Ring A ein Benzol-Ring ist, wie durch die Formel I' dargestellt:
    Figure 00830001
    worin X, R1, W, Y, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, worin der Ring A ein 5-gliedriger Ring, enthaltend ein Schwefelatom, ist, wie dargestellt durch die Formeln I'' und I''':
    Figure 00830002
    worin R1, X, W, Y, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 H ist; oder ein oder zwei Substituenten unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: Hydroxy; Halogen; Niederalkyl; Niederalkoxy; Niederthioalkyl; Haloalkyl; oder -C(O)R2, worin R2 Niederalkyl, Aryloxy oder Benzyloxy ist.
  14. Verbindung nach Anspruch 13, worin R1 H, Halogen oder C1–4-Alkyl ist.
  15. Verbindung nach Anspruch 14, worin R1 H, Fluor oder Methyl ist.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, worin R1 H oder Methyl ist.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y Phenyl ist, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit R5 oder C(O)R6, worin R5 Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitril oder Trifluormethyl ist, und R6 Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl ist; wobei der Phenyl-Ring gegebenenfalls mit einem gesättigten oder ungesättigten 4- bis 6-gliedrigen Ring kondensiert ist, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält; oder Y Ethylen-Phenyl ist, wobei der Ethylen-Rest mit Niederalkyl gegebenenfalls monosubstituiert ist, worin der Phenyl-Ring gegebenenfalls mit R5 oder C(O)R6 mono- oder disubstituiert ist, worin R5 und R6 wie oben definiert sind; wobei der Phenyl-Ring gegebenenfalls mit einem gesättigten oder ungesättigten 4- bis 6-gliedrigen Ring kondensiert ist, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält.
  18. Verbindung nach Anspruch 17, worin Y Naphthyl oder Phenyl ist, worin der Phenyl-Ring an der 3-, 4- oder 5-Position mit R5 gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist, worin R5 Halogen, C1–4-Alkyl, Hydroxy oder CF3 ist.
  19. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y Phenyl darstellt, gegebenenfalls substituiert mit: 3,4-Cl; 3-F,4-Cl; 3-Cl,4-F; 3,4-Br; 3-F,4-CH3; 3,4-CH3; oder 3-CF3; oder Y
    Figure 00840001
    darstellt.
  20. Verbindung nach Anspruch 19, worin Y Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert mit: 3,4-Cl und 3,4-Br.
  21. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Cyclohexyl; C1–6-Alkyl; (C1–6-Alkyl-)Phenyl, worin der Phenyl-Ring gegebenenfalls substituiert ist mit: Niederalkyl, CF3, Halogen, CN, Azido, Niederalkoxy, (Niederalkyl-)Acyl, C1–6-Thioalkyl, C1–6-Alkylsulfonyl, NHC(O)-Niederalkyl, Aryl, Aryloxy, Hydroxy, Nitro, Amino oder Het, wobei Het gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitril, Trifluormethyl.
  22. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: C1–6-Alkyl
    Figure 00850001
  23. Verbindung nach Anspruch 22, worin R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 00860001
  24. Verbindung nach Anspruch 1 mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 00860002
    worin R3 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Niederalkylen, Aryl oder Niederaralkyl, sämtliche hiervon gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit: Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Haloalkyl, Halogen, CN, Azido, Niederalkoxy, (Niederalkyl)acyl, C1–6-Thioalkyl, C1–6-Alkylsulfonyl, NHC(O)-Niederalkyl, NHC(O)-Aryl, NHC(O)-O-Niederalkyl, NHC(O)O-Aryl, Aryl, Aryloxy, Hydroxy, Nitro, Amino oder Het, wobei Het gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitril, Trifluormethyl, C(O)R6, worin R6 wie oben definiert ist; wobei Niedercycloalkyl, Aryl, Niederaralkyl oder Het gegebenenfalls mit einem gesättigten oder ungesättigten 4- bis 6-gliedrigen Ring kondensiert ist, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält; und R5 ist Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitril oder Trifluormethyl.
  25. Verbindung wie dargestellt durch Formel (I) oder deren Enantiomere oder Diastereoisomere hiervon:
    Figure 00870001
    worin: A ein 5- oder 6-gliedriger homocyclischer Ring ist, oder ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring, enthaltend 1 oder mehr Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S; X H ist und W OH ist; oder X und W zusammen eine Carbonylgruppe oder ein Epoxid bilden; R1 H ist; oder ein oder zwei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Hydroxy; Halogen; Niederalkyl; Niederalkoxy; Niederthioalkyl; Halogenalkyl; oder C(O)R2, worin R2 Niederalkyl, Aryloxy oder Benzyloxy ist; Y Phenyl ist, gegebenenfalls mono- oder disubstituiert mit R5 oder C(O)R6, worin R5 Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitril oder Trifluormethyl ist, und R6 Niederalkyl, Niedercycloalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy oder Trifluormethyl ist; wobei der Phenyl-Ring gegebenenfalls mit einem gesättigten oder ungesättigten 4- bis 6-gliedrigen Ring kondensiert ist, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält; oder Y ein Heterocyclus (Het) ist, enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, wobei Het gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit R5 oder C(O)R6, worin R5 und R6 wie oben definiert sind; wobei Het gegebenenfalls mit einem gesättigten oder ungesättigten 4- bis 6-gliedrigen Ring kondensiert ist, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält; oder Y Ethylen-Phenyl ist, wobei der Ethylen-Rest gegebenenfalls mit Niederalkyl monosubstituiert ist, wobei der Phenyl-Ring gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit R5 oder C(O)R6; worin R5 und R6 wie oben definiert sind; wobei der Phenyl-Ring gegebenenfalls mit einem gesättigten oder ungesättigten 4- bis 6-gliedrigen Ring kondensiert ist, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält; oder Y Ethylen-Het ist, wobei der Ethylen-Rest gegebenenfalls mit Niederalkyl monosubstituiert ist, worin Het gegebenenfalls mono- oder disubstituiert ist mit R5 oder C(O)R6, worin R5 und R6 wie oben definiert sind; wobei Het gegebenenfalls mit einem gesättigten oder ungesättigten 4- bis 6-gliedrigen Ring kondensiert ist, der gegebenenfalls ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthält; R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
    Figure 00880001
    und R4 eine Carboxylsäure, ein Salz oder ein Ester hiervon ist; wobei Verbindungen der Erfindung ebenfalls dargestellt sein können durch Formel I in den Formen (2) und (3):
    Figure 00880002
    worin A, X, W, R1, Y und R3 wie oben definiert sind, worin der Begriff "Niederalkyl", wie hier verwendet, entweder allein oder in Kombination mit anderen Resten, geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl-Reste, enthaltend bis zu 6 Kohlenstoffatome, bedeutet, und worin der Begriff "Niederalkoxy", wie hier verwendet, geradkettige Alkoxy-Reste, enthaltend 1 bis 4 Kohlenstoffatome, und verzweigtkettige Alkoxy-Reste, enthaltend 3 bis 4 Kohlenstoffatome, bedeutet, und worin der Begriff "Haloalkyl", wie hier verwendet, einen Alkyl-Rest, enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome bedeutet, worin 1 oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogenatom ersetzt sind, und worin der Begriff "Niedercycloalkyl", wie hier verwendet, entweder allein oder in Kombination mit einem anderen Rest, gesättigte cyclische Kohlenwasserstoff-Reste, enthaltend 3 bis 7 Kohlenstoffatome, bedeutet.
  26. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Verbindungen mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 00890001
    worin R4A, R1, R5 und R3 wie folgt definiert sind:
    Figure 00890002
    Figure 00900001
    Figure 00910001
    Figure 00920001
    Figure 00930001
    Figure 00940001
    Figure 00950001
  27. Verbindung nach Anspruch 25, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Verbindungen mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 00950002
    worin R4A, R1, R5 und R3 wie folgt definiert sind:
    Figure 00960001
    Figure 00970001
  28. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Verbindungen mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 00980001
    worin R4A, R1, R5 und R3 wie folgt definiert sind:
    Figure 00980002
    Figure 00990001
  29. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Verbindungen mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 00990002
    worin R4A, R1, R5 und R3 wie folgt definiert sind:
    Figure 00990003
    Figure 01000001
  30. Verbindung nach Anspruch 25, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Verbindungen mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 01010001
    worin R4A, R1, R5 und R3 wie folgt definiert sind:
    Figure 01010002
  31. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Verbindungen mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 01010003
    worin R1, R5 und R3 wie folgt definiert sind:
    Figure 01020001
  32. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Verbindungen mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 01020002
    worin R5 und R3 wie folgt definiert sind:
    Figure 01020003
  33. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Verbindungen mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 01030001
    worin R5 und R3 wie folgt definiert sind:
    Figure 01030002
  34. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Verbindungen mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 01030003
    worin R5 und R3 wie folgt definiert sind:
    Figure 01030004
  35. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Verbindungen mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 01030005
    worin R5 und R3 wie folgt definiert sind:
    Figure 01040001
  36. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Verbindungen mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 01040002
    worin R5 und R3 wie folgt definiert sind:
    Figure 01040003
    Figure 01050001
  37. Verbindung nach Anspruch 25, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Verbindungen mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 01050002
    worin R5 und R3 wie folgt definiert sind:
    Figure 01060001
  38. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Verbindungen mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 01060002
    worin R5 und R3 wie folgt definiert sind:
    Figure 01060003
  39. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Verbindungen mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 01070001
    worin R1, Y und R3 wie folgt definiert sind:
    Figure 01070002
    Figure 01080001
  40. Verbindung nach Anspruch 25, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Verbindungen mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 01080002
    worin R1, Y und R3 wie folgt definiert sind:
    Figure 01080003
  41. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Verbindungen mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 01090001
    worin R1, Y und R3 wie folgt definiert sind:
    Figure 01090002
  42. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Verbindungen mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 01090003
    worin Y und R3 wie folgt definiert sind:
    Figure 01090004
  43. Verbindung nach Anspruch 25, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Verbindungen mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 01090005
    worin Y und R3 wie folgt definiert sind:
    Figure 01100001
  44. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Verbindungen mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 01100002
    worin Y und R3 wie folgt definiert sind:
    Figure 01100003
    Figure 01110001
  45. Verbindung nach Anspruch 25 mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 01110002
    worin R5 und R3 wie folgt definiert sind:
    Figure 01110003
  46. Verbindung nach Anspruch 1 mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 01110004
    worin R5 und R3 wie folgt definiert sind:
    Figure 01120001
  47. Verbindung nach Anspruch 25 mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 01120002
    worin X, R4A, R5 und R3 wie folgt definiert sind:
    Figure 01120003
  48. Verbindung nach Anspruch 25 mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 01120004
    worin R5 und R3 wie folgt definiert sind:
    Figure 01120005
  49. Verbindung nach Anspruch 25 mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 01130001
    worin W, R5 und R3 wie folgt definiert sind:
    Figure 01130002
  50. Verbindung nach Anspruch 1 mit der nachfolgenden Formel:
    Figure 01130003
    worin Y und R3 wie folgt definiert sind:
    Figure 01130004
  51. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Anti-Papillomavirus-viraleffektive Menge einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 ohne die Maßgabe, oder nach den Ansprüchen 25, 28, 33, 35, 38, 41 oder 44, oder ein therapeutisch akzeptables Salz oder ein Ester hiervon, in Mischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägermedium oder Hilfsstoff.
  52. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 ohne die Maßgabe, oder nach den Ansprüchen 25, 28, 33, 35, 38, 41 oder 44, oder ein therapeutisch akzeptables Salz oder ein Ester hiervon, oder eine Zusammensetzung wie oben beschrieben zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer viralen Papillomavirus-Infektion in einem Säuger.
  53. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 ohne die Maßgabe, oder nach den Ansprüchen 25, 28, 33, 35, 38, 41 oder 44, oder ein therapeutisch ak zeptables Salz oder ein Ester hiervon, oder eine Zusammensetzung nach Anspruch 51 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung der Replikation des Papillomavirus durch Aussetzen des Virus dieser Verbindung, eines Salzes oder Esters hiervon, oder einer Zusammensetzung.
  54. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 ohne die Maßgabe, oder nach den Ansprüchen 25, 28, 33, 35, 38, 41 oder 44 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung von perinataler Übertragung von HPV von der Mutter auf das Baby durch Verabreichung der Verbindung an die Mutter vor der Geburt.
  55. Zwischenverbindung der Formel xx:
    Figure 01140001
    worin R3, R4 und Y wie in Anspruch 1 definiert sind.
  56. Zwischenverbindung der Formel xxvi:
    Figure 01140002
    worin R1, Y und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  57. Zwischenverbindung der Formel xxxii:
    Figure 01140003
    worin R1, R3 und Y wie in Anspruch 1 definiert sind.
  58. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I',
    Figure 01150001
    worin X, R1, W, Y, R3 und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, umfassend: a) Hydrolysieren in einer Mischung einer wässerigen Base und eines Co-Lösungsmittels, entweder einer Zwischenverbindung vi oder einer Zwischenverbindung xx
    Figure 01150002
    um Verbindungen der Formel I' herzustellen, worin R3, R4 und Y wie in Anspruch 1 definiert sind.
  59. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I' nach Anspruch 58, umfassend: b) Ansäuern der Mischung mit wässeriger Säure, um Verbindungen der Formel I' herzustellen.
  60. Verfahren nach Anspruch 59 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I', umfassend: c) Behandeln des Produkts von b) mit Diazomethan.
  61. Verfahren nach Anspruch 58 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I', umfassend: a) Reduzieren des Zwischenprodukts vi in einer Mischung einer Hydrid-Quelle und eines aprotischen Lösungsmittels:
    Figure 01160001
    um eine Mischung von Monohydroxy-Zwischenprodukten xiv und xv herzustellen:
    Figure 01160002
    worin Y und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  62. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I' nach Anspruch 61, umfassend: a) Hydrolysieren der Zwischenprodukte xiv und xv in einer Mischung einer wässerigen Base und eines Co-Lösungsmittels, um Verbindungen der Formel I' herzustellen.
  63. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I'':
    Figure 01160003
    worin X und W zusammen eine Carbonylgruppe bilden, R4 eine Caroxylsäure oder einen Ester darstellt, und R1, Y und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, umfassend: a) Hydrolysieren einer Zwischenproduktverbindung xxvi in einer Mischung einer wässerigen Base und eines Co-Lösungsmittels:
    Figure 01160004
    um Verbindungen der Formel I'' herzustellen, worin R1, Y und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  64. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I''', umfassend:
    Figure 01170001
    worin X und W zusammen eine Carbonylgruppe bilden, R4 eine Carboxylsäure oder einen Ester darstellt, und R1, Y und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind, umfassend: a) Hydrolysieren einer Zwischenproduktverbindung xxxii in einer Mischung einer wässerigen Base und eines Co-Lösungsmittels:
    Figure 01170002
    um Verbindungen der Formel I''' herzustellen, worin R1, Y und R3 wie in Anspruch 1 definiert sind.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7167801B2 (en) 2001-07-12 2007-01-23 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Method of identifying potential inhibitors of human papillomavirus protein E2 using x-ray atomic coordinates
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EP1651226B1 (de) * 2003-07-11 2010-02-24 Proteologics, Inc. Ubiquitin-ligase-hemmer und verwandte verfahren
WO2011133929A2 (en) * 2010-04-23 2011-10-27 University Of Rochester Reducing transmission of sexually transmitted infections
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4106283A1 (de) * 1991-02-28 1992-09-03 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von tricyclischen isoindolinonen als antivirale arzneimittel, sowie neue optisch aktive isoindolinone
US6153645A (en) * 1998-09-18 2000-11-28 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Heterocycles as antimicrobial agents

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