ES2282196T3 - Inhibidores del virus del papiloma. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto tal y como se representa mediante la **fórmula**, o sus enantiómeros o diastereoisómeros de ésta en donde; A, es un anillo homocíclico de 5 ó de 6 miembros, o un anillo heterocíclido de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 ó más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S; X, es H y W, es OH; ó X y W, conjuntamente, forman un grupo carbonilo o un epóxido.
Description
Inhibidores del virus del papiloma.
La presente invención, se refiere a compuestos,
composiciones y utilizaciones para la fabricación de medicamentos
para el tratamiento de la infección del virus del papiloma (PV). De
una forma particular, el virus del papiloma humano (HPV). De una
forma particular, la presente invención, proporciona nuevos
derivados de indano, composiciones farmacéuticas que contienen
tales tipos de derivados, y los usos de los compuestos para la
fabricación de medicamentos para el tratamiento de la invención del
virus del papiloma. De una forma más particular, la presente
invención, proporciona compuestos, composiciones y usos para la
fabricación de medicamentos para inhibir la replicación del virus
del papiloma, mediante la interferencia con un complejo
E1-E2-DNA, durante la iniciación de
la replicación del DNA.
Los virus del papiloma, son virus de ADN, no
provistos de envoltura, los cuales inducen a lesiones
interproliferativas del epitelio. Los virus del papiloma, se
encuentran extendidos en la naturaleza, y han sido identificados en
los vertebrados mayores. Los virus, se han caracterizado, entre
otros, en los procedentes de los humanos, ganado vacuno, conejos,
caballos y perros. El primer virus del papiloma, se describió en el
año 1933, como el virus de papiloma de la liebre de cola blanca
(CRPV). Desde entonces, el virus del papiloma de la liebre o conejo
de cola blanca, así como del papiloma bovino, del tipo 1
(BPV-1), han servido, como prototipos experimentales
para estudios, en el virus del papiloma. La mayoría de los virus de
papiloma humano, se encuentran asociados con lesiones
proliferativas puramente epiteliales y, la mayoría de las lesiones,
en animales, son cutáneas. En los humanos, existen más de 75 tipos
de virus del papiloma que han sido identificados, y éstos se han
catalogado mediante el sitio de la infección: el epitelio cutáneo y
el epitelio mucoso. (mucosa oral y genital). Las enfermedades
cutáneo-relacionadas, incluyen a las verrugas
planas, plantares, etc. las enfermedades relacionadas con la
mucosa, incluyen a los papilomas laríngeos, y las enfermedades
anogenitales que comprenden carcinomas cervicales (Fields, 1996,
Virology, 3ª edición, Lippincott - Raven Pub., Philadelphia,
N.Y.).
Existen más de 25 HPV que se encuentran
implicados en enfermedades anogenitales, las cuales se agrupan en
tipos de "bajo riesgo" y de "alto riesgo". Los tipos de
bajo riesgo, incluyen a los HPV tipo 6, tipo 11 y tipo 13, e
inducen, mayormente, a lesiones benignas tales como el condiloma
acuminado (acuminata) (verrugas genitales), y lesiones
intraepiteliales escamosas (SIL), de bajo grado. En los Estados
Unidos de América, existen más de 5 millones de personas con
verrugas genitales, de las cuales, un 90%, se atribuyen al
HPV-6 y HPV-11. Aproximadamente un
90% de SIL, viene también provocado por los tipos de bajo riesgo, 6
y 11. El otro 10% de SIL, viene provocado por HPVs de alto
riesgo.
Los tipos de alto riesgo, se encuentran
asociados con SIL de alto grado y cáncer cervical, e incluyen, de
la forma más frecuente, a los HPV tipos 16, 18, 31, 33, 35, 45 y 58.
La progresión de SIL de bajo grado, a SIL de alto grado, es mucho
más frecuente, para las lesiones que contienen
HPV-16 y 18 de alto riesgo, si se comparan con
aquéllas que contienen los tipos HPV de bajo riesgo. Adicionalmente
a ello, únicamente se detectan cuatro tipos de HPV, frecuentemente,
en el cáncer cervical (tipos 16, 18, 31 y 45). En el mundo entero,
se diagnostican, anualmente, aproximadamente 500.000 nuevos casos
de cáncer de cérvix invasivo, (Fields, 1996, citado anteriormente,
más arriba).
Los tratamientos para las verrugas genitales,
incluyen la eliminación física, tal como la crioterapia, láser
CO_{2}, electrocirugía o el corte o supresión por medios
quirúrgicos. Pueden también utilizarse agentes citotóxicos, tales
como el ácido tricloroacético, podofilino o podofilox. Se encuentra
también a disposición la inmunoterapia, tal como el interferón o el
imiquimod. Estos tratamientos, no son completamente efectivos en
cuanto a lo referente a la eliminación de todas las partículas
víricas y existen o bien ya sea unos efectos colaterales que
incurren en altos costos, o bien ya sea unos efectos colaterales
inconfortables, relacionados con éstos. De hecho, actualmente, no
existen tratamientos antivíricos efectivos, para la infección
por HPV, puesto, que las verrugas repetitivas, son comunes, con
todas las terapias actuales (Beutner & Ferenczy, 1997, Amer. J.
Med., 102(%), 28 - 37).
La inefectividad de los procedimientos
actuales, para tratar las infecciones por HPV, ha demostrado la
necesidad de identificar nuevos medios de control o de eliminar
tales tipos de infecciones. En años recientes, se han venido
realizando esfuerzos, enfocados hacia el descubrimiento de
compuestos antivíricos y, especialmente, compuestos capaces de
interferir con la replicación vírica, en el inicio de la infección
(Hughes, 1993, Nucleic Acids Res. 21: 5817 - 5823).
La vida del ciclo del PV, se encuentra
íntimamente acoplada con la diferenciación de queratinocitos. Se
cree que, la infección, acontece en un sitio de disrupción del
tejido, en el epitelio basal. De un modo distinto a las células
normales, la maquinaria de la replicación celular de DNA, se
mantiene, a medida que la célula experimenta una diferenciación
vertical. A medida que las células infectadas experimentan una
diferenciación progresiva, el número de copias del genoma vírico, y
la expresión vírica del gen, se incrementa, a su vez, con la
eventual expresión genética tardía y ensamblaje del virión, en
queratinocitos terminalmente diferenciados y la liberación de
partículas víricas (Fields, véase anteriormente, más arriba).
Las hebras codificantes para cada virus del
papiloma, contienen aproximadamente diez fragmentos de lectura
abierta (RFs) de traducción, diseñados, los cuales han sido
clasificados como, bien ya sea ORFs tempranos o bien ya sea ORFs
tardíos, en base a su localización en el genoma. E1 a E8, se
expresan de una forma temprana, en el ciclo de replicación vírica
y, dos genes tardíos (L1 y L2), codifican a las proteínas cápsidas
mayor y menor, respectivamente. Los productos genéticos E1 y E2,
funcionan en la replicación vírica, mientras que, E5, E6 y E7, se
expresan en conexión con la proliferación de células huésped. Los
productos genéticos L1 y L2, se encuentran involucrados en la
estructura del virión. La función de los productos genéticos E3, E4
y E5, es incierta, en el momento presente.
Estudios de HPV, han mostrado el hecho de que,
las proteínas E1 y E2, son ambas esenciales y suficientes para la
replicación del DNA vírico, in vitro (Kuo et al.,
1994, J. Biol. Chem. 30: 24058 - 24065). Este requerimiento, es
similar al del papiloma bovino, tipo 1 (BPV-1). De
hecho, existe un alto grado de similitud entre las proteínas E1 y
E2, y las ori-secuencias de todos los virus del
papiloma (PV), independientemente de las especies y tipos víricos
(Kuo et al., 1994, véase anteriormente, más arriba).
Evidencias que han emanado de estudios sobre el
BPV-1, han mostrado que, E1, posee unas actividades
ATPasa y helicasa, las cuales se requieren para la iniciación de la
replicación de DNA vírico (Seo et al., 1993a, Proc. Natl.
Acad. Sci. USA 90: 702 - 706; Yang et al., 1993, Proc. Natl.
Acad. Sci. 90: 5086 - 5090; y MacPherson et al., 1994, 204:
403 - 408).
La proteína E2, es un activador transcripcional
que se enlaza a la proteína E1, y forma un complejo el cual enlaza
a la ori-secuencia (Mohr et al., 1990,
Science 250: 1694 - 1699). Se cree que, la E2, intensifica el
enlace de la E1 al origen de replicación del BPV (Seo et al.,
1993b, Proc. Natl. Acad. Sci. 90: 2865 - 2869). En el HPV, Lui
et al, sugirieron que, la E2, estabilizaba el enlace de la E1
al ori (1995, J. Biol. Chem. 270 (45): 27283 - 27291).
Con objeto de impedir esta enfermedad, es por lo
tanto deseable una entidad química que interfiera con la
replicación del DNA vírico. La presente invención, proporciona, por
lo tanto, tales tipos de compuestos, composiciones o procedimientos
que inhiben la replicación del virus del papiloma. De una forma más
particular, los compuestos y composición de la presente invención,
interfieren con los complejos de
E1-E2-DNA, durante el ciclo de
replicación vírica.
En un primer aspecto, la invención, proporciona
un compuesto de la fórmula (I), o sus enantiómeros o
diastereoisómeros de ésta:
en
donde;
A, es un anillo homocíclico de 5 ó de 6
miembros, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene
1 ó más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S;
X, es H y W, es OH; ó X y W, conjuntamente,
forman un grupo carbonilo o un epóxido;
R^{1}, es H, ó uno o dos sustituyentes,
independientemente seleccionados de entre el grupo consistente en:
hidroxi, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalquilo
inferior, haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo); ó
-C(O)R^{2}, en donde, R^{2}, es alquilo inferior,
ariloxi ó benciloxi;
Y, es fenilo, opcionalmente mono- ó
di-sustituido con R^{5} ó
C(O)R^{6}, en donde, R^{5}, es alquilo inferior,
cicloalquilo inferior, alcoxi inferior, halo hidroxi, nitrilo ó
trifluorometilo, y R^{6}, es alquilo inferior, cicloalquilo
inferior, alcoxi inferior, hidroxi ó trifluorometilo; encontrándose
fusionado, el citado anillo de fenilo, con un anillo de 4 a 6
miembros, saturado o insaturado, que contiene opcionalmente un
heteroátomo seleccionado de entre N, O y S;
ó, Y, es un heterociclo (Het) que contiene uno o
más heteroátomos seleccionados de entre N, O ó S; dicho Het,
encontrándose opcionalmente mono- ó disustituido con R^{5} ó
C(O)R^{6}, en donde, R^{5} y R^{6}, son tal y
como se define anteriormente, arriba; dicho Het, encontrándose
opcionalmente fusionado con un anillo de 4 a 6 miembros, saturado o
insaturado, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado
entre N, O y S;
ó, Y, es etileno-fenilo,
encontrándose, la citada porción de etileno, opcionalmente
monosustituida, con un alquilo inferior, en donde, el citado anillo
de fenilo, se encuentra opcionalmente mono- ó disustituido con
R^{5} ó C(O)R^{6}, en donde, R^{5} y R^{6},
son tal y como se define anteriormente, arriba; dicho anillo de
fenilo, encontrándose opcionalmente fusionado con un anillo de 4 a 6
miembros, saturado o insaturado, que contiene opcionalmente un
heteroátomo seleccionado entre N, O y S;
ó, Y, es etileno-Het,
encontrándose, la citada porción de etileno, opcionalmente
mono-sustituida, con un alquilo inferior, en donde,
el Het, se encuentra opcionalmente mono- ó disustituido con R^{5}
ó C(O)R^{6}, en donde, R^{5} y R^{6}, son tal y
como se define anteriormente, arriba; dicho Het, encontrándose
opcionalmente fusionado con un anillo de 4 a 6 miembros, saturado o
insaturado, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado
entre N, O y S;
R^{3}, se selecciona de entre el grupo
consistente en: alquilo inferior, cicloalquilo inferior, alquileno
inferior, arilo o aralquilo inferior, todos ellos, opcionalmente
mono- ó di-sustituidos con:
alquilo inferior, cicloalquilo inferior,
haloalquilo, halo, CN, azido, alcoxi inferior, (alquilo
inferior)acilo, tioalquilo C_{1-6},
alquilsulfonilo C_{1-6},
NHC(O)-alquilo inferior,
NHC(O)-arilo,
NHC(O)-O-alquilo inferior,
NHC(O)-O-arilo, arilo,
ariloxi, hidroxi, nitro, amino, ó Het, encontrándose, el citado Het,
opcionalmente sustituido o di-sustituido con
alquilo inferior, cicloalquilo inferior, alcoxi inferior, halo,
hidroxi, nitrilo, trifluorometilo, C(O)R^{6}, en
donde, R^{6}, es tal y como se define anteriormente, arriba;
encontrándose, los citados cicloalquilo
inferior, arilo, aralquilo inferior o Het, opcionalmente fusionados
con un anillo de 4 a 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene
opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre N, O y S;
y
R^{4}, es un ácido carboxílico, una sal o un
éster de éste;
y en donde, las líneas onduladas, representan
enlaces de estereoquímica inespecífica, con la condición de que,
cuando X e Y, conjuntamente, forman un carbonilo e Y, es fenilo,
R^{3}, no puede ser fenilo,
con lo cual, los compuestos de la invención,
pueden también representarse mediante la fórmula I, en las formas
(2) y (3):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, A, X, W, R^{1}, Y, y
R^{3}, son tal y como se definen anteriormente,
arriba,
en donde, el término "alquilo inferior",
tal y como se utiliza aquí, en este documento, bien ya sea solo, o
bien ya sea en combinación con otro radical, significa radicales de
cadena lineal, o de cadena ramificada, que contienen hasta seis
átomos de carbono, y
en donde, el término "alcoxi inferior", tal
y como se utiliza aquí, en este documento, significa radicales
alcoxi de cadena lineal, que contienen de uno a más cadenas de
carbono, y radicales alcoxi de cadena ramificada, que contienen de
tres a cuatro átomos de carbono, y
en donde, el término "haloalquilo", tal y
como se utiliza aquí, en este documento, significa un radical
alquilo que contiene de uno a seis átomos de carbono, en donde, uno
o más átomos de hidrógeno, se encuentran reemplazados por un átomo
de halógeno, y
en donde, el término "cicloalquilo
inferior", tal y como se utiliza aquí, en este documento, bien ya
sea solo, o bien ya sea en combinación con otro radical, significa
radicales de hidrocarburo cíclico, saturado, que contienen de tres
a siete átomos de carbono.
De una forma alternativa, el primer aspecto de
la invención, proporciona compuestos que tienen las siguientes
fórmulas, seleccionados de entre el grupo consistente en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, A, X, W, R^{1}, Y,
R^{3} y R^{4}, son tal y como se define anteriormente,
arriba.
De una forma alternativa, el primer aspecto de
la invención, proporciona compuestos tales como los que se
representan mediante la fórmula (I), o sus enantiómeros o
diasteroisómeros de ésta:
en
donde,
A, es un anillo homocíclico de 5 ó de 6
miembros, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que contiene
1 ó más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S;
X, es H y W, es OH; ó X y W, conjuntamente,
forman un grupo carbonilo o un epóxido;
R^{1}, es H, ó uno o dos sustituyentes,
independientemente seleccionados de entre el grupo consistente en:
hidroxi, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalquilo
inferior, haloalquilo); ó -C(O)R^{2}, en donde,
R^{2}, es alquilo inferior, ariloxi ó benciloxi;
Y, es fenilo, opcionalmente mono- ó
di-sustituido con R^{5} ó
C(O)R^{6}, en donde, R^{5}, es alquilo inferior,
ciclalquilo inferior, alcoxi inferior, halo hidroxi, nitrilo ó
trifluorometilo, y R^{6}, es alquilo inferior, cicloalquilo
inferior, alcoxi inferior, hidroxi ó trifluorometilo; encontrándose
fusionado, el citado anillo de fenilo, con un anillo de 4 a 6
miembros, saturado o insaturado, que contiene opcionalmente un
heteroátomo seleccionado de entre N, O y S;
ó, Y, es un heterociclo (Het) que contiene uno o
más heteroátomos seleccionados de entre N, O ó S; dicho Het,
encontrándose opcionalmente mono- ó disustituido con R^{5} ó
C(O)R^{6}, en donde, R^{5} y R^{6}, son tal y
como se define anteriormente, arriba; dicho Het, encontrándose
opcionalmente fusionado con un anillo de 4 a 6 miembros, saturado o
insaturado, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado
entre N, O y S;
ó, Y, es etileno-fenilo,
encontrándose, la citada porción de etileno, opcionalmente
mono-sustituida, con un alquilo inferior, en donde,
el citado anillo de fenilo, se encuentra opcionalmente mono- ó
disustituido con R^{5} ó C(O)R^{6}, en donde,
R^{5} y R^{6}, son tal y como se define anteriormente, arriba;
dicho anillo de fenilo, encontrándose opcionalmente fusionado con
un anillo de 4 a 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene
opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre N, O y S;
ó, Y, es etileno-Het,
encontrándose, la citada porción de etileno, opcionalmente
mono-sustituida, con un alquilo inferior, en donde,
el Het, se encuentra opcionalmente mono- ó disustituido con R^{5}
ó C(O)R^{6}, en donde, R^{5} y R^{6}, son tal y
como se define anteriormente, arriba; dicho Het, encontrándose
opcionalmente fusionado con un anillo de 4 a 6 miembros, saturado o
insaturado, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado
entre N, O y S;
R^{3}, se selecciona de entre el grupo
consistente en:
R^{4}, es un ácido carboxílico, una sal o un
éster de éste;
en donde, los compuestos de la invención, pueden
también representarse mediante la fórmula I, en las formas (2) y
(3):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, A, X, W, R^{1}, Y, y
R^{3}, son tal y como se definen anteriormente,
arriba,
en donde, el término "alquilo inferior",
tal y como se utiliza aquí, en este documento, bien ya sea solo, o
bien ya sea en combinación con otro radical, significa radicales de
cadena lineal, o de cadena ramificada, que contienen hasta seis
átomos de carbono, y
en donde, el término "alcoxi inferior", tal
y como se utiliza aquí, en este documento, significa radicales
alcoxi de cadena lineal, que contienen de uno a más cadenas de
carbono, y radicales alcoxi de cadena ramificada, que contienen de
tres a cuatro átomos de carbono, y
en donde, el término "haloalquilo", tal y
como se utiliza aquí, en este documento, significa un radical
alquilo que contiene de uno a seis átomos de carbono, en donde, uno
o más átomos de hidrógeno, se encuentran reemplazados por un átomo
de halógeno, y
en donde, el término "cicloalquilo
inferior", tal y como se utiliza aquí, en este documento, bien ya
sea solo, o bien ya sea en combinación con otro radical, significa
radicales de hidrocarburo cíclico, saturado, que contienen de tres
a siete átomos de carbono.
Tal y como se reconocerá por parte de aquéllas
personas expertas en el arte especializado de la técnica, los
compuestos, en las formas (2) y (3), se convierten fácilmente en los
compuestos de la fórmula (I), en la forma (1). Sin pretender
ligarlo a ninguna teoría, se cree que, los compuestos de la fórmula
(I), se encuentran en equilibrio, entre las formas (1), (2) ó (3),
en dependencia del disolvente y del pH en los cuales éstos se
encuentran disueltos. Se ha demostrado, no obstante, el hecho de
que, los compuestos de la fórmula (I), son biológicamente activos,
en la forma (1), y que, los compuestos, en las formas (2) y (3),
hidrolizarán, en condiciones que reproducen el plasma de los
mamíferos (pH 7,4), para proporcionar una forma biológicamente
activa (1).
De una forma alternativa, el primer aspecto de
la invención, proporciona un compuesto seleccionado de entre el
grupo consistente en: compuestos que tienen la siguiente
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, R^{4A}, R^{1},
R^{5} y R^{3}, son tal y como se definen de la forma que
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
De una forma alternativa, el primer aspecto de
la invención, proporciona un compuesto seleccionado de entre el
grupo consistente en: compuestos que tienen la siguiente
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, R^{5} y R^{3}, son
tal y como se definen, de la forma que
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma alternativa, el primer aspecto de
la invención, proporciona un compuesto seleccionado de entre el
grupo consistente en: compuestos que tienen la siguiente
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, R^{5} y R^{3}, son
tal y como se definen, de la forma que
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma alternativa, el primer aspecto de
la invención, proporciona un compuesto seleccionado de entre el
grupo consistente en: compuestos que tienen la siguiente
fórmula:
en donde, R^{5} y R^{3}, son
tal y como se definen, de la forma que
sigue:
De una forma alternativa, el primer aspecto de
la invención, proporciona un compuesto seleccionado de entre el
grupo consistente en: compuestos que tienen la siguiente
fórmula:
en donde, R^{1}, Y, y R^{3},
son tal y como se definen, de la forma que
sigue:
De una forma alternativa, el primer aspecto de
la invención, proporciona un compuesto seleccionado de entre el
grupo consistente en: compuestos que tienen la siguiente
fórmula:
en donde, Y, y R^{3}, son tal y
como se definen, de la forma que
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un segundo aspecto, la invención, proporciona
una composición farmacéutica, que comprende una cantidad
víricamente efectiva de anti-virus del papiloma, de
un producto de la fórmula (I), sin condición, o una sal
terapéuticamente aceptable, o éster de ésta, en mezcla con un medio
portador o vehículo farmacéuticamente aceptable o agente
auxiliar.
En un tercer aspecto, la invención, proporciona
un uso de una compuesto de la fórmula (I), sin condición, o de una
sal terapéuticamente aceptable o éster de ésta, o de una
composición, tal y como se ha descrito anteriormente, arriba, para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
infección vírica, del virus del papiloma, en un mamífero.
En un cuarto aspecto, la invención, proporciona
un uso de una compuesto de la fórmula (I), sin condición, o de una
sal terapéuticamente aceptable o éster de ésta, o de una
composición, tal y como se ha descrito anteriormente, arriba, para
la fabricación de un medicamento para la inhibición de la
replicación del virus de papiloma, mediante la exposición de
células víricamente infectadas, a una cantidad de los compuestos de
la fórmula (I), sin condición, inhibiendo el complejo
E1-E2 del virus del papiloma, o una sal
terapéuticamente aceptable o un éster de ésta, o una composición,
tal y como se describe anteriormente, arriba.
En un quinto aspecto, la invención, proporciona
un compuesto de la fórmula (I), según la reivindicación 1, sin
condición, para la fabricación de un medicamento para la prevención
de la transmisión perinatal del HPV, de la madre al bebé, mediante
la administración de un compuesto de la fórmula (I), sin condición,
a la madre, previamente a dar a luz.
En un sexto aspecto, la invención, proporciona
un compuesto intermediario de la fórmula (xx), teniendo, el citado
compuesto, estereoquímica relativa trans / trans:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, Y, R^{3} y R^{4}, son
tal y como se han definido anteriormente,
arriba.
En un séptimo aspecto, la invención, proporciona
un compuesto intermediario de la fórmula (xxvi):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, R^{1}, R^{3} e Y, son
tal y como se han definido anteriormente,
arriba,
o una sal o un éster de éste, o
enatiómeros y diasteroisómeros de
éste.
En un octavo aspecto, la invención, proporciona
un compuesto intermediario de la fórmula (xxxiii):
en donde, R^{1}, R^{3} e Y, son
tal y como se han definido anteriormente, arriba, o una sal o un
éster de éste, o enatiómeros y diasteroisómeros de
éste.
En un noveno aspecto, la invención, proporciona
un procedimiento para producir compuestos de la fórmula I’,
en donde, X, R^{1}, W, Y,
R^{3}, y R^{4}, son tal y como se han definido anteriormente,
arriba,
comprendiendo:
a) hidrolizar, en una mezcla de base acuosa y un
co-disolvente, bien ya sea un compuesto
intermediario vi, ó bien ya sea un compuesto intermediario xx
para producir compuesto de la
fórmula I’, en donde, R^{3}, R^{4} e Y, son tal y como se han
definido anteriormente,
arriba.
En un décimo aspecto, la invención, proporciona
un procedimiento para producir compuestos de la fórmula I'',
en donde, X y W, conjuntamente,
forman un grupo carbonilo, R^{4}, es un ácido carboxílico o un
éster, y R^{1}, Y, y R^{3}, son tal ^{} como se han definido
anteriormente,
arriba,
comprendiendo:
a) hidrolizar, en una mezcla de base acuosa y un
co-disolvente, un compuesto intermediario xxvi,
de tal forma que se produzcan
compuestos de la fórmula I'', en donde, R^{1}, Y, y R^{3}, son
tal y como se han definido anteriormente,
arriba.
En un décimoprimer aspecto, la invención,
proporciona un procedimiento para producir compuestos de la fórmula
I''’,
en donde, X y W, conjuntamente,
forman un grupo carbonilo, R^{4}, es un ácido carboxílico o un
éster, y R^{1}, Y y R^{3}, son tal ^{} como se han definido
anteriormente,
arriba,
comprendiendo:
a) hidrolizar, en una mezcla de base acuosa y un
co-disolvente, un compuesto intermediario xxxii,
de tal forma que se produzcan
compuestos de la fórmula I''’, en donde, R^{1}, Y, y R^{3}, son
tal y como se han definido anteriormente,
arriba.
Tal y como se utiliza aquí, en este documento,
las definiciones que se facilitan a continuación, son las que se
aplican, a menos que se notifique de otra forma.
El término "halo", tal y como se utiliza
aquí, en este documento, significa un radical halo, seleccionado de
entre bromo, cloro, fluoro o yodo.
El término "cicloalquilo inferior" (ó
alquilo C_{1-6}), tal y como se utiliza aquí, en
este documento, bien ya sea solo, o bien ya sea en combinación con
otro radical, significa radicales alquilo, de cadena lineal o
ramificada, que contienen hasta seis átomos de carbono, e incluye a
metilo, etilo, propilio, butilo, hexilo,
1-metiletilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo y 1,1-dimetiletilo.
El término "alquilo C_{0-6}", que precede a
un radical, significa que, este radical, puede opcionalmente
encontrarse enlazado a través de un radical alquilo
C_{1-6}, o que, el alquilo, puede encontrarse
ausente (C_{0}).
El término "cicloalquilo inferior", tal y
como se utiliza aquí, en este documento, bien ya sea solo o bien ya
sea en combinación con otro radical, significa hidrocarburos
cíclicos, saturados, que contienen de tres a siete átomos de
carbono, e incluye a los ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "alcoxi inferior", tal y como se
utiliza aquí, en este documento, significa radicales alcoxi de
cadena lineal, que contienen de uno a cuatro átomos de carbono, y
radicales alcoxi, de cadena ramificada, que contienen de tres a
cuatro átomos de carbono e incluye a metoxi, etoxi, propoxi,
1-metiletoxi, butoxi y
1,1-dimetiletoxi. El último radical, se conoce,
usualmente, como tert.-butoxi.
El término "haloalcoxi", tal y como se
utiliza aquí, en este documento, significa un radical alquilo que
contiene de uno a seis átomos de carbono, en donde, uno o más
átomos de hidrógeno, se reemplazan por un átomo de halógeno (por
ejemplo, trifluorometilo).
El término "amino", tal y como se utiliza
aquí, en este documento, significa un radical amino de la
fórmula
-NH_{2}. El término "alquilamino inferior", tal y como se utiliza aquí, en este documento, significa radicales alquilamino, que contienen de uno a seis átomos de carbono, e incluye a metilamino, propilamino, (1-metiletil)amino y (2-metilbutil)amino. El término "di(alquilo inferior)amino", significa un radical amino, que tiene dos sustituyentes alquilo, conteniendo, cada uno de los cuales, de uno a seis átomos de carbono, e incluye a los dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino y por el estilo.
-NH_{2}. El término "alquilamino inferior", tal y como se utiliza aquí, en este documento, significa radicales alquilamino, que contienen de uno a seis átomos de carbono, e incluye a metilamino, propilamino, (1-metiletil)amino y (2-metilbutil)amino. El término "di(alquilo inferior)amino", significa un radical amino, que tiene dos sustituyentes alquilo, conteniendo, cada uno de los cuales, de uno a seis átomos de carbono, e incluye a los dimetilamino, dietilamino, etilmetilamino y por el estilo.
El término "acilo", tal y como se utiliza
aquí, en este documento, bien ya sea solo, o bien ya sea en
combinación con otro radical, se refiere a grupos
-C(O)R), en donde, R, es alquilo inferior o alcoxi
inferior.
El término "arilo C_{6} ó C_{10}", tal
y como se utiliza aquí, en este documento, bien ya sea solo, o bien
ya sea en combinación con otro radical, significa bien ya sea un
sistema monocíclico, aromático que contiene 6 átomos de carbono, o
un sistema cíclico, aromático, que contiene 10 átomos de carbono.
Así, por ejemplo, arilo, incluye fenilo o naftaleno.
El término "C_{7-16}",
tal y como se utiliza aquí, en este documento, bien ya sea solo, o
bien ya sea en combinación con otro radical, significa un arilo,
tal y como se define anteriormente, arriba, enlazado a través de un
grupo alquilo, en donde, alquilo, es tal y como se define
anteriormente, arriba, conteniendo de 1 a 6 átomos de carbono.
Aralquilo, incluye, por ejemplo, a bencilo, y butilfenilo.
El término "Het", tal y como se utiliza
aquí, en este documento, significa un radical monovalente derivado
mediante la retirada de un hidrógeno, de un heterociclo saturado o
insaturado, de cinco a seis miembros, que contiene de uno a tres
átomos de carbono, seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y
azufre. Opcionalmente, el heterociclo, puede portar uno o dos
sustituyentes; por ejemplo, N-óxido, alquilo inferior,
alquil(C_{1-3})-fenilo,
alcoxi inferior, halo, amino ó alquilamino inferior. Otra vez, de
una forma opcional, el heterociclo de cinco ó de seis miembros,
puede encontrarse fusionado a un segundo cicloalquilo, un arilo (por
ejemplo, fenilo), u otro heterociclo.
Los ejemplos de heterociclos y, opcionalmente,
heterociclos sustituidos, apropiados, incluyen a la morfolina,
tiadiazol, quinilina,
3,4-metilen-dioxifenilo,
benzotiazol, pirrolidina, tetrahidrofurano, tiazolidina, pirrol,
1H-imidazol,
1-metil-1H-imidazol,
pirazol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol,
2-metiltiazol, 2-aminotiazol,
2-(metilamino)-tiazol, piperidina,
1-metilpiperidina,
1-metilpiperazina, 1,4-dioxano,
piridina, piridina N-óxido, pirimidina,
2,4-dihidroxipirimidina,
2,4-dimetilpirimidina,
2,6-dimetilpiperidina,
1-metil-1H-tetrazol,
2-metil-2H-tetrazol,
benzoxazol y
triazo[4,5-b]-piridina.
El término "portador o vehículo
farmacéuticamente aceptable", tal y como se utiliza aquí, en este
documento, significa un vehículo no tóxico, generalmente inerte,
para el ingrediente activo, el cual no afecta de una forma adversa
al ingrediente.
El término "cantidad efectiva", significa
una cantidad antivírica predeterminada del agente antivírico, por
ejemplo, una cantidad del agente, suficiente como para ser efectiva
contra el virus, in vivo.
Los compuestos de la fórmula (I), pueden
obtenerse en forma de sales terapéuticamente aceptables. El término
"sal farmacéuticamente aceptable", tal y como se utiliza aquí,
en este documento, incluye a aquéllas derivadas de bases
farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de bases apropiadas,
incluyen a la colina, etanolamina y etilendiamina. Las sales de
Na^{+}, k^{+}, y Ca^{++}, se contemplan, también, como
encontrándose dentro del ámbito de la invención, (véase, también,
Pharmaceutical salts, - Sales farmacéuticas -, Birge, S.M. et
al., J. Pharm. Sci. (1997), 66, 1 - 19).
El término "éster farmacéuticamente
aceptable", tal y como se utiliza aquí, en este documento, bien
ya sea solo, o bien ya sea en combinación con otro radical,
significa ésteres del compuesto de la fórmula (I), en la cual, la
función carboxilo, se encuentra reemplazada por una función
alcoxicarbonilo:
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual, la porción R, del
éster, se selecciona entre alquilo (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, t-butilo,
n-butilo); alcoxialquilo (por ejemplo,
metoximetilo); alcoxialquilo (por ejemplo, acetoximetilo); aralquilo
(por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo);
arilo (por ejemplo, fenilo), opcionalmente sustituido por halógeno,
alquilo C_{1-4}, ó alcoxi
C_{1-4}. Otros ésteres
pro-fármacos, apropiados, pueden encontrarse en
Design of prodrugs,
- Diseño de pro-fármacos -, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985). Tales tipos de ésteres farmacéuticamente aceptables, se hidrolizan usualmente in vivo, cuando se inyectan en un mamífero, y se transforman en la forma de ácido del compuesto de la fórmula (I).
- Diseño de pro-fármacos -, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985). Tales tipos de ésteres farmacéuticamente aceptables, se hidrolizan usualmente in vivo, cuando se inyectan en un mamífero, y se transforman en la forma de ácido del compuesto de la fórmula (I).
Con respecto a los ésteres descritos
anteriormente, arriba, a menos que se especifique de otro modo,
cualquier porción alquilo presente, contiene, de una forma
ventajosa, de 1 a 16 átomos de carbono, de una forma particular, de
1 a 6 átomos de carbono. Cualquier porción arilo presente en tales
tipos de ésteres, comprenden, de una forma ventajosa, un grupo
fenilo.
De una forma particular, los ésteres, pueden ser
un éster alquilo C_{1-6}, un éster bencílico
insustituido, o un éster bencílico sustituido, con por lo menos un
halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, nitro ó trifluorometilo.
En concordancia con una primera forma de
presentación de la presente invención, los compuestos preferibles
de la invención, son aquéllos, en los cuales, el anillo A, es un
anillo de benceno, tal y como se representa mediante la fórmula
I’:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, X, W, R^{1}, Y, y
R^{3}, son tal y como se definen anteriormente, arriba. Los
compuestos de la fórmula I’, existen en las formas (1), (2) y (3),
tal y como se describe para los compuestos de la fórmula
I.
Alternativamente, de una forma preferible, los
compuestos de la presente invención, son aquéllos, en los cuales,
el anillo A, es un anillo de cinco miembros, que contiene un átomo
de azufre, tal y como se representa mediante las fórmulas I'' y
I''’:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, X, W, R^{1}, Y, y
R^{3}, son tal y como se definen anteriormente, arriba. Los
compuestos de las fórmula I'' y I''’, existen en las formas (1),
(2) y (3), tal y como se ha descrito para los compuestos de la
fórmula
I.
Alternativamente, de una forma incluso más
preferible, los compuestos de la invención, tienen la siguiente
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, R^{3} y R^{5}, son
tal y como se definen anteriormente,
arriba.
Los compuestos de la presente invención, pueden
sintetizarse como mezclas racémicas y, a continuación, separarse en
sus respectivos diasteroisómeros individuales. La totalidad de tales
tipos de diasteroisómeros, se contemplan, en el ámbito de la
presente invención.
De una forma preferible, tales tipos de
diasteroisómeros, incluyen una mezcla de los compuestos con la
siguiente estereoquímica entre [Y &
C(O)NH-R^{3}] y
[C(O)NH-R^{3} & R^{4}]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las fórmulas (Ia) y (Ib), representan, ambas,
mezclas de compuestos con la estereoquímica relativa, a la cual se
le hace referencia como "cis / cis".
Las fórmulas (Ic) y (Id), representan, ambas,
mezclas de compuestos con la estereoquímica relativa, a la cual se
le hace referencia como "trans / trans".
Las fórmulas (Ie) y (If), representan, ambas,
mezclas de compuestos con la estereoquímica relativa, a la cual se
le hace referencia como "trans / cis".
Las fórmulas (Ig) y (Ih), representan, ambas,
mezclas de compuestos con la estereoquímica relativa, a la cual se
le hace referencia como "cis / trans".
De una forma más preferible, tales tipos de
diasteroisómeros, incluyen una mezcla de los compuestos con la
estereoquímica relativa "cis / cis":
Se prefieren, también, los diasteroisómeros con
la estereoquímica relativa "trans / trans":
De una forma mayormente preferible, los
compuestos de la fórmula (I), presentes en una estereoquímica
relativa "cis / cis", que pueden representarse de la forma que
sigue:
De una forma todavía mas preferible, la
invención, comprende enantiómeros puros de compuestos de la fórmula
(Ia) o (Ib), con la estereoquímica relativa "cis / cis":
Con respecto a los compuestos de las fórmulas I,
I’, I'', I''’, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig y, Ih, de una forma
preferible, X, es H, y W, es OH; ó X y W, forman un grupo carbonilo.
De una forma mayormente preferible, X y W, forman un grupo
carbonilo.
Con respecto a los compuestos de las fórmulas
I’, I'' e I''’, de una forma preferible, A, es fenilo ó tiofeno. De
una forma mayormente preferible, A, es tiofeno.
Con respecto a los compuestos de las fórmulas
I’, I'' e I''’, de una forma preferible, R^{1}, es H; ó uno o
dos sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo
consistente en: hidroxi; halo; alquilo inferior; alcoxi inferior;
tioalquilo inferior; haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo); ó
-C(O)R^{2}, en donde, R^{2}, es alquilo inferior,
ariloxi ó benciloxi.
De una forma más preferible, R^{1}, es H,
halo, ó alquilo C_{1-4}.
De una forma incluso más preferible, R^{1}, es
H, fluoro o metilo.
De una forma mayormente preferible, R^{1}, es
H ó metilo.
De una forma preferible, Y, es fenilo,
opcionalmente, mono- ó di-sustituido, con R^{5} ó
C(O)R^{6}, en donde, R^{5}, es alquilo inferior,
cicloalcoxi inferior, alcoxi inferior, halo, hidroxi, nitrilo ó
trifluorometilo, y R^{6}, es alquilo inferior, ciclalquilo
inferior, alcoxi inferior, hidroxi ó trifluorometilo; encontrándose
opcionalmente fusionado, el citado fenilo, con un anillo de 4 a 6
miembros, saturado o insaturado, que contiene opcionalmente un
heteroátomos seleccionado de entre N, O y S; ó Y, es
etileno-fenilo, encontrándose, la citada porción de
etileno, opcionalmente mono- ó di-sustituida con
alquilo inferior, en donde, el citado anillo de fenilo, se
encuentra opcionalmente mono- ó di-sustituido con
R^{5} ó C(O)R ó C(O)R^{6}, en donde,
R^{5} y R^{6}, son tal y como se han definido anteriormente,
arriba; encontrándose, el citado anillo de fenilo, opcionalmente
fusionado con un anillo de 4 a 6 miembros, saturado o insaturado,
que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre N, O y
S.
De una forma más preferible, Y, es naftilo o
fenilo, en donde, el anillo de fenilo, se encuentra opcionalmente
mono- ó di-sustituido en la posición 3, 4 ó 5, con
R^{5}, en donde, R^{5}, es halo, alquilo
C_{1-4}, hidroxi ó CF_{3}.
De una forma todavía más preferible, Y, es
fenilo, opcionalmente sustituido con; 3,4-Cl;
3-F,4-Cl;
3-Cl,4-F; 3,4-Br;
3-F,4-CH_{3};
3,4-CH_{3}; 3-CF_{3},
NHC(O)-(CH_{2})_{3}CH_{3}; ó Y, es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma mayormente preferible, Y, es
fenilo, opcionalmente sustituido con:
3,4-Cl y
3,4-Br.
De una forma preferible, R^{3}, se selecciona
de entre el grupo consistente en:
Ciclohexilo; alquilo C_{1-6};
(alquilo C_{1-6})fenilo, en donde, el
anillo de fenilo, se encuentra opcionalmente sustituido con:
alquilo inferior, CF_{3}, halo CN, azido,
alcoxi inferior, (alquilo inferior)acilo, tioalquilo
C_{1-6}, alquilsulfonilo
C_{1-6}, NHC(O)-alquilo
inferior, arilo, ariloxi, hidroxi, nitro, amino, ó Het,
encontrándose, el citado Het, opcionalmente sustituido o
di-sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior,
halo, hidroxi, nitrilo, trifluorometilo.
De una forma incluso más preferible, R^{3}, se
selecciona de entre el grupo consistente en:
Alquilo C_{1-6}; tioalquilo
C_{1-6};
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
De una forma mayormente preferible, R^{3}, se
selecciona de entre el grupo consistente en:
Los compuestos particularmente preferidos de la
invención, son compuestos que tienen la fórmula I''. De los
compuestos que tienen la fórmula I'', aquéllos que tienen la
configuración "cis / cis", son los que se prefieren, de una
forma particular.
De una forma preferible, R^{4}, es ácido
carboxílico o una sal o un éster de éste.
Los compuestos de la fórmula (I) en concordancia
con la invención, pueden presentarse, éstos mismos, en diferentes
formas, según el disolvente y el pH en el cual éstos se encuentran
disueltos. Así, por ejemplo, el compuestos 1001 (tabla 1, forma 1),
puede existir en equilibrio con el compuesto 2001 (véase la tabla 2,
que se facilita posteriormente, a continuación), y el compuesto
3005 (tabla 3), en forma (3), cuando se disuelve en tampón fosfato,
a un pH 7,4. Sin pretender ligarlo a ninguna teoría, se cree que, la
forma predominante en solución, a un pH 7,4, se representa mediante
la forma (1).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
En el ámbito de la presente invención, se
encuentran incluidos todos los compuestos de la fórmula o fórmulas
I’, I'', I''’, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig ó Ih, tal y como se
representan en las tablas 1 a 10.
La actividad antivírica de los compuestos de la
fórmula (I), puede demostrarse mediante procedimientos bioquímicos
y biológicos, que muestran el efecto inhibitorio de los compuestos
en la replicación del DNA.
De una forma preferible, los compuestos de la
fórmula (I), tal y como se describen anteriormente, arriba, son
inhibitorios, contra el virus del papiloma humano (HPV). De una
forma más preferible, los compuestos, son activos contra los HPV
del tipo de reducido riesgo o del tipo de alto riesgo. De una forma
incluso más preferible, contra los HPV del tipo de reducido riesgo
(por ejemplo, el tipo 6, el tipo 11 y el tipo 13, y especialmente,
el HPV del tipo 11). De una forma alternativa, el tipo de alto
riesgo, se selecciona de entre el grupo consistente en los tipos
16, 18, 31, 33, 35, 45, 52 ó 58, de una forma preferible, del tipo
16). De una forma mayormente preferible, los compuestos de la
invención, se dirigen contra los HPV de los tipos 6 y 11, incluso,
de una forma mayormente preferible, contra el
HPV-11.
Un procedimiento bioquímico para demostrar la
actividad del virus anti-papiloma, para los
compuestos de la fórmula (I), es el que se describe en el los
ejemplos que se facilitan a posteriormente, a continuación. Este
ensayo particular, determina la capacidad de un compuesto de ensayo,
para inhibir la actividad (IC_{50}) de la replicación del DNA del
HPV11. De una forma más específica, en este ensayo aquí descrito, la
actividad inhibitoria del compuesto de ensayo, se evalúa en base a
su capacidad para interferir con el origen del
E1-D2-DNA de la interacción de
replicación, inhibiendo con ello la iniciación de la replicación del
DNA vírico.
Los procedimientos para demostrar el efecto
inhibitorio de los compuestos de la fórmula (I), en la replicación
vírica del papiloma, que involucran ensayos in vitro, se
describen en los ejemplos 11 y 15 facilitados aquí, en este
documento.
Cuando un compuesto de la fórmula (I), o una de
sus sales terapéuticamente aceptables, se emplea en un agente
antivírico, éste puede administrarse oralmente, tópicamente o
sistemáticamente, a mamíferos, por ejemplo, humanos, conejos o
ratones, sólo, o en un vehículo que comprenda uno o más portadores
farmacéuticamente aceptables, cuya proporción, se determina
mediante la solubilidad y naturaleza química del compuesto, vía de
administración elegida, y práctica biológica standard.
Tanto si se denomina tratamiento como si se
denomina profilaxis, un compuesto de la fórmula (I), puede también
utilizarse para evitar la transmisión perinatal de HPV desde la
madre al bebé, mediante su administración, a la madre, antes de
dar a luz. De una forma más específica, un compuesto de la fórmula
(I), puede utilizarse para prevenir la papilomatosis, en el
bebé.
Para la administración oral, el compuesto, o una
sal terapéuticamente aceptable de éste, puede formularse en las
formas de unidades de dosificación tales como las cápsulas o la
tabletas, conteniendo, cada una de ellas, una cantidad
predeterminada del ingrediente activo, que se encuentre comprendida
dentro de unos márgenes que van de 25 a 500 mg, en un portador o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para la administración tópica, el compuesto,
puede formularse en vehículos farmacéuticamente aceptables, que
contengan de un 0,1 a un 5 por ciento, de una forma preferible, de
un 0,5 a un 5 por ciento, del ingrediente activo. Tales tipos de
formulaciones, pueden ser en forma de una solución, crema o
loción.
Para la administración parenteral, el compuesto
de la fórmula (I), puede administrarse mediante, bien ya sea
inyección intravenosa, bien ya sea inyección subcutánea, o bien ya
sea inyección intramuscular, en composiciones con vehículos o
portadores farmacéuticamente aceptables. Para la administración
mediante inyección, se prefiere el uso de compuestos en solución,
en un vehículo acuoso, estéril, el cual puede también contener otros
solutos tales como tampones o conservantes, así como también
cantidades suficientes de sales farmacéuticamente aceptables o de
glucosa, para convertir la solución en isotónica.
Los vehículos o portadores apropiados para la
formulaciones anteriormente anotadas, se describen en los textos
farmacéuticos standard, tales como, por ejemplo, "Remington’s The
Science and Practice of Pharmacy", - La ciencia y la práctica de
la farmacia, de Remington -, 19ª edición, Mack Publishing Company,
Penn, 1995, ó en "Pharmaceutical Dosage Forms And Drugs Delivary
Systems" - Formas farmacéuticas de dosificación y sistemas de
suministro de fármacos -, 6ª edición, H.C. Ansel et al.,
Edc., Villiams & Vilkins, Baltimore, Maryland, 1995.
La dosificación de los compuestos, variará en la
forma de administración y el agente activo particular elegido.
Adicionalmente, además, éste variará con el huésped particular bajo
tratamiento. De una forma general, el tratamiento, se inicia con
reducidos incrementos, hasta que se alcance el efecto óptimo, bajo
las circunstancias existentes. Generalmente, el compuesto de la
fórmula I, se administra, de la forma mayormente deseada, a un
nivel de concentración que proporcione, de una forma general, unos
resultados efectivos desde el punto de vista vírico, sin provocar
ningún tipo de efectos colaterales perjudiciales o nocivos.
Para la administración oral, el compuesto de una
sal aceptable desde el punto de vista terapéutico, puede
administrarse en una cantidad correspondiente a la comprendida
dentro de unos márgenes que van de 10 a 200 mg, por kilogramo de
peso, por día, prefiriéndose una cantidad correspondiente a la
comprendida dentro de unos márgenes que van de 25 a 150 mg, por
kilogramo.
Para la aplicación tópica, el compuesto de la
fórmula (I), puede administrarse en una formulación apropiada, al
área infectada del cuerpo, por ejemplo, la piel, los genitales, en
una cantidad suficiente como para cubrir el área infectada. El
tratamiento, puede repetirse, por ejemplo, cada cuatro o seis horas,
hasta que se curen las lesiones.
Para la administración sistémica, el compuesto
de la formula (I), puede administrarse a una dosificación
correspondiente a una cantidad comprendida dentro de unos márgenes
que van de 10 mg a 150 mg, por kilo de peso corporal, por día, sin
bien pueden acontecer las variaciones anteriormente mencionadas,
arriba. No obstante, un nivel de dosificación correspondiente a una
cantidad comprendida dentro de unos márgenes que van de 10 mg a 100
mg, por kilo de peso corporal, por día, es el que se emplea, de la
forma mayormente deseada, con objeto de lograr unos resultados
efectivos.
Si bien se indica que, las formulaciones dadas
aquí a conocer, en este documento, son medicaciones efectivas y
relativamente seguras, para el tratamiento de las infecciones
víricas del papiloma, se contempla, también, la posible
administración simultánea de estas formulaciones, con otros
medicamentos o agentes, con objeto de obtener unos resultados
beneficiosos. Estos tipos de otras medicaciones o agentes, incluyen
al TCA, podofilina, podofilox, Interferon, o Imiquimod.
Adicionalmente a los agentes víricos
anteriormente mencionados, arriba, los compuestos de la presente
invención, pueden también utilizarse de modo
post-crioterapia o post-cirugía, en
combinación con cualquier otro tratamiento, para la eliminación
física de verrugas.
La síntesis de los compuestos de la fórmula I’,
se ilustra en el esquema I. Los radicales Y, R^{3} y R^{4}, son
tal y como se definen previamente.
Esquema
I
A): La
inda-1,3-diona (i), comercialmente
obtenible en el mercado [o preparada en concordancia con el
procedimiento conocido en la literatura: D. R. Bukle, N. J. Morgan,
J. W. Ross, H. Smith, B. A. Spicer; J. Med. Chem. 1973, 16, 1334 -
1339], se condensa con aldehído (ii), en un disolvente prótico (por
ejemplo, etanol ó propanol), en presencia de una cantidad
catalítica de una amina orgánica (por ejemplo, piperidina), para
formar el benzilideno (iii).
B): El bencilideno (iii), se convierte al
epóxido (iv), mediante oxidación catalizada mediante base, con
peróxido de hidrógeno, en un disolvente prótico (tal como
metanol).
C): El epóxido (iv), experimenta una
cicloadición térmica 1,3-dipolar, en presencia de
maleimida (v), a unas temperaturas comprendidas dentro de unos
márgenes que van de 80 a 100°C, en un disolvente tal como el tolueno
o el xileno (referencia: M. Y. Krysin, I. K. Anohina, L. P.
Zalukaev; Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 1987, 11, 1463 -
1466). Así, de este modo, se obtienen el "cis / cis" racémico
(vi) y el "cis / trans" racémico (vii), después de la
purificación (cristalización, cromatografía flash (de evaporación
instantánea), o HPCL preparativa). De una forma general, las
maleimidas tales como (v), son comercialmente obtenibles en el
mercado o, de una forma alternativa, pueden prepararse fácilmente,
utilizando procedimientos de la literatura (por ejemplo, P. Y.
Reddy, S. Kondo, T. Toru, Y, Ueno; J. Org. Chem., 1997, 62, 2652 -
2654).
D): El compuesto "cis / cis" racémico (vi),
se hidroliza, para proporcionar su forma carboxilato abierta (viii),
también, como una mezcla "cis / trans". La hidrólisis, se
realiza mediante condiciones acuosas, básicas, tales como el
hidróxido sódico acuoso y el acetonitrilo, como
co-disolvente.
De una forma alternativa, las etapas A) y B),
pueden realizarse como una reacción "one pot" (reacción en una
sola etapa), utilizando el disolvente apropiado (por ejemplo,
propanol) tal y como se describe en el esquema II:
\newpage
Esquema
II
A): Se procedió a hacer reaccionar la
diaozoindan-1,3-diona (ix)
[preparada en concordancia con el procedimiento de la literatura:
Chem. Soc. Chem. Commun., 1990, 652 - 653], con aldehído (ii) y
maleimida (v), en presencia de una cantidad catalítica de rodio
(II), para proporcionar el compuesto "cis / cis" racémico
(vi).
B): El correspondiente carboxilato (viii), se
realiza siguiendo el procedimiento de hidrólisis descrito en el
esquema I, etapa D).
C): Esta etapa, presenta un procedimiento
adicional para sintetizar compuestos de la fórmula I’, en una forma
alternativa cerrada. El compuesto racémico "cis / cis" (vi), se
hidroliza, en primer lugar, utilizando el procedimiento descrito en
esquema I, etapa D, seguido con el tratamiento con ácido, utilizando
HCl acuoso, para producir hidroxilactona (x), como "cis / cis"
racémico.
C’): De una forma alternativa, el intermediario
de sal de sodio (vii), se hace pasar a través de una columna de
fase inversa (HPL), utilizando un ácido trifluoroacético que
contenga un eluyente, para producir la hidroxilactona (x).
Los compuestos de la fórmula I’, en donde, X y
W, forman un epóxido, se sintetizan según se ilustra en el esquema
III.
\newpage
Esquema
III
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A): El compuesto racémico "cis / cis"
(vi), se convierte en los deseados inhibidores, en primer lugar, vía
la hidrólisis bajo condiciones básicas, seguido de la acidificación
y tratamiento con diazometanona. Los compuestos (xi), (xii) y
(xiii), se separan de la mezcla, mediante cromatografía flash (de
evaporación instantánea) o mediante HPLC preparativa.
El sistema IV, ilustra un procedimiento general
para la síntesis de compuestos de la fórmula I’, en donde, X, es H
y W, es hidroxi:
Esquema
IV
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A): La reducción del compuesto racémico "cis /
cis" (vi), se realiza utilizando una fuente de hidruro (por
ejemplo, borohidruro sódico), para proporcionar mezclas de los
derivados monohidroxi (xiv y xv), adicionalmente a la
hidroxi-lactona (xvi), que tienen la estereoquímica
relativa tal y como se muestra.
B): Después de la separación, los racémicos (xiv
y xv), se hidrolizan, utilizando el mismo procedimiento que en el
esquema I, etapa D), para proporcionar los racémicos (xvi y xvii),
después de la separación preparativa.
El esquema V, ilustra el procedimiento para
sintetizar compuestos de la fórmula I’, con la estereoquímica
relativa en trans / trans.
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Esquema
V
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A): Se procede a hacer reaccionar la amida (xix)
obtenida utilizando el procedimiento de la literatura (por ejemplo:
G. B. Vileneuve an T. H. Chan, Tetrahedron Letters, 1997, 38,6484),
con epóxido (iv), en tolueno, bajo condiciones de reflujo, para
proporcionar el éster cicloaducto (xx), como isómeros racémicos
trans / trans.
B): La hidrólisis del éster (xx), se realiza
según se describe en el esquema I, etapa D), para proporcionar el
carboxilato deseado (xxi), también, como isómeros racémicos trans /
trans.
Los compuestos de la fórmula I'' y la fórmula
I''’, pueden realizarse de una forma análoga a las de la fórmula
I’, excepto en cuanto a lo referente al hecho de que, como
compuesto de partida, en lugar de
indan-1,3-diona, se utiliza el
compuesto xii.
\newpage
Esquema
VI
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A): Se procede a condensar el compuesto (xii)
[preparado mediante la homologación de un
5-metil-2-tiofenocarboxaldehído,
comercialmente obtenible en el mercado, con ácido malónico, seguido
de la reducción del doble enlace exocíclico, con amalgama de sodio,
o hidrógeno sobre paladio, seguido por la ciclación con cloruro
oxálico / AlC_{3}, ó ácido polifosfórico, seguido por la
oxidación con CrO_{3}/hidroperóxido de tert.-butilo], con aldehído
(ii), en un disolvente prótico (por ejemplo, etanol ó propanol), en
presencia de una cantidad catalítica de una amina orgánica (por
ejemplo, piperidina), para formar el bencilideno (xxiii).
B): El bencilideno (xxiii), se convierte en
epóxido (xxiv), mediante oxidación catalizada mediante una base,
con peróxido de hidróxido, en un disolvente aprótico (tal como el
metanol).
C): El epóxido (xxiv), experimenta una
cicloadición térmica 1,3-dipolar, en presencia de
maleimida (v), a unas temperaturas comprendidas dentro de unos
márgenes que van de 80 a 100°C, en un disolvente tal como el
tolueno o el xileno (referencia: M. Y. Krysin, I. K. Anohina, L. P.
Zalukaev; Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 1987, 11, 1463 -
1466). Así, de este modo, se obtienen el "cis / cis" racémico
(xxvi) y el "cis / trans" racémico (xxvii), después de la
purificación (cristalización, cromatografía flash (de evaporación
instantánea), o HPCL preparativa). De una forma general, las
maleimidas tales como (v), son comercialmente obtenibles en el
mercado o, de una forma alternativa, pueden prepararse fácilmente,
utilizando procedimientos de la literatura (por ejemplo, P. Y.
Reddy, S. Kondo, T. Toru, Y, Ueno; J. Org. Chem., 1997, 62, 2652 -
2654).
D): El compuesto "cis / cis" racémico
(xxvi), se hidroliza, para proporcionar su forma carboxilato abierta
(xxviii), también, como una mezcla racémica "cis / trans". La
hidrólisis, se realiza mediante condiciones acuosas, básicas, tales
como el hidróxido sódico acuoso y el acetonitrilo, como
co-disolvente.
Una ruta alternativa a los componentes de la
fórmula I'', se muestran en el esquema VII.
Esquema
VII
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A): Se procede a condensar el compuesto (xii)
[preparado mediante la homologación de un
5-metil-2-tiofenocarboxaldehído,
comercialmente obtenible en el mercado, con ácido malónico, seguido
de la reducción del doble enlace exocíclico, con amalgama de sodio,
o hidrógeno sobre paladio, seguido por la ciclación con cloruro
oxálico / AlC_{3}, ó ácido polifosfórico], con aldehído (ii), en
presencia de una cantidad catalítica de un catalizador ácido (por
ejemplo, ácido p-toluenosulfónico), en benceno o
tolueno, para formar el bencilideno (xxx).
B): El bencilideno (xxx), se convierte en
epóxido (xxxi), mediante oxidación (por ejemplo, Cr_{3}/
hidroperóxido de tert.-butilo).
C): El epóxido (xxxi), experimenta una
cicloadición térmica 1,3-dipolar, en presencia de
maleimida (v), a unas temperaturas comprendidas dentro de unos
márgenes que van de 80 a 100°C, en un disolvente tal como el
tolueno o el xileno (referencia: M. Y. Krysin, I. K. Anohina, L. P.
Zalukaev; Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, 1987, 11, 1463 -
1466). Así, de este modo, se obtienen el "cis / cis" racémico
(xxxii) y el "cis / trans" racémico (xxxiii), después de la
purificación (cristalización, cromatografía flash (de evaporación
instantánea), o HPCL preparativa). De una forma general, las
maleimidas tales como (v), son comercialmente obtenibles en el
mercado o, de una forma alternativa, pueden prepararse fácilmente,
utilizando procedimientos de la literatura (por ejemplo, P. Y.
Reddy, S. Kondo, T. Toru, Y, Ueno; J. Org. Chem., 1997, 62, 2652 -
2654).
D): El compuesto "cis / cis" racémico
(xxxii), se hidroliza, para proporcionar su forma carboxilato
abierta (xxxiv), también, como una mezcla racémica "cis /
trans". La hidrólisis, se realiza mediante condiciones acuosas,
básicas, tales como el hidróxido sódico acuoso y el acetonitrilo,
como co-disolvente.
La presente invención, se ilustra
adicionalmente, en detalle, mediante los ejemplos no limitativos que
se facilitan a continuación. Todas las reacciones, se realizaron en
atmósfera de argón o nitrógeno. Las temperaturas, se indican en
grados Celsius. Los porcentajes o factores de relación, expresan una
relación referida a volumen con respecto a volumen, a menos que se
indique de otro modo.
Las abreviaciones y símbolos utilizados,
incluyen:
DEAD: azodicarboxilato de dietilo;
DIEA: diisopropiletilamina;
DMAP: 4-(dimetilamino)piridina;
DMSO: dimetilsulfóxido;
DMF: dimetilformamida;
ES MS: espectrometría de masas de proyección de
electrones;
Et: etilo;
EtOAc: acetato de etilo;
Et_{2}O: dietiléter;
HPLC: cromatografía líquida de alto
rendimiento;
Ipr: isopropilo;
Me: metilo;
MeOH: metanol
MeCN: acetonitrilo;
Ph: fenilo;
TBE:
tris-borato-EDTA;
TBTU: tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N’N’-tetrametiluronio;
TFA: tetrahidrofurano
MS (FAB) ó FAB/MS: espectrometría de masas
mediante bombardeo atómico, rápido;
HRMS: espectrometría de masas, de alta
resolución;
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Etapa
a
A una solución de
indan-1,3-diona (1a) (960 mg, 6,6
mmol) en EtOH (8,2 ml), se le añadió
3,4-diclobenzaldehído (1b) (1,3 g, 7,2 mmol),
seguido de pipiridina (3 gotas). La mezcla de reacción, se calentó a
reflujo, durante un transcurso de tiempo de 30 minuto. Después del
enfriado, la reacción, se diluyó con EtOH (8 ml) y, el precipitado,
se filtró. El sólido resultante, se trituró dos veces con EtOH y se
secó, bajo la acción alto vacío, para proporcionar
2-(3,4-dicloro-benciliden)-indan-1,3-diona
(1c) (1,7 g, 82% de rendimiento productivo).
Etapa
b
A una suspensión de
2-(3,4-dicloro-bencilideno)-indano-1,3-diona
(1c) (1,6 g, 5,3 mmol) en MeOH (13 ml), se le añadió peróxido de
hidrógeno (solución al 30%, 3 ml). La mezcla, se enfrió a una
temperatura de 0°C y se añadió hidróxido de sodio (1N, 300 \mul),
mediante goteo. Después de haberse completado la adición, se
continuó con el régimen de agitación, a la temperatura ambiente,
durante un transcurso de tiempo de 1 hora. A continuación, la
mezcla, se vertió por colada, en agua (5 ml) y, el sólido
resultante, se colectó mediante filtración y se lavó con agua y
MeOH. Después de un secado bajo la acción de un alto vacío, se
obtuvo la
3-(3,4-diclorofenil)-espiro
(oxiran-2,2’-indan)-1’3’-diona (1d)
(1,6 g, 95% de rendimiento productivo).
Etapa
c
Se procedió a calentar a reflujo, durante un
tiempo de 16 horas, una mezcla de
3-(3,4-diclorofenil)-espiro
(oxiran-2,2’-indan)-1’3’-diona (1d)
(11 g, 33,4 mmol) y
benzo(1,3)dioxol-5-il-pirrol-2,5-diona
(1e) (7,3 g, 33,4 mmol) en tolueno (167 ml). Después del enfriado y
concentración, el residuo, se purificó mediante cromatografía flash
(de evaporación instantánea) (SiO_{2}, gradiente 50% EtOAc /
hexano, a 30% hexano / EtOAc), para proporcionar el compuesto 2013
(tabla 2) (isómero cis / cis, 17,9 g, 50% de rendimiento productivo
y (1f) (isómero trans / cis, 4,1 g, 23% de rendimiento
productivo).
Etapa
d
A una solución de (2013) (143 mg, 0,27 mmol) en
CH_{3}CN (27 ml), se le añadió NaOH (0,02 N, 135 ml, 0,27 mmol),
utilizando una bomba de jeringa, durante un tiempo de 1 hora.
Después de que se hubiera completado la adición, la mezcla de
reacción, se agito durante un tiempo adicional de 2 horas y, la
solución resultante, se concentró y se liofilizó, para proporcionar
el compuesto 1002 (tabla 1) (161 mg, 100% de rendimiento
productivo), como un sólido de color blanco.
A una suspensión de azida sódica (2,4 g, 36,3
mmol) en CH_{3}CN (73 ml), se le añadió cloruro de metanosulfonilo
(2,8 ml, 36,3 mmol). Después de agitar durante un transcurso de
tiempo de 16 horas, la mezcla de reacción, se vertió por colada,
sobre una suspensión de
indan-1,3-diona (5,3 g, 36,3 mmol) y
carbonato de cesio (11,8 g, 36,3 mmol), en CH_{3}CN). La mezcla
de reacción, se agitó, hasta que se completó la reacción (2 horas)
y, a continuación, se filtró a través de celite. La torta de
filtración, se lavó con EtOAc y, los disolventes orgánicos, se
eliminaron al vacío. La goma resultante, se diluyó con EtOAc y se
lavó sucesivamente con NaOH (1N), H_{2}O y salmuera. La capa
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se evaporó y, el aceite crudo, se
purificó mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea)
(SiO_{2}, 50% hexano / EtOAc), para proporcionar
2-diazoindan-1,3-diona
(2a) (2,6 g, 42% de rendimiento productivo).
Etapa
a
Se procedió a añadir, a una mezcla de
diazoindoindan-1,3-diona (2a) (317
mg, 1,8 mmol), piperonal (2b) (553 mg, 3,7 mmol) y
1-benzo(1,3)-dioxol-5-il-pirrol-2,5-diona
(1e), (400 mg, 1,8 mmol) en benceno (6 ml) y
Rh_{2}(OAc)_{4}(4,5 mg), y el conjunto, se
calentó a reflujo, durante un tiempo de 1 hora. Después de proceder
a enfriar y concentrar, la mezcla de reacción, se purificó mediante
cromatografía de flash (de evaporación instantánea) (SiO_{2},
gradiente 50% hexano / EtOAc a un 30% hexano / EtOAc), para
proporcionar el compuesto deseado (2c), como un sólido de color
beige (76,5 mg, 8% de rendimiento productivo).
Etapa
b
Siguiendo el mismo procedimiento que el del
ejemplo 1, etapa d, se obtuvo el compuesto 4003, como un sólido de
color blanco.
El compuesto 2016, se preparó según se describe
en el ejemplo 1, etapas a, a c, utilizando
N-(4-acetilfenil)maleimida en la
cicloadición (etapa c), para proporcionar un sólido blanco, con un
rendimiento productivo del 40%.
Etapa
d
A una solución de 2016 (100 mg, 0,19 mmol) en
CH_{3}CN, se le añadió NaOH (0,02 N, 9,4 ml), 0,19 mmol), durante
un tiempo de 1 hora, utilizando una bomba de jeringa. Después de
haberse terminado la adición, la solución, se concentró y se
liofilizó, para proporcionar un sólido de color blanco, el cual, se
purificó mediante HPLC de fase inversa, utilizando un gradiente de
CH_{3}CN/H_{2}O, que contenía TFA (0,06%). Después de
recolectar las fracciones y liofilización, se obtuvo el compuesto
3009 (43 mg, 42% de rendimiento productivo) como un sólido de color
blanco.
A una solución de 2013 (racémico) (143 mg, 0,27
mmol) en CH_{3}CN (27 ml), se le añadió NaOH (0,02 N, 135 ml,
0,027 mmol), utilizando una bomba de jeringa, durante un tiempo de 1
hora. Después de haberse completado la adición, la mezcla de
reacción, se concentró. A la capa acuosa, se le añadió HCl (1N, 1
ml) y, la capa ácida resultante, se extrajo dos veces con EtOAc. La
capa orgánica combinada, se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó
(MgSO_{4}), y se filtró. Al filtrado, se le añadió una solución de
CH_{2}N_{2} en Et_{2}O (exceso) y, la mezcla, se evaporó
hasta secado. El compuesto crudo resultante, se purificó mediante
HPLC preparativa, utilizando un gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O,
que contenía TFA (0,06%). Después de recolectar y liofilizar las
fracciones deseadas, se obtuvieron los compuestos 1022 (11 mg, 12%
de rendimiento productivo) (4a) (9 mg, 10% de rendimiento
productivo), y 7001 (47 mg 26% de rendimiento productivo) como
mezclas racémicas, como sólidos de color blanco.
Etapa
a
A una solución de 2013 (racémico) (500 mg, 0,93
mmol) en una mezcla de THF / MeOH (20 / 5 ml), enfriada a una
temperatura de 0°C, se le añadió NaBH_{4}(35 mg, 0,93
mmol). Después de agitar durante un tiempo de 30 minutos, la
reacción, se extinguió con solución de ácido cítrico (10%) y se
diluyó con EtOAc. La capa acuosa, se extrajo dos veces con EtOAc y,
las capas orgánicas combinadas, se lavaron con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron, y se concentraron. La HPLC preparativa,
proporcionó alcoholes racémicos (5a) + 9001 (360 mg, 72% de
rendimiento productivo, tiempos de retención: 14,1 y 12,4 minutos),
así como también hidroxilactona (5b) (95 mg, 18% de rendimiento
productivo, tiempo de retención: 13,8 minutos).
La mezcla de alcoholes, se separó mediante HPLC
preparativa, para generar dos compuestos isoméricos, como sólidos
de color blanco:
Etapa
b
A la mezcla de alcoholes (5a) + 9001 (factor de
relación 2 : 1, 36 mg, 0,07 mmol) en CH_{3}CN (10 ml), se le
añadió NaOH (0,02 N, 3,4 ml, 0,07 mmol), en un transcurso de tiempo
de 2 horas, utilizando una bomba de jeringa. El CH_{3}CN, se
evaporó y, el residuo, se purificó mediante HPLC preparativa. Las
fracciones deseadas, se liofilizaron y, los sólidos resultantes, se
retiraron con NaOH (1 equivalente), y se liofilizaron, para
proporcionar el compuesto 8001 (21,3 mg, 59% de rendimiento
productivo, tiempo de retención: 13,7 minutos) y (5c) (6,0 mg, 17%
de rendimiento productivo, 10,9 minutos, como sólidos de color
blanco.
Se procedió a agitar una mezcla de fumarato de
monoetilo (1 g, 6,9 mmol) y hexacloroacetona (0,5 ml, 3,5 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (13 ml), bajo atmósfera de nitrógeno, y se enfrió a
una temperatura 78°C. Se añadió trifenilfosfina (1,8 g, 6,9 mmol)
en CH_{2}Cl_{2}, por procedimiento de goteo y, la mezcla, se
agitó durante un tiempo de 20 minutos. La solución de cloruro de
acilo, se trató, a continuación, con una solución de
3,4-metilendioxianilina (946 mg, 6,9 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (6,9 ml), seguido de Et_{3}N (0,96 ml, 6,9 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (6,9 ml). La mezcla de reacción, se dejó
calentar, a la temperatura ambiente, después de lo cual, el
disolvente, se eliminó, bajo la acción de alto vacío. El residuo
resultante, se purificó mediante cromatografía flash (de
evaporación instantánea) (SiO_{2}, 20% EtOAc / hexano, para
proporcionar la deseada amida (6a) (961 mg, 53% de rendimiento
productivo) como un sólido de color naranja.
Etapa
a
La amida (6a), se hizo reaccionar con epóxido
(1d), utilizando el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, etapa
c, para proporcionar éster (6b) (77 mg, 14% de rendimiento
productivo), como un sólido de color naranja.
Etapa
b
Utilizando el mismo procedimiento que en el
ejemplo 1, etapa d, se obtuvo el compuesto 5001, como un sólido de
color blanco (8 mg, 25% de rendimiento productivo).
Etapa
a
Se siguió el mismo procedimiento que en el
ejemplo 1, etapa a, pero utilizando
indan-1,3-ona y
trans-cinamaldehído (7a), como material de partida,
para proporcionar el compuesto (7b), después de la purificación (11%
de rendimiento productivo), como un sólido de color naranja.
Etapas b y
c
Se utilizó el mismo procedimiento que en el
ejemplo 1, etapas b y c, pero utilizando
N-(n-acetilfenil)maleimida (7d), en la
cicloadición (etapa c), para proporcionar el compuesto (7e) (38% de
rendimiento productivo), como un sólido de color blanco.
Etapa
d
La hidrólisis, se realizó de la misma forma que
la que se ha descrito en el ejemplo 1, etapa d, para proporcionar
el compuesto 4005 (racémico) (50% de rendimiento productivo), como
un sólido de color blanco.
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A: Se procedió a someter a reflujo, durante el
transcurso de toda la noche, una solución de 8a (9,5 g, 75,4 mmol),
ácido malónico (15,7 g, 151 mmol) y piperidina (1,3 ml) en piridina
(40 ml). La mezcla resultante, se dejó que se calentara a la
temperatura ambiente, después de lo cual, se procedió a añadir agua
(200 ml). La mezcla, se acidificó mediante la adición de HCl
concentrado, y se dejo en régimen de agitación, durante un
transcurso de tiempo de 1 hora. La mezcla, se filtró y, el sólido,
se lavó con agua. El lavado con agua, proporcionó 8b, como una
materia en polvo de color amarillo (12,8 g, 100%).
B: A una solución vigorosamente agitada de 8b
(5,9 g, 35 mmol) y NaOH 1N (46 ml, 46 mmol) en agua (40 ml), se le
añadió un 2% de amalgama de sodio (82 g, 105 mmol), en reducidas
porciones, durante un tiempo de 1 hora. Después completar la
adición, se procedió a agitar la mezcla, durante un transcurso de
tiempo adicional de 1 hora. Se eliminó el mercurio, procediendo a
decantar y, la solución acuosa, se acidificó con HCl concentrado.
Se procedió a añadir NaCl sólido, a saturación y, la mezcla
resultante, se extrajo con éter. Los extractos etéricos combinados,
se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. La
eliminación del disolvente, bajo la acción de presión reducida,
proporcionó 8c, como sólido de color marrón (2,72 g, 62%).
B: De una forma alternativa, se procedió a
agitar una suspensión 8b (7,5 g, 44,6 mmol) y
Pd(OH)_{2}(500 mg), en etanol, bajo una
atmósfera de nitrógeno, durante un tiempo de 18 horas. El filtrado a
través de microfibra de vidrio y la eliminación del disolvente,
proporcionó 3, como un sólido de color blanco (7,0 g, 93%).
C: A una solución de 8c (1,75 g, 10,3 mmol) y
cloruro oxálico (1,35 ml, 15,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml),
se le añadió una gota de DMF. La solución resultante, se agitó a la
temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 2 horas.
El disolvente, se eliminó, a continuación, bajo la acción de presión
reducida y, el residuo resultante, se disolvió en CS_{2} (50 ml).
Se procedió, a continuación, a introducir AlCl_{3} (2,05 g, 15,4
mmol) y, la mezcla resultante, se sometió a reflujo, durante el
transcurso de toda la noche. A continuación, se añadió hielo (80
g), seguido de una concentración de HCl (30 ml) y, la mezcla
resultante, se agitó durante un tiempo de 30 minutos. La extracción
con CH_{2}Cl_{2}, se siguió mediante el lavado con NaOH 1N,
salmuera y secado (MgSO_{4}). La cromatografía flash (de
evaporación instantánea) (20% EtOAc en hexanos), proporcionó 8d
(272 mg, 17%), como un sólido de color amarillo.
C’: de una forma alternativa, se procedió a
añadir 8c sólido (1,0 g, 5,88 mmol), en pequeñas porciones, a ácido
polifosfórico (8,5 g), caliente (75°C). Se continuó con el
calentamiento, a una temperatura de 75°C, durante un transcurso de
tiempo de una hora, después de que la adición se hubiera completado.
El enfriamiento a la temperatura ambiente, vino seguido de la
dilución con agua y extracción con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Los
orgánicos combinados, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron. La cromatografía flash (de evaporación instantánea)
(50% EtOAc en hexanos), proporcionó 8d, como un sólido de color
blanco (0,31 g, 35%).
D: una solución de 8d (1,06 g, 6,97 mmol),
3,4-dibromobenzaldehído (1,84 g, 6,97 mmol) y ácido
p-toluenosulfónico (100 mg) en benceno (25 ml), se
sometió a reflujo, durante un tiempo de 24 horas, con eliminación
azeotrópica del agua. Después del enfriado y adición de éter (25
ml), precipitó un sólido, el cual se filtró, para proporcionar 8e,
como un sólido tostado (1,35 g, 49%).
E: A una solución de CrO_{3} (50 mg, 0,50
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml), se le añadió hidroperóxido de
tert.-butilo (2,6 ml de una solución al 70%, en agua). Después de
agitar durante un transcurso de tiempo de 2 minutos, se procedió a
añadir 8e (1,0 g, 2,51 mmol). Después de agitar durante un tiempo de
18 horas, a la temperatura ambiente, la solución, se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} y agua, y se extrajo, tres veces, con pequeñas
porciones de CH_{2}Cl_{2}. Los orgánicos combinados, se secaron
sobre MgSO_{4} y se concentraron in vacuo. La trituración
del sólido resultante con éter, proporcionó 0,61 g (60%) de una
dicetona sólida.
El material de esta forma obtenido (0,45 g), se
disolvió en EtOH (15 ml), al cual se le añadió H_{2}O_{2} al
30% (0,38 ml) y una gota de NaOH 1N. Después de agitar durante un
tiempo de 3 horas, la solución, se filtró, para proporcionar 8f,
como un sólido de color amarillo (421 g, 90%).
F: Se procedió a calentar, a reflujo, una
solución de 8f (0,30 g, 0,70 mmol) y
N-[4-(N’-morfolino)fenil]maleimida (0,18 g, 0,70
mmol) en tolueno (8 ml), durante un transcurso de tiempo de 48
horas. Después de enfriarse a la temperatura ambiente, se filtró un
sólido formado y, a continuación, se trituró con THF, para
proporcionar 8 g (75 mg, 16%).
G: A una solución de 8 g (69 mg, 0,10 mmol) en
40% THF : CH_{3}NO, se añadió NaOH (5,3 ml de una solución 0,02 M
en agua), en un tiempo de 10 horas, vía bomba de jeringa. La mezcla
de reacción, se purificó directamente mediante HPLC preparativa
(Columna de Chiralcel OD, 50% CH_{3}CN isocrático /H_{2}O, 0,06%
TFA), la cual proporcionó 8h enantioméricamente puro (2,5 mg,
4%).
Este material, es de utilidad como un material
de partida para la preparación de compuesto de la fórmula I’, en la
cual R^{1}, es c-F y b-Me.
A, B: Se procedió a emplazar anhídrido
4-metilftlálico 9a (67,5 mmol, 10,94 g) y ácido
sulfúrico concentrado (10 ml), en un matraz de fondo redondeado, de
tres bocas y, la mezcla, se agitó mecánicamente, a una temperatura
de 80°C, se añadió una mezcla de ácido nítrico humeante (d = 15,42
ml) y ácido sulfúrico concentrado (3,0 ml), lentamente, desde un
embudo de goteo, a una tasa apropiada como para mantener la
temperatura de la mezcla, a un nivel de 100 - 110°C. El ácido
nítrico concentrado (d = 1,42, 18 ml), se añadió de la forma más
rápida posible, sin provocar que, la temperatura, subiera por
encima de un nivel de 110°C. La mezcla de reacción, se calentó a
una temperatura de 100°C, durante un tiempo de dos horas, después,
se permitió que ésta se mantuviera a la temperatura ambiente, y se
vertió, mediante colada, en 300 ml de agua. El precipitado blanco,
se separó mediante filtración y, el filtrado, se extrajo con éter
etílico. La fase orgánica, se secó sobre sulfato magnésico, se
filtró, y se concentró, bajo la acción del vacío. El sólido residual
(13 g), se disolvió en N,N-dimetilformamida (50 ml)
que contenía carbonato potásico (0,12 mol, 16,9 g). Se procedió a
añadir sulfato de dimetilo (0,12 mol, 15,4 g, 11,5 ml) y, la
mezcla, se agitó magnéticamente, a la temperatura ambiente, durante
un tiempo de dos horas. Se evaporó la
N,N-dimetilformamida, bajo la acción de presión
reducida. El residuo, se disolvió en acetato de etilo y, la fase
orgánica, se lavó con agua, salmuera, y se secó con sulfato
magnésico. Las sales, se filtraron y, el filtrado, se concentró,
bajo la acción del vacío. El residuo, se purificó mediante
cromatografía de flash (de evaporación instantánea), en sílice el
tipo H, utilizando hexano / acetato de etilo (4 / 1), como
eluyente, para proporcionar 5,26 g (31%), de
4-metil-5-nitroftalato
de dimetilo, 9c, como un sólido de color blanco.
C: Se procedió a disolver el
4-metil-5-nitroftalato
de dimetilo 9c (3,41 g, 13,5 mmol) en una mezcla de metanol (120
ml) y tetrahidrofurano (20 ml). Se añadió hidróxido de paladio sobre
carbono (20%, 300 mg) y, la suspensión, se agitó magnéticamente a
la temperatura ambiente, bajo atmósfera de nitrógeno (1 atm.)
durante un tiempo de 16 horas. La mezcla de reacción, se filtró
sobre Celite y, el filtrado, se concentró, bajo la acción del
vacío. El aceite residual, se purificó mediante cromatografía flash
(de evaporación instantánea), sobre gel de sílice del tipo H,
utilizando hexano / acetato de etilo (2 / 1) como eluyente, seguido
de hexano / acetato de etilo (1 / 1), para proporcionar 2,88 g
(96%) de un aceite incoloro, el cual correspondía a
4-metil-5-aminoftalato
de dimetilo 9d.
D: Se procedió a cargar un reactor de teflón,
con
4-metil-5-aminoftalato
de dimetilo 9d (4,53 g, 20,3 mmol). Después, se añadió
HF-piridina (50 ml, aproximadamente 1,7 mol HF). La
mezcla de reacción, se agitó durante un tiempo de 5 minutos, a una
temperatura de 0°C, y se añadió nitrito sódico (1,55 g, 22,5 mmol),
para producir una solución de color púrpura. La mezcla, se agitó
durante un tiempo de 15 minutos, a la temperatura ambiente, y
durante un tiempo de 30 minutos, a una temperatura de 120°C. La
mezcla de reacción, se vertió, mediante colada, sobre hielo e
hidróxido sódico 4N. Se añadió acetato de etilo y, la mezcla, se
filtró. Se lavó con HCl acuoso 1 M, se secó otra vez con sulfato
magnésico, se filtró, y se concentró bajo la acción del vacío. El
líquido residual, de color rojo, se purificó mediante cromatografía
de flash (de evaporación instantánea), sobre gel de sílice del tipo
H, utilizando hexano / acetato de etilo (4 / 1), como eluyente, para
proporcionar 1,54 g (33%) de
4-metil-5-fluoroftalato
de dimetilo, 9e, como un sólido blanco.
E: Se procedió a disolver
4-metil-5-fluoroftalato
de dimetilo 9e (1,65 g, 7,29 mmol) en acetato de etilo anhidro (4
ml). Se añadió hidruro sódico (348 mg, 14,5) y, la mezcla, se
calentó a una temperatura de 100°C, durante un tiempo de 4 horas.
La mezcla de reacción, se vertió, mediante colada, a la temperatura
ambiente, y se procedió a añadir una mezcla que contenía 10 ml de
hexano y 6 ml de éter etílico / etanol (1 / 1). El precipitado de
color amarillo, se trituró durante un transcurso de tiempo de 5
minutos, se filtró, y se secó bajo la acción del vacío. El sólido
de color amarillo (1,07 g), se suspendió, a continuación, en una
solución que contenía agua (22 ml), y ácido clorhídrico concentrado
(2,2 ml) y, la suspensión, se calentó durante un tiempo de 17
minutos, a una temperatura de 80°C. la mezcla, se liofilizó,
entonces, para proporcionar 810 mg (62%) de
5-metil-6-fluoro-1,3-indandiona
9f, como un sólido de color beige.
Los ejemplos de compuestos en los que se utiliza
5-metil-6-fluoro-1,3-indandiona,
son los compuestos #A1015 y A1016 (tabla 1A).
Utilizando el mismo procedimiento que en el
ejemplo 1, etapa a, a d; pero empezando con
5-metil-indan-1,3-diona,
en la etapa a, y utilizando
1-(4-morfolin-4-il-fenil)-pirrol-2,5-diona,
en la etapa c, se obtuvo una mezcla de compuestos, la cual se
separó sobre HPLC preparativa, utilizando una columna quiral
(Chiracel OD, eluyente isocrático 65% CN_{3}CN /H_{2}O, que
contenía un 0,06% de TFA; lámpara UV a 205 nm; flujo de 7 ml /
minuto). Las tres fracciones resultantes, se liofilizaron y se
trataron con NaOH (0,02 N, 1 equivalente), para proporcionar las
correspondientes sales de sodio, como sólidos de color blanco.
El compuesto A 1006, se aisló como una mezcla de
isómeros, en un valor de relación de 1 : 1.
Los compuestos A1007 y A1008, se aislaron, cada
uno de ellos, como enantiómeros puros.
Este ensayo, se modeló en un ensayo similar para
el Antígeno SV40, descrito por parte de McKay (J. Mol. Biol., 1981,
145: 471). Se produjo una sonda de DNA
radio-marcada, de 400 pb, que contenía un origen de
replicación del HPV-11 (Chiang et al., 1992,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 5799), mediante PCR, utilizando el
plásmido pBluescript® SK, que codificaba para el origen
(nucleótidos 7886 - 61 del genoma del HPV 11, en sitio único BAMH)
como molde y cebadores que lindaban con el origen. Se incorporó un
radiomarcador, como [^{33}P]dCTP. El tampón de enlace, de
ensayo, consistía en: 20 mM Tris pH 7,6, 100 mM, 1 mM DDT, 1 mM
EDTA.
Otros reactivos utilizados, eran las perlas de
proteína A-SPA (tipo II, Amersham) y antisuero
policlonal del conejo, k72, que se habían hecho crecer, contra un
péptido correspondiente a los 14 aminoácidos del terminal C del
HPV-11 E1. Siguiendo el protocolo de Amersham, se
procedió a mezclar una botella de perlas, con 25 ml del tampón de
enlace, de ensayo. Para el ensayo, se procedió a añadir una cantidad
saturante de antisuero K72, a las perlas y, la mezcla, se incubó
durante un transcurso de tiempo de 1 hora, se lavó con un volumen
de tampón de enlace, de ensayo y, a continuación, se resuspendió en
el mismo volumen de tampón de enlace, de ensayo. Las reacciones de
enlace, contenían 8 ng de E2, aproximadamente 100 - 200 ng de E1
purificado, y 0,4 ng de sonda radiomarcada, en un total de 80
\mul de tampón de enlace de ensayo. Después de un transcurso de
tiempo de 1 hora, a la temperatura ambiente, se procedió a añadir
25 \mul de suspensión de anticuerpo K72 - perlas SPA, a la
reacción de enlace y se procedió a mezclar. Después de un transcurso
de tiempo adicional de incubación, de 1 hora, a la temperatura
ambiente, las reacciones, se centrifugaron brevemente, para granular
las perlas, y la extensión de la formación del complejo, de
determinó mediante un recuento por centelleado, en Packard
TopCount®. De una forma típica, las señales para la reacción que
contenían E1 y E2, eran de un valor de 20 - 30 veces mayor, que el
marco de referencia observado, cuando, o bien ya sea E1, o bien ya
sea E2, o bien ya sea ambos, se omitían.
Se procedió a valorar la selectividad de los
inhibidores en concordancia con la presente invención, mediante la
actividad en los ensayos de enlace ori E1 ó E1-E2, y
la ausencia de actividad (o potencia inferior) en el ensayo extenso
del antígeno T SV40.
Este ensayo, mide la formulación de un complejo
de Antígeno SV40 (TAg)-origen. El ensayo, se
desarrolló mediante R.D.G. McKaay (J. Mol. Biol. (1981), 1945, 471
- 488). En principio, éste es muy similar al ensayo de
E1-DNA E2-dependiente (Ejemplo 12),
con TAg reemplazando a E1 y E2, y una sonda radiomarcada SV40 ori,
reemplazando a la sonda HPV ori. El ensayo, se utiliza como una
pantalla de contraste para el ejemplo 13, debido al hecho de que,
TAg, comparte homología funcional a E1 y E2, pero tiene una muy baja
similitud de secuencia.
La sonda radiomarcada de DNA que contiene un
origen, se realizó mediante PCR, utilizando un plásmido pCH110
(Pharmacia), como molde. Este molde, codifica el origen mínimo de
SV40 de replicación, en los nucleótidos 7098 - 7023. Los
cebadores, eran "sv40-6958sens" = 5’-GCC CTT
AAC TCC GCC CAT CCC GC (SEC ID NO. 1), y
"sv40-206anti" = 5’-ACC AGA CCG CCA CGG CTT
ACG GS (SEC ID NO. 2). El producto de PCR, era de una longitud de
aproximadamente 370 pares de bases, y se realizó su radiomarcaje,
utilizando 50 \muCi/100 \mul reacción de PCR de dCTP
(\alpha-^{33}P). Subsiguientemente a la reacción
por PCR, el producto, se purificó utilizando o bien ya sea el
equipo a modo de kit de purificación de PCR "Qiagen® PCR
purification kit", o bien el procedimiento de extracción de
fenol /
precipitación de etanol. EL producto purificado, se diluyó a un valor de 1,5 ng/\mul (estimado mediante electroforesis en gel), en TE. Las preparaciones frescas, tenían aproximadamente 150.000 cpm /\mul.
precipitación de etanol. EL producto purificado, se diluyó a un valor de 1,5 ng/\mul (estimado mediante electroforesis en gel), en TE. Las preparaciones frescas, tenían aproximadamente 150.000 cpm /\mul.
Se realizaron reacciones de enlace, procediendo
a mezclar 30 \mul de solución TAg (100 ng / hoyo, 200 ng de una
sonda de DNA ^{33}P-radiamarcada, y 7,5 \mul de
10 x tampón de enlace de DNA (200 mM Tris-HCl pH
7,6, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 10 mM DTT) en un volumen final de 75
\mul. Se dejó que las reacciones de enlace procedieran, a la
temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 60 minutos.
El antígeno T extenso, adquirido en el mercado, de procedencia de
la firma Chimerx, se utilizó a 2,0 mg/ml.
Los complejos de DNA de proteínas, se
inmunocapturaron, utilizando un anticuerpo monoclonal
\alpha-TAg (PAb 101, subtipo IgG2a, hibridoma,
obtenido de la ATCC, y anticuerpo purificado en casa), enlazado a
las perlas de proteína A-SPA. La
inmunoprecipitación de los complejos de DNA de las proteínas, se
llevó a cabo durante un transcurso de tiempo de 1 hora, a la
temperatura ambiente. Las placas, se hicieron girar brevemente y,
los fragmentos radiomarcados de DNA, precipitados, se contaron en un
contador del tipo "TopCount® counter".
Se procedió a transfectar células
CHO-K1, siguiendo procedimientos standard. Las
células, cultivadas a una confluencia del 40 - 60% de confluencia,
en placas de cultivo de tejido de 100 mm, se transfectaron
simultáneamente, con 0,5 \mug de pN9-ORI (origen
mínimo de HPV-11 de replicación de DNA), p,5 \mug
de pCR3-E1 y 0,05 \mug de oCR3-E2
(que contenían respectivamente, la longitud total de
HPV-11 E1 y la longitud total de
HPV-11 E2, clonados con el sistema TA de
clonación). Después de un transcurso de tiempo de incubación de 4
horas, con la mezcla de DNA, las células, se tripsinizaron, se
mancomunaron, y se recolocaron en placa, a 20.000 células / hoyo,
en una placa de 96 hoyos. Después de un tiempo de 2 horas de
acoplamiento, a una temperatura de 37°C, se añadieron compuestos
inhibidores diluidos en serie, durante un período de incubación de 2
días.
Las células, se lavaron, con objeto de eliminar
el compuesto y, el DNA total, se extrajo utilizando un protocolo
modificado del equipo, a modo de kit, "QIAamp Blood kit"
(QIAGEN). El DNA, se digirió con Hind II (10 U/hoyo)) y Dpn1 20
U/hoyo), durante un transcurso de tiempo de 4 horas, a una
temperatura de 37°C. El DNA digerido (10 \mul), se sometió a 23
rondas o pasadas de PCR, utilizando el equipo, a modo de kit, de la
Pwo DNA-polimerasa denominado "Pwo DNA polymerasa
kit" (Boehriger Mannheim), modificado, para contener 2 U de la
Pwo DNA-polimerasa, 10
\muCi[\alpha-^{33}P]dCTP, y dos
cebadores (cada uno de ellos, a una concentración final de 0,2
\muM) por 50 \mul de reacción.
La ciclación, consistió en una etapa inicial de
desnaturalización, a una temperatura de 95°C, durante un transcurso
de tiempo de 5 minutos, seguido de 23 pasadas o rondas de:
desnaturalización, a una temperatura de 94°C, durante un transcurso
de tiempo de 30 minutos, reasociación y extensión, a una temperatura
de 72°C, durante un transcurso de tiempo de 1 minutos y 30
segundos, terminando con una extensión final, a una temperatura de
72°C, durante un transcurso de tiempo de 10 minutos. Después de que
se hubiera completado la amplificación, se procedió a analizar 10
\mul sobre 1% gel de agarosa, subsiguientemente, se procedió a
secar, a una temperatura de 60°C, durante un transcurso de tiempo
de 1 hora, y se procedió a analizar, mediante "Phosforimager"
(dispositivo de obtención de imágenes por fosforocescencia).
Con objeto de evaluar el efecto del compuesto en
la síntesis celular de DNA (y / o la toxicidad celular), se
procedió a realizar una proliferación ELISA (Boehringer Mannheim),
con la incorporación de un monitor BRd.
Todos lo compuestos listados en las tablas 1 a
10, fueron encontrados como siendo activos en ensayo de
E1-E2 DNA, presentado en el ejemplo 11, con un
IC_{50} por debajo de 50 \muM, para HPV-11.
Leyenda de la tabla: Para C_{50} A = 50 \muM
- 5 \muM; B = 5 \muM - 0,5 \muM; C = < 0,5 \muM.
Se procedió, también, a someter ciertos
compuestos a test de ensayo, en ensayo SV40 TAg del ejemplo 12, y
se encontró que eran inactivos o menos activos, en el ensayo de E1 -
E2 DNA, proporcionando una buena evidencia del hecho de que, estos
compuestos, son selectivos contra el virus del papiloma.
Adicionalmente, se procedió a someter a test de
ensayo ciertos compuestos, en el ensayo de celular de replicación
de DNA del ejemplo 13. Los resultados obtenidos, indican que,
éstos, pueden inhibir la replicación vírica.
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(Continuación)
<110> Boehringer Ingelheim (Canada)
Ltd.
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Inhibidores del virus del
papiloma
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 13/073 pct
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/256.706
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
2000-12-18
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<170> FastSEQ para Windows, Versión
4.0
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 23
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia de cebadores
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgcccctaact ccgcccatcc cgc
\hfill23
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
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<211> 23
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<212> DNA
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<213> Secuencia artificial
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<223> Secuencia de cebadores
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<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipaccagaccgc cacggcttac ggc
\hfill23
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (64)
1. Un compuesto tal y como se representa
mediante la fórmula (I), o sus enantiómeros o diastereoisómeros de
ésta:
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde;
A, es un anillo homocíclico de 5 ó de 6
miembros, o un anillo heterocíclido de 5 ó 6 miembros, que contiene
1 ó más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S;
X, es H y W, es OH; ó X y W, conjuntamente,
forman un grupo carbonilo o un epóxido;
R^{1}, es H, ó uno o dos sustituyentes,
independientemente seleccionados de entre el grupo consistente en:
hidroxi, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalquilo
inferior, haloalquilo; ó -C(O)R^{2}, en donde,
R^{2}, es alquilo inferior, ariloxi ó benciloxi;
Y, es fenilo, opcionalmente mono- ó
di-sustituido con R^{5} ó
C(O)R^{6}, en donde, R^{5}, es alquilo inferior,
ciclalquilo inferior, alcoxi inferior, halo hidroxi, nitrilo ó
trifluorometilo, y R^{6}, es alquilo inferior, cicloalquilo
inferior, alcoxi inferior, hidroxi ó trifluorometilo; encontrándose
fusionado, el citado anillo de fenilo, con un anillo de 4 a 6
miembros, saturado o insaturado, que contiene opcionalmente un
heteroátomo seleccionado de entre N, O y S;
ó, Y, es un heterociclo (Het) que contiene uno o
más heteroátomos seleccionados de entre N, O ó S; dicho Het,
encontrándose opcionalmente mono- ó disustituido con R^{5} ó
C(O)R^{6}, en donde, R^{5} y R^{6}, son tal y
como se define anteriormente, arriba; dicho Het, encontrándose
opcionalmente fusionado con un anillo de 4 a 6 miembros, saturado o
insaturado, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado
entre N, O y S;
ó, Y, es etileno-fenilo,
encontrándose, la citada porción de etileno, opcionalmente
monosustituida, con un alquilo inferior, en donde, el citado anillo
de fenilo, se encuentra opcionalmente mono- ó disustituido con
R^{5} ó C(O)R^{6}, en donde, R^{5} y R^{6},
son tal y como se define anteriormente, arriba; dicho anillo de
fenilo, encontrándose opcionalmente fusionado con un anillo de 4 a 6
miembros, saturado o insaturado, que contiene opcionalmente un
heteroátomo seleccionado entre N, O y S;
ó, Y, es etileno-Het,
encontrándose, la citada porción de etileno, opcionalmente
mono-sustituida, con un alquilo inferior, en donde,
el Het, se encuentra opcionalmente mono- ó disustituido con R^{5}
ó C(O)R^{6}, en donde, R^{5} y R^{6}, son tal y
como se define anteriormente, arriba; dicho Het, encontrándose
opcionalmente fusionado con un anillo de 4 a 6 miembros, saturado o
insaturado, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado
entre N, O y S;
R^{3}, se selecciona de entre el grupo
consistente en: alquilo inferior, cicloalquilo inferior, alquileno
inferior, arilo o aralquilo inferior, todos ellos, opcionalmente
mono- ó di-sustituidos con:
alquilo inferior, cicloalquilo inferior,
haloalquilo, halo CN, azido, alcoxi inferior, (alquilo
inferior)acilo, tioalquilo C_{1-6},
alquilsulfonilo C_{1-6},
NHC(O)-alquilo inferior,
NHC(O)-arilo,
NHC(O)-O-alquilo inferior,
NHC(O)-O-arilo, arilo,
ariloxi, hidroxi, nitro, amino, ó Het, encontrándose, el citado Het,
opcionalmente sustituido o di-sustituido con
alquilo inferior, cicloalquilo inferior, alcoxi inferior, halo,
hidroxi, nitrilo, trifluorometilo, C(O)R^{6}, en
donde, R^{6}, es tal y como se define anteriormente, arriba;
encontrándose, los citados cicloalquilo
inferior, arilo, aralquilo inferior o Het, opcionalmente fusionados
con un anillo de 4 a 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene
opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre N, O y S;
y
R^{4}, es un ácido carboxílico, una sal o un
éster de éste, con la condición de que, cando X y W, conjuntamente,
forman una carbonilo, e I, es fenilo, R^{3}, no puede ser
fenilo.
en donde, los compuestos de la invención, pueden
también representarse mediante la fórmula I, en las formas (2) y
(3):
en donde, A, X, W, R^{1}, Y, y
R^{3}, son tal y como se definen anteriormente,
arriba,
en donde, el término "alquilo inferior",
tal y como se utiliza aquí, en este documento, bien ya sea solo, o
bien ya sea en combinación con otro radical, significa radicales de
cadena lineal, o de cadena ramificada, que contienen hasta seis
átomos de carbono, y
en donde, el término "alcoxi inferior", tal
y como se utiliza aquí, en este documento, significa radicales
alcoxi de cadena lineal, que contienen de uno a más cadenas de
carbono, y radicales alcoxi de cadena ramificada, que contienen de
tres a cuatro átomos de carbono, y
en donde, el término "haloalquilo", tal y
como se utiliza aquí, en este documento, significa un radical
alquilo que contiene de uno a seis átomos de carbono, en donde, uno
o más átomos de hidrógeno, se encuentran reemplazados por un átomo
de halógeno, y
en donde, el término "cicloalquilo
inferior", tal y como se utiliza aquí, en este documento, bien ya
sea solo, o bien ya sea en combinación con otro radical, significa
radicales de hidrocarburo cíclico, saturado, que contienen de tres
a siete átomos de carbono.
2. Un compuesto, según la reivindicación 1,
seleccionado de entre el grupo consistente en:
en donde, A X, W, R^{1}, Y,
R^{3} y R^{4}, son tal y como se definen en la reivindicación
1.
3. Una mezcla del compuesto I(a) y el
compuesto I(b), según la reivindicación 2.
4. Una mezcla del compuesto I(c) y
I(d), según la reivindicación 2.
5. Un mezcla de compuestos, según la
reivindicación 3, en donde, la citada mezcla, es racémica.
6. Un mezcla de compuestos, según la
reivindicación 4, en donde, la citada mezcla, es racémica.
7. El compuesto I(a) y el compuesto
I(b), según la reivindicación 3, caracterizados por el
hecho de que, éstos, son, cada uno de ellos, enantiómeros
puros.
8. El compuesto I(c) y el compuesto
I(c), según la reivindicación 4, caracterizados por el
hecho de que, éstos, son, cada uno de ellos, enantiómeros
puros.
9. Un compuesto, según la reivindicación 1, en
donde, X, es H, y W, es OH; ó X y W, forman un grupo carbonilo.
10. Un compuesto, según la reivindicación 9, en
donde, X y W, forman un grupo carbonilo.
11. Un compuesto, según la reivindicación 1, en
donde, A, es un anillo de benceno, tal y como se representa
mediante la fórmula I’,
en donde, en donde, R^{1}, X, W,
R^{1}, Y, y R^{3}, son tal y como se definen en la
reivindicación
1.
12. Un compuesto, según la reivindicación 1, en
donde, en anillo A, es un anillo de cinco miembros que contiene un
átomo de azufre, al y como se representa mediante las fórmulas I'' y
I''’:
en donde, R^{1}, X, W, Y,
R^{3}, y R^{4}, son tal y como se definen en la reivindicación
1.
13. Un compuesto, según la reivindicación 1, en
donde, R^{1}, es H; ó uno o dos sustituyentes independientemente
seleccionados de entre el grupo consistente en: hidroxi, halo;
alquilo inferior; alcoxi inferior; tioalquilo inferior;
haloalquilo; ó -C(O)R^{2}, en donde, R^{2}, es
alquilo, ariloxi ó benciloxi.
14. Un compuesto, según la reivindicación 13, en
donde, R^{1}, es H, halo ó alquilo C_{1-4}.
15. Un compuesto, según la reivindicación 14, en
donde, R^{1}, es H, fluoro ó metilo.
16. Un compuesto, según la reivindicación 15, en
donde, R^{1}, H ó metilo.
17. Un compuesto, según la reivindicación 1, en
donde, Y, es fenilo, opcionalmente mono- ó
di-sustituido con R^{5} ó
C(O)R^{6}, en donde, R^{5}, es alquilo inferior,
ciclalquilo inferior, alcoxi inferior, halo, hidroxi, nitrilo ó
trifluorometilo, y R^{6}, es alquilo inferior, cicloalquilo
inferior, alcoxi inferior, hidroxi ó trifluorometilo; encontrándose
fusionado, el citado anillo de fenilo, con un anillo de 4 a 6
miembros, saturado o insaturado, que contiene opcionalmente un
heteroátomo seleccionado de entre N, O y S;
ó, Y, es etileno-fenilo,
encontrándose, la citada porción de etileno, opcionalmente
mono-sustituida, con un alquilo inferior, en donde,
el citado anillo de fenilo, se encuentra opcionalmente mono- ó
disustituido con R^{5} ó C(O)R^{6}, en donde,
R^{5} y R^{6}, son tal y como se define anteriormente, arriba;
dicho anillo de fenilo, encontrándose opcionalmente fusionado con
un anillo de 4 a 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene
opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre N, O y S;
18. Un compuesto, según la reivindicación 17, en
donde, Y, es naftilo ó fenilo, en donde, el anillo de fenilo, se
encuentra opcionalmente mono- ó di-sustituido en la
posición 3, 4 ó 5, con R^{5}, en donde, R^{5}, es halo, alquilo
C_{1-4}, hidroxi ó CF^{3}.
19. Un compuesto, según la reivindicación 1, en
donde, Y, es fenilo opcionalmente sustituido con:
3,4-Cl;
3-F,4-Cl;
3-Cl,4-F; 3,4-Br;
3-F,4-CH_{3};
3,4-CH_{3}; 3-CF_{3},
NHC(O)-(CH_{2})_{3}CH_{3}; ó Y, es
20. Un compuesto, según la reivindicación 19, en
donde, Y, es fenilo, opcionalmente sustituido con:
3,4-Cl y 3,4-Br.
21. Un compuesto, según la reivindicación 1, en
donde, R^{3}, se selecciona de entre el grupo consistente en:
Ciclohexilo; alquilo C_{1-6};
(alquilo C_{1-6})fenilo, en donde, el
anillo de fenilo, se encuentra opcionalmente sustituido con:
alquilo inferior, CF_{3}, halo CN, azido,
alcoxi inferior, (alquilo inferior)acilo, tioalquilo
C_{1-6}, alquilsulfonilo
C_{1-6}, NHC(O)-alquilo
inferior, arilo, ariloxi, hidroxi, nitro, amino, ó Het,
encontrándose, el citado Het, opcionalmente sustituido o
di-sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior,
halo, hidroxi, nitrilo, trifluorometilo.
22. Un compuesto, según la reivindicación 1, en
donde, R^{3}, se selecciona de entre el grupo consistente
en:
Alquilo C_{1-6}; tioalquilo
C_{1-6};
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
23. De una forma mayormente preferible, R^{3},
se selecciona de entre el grupo consistente en:
24. Un compuesto, según la reivindicación 1, que
tiene la siguiente fórmula
en donde, R^{3}, se selecciona de
entre el grupo consistente en: alquilo inferior, cicloalquilo
inferior, alquileno inferior, arilo o aralquilo inferior, todos
ellos, opcionalmente mono- ó di-sustituidos
con:
alquilo inferior, cicloalquilo inferior,
haloalquilo, halo, CN, azido, alcoxi inferior, (alquilo
inferior)acilo, tioalquilo C_{1-6},
alquilsulfonilo C_{1-6},
NHC(O)-alquilo inferior,
NHC(O)-arilo,
NHC(O)-O-alquilo inferior,
NHC(O)-O-arilo, arilo,
ariloxi, hidroxi, nitro, amino, ó Het, encontrándose, el citado Het,
opcionalmente sustituido o di-sustituido con
alquilo inferior, cicloalquilo inferior, alcoxi inferior, halo,
hidroxi, nitrilo, trifluorometilo, C(O)R^{6}, en
donde, R^{6}, es tal y como se define anteriormente, arriba;
encontrándose, los citados cicloalquilo
inferior, arilo, aralquilo inferior o Het, opcionalmente fusionados
con un anillo de 4 a 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene
opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre N, O y S; y
R^{5}, es alquilo inferior, cicloalquilo
inferior, alcoxi inferior, halo, hidroxi, nitrilo ó
trifluorometilo.
25. Un compuesto, tal y como se representa
mediante la fórmula (I), o sus enantiómeros o diasteroisómeros de
ésta:
en
donde,
A, es un anillo homocíclico de 5 ó de 6
miembros, o un anillo heterocíclido de 5 ó 6 miembros, que contiene
1 ó más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S;
X, es H y W, es OH; ó X y W, conjuntamente,
forman un grupo carbonilo o un epóxido;
R^{1}, es H, ó uno o dos sustituyentes,
independientemente seleccionados de entre el grupo consistente en:
hidroxi, halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalquilo
inferior, haloalquilo); ó -C(O)R^{2}, en donde,
R^{2}, es alquilo inferior, ariloxi ó benciloxi;
Y, es fenilo, opcionalmente mono- ó
di-sustituido con R^{5} ó
C(O)R^{6}, en donde, R^{5}, es alquilo inferior,
ciclalquilo inferior, alcoxi inferior, halo hidroxi, nitrilo ó
trifluorometilo, y R^{6}, es alquilo inferior, cicloalquilo
inferior, alcoxi inferior, hidroxi ó trifluorometilo; encontrándose
fusionado, el citado anillo de fenilo, con un anillo de 4 a 6
miembros, saturado o insaturado, que contiene opcionalmente un
heteroátomo seleccionado de entre N, O y S;
ó, Y, es un heterociclo (Het) que contiene uno o
más heteroátomos seleccionados de entre N, O ó S; dicho Het,
encontrándose opcionalmente mono- ó disustituido con R^{5} ó
C(O)R^{6}, en donde, R^{5} y R^{6}, son tal y
como se define anteriormente, arriba; dicho Het, encontrándose
opcionalmente fusionado con un anillo de 4 a 6 miembros, saturado o
insaturado, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado
entre N, O y S;
ó, Y, es etileno-fenilo,
encontrándose, la citada porción de etileno, opcionalmente
mono-sustituida, con un alquilo inferior, en donde,
el citado anillo de fenilo, se encuentra opcionalmente mono- ó
disustituido con R^{5} ó C(O)R^{6}, en donde,
R^{5} y R^{6}, son tal y como se define anteriormente, arriba;
dicho anillo de fenilo, encontrándose opcionalmente fusionado con
un anillo de 4 a 6 miembros, saturado o insaturado, que contiene
opcionalmente un heteroátomo seleccionado entre N, O y S;
ó, Y, es etileno-Het,
encontrándose, la citada porción de etileno, opcionalmente
mono-sustituida, con un alquilo inferior, en donde,
el Het, se encuentra opcionalmente mono- ó disustituido con R^{5}
ó C(O)R^{6}, en donde, R^{5} y R^{6}, son tal y
como se define anteriormente, arriba; dicho Het, encontrándose
opcionalmente fusionado con un anillo de 4 a 6 miembros, saturado o
insaturado, que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado
entre N, O y S;
R^{3}, se selecciona de entre el grupo
consistente en:
R^{4}, es un ácido carboxílico, una sal o un
éster de éste;
en donde, los compuestos de la invención, pueden
también representarse mediante la fórmula I, en las formas (2) y
(3):
en donde, A, X, W, R^{1}, Y, y
R^{3}, son tal y como se definen anteriormente,
arriba,
en donde, el término "alquilo inferior",
tal y como se utiliza aquí, en este documento, bien ya sea solo, o
bien ya sea en combinación con otro radical, significa radicales de
cadena lineal, o de cadena ramificada, que contienen hasta seis
átomos de carbono, y
en donde, el término "alcoxi inferior", tal
y como se utiliza aquí, en este documento, significa radicales
alcoxi de cadena lineal, que contienen de uno a más cadenas de
carbono, y radicales alcoxi de cadena ramificada, que contienen de
tres a cuatro átomos de carbono, y
en donde, el término "haloalquilo", tal y
como se utiliza aquí, en este documento, significa un radical
alquilo que contiene de uno a seis átomos de carbono, en donde, uno
o más átomos de hidrógeno, se encuentran reemplazados por un átomo
de halógeno, y
en donde, el término "cicloalquilo
inferior", tal y como se utiliza aquí, en este documento, bien ya
sea solo, o bien ya sea en combinación con otro radical, significa
radicales de hidrocarburo cíclico, saturado, que contienen de tres
a siete átomos de carbono.
26. Un compuesto, según la reivindicación 1,
seleccionado de entre el grupo consistente en:
compuestos que tienen la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, R^{4A}, R^{1},
R^{5} y R^{3}, son tal y como se definen a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(Continuación)
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
(Continuación)
\newpage
27. Un compuesto, según la reivindicación 25,
seleccionado de entre el grupo consistente en:
compuestos que tienen la siguiente fórmula:
en donde, R^{4A}, R^{1},
R^{5} y R^{3}, son tal y como se definen a
continuación:
\newpage
(Continuación)
(Continuación)
28. Un compuesto seleccionado de entre el grupo
consistente en: compuestos que tienen la siguiente fórmula:
en donde, R^{4A}, R^{1},
R^{5} y R^{3}, son tal y como se definen a
continuación:
\newpage
(Continuación)
29. Un compuesto, según la reivindicación 1,
seleccionado de entre el grupo consistente en:
compuestos que tienen la siguiente fórmula:
en donde, R^{4A}, R^{1},
R^{5} y R^{3}, son tal y como se definen a
continuación:
30. Un compuesto, según la reivindicación 25,
seleccionado de entre el grupo consistente en:
compuestos que tienen la siguiente fórmula:
en donde, R^{4A}, R^{1},
R^{5} y R^{3}, son tal y como se definen a
continuación:
31. Un compuesto, según la reivindicación 1,
seleccionado de entre el grupo consistente en:
compuestos que tienen la siguiente fórmula:
en donde, R^{1}, R^{5} y
R^{3}, son tal y como se definen a
continuación:
32. Un compuesto, según la reivindicación 1,
seleccionado de entre el grupo consistente en:
compuestos que tienen la siguiente fórmula:
en donde, R^{4A}, R^{1},
R^{5} y R^{3}, son tal y como se definen a
continuación:
33. Un compuesto, según la reivindicación 1,
seleccionado de entre el grupo consistente en:
compuestos que tienen la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, R^{5} y R^{3}, son
tal y como se definen a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
34. Un compuesto, según la reivindicación 1,
seleccionado de entre el grupo consistente en:
compuestos que tienen la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, R^{5} y R^{3}, son
tal y como se definen a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
35. Un compuesto seleccionado de entre el grupo
consistente en:
compuestos que tienen la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, R^{5} y R^{3}, son
tal y como se definen a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
36. Un compuesto, según la reivindicación 1,
seleccionado de entre el grupo consistente en:
compuestos que tienen la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, R^{5} y R^{3}, son
tal y como se definen a
continuación:
\newpage
37. Un compuesto, según la reivindicación 25,
seleccionado de entre el grupo consistente en:
compuestos que tienen la siguiente fórmula:
en donde, R^{5} y R^{3}, son
tal y como se definen a
continuación:
38. Un compuesto seleccionado de entre el grupo
consistente en:
compuestos que tienen la siguiente fórmula:
en donde, R^{5} y R^{3}, son
tal y como se definen a
continuación:
39. Un compuesto, según la reivindicación 1,
seleccionado de entre el grupo consistente en:
compuestos que tienen la siguiente fórmula:
en donde, R^{1}, Y, y R^{3},
son tal y como se definen a
continuación:
\newpage
(Continuación)
40. Un compuesto, según la reivindicación 25,
seleccionado de entre el grupo consistente en:
compuestos que tienen la siguiente fórmula:
en donde, R^{1}, Y, y R^{3},
son tal y como se definen a
continuación:
41. Un compuesto seleccionado de entre el grupo
consistente en:
compuestos que tienen la siguiente fórmula:
en donde, R^{1}, Y, y R^{3},
son tal y como se definen a
continuación:
42. Un compuesto, según la reivindicación 1,
seleccionado de entre el grupo consistente en:
compuestos que tienen la siguiente fórmula:
en donde, Y, y R^{3}, son tal y
como se definen a
continuación:
43. Un compuesto, según la reivindicación 25,
seleccionado de entre el grupo consistente en:
compuestos que tienen la siguiente fórmula:
en donde, Y, y R^{3}, son tal y
como se definen a
continuación:
44. Un compuesto seleccionado de entre el grupo
consistente en:
compuestos que tienen la siguiente fórmula:
en donde, Y, y R^{3}, son tal y
como se definen a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
45. Un compuesto, según la reivindicación 25,
que tiene la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, R^{5} y R^{3}, son
tal y como se definen a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
46. Un compuesto, según la reivindicación 1, que
tiene la siguiente fórmula:
en donde, R^{5} y R^{3}, son
tal y como se definen a
continuación:
47. Un compuesto, según la reivindicación 25,
que tiene la siguiente fórmula:
en donde, X, R^{4A}, R^{5} y
R^{3}, son tal y como se definen a
continuación:
48. Un compuesto, según la reivindicación 25,
que tiene la siguiente fórmula:
en donde, R^{5} y R^{3}, son
tal y como se definen a
continuación:
49. Un compuesto, según la reivindicación 25,
que tiene la siguiente fórmula:
en donde, W, R^{5} y R^{3}, son
tal y como se definen a
continuación:
50. Un compuesto, según la reivindicación 1, que
tiene la siguiente fórmula:
en donde, Y, y R^{3}, son tal y
como se definen a
continuación:
51. Una composición farmacéutica, que comprende
una cantidad víricamente efectiva como anti-virus
del papiloma, de un compuesto de la fórmula (I), según la
reivindicación 1, sin la condición o reivindicaciones 25, 28, 33,
35, 38, 41 ó 44, ó una sal o éster de ésta, terapéuticamente
aceptable, en mezcla con un medio portador farmacéuticamente
aceptable, o agente auxiliar.
52. Uso de una composición de la fórmula (I),
según la reivindicación 1, sin la condición o reivindicaciones 25,
28, 33, 35, 38, 41 ó 44, ó de una sal o éster de ésta,
terapéuticamente aceptable, o de una composición tal y como se
describe anteriormente, arriba, para la fabricación de un
medicamento para tratar una infección vírica del virus del
papiloma, en un mamífero.
53. Uso de una composición de la fórmula (I),
según la reivindicación 1, sin la condición o reivindicaciones 25,
28, 33, 35, 38, 41 ó 44, ó de una sal o éster de ésta,
terapéuticamente aceptable, o de una composición tal y como se
describe anteriormente, arriba, para la fabricación de un
medicamento para inhibir la replicación de virus del papiloma,
mediante la exposición del virus al citado compuesto, sal ó éster de
éste, o composición.
54. Uso de una composición de la fórmula (I),
según la reivindicación 1, sin la condición o reivindicaciones 25,
28, 33, 35, 38, 41 ó 44, para la fabricación de un medicamento para
prevenir la trasmisión de HPV, de la madre al bebé, mediante la
administración del citado compuesto, a la madre, previamente a dar a
luz.
55. Un compuesto intermediario de la fórmula
xx:
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, R^{3}, R^{4}, e Y,
son tal y como se definen en la reivindicación
1.
56. Un compuesto intermediario de la fórmula
xxvi:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, R^{1}, Y, y R^{3},
son tal y como se definen en la reivindicación
1.
57. Un compuesto intermediario de la fórmula
xxxii:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, R^{1}, R^{3}, e Y,
son tal y como se definen en la reivindicación
1.
\newpage
58. Un procedimiento para producir un compuesto
de la fórmula I’:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, X, R^{1}, W, Y,
R^{3}, y R^{4}, son tal y como se definen en la reivindicación
1,
el cual comprende:
a) hidrolizar, en una mezcla de base acuosa y
co-disolvente, bien ya sea un compuesto
intermediario de la fórmula vi, o bien ya sea un compuesto
intermediario de la fórmula xx
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para producir compuestos de la
fórmula I’, en donde, R^{3}, R^{4}, e Y, son tal y como se
definen en la reivindicación
1.
59. Un procedimiento para producir compuestos
de la fórmula I’, según la reivindicación 58, el cual comprende:
b) acidificar la citada mezcla, con ácido
acuoso, de tal forma que se produzcan compuestos de la fórmula
I’.
60. Un procedimiento para producir compuestos
de la fórmula I’, el cual comprende:
c) tratar el producto b), con diazometano.
61. Un procedimiento, según la reivindicación
58, para producir compuestos de la fórmula I’, el cual
comprende:
a) reducir, en una mezcla de una fuente de
hidruro y un disolvente aprótico, el intermediario vi:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
para producir una mezcla de los
intermediarios monohidroxi xiv y
xv:
en donde, Y, y R^{3}, son tal y
como se definen en la reivindicación
1.
62. Un procedimiento para producir compuestos
de la fórmula I’, según la reivindicación 61, el cual comprende:
a) hidrolizar, en una mezcla de base acuosa y un
co-disolvente, los intermediarios xiv y xv, para
producir los compuestos de la fórmula I’,
63. Un procedimiento para producir compuestos de
la fórmula I'',
en donde, X y W, conjuntamente,
forman un grupo carbonilo, R^{4}, es un ácido carboxílico o un
éster y, R^{1}, Y, y R^{3}, son tal y como se definen en la
reivindicación
1,
el cual comprende:
a) hidrolizar, en una mezcla de una base acuosa
y un co-disolvente, el compuesto intermediario
xxvi,
de tal forma que produzcan
compuestos de la fórmula I'', en donde, R^{1}, Y, y R^{3}, son
tal y como se definen en la reivindicación
1.
64. Un procedimiento para producir compuestos de
la fórmula I''’, el cual comprende:
en donde, X y W, conjuntamente,
forman un grupo carbonilo, R^{4}, es un ácido carboxílico o un
éster y, R^{1}, Y, y R^{3}, son tal y como se definen en la
reivindicación
1,
el cual comprende:
a) hidrolizar, en una mezcla de una base acuosa
y un co-disolvente, el compuesto intermediario
xxxii,
de tal forma que produzcan
compuestos de la fórmula I''’, en donde, R^{1}, Y, y R^{3}, son
tal y como se definen en la reivindicación
1.
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