CN101822827A - 皮肤美容和瘢痕修复的制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于皮肤美容和瘢痕修复的制剂，特别是含有水溶性碱性蛋白酶和胶原蛋白的外用制剂。本发明的配方既可用于外科或患病皮肤的美容和瘢痕修复，又可用于痤疮的治疗。

Description

皮肤美容和瘢痕修复的制剂

技术领域：

本发明涉及一种用于皮肤美容和瘢痕修复的制剂，特别是含有水溶性碱性蛋白酶和胶原蛋白的外用制剂。

背景技术：

人的皮肤因为体内代谢和其它外部原因，会造成异常，如粉刺、青春痘、小疙瘩、丘疹等。此外皮肤粗糙、晒斑、癣斑、妊辰斑等也常常对人造成困扰。

人的皮肤因外伤，如机械伤、外科手术，或烧烫伤、溃疡等许多事故和疾患都会给皮肤留下瘢痕。

已知有人使用以下物质用于皮肤美容和瘢痕修复，如氯化溶菌酶、血活素、獾油、尿囊素、积雪草甙、锌等。然而，这些物质对皮肤损伤的治疗效果都不理想，不能使得损伤在短期内完全康复。这些问题的原因归结于它们对上皮的修复、胶原的合成、微循环的改善、粒细胞的形成和成皮化的贡献甚少。这些发明的缺陷在于不能有效清除诸如腿部溃疡、褥疮溃疡和灼伤等部位的坏死细胞和组织碎片。相关文献见本文附录。

因此，需要有一种能够修复上皮细胞，有效治疗皮肤破损的药物和方法，不通过外科方法就能有效清除坏死细胞或坏死组织，从而促进新皮肤的形成。

发明内容：

本发明的目的是提供一种有效进行皮肤美容和瘢痕修复的配方，不通过外科方法能够促进新皮肤的形成。

本发明的技术方案如下：

一种用于皮肤美容和瘢痕修复的制剂，其特征是含有1％～40％(W/W)蛋白酶和/或5％--30％(W/W)胶原蛋白；所述蛋白酶的比活是250～2000酶单位/克；所述胶原蛋白的分子量为3000～8000。

优选的蛋白酶是水溶性碱性蛋白酶；可以来源于植物，如木瓜蛋白酶、无花果蛋白酶或菠萝蛋白酶，也可以来源于动物，如糜蛋白酶、胰蛋白酶，也可以来源于细菌，如链霉菌蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶；

所述比活指每克酶蛋白所含的活力单位。

优选的胶原蛋白是部分水解的低分子量水溶性胶原蛋白。

所述胶原蛋白主要来源于动物，如燕窝胶原蛋白、鱼皮胶原蛋白、驴皮胶原蛋白。

在本发明的配方制剂中，蛋白酶主要起到用于皮肤美容和瘢痕修复的作用，胶原蛋白主要起到修复皮肤作用。因此，治疗初期，药物中应主要以蛋白酶为主。而到治疗后期主要目的是修复皮肤，消除皮肤瘢痕，所以应使用主要成分是胶原蛋白的药物。

因此，配方中可以仅有蛋白酶，或仅有胶原蛋白，也可以两种活性成分都存在。所述蛋白酶可以使用一种，也可以使用几种。所述胶原蛋白可以使用一种，也可以使用几种。

本领域技术人员根据本发明的精神，可以制备出各种蛋白酶和胶原蛋白不同比例、不同含量的制剂，以满足实践中的多种需要。

本发明制剂中可以含有抗菌剂或防腐剂，选自3-二羟甲基-5，5-二甲基乙内酰脲、溴硝丙二醇、聚六亚甲基胍、2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮、对硝基苯甲酸丙酯等。

本发明制剂中还可以含有止痛剂或麻醉剂，选自普鲁卡因、苯佐卡因、利多卡因、达克罗宁、地卡因等。

本发明制剂中还可以含有甘油、糖、可溶淀粉等成分。

本发明提供的配方为外用制剂。可根据需要，按照本领域公知的制药方法制成多种剂型，包括乳膏剂、凝胶剂、乳膏剂、贴剂等。还可以根据需要制成各种形式的皮肤美容用品，如化妆水、擦脸霜、乳液、基质等。制剂可以直接使用在皮肤表面，产生湿润和润滑的感觉，起到保护和改善皮肤的效果。对于粗糙的皮肤，可软化皮肤表面。

根据药物的不同剂型和要求，本发明的制剂中可加入酶制剂可接受的其他辅料，如赋形剂、稳定剂、防腐剂以及外用药常用的辅料等。既可用简单的方法调制成花费少的皮肤护理和修复制剂，作为常用美容品时，还可以添加其它成分如增香剂、抗氧化剂、表面活性剂等。

还可以在本发明的配方中加入不影响酶活性的麻醉或止痛药物，可以在治疗过程中缓解患者的疼痛。

本发明的配方既可用于用于皮肤美容，又能用于对因如糖尿病溃疡、痤疮等造成的皮肤损伤和瘢痕的修复。

所述皮肤损伤包括皮肤外伤、手术创伤，其中外伤包括机械伤、烧烫伤、冻伤；

所述皮肤疾病包括皮肤龟裂，糖尿病或其他原因引起的皮肤溃疡、肛瘘、褥疮、粉刺、各种皮疹；

所述皮肤还包括粘膜，如可用于角膜伤、牙龈脓肿的治疗；

所述瘢痕包括癣痕、妊娠斑、蝴蝶斑、晒斑等。

本发明的原理是：利用水溶性酶类清除掉坏死细胞或组织的残留物，以及伤处充满死亡白细胞和细菌的粘稠状的物质，创造出一个消毒的环境，然后用促进新皮组织形成的多肽生长因子加速损伤的康复。蛋白成分敷施在损伤表面，像一把微型的手术刀，会割除大多数受损伤的细胞，而保留健康细胞。酶通过受损伤的细胞膜进入受损细胞，并且消化内部的蛋白质。但它没法通过健康细胞的双层膜。蛋白质被降解为可溶于水的多肽，因此受损部位的坏死组织就会被清除。

本发明人应用上述配进行了所涉及的外伤治疗，在实际应用中发现对刚造成的损伤使用我们的配方，会使得康复速度增加一倍，而且也不会在痊愈的地方留下疤痕。

在本发明中，重要的成分包括水溶性蛋白酶或胶原蛋白。本发明应用胶原蛋白，或者部分水解的胶原蛋白，处理损伤部位或异常皮肤。部分水解的胶原蛋白会失去其抗原性，因此能够参与到损伤部位或异常皮肤的保护层重建工作，从而最大限度地发挥美容的效果而不遗留疤痕。添加的胶原蛋白也可能活化胶原蛋白的受体，使其开始调动机体内部重建胶原蛋白层，从而完成创建新鲜的皮肤内层。

本发明制剂的使用量和使用方法取决于不同的制剂和患者的具体情况，包括剂型、活性成分的量、年龄、受试者的情况，如是否患有糖尿病等、损伤的程度或部位等。

通常的使用方法，如治疗外伤时，可以将配方直接涂覆于伤口上，每日用药一次至数次。

经临床试验证明，本发明的配方制剂对皮肤疾患效果好，可清除坏死组织和细胞，并且加速康复步骤，同时不留疤痕。

附图说明：

图1是在考察蛋白酶活性对糖尿病患者皮肤溃疡治愈率的影响试验中，给出的酶活性和治愈的速度的关系。

图中纵座标是伤口边缘长度(mm)，横座标是用药时间(周)。从上到下五条线依次为对照组(蒸馏水)、以及酶活性为250、500、1000、1500U/g的本发明制剂。图中可看出，酶的活性与治愈的速度呈正比。

图2～图5是烫伤皮肤的治疗前后照片。

其中图2是未处理的烫伤皮肤；图3是处理2天后的情况。图4是第5天的皮肤；图5是第7天的皮肤。

下面的实施例仅对本发明的配方做进一步说明，实施例中举出的具体配方并不限制本发明的范围。

具体实施方式

说明：

1、实施例中使用的原料来源如下：

1)水溶性碱性蛋白酶

胰蛋白酶(购自上海锦程生化科技有限公司)、木瓜蛋白酶(购自南宁庞博生物工程有限公司)、糜蛋白酶(购自济宁和美生物工程有限公司)、链霉菌蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶(购自武汉远程科技发展有限公司)、无花果蛋白酶(购自国药集团化学试剂北京有限公司)、以及菠萝蛋白酶(购自广西科学院生物研究所)。

以下实施例中，凡未注出的，蛋白酶的比活度是250u/g。在实际操作中，可根据所用酶的活度不同，对酶的用量按比例进行增减。

2)抗菌剂或防腐剂

3-二羟甲基-5，5-二甲基乙内酰脲(购自洛阳科恩精细化学品有限公司)、溴硝丙二醇(购自广州伟伯化工有限公司)、聚六亚甲基胍(购自上海黛龙生物工程科技有限公司)、2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮(购自洛阳科恩精细化学品有限公司)、对硝基苯甲酸丙酯(购自无锡江大百泰科技有限公司)。

3)止痛剂或麻醉剂

普鲁卡因(购自上海锐聪实验室设备有限公司)、苯佐卡因(购自常州市阳光医药原料有限公司)、利多卡因(购自徐州莱恩药业有限公司)、达克罗宁(购自武汉市合中化工制造有限公司)、地卡因(购自广州伟伯化工有限公司)。

4)胶原蛋白

胶原蛋白(江西可生生化有限公司、武汉市合中医药制造有限公司)、小分子胶原蛋白(上海中邦斯瑞生物药业技术有限公司、珠海市远城医药化工有限公司)。

2、下列制剂的制备方法，按本领域常规方法制备。

实施例1含一种蛋白酶乳膏制剂配方(一)

配方：链霉菌蛋白酶20g甘油10g，可溶淀粉10g，葡萄糖20g，溴硝丙二醇0.2g，碳酸氢钠0.3g，利多卡因0.1g，蒸馏水加至100g。

实施例2含一种蛋白酶乳膏制剂配方(二)

配方：枯草杆菌蛋白酶20g甘油10g，可溶淀粉10g，葡萄糖20g，聚六亚甲基胍0.2g，碳酸氢钠0.3g，对硝基苯甲酸丙酯0.0625g，蒸馏水加至100g。

实施例3含一种蛋白酶乳膏制剂配方(三)

配方：糜蛋白酶20g甘油10g，可溶淀粉10g，葡萄糖20g，2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮0.2g，碳酸氢钠0.3g，对硝基苯甲酸丙酯0.0625g，蒸馏水加至100g。

实施例4含两种蛋白酶乳膏制剂配方(一)

配方：木瓜蛋白酶(250U/g)10g，枯草杆菌蛋白酶(250U/g)10g，甘油10g，可溶淀粉10g，葡萄糖20g，溴硝丙二醇0.2g，碳酸氢钠0.3g，普鲁卡因0.1g，蒸馏水加至100g。

实施例5含两种蛋白酶乳膏制剂配方(二)

配方：无花果蛋白酶(250U/g)5g，枯草杆菌蛋白酶(250U/g)5g，甘油60g，可溶淀粉8g，葡萄糖15g，新科-99 0.15g，碳酸氢钠0.5g，苯佐卡因0.1g，蒸馏水加至100g。

实施例6含两种蛋白酶乳膏制剂配方(三)

配方：菠萝蛋白酶(500U/g)10g，链霉菌蛋白酶(500U/g)10g，甘油10g，可溶淀粉10g，葡萄糖20g，3-二羟甲基-5，5-二甲基乙内酰脲0.2g，碳酸氢钠0.3g，利多卡因0.1g，蒸馏水加至100g。

实施例7含两种蛋白酶乳膏制剂配方(四)

配方：木瓜蛋白酶(1000U/g)10g，糜蛋白酶(1000U/g)10g，甘油10g，可溶淀粉10g，葡萄糖20g，溴硝丙二醇0.2g，碳酸氢钠0.3g，地卡因0.15g，蒸馏水加至100g。

实施例8含两种蛋白酶乳膏制剂配方(五)

配方：两种糜蛋白酶(1500U/g)10g，链霉菌蛋白酶(1500U/g)10g，甘油10g，可溶淀粉10g，葡萄糖20g，达克罗宁0.2g，碳酸氢钠0.3g，对硝基苯甲酸丙酯0.0625g，蒸馏水加至100g。

实施例9含两种蛋白酶乳膏制剂配方(六)

配方：糜蛋白酶10g，枯草杆菌蛋白酶10g，甘油10g，可溶淀粉20g，葡萄糖20g，聚六亚甲基胍0.2g，碳酸氢钠0.3g，对硝基苯甲酸丙酯0.0625g，蒸馏水加至100g。

实施例10含两种蛋白酶乳膏制剂配方(七)

配方：链霉菌蛋白酶10g，胰蛋白酶10g，甘油10g，可溶淀粉10g，葡萄糖20g，溴硝丙二醇0.2g，碳酸氢钠0.3g，对硝基苯甲酸丙酯0.0625g，蒸馏水加至100g。

实施例11含两种蛋白酶乳膏制剂配方(八)

配方：糜蛋白酶10g，枯草杆菌蛋白酶10g，甘油10g，可溶淀粉10g，葡萄糖20g，溴硝丙二醇0.2g，碳酸氢钠0.3g，普鲁卡因0.02g，蒸馏水加至100g。

实施例12含蛋白酶与胶原的乳膏制剂配方(一)

配方：枯草杆菌蛋白酶10g，水溶性胶原蛋白30g，PEG400 45g，己二醇8g，吐温80 2g，聚六亚甲基胍0.2g，碳酸氢钠0.3g，对硝基苯甲酸丙酯0.0625g，蒸馏水加至100g。

实施例13含蛋白酶与胶原的乳膏制剂配方(二)

配方：糜蛋白酶10g，水解低分子胶原蛋白30g，新科-99 0.2g，碳酸氢钠0.3g，对硝基苯甲酸丙酯0.0625g，蒸馏水加至100g。

实施例14含蛋白酶与胶原的乳膏制剂配方(三)

配方：胰蛋白酶10g，水解低分子胶原蛋白30g，甘油10g，可溶淀粉10g，葡萄糖10g，达克罗宁0.2g，蒸馏水加至100g。

实施例15仅含胶原的乳膏制剂配方

配方：水解低分子胶原蛋白30g，甘油10g，可溶淀粉10g，葡萄糖10g，溴硝丙二醇0.2g，碳酸氢钠0.3g，蒸馏水加至100g。

实验1痤疮(青春痘)的治疗与瘢痕修复

患有严重青春痘的年轻男性(30人)用本发明中实例6所使用的配方。在面部敷用涂了大约2毫米厚的乳膏的软纱布，24小时后，用香皂洗脸，并且用热水反复洗脸。上述过程重复4-5次。青春痘病情大大缓解。

将该成功治疗的病人，采用配方12涂抹，获得了光洁的面部皮肤，未留疤痕。

实验2皮肤晒伤的治疗与瘢痕修复

用实验1的方法，先后用本发明含两种蛋白酶制剂涂抹，对太阳光长期强烈暴晒所造成的皮肤损伤有显著效果，能除去已形成的痕迹。

实验3糖尿病性皮肤溃疡的治疗

糖尿病患者皮肤溃疡的治疗

患有糖尿病的志愿者共15人作为被试进行试验，随机分为5组，每组3人。在溃疡处切口直径20毫米，将本发明的制剂按100微克/处/天施用于患处。所用制剂的配方成分见表1。

对照组涂抹消毒蒸馏水。患者留院过夜观察，施用16小时后除去药用纱布，并进行检测。清创活性按药用纱布除去后所治愈的百分比表达，在处理过程中通过镜检清创面积、组织病理学检查、血管形成、新皮肤分化和形成、以及整个康复过程的动力学等。所以结果总结于表1，表明蛋白酶加速损伤的康复。

表1清创程度取决于配方中蛋白酶的活性

实验组用药	蛋白酶活性(U/g)	伤口数量	治愈率(％)
				实施例12	1,500	3	100
实施例7	1,000	3	72
				实施例13	500	5	79
实施例15	250	7	80
				对照	0	6	0

表1的结果表明，配方中高酶活性的效果比较好。但低酶浓度的配方对面积小的损伤好，因为不会造成疼痛。

康复过程从清除坏死组织和细胞开始，到治愈伤口结束。酶活性和治愈的速度的关系如图1。图中可看出，酶的活性与治愈的速度呈正比。

药效学实验2烫伤的治疗

附图2～5的照片展示了使用实例8配方治疗被滚烫的食用油烫伤手臂的过程。

图2是未处理的烫伤情景。将实例8配方在药用纱布上涂抹2毫米厚，然后敷于创面，每24小时换药一次；

图3是处理2天后的情况。从第3天开始，用实例16的配方取代实例8配方，损伤面需要重建新皮和组织。

从图4可以看出在第5天新皮组织有明显的愈合。

图5是第7天的情况，基本已康复。

如果不使用本发明所涉及的配方，上述损伤通常需要几周或甚几个月才能完全康复，且留有疤痕。

实验4烫伤皮肽的修复

附图2～5的照片展示了使用实例8配方治疗被滚烫的食用油烫伤手臂的过程。

图2是未处理的烫伤情景。将实例8配方在药用纱布上涂抹2毫米厚，然后敷于创面，每24小时换药一次；

图3是处理2天后的情况。从第3天开始，用实例6的配方取代实例8配方，损伤面需要重建新皮和组织。

从图4可以看出在第5天新皮组织有明显的愈合。

图5是第7天的情况，基本已康复。

如果不使用本发明所涉及的配方，上述损伤通常需要几周或甚几个月才能完全康复，且留有疤痕。

Claims (10)

1.一种用于皮肤美容和瘢痕修复的制剂，其特征是含有1％～40％(W/W)蛋白酶和/或5％--30％(W/W)胶原蛋白；所述蛋白酶的比活是250～2000酶单位/克；所述胶原蛋白的分子量为3000～8000。

2.权利要求1所述的制剂，所述蛋白酶是水溶性碱性蛋白酶；所述胶原蛋白是水溶性胶原蛋白。

3.权利要求1所述的制剂，所述蛋白酶选自木瓜蛋白酶、无花果蛋白酶、菠萝蛋白酶、糜蛋白酶、胰蛋白酶、链霉菌蛋白酶或枯草杆菌蛋白酶；所述胶原蛋白选自燕窝胶原蛋白、鱼皮胶原蛋白或驴皮胶原蛋白。

4.权利要求1～3中任一所述的制剂，所述蛋白酶是一种或一种以上；所述胶原蛋白是一种或一种以上。

5.权利要求1～3中任一所述的制剂，含有抗菌剂或防腐剂，选自3-二羟甲基-5，5-二甲基乙内酰脲、溴硝丙二醇、聚六亚甲基胍、2-甲基-4-异噻唑啉-3-酮或对硝基苯甲酸丙酯等。

6.权利要求1～3中任一所述的制剂，含有止痛剂或麻醉剂，选自普鲁卡因、苯佐卡因、利多卡因、达克罗宁或地卡因。

7.权利要求1～3中任一所述的制剂，含有甘油、糖或可溶淀粉中的一种或几种。

8.权利要求1～3中任一所述的制剂，其剂型是乳膏剂、凝胶剂、乳液或化妆水。

9.权利要求1～3中任一所述的制剂，所述皮肤美容包括瘢痕、癣痕、妊娠斑、蝴蝶斑、晒斑皮肤的美容。

10.权利要求1～3中任一所述的制剂，所述瘢痕包括皮肤外伤、疾病或痤疮造成的瘢痕。

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