CN1273139C - 一种左旋氧氟沙星软胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗癌症的去左旋氧氟沙星软胶囊，作为一种新剂型，其克服了左旋氧氟沙星其它剂型的缺陷，具有生物利用度高、疗效好等特点；本发明还公开了该软胶囊剂的一种制备方法。
Description
技术领域
本发明属药物技术领域，具体的说，涉及一种抗菌药物左旋氧氟沙星软胶囊及其的制备方法。
背景技术
左旋氧氟沙星又称洛氟沙星、左氟沙星，是一种新的氟喹诺铜类抗菌药物，为吡啶酮羧酸衍生物，化学结构上拥有造成适度性的N-甲基哌嗪环和促进水溶性的恶嗪环，是氧氟沙星的左旋异构体，对大多数G-菌和G+菌均有效，而其抗菌活性较氧氟沙星亦强2倍。左旋氧氟沙星主要作用于分裂细胞，通过抑制细菌DNA旋转酶而达到抗菌目的。其组织渗透性较好，在胆汁、气管、肺、肾、前列腺、皮肤中具有相对聚集作用，其组织浓度可达血药的浓度的2～3倍。口服后有良好的吸收和排泄，较氧氟沙星、环丙沙星等含氟喹诺酮类有更广的抗菌谱，且增加疗效，降低了不良反应。
临床上左氟沙星用于呼吸系统感染中除对绿脓杆菌、粘质沙雷氏菌的作用稍弱外，对其他主要呼吸系统感染的致病菌如金葡菌、肺炎链球菌、布兰汉球菌、咽喉炎链球菌、流感嗜血杆菌等抗菌作用较强；用于泌尿系统感染中，因85％左右的药物以未代谢而具有抗菌活性的原型由肾脏排泄，对治疗各种严重泌尿系统感染有重要意义，对单纯性、复杂性尿路感染临床效果均较好；在治疗免疫受损患者各种感染性疾病上，对致病菌和起辅助作用的病菌有极强的杀菌效力；此外，由于左氟沙星抗菌谱广，活性强，具有较理想的药动学特性，在皮肤及软组织感染、金葡菌属引起的外科、整形外科领域感染、肝胆感染、眼科感染、口腔感染均有非常好的疗效，多年使用过程中，得到医患人员的一致好评，值得进一步推广应用。
因左氟沙星口服吸收完全，利于制成使用方便的口服制剂。目前市场上流通的药品主要为片剂和硬胶囊剂，虽然从上市至今，经过大量的临床运用，取得了较好的治疗效果，但左旋氧氟沙星由于在水性介质中溶解速度较慢，溶解过程中易出现发粘、结块结团，再溶解又比较困难，片剂等口服制剂由于活性成分分子量大在消化道吸收慢，生物利用度较低，尤其稳定性及安全性均有缺陷，因此，开发一种以左旋氧氟沙星为有效成分的治疗效果突出的新型口服制剂，是现代中医药领域发展中的必然趋势。在此基础上开发其他系列口服制剂，是进一步扩大该品种使用的有效途径，而软胶囊剂正是一个较好的选择。
发明内容
本发明的目的是提供一种以左旋氧氟沙星为主要有效成分的抗菌药物一左旋氧氟沙星胶囊，同市面现有剂型比较，具有几点优势：1.生物利用度高，软胶囊制剂崩解快，内容物为分散液体，人体吸收快，起效快；2.疗效突出，等同甚至优于同类注射制剂；3.药物稳定性好，密封性好，软胶囊剂具有良好的密封性，既能够完全掩盖原料的苦味，使患者更易接受，口感好，又能提高药物的稳定性。
本发明还提供了该软胶囊的一种制备方法。
本发明是通过下面的技术方案来实现的：
制备工艺步骤：
1、精密称取左旋氧氟沙星1～3份，按比例精密称取液体分散剂2～4份，搅拌均匀，用胶体磨研磨5～60分钟，放出，静置备用。
2、按处方量称取明胶3～8份，甘油1～3份，纯化水3～8份，加入到溶胶罐中，充分泡胀，在溶胶罐中加热到50～80℃，保温20～60分钟
3、加入防腐剂0.05份，搅拌5～60分钟，抽真空20～60分钟，放出胶液，40～60℃保温备用。
4、将配制好的药液放入胶桶中，注入软胶囊机组注射泵内；配制好的胶液通过软胶囊机组的滚轮制成胶板；注射泵将药液注入胶板，压制成软胶囊，送入软胶囊机组的转笼中于10～25℃定型干燥1～6小时，放出胶丸，在20～30℃干燥12～48小时。
5、擦去胶囊表面润滑油，包装，检验合格后即得成品。
其中所述的左旋氧氟沙星还可以是其盐酸盐、乳酸盐或磺酸盐；左旋氧氟沙星与液体分散剂的最佳重量配比为1∶3。
其中液体分散剂为聚乙二醇和/或植物油；植物油为紫苏油、亚麻酸、精炼泊、大豆油、花生油中的一种或几种。
防腐剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、苯甲酸钠、二乙酸钠中的一种。
药效学实验：
下面通过稳定性实验及药效学对比实验来说明本发明制剂的具有的突出作用：
一、左旋氧氟沙星制剂稳定性研究考察
| 药品 | 含量％ | ||||
| 1月 | 3月 | 6月 | 12月 | 24月 | |
| 左旋氧氟沙星片 | 99.80 | 97.54 | 94.46 | 91.68 | 90.72 |
| 左旋氧氟沙星软胶囊 | 99.57 | 99.40 | 99.05 | 97.98 | 96.33 |
二、左旋氧氟沙星软胶囊与片剂崩解实验研究对比：
| 药品 | 崩解时间 |
| 左旋氧氟沙星片 | 16min |
| 左旋氧氟沙星软胶囊 | 11min |
三、左旋氧氟沙星制剂对3种细菌的体外抗菌后效应
| 药物 | 细菌 | 药物浓度/μg·ml-1 | |||
| 0.5MIC | 1MIC | 2MIC | 4MIC | ||
| 软胶囊剂 | 金黄葡萄球菌 | 0.82 | 1.39 | 2.27 | 2.93 |
| 鸡大肠杆菌 | 0.34 | 1.19 | 1.78 | 2.42 | |
| 绿脓杆菌 | 0.65 | 1.52 | 2.16 | 2.59 | |
| 片剂 | 金黄葡萄球菌 | 0.76 | 1.68 | 1.91 | 2.68 |
| 鸡大肠杆菌 | 0.26 | 1.04 | 1.71 | 225 | |
| 绿脓杆菌 | 0.49 | 1.17 | 1.93 | 2.51 |
四、左旋氧氟沙星制剂对鸡葡萄球菌病的治疗效果
| 组别 | 用药量 | 死亡率/％ | 有效率/％ | 治愈率/％ | 相对增重率/％ |
| 感染对照 | - | 59.4(19/32) | 40.6 | 12.5(自愈率) | 57.8 |
| 健康对照 | - | 0 | - | - | 100 |
| 软胶囊剂 | 50mg | 3.1(1/32) | 96.9 | 93.8(30/32) | 102.6 |
| 片剂 | 50mg | 9.38(3/32) | 90.62 | 68.8(22/32) | 93.3 |
以上结果表明，无论从体外、体内试验来看，均表明软胶囊剂疗效优于片剂，是值得开发的一种新剂型。
具体实施方式
实施例1
左旋氧氟沙星100g 聚乙二醇400 295g 聚乙二醇6000 5g
明胶200g 甘油70g 纯化水100g 尼泊金乙酯0.2g
制法：将聚乙二醇6000加入聚乙二醇400中，稍加热，使其溶解，再加入左旋氧氟沙星，搅拌均匀，用胶体磨研磨30分钟，放出，静置备用，将明胶、甘油、加入纯水中，加入到溶胶罐中，充分泡胀，在溶胶罐中加热到60℃，保温40分钟；加入尼泊金乙酯，搅拌10分钟，抽真空20分钟，放出胶液，40℃保温备用；将配制好的药液放入胶桶中，注入软胶囊机组注射泵内；配制好的胶液通过软胶囊机组的滚轮制成胶板，通过注射泵将药液注入胶板，压制成软胶囊，送入软胶囊机组的转笼中于10℃定型干燥2小时，放出胶丸，在20℃干燥12小时，擦去胶囊表面润滑油，包装，检验合格后即得成品。
实施例2
左旋氧氟沙星盐酸盐50g 亚麻酸油50g 大豆油100
明胶200g 甘油80g 纯化水120g 苯甲酸钠0.2g
制法：将亚麻酸油与大豆油混匀，再加入左旋氧氟沙星，搅拌均匀，用胶体磨研磨10分钟，放出，静置备用；明胶、甘油、加入纯水中，加入到溶胶罐中，充分泡胀，在溶胶罐中加热到50℃，保温20分钟；加入苯甲酸钠，混匀，搅拌5分钟，抽真空20分钟，放出胶液，40℃保温备用；将配制好的药液放入胶桶中，注入软胶囊机组注射泵内；配制好的胶液通过软胶囊机组的滚轮制成胶板，通过注射泵将药液注入胶板，压制成软胶囊，送入软胶囊机组的转笼中于10℃定型干燥1小时，放出胶丸，在20℃干燥12小时；擦去胶囊表面润滑油，包装，检验合格后即得成品。
实施例3
左旋氧氟沙星100g 大豆油290g 聚乙二醇6000 10g
明胶200g 甘油70g 纯化水300g 尼泊金乙酯0.2g
制法：将聚乙二醇6000加入大豆油中，稍加热，使其溶解，再加入左旋氧氟沙星，搅拌均匀，用胶体磨研磨30分钟，放出，静置备用；明胶、甘油、加入纯水中，加入到溶胶罐中，充分泡胀，在溶胶罐中加热到70℃，保温40分钟；加入苯甲酸钠，混匀，搅拌25分钟，抽真空30分钟，放出胶液，50℃保温备用；将配制好的药液放入胶桶中，注入软胶囊机组注射泵内；配制好的胶液通过软胶囊机组的滚轮制成胶板，通过注射泵将药液注入胶板，压制成软胶囊，送入软胶囊机组的转笼中于20℃定型干燥4小时，放出胶丸，在25℃干燥24小时；擦去胶囊表面润滑油，包装，检验合格后即得成品。
实施例4
左旋氧氟沙星200g 花生油200g 紫苏油100g
明胶400g 甘油180g 纯化水450g 二乙酸钠0.2g
制法：将花生油与紫苏油混匀，再加入左旋氧氟沙星，搅拌均匀，用胶体磨研磨40分钟，放出，静置备用；明胶、甘油、加入纯水中，加入到溶胶罐中，充分泡胀，在溶胶罐中加热到70℃，保温60分钟；加入苯甲酸钠，混匀，搅拌50分钟，抽真空60分钟，放出胶液，50℃保温备用；将配制好的药液放入胶桶中，注入软胶囊机组注射泵内；配制好的胶液通过软胶囊机组的滚轮制成胶板，通过注射泵将药液注入胶板，压制成软胶囊1000粒，送入软胶囊机组的转笼中于25℃定型干燥6小时，放出胶丸，在30℃干燥36小时；擦去胶囊表面润滑油，包装，检验合格后即得成品。
实施例5
左旋氧氟沙星乳酸盐100g 聚乙二醇400 135g 精炼油160g
聚乙二醇6000 5g 明胶300g 甘油100g 纯化水300g
尼泊金乙酯0.2g
制法：将聚乙二醇6000加入聚乙二醇400中，稍加热，使其溶解，与精炼油混匀，再加入左旋氧氟沙星，搅拌均匀，用胶体磨研磨60分钟，放出，静置备用；明胶、甘油、加入纯水中，加入到溶胶罐中，充分泡胀，在溶胶罐中加热到80℃，保温60分钟；加入苯甲酸钠，混匀，搅拌60分钟，抽真空60分钟，放出胶液，60℃保温备用；将配制好的药液放入胶桶中，注入软胶囊机组注射泵内；配制好的胶液通过软胶囊机组的滚轮制成胶板，通过注射泵将药液注入胶板，压制成软胶囊1000粒，送入软胶囊机组的转笼中于25℃定型干燥6小时，放出胶丸，在30℃干燥48小时；擦去胶囊表面润滑油，包装，检验合格后即得成品。
上述实施例仅是对本发明的说明，本发明的保护范围并不仅限于以上实施事例。
Claims (6)
1、一种左旋氧氟沙星软胶囊，其特征在于该胶囊的药液的组分及其重量份为：左旋氧氟沙星1～3份，聚乙二醇和/或植物油2～4份；胶液的组份及其重量份为：明胶：3-8份，甘油1-3份，纯化水3-8份，防腐剂0.05份。
2、根据权要求1所述的左旋氧氟沙星软胶囊，其中左旋氧氟沙星是其盐酸盐、乳酸盐或磺酸盐。
3、根据权利要求1所述的左旋氧氟沙星软胶囊，其特征在于药液中左旋氧氟沙星与聚乙二醇和/或植物油的重量配比是1∶3。
4、根据权利要求1所述的左旋氧氟沙星软胶囊，其中防腐剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、苯甲酸钠、二乙酸钠中的一种。
5、根据权利要求5所述的左旋氧氟沙星软胶囊，其中植物油为紫苏油、亚麻酸、大豆油、花生油中的一种或几种。
6、根据权利要求1-5任一项所述的左旋氧氟沙星胶囊的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)药液的制备：取左旋氧氟沙星，加入到聚乙二醇和/或植物油中，搅拌均匀，用胶体磨研磨混合5～60分钟，放出，静置备用；
(2)胶液的制备：取明胶、甘油、纯化水，加入溶胶罐中充分泡胀，在溶胶罐中加热到50～80℃，保温20～60分钟，加入防腐剂，搅拌5～60分钟，抽真空20～60分钟，放出胶液，40～60℃保温备用；
(3)软胶囊的制备：将配好的药液放入胶桶中，注入软胶囊机组注射泵内；配制好的胶液通过软胶囊机组的滚轮制成胶板，通过注射泵将药液注入胶板，压制成软胶囊，送入软胶囊机组的转笼中于10～25℃定型干燥1～6小时，放出胶丸，在20～30℃干燥12～48小时，擦去胶囊表面润滑油，包装即可。
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