KR20130139842A - 플루르비프로펜을 포함하는 국소성 약학적 조성물 - Google Patents

플루르비프로펜을 포함하는 국소성 약학적 조성물 Download PDF

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코랄 엠빌
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Abstract

본 발명은 적어도 하나의 글리콜 에터 및 적어도 하나의 글리콜 에스터를 포함하는 가용화 시스템과 결합한, 플로르비프로펜, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 유도체를 포함하는 국소성 약학적 조성물들을 제공한다. 이것들은 예컨대 관절 또는 연조직의 피하 통증인, 통증, 염증 및/또는 경직과 관련된 임의의 질병을 치료하는데 적합하다.

Description

플루르비프로펜을 포함하는 국소성 약학적 조성물{TOPICAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING FLURBIPROFEN}
본 발명은 국소성 플루르비프로펜-포함 조성물들, 이들의 제조 및 예컨대 염증 및/또는 통증과 관련된 질환의 치료와 같은 이들의 의약으로서의 용도에 대한 것이다. 특히, 본 발명은 플루르비프로펜 활성 성분이 가용화되어 남아있어, 물리화학적 안정성이 좋고, 활성을 최적화하여 경피 전달을 하도록 하는, 이러한 조성물에 대한 것이다.
플루비프로펜(2-(3-플루오로-4-페닐-페닐) 프로파노익 액시드)(2-(3-fluoro-4-phenyl-phenyl) propanoic acid)는 잘 알려진, 비스테로이드성 소염제(non-steroidal anti-inflammatory drug)(NSAID)로, 염증 및/또는 통증을 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 그것은 통증을 완화시키고 중증(severe) 또는 만성 관절염과 관련된 염증을 치료하는데 널리 사용된다. 일반적으로, 플루르비프로펜은, 예컨대 정제 또는 캡슐의 형태로, 경구 투여된다. 그러나 플루비프로펜-포함 조성물들의 경구 투여는 간 및 신장 문제와 같은 전신적인 부작용과 함께 위장 자극(gastrointestinal irritation)을 일으킬 수 있다. 국소성 플루르비프로펜 조성물들이 특허 문헌들에 기재되어 있기는 하나, 지금까지 이들은 널리 사용되고 있지 않으며, 환자들에게 광범위하게 이용가능하지 않다. 플루르비프로펜의 공지의 국소성 형태는 프로벤TM(FROBENTM)이라는 상표로 애보트(Abbott)가 판매하는 것이다.
국소성 플루르비프로펜-포함 조성물들의 개발과 관련된 하나의 특정한 문제는 플루르비프로펜이 수용성 용매, 특히 물에서 용해도가 낮다는 것이다. 플루르비프로펜의 국소성 투여를 위한, 많은 수의 서로 다른 담체(carrier) 시스텝들이 제안되었다. 예를 들어, 일본 특허 출원번호 56-154413은 테르펜 또는 고급 지방산 에스터를 이용하여 활성 성분을 가용화하고, 그 후 계면 활성제 및 물과 혼합하여 수중유적형 유화액(oil-in-water emulsion)을 형성하는, 플루르비프로펜 조성물의 제조를 기재하고 있다.
미국 특허번호 4,545,992는 수성 베이스로 유화되기 전에 페퍼민트 오일 또는 살리실산의 특정 에스터로 플루르비프로펜이 포함되는 조성물에 대하여 기재하고 있다.
미국 특허 번호 4,393,076, 4,472,376 및 4,533,546는 각각 국소성 조성물의 제조 동안 물 및/또는 알코올을 활성 성분을 가용화하는데 이용하는, 국소성 플루르비프로펜 조성물을 기재하고 있다. 각각의 경우, 안정성 및 국소성 조성물의 투과 특성을 통제하기 위하여 pH가 통제되어야 한다. pH 통제의 중요성은 또한 US 특허 번호 5,807,568에도 강조되어 있는데, 이는 약 2 내지 5.5 범위의 pH를 갖는 하이드로알코올 겔 조성물을 개시하며, 피부를 통과하는 플루르비프로펜의 흐름을 최대화한다. 고수준(High level)의 에탄올 및 프로판올과 같은 저급 알코올이 겔화 전에 활성 성분을 가용화하는데 사용된다.
상기 기재된 플루르비프로펜 조성물들은 적어도 하나의 단점이 있다. 이들 수중유적형 유화액들까지, 이들은, 특히 고온에서, 안정성 문제들을 겪을 수 있다. 플루르비프로펜이 불용성 현탁액 내 존재하는(즉, 담체 시스템 내에 완전히 용해되지 않는) 이러한 유화액 시스템들에서, 물리적인 불안정성은 제형이 "깨지는" 것을 야기할 수 있는데, 이는 서로 다른 성분들의 불균질한 혼합물 및 약효의 상실을 초래한다. 완전한 수용성의 이러한 부족은 또한 활성 성분의 재결정화를 야기하는데, 이는 부정확한 투여량을 야기할 수 있다. 게다가, 공지의 조성물들의 수용성 성질 때문에, 활성제가 피부를 통과할 수 있다는 것을 보장하기 위하여 pH가 주의깊게 통제되어야 한다.
플루르비프로펜의 국소적 전달을 위하여 제안된 다른 유화액 시스템들은 가용화되지 않은 플루르비프로펜의 마이크로에멀젼 현탁액을 포함한다. 그러나, 이들은 활성 성분의 비균질성 분포 또는 활성의 균일성 부족 때문에 물리적인 불안정성 또한 겪을 수 있다.
유사한 방식으로, 비가용화된 플루르비프로펜 입자를 위한 수용성 하이드로알코올 겔과 같은 단일상 현탁액 부형제(vehicle)로서 작용하는 다른 부형제 시스템들은 시스템의 물리학적 불안정성의 결과로 비균질한 약학적 투여량 전달을 겪을 수 있다.
그러므로 대체적이며, 특히, 화학적이며 물리학적으로 모두 안정한 동시에, 피부를 통한 활성 성분의 전달이 최적화된 국소성 플루르비프로펜 조성물의 필요가 존재한다.
우리는 좋은 피부 투과성 및 우수한 저장 안정성을 유리하게 보여준 플루르비프로펜 (또는 그 약학적으로 허용 가능한 유도체)를 포함하는 특정한 신규 제형을 개발하여 왔다. 이러한 제형들은 이들이 낮은(예를 들어 무시해도 될 정도의) 피부 자극을 보이는 추가적인 이점을 갖는다.
우리는 좋은 피부 투과성 및 우수한 저장 안정성을 유리하게 보여준 플루르비프로펜 (또는 그 약학적으로 허용 가능한 유도체)를 포함하는 특정한 신규 제형을 개발하여 왔다. 이러한 제형들은 이들이 낮은(예를 들어 무시해도 될 정도의) 피부 자극을 보이는 추가적인 이점을 갖는다.
도 1은 프로벤 겔(Froben gel)과 비교한 실시예 1에 따른 제제의 실-텍(Sil-tec) 멤브레인을 가로지른 침투를 나타낸다.
우리는 좋은 피부 투과성 및 우수한 저장 안정성을 유리하게 보여준 플루르비프로펜 (또는 그 약학적으로 허용 가능한 유도체)를 포함하는 특정한 신규 제형을 개발하여 왔다. 이러한 제형들은 이들이 낮은(예를 들어 무시해도 될 정도의) 피부 자극을 보이는 추가적인 이점을 갖는다.
더욱 구체적으로, 우리는 고유한 가용화 시스템에 의하여 가용성 형태(즉, 가용화된 것) 내에 활성 성분이 필수적으로 남아있는 국소성 플루르비프로펜 조성물들을 개발해왔다. 종래의 많은 제형들처럼 물 및/또는 알코올의 존재에 의존하는 대신, 본 발명의 조성물들은 활성 성분이 완전히 가용화되고(즉, 용액 내 유지되고), 작용이 의도한 부위(진피 또는 피하)로 피부를 투과할 수 있다는 것을 보장하기 위하여 가용화 시스템의 투과 물성 및 용매를 이용한다. 그러므로 활성 성분은 유화액 또는 현탁액과는 대조적으로 다양한 점도의 용액의 형태로 전달된다. 활성 성분이 용액 내 실질적으로 남아 있는 한, 그것은 적용 후 피부에 눈에 보이는 잔여물을 남기지 않는다.
전형적으로, 이러한 조성물들은 실질적으로 물이 없고/없거나(즉, 이것들은 실질적으로 무수물이다) 실질적으로 임의의 알코올(예컨대, 에탄올 및 프로판올과같은 저급 알코올)이 없다. 특히 바람직하게, 이들은 물과 알코올 모두가 실질적으로 없어, 알아보기 쉬운 pH 척도(measure)가 없다.
활성 성분이 가용화되어 남아 있는 용매 시스템을 이용함으로써, 제형은 우수한 저장 안정성을 보인다(예컨대, 6 달 또는 그 이상, 바람직하게는 주위 온도에서 12, 18 또는 심지어 24 달을 초과한다). 활성 성분을 적절히 가용화하는데 기여하는 것뿐 아니라, 필요한 투과 증강 물성 또한 보이는 용매의 이용은, 또한 제형이 좋은 피부 투과력을 보이는 것을 보장한다.
한 관점에서, 본 발명은 따라서 적어도 하나의 글리콜 에터 및 적어도 하나의 글리콜 에스터를 포함하는 가용화 시스템과 결합한 플루르비프로펜 또는 그 약학적으로 허용 가능한 유도체를 포함하는 국소성 약학적 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 이러한 조성물에서, 플루르비프로펜은 실질적으로 가용화된다. 가용화된 플루르비프로펜은 활성 약 분자의 즉각적이고 균일화된 이용가능성의 이점을 제공한다(왜냐하면 결정형인 임의의 활성 성분은 그것이 약 축적물로서 균일하게 전달되지 않으면 피부를 통하여 균일하게 전달될 수 없기 때문이다.). "가용화된"이라는 용어는 조성물 내 활성 성분의 밀접한 분산 또는 용해가 필수적이어서, 만약 있다고 치더라도, 활성제가 거의 검출되지 않는다는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 활성제는 보통 말하는 대로 실질적으로 "비결정"형인 것으로 생각된다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물들은 (조성물 내 플루비프로펜의 총량에 기초하여) 결정형의 플루르비프로펜(또는 플루르비프로펜 유도체)을 0.5 중량% 미만, 바람직하게는 0.1 중량% 미만, 예컨대 0.01 중량%으로 포함하는 것들이다.
일반적으로, 본 발명에 따른 조성물은 수중유적형(oil-in-water) 또는 유중수적형(water-in-oil) 유화액의 형태가 되지 않는다.
본 발명에서 사용하는 플루르비프로펜은 통상 이용되는 2-(3-플루오로-4-페닐-페닐) 프로파노익 액시드(2-(3-fluoro-4-phenyl-phenyl) propanoic acid)의 S 및 R 거울상체들의 라세미 혼합물 뿐 아니라, 실질적으로 순수한 이성질체들(예컨대, 플루르비프로펜의 S 또는 R 거울상체를 적어도 90 중량% 포함하는) 또한 포함할 수 있다. 그러나, 대부분 전형적으로, 라세미 혼합물을 사용할 것이다.
플루르비프로펜의 적합한 유도체들은 플루르비프로펜의 에스터들 및 약학적으로 허용가능한 염들을 포함한다. 적절한 염들은 염기 첨가 염들, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 아연을 포함한다. 염 형성 공정은 당 업계에서 통상 이루어지는 것이다.
조성물 내 플루르비프로펜의 바람직한 양은 치료할 질환의 유형에 따라 다양하게 되며, 당업자에 의하여 쉽게 결정될 수 있다. 일반적으로 존재하는 양은 30 중량%까지 될 수 있으며, 바람직하게는 0.5 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 2 내지 20 중량%이고, 더더욱 바람직하게는 5 내지 10 중량%, 예컨대 약 5 중량%이다.
여기 기재된 조성물에 사용하기에 적합한 글리콜 에터들은 에틸렌 글리콜 모노에틸 에터(ethylene glycol monoethyl ether), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에터 (diethylene glycol monoethyl ether), 프로필렌 글리콜 모노에틸 에터(propylene glycol monoethyl ether) 및 디프로필렌 글리콜 모노에틸 에터(dipropylene glycol monoethyl ether)를 포함한다. 비록 글리콜 에터의 혼합물을 사용할 수 있는 것에도 불구하고, 단일의 글리콜 에터가 바람직하다. 특히 바람직한 것은 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에터(diethylene glycol monoethyl ether) 또는 DGME (에톡시디글리콜(ethoxydiglycol)로도 알려져 있다)이다. DGME는 고유한 가용화 물성을 가진 약학적 등급의 투명한 액체이다(MW 134.2). 그것은 친수성 및 소수성 물질들을 모두 가용화시킬 수 있는 능력을 가질 뿐 아니라, 투과 증강 물성 또한 갖고 있다. 그것은 트란스쿠톨(Transcutol)이라는 상표로 고도로 정제된 액체로써 판매된다(가테포스(Gattefosse) s.a., Saint Pres Cedex, 프랑스).
본 발명에서 사용되는 글리콜 에스터들은 전형적으로 프로필렌 글리콜의 디- 또는 모노-에스터들이다. 그러나 에틸렌 글리콜의 에스터들과 같은 다른 글리콜 에스터들 역시 사용될 수 있다. 바람직한 프로필렌 글리콜 에스터들은 부티르산(butyric), 카프릴산(caprylic), 카프르산(capric), 라우르산(lauric), 스테아르산(stearic), 아라킨산(arachidic), 베헨산(behenic acid) 등과 같은 포화 또는 불포화 지방 산들(예컨대, C10 -30) 및 프로필렌 글리콜의 에스터들이다. 특히 바람직한 것들은 프로필렌 글리콜 디펠라고네이트(propylene glycol dipelargonate)(DPPGTM, Gattefosse), 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트(propylene glycol dicaprylocaprate)(라브라팍(Labrafac)TM PG, 가테포스), 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(propylene glycol monolaurate)(라우로글리콜(Lauroglycol)TM 90, Gattefosse), 프로필렌 글리콜 라우레이트(propylene glycol laurate)(라우로글리콜(Lauroglycol)TM FCC, Gattefosse), 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(propylene glycol monocaprylate)(카프리욜(Capryol) 90TM, 가테포스), 프로필렌 글리콜 카프릴레이트(propylene glycol caprylate)(카프리욜(Capryol)TM PGMC, 가테포스)이다. 프로필렌 글리콜 디펠라고네이트와 같은, 프로필렌 글리콜 디에스터들이 특히 바람직하며, 이들은 완화 물성(emollient properties) 또한 제공하는 이점을 갖는다.
바람직한 예에서, 상기 가용화 시스템은 하나 또는 그 이상의 추가적인 공용매들(co-solvents), 바람직하게는 피부 투과-증강 물성을 갖는 공용매들을 더 포함할 수 있다. 적절한 공용매들은 프로필렌 글리콜, 2-펜틸렌 글리콜, 에톡시디글리콜과 같은 글리콜들; N-메틸 피롤리돈(N-methyl pyrrolidone), PEG-200 (PEG-4), PEG-300 (PEG-6), PEG-400 (PEG-8) 및 PEG-600 (PEG-12)와 같은 액체 프로필렌 글리콜들(liquid polyethylene glycols), 메톡시폴리에틸렌 글리콜 550(methoxypolyethylene glycol 550), 폴리글리콜 300(polyglycol 300)(PEG-6); 행인유(apricot kernel oil), 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(propylene glycol monocaprylate)(Capryol 90TM), 프로필렌 글리콜 카프릴레이트(propylene glycol caprylate)(CapryolTM PGMC), 폴리글리세릴 디이소스테아레이트(polyglyceryl diisostearate)(Plurol® Diisostearate), 폴리글리세릴 올레산염(polyglyceryl oleate)(Plurol® Oleique CC497), 폴리글리세릴 6-디스테아레이트(polyglyceryl 6-distearate)(Plurol® Stearique WL 1009), 아소스테아릴 이소스테아레이트(isostearyl isostearate), 옥틸도데실 미기스테이트(octyldodecyl myristate) (MODTM), 라브가팍(Labrafac)TM 리포필(lipophile) WL 1349, 프로필렌 글리콜 디펠라고네이트(propylene glycol dipelargonate)(DPPGTM), 프로필렌 글리콜 디카프릴로카프레이트(propylene glycol dicaprylocaprate)(라브라팍(Labrafac)TM PG), 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(propylene glycol monolaurate)(라우로글리콜(Lauroglycol)TM 90), 프로필렌 글리콜 라우레이트(propylene glycol laurate)(라우로글리콜(Lauroglycol)TM FCC)과 같은 중간 사슬 중성지방들(medium chain triglycerides); 올레오일 마크로골글리세라이드(oleoyl macrogolglycerides)(Labrafil® M1944CS), 리놀레오일 마크로골글리세라이드(linoleoyl macrogolglycerides)(라브라필(Labrafil)® M2125CS) 및 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드(caprylocaproyl macrogolglycerides)(라브라솔(Labrasol)®)와 같은 폴리옥실글리세라이드들(polyoxylglycerides); 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에터(diethylene glycol monoethyl ether) (트랜스쿠톨(Transcutol)® P)이다.
폴리옥실글리세라이드들(마크로골글리세라이드 또는 PEG 글리세라이드들로도 알려져 있다)은 여기에 기재된 가용화 시스템에서 공용매로 이용하기에 특히 바람직하고, 이들은 또한 피부 투과 증강제로서 작용한다는 이점을 갖는다. 폴리옥실글리세라이드들은 글리세롤의 모노에스터들, 디에스터들 및 트리에스터들 및 폴리에틸렌의 모노에스터들 및 디에스터들의 혼합물들이다. 그것들은 주로 지방산들의 트리글리세라이드들을 포함하는 불포화 오일들의 부분적인 알코올 분해, 혼합물로서 불포화 오일의 지방산들과 글리세롤 에스터들 및 에틸렌 옥사이드 축합물과, 또는 지방산과 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세롤의 에스터화(esterification)에 의하여 생산된다. 특히 바람직한 것은 PEG-8-카프릴릭 카프릭 글리세라이드(PEG-8-caprylic capric glycerides)(예를 들어 Labrasol ®)과 같은 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드들로, 그것은 평균적으로 에틸렌 옥사이드 8 몰로 카프릴산(caprylic) 및 카프르산(capric acid)로부터 얻어진 모노- 및 디글리세라이드의 폴리에틸렌 글리콜 유도체이다. 다른 적합한 폴리옥실글리세라이드는 PEG-6-카프릴/카프리 글리세라이드(PEG-6-caprylic/capric glyceride), 소프티겐 767(Softigen 767) 및 아비텍(Abitec)에 의하여 판매되는 폴리에톡실레이티드 글리세라이드의 아쿠논 시리즈들(Acconon series)(예컨대, Acconon C-30, C-80, C-400 등)을 포함한다.
여기에 기재된 제형 내 존재할 수 있는 공용매의 또다른 예는 디메틸 이소소르비드(dimethyl isosorbide)이다. 이것은 0.1 중량%부터 20 중량%까지, 바람직하게는 0.5 내지 15 중량%, 예컨대 1 내지 10 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 디메틸 이소소르비드는 우수한 용매 물성을 가질 뿐 아니라, 피부를 통한 활성 성분(들)의 전달 또한 증강시킬 수 있다. 본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 것은 수퍼 리파인드 알라졸브 DMI(Super Refined Arlasolve DMI)(Dimethyl Isosorbide)로, 이것은 크로다(Croda)로부터 상업적으로 이용 가능하다.
여기 기재된 가용화 시스템의 추가적인 공용매로 사용하기에 특히 바람직한 것은, 선택적으로 디메틸 이소소르비드와 결합한, 폴리옥실글리세라이드이다.
종래의 다른 피부 투과 증강제들 또한 본 발명에 따른 조성물에 제공될 수 있다. 적합한 피부 증강제의 예들은 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 글리세릴 에스터들(예컨대, 글리세릴 모노올레이트), 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 이소프로필 미리스테이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 도데실 피리디늄 클로라이드, 올레산, 프로필렌 글리콜, 니코틴산 에스터들, 수소화 콩 인지질(hydrogenated soya phospholipid)들, 에센셜 오일들, 테르펜들, 알파-토코페롤, 폴리에틸렌 글리콜 숙신산(polyethylene glycol succinate), 트윈 80(Tween 80) 및 다른 계면활성제들, 및 디메틸설폭사이드(DMSO)를 포함한다.
바람직하게는 본 발명의 조성물들은 겔, 바람직하게는 반고체의 겔의 형태로 제공되며, 따라서 일반적으로 적어도 하나의 겔화제를 포함한다. 제품이 젤의 형태로 제공될 때, 이것은 전형적으로 물이 실질적으로 없을 것이다.
약학적으로 허용가능한 임의의 겔화제가 여기 기재된 제법에 사용될 수 있는데, 예컨대, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체들; 천연 고무풀들(natural gums); 키틴; 키토산; 알긴산염들; 콜라겐들; 젤라틴; 펙틴; 카보머 및 폴리카보필들 등과 같은 중화되거나 또는 중화되지 않은 중합된 아크릴산들이다. 특히 바람직한 겔화제는 하이드록시프로필셀룰로스(HPC)로, 이는 KLUCEL HF.로서 헤르큘레스(Hercules)로부터 이용이 가능하다. 다른 공지의 겔화제들 또한 이들이 가용화 시스템과 양립된다면 사용될 수 있다.
조성물 내 포함되는 겔화제의 양은 당업자에 의하여 쉽게 결정될 수 있다. 일반적으로, 이것은 5 중량%까지의 양으로, 바람직하게는 3 중량%까지로, 더욱 바람직하게는 2 중량%까지로, 예컨대 약 1.25 중량%로 존재할 수 있다. 일반적으로 제제의 점도들은 100,000 cps까지 될 수 있고, 바람직하게는 10,000 내지 50,000 cps의 범위이며, 더욱 바람직하게는 20,000 내지 40,000 cps이고, 예컨대 20 ℃에서 약 25,000 cps이다.
특히 바람직한 본 발명의 한 관점은 여기 기재된 조성물이 본질적으로 무수물, 즉 실질적으로 물이 없어야 한다는 것이다. 물이 "실질적으로 없음"으로, 조성물이 10 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 3 중량% 미만, 예컨대 1 중량% 미만이어야 한다는 것이 의도된다.
여기 기재된 조성물들은 또한 바람직하게는 알코올(예컨대, 에탄올 및 프로판올과 같은 저급 알코올)과 같은 휘발성 유기 용매가 실질적으로 없다. 임의의 휘발성 용매(예컨대, 알코올)이 "실질적으로 없음"으로써, 조성물들이 휘발성 유기 용매(예컨대, 알코올)을 10 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 3 중량% 미만, 예컨대 1 중량% 미만으로 포함하여야 한다는 것이 의도된다.
특히 바람직한 것은 물과 알코올과 같은 휘발성 유기 용매가 모두 실질적으로 없는(예컨대, 없는) 조성물들이다.
본 발명의 조성물에 사용되는 구성성분의 특정 조합은 피부 자극을 최소화하는 한편 피부 투과를 최적화한다. 그럼에도 불구하고, 완화제 및 보습제와 같은 첨가제들이 더 존재할 수 있다. 본 발명의 조성물 내에 존재할 수 있는 다른 성분들의 예들은 보존제(예컨대, 항미생물 또는 메틸 파라벤 또는 프로필 파라벤과 같은 항진균제); 항산화제; 안정화제; EDTA와 같은 킬레이트 시약; 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
예컨대, 비타민 E, 팔미트산 아스코빌(ascorbyl palmitate) 또는 부틸레이티드 하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene)과 같은 항산화제들이 성분들의 분해를 방지하기 위하여 조성물에 첨가될 수 있다. 항산화제들은 0.01 내지 5.0 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 0.05 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
존재할 수 있는 다른 성분들은 피부에 국소 마취 효과를 갖는 것들을 포함한다. 이러한 성분의 한 예는 피부 표면에 냉각 효과를 제공하는 메탄올이다. 메탄올은 또한 제제의 피부 투과를 증가시키는데 기여한다.
제제 내에 존재할 수 있는 다른 국소 마취제들은 압토카인(aptocaine)과 같은 아마이드 계열(amide-type) 마취제들, 부피바신(bupivacine), 부탄일리카인(butanilicaine), 카티카인(carticaine), 신코카인(cinchocaine), 클리부카인( clibucaine), 에틸 파라피페리딘이노아세틸-아미노벤조에이트(ethyl parapiperidinoacetyl-aminobenzoate), 에티도카인(etidocaine), 리도카인( lidocaine), 메피바카인(mepivacaine), 오세타자인(oxethazaine), 프릴로카인(prilocaine), 피로카인(pyrrocaine), 로피바카인(ropivacaine), 폴리카인(tolycaine) 또는 바도카인(vadocaine)을 포함한다. 벤조카인과 같은 p-아미노벤조산 에스터 계열의 국소 마취제들 또한 사용될 수 있다. 리도카인, 벤조카인 및 프릴로카인이 특히 바람직하다. 이들의 임의의 약물은 염의 형태로 사용될 수 있다.
존재할 때, 임의의 국소 마취제(예컨대, 멘톨, 리도카인, 벤조카인 또는 프릴로카인)은 10 중량%까지의 양으로, 바람직하게는 0.05 내지 5 중량%, 예컨대 0.1 내지 3 중량%로 될 수 있다.
여기 기재된 가용화 시스템의 바람직한 양은(그리고 이러한 시스템 내 존재하는 각각의 성분의 양 또한) 의약의 바람직한 농도를 포함하는 많은 요소들에 의존적일 것이며, 필요에 따라 다양할 수 있다. 전형적으로, 가용화 시스템은 전체 제제의 98 중량%까지 포함할 수 있다. 예를 들어서, 이는 60에서 95 중량%까지, 더욱 바람직하게는 80에서 95 중량%까지, 예컨대 전체 제제의 약 90 중량%를 포함할 수 있다.
가용화 시스템의 주요 성분은 일반적으로 글리콜 에터일 것이다. 이는 (제제의 전체 중량을 기초로) 95 중량%까지의 농도로, 바람직하게는 20 내지 80 중량%로, 더욱 바람직하게는 50 내지 70 중량%로, 예컨대, 약 65 중량%로 존재할 수 있다.
글리콜 에스터는 전체 제제의 중량에 대하여 50 중량%까지, 바람직하게는 5 내지 40 중량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 30 중량%, 예컨대, 약 25 중량%의 농도로 포함될 수 있다.
존재할 때, 임의의 추가적인 공용매(또는 공용매들)은 1 내지 20 중량%의 농도로, 바람직하게는 1 내지 15 중량%(제제의 전체 중량에 기초하여)로 존재할 것이다. 공용매가 폴리옥실글리세라이드(예를 들어 투과 증강제 라브라솔(Labrasol)®)일 때, 그것은 1 내지 10 중량%의 농도로, 바람직하게는 약 5 중량%로(제제의 전체 중량에 기초하여) 존재할 것이다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 조성물의 한 예는 약 5 중량%의 플루르비프로펜; 약 65 중량%의 글리콜 에터(예컨대, 디메틸렌 글리콜 모노에틸 에터); 약 25 중량%의 글리콜 에스터(예컨대, 프로필렌 글리콜 디펠라고네이트); 약 5 중량%의 추가적인 공용매(예커대, PEG-8-카프릴릭 카프릭 글리세라이드);및 약 1 중량%의 겔화제(예컨대, HPC)를 포함하는 것이다. 이 제제에서, 10 중량%의 글리콜 에터(제제 전체 중량에 기초하여)는 디메틸 디소소르비드에 의하여 대체될 수 있다.
다른 공지의 소염제들(예컨대, 국소 진통제들) 또한 여기 기재된 조성물들 내 존재할 수 있다. 존재한다면, 이것들은 20 중량%까지의 양으로, 예컨대, 0.01부터 20 중량%까지 제공될 수 있다. 특히 바람직한 하나의 약물은 천연 항염제로서 작용하는 캡사이신이다. 캡사이신은 고추로부터 추출될 수 있으며, 활성성분인 8-메틸-N-바닐릴-6-노네나마이드(8-methyl-N-vanillyl-6-nonenamide)를 포함한다. 존재할 수 있는 소염제의 추가적인 예는 티오콜치코사이드(thiocolchicoside)및 그것의 약학적으로 허용가능한 염이다; 티오콜치코사이드는 소염 및 진토 효과를 갖는, 천연 글리코사이드 근육 이완제이다. 티오콜치코사이드는 5 중량%까지의 양으로, 예컨대 0.1 내지 5 중량%로 존재하게 되는 것이 바람직하다.
여기 기재된 조성물들은 크림, 겔 등의 생산 분야에서 사용되고 공지된 통상의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 반고체 겔 형태의 조성물의 적절한 하나의 제조 방법은 글리세롤을 활성 플루르비프로펜( 및 선택적으로 추가적인 소염제)와 혼합하여, 요구되는 양의 겔화제가 추가될 수 있는 투명한 용액(clear solution)을 형성하는 단계를 포함한다. 만약 필요하다면, 겔화제의 완전한 수화가 젓는 속도를 증가시키는 것 및/또는 혼합물을 가열하는 것에 의하여 가속화될 수 있다. 그러나, 가열이 적용된다면, 이는 단지, 예컨대, 40 ℃를 넘지 않고, 바람직하게는 30-35 ℃의 범위인 적당한 온도여야 한다. 덩어리가 없는(lump-free) 겔이 형성되면, 이는 가용화 시스템(즉, 글리콜 에스터 및 임의의 추가적인 공용매 또는 공용매들)의 남아 있는 성분들에 첨가 및 혼합되어, 균일한 겔을 형성하고 주위 온도를 냉각한다.
추가적 관점에서, 본 발명은 따라서 여기에 기재된 플루르비프로펜 조성물의 제조 공정을 제공하며, 상기 공정은 플루르비프로펜 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 여기에 기재된 가용화 시스템 내에서 용해시키는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 기초를 형성하는 성분들의 특정 조합은 투명하고, 반고체인 겔의 형태인 조성물을 제공하고, 이 때, 약물은 수용액이다. 유리하게는 이러한 조성물들은 적용 후 피부 상에 가시적인 잔여물을 남기지 않는다. 조성물들은 약물의 재결정화 없이도 "안정적인" 가용성(solubility)을 달성한다. 게다가, 본 발명의 기초를 형성하는 첨가제들의 특정 조합은 플루르비프로펜이 물 및/또는 알코올의 부존재 하 가용화될 수 있는 이점을 부여한다. 따라서 조성물들은 국소 투여를 통한 높은 수준의 투여를 허용하고, 그리고 또한, 이들의 소수성 성질 때문에, 그것들은 더 꾸준한 확산 상태로 약물 전달을 제공하는데, 이는 침투 특성을 방해할 휘발성분들의 증발이 거의 없기 때문이다.
본 발명의 국소성 플루르비프로펜 조성물들은 하기 증상들 중 하나 또는 그 이상에 의하여 특징되는 다양한 징후들을 치료하는데 사용될 수 있다:통증, 염증 및 경직. 특히 이것들은 관절 또는 연조직 내 피하 통증, 예컨대 근육 또는 건(tenodn) 통증, 흉터 조직 또는 수술 절개 부위, 관절 통증, 흉통, 요통(back pain), 활액낭 통증(bursal pain)(예컨대, 활액낭염(bursitis)과 관련된)을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 징후들의 예들은 무릎, 발목, 손목 및 팔꿈치와 같은 표피 상의 관절들의 골관절염; 류마티즘; 급성 근골결 상처들 및/또는 멍; 근육 경련; 염좌; 삐는 것(sprain); 관절주위염; 상과염; 건염; 활액낭염; 건초염; 테니스 엘보; 등 염좌(back strain); 요통; 좌골신경통; 신경통 및 결합조직염을 포함한다. 여기 기재된 조성물들이 근육 통증, 특히 류마티스성 관절염과 같은 관절염 질환과 관련된 통증의 치료(예컨대 경감 또는 제거)에 사용될 수 있다는 것이 예견된다.
추가적인 관점에서, 본 발명은 따라서 의약용, 특히, 하기 증상들 중 적어도 하나와 관련된 질환의 치료를 위한 발명과 관련된 조성물들을 제공한다: 통증, 염증 및 경직.
추가적인 관점에서, 본 발명은 여기 기재된 조성물의 하기 증상들 중 적어도 하나와 관련된 질환의 치료용 의약의 제조에의 용도를 제공한다:통증, 염증 및 경직, 예를 들어 통증의 치료. 바람직하게는 의약은 국부성 적용을 위한 것이다.
더 추가적인 관점에서 본 발명은 하기 증상들 중 적어도 하나와 관련된 질환과 싸우기 위한 인간 또는 비인간(특히 포유류) 동물의 신체의 치료 방법을 제공한다: 통증, 염증 및 경직, 상기 방법은 여기 기재된 조성물을 상기 신체의 피부에 국소적으로 적용하는 단계를 포함한다.
여기 기재된 조성물들은 또한 예컨대, UV 광선-유도된 피부암 또는 전암성병변의 예방 및 치료용인, 화학적 보호 약제로서 사용될 수 있다. 여기 이용된 대로, "화학적 보호 약제(chemopreventive agent)"라는 용어는 암을 바꾸고, 억제하거나 예방하는 임의의 약제를 포함하도록 의도된다. 조성물들은 특히 편평상피 및 기저세포암인 비흑색종(non-melanoma) 피부암의 예방 및 치료에 적합하다. 비흑색종 피부암의 발병을 예방하는 목적으로 사용될 때, 본 발명에 따른 조성물들은 환자의 피부, 특히 태양에 가장 많이 노출이 되는 경향이 있는 얼굴, 목 및 팔 부위에 정기적으로 적용될 수 있다.
공지된 플루르비프로펜의 항-증식성 효과 때문에, 본 발명에 의한 조성물들은 또한 피부가 비정상적인 증식을 보이는 다양한 질병의 예방 또는 치료에 용도를 찾는다. 이러한 질환들은 건선, 화학선 각질섬유(actinic keratoses), 각막비후증, 지루성 피부염 등을 포함한다.
여기 기재된 조성물들의 추가적인 용도는 항미생물, 예컨대, 항진균, 항균 또는 항원생동물제로서이다. 예를 들어서, 이것들은 얕은 진균(superficial fungal), 효모 또는 박테리아성 감염의 치료에 사용되기 위하여 적용될 수 있다. 이런 식으로 이용될 때, 플루르비프로펜의 추가적인 소염 활성은 감염과 관련될 수 있는 임의의 피부 염증를 완화시키는 것을 돕는다.
추가적인 관점에서, 본 발명은 따라서 화학적 보호 약제로서 이용; 과증식성 질병의 예방 또는 치료에의 이용; 또는 항미생물제로서 이용하기 위한 발명과 관련된 조성물을 제공한다. 의료적 치료에 해당하는 방법들은 또한 본 발명의 추가적인 관점을 형성한다.
바람직하게는 본 발명의 조성물들은 반고체 겔들로, 사용 시 피부 표면에 국소적으로 적용된다. 피부에의 다음 적용들, 이것들은 투과성, 반투과성 또는 불투과성일 수 있는 필름 또는 배리어에 의하여 막힐 수 있다. 어떠한 경우들에는 막히는 것은 활성 성분들의 피부를 통한 투과 속도 및/또는 정도를 증강시키는 것을 돕는다. 그 대신, 겔은 피부 표면 상에 막히지 않고 남아 있을 수 있다. 활성제를 결합시키는 겔들은 피부 적용을 위한 팻치(patches)와 같은 경피 전달 시스템 또는 장치로도 만들어질 수 있다. 비록 조성물들이 바람직하게는 겔의 형태를 취하겠지만(즉, 이것들은 적어도 하나의 겔화제를 포함한다), 이것들은 또한 로션, 크림 또는 연고로서도 제조될 수 있다.
여기 기재된 조성물들은 피부에 국소적으로 적용되며, 깨끗하여야 하고, 바람직하게는 적용 후 세척되어야 한다. 투여는 예컨대, 매일 4회, 매일 2회, 매일 등, 치료될 질환의 성질에 따라, 시간에 맞추어 간헐적으로 될 수 있다.
본 발명은 하기 제한되지 않는 실시예들 및 첨부되는 도면들로, 추가적으로 설명된다:
도 1은 프로벤 겔(Froben gel)과 비교한 실시예 1에 따른 제제의 실-텍(Sil-tec) 멤브레인을 가로지른 침투를 나타낸다. 실시예 1에서:
y = 0.0962x - 0.0952 및 R2 = 0.9861 ; 프로벤 겔에서: y = 0.0126x + 0.00765 및 R2 = 0.8634.
실시예 1-국소성 겔
성분 %w/w
에톡시디글리콜, NF 그레이드(디에틸렌 글리콜 모노에틸 에터, 트랜스쿠톨(Transcutol)®, 가테포스(gattefosse)) 64.70
부틸레이티드 하이드록시톨루엔(BHT, EAstman) 0.05
플루르비프로펜 USP(Selectchemie) 5.00
하이드록시프로필셀룰로스, NF(Klucel HF Pharm., Hercules) 1.25
프로필렌 글리콜 디펠라고네이트(DPPG, 가테포스) 24.00
PEG-8-카프릴릭 카프릭 글리세라이드(라브라솔®, 가테포스) 5.00
제조:
1. 혼합하면서, BHT가 천천히 트랜스쿠톨에 첨가되었다. 추가적인 혼합ㅇ르 그 후 수행하여 고체들을 용해시켰다.
2. 일단 BHT의 완전한 용액이 수득되면, 플루르비프로펜을 천천히 뿌리면서 섞어 고체를 가용화하였다(투명하고 맑은 용액이 이때 형성되었다).
3. 실온에서 혼합하는 도중(필요에 따라 속도를 조절하면서), 필요한 양의 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC)를 용액 내 뿌렸다. 상기 HPC는 수화되어 덩어리가 없는 겔을 형성하였다(선택적으로, 기계적 혼합 속도를 증가시키는 것 및/또는 활발하게 적당한 기계적 혼합이 적용되는 동안 30-35 ℃ 범위에서 혼합물을 따뜻하게 하는 것 중 하나에 의하여 완전한 중합체 수화(polymer hydration)가 가속화될 수 있다.)
4. 덩어리 없는 겔이 형성되면 곧(이 때 "어안(fish eyes)"은 관찰되지 않는다), 혼합물의 온도는 30-35 ℃ (메인 뱃치)에서 유지되었다.
5. 한편, DPPG 및 라브라솔의 혼합물이 30-35 ℃로 데워졌다.
6. DPPG-라브라솔 손합물을 적당히 활발히 혼합하면서 메인 벳치에 첨가하였다.
7. 그 결과 생기는 혼합물을 실온으로 냉각하는 동안, 혼합을 수행하여 균일하고 덩어리가 없는 겔을 형성하였다.
실시예 2 - 국소성 겔
성분 %w/w
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에터, 트랜스쿠톨®, 가테포스 54.70
부틸레이티드 하이드록시톨루엔(BHT, Eastman) 0.05
플루르비프로펜 USP(Selectchemie) 5.00
하이드록시프로필셀룰로스, NF(Klucel HF Pharm., Hercules) 1.25
프로필렌 글리콜 디펠라고네이트(DPPG, 가테포스) 24.00
디메틸 이소소르비드(Super Refined Arlasolve DMI, Croda) 10.00
PEG-8-카프릴릭 카프릭 글리세라이드(라브라솔®, 가테포스) 5.00
제조:
1. 혼합하면서, BHT를 트랜스쿠톨에 천천히 첨가하였다. 그 후 추가적인 혼합을 수행하여 고체를 용해시켰다.
2. 일단 BHT의 완전한 용액이 수득되면, 플루르비프로펜을 천천히 뿌리고(sprinkle) 혼합하여 고체들을 가용화하였다(이 때 투명하고 맑은 용액이 형성되었다.).
3. 실온에서(필요에 의하여 속도를 조절하면서) 혼합하는 동안, 필요한 양의 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC)를 용액 내에 뿌렸다. 상기 HPC를 수화하여 덩어리가 없는 겔을 형성하였다(선택적으로, 기계적 혼합 속도를 증가시키는 것 및/또는 적당한 기계적 혼합이 활발히 적용되는 동안 30-35 ℃의 범위에서 혼합물을 따뜻하게 하는 것 중 어느 것에 의하여 완전한 중합체 수화를 가속화시킬 수 있다.)
4. 덩어리가 없는 겔이 형성되면 곧(이 때 "어안(fish eyes)"은 관찰되지 않는다), 혼합물의 온도를 30-35 ℃로 유지시켰다(메인 뱃치).
5. 한편, DPPG의 혼합물, 알라솔브(Arlasolve) 및 라브라솔을 30-35 ℃로 따뜻하게 하였다.
6. 상기 DPPG-알라솔브-라브라솔(DPPG-Arlasolve-Labrasol) 혼합물을 적당히 활발히 혼합하면서 메인 벳치에 첨가하였다.
7. 그 결과인 혼합물을 실온으로 냉각하는 동안, 혼합을 수행하여 균일하고 덩어리가 없는 겔을 형성하였다.
실시예 3 - 확산(Diffusion) 연구
완충 용액(pH 7.4)의 제조(USP): 50 ml 0.2 M 인산이수소칼륨(potassium dihydrogen phosphate)(KH2P04) 용액 및 39.1 ml 0.2 M 수산화나트륨(NaOH) 용액을 200 ml 메스 플라스크에 첨가하였다. 이것을 탈염수로 원하는 부피까지 희석하였다. 용액의 pH는 7.4이다.
실-텍(Sil-tec) 멤브레인을 통과하는(across) 프로벤 겔(Froben gel)에 비교한 실시예 1의 제제의 침투는 하기 시험 조건 하 측정된다:
교반막대(stirrbar)의 속도: 400 rpm
시료 채취 시점: 1 , 2 , 3 , 4 , 5, 6 및 8 시간들
온도는 32 ℃ ± 1 ℃로 맞추었다.
결과는 도 1과 함께 나타낸다. 이 도면으로부터 그것은 하기와 같이 관찰될 수 있다:
1. 실-텍 멤브레인을 통과하는(across) 실시예 1의 제제로부터 플루르비프로펜의 침투는 10시간의 기간 동안 0.0962 mg/cm2의 속도로 증가한다.
2. 실-텍 멤브레인을 통과하는 프로벤 겔로부터 플루르비프루펜의 침투는 10시간의 기간 동안 0.0126 mg/cm2의 속도로 증가한다.
3. 실시예 1의 제제로부터의 플루르비프로펜의 침투 속도는 프로벤 겔로부터의 것보다 7.6 배 더 빠르다.
4. 1.77 cm2의 실-텍 멤브레인을 통과하는 실시예 1의 제제로부터 침투된 플루르비프로펜의 전체 양은 10시간의 기간 동안 2.12 mg/cm2이다.
5. 1.77 cm2의 실-텍 멤브레인을 통과하는 프로벤 겔로부터 침투된 플루르비프로펜의 전체 양은 10시간의 기간 동안 0.90 mg/cm2이다.
6. 실시예 1의 제제로부터 침투된 플루르비프로펜의 전체 양은 프로벤 겔로부터의 것보다 2.3배 많았다.

Claims (22)

  1. 적어도 하나의 글리콜 에터 및 적어도 하나의 글리콜 에스터를 포함하는 가용화 시스템과 결합한 플루르비프로펜 또는 그 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 국소성 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    (조성물 내 플루르비프로펜의 총량에 근거하여) 결정형인 플루르비프로펜(또는 플루르비프로펜 유도체)을 0.5 중량% 미만, 바람직하게는 0.1 중량% 미만, 예컨대 0.01 중량% 미만으로 포함하는 조성물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    실질적으로 물이 없는 조성물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서,
    (예컨대, 에탄올 및 프로판올과 같은 저가 알코올인) 알코올과 같은, 휘발성 유기 용매가 실질적으로 없는 조성물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 플루르비프로펜 또는 그 유도체는 30 중량%의 양까지 존재하고, 바람직하게는 0.5 중량%부터 20 중량%까지이며, 더욱 바람직하게는 2 내지 20 중량%이고, 더더욱 바람직하게는 5 중량%부터 10 중량%까지, 예컨대 약 5 중량%인 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 글리콜 에터는 에틸렌 글리콜 모노에틸 에터, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에터, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에터 및 디프로필렌 글리콜 모노에틸 에터로부터 선택되는 조성물.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 글리콜 에터는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에터인 조성물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 글리콜 에스터는 프로필렌 글리콜의 디- 또는 모노-에스터이고, 바람직하게는 (예컨대 C10 -30인) 포화 또는 불포화 지방산 및 프로필렌 글리콜의 에스터인 조성물.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 글리콜 에스터는 프로필렌 글리콜 디펠라고네이트인 조성물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가용화 시스템이 하나 또는 그 이상의 추가적인 공용매를 더 포함하는 조성물.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 공용매는 폴리옥실글리세라이드인 조성물.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 공용매는 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드, 바람직하게는 PEG-8-카프릴릭 카프릭 글리세라이드인 조성물.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 겔화제를 더 포함하는 조성물.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 국소 마취제, 바람직하게는 멘톨, 리도카인, 벤조카인 또는 프릴로카인을 더 포함하는 조성물.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서,
    하나 또는 그 이상의 추가적인 소염제를 더 포함하는 조성물.
  16. 제 15항에 있어서,
    상기 소염제는 캡사이신 또는 티오콜치코시드인 조성물.
  17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약용, 바람직하게는 하기 증상들 중 적어도 하나와 관련된 질환의 치료용인 조성물: 통증, 염증 및 경직.
  18. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항의 조성물의, 하기 증상들 중 적어도 하나와 관련된 질환의 치료용 의약의 제조용 용도: 통증, 염증 및 경직.
  19. 하기 증상들 중 적어도 하나와 관련된 질환과 싸우기(combat) 위한 인간 또는 인간이 아닌(특히 포유류) 동물의 신체의 치료 방법으로, 상기 방법은 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항의 조성물을 상기 신체의 피부에 국소적으로 적용하는 단계를 포함하는 방법: 통증, 염증 및 경직.
  20. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학적 보호 약제용; 과증식성 질병의 예방 또는 치료용; 또는 항미생물용인 조성물.
  21. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항의 조성물의, 화학적 보호 약제용; 과증식성 질병의 예방 또는 치료용; 또는 항미생물용 의약의 제조용 용도.
  22. UV 광선-유도된 피부암 또는 전암성 병변; 과증식성 피부 질병; 또는 표피 감염과 싸우기 위한, 인간 또는 인간이 아닌(특히 포유류) 동물의 신체의 치료 방법으로, 상기 방법은 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항의 조성물을 상기 신체의 피부에 국소적으로 적용하는 단계를 포함하는 방법.

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