JP2015205912A - 高透過性組成物およびその用途 - Google Patents
高透過性組成物およびその用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015205912A JP2015205912A JP2015144217A JP2015144217A JP2015205912A JP 2015205912 A JP2015205912 A JP 2015205912A JP 2015144217 A JP2015144217 A JP 2015144217A JP 2015144217 A JP2015144217 A JP 2015144217A JP 2015205912 A JP2015205912 A JP 2015205912A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hpc
- substituted
- group
- unsubstituted
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/32—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/01—Hydrocarbons
- A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/31—Hydrocarbons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
- A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C15/00—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
- C07C15/20—Polycyclic condensed hydrocarbons
- C07C15/27—Polycyclic condensed hydrocarbons containing three rings
- C07C15/30—Phenanthrenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C15/00—Cyclic hydrocarbons containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
- C07C15/20—Polycyclic condensed hydrocarbons
- C07C15/38—Polycyclic condensed hydrocarbons containing four rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D313/14—[b,f]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Description
本出願は、2008年12月4日に出願した米国仮出願第61/120,052号に対する優先権を主張し、この内容は、本明細書に参考として組み込まれる。
本発明は、1つ以上の生物学的障壁を透過することが可能な組成物および医薬組成物の分野、ならびに、ヒト、動物および植物において状態または疾患を予防、診断および/または治療するために上述の医薬組成物を使用する方法の分野に関する。
1箇所以上の生物学的障壁を透過することが可能なHPCは、その全体が本明細書に参考として組み込まれる以下の開示においてすでに開示されている。国際出願番号第PCT/IB2006/052732号、第PCT/IB2006/052318号、第PCT/IB2006/052461号、第PCT/IB2006/052815号、第PCT/IB2006/052563号、第PCT/IB2006/052575号、第PCT/IB2006/053091号、第PCT/IB2006/053090号、第PCT/IB2006/053594号、第PCT/IB2006/052549号、第PCT/IB2006/053619 PCT/IB2006/054170号、第PCT/IB2006/054724号、第PCT/IB2006/053741号、第PCT/IB2007/050122号、第PCT/IB2007/050322号、第PCT/IB2007/052090号。
F1−OH (構造P−F1)
を有する(その立体異性体および塩を含む)。
YおよびY1〜Y14は、それぞれ独立して、H、Cl、F、Br、I、CN、R10、CH3C≡C、CR6≡C、P(O)OR6、CF3、CF3O、CH3、CF3CF2、R5、R6、R7、R8、CF3CF2O、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、(CH3)2CHCH2、CH3CH2CH(CH3)、(CH3)3C、C4H9、C5H11、CH3CO、CH3CH2CO、R5CO、CH3OC(=O)、CH3CH2OC(=O)、R5OC(=O)、R6C(=NOR5)、R6C(=NR5)、CH3COO、R5COO、R5COOCH2、R6NHCOOCH2、CH3COS、CH3O、R5O、HO、R10O、CF3CH2SCH2、CHCl2、CH2COOR6、CH3S、R5S、HS、R10S、CH3OCH2CH2、R5OCH2、R10OCH2CH2、R5O(C=O)、C2H5OCONH、CH2NHR8、CH3OCONH、CH3SO2、CH3SO、R5SO2、R5SO、NH2SO2、C6H5CH2、NH2、NHR10、シクロブチル、シクロプロピル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、CH2=CH、CH2=CHCH2、CH3CH=CH、NHR5SO2、N(R5)2SO2、R5OCH2CH2CH2、およびNO2からなる群から選択され;
X、X1〜X6は、それぞれ独立して、H、CH3、R5、CH2、CHR6、S、O、NR6、CO、CH、CR6、P(O)OR6、N、CH2=C、CH=CH、C≡C、CONH、CSNH、COO、OCO、COS、COCH2、およびCH2COからなる群から選択され;
R1およびR2は、それぞれ独立して、存在しないか、H、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないシクロアルキル、置換されているか、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、置換されているか、置換されていないヘテロアリール、置換されているか、置換されていないアルコキシル、置換されているか、置換されていないアルキルチオ、置換されているか、置換されていないアルキルアミノ、置換されているか、置換されていないペルフルオロアルキル、および置換されているか、置換されていないハロゲン化アルキルからなる群から選択され、任意の炭素または水素は、独立して、O、S、P、NR6または任意の他の医薬的に許容される基とさらに置き換わっていてもよく;
R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、H、OH、Cl、F、Br、I、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないシクロアルキル、および置換されているか、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、置換されているか、置換されていないヘテロアリール、置換されているか、置換されていないアルコキシル、置換されているか、置換されていないアルキルチオ、置換されているか、置換されていないアルキルアミノ、置換されているか、置換されていないペルフルオロアルキル、および置換されているか、置換されていないハロゲン化アルキルからなる群から選択され、任意の炭素または水素は、独立して、O、S、N、P(O)OL7、CH=CH、C≡C、CHL7、CL5L7、アリール、ヘテロアリールまたは環状の基とさらに置き換わっていてもよく;
R、R11〜R16は、それぞれ独立して、存在しないか、H、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないシクロアルキル、置換されているか、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、置換されているか、置換されていないヘテロアリール、置換されているか、置換されていないアルコキシル、置換されているか、置換されていないアルキルチオ、置換されているか、置換されていないアルキルアミノ、置換されているか、置換されていないペルフルオロアルキル、および置換されているか、置換されていないハロゲン化アルキルからなる群から選択され、任意の炭素または水素は、独立して、O、S、P、NR5または任意の他の医薬的に許容される基とさらに置き換わっていてもよく;
L1は、存在しないか、O、S、−N(L3)−、−N(L3)−CH2−O、−N(L3)−CH2−N(L5)−、−O−CH2−O−、−O−CH(L3)−O、および−S−CH(L3)−O−からなる群から選択され;
L2、L8、L9およびL10は、それぞれ独立して、存在しないか、−O−、−S−、−N(L3)−、−O−N(L3)−、−N(L3)−O−、−N(L3)−N(L5)−、−N(L3)−CH2−O−、−N(L3)−CH2−N(L5)−、−O−CH2−O−、−O−CH(L3)−O−、−S−CH(L3)−O−、−O−L3−、−S−L3−、−N(L3)−L5−、およびL3からなる群から選択され;
L4は、存在しないか、C=O、C=S、
L11、L12およびL13は、それぞれ独立して、存在しないか、−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=N(L3))−、
それぞれのL1、L2、L4、L8、L9、L10、L11、L12およびL13について、L3およびL5は、それぞれ独立して、存在しないか、H、CH2COOL6、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないシクロアルキル、置換されているか、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、置換されているか、置換されていないヘテロアリール、置換されているか、置換されていないアルコキシル、置換されているか、置換されていないアルキルチオ、置換されているか、置換されていないアルキルアミノ、置換されているか、置換されていないペルフルオロアルキル、および置換されているか、置換されていないハロゲン化アルキルからなる群から選択され、任意の炭素または水素は、独立して、O、S、P、NL3または任意の他の医薬的に許容される基とさらに置き換わっていてもよく;
L6は、独立して、H、OH、Cl、F、Br、I、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないシクロアルキル、および置換されているか、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、置換されているか、置換されていないヘテロアリール、置換されているか、置換されていないアルコキシル、置換されているか、置換されていないアルキルチオ、置換されているか、置換されていないアルキルアミノ、置換されているか、置換されていないペルフルオロアルキル、および置換されているか、置換されていないハロゲン化アルキルからなる群から選択され、任意の炭素または水素は、独立して、O、S、N、P(O)OL7、CH=CH、C≡C、CHL7、CL5L7、アリール、ヘテロアリールまたは環状の基とさらに置き換わっていてもよく;
L7は、独立して、H、OH、Cl、F、Br、I、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないシクロアルキル、および置換されているか、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、置換されているか、置換されていないヘテロアリール、置換されているか、置換されていないアルコキシル、置換されているか、置換されていないアルキルチオ、置換されているか、置換されていないアルキルアミノ、置換されているか、置換されていないペルフルオロアルキル、および置換されているか、置換されていないハロゲン化アルキルからなる群から選択され、任意の炭素または水素は、独立して、O、S、N、P(O)OL6、CH=CH、C≡C、CHL6、CL6L5、アリール、ヘテロアリールまたは環状の基とさらに置き換わっていてもよく;
R10、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28およびR29は、それぞれ独立して、存在しないか、H、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R6CO、R6NHC(=O)、R6OC(=O)、R6C(=NOR5)、R6C(=NR5)、R6C(=S)、CNR6、およびR6OC(=O)(CH2)nC(=O)、R6(O=)CO(CH2)nC(=O)からなる群から選択され;
mおよびnは、それぞれ独立して、0および整数からなる群から選択され、例えば、mまたはn=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20などであり;
Wは、NH、NR5、O、S;CH2、およびNHからなる群から選択され;
Zは、H、
−AA−および−AA1−は、それぞれ、1個以上の天然または非天然のアミノ酸残基または関連する残基をあらわし、ここで、1個以上の親水性基(例えば、カルボキシル基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、ホスフェート/ホスホネート基、カルボニル基、またはグアニジノ基)を、段落0036に記載されているように脂溶性基に変換し、−AA−の例としては、限定されないが、以下の構造の1つを含む構造
Bx−およびBy−は、それぞれ独立して、DNA塩基およびRNA塩基からなる群から選択され、ここで、任意の親水性基を、段落0036に記載されているように脂溶性基に変換してもよく、DNA塩基およびRNA塩基の例としては、限定されないが、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、ウラシル、および以下の構造を有する関連化合物
−B1−または−B−は、それぞれ独立して、以下の構造を有するアデニン残基、グアニン残基またはシトシン残基
用語「HA」または「AH」は、酸である。特定の実施形態では、酸は、医薬的に許容される酸である。
、ジクマロール、ドロナビノール、ディフェリン、エノキサシン、エナラプリル[(S)−1−[N−(1−カルボキシ−3−フェニルプロピル)−L−アラニル]−L−プロリン]、ジエンエストロール、カルシポトリエン[(5Z,7E,22E,24S)−24−シクロプロピル−9,10−セココラ−5,7,10(19),22−テトラン−1α,3β,24−トリオール]、エルゴカルシフェロール[9,10−セコエルグスタ−5,7,10(19),22−テトラエン−3−オール,(3β,5Z,7E,22E)]、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、ノルエチンドロン、プロカルバジン、ファムシクロビル、フェロジピン、ノルゲスチメート、フロクスウリジン、イドクスウリジン、エトポシド、モノベンゾン、リン酸フルダラビン、ジヒドロタキステロール、フィナステライド、フルコナゾール、フルダラビン、フルオロウラシル、フルシトシン、エスクロルビノール、フルオロメトロン、ハロベタゾール、モメタゾン、フルボキサミン、フルドロキシコルチド、ガンシクロビル、フルチカゾン、デソゲストレル、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール、メストラノール、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ゲンタマイシン 、ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、インダパミド、レボドパ、メチルドーパ、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ヨードキノール、カナマイシン、ロバスタチン、マソプロコール、ロラゼパム、オキサゼパム、メドリゾン、メフォバルビタール、メトラゾン、メタキサロン、メトカルバモール、メチクロチアジド、メトロニダゾール、メルカプトプリン、メチマゾール、メトトレキサート、ミルリノン、ナンドロロン、ナファゾリン、メキシレチン、ニトロフラントイン、ニクロサミド、ニフェジピン、ニモジピン、ノルエピネフリン、ノボビオシン、オメプラゾール、オキサンドロロン、ペモリン、ペンタミジン 、オキシメトロン、オメプラゾール、オキサンドロロン、ノルジヒドログアイヤレチン酸、ザフィルルカスト、バンゼル(ルフィナマイド)、フェナセミド、フェネルジン、フェナゾピリジン、フェノバルビタール、スルフイソキサゾール、フェントラミン、フェニトイン、ポドフィロックス、プロカルバジン、ポリリアジド、トリクロルメチアジド、プリミドン、プロブコール、プロポフォール、プロピルチオウラシル、プロカルバジン、プロカルバジン、スルファドキシン、キネタゾン、プロピルチオウラシル、リバビリン、ストレプトゾシン、リメキソロン、シンバスタチン、スタチシン、スタノゾロール、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルファニルアミド、スルファジアジン、スルファサラジン、テマゼパム、テラゾシン、タクリン、チアベンダゾール、チオペンタール、トラゾリン、チオグアニン、オルメサルタンメドキソミル[(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソール−4−イル)メチル5−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−2−プロピル−3−[[4−[2−(2H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−フェニル]メチル]−3H−イミダゾール−4−カルボキシレート]、テニポシド、トルセミド、トリアムテレン、トリフルリジン、トリメトプリム、トリメトレキサート、ウラシルマスタード、トロピカミド、ビダラビン、ワルファリン、ザルシタビン、ジドブジン、フルチカゾンフランカルボン酸エステル、Ro 46−2005、ボセンタン、クラゾセンタン、テゾセンタン、アイセントレス{N−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1,6−ジヒドロ−5−ヒドロキシ−1−メチル−2−[1−メチル−1−[[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ]エチル]−6−オキソ−4−ピリミジンカルボキサミド}、アリスキレン(2S,4S,5S,7R)−5−アミノ−N−(2−カルバモイル−2−メチル−プロピル)−4−ヒドロキシ−7−{[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−フェニル]メチル}−8−メチル−2−プロパン−2−イル−ノナンアミド、エファビレンツ、デキストロアンフェタミン、フィナステライド、アルモダフィニル、エラキシス(アニデュラファンギン)、プリジスタ(ダルナビル)、チプラナビル、アンプレナビル、ブレカナビル、テルビブジン(タイゼカ)、レナリドマイド、サリドマイド、エンテカビル、コニバプタン、ソラフェニブ(ネクサバール)、エンテカビル(バラクルード)、アザシチジン(ビダザ)、ペメトレキセド(アリムタ)、ラメルテオン、エゼチミブ、クロファラビン(クロラール)、ネララビン(Arrnon)、エルロチニブ(タルセバ)、タダラフィル(シアリス)、アンプレナビル、アタザナビル(レイアタッツ)、エゼチミブ、アセトアミノフェン、グリボルヌリド、エトラビリン、アバカビル(ザイアジェン)、N−[1−[(2R,3R,4S,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−メチルオキソラン−2−イル]−5−フルオロ−2−オキソピリミジン−4−イル]アミン、テノホビル、ボリコナゾール、ヒドロクロロチアジド、ゾレドロン酸、メラトニン、3−アミノプロパン−1−スルホン酸、フルベストラント、ボリコナゾール、レスベラトロル、ロバスタチン、テノホビルジソプロキシル、テノホビル、シンバスタチン、ペンチル N−[1−[(2R,3R,4S,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−メチルオキソラン−2−イル]−5−フルオロ−2−オキソピリミジン−4−イル]カルバメート(カペシタビン)、エルゴカルシフェロール(ビタミンD2)、コレカルシフェロール(ビタミンD3)、1,25−ジヒドロキシコレカルシフェロール、ラミブジン、ドキセルカルシフェロール(1a−ヒドロキシビタミンD2)、ジヒドロタキステロール(ビタミンD4)、ロピナビル、3−[4−(4−クロロフェニル)シクロヘキシル]−4−ヒドロキシナフタレン−1,2−ジオン、シドフォビル、リトナビル、エンタカポン、タダラフィル(シアリス)、フィナステライド、ジロートン、メラトニン、TAMIFLU(オセルタミビル)、パリカルシトール、メトロニダゾール、ジフルニサル、アスピリン、オキシカム、ジャヌビア(シタグリプチン)、エムトリシタビン(5−フルオロ−1−(2R,5S)−[2−(ヒドロキシメチル)−1,3−オキサチオラン−5−イル]シトシン、プロポフォール、ビタミンA類似化合物、アフィニトール[エベロリムス、(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R、21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)−1,18−ジヒドロキシ−12−{(1R)−2−[(1S,3R,4R)−4−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−メトキシシクロヘキシル]−1−メチルエチル}−19,30−ジメトキシ−15,17,21,23,29,35−ヘキサメチル−11,36−ジオキサ−4−アザ−トリシクロ[30.3.1.04,9]ヘキサトリアコンタ−16,24、26,28−テトラエン−2,3,10,14,20−ペンタオン]、クルクミン、アプティバス(チプラナビル)、インテレンス(エトラビリン)、アドシルカ(タダラフィル)、サムスカ(トルバプタン)、ペプチド、DNA、RNA、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、およびウラシルが挙げられる。
F2−H (構造P−F2)
を有する(その立体異性体および塩を含む)。
F3−OH (構造P−F3)
を含む(その立体異性体および塩を含む)。
F4=O (構造P−F4)
を有する(その立体異性体および塩を含む)。
Xm1およびXm2は、それぞれ独立して、Cl、Br、F、I、およびOSO2Rm4からなる群から選択され;
Rm4およびRm6は、それぞれ独立して、置換されているか、置換されていないアルキル基、置換されているか、置換されていないアルコキシル基、置換されているか、置換されていないペルフルオロアルキル基、置換されているか、置換されていないハロゲン化アルキル基、置換されているか、置換されていないアリール基、および置換されているか、置換されていないヘテロアリール基からなる群から選択され;
Xm3〜Xm7は、それぞれ独立して、NHCORm4、ORm4、SRm4、NHRm4、OCORm4、Rm4、置換されているか、置換されていないアルコキシル、置換されているか、置換されていないアルキルチオ、置換されているか、置換されていないアルキルアミノ、置換されているか、置換されていないハロゲン化アルキル、H、F、Cl、Br、I、NO2、CN、CF3、NHCOCH3、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、OCOCH3、OCOC2H5、OC2H5、OC3H7、CH3、C2H5、およびC3H7からなる群から選択され;
nは整数であり;
Ym1は、CH2、O、SおよびNHからなる群から選択され;
Ym2およびYm3は、どちらかが、独立して、NHCORm4、H、OH、NHCOCH3、NHCOC2H5、Cl、F、BrおよびIからなる群から選択されるか、またはあわせて=Oであり;
Ym4は、Rm4、CH2、(CH2)n、O、SおよびNHからなる群から選択され;
Amは、α−アミノ酸、β−アミノ酸およびアミノ酸残基からなる群から選択され;
任意のCH2基は、O、SまたはNHと置き換わっていてもよく;
結合が、アリール基またはヘテロアリール環の任意の原子に接続していない場合、その結合は、環の任意の位置に接続していてもよい。
を有しており(その立体異性体および塩を含む)、式中、
Tは、HPCの輸送ユニットである。例えば、Tは、構造T−1、構造T−2、構造T−3、構造T−4、構造T−5、構造T−6、構造T−7、構造T−8、構造T−9、構造T−10、構造T−11、構造T−12、構造T−13、構造T−14、構造T−15、構造T−16、構造T−17および構造T−18からなる群から選択され;
Fgは、親薬物のHPCの機能ユニットである。Fgの例としては、F1、F2、F−MAおよびF−MBからなる群から選択される構造が挙げられる。
F3−L2−R (構造L−3)
を含む(その立体異性体および塩を含む)。
式中、
L41は、存在しないか、N、N−O、N−N(L3)、N−S、N−O−CH2−O、N−S−CH2−O、N−L3、N−O−L3、N−N(L3)−L5、およびL3からなる群から選択され;
Tは、段落0067と同様に定義される。
Tは、段落0067と同様に定義され;
L41は、段落0071と同様に定義される。
アスピリンおよび関連化合物のHPCの例
Zaは、O、S、NORa5、およびNRa5からなる群から選択され;
Xaは、存在しないか、O、P(O)ORa1、NH、NRa1およびSからなる群から選択され;
Raは、存在しないか、アルキル、シクロアルキル、アルキルオキシル、シクロアルキルオキシル、アルケニル、シクロアルケニル、ペルフルオロアルキル、シクロペルフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、シクロハロゲン化アルキル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールおよびヘテロアリール部分からなる群から選択され、任意のCH2は、独立して、O、S、CH=CH、C≡C、CHRa5、CRa5Ra6、アリールまたはヘテロアリール部分、医薬的に許容される任意の他の部分と置き換わっていてもよく;
Ra1およびRa2は、独立して、H、アルキル残基、シクロアルキル残基、アルキルオキシル残基、シクロアルキルオキシル残基、アルケニル残基、シクロアルケニル残基、ペルフルオロアルキル残基、シクロペルフルオロアルキル残基、ハロゲン化アルキル残基、シクロハロゲン化アルキル残基、アルキニル残基、シクロアルキニル残基、アリール残基およびヘテロアリール残基からなる群から選択され、任意のCH2は、独立して、O、S、CH=CH、C≡C、CHRa5、CRa5Ra6、アリールまたはヘテロアリール部分、医薬的に許容される任意の他の部分と置き換わっていてもよく;
Ra5およびRa6は、独立して、H、OH、Cl、F、Br、I、アルキル残基、シクロアルキル残基、アルキルオキシル残基、シクロアルキルオキシル残基、アルケニル残基、シクロアルケニル残基、ペルフルオロアルキル残基、シクロペルフルオロアルキル残基、ハロゲン化アルキル残基、シクロハロゲン化アルキル残基、アルキニル残基、シクロアルキニル残基、アリール部分およびヘテロアリール部分からなる群から選択され;
Ra7は、アルキル残基、シクロアルキル残基、アルキルオキシル残基、シクロアルキルオキシル残基、アルケニル残基、シクロアルケニル残基、ペルフルオロアルキル残基、シクロペルフルオロアルキル残基、ハロゲン化アルキル残基、シクロハロゲン化アルキル残基、アルキニル残基、およびアリール部分またはヘテロアリール部分を有するシクロアルキニルからなる群から選択され;
Tは、段落0067と同様に定義され;
Xa1は、O、および以下の構造
Ya1、Ya2、Ya3、Ya4、Ya5、Ya6、Ya7、およびYa8は、それぞれ独立して、H、HO、CH3COO、R8COO、HS、NO2、CN、CH3COS、NH2、CH3CONH、R8CONH、CH3、CH3CH2、C3H7、C4H9、CH3O、CH3CH2O、C3H7O、Cl、F、Br、I、CH3S、CHF2O、CF3O、CF3CF2O、C3F7O、CF3、CF3CF2、C3F7、C4F9、CH3SO2、Ra8SO2、CH3SO、Ra8SO、CH3CO、およびCH3CH2COからなる群から選択され;
Ra8は、アルキル、シクロアルキル、アルキルオキシル、シクロアルキルオキシル、アルケニル、シクロアルケニル、ペルフルオロアルキル、シクロペルフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、シクロハロゲン化アルキル、アルキニル、およびアリール部分またはシクロアリール部分を有するシクロアルキニル残基からなる群から選択される。
Rt、Rt1およびRt2は、段落0040のそれぞれR、R1およびR2と同じように定義されており;
Rt7は、CH3、C2H5、C3H7、または他の低級アルキル基をあらわし;
Xは、O、S、NOR4またはNR4をあらわす。
特定の実施形態では、HPCは、以下の構造P−NSAIA−5
Tは、段落0067と同様に定義され;
Ya1、Ya2、Ya3、Ya4は、段落0089と同様に定義され;
Yaは、Ya1、Ya2、Ya3、およびYa4と同じように定義される。
本開示の別の態様は、少なくともHPCを含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、医薬的に許容されるキャリアをさらに含む。
i)生物学的障壁を透過させる方法
本開示の別の態様は、生体被験者において1箇所以上の生物学的障壁を透過させるのに、本開示の組成物を用いる方法に関する。この方法は、生体被験者に、HPCまたはその医薬組成物を投与する工程を含む。一実施形態では、HPCは、親薬物よりも約10倍より速い、約50倍より速い、約100倍より速い、約300倍より速い、約500倍より速い、約1,000倍より速い、約10,000倍より速い、またはそれ以上速い、1箇所以上の生物学的障壁の透過速度を示す。
本開示の別の態様は、生体被験者において、ある状態の診断に本開示の組成物を用いる方法に関する。この方法は、以下の工程を含む。
(1)HPCを含む組成物を生体被験者に投与すること;
(2)生体被験者中の、HPC、HPCまたはHPC代謝物の機能ユニットの存在、位置または量を検出することと;
(3)生体被験者において、ある状態を決定すること。
(a)放射性同位体、例えば、35S、14C、13C、15N、125I、3H、および131I。診断薬剤を、当該技術分野で知られている技術を用いて放射性同位体を標識することができ、放射能活性は、シンチレーション計測を用いて測定することができ、それに加え、診断薬剤は、炭素および窒素を標識するための電子常磁性共鳴のためにスピン標識してもよい。
(b)蛍光薬剤、例えば、BODIPY、BODIPY類似化合物、希土類キレート(ユーロピウムキレート)、フルオレセインおよびその誘導体、FITC、5,6 カルボキシフルオレセイン、ローダミンおよびその誘導体、ダンシル、リサミン、フィコエリトリン、緑色蛍光タンパク質、黄色蛍光タンパク質、赤色蛍光タンパク質およびTexas Red。蛍光性は、蛍光光度計を用いて定量することができる。
(c)種々の酵素−基質薬剤、例えば、ルシフェラーゼ(例えば、ホタルルシフェラーゼおよびバクテリアのルシフェラーゼ)、ルシフェリン、2,3−ジヒドロフタラジンジオン、リンゴ酸脱水素酵素、ウレアーゼ、ペルオキシダーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRPO)、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、糖オキシダーゼ(例えば、グルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、およびグルコース−6−ホスフェートデヒドロゲナーゼ)、ヘテロ環オキシダーゼ(例えば、ウリカーゼおよびキサンチンオキシダーゼ)、ラクトペルオキシダーゼ、マイクロペルオキシダーゼなど。酵素−基質組み合わせの例としては、例えば:(i)西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRPO)と、基質としてハイドロジェンペルオキシダーゼ、ここで、ハイドロジェンペルオキシダーゼは、染料前駆体(例えば、オルトフェニレンジアミン(OPD)または3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン塩酸塩(TMB))を酸化する;(ii)アルカリホスファターゼ(AP)と、発色基質としてp−ニトロフェニルホスフェート;および、(iii)β−D−ガラクトシダーゼ(β−D−Gal)と、発色基質(例えば、p−ニトロフェニル−β−D−ガラクトシダーゼ)または蛍光基質である4−メチラムベリフェリル−β−D−ガラクトシダーゼ。
本開示の別の態様は、望ましい特徴に必要とされるHPCをスクリーニングする方法に関する。
(1)リンカーを介し、試験する機能ユニットを輸送ユニットに共有結合し(または、リンカーを介し、試験する輸送ユニットを機能ユニットに共有結合し、試験組成物を作ること、または、試験するリンカーを介し、機能ユニットを輸送ユニットに共有結合し)、試験組成物を作ることと;
(2)この試験組成物を生体被験者に投与することと;
(3)この試験組成物が、望ましい性質または特徴を有しているかどうかを決定することを含む。
本開示の別の態様は、生体被験者において、ある状態の治療に本開示の組成物を用いる方法に関する。この方法は、上述の医薬組成物を生体被験者に投与することを含む。
本開示の別の態様は、親薬物のHPCまたはその医薬組成物を生体被験者または被検体に投与することによる、生体被験者または被検体において、ある状態の治療に親薬物のHPC、またはその医薬組成物を用いる方法に関する。特定の実施形態では、この方法で用いられるHPCの親薬物は、NSAIAである。特定の実施形態では、この方法で用いられるHPCの親薬物は、プロスタグランジンである。特定の実施形態では、この方法で用いられるHPCの親薬物は、マスタードである。特定の実施形態では、この方法で用いられるHPCの親薬物は、ペプチドである。特定の実施形態では、この方法で用いられるHPCの親薬物は、β−ラクタムである。
(1)代謝性障害、例えば、異常な血糖値、異常な血中脂質濃度、糖尿病(I型および/またはII型)および糖尿病によって誘発される合併症(糖尿病性網膜症、壊死性潰瘍、および糖尿病性タンパク尿;
(2)異常な血圧、例えば、高血圧および低血圧;
(3)腫瘍、例えば、良性腫瘍、乳癌、結腸直腸癌、口腔癌、肺癌または他の呼吸器系の癌、皮膚癌、子宮癌、膵臓癌、前立腺癌、性器癌、泌尿器癌、白血病または他の血液およびリンパ組織の癌。
(4)心疾患、例えば、心臓発作、不安定狭心症、閉塞性末梢動脈疾患および卒中;
(5)神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病;
(6)皮膚の状態、例えば、乾癬および乾癬による障害、座瘡、嚢腫性座瘡、膿で満たされたバンプまたは赤みがかったバンプ、面皰、丘疹、膿疱、結節、類表皮嚢胞、毛状角化症、異常な血管性皮膚、出生児斑、ほくろ(母斑)、軟性線維腫、硬皮症、白斑および関連する疾患、老化によるしみ(肝斑);
(7)自己免疫疾患、例えば、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス(SLE)、自己免疫性肝炎、強皮症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、多発性筋炎、硬皮症、橋本甲状腺炎、若年性糖尿病、アジソン病、白斑、悪性貧血、糸球体腎炎、肺線維症、多発性硬化症(MS)およびクローン病;
(8)眼の疾患、例えば、緑内障、眼球の高血圧、眼の手術後の視力喪失、嚢胞様黄斑変性および白内障による、温血動物の視力障害;
(9)疼痛;
(10)損傷;
(11)炎症に関連する状態、例えば、前立腺の炎症(前立腺炎)、前立腺膀胱炎、線維化による前立腺肥大、痔、川崎症候群、胃腸炎、1型膜性増殖性糸球体腎炎、バーター症候群、慢性ブドウ膜炎、強直性脊椎炎、血友病性関節症、炎症による痔、照射後(人工的な)直腸炎、慢性潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、腺窩炎、歯周炎、関節炎、および肝臓、肺、胃、脳、腎臓、心臓、耳、眼、鼻、口、舌、結腸、膵臓、胆嚢、十二指腸、直腸と胃、直腸結腸、腸、静脈、呼吸器系、脈管、肛門直腸および肛門掻痒からせんなる群から選択される臓器における炎症状態;
発熱;
(12)熱;
(13)血小板凝集に関連する状態、例えば、術後の血栓塞栓症、頸動脈内膜剥離術、冠動脈血管形成術後の狭窄の再発、慢性心房細動における血栓塞栓症の合併症、大動脈冠動脈バイパス術による閉塞、心臓発作、卒中、多発脳梗塞性認知症、認知症、血液透析シャントの血栓、および患者の人工心臓弁での動脈塞栓による合併症;
(14)月経困難症;
(15)アレルギー;
(16)喘息;
(17)高リスク女性における子癇前症性中毒症、
(18)IUDに関連する子宮出血、
(19)放射能によって誘発される状態、および
(20)骨疾患、例えば、骨粗鬆症、パジェット病および骨への転移
が挙げられる。
(1)ヒトまたは動物における出生異常または繁殖異常、例えば、小型鳥類の出産の誘発(分娩)または堕胎(例えば、PGE2またはPGF2、場合によってはプロゲステロンアンタゴニストであるミフェプリストンと併用)、および卵子結合処置;
(2)消化性潰瘍(PGEおよび類似化合物);
(3)肢の重篤なレイノー現象または虚血(例えば、イロプロスト、シサプロスト); (4)血圧異常、例えば、高血圧、低血圧および肺高血圧;
(5)心血管の状態または機能不全、例えば、血小板の凝集を阻害すること、特定のチアノーゼ性心疾患を有する新生児において動脈管開存症が閉じるのを阻害すること(PGE1)、心臓発作、不安定狭心症、閉塞性末梢動脈疾患および卒中を阻害すること;
(6)眼の疾患、例えば、緑内障(例えば、眼球の低血圧活性を有する、合成プロスタミド類似化合物であるビマトプラスト眼用溶液の形態で)、眼球の高血圧、眼の手術後の視力喪失、嚢胞様黄斑変性および白内障による、温血動物の視力障害;
(7)性的不全、例えば、勃起障害、術後のペニスのリハビリ(例えば、アルプロスタジルとしてPGE1)または女性の性的不全;
(8)骨の疾患、例えば、骨粗鬆症、パジェット病および骨の転移、
(9)胃腸の状態、
(10)炎症、
(11)ショック、
(12)不妊症;
(13)毛髪の成長の刺激、
(14)まつ毛の成長の刺激
が挙げられる。
特定の実施形態では、本開示のHPCが、1箇所以上の生物学的障壁を通過する能力が優れているため、必ずしも全身投与(例えば、経口投与または非経口投与)する必要はなく、ある状態が生じる位置に到達するように、HPCを局所投与(例えば、局所または経皮)してもよい。HPCを局所投与し、透過させることで、親薬剤または親薬物を全身投与する場合と比較して、かなり低い量または投薬量のHPCで、薬剤を同じ局所濃度で届けることができる。または、全身投与では得られないような高濃度の局所濃度は、可能な場合でも、全身投与でかなり高い投薬量の薬剤を必要とする。局所濃度が高いHPCは、または開裂した場合だと親薬剤は、ある状態を親薬剤が全身送達された場合よりももっと有効に、かなり速く治療することができ、以前は不可能であったか、観察されていない新しい状態を治療することができる。HPCの局所投与によって、生体被験者が、全身投与によって生じる苦痛を感じる可能性、例えば、薬剤を全身暴露したことと関連する有害な反応、胃腸/直腸での影響を減らすことができる。さらに、局所投与によって、HPCは、複数の生物学的障壁を通過し、例えば、全身循環によって全身に到達することができ、全身投与(例えば、注射)の必要性を避け、非経口注射と関連する疼痛を取り除くことができる。
(少なくとも1つのカルボキシル基を含有する親薬物からHPCを調製)
特定の実施形態では、構造F1−OHを有する親化合物を、構造L−1
F1−L2−T
構造L−1
を有するHPC(これらの立体異性体および医薬的に許容される塩を含む)に変換し、ここで、Tは、段落0067と同様に定義される。
T−L2−H + F1−Wa + 塩基 → F1−L2−T + 塩基 + HWa
スキーム1.親化合物からHPCを調製
F1−O- Ba + + T−L2−Wb・HWb → F1−L2−T +HWb +BaWb スキーム2.親化合物からHPCを調製
9−cis−レチン酸ナトリウム30g(0.1mol)を、アセトニトリル100mlに溶解した。この反応混合物に、2−ブロモ−N,N−ジエチルエチルアミン・HBr26.1g(0.1mol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣にエタノール200mlを加えた。固体を濾過によって除去した。この溶液を乾燥するまでエバポレーションした。この反応混合物に酢酸エチル100mlを加えた。ヘキサン(100ml)を加えた。固体生成物を濾過によって集めた。乾燥させた後、望ましい生成物36gを得た(75%)。吸湿性生成物;水への溶解度:30mg/ml;元素分析:C26H42BrNO2;MW:480.52;計算値% C:64.99;H:8.81;Br:16.63;N:2.91;O:6.66;実測値% C:65.03;H:8.80;Br:16.60;N:2.89;O:6.68。
特定の実施形態では、構造F2−Hを有する親化合物を、構造L−2を有するHPC
F2−L4−L2−T
構造L−2
に変換し(これらの立体異性体および医薬的に許容される塩を含む)、ここで、Tは、段落0067と同様に定義される。
T−L2−L4−Wc + F2−H + 塩基 → F2−L4−L2−T + 塩基 + HWc
スキーム3.親化合物からHPCを調製
レチノール28.6g(0.1mol)をアセトニトリル300mlに溶解した。この反応混合物に、トリエチルアミン25mlを加えた。この反応混合物に、N,N−ジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩16gを加えた。この混合物を室温で5時間撹拌した。固体を濾過によって除去した。この溶液を乾燥するまでエバポレーションした。残渣に酢酸エチル500mlを加えた。この混合物を撹拌しつつ、5%酸ナトリウム溶液200mlを加えた。有機溶液を集め、水で洗浄した。乾燥させた後、望ましい生成物31gを得た(75.5%)。吸湿性生成物;元素分析:C H ClNO;MW:408.02;計算値% C:70.65;H:9.39;Cl:8.69;N:3.43;O:7.84;実測値% C70.60;H:9.46;Cl:8.71;N:3.42;O:7.81。
特定の実施形態では、構造F3−OHを有する親化合物を、構造L−3を有するHPC F3−L2−R
構造L−3
に変換する(これらの立体異性体および医薬的に許容される塩を含む)。
R−L2−H + F3−Wd + 塩基/酸 → F3−L2−R + 塩基/酸 + HWd
スキーム4.親化合物からHPCを調製
3−フルオロ−L−フェニルアラニン18.3g(0.1mol)をイソプロパノール150mlに懸濁させた。この混合物にp−トルエンスルホン酸一水和物25gおよびベンゼン100mlを加えた。この混合物を、水が生成しなくなるまで還流した(新しいベンゼンおよびイソプロパノールをさらに必要とする場合もある)。室温まで冷却した後、反応混合物を撹拌しつつ、酢酸エチル500mlおよび5%NaHCO3(600ml)を加えた。酢酸エチル層を集め、5%NaHCO3(200ml×1回)および水(100ml×3回)で洗浄した。この溶液を無水Na2SO4で乾燥させ、硫酸ナトリウムを濾過によって除去し、酢酸エチルで洗浄した。この溶液を乾燥するまでエバポレーションした。HCl気体(4g)の酢酸エチル(100ml)溶液を残渣に加えた。固体を濾過によって集め、酢酸エチルで洗浄した。乾燥させた後、望ましい生成物23gを得た(87.9%)。元素分析:C12H17ClFNO2;MW:261.73;計算値% C:55.07;H:6.55;Cl:13.54;F:7.26;N:5.35;O:12.23;実測値% C:55.02;H:6.57;Cl:13.57;F:7.24;N:5.33;O:12.27。
F4=L41−T
構造L−4
に変換し(これらの立体異性体および医薬的に許容される塩を含む)、ここで、
L41は、段落0032と同様に定義され;Tは、段落0067と同様に定義される。
T−L1−H2 + F4=O = F4=L1−T + H2O
スキーム5.親化合物からHPCを調製
N,N−ジエチルエチレンジアミン11.7g、酢酸8g、プロゲステロン31.5gをトルエン500mlに溶解した。この混合物を還流させ、水を除去した。水を除去した後、混合物が乾燥するまでエバポレーションし、N−ジエチルアミノエチルプロゲステロンイミン酢酸塩40gを得た(85%)。C29H48N2O3 元素分析:C29H48N2O3;MW:472.71;計算値% C:73.68;H:10.23;N:5.93;O:10.15;実測値% C:73.62;H:10.27;N:5.91;O:10.28。
N−(N’,N’−ジメチルアミノプロピオンオキシル)アミン・酢酸[(CH3)2NCH2CH2COONH2・CH3COOH]13.2gおよびプロゲステロン31.5gをアセトニトリル200mlに溶解した。この混合物に、乾燥したモレキュラーシーブ100gを加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。モレキュラーシーブを除去し、この溶液を乾燥するまでエバポレーションした。N−(N,N−ジメチルアミノプロピオンオキシルプロゲステロンイミン・酢酸の収量は42gであった(85.9%)。元素分析:C28H44N2O5;MW:488.66;計算値% C:68.82;H:9.07;N:5.73;O:16.37;実測値% C:68.78;H:9.09;N:5.71;O:16.42。
4−アミノベンゾエート N,N−ジエチルアミノエチルエステル・HCl塩[4−(CH3CH2)2NCH2CH2OCOC6H4NH2・HCl]25gおよびプロゲステロン31.5gをアセトニトリル200mlに溶解した。この混合物に、乾燥したモレキュラーシーブ100gを加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。モレキュラーシーブを除去し、この溶液を乾燥するまでエバポレーションした。N−(4−N,N−ジエチルアミノエトキシカルボニル)フェニルプロゲステロンイミン・HCl塩(84%)の収量は48gであった;元素分析:C34H49ClN2O3;MW:569.22;計算値% C:71.74;H:8.68;N:4.92;O:8.43;Cl:6.23;実測値% C:71.70;H:8.70;N:4.89;O:8.46;Cl:6.25。
HPCがヒトの皮膚を通る透過速度を、Franzセルによってin vitroで測定した。Franzセルは、上部のサンプルチャンバーと底部の受容体チャンバーの2つのチャンバーを有している。上部チャンバーと受容体チャンバーとに分けられたヒトの皮膚組織(厚み360〜400μm)は、前側または後側の大腿部から切り離したものである。
オネート・HCl塩(C)、3−ピペリジンメチル 5−(2,5−ジメチルフェノキシ)−2,2−ジメチルペンタノエート・HCl塩(D)、ジエチルアミノエチル (S)−3−(ベンゾイルアミノメチル)−5−メチルヘキサノエート・HCl塩(E)、N−アセチル−3−(3,4−ジアセチルオキシ−フェニル−L−アラニン(F)ナトリウム塩、N−アセチル−D−3,5,3’,5’−テトラヨードチロニンナトリウム塩(G)、2−[4−(4−クロロベンゾイル)フェノキシ]−2−メチル−プロピオン酸ナトリウム塩(H)、5−(2,5−ジメチルフェノキシ)−2,2−ジメチルペンタン酸ナトリウム塩(I)、および(S)−3−(ベンゾイルアミノメチル)−5−メチルヘキサン酸ナトリウム塩(J)であった。
表2.HPCおよびそれらの親化合物のin vitroでの透過速度
この実施例で使用したイブプロフェンのHPCは、ジエチルアミノエチル 2−(p−イソブチルフェニル)プロピオネート・クエン酸であった。HPCは、in vivoでその親薬物にすみやかに変化するため、その濃度は、親薬物または関連化合物の濃度であった。
イブプロフェンのHPC(10%水溶液)0.3mmol/kgを、雄ラットの剪毛した背中(10cm2)に塗布した。表3は、塗布してから2時間後に、イブプロフェンおよびジエチルアミノエチル 2−(p−イソブチルフェニル)プロピオネート・HCl(イブプロフェンアミン)がラットの臓器に分散していることを示した。
表3.1.ラットの臓器におけるイブプロフェンおよびイブプロフェンアミンの分散
イブプロフェンのHPC(10%水溶液)0.3mmol/kgを、雄のウサギ(2.5〜3.0kg)の毛を剃った背中(30cm2)に塗布した。表3.2は、塗布してから2時間後の、ウサギの臓器におけるイブプロフェンおよびイブプロフェンアミンの量を示した。
表3.2.ウサギの臓器におけるイブプロフェンおよびイブプロフェンアミンの分散
HPCは、in vivoで親薬物にすみやかに変換されるため、その濃度は、親薬物または関連化合物の濃度であった。
ジエチルアミノエチル 2−(p−イソブチルフェニル)プロピオネート・クエン酸塩(10%水溶液)0.3mmol/kgを、雌のヒツジの背中(100cm2)に塗布した。イブプロフェン30±8nmol/mlおよびイブプロフェンアミン5±3nmol/mlが、塗布から2時間後に乳で見られた。この結果から、HPCは、乳血液関門を明らかに透過することができることを示した。
20匹の雄のラットを4つの群に分けた(n=5)。0.5mmol/kgのジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl塩をラットに筋肉投与する(70%エタノール中、20%)か、または経皮投与し(70%エタノール中10%を、毛を剃った背中10cm2に)、0.5mmol/kgのアスピリンをラットに筋肉投与する(70%エタノール中、20%)か、または経皮投与した(70%エタノール中10%を、毛を剃った背中10cm2に)。試験化合物を投与してから30分後、60分後、120分後、240分後、480分後に、ラットを断頭し、通常のKrebs−Henseleitバッファー(ヘパリンナトリウム含有、pH7.4)(10mL/min)をかん流し、血液を除去した。組織分断機を30,000rpmで用い(約2分間)、脳組織をメタノール3〜5mlですぐに均質化した。この混合物を16,000rpmで5分間遠心分離処理した。上澄み(2ml)を集め、乾燥するまでエバポレーションした。残渣を適切な濃度まで希釈し、サリチル酸の量をLS−MS−MSで決定した。結果を表4.2aに示した。この結果は、アスピリンのHPCが、血液脳関門をきわめて効率よく透過したが、アスピリンは透過することができなかったことを示している。
表4.2a.ラットの脳組織におけるサリチル酸の量
表4.2b.ラットの血漿および脳におけるサリチル酸の量
表4.2c.ラットの血漿および脳におけるイブプロフェンの量
27匹の雄ラットを4つの群に分けた(n=7)。0.3mmol/kgのジエチルアミノエチルアセチルサリチレートHCl塩をラットに筋肉投与する(70%エタノール中、20%)か、または経皮投与し(70%エタノール中10%を、剪毛した背中10cm2に)、0.3mmol/kgのアスピリンをラットに筋肉投与する(70%エタノール中、20%)か、または経皮投与した(70%エタノール中10%を、剪毛した背中10cm2に)。試験化合物を投与してから1時間後、8時間後、18時間後に、ラットを殺処分し、脳脊髄液(CSF)を採取した。ラットCSFにおけるサリチル酸の量を測定した。結果を表4.3に示した。この結果は、アスピリンのHPCが、血液脳脊髄液関門をきわめて効率よく透過したが、アスピリンは透過することができなかったことを示している。
表4.3.ラットの脳脊髄液(CSF)におけるサリチル酸の量
12匹の雄ビーグル犬を4つの群に分けた(n=3)。0.3mmol/kgのジエチルアミノエチル 2−(p−イソブチル−フェニル)プロピオネート・HCl塩をビーグル犬に筋肉投与する(70%エタノール中、20%)か、または経皮投与し(70%エタノール中10%を、犬の背中100cm2に)、0.3mmol/kgの2−(p−イソブチル−フェニル)プロピオン酸(イブプロフェン)をビーグル犬に筋肉投与する(70%エタノール中、20%)か、または経皮投与した(70%エタノール中10%を、犬の背中100cm2に)試験化合物を投与してから1時間後、8時間後、18時間後に滑液(CF)を採取し、ビーグル犬のCFにおけるイブプロフェンの量をそれぞれ測定した。結果を表4.4aに示した。この結果は、イブプロフェンのHPCが、血液滑液関門を効率よく透過したが、イブプロフェンは透過することができなかったことを示す。
表4.4a.ビーグル犬の滑液(CF)におけるイブプロフェンの量
表4.4b.ビーグル犬の軟骨組織におけるイブプロフェンの量
蛍光顕微鏡試験のために、30mgの5−(ジメチルアミノ)ナフタレン−1−スルホン酸またはそのHPC、N−2−ジエチルアミノエチル 5−ジメチルアミノ−1−ナフタレンスルホンアミド・HCl塩を75%エタノール0.5mlに溶解し、剪毛したラットの背中に塗布した(3×3cm)。15分間後または3時間後に、ラットを殺処分し、臓器を採取し、凍結させた。凍結した組織(脳、肝臓および筋肉)を薄く切り、ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)染色で染色した。結果を図9の写真1〜9に示した。
0.3mmol/kgのジエチルアミノエチルアセチルサリチレートHCl塩(純水中、10%)をラットの背中(10cm2)に塗布し、CO2で殺処分した。このラットを5時間振とうし、ラットの臓器におけるHPCおよび親薬物を測定した。この結果(表6)は、HPCが、細胞間および細胞内の流体によって生体被験者の全身に分散し、必ずしも全身循環を通っているわけではないことを示している。
表6.CO2で殺したラットの臓器における、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートおよび代謝物の分散(in vivo、HPCは、非常に短時間で親薬物に変化すると思われるため、その濃度は、親薬物の濃度である)
本開示の結果は、皮膚を非常に効率よく透過したHPCは、血液脳関門、血液乳関門および他の生物学的障壁の効率よく透過することを示した。薬物の膜透過速度は何百倍に増加し、薬物の薬理効果および臨床的な反応が顕著に高まり、したがって、必要な薬物投薬量を減らすことができ、副作用を顕著に減らすことができ、新しい適応症を与えることができた。
表7a.イブプロフェンおよびそのHPCの解熱活性
表7b.アスピリンおよびそのHPCの解熱活性
ジエチルアミノエチル 2−(p−イソブチルフェニル)プロピオネート・クエン酸の水溶液をラットの足蹠にそれぞれ、C群(2mg/kgのHPC)、D群(5mg/kgのHPC)、E群(10mg/kgのHPC)およびF(20mg/kgのHPC)を経皮投与し、100mg/kgのイブプロフェン(B群)、100mg/kg(G群)および50mg/kg(H群)のジエチルアミノエチル 2−(p−イソブチルフェニル)プロピオネート・クエン酸を経口投与した。1時間後、カラゲニン溶液0.05mlをラットの足蹠に経皮投与した。1時間後、ジエチルアミノエチル 2−(p−イソブチルフェニル)プロピオネート・クエン酸の水溶液をラットの足蹠にそれぞれ、C群(2mg/kgのHPC)、D群(5mg/kgのHPC)、E群(10mg/kgのHPC)およびF(20mg/kgのHPC)を経皮投与した。
アスピリンおよびそのHPCであるジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl塩の低血糖効果の試験を、2型糖尿病ラットモデル[SLAC/GK(GotoおよびKakisaki)]で行った。300mg/kg、200mg/kg、100mg/kg、および50mg/kgのアスピリンおよびジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl塩(HPC)をGKラット(n=5×8)に経口投与し、100mg/kg、50mg/kg、および30mg/kg(70%エタノール中、10%)のアスピリンおよびジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl塩をラット[もの(n=5×6)]の背中(約7cm2)に6週間にわたって1日1回経皮投与した。第3週から第6週まで、血糖値を週に3回測定した(非空腹時)。結果を表9に示した。
表9.GKラット(12〜14週齢)における、アスピリンおよびジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl塩の抗糖尿病(II型)活性
本開示のHPCは、ラットモデル(SLAC/GK、2型糖尿病、n=7)の血糖値を下げた。30mg/kgの8% ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl塩(P−1、25%エタノール中);4−アセトアミドフェニルサリチルイルジメチルアミノブチレート・HCl(P−6、25%エタノール中)、ジエチルアミノエチル 5−(2,4−ジフルオロフェニル)アセチルサリチレート・5−(2,4−ジフルオロフェニル)アセチルサリチル酸塩(P−8、25%エタノール中)、ジエチルアミノエチルサリチルサリチレート・HCl塩(P−9、25%エタノール中)、ジエチルアミノエチルサリチレート・AcOH(P−10、25%エタノール中)、ジエチルアミノエチル 5−アセトアミド−アセチルサリチレート・HCl(P−58、25%エタノール中)、ジエチルアミノエチルアセチルサリチルサリチレート・HCl塩(P−59、25%エタノール中)、ジエチルアミノエチルアセチルサリチルサリチルサリチレート・HCl塩(P−60、25%エタノール中)をGKラット(SLAC/GK、14〜16週齢)および正常なSDラット(SLAC/SD、14〜16週齢)の背中(6cm2、剪毛済)に6週間にわたって1日1回(午前8時に)経皮投与した。
表10a NSAIAのHPCの抗糖尿病(II型)活性
表10b.NSAIAのHPCの抗糖尿病(II型)活性
表10c DB/DBマウスにおける、NSAIAのHPCの抗糖尿病活性
表10d.DB/DBマウスにおける、NSAIAのHPCの抗糖尿病活性
表10e.DB/DBマウスにおける、NSAIAのHPCの血中脂質低下活性
表10f.DB/DBマウスにおける、NSAIAのHPCの血中脂質低下活性
HPCは、ラットモデル(SLAC:NOD−IDDM、1型糖尿病、n=7)において強い抗糖尿病(1型)活性を示した。ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・アセチルサリチル酸塩(P−1、アセトン中);4−アセトアミドフェニルサリチルイルジメチルアミノブチレート・HCl(P−6)、ジエチルアミノエチル 5−(2,4−ジフルオロフェニル)アセチルサリチレート・5−(2,4−ジフルオロフェニル)アセチルサリチル酸塩(P−8)、ジエチルアミノエチルサリチルサリチレート・AcOH(P−9)、ジエチルアミノエチル 5−アセトアミド−アセチルサリチレート・HCl(P−58)、ジエチルアミノエチル 2−(p−イソブチルフェニル)プロピオネート・クエン酸(P−59)、ジエチルアミノエチルアセチルサリチルサリチレート・アセチルサリチルサリチルサリチル酸塩(P−60)(約20mg/kgのNSAIAに等しい)の10%水溶液を、マウスの剪毛した背中(約1.5cm2)に7週間にわたって1日に2回(午前8時および午後5時)経皮投与した。
表11.NSAIAのHPCの抗糖尿病(I型)活性
* このデータは第4週のものである。コントロール群のすべてのマウスは、第6週の前に死亡した。
25%エタノール中、約0.8mlの8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClを体の任意の皮膚部分に1日に2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。糖尿病が治るまで(一生の場合も)、このプロセスを続ける。
糖尿病(II型)になる高いリスクを持っている人(例えば、体重過多な人、糖尿病(II型)の家族歴がある人、糖尿病(II型)に関連する変異遺伝子をもつ人)の場合、25%エタノール中、約0.3mlの8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClを体の任意の皮膚部分に1日に1回または2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。
25%エタノール中、約0.8mlの8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClを体の任意の皮膚部分に1日に2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。糖尿病が治るまで(一生の場合も)、このプロセスを続ける。
糖尿病(I型)になる高いリスクを持っている人(例えば、双子の姉妹または兄弟が糖尿病(I型)の人、糖尿病(II型)の家族歴がある人、糖尿病(II型)に関連する変異遺伝子をもつ人)の場合、25%エタノール中、約0.4mlの8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClを体の任意の皮膚部分に1日に1回または2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。
25%エタノール中、約0.8mlの8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClを体の任意の皮膚部分に1日に2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。異常な血中脂質濃度が治るまで(一生の場合も)、このプロセスを続ける。
異常な血中脂質濃度になる高いリスクを持っている人(例えば、双子の姉妹または兄弟が異常な血中脂質濃度の人、異常な血中脂質濃度の家族歴がある人、異常な血中脂質濃度に関連する変異遺伝子をもつ人)の場合、25%エタノール中、約0.3mlの8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClを体の任意の皮膚部分に1日に1回または2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。
特定の機構に捉われることなく、COX−1およびCOX−2は、動物の免疫応答において非常に重要な役割をはたす。NSAIAは、COX−1およびCOX−2を阻害する。NSAIAのHPCは、乾癬、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス(SLE)、および他の自己免疫疾患の治療に非常に有用な場合がある。
マラセジアを多量に含む懸濁物[Rosenberg、E.W.ら、Mycopathologia、72、147−154(1980)]を、中国の白ウサギ(n=4×6)の背中の剪毛した皮膚に2週間にわたって1日に2回塗布し(午前8時と午後5時)、乾癬に似た病変を作成した。マラセジアを塗布(午前7時および午後3時)してから3時間後(午前10時および午後6時)に、同じ領域にHPC(5%水溶液)を塗布した。この病変は、3−ピペリジンメチル 2−(p−イソブチルフェニル)プロピオネート・HCl、ジエチルアミノエチル 1−メチル−5−(4−メチルベンゾイル)−1H−ピロール−2−アセテート・HCl、ジエチルアミノエチル 5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロール−2−アセテート・HCl、ジエチルアミノエチル 1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ−[3,4−b]インドール−1−アセテート・HCl、ジエチルアミノエチル 2−アミノ−3−(4−ブロモ−ベンゾイル)ベンゼンアセテート・HCl、ジエチルアミノエチル 3−クロロ−4−(2−プロペニルオキシ)ベンゼンアセテート・HCl、ジエチルアミノエチル 1−(4−クロロベンゾイル−5−メトキシ−2−メチル−1H−インドール−3−アセトキシアセテート・HCl、ジエチルアミノエチル 4−(4−クロロフェニル)−2−フェニル−5−チアゾールアセテート・HCl、およびジエチルアミノエチル 3−(4−クロロフェニル)−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−アセテート・HClからなる群から選択される1種類のHPCを塗布してから10日後に治癒した。
25%エタノール中、8% N,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約1.5ml(乾癬領域の大きさに依存する)を乾癬または乾癬領域の周辺の皮膚に1日に2回噴霧する。この治療を乾癬が消えるまで続ける(一生であってもよい)。
25%エタノール中、8% N,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約1ml(罹患した領域の大きさに依存する)を尋常性座瘡の皮膚または尋常性座瘡領域の周辺の皮膚に1日に2回噴霧する。この治療を尋常性座瘡が消えるまで続ける。
乾癬および/または任意の他の皮膚障害になる高いリスクを持っている人(例えば、双子の姉妹または兄弟が乾癬および/または任意の他の皮膚障害になった人、乾癬および/または任意の他の皮膚障害の家族歴がある人)の場合、25%エタノール中、約0.3mlの8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClを体の任意の皮膚部分に1日に1回または2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。
25匹の中国の白ウサギを、剪毛した背中で切り、同じ大きさの傷を作った。このラビットを2つの群に分け、片方の群はHPCで治療し、もう片方の群は、なんら治療をしないコントロール群であった。治療した群では、HPC(5%水溶液)を傷に近い領域(5×5cm2)に塗布した。治療したウサギの傷跡の平均的な大きさは、治療していないウサギの3分の1であり、傷跡は、通常の傷のない組織と同様にやわらかかった。
25%エタノール中、5% ジエチルアミノエチル 1−メチル−5−(4−メチルベンゾイル)−1H−ピロール−2−アセテート・HCl約0.7ml(罹患した領域の大きさに依存する)を上述の傷の周囲の皮膚に1日に2回噴霧する。この状態が消えるまで、この治療を続ける。
ほとんどのNSAIAは、治療に有効な量で傷跡の障壁を透過することができないが、本開示のHPCは、傷跡の障壁を透過することができ、抗炎症活性を有し、創傷治癒に役立たせることができる。
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.8mlを、頸部、顔面または体の任意の皮膚部分に1日に2回噴霧する。脊髄損傷が消えるまで、この治療を続ける(一生であってもよい)。
炎症(体内の免疫系が自身の細胞を攻撃する)は、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性硬化症(MS)、乾癬、および他の自己免疫疾患と関連がある。
表26a.8週齢のMRL/LPRマウスに対するジエチルアミノエチルアセチルサリチレートでの治療効果
表26b.16週齢のMRL/LPRマウスに対するジエチルアミノエチルアセチルサリチレートでの治療効果
25%エタノール中、8%N,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約2mlを、円板状エリテマトーデスの皮膚または円板状エリテマトーデス領域の周囲の皮膚に1日に2回噴霧する。円板状エリテマトーデスが消えるまで、この治療を続ける(一生であってもよい)。
25%エタノール中、8%N,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約1.5mlを、罹患した臓器の近くにある皮膚または体の任意の部分にある皮膚に1日に2回噴霧する。この状態が消えるまで、この治療を続ける(一生であってもよい)。
円盤状エリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデスになる高いリスクを持っている人(例えば、双子の姉妹または兄弟が円盤状エリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデスの人、円盤状エリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデスの家族歴がある人、円盤状エリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデスに関連する変異遺伝子をもつ人)の場合、25%エタノール中、約0.3mlの8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClを体の任意の皮膚部分に1日に1回または2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。
25%エタノール中、8%N,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.7mlを、多発性硬化症にかかった臓器の近くにある皮膚または体内の任意の部分にある皮膚に1日に2回噴霧する。この状態(MS)が消えるまで、この治療を続ける(一生であってもよい)。
多発性硬化症になる高いリスクを持っている人(例えば、双子の姉妹または兄弟が多発性硬化症の人、多発性硬化症の家族歴がある人、多発性硬化症に関連する変異遺伝子をもつ人)の場合、25%エタノール中、約0.3mlの8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClを体の任意の皮膚部分に1日に1回または2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。
炎症と癌との関連は、十分に知られている。Dr.Thea D.Tlstyは、彼の発表にて(Keystone Symposia:Inflammation and Cancer、Breckenridge、Colorado、USA、2005年2月27日〜2005年3月3日)、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)が、アロマターゼ活性、血管形成、増殖、侵入、プロスタグランジン合成を刺激すると述べた。プロスタグランジンが増えると、アポトーシスが阻害される。アスピリンおよび他のNSAIAは、COX−1およびCOX−2を阻害する。結腸直腸癌、食道癌、卵巣癌または他の癌の全体的な相対リスクは、アスピリンを長期間摂取した人では低下する。しかし、癌細胞は、NSAIAが癌細胞に入らないように、膜の構造を変えてしまう場合がある。本開示の新規なHPCは、いずれの膜障壁も透過することができ、癌の位置にある皮膚領域の外側に局所的に塗布することができ、全身暴露量は非常に少ない状態で、大量のHPCが癌細胞に入り込むであろう。
ヒトの乳癌細胞(BCAP−37、2〜3mm3の腫瘍組織をそれぞれのマウスで用いた)を、ヌードマウス(BALB、12群、各群にマウス7匹)の皮下に異種移植した。14日後、腫瘍は、50±10mm3(0.05ml)の大きさまで成長した。50μlの5%の(HPC2.5mgに相当)ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl(P−1、純水中);1−ピペリジンプロピル 2[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼンアセテート・HCl(P−2、水中)、1−ピロリジンプロピル 2−(3−ベンゾイルフェニル)プロピオネート・HCl(P−3、水中)、4−ピペリジンメチル 2−(3−フェノキシフェニル)プロピオネート・HCl(P−4、水中)、3−ピペリジンメチル 2−(p−イソブチルフェニル)プロピオネート・HCl(P−5、水中)、ジエチルアミノエチル 1−(p−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチルインドール 3−アセテート・HCl(P−11、水中)、2−(4−モルホリニル)エチル (Z)−5−フルオロ−2−メチル−1−[(4−メチルスルフィニル)フェニルメチレン]−1H−インデン−3−アセテート・HCl(P−12、水中)、ジエチルアミノエチル 2−(2,4−ジクロロフェノキシ)ベンゼンアセテート・HCl(P−19、水中)、ジエチルアミノエチル 2−(8−メチル−10,11−ジヒドロ−11−オキソジベンゾ(b,f)オキセピン−2−イル)プロピオネート・HCl(P−37、水中)、1−ピロリジンプロピル 2−[[(3−(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ]ベンゾエート・HCl(P−48、水中)、4−N,N−ジメチルアミノブチリルオキシ−2−メチル−N−2−ピリジニル−2H,1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミド 1,1−ジオキシド・HCl(P−51、水中)を、ヒト乳癌細胞を移植した領域(前足付近)に8時間ごとに局所的に塗布した。42日目に、表32a−1および表32a−2に示されている腫瘍の大きさおよび体重のデータから、HPCが、体重減少のような副作用が低く、有効な抗腫瘍剤であることが示された。
表32a−1.ヌードマウスのコントロール群および薬物で治療した群の42日目の腫瘍の大きさおよび体重
表32a−2.ヌードマウスの薬物で治療した群の42日目の腫瘍の大きさおよび体重
ヒトの結腸癌細胞(LS174J、2〜3mm3の腫瘍組織をそれぞれのマウスで用いた)を、ヌードマウス(BALB)の皮下に異種移植した。7日後、腫瘍は65±10mm3(0.065ml)の大きさまで成長していた。約50μlの5%の(HPC1.5mgに相当)ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl(P−1、純水中);1−ピペリジンプロピル 2[(2,6−ジクロロフェニル)アミノ]ベンゼンアセテート・HCl(P−2、水中)、1−ピロリジンプロピル 2−(3−ベンゾイルフェニル)プロピオネート・HCl(P−3、水中)、4−ピペリジンメチル 2−(3−フェノキシフェニル)プロピオネート・HCl(P−4、水中)、3−ピペリジンメチル 2−(p−イソブチルフェニル)プロピオネート・HCl(P−5、水中)、ジエチルアミノエチル 1−メチル−5−(4−メチルベンゾイル)−1H−ピロール−2−アセテート・HCl(P−13、水中)、2−(4−モルホリニル)エチル 2−アミノ−3−ベンゾイルベンゼンアセテート・HCl(P−16、水中)、ジエチルアミノエチル 2−(10,11−ジヒドロ−10−オキソジベンゾ(b,f)チエピン−2−イル)プロピオネート・HCl(P−36)、ジエチルアミノエチル 2−[(2,3−ジメチルフェニル)アミノ]ベンゾエート・HCl(P−46、水中)、ジエチルアミノエチル 2−[(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル)アミノ]ベンゾエート・HCl(P−47、水中)、N−(2−チアゾリル)−4−N,N−ジメチルアミノブチリルオキシ−2−メチル−2H,1,2−ベンゾチアジン−3−カルボキサミド 1,1−ジオキシド・HCl(P−52、水中)を、ヒト結腸癌細胞を移植した領域(前足付近)に12時間ごとに局所的に塗布した。30日目に、表32b−1および表32b−2に示されている腫瘍の大きさおよび体重のデータから、HPCが、体重減少のような副作用が低く、有効な抗腫瘍剤であることが示された。
表32b−1.ヌードマウスのコントロール群および薬物で治療した群の30日目の腫瘍の大きさおよび体重
表32b−2. ヌードマウスの薬物で治療した群の30日目の腫瘍の大きさおよび体重
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.8mlを、癌を有する乳房に1日に2回噴霧する。腫瘍が消えるまで、このプロセスを続ける。
乳癌を手術によって取り除くか、他の治療によって小さくした後、25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.8mlを、癌の近くにある皮膚または体内の任意の皮膚部分に1日に2回塗布する。確実に癌が復活しなくなるまで、このプロセスを続ける(一生であってもよい)。
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.8mlを、癌の近くにある皮膚に1日に2回塗布する。癌が治るまで、このプロセスを続ける。
癌を手術によって取り除くか、他の治療によって小さくした後、25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.8mlを、癌の近くにある皮膚または体の任意の皮膚部分に1日に2回塗布する。
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.8mlを、胸部の皮膚に1日に2回塗布し、癌が治るまで、この治療を続ける。
癌を手術によって取り除くか、他の治療によって小さくした後、25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.8mlを、胸部の皮膚に1日に2回塗布する。癌が治るまで、この治療を続ける。
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.8mlを、肛門付近の皮膚、または体の任意の皮膚部分に1日に2回塗布する。癌が治るまで、このプロセスを続ける。
癌を手術によって取り除くか、他の治療によって小さくした後、25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.8mlを、肛門付近の皮膚、または体の任意の皮膚部分に1日に2回塗布する。癌が治るまで、このプロセスを続ける。
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.8mlを、癌を有する皮膚またはその付近の皮膚に1日に2回塗布する。癌が治るまで、このプロセスを続ける。
癌を手術によって取り除くか、他の治療によって小さくした後、25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.8mlを、癌を有する皮膚またはその付近の皮膚に1日に2回塗布する。癌が治るまで、このプロセスを続ける。
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.8mlを、骨癌の近くにある皮膚に1日に2回塗布する。癌が治るまで、このプロセスを続ける。
癌を手術によって取り除くか、他の治療によって小さくした後、25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.8mlを、骨癌の近くにある皮膚または体の任意の皮膚部分に1日に2回塗布する。癌が治るまで、このプロセスを続ける。
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.8mlを、癌の近くにある皮膚または体の任意の皮膚部分に1日に2回塗布する。癌が治るまで、このプロセスを続ける。
癌を手術によって取り除くか、他の治療によって小さくした後、25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.8mlを、癌の近くにある皮膚または体の任意の皮膚部分に1日に2回塗布する。癌が治るまで、このプロセスを続ける。
癌になる高いリスクを持っている人(例えば、双子の姉妹または兄弟が癌の人、喫煙者、癌の家族歴がある人、癌に関連する変異遺伝子をもつ人)の場合、25%エタノール中、約0.5mlの8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClを体の任意の皮膚部分に1日に1回または2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)
体重が3.0〜3.5kg(6〜7月齢)の18匹の中国の白ウサギを選択し、3つの群に分けた(コントロール群、P−1群およびP−10群、n=6)。実験の1時間前に、静脈血(1ml)を滅菌した瓶に吸引し、血餅にすることによって血栓が作られた。フラグメント化およびゆっくりとした溶解を避けるために、自家移植血栓を、温度を制御した(70℃)の蒸留水で10分間安定化した。麻酔した後、大腿静脈を露出させ、離れた位置で単離された自家移植血栓(0.05g/kg)を、以前に単離しておいた大腿静脈に入れられている留置カテーテル(20GA)を介して注入した。50mg/kgのジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl塩(P−1、25%エタノール中、10%)およびジエチルアミノエチルアセチルサリチルサリチレート・HCl塩(P−59、25%エタノール中、10%)を、ウサギの背中に局所的に1日に2回塗布した。5日後、ウサギに、過剰量のアモバルビタール(60mg/kg)を注入して麻酔した。肺および心臓を単離し、肺動脈に血栓が存在しているかどうかを観察した。肺を10%ホルマリンに24時間浸した。閉塞した肺動脈に沿って連続した横断面をパラフィンに埋め込み、ヘマトキシリン−エオシンで染色した。
近年のデータは、炎症が心疾患と関連があり、アスピリンが、心疾患を防ぐために広く用いられていることを示唆している。
表49a.ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートによる抗卒中活性
表49b.ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートによる、発作の影響の軽減
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.8mlを、首、胸部、足、腕、または任意の他の部分の皮膚に1日に2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。卒中が治るまで、このプロセスを続ける(一生であってもよい)。
卒中になる高いリスクを持っている人(例えば、体重過多な人、双子の姉妹または兄弟が卒中になった人、卒中の家族歴がある人、卒中に関連する変異遺伝子をもつ人)の場合、25%エタノール中、約0.5mlの8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClを体の任意の皮膚部分に1日に1回または2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。
25%エタノール中、約1.5mlの8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClを首、胸部、脚または体の任意の皮膚部分に1日に1回または2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。この治療を卒中が治るまで続ける(一生であってもよい)。
心臓発作になる高いリスクを持っている人(例えば、体重過多な人、双子の姉妹または兄弟が心臓発作になった人、心臓発作の家族歴がある人、心臓発作に関連する変異遺伝子をもつ人)の場合、25%エタノール中、約0.3mlの8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClを体の任意の皮膚部分に1日に1回または2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。
(A)ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・クエン酸(ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートクエン酸塩)
20匹の本態性高血圧ラット(SLAC/SHR、19週齢、300〜350g)をランダムに2つの群に分けた。A群では、純水(0.5ml)をラットの背中の皮膚(約5cm2、剪毛済)に6週間にわたって1日1回塗布した。B群では、50mg/kgのジエチルアミノエチルアセチルサリチレートクエン酸塩(水中、10%)を、ラットの背中の皮膚(約5cm2、剪毛済)に1日1回塗布した。結果を表54aに示した。この結果は、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートのHPCが、非常に強い抗高血圧活性を有していることを示していた。
表54a.ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・クエン酸の抗高血圧活性
高血圧を抑えたい患者の血圧を、1日あたり、アテノロールHCl塩100gを純水1mlで経皮投与することによって、低血圧の副作用を伴うことなく制御した。20人の高血圧患者を2群に分けた。A群はコントロール群であり(n=10、水1mlを患者の胸部に1日に1回投与した)、B群は、アテノロールで治療した群であった(n=10、アテノロールHCl塩100mgを患者の胸部に1日に1回投与した)。結果を表54bに示した。
表54b.経皮投与による、アテノロールHPCの抗高血圧効果
25%エタノール中、8% ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.8mlを、首、胸部、足、または任意の他の部分の皮膚に1日に2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。高血圧が治るまで、このプロセスを続ける(一生であってもよい)。
25%エタノール中、10%アテノロール約1mlを、首、胸部、足、または任意の他の部分の皮膚に1日に2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。
高血圧になる高いリスクを持っている人(例えば、体重過多な人、双子の姉妹または兄弟が高血圧になった人、高血圧の家族歴がある人、高血圧に関連する変異遺伝子をもつ人)の場合、25%エタノール中、約0.5mlの8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClを体の任意の皮膚部分に1日に1回または2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。
筋萎縮性側索硬化症(ALS)における細胞死の病因は、グルタミン酸による興奮毒性、酸化による損傷、アポトーシスが関与していると思われる。シクロオキシゲナーゼ−2は、脊髄ニューロン中および星状膠細胞中に存在し、プロスタグランジンE2の合成を触媒する。プロスタグランジンE2は、星状膠細胞からのグルタミン放出を刺激し、一方、シクロオキシゲナーゼ−2は、炎症促進性サイトカイン、反応性酸素種およびラジカル種の産生に何らかの役割をはたす。選択的なシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤であるセレコキシブで治療すると、ALSマウスの脊髄でのプロスタグランジンE2産生が顕著に阻害される。セレコキシブ治療によって、脱力、体重減少のような発症が顕著に遅くなり、生存率が25%まで伸びた。治療したALSマウスの脊髄では、脊髄ニューロンが顕著に保存されており、アストログリオーシスおよびミクログリア活性化が減った(Merit.E.Cudkowiczら、Annals of neurology、52、771−778、2002)。これらの結果は、シクロオキシゲナーゼ−2の阻害が、ALS患者に利益を与えるであろうことを示唆している。本開示のNSAIAのHPCは、非常に速い速度で皮膚および神経細胞膜の障壁を透過することができ(ほとんどのNSAIAは、神経細胞を効果的に透過することができない)、胃腸管を傷つけることなく経皮送達することができ、そのため、これらのHPCは、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、眼球咽頭型筋ジストロフィー(OPMD)、筋強直性ジストロフィー(MD)、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、多発性筋炎(PM)、皮膚筋炎(DM)、封入体筋炎(IBM)、および他の筋肉の障害を治療するのに非常に有望な薬剤である。
筋萎縮性側索硬化症(ALS)、眼球咽頭型筋ジストロフィー(OPMD)、筋強直性ジストロフィー(MD)、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、多発性筋炎(PM)、皮膚筋炎(DM)、封入体筋炎(IBM)、および他の筋肉の障害になる高いリスクを持っている人(例えば、双子の姉妹または兄弟が上述の1つ以上の疾患になった人、上述の1つ以上の疾患の家族歴がある人、上述の1つ以上の疾患に関連する変異遺伝子をもつ人)の場合、25%エタノール中、約0.5mlの8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClを体の任意の皮膚部分に1日に1回または2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。
実験により禿頭症を来した30匹のDundeeラット(DEBR)を3群に割り当てた。A群(n=10)のラットは、10週間にわたって、1日1回、全身に純水2mlを接種された。B群(n=10)のラットは、10週間にわたって、1日1回、50mg/kgのジエチルアミノエチルアセチルサリチレートクエン酸(純水中、1%)を全身に接種された。C群(n=10)は、シクロスポリンA(CsA)を10週にわたって経口投与された(1日に10mg/kg)。未治療のコントロール群Aでは、ビヒクルを適用した結果、毛の成長は見られず、抜け毛は続いていた。ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートクエン酸で治療した群Bでは、2〜4週間以内に全身で毛が再び成長し始めた。経口CsAによるC群では、B群よりもかなり遅い速度で(約40%)、2〜4週間以内に全身で毛が再び成長し始めた。
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.3mlを、頭頂部の皮膚に1日に2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。禿頭症が治るまで、このプロセスを続ける(一生であってもよい)。
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.3mlを、頭頂部の皮膚に1日に2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。脱毛症が治るまで、このプロセスを続ける(一生であってもよい)。
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.8mlを、白斑のある皮膚または毛に1日に2回噴霧する。白斑が治るまで、このプロセスを続ける(一生であってもよい)。
白斑になる高いリスクを持っている人(例えば、双子の姉妹または兄弟が白斑になった人、白斑の家族歴がある人、白斑に関連する変異遺伝子をもつ人)の場合、25%エタノール中、約0.3mlの8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClを体の任意の皮膚部分に1日に1回または2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。
炎症の機構は、アルツハイマー病の病因カスケードにおいて重要なメディエーターであると考えられている(McGeer PL、McGeer EG.The inflammatory response system of brain implications for the therapy of Alzheimer and other neurodegeneratives.Brain Res. Rev.、1995;21:195−218)。Veldらの試験(the New England Journal of Medicine、2001; 345、1515)では、ほぼ7年にわたって、アルツハイマー病のリスクがあるほぼ7000人を継続的に観察した。これらの結果は、NSAIAが、NSAIAの継続的な使用が少なくとも2年、および認知症を発症するまで2年以上になる場合には、相対リスクが減ることを示唆していた。認知症を発症する直前の数年間の間にNSAIAの神経保護能がなくなると、これらの化合物は、この疾患の前駆期にあるほとんどの患者において、進行を予防する機能を提供しなくなると考えられる。本願発明者らは、その理由が、損傷した神経細胞周辺にある組織が、神経細胞がさらに損傷しないように保護するために傷跡を形成するためであろうと考える。ほとんどのNSAIAは、脳血液関門および神経細胞の障壁の透過速度は非常に低く、傷跡の障壁を透過することはできない。本開示のHPCは、皮膚の障壁、血液脳障壁、神経細胞膜の障壁、傷跡の障壁を非常に高い速度で透過し、アルツハイマー病、パーキンソン病、および他の進行性神経変性疾患を治療する非常に有望な薬剤である。
表66a.ジエチルアミノプロピルアセチルサリチレート・HClがAβ42濃度に及ぼす影響
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.8mlを、白斑のある皮膚または毛に1日に2回噴霧する。白斑が治るまで、このプロセスを続ける(一生であってもよい)。
アルツハイマー病および他の進行性神経変性疾患になる高いリスクを持っている人(例えば、双子の姉妹または兄弟がアルツハイマー病および他の進行性神経変性疾患になった人、アルツハイマー病および他の進行性神経変性疾患の家族歴がある人、アルツハイマー病および他の進行性神経変性疾患に関連する変異遺伝子をもつ人)の場合、25%エタノール中、約0.3mlの8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClを体の任意の皮膚部分に1日に1回または2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。
30匹の雄C57/BL6マウス(24〜26g)を3つの群に分けた。A群のマウスに、0.4%のナトリウムカルボキシメチルセルロース(1日あたり15ml/kg)を7日間腹腔内注射した。B群およびC群のマウスは、N−メチル−4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン(MPTP、1日あたり30mg/kg)を7日間腹腔内注射した。このマウスを2つの群に分けた。A群およびB群では、0.1mlの純水をマウスの首に経皮で14日間にわたって1日に1回適用した。C群では、水0.1ml中、30mg/kgのジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl塩をマウスの頚部に経皮で14日間にわたって1日に1回塗布した。最後の治療が終わった後、すべてのマウスを殺処分し、脳組織を−80℃ですばやく凍結させた。線条体のドーパミン(DA)含有量を、分光蛍光光度計(λEx=310nm、λEm=390nm、RF−5000)、5−HT(λEx=355nm、λEm=495nm)、ノルアドレナリン(NA)(λEx=400nm、Em=500nm)で測定した。SN中のマロンジアルデヒド(MDA)の含有量を、チオバルビツール酸反応で測定し、LPOおよび黒質(SN)中のグルタチオン(GSH)の含有量は、ジチオニトロ安息香酸(DTNB)の測定に基づくものであった。線条体およびSN中のGABAおよびGluの含有量を、高速アミノ酸自動分析機で示した。結果を表69a ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・クエン酸が、DA、NA、および5−HTの含有量に及ぼす影響に示した。線条体中のDA、NA、および5−HTの含有量は、コントロール群と比較して、MPTP群で顕著に低下した(P<0.05、n=10)。ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・クエン酸(30mg/kg 経皮)は、モデル群と比較して、DA、NA、および5−HTの含有量を増加させた(P<0.05、n=10)(表69a)。
表69a.ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・クエン酸が、MPTPによって誘発されるPDマウスの線条体中のDA、NA、および5−HTの含有量に及ぼす影響。n=10。平均±SD。bコントロール群に対し、P<0.05。eMPTP群に対し、P<0.05。
モデル群中の黒質GSH濃度は、顕著に低下し(P<0.01、n=10)、黒質MDAの含有量は、コントロール群と比較して、増加していた(P<0.01、n=10)。ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・クエン酸は、PDモデルにおいて、GSH濃度を比較的増加させつつ、MDA濃度を顕著に下げた(P<0.01、n=10)。結果を表69bに示した。
表69b.ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・クエン酸が、MPTPによって誘発されるPDマウスの黒質中のGSH濃度(μg/タンパク質g)およびMDA濃度(μmol/タンパク質g)に及ぼす影響。n=10。平均±SD。コントロール群に対し、P<0.01。MPTP群に対し、P<0.01。
MPTPは、線条体GABA濃度を顕著に増加させ(P<0.01、n=10)、一方、SN中のGABAは、コントロール群と比較して低下ししたが(P<0.05、n=10)、いずれもジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・クエン酸(30mg/kg)によって回復に向かった。しかし、モダフィニルは、MPTPによって誘発される黒質線条体のGlu放出量の増加を変えなかった(表69c)。
表69c.ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・クエン酸が、MPTPによって誘発されたPDモデルにおいてマウスのGABA濃度(μmol/湿った組織g)および黒質および線条体中のGlu濃度に及ぼす影響。n=10。平均±SD。コントロール群に対し、P<0.01。MPTP群に対し、P>0.05、P<0.05、P<0.01。
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.8mlを、身体の任意の皮膚部分に1日に2回噴霧する。この疾患が治るまで、このプロセスを続ける(一生であってもよい)。
パーキンソン病および関連する疾患になる高いリスクを持っている人(例えば、双子の姉妹または兄弟がパーキンソン病および関連する疾患になった人、パーキンソン病および関連する疾患の家族歴がある人、パーキンソン病および関連する疾患に関連する変異遺伝子をもつ人)の場合、25%エタノール中、約0.3mlの8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClを体の任意の皮膚部分に1日に1回または2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。
表72:ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClによる眼圧の低下
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.8mlを、眼の付近の皮膚に1日に2回噴霧する。緑内障が治るまで、このプロセスを続ける(一生であってもよい)。
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.8mlを、眼の付近の皮膚に1日に2回噴霧する。白内障が治るまで、このプロセスを続ける(一生であってもよい)。
白内障になる高いリスクを持っている人(例えば、双子の姉妹または兄弟が白内障になった人、白内障の家族歴がある人、白内障に関連する変異遺伝子をもつ人)の場合、25%エタノール中、約0.3mlの8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClを眼の付近の皮膚に1日に1回または2回噴霧する。
NSAIAは、細胞膜(特に、脳細胞および神経細胞)をあまり効果的に透過することができず、全体循環にとどまる時間が長すぎることから、ほとんどの薬物が、「作用部位」に到達する前に、腸粘膜、肝臓、腎臓、肺で代謝されてしまうため、上述の状態または重篤な副作用がみられる状態を治療するのにはあまり効果的ではない。この状況は、薬理学的効果を非常に低くしてしまうだけではなく、腸粘膜、肝臓、腎臓、肺、体内の他の部分に毒性の負荷をかけてしまう。本開示のHPCは、生物学的障壁を透過することができ、親薬物よりも効果的である。必要とされる薬物投与量は通常の数十分の1〜数百分の1であり、これにより副作用がかなり少なくなるであろう。このことは、経皮の薬物送達で有益なだけではなく、いずれのの薬物送達システム(例えば、経口、皮下、筋肉内、吸入、鼻腔)でも有益であり、それぞれの親薬物で治療するより良好に多くの状態を治療することができ、それぞれの親薬物では治療不可能な状態でさえ、治療することができる場合がある。
表76.経皮投与されたジエチルアミノエチルアセチルサリチレートクエン酸の老化防止効果
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.4mlを、身体の任意の皮膚部分に1日に2回噴霧する。一生このプロセスを続ける。
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.7mlを、肛門、腹部、または身体の任意の部分に1日に2回噴霧する。この状態が治るまで、このプロセスを続ける(一生であってもよい)。
クローン病および他の自己免疫疾患になる高いリスクを持っている人(例えば、双子の姉妹または兄弟がクローン病および他の自己免疫疾患になった人、クローン病および他の自己免疫疾患の家族歴がある人、クローン病および他の自己免疫疾患に関連する変異遺伝子をもつ人)の場合、25%エタノール中、約0.3mlの8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClを体の任意の皮膚部分に1日に1回または2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.7mlを、体の任意の頚部に1日に2回噴霧する。甲状腺機能亢進症が治るまで、このプロセスを続ける(一生であってもよい)。
甲状腺機能亢進症になる高いリスクを持っている人(例えば、双子の姉妹または兄弟が甲状腺機能亢進症になった人、甲状腺機能亢進症の家族歴がある人、甲状腺機能亢進症に関連する変異遺伝子をもつ人)の場合、25%エタノール中、約0.3mlの8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClを内の任意の皮膚部分に1日に1回または2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.7mlを、腹部または体の任意の部分に1日に2回噴霧する。自己免疫性肝炎、肝臓線維症および/または肝硬変が治るまで、このプロセスを続ける(一生であってもよい)。
自己免疫性肝炎、肝臓線維症および/または肝硬変になる高いリスクを持っている人(例えば、双子の姉妹または兄弟が自己免疫性肝炎、肝臓線維症および/または肝硬変になった人、自己免疫性肝炎、肝臓線維症および/または肝硬変の家族歴がある人、自己免疫性肝炎、肝臓線維症および/または肝硬変に関連する変異遺伝子をもつ人)の場合、25%エタノール中、約0.3mlの8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClを腹部または体内の任意の皮膚部分に1日に1回または2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.7mlを、罹患した臓器近くの皮膚または体の任意の皮膚部分に1日に2回噴霧する。嚢胞性線維症、肺線維症、膵臓線維症、脾臓線維症、胃腸線維症、および他の臓器の線維症が治るまで、このプロセスを続ける(一生であってもよい)。
嚢胞性線維症、肺線維症、膵臓線維症、脾臓線維症、胃腸線維症、および他の臓器の線維症になる高いリスクを持っている人(例えば、双子の姉妹または兄弟が嚢胞性線維症、肺線維症、膵臓線維症、脾臓線維症、胃腸線維症、および他の臓器の線維症になった人、嚢胞性線維症、肺線維症、膵臓線維症、脾臓線維症、胃腸線維症、および他の臓器の線維症の家族歴がある人、嚢胞性線維症、肺線維症、膵臓線維症、脾臓線維症、胃腸線維症、および他の臓器の線維症に関連する変異遺伝子をもつ人)の場合、25%エタノール中、約0.3mlの8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClを体の任意の皮膚部分に1日に1回または2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。
胆汁に含まれるコレステロールが多すぎ、胆汁酸塩を十分に含まない場合、コレステロール胆石が成長する。胆管の炎症は、胆石の形成にきわめて重要な役割は果たしていると思われる。NSAIAのHPCは、血中脂質濃度を下げ、抗炎症活性を有している場合がある。胆石の治療の1つは、以下のとおりである。25%エタノール中、8%N,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.7mlを、腹部または体内の任意の部分に1日に2回噴霧する。胆石が消えるまで、この治療を続ける。
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.7mlを、光線性角化症の皮膚または体の任意の部分に1日に2回噴霧する。光線性角化症が治るまで、このプロセスを続ける。
光線性角化症になる高いリスクを持っている人(例えば、双子の姉妹または兄弟が光線性角化症になった人、光線性角化症の家族歴がある人、光線性角化症に関連する変異遺伝子をもつ人)の場合、25%エタノール中、約0.4mlの8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClを体の任意の皮膚部分に1日に1回または2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.7mlを、罹患した皮膚または体の任意の部分に1日に2回噴霧する。これらの皮膚障害が治るまで、このプロセスを続ける。
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.7mlを、罹患した部位または体の任意の部分に1日に2回噴霧する。アレルギー性鼻炎(アレルギー性鼻炎)、アレルギー性眼疾患、アレルギー性湿疹(アトピー性皮膚炎)、じんましん、アレルギー性ショック(アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショック)および/または他のアレルギー(花粉、イエダニ、カビ、鱗屑、食べ物、薬物、および/または他のアレルゲンによって引き起こされる場合がある)が治るまで、このプロセスを続ける。
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.4mlを、体の任意の皮膚部分に1日に2回噴霧する。このプロセスを一生続ける。
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.5mlを、罹患した皮膚または体の任意の部分に1日に2回噴霧する。座瘡、嚢腫性座瘡、膿で満たされた腫瘤または赤みがかった腫瘤、面皰、丘疹、膿疱、結節、類表皮嚢胞、毛状角化症、および他の皮膚障害が治るまで、このプロセスを続ける。
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.7mlを、罹患している皮膚または体の任意の部分に1日に2回噴霧する。皮膚のたるみ、しわ、目尻の小じわ、肌色の皮膚斑点、酒さ、治療後の皮膚、および他の皮膚障害が治るまで、このプロセスを続ける。
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.4mlを、体の任意の部分に1日に2回噴霧する。このプロセスを一生続ける。
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.7mlを、罹患した部位近くの皮膚または体の任意の部分に1日に2回噴霧する。この状態が治るまで、このプロセスを続ける。
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.7mlを、頚部(咽頭付近)または体の任意の部分に1日に2回噴霧する。この状態が治るまで、このプロセスを続ける。
筋萎縮性側索硬化症(ALS)における細胞死の病因は、グルタミン酸による興奮毒性、酸化による損傷、アポトーシスが関与していると思われる。シクロオキシゲナーゼ−2は、脊髄ニューロン中および星状膠細胞中に存在し、プロスタグランジンE2の合成を触媒する。プロスタグランジンE2は、星状膠細胞からのグルタミン放出を刺激し、一方、シクロオキシゲナーゼ−2は、炎症促進性サイトカイン、反応性酸素種およびラジカル種の産生に何らかの重要な役割をはたす。選択的なシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤であるセレコキシブで治療すると、ALSマウスの脊髄でのプロスタグランジンE2産生が顕著に阻害される。セレコキシブ治療によって、脱力、体重減少のような発症が顕著に遅くなり、生存率が25%伸びた。治療したALSマウスの脊髄では、脊髄ニューロンが顕著に保存されており、アストログリオーシスおよびミクログリア活性化が減った(Merit.E.Cudkowiczら、Annals of neurology、52、771−778、2002)。これらの結果は、シクロオキシゲナーゼ−2の阻害が、ALS患者に利益を与えるであろうことを示唆している。本開示のNSAIAのHPCは、非常に速い速度で皮膚および神経細胞膜の障壁を透過することができ(ほとんどのNSAIAは、神経細胞を効果的に透過することができない)、胃腸管を傷つけることなく経皮送達することができ、そのため、これらのHPCは、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、眼球咽頭型筋ジストロフィー(OPMD)、筋強直性ジストロフィー(MD)、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、多発性筋炎(PM)、皮膚筋炎(DM)、封入体筋炎(IBM)、および他の筋肉の障害を治療するのに非常に有望な薬剤である。これらの疾患の治療法の1つは、以下のとおりである。25%エタノール中、8%N,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.7mlを、頸部、頭部、顔面、胸部または任意の他の部分の皮膚に1日に2回噴霧する。この状態が消えるまで、この治療を続ける(一生であってもよい)。
筋萎縮性側索硬化症(ALS)、眼球咽頭型筋ジストロフィー(OPMD)、筋強直性ジストロフィー(MD)、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、多発性筋炎(PM)、皮膚筋炎(DM)、封入体筋炎(IBM)、および他の筋肉の障害になる高いリスクを持っている人(例えば、双子の姉妹または兄弟が筋萎縮性側索硬化症(ALS)、眼球咽頭型筋ジストロフィー(OPMD)、筋強直性ジストロフィー(MD)、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、多発性筋炎(PM)、皮膚筋炎(DM)、封入体筋炎(IBM)、および他の筋肉の障害になった人、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、眼球咽頭型筋ジストロフィー(OPMD)、筋強直性ジストロフィー(MD)、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、多発性筋炎(PM)、皮膚筋炎(DM)、封入体筋炎(IBM)、および他の筋肉の障害の家族歴がある人、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、眼球咽頭型筋ジストロフィー(OPMD)、筋強直性ジストロフィー(MD)、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、多発性筋炎(PM)、皮膚筋炎(DM)、封入体筋炎(IBM)、および他の筋肉の障害に関連する変異遺伝子をもつ人)の場合、25%エタノール中、約0.3mlの8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClを体の任意の皮膚部分に1日に1回または2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。
移植拒絶反応は、移植した臓器または組織が、移植レシピエントの体で受け入れられない場合に起きる。このことは、レシピエントの免疫系が移植した臓器または組織を攻撃するという概念で説明される。免疫系の目的が、細菌およびウイルスのような感染生物体を破壊しようとするために、体内にある異物を区別し、破壊しようとすることであるため、このようなことが起こると予想される。可能な場合には、ドナー−レシピエントが最も適切に適合することを明らかにするために血清型を判定し、重篤な副作用には免疫抑制剤を用いることによって、移植拒絶反応を減らすことができる。急性拒絶反応は、通常は、移植してから1週間後に始まる(すぐに始まる超急性拒絶反応とは対照的である)。急性拒絶反応のリスクは、移植してから最初の3ヶ月が最も高い。しかし、急性拒絶反応は、移植から数ヶ月〜数年後に起こることもある。単発に起こる急性拒絶反応は、すぐに認識され、治療されれば大きな問題とはならないが、まれに、臓器不全に陥ることがある。しかし、繰り返し起こる場合は、慢性拒絶反応が関わっており、この拒絶反応は、移植した組織に対する慢性炎症および免疫応答によるものである。免疫抑制剤を長期間用いると、重篤な副作用を引き起こす場合がある。通常のNSAIAの使用量は少なく、NSAIAを高用量で投与すると、重篤な副作用も生じるであろう。本開示のNSAIAのHPCは、臓器移植拒絶反応を治療するよい選択肢となるはずである。
25%エタノール中、8%N,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.7ml、および25%エタノール中、1%のN,N−ジエチルアミノエチル 2−[1−[[(1R)−1−[3−[2−(7−クロロキノリン−2−イル)エテニル]フェニル]−3−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]プロピル]スルファニルメチル]シクロプロピル]アセテート・HCl塩(モンテルカストのHPC)0.1mlを、腕または体の任意の皮膚部分に1日に2回噴霧する。この反応が止まるまで、このプロセスを続ける(一生であってもよい)。
25%エタノール中、8%N,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.7mlを、腕または体の任意の皮膚部分に1日に2回噴霧する。この反応が止まるまで、このプロセスを続ける(一生であってもよい)。
25%エタノール中、8%N,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.7ml、および25%エタノール中、1%のN,N−ジエチルアミノエチル 2−[1−[[(1R)−1−[3−[2−(7−クロロキノリン−2−イル)エテニル]フェニル]−3−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]プロピル]スルファニルメチル]シクロプロピル]アセテート・HCl塩(モンテルカストのHPC)0.1mlを、脚または体の任意の皮膚部分に1日に2回噴霧する。この反応が止まるまで、このプロセスを続ける(一生であってもよい)。
25%エタノール中、8%N,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.7mlを、顔面または体の任意の皮膚部分に1日に2回噴霧する。この反応が止まるまで、このプロセスを続ける(一生であってもよい)。
25%エタノール中、8%N,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.7mlを、移植した皮膚または体の任意の皮膚部分に1日に2回噴霧する。この反応が止まるまで、このプロセスを続ける(一生であってもよい)。
25%エタノール中、8%N,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.7ml、および25%エタノール中、1%のN,N−ジエチルアミノエチル 2−[1−[[(1R)−1−[3−[2−(7−クロロキノリン−2−イル)エテニル]フェニル]−3−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]プロピル]スルファニルメチル]シクロプロピル]アセテート・HCl塩(モンテルカストのHPC)0.1mlを、胸部または体の任意の皮膚部分に1日に2回噴霧する。この反応が止まるまで、このプロセスを続ける(一生であってもよい)。
25%エタノール中、8%N,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.7ml、および25%エタノール中、1%のN,N−ジエチルアミノエチル 2−[1−[[(1R)−1−[3−[2−(7−クロロキノリン−2−イル)エテニル]フェニル]−3−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]プロピル]スルファニルメチル]シクロプロピル]アセテート・HCl塩(モンテルカストのHPC)1mlを、肺および/または上気道に1日に2回吸引させる。この反応が止まるまで、このプロセスを続ける(一生であってもよい)。
25%エタノール中、8%N,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.7ml、および25%エタノール中、1%のN,N−ジエチルアミノエチル 2−[1−[[(1R)−1−[3−[2−(7−クロロキノリン−2−イル)エテニル]フェニル]−3−[2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)フェニル]プロピル]スルファニルメチル]シクロプロピル]アセテート・HCl塩(モンテルカストのHPC)0.1mlを、肝臓周囲の皮膚または体の任意の皮膚部分に1日に2回噴霧する。この反応が止まるまで、このプロセスを続ける(一生であってもよい)。
25%エタノール中、8%N,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.7mlを、腎臓周囲の皮膚または体の任意の皮膚部分に1日に2回噴霧する。この反応が止まるまで、このプロセスを続ける(一生であってもよい)。
骨粗鬆症は、骨折リスクを高めてしまう骨の疾患である。骨粗鬆症では、骨密度(BMD)が低下し、骨の微細構造が破壊され、骨中のタンパク質の量および種類が変わる。エイコサノイドおよびインターロイキンの局所的な産生は、骨代謝回転の制御に関与していると考えられ、これらのメディエーターの産生量が過剰になるか、または低下することが、骨粗鬆症の進行の原因であろう[Raisz L(2005).J Clin Invest 115(12):3318−25]。骨の形成および骨の吸収は、種々のホルモンまたは炎症による揺らぎによって生じる骨芽細胞および破骨細胞の活性が不均衡になることによって生理学的に制御されており、その結果、骨粗鬆症で見られるような骨量の低下、または骨化石症で見られるような骨量の増加によって特徴づけられる骨格異常が生じる[Yang、S.、Chen、W.、Stashenko、P.およびLi、Y−P、Journal of Cell Science. Oct. 1;120:3362−71、(2007)]。歯周炎および歯髄/歯根尖端周囲の疾患のような経口感染は、生来の免疫応答や、感染がもっと広がることを宿主が防ぐような適応による免疫応答を誘発するが、局所組織および骨の破壊と引き替えに起こる。これらの状態および他の状態における骨の消失は、破骨細胞が介在している[Battaglino Rなど、J.Cell Biochem.200(6):1387−94(2007)]。NSAIAは、抗炎症活性を有しており、そのため、NSAIAのHPCは、ヒトおよび動物における骨粗鬆症、パジェット病、骨の転移、歯周炎、および関節リウマチの治療に用いられてもよい。新たな臨床的な証拠および分子による証拠は、炎症も、骨代謝回転(骨粗鬆症を含む)に顕著な影響を与えることを示唆している。多くの炎症促進性サイトカインは、骨芽細胞および破骨細胞の制御に関与しており、活性化した免疫プロフィールにシフトすることが、重要なリスク因子であるという仮説が立てられている。老化に特徴的な慢性炎症および免疫系の再構成、および骨粗鬆症に一般的に関連している他の病的な状態も、決定的な病原因子であろう[Lia Ginaldi、Maria Cristina Di Benedetto、およびMassimo De Martinis(2005).Immunity & ageing、2:14]。NSAIAのHPCを、副作用がない状態か、またはほとんどない状態で、骨粗鬆症の治療に用いることができる。
25%エタノール中、8%N,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl約0.8mlを、脚、腕、または任意の皮膚部分に1日に2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。骨粗鬆症が治るまで、このプロセスを続ける(一生であってもよい)。
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチル 2−(p−イソブチルフェニル)プロピオネート・HCl約0.8mlを、脚、腕、または任意の皮膚部分に1日に2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。骨粗鬆症が治るまで、このプロセスを続ける(一生であってもよい)。
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチル 1−メチル−5−(4−メチルベンゾイル)−1H−ピロール−2−アセテート・HCl塩約0.8mlを、脚、腕、または任意の皮膚部分に1日に2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。骨粗鬆症が治るまで、このプロセスを続ける(一生であってもよい)。
骨粗鬆症になる高いリスクを持っている人(例えば、双子の姉妹または兄弟が骨粗鬆症になった人、骨粗鬆症の家族歴がある人、骨粗鬆症に関連する変異遺伝子をもつ人)の場合、25%エタノール中、約0.3mlの8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClを体内の任意の皮膚部分に1日に1回または2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、それぞれのときに位置を回転させる)。
240本のモモの木を4つの群に分けた。土地の造成および肥料の使用に関する現場条件は、すべての群で同じであった。A群(n=60)は、化学処理を行わないコントロール群であった。B群(n=60)は、通常の防カビ剤および殺虫剤で処置した群であった。C群(n=60)は、N,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートと、いくつかの殺虫剤で処理した。D群(n=60)は、N,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートおよびN,N−ジエチルアミノエチルジャスモネート・クエン酸で処置した群であった。A群では、Peach Leaf Curl、Peach Scab、Brown Rot、Black Knotおよび他の真菌による疾患が見つかっており、異なる種類の昆虫、Shothole Borer、Peach tree Borer、Lesser Peachtree Borer、fruit Moth、および他の疾患および昆虫が見つかった。収穫した果実には、良好なもの(食用に耐えるもの)はなかった。B群では、水50kg中、100gのファーバム[鉄トリス(ジメチルジチオカルバメート)]76%水和剤(WP)を11月15日にB群のモモの木に適用し、水50kg中、160gの農業用石灰および80gの硫黄95%WPを12月15日にB群のモモの木に適用し、水50kg中、100gのDaconil 278(クロロタロニル)を、3月1日にB群のモモの木に適用し、水50kg中、80gのジフェノコナゾール[30%乳化性濃縮物(EC)]および80gのプロピコナゾール(30%EC)を3月15日にB群のモモの木に適用し、水50kg中、125gのキャプタン50%WP、95gのファーバム76%水和剤、80gの硫黄95%水和剤、60gのチオファネート−メチル50%WPを4月2日にB群のモモの木に適用し(桃色になり始め)、水50kg中、125gのメラチオン50%EC、125gの1−ナフチルメチルカルバメート50%WPおよび100gのジメトモルフ50%WPを4月15日にB群のモモの木に適用し、水50kg中、1125gのキャプタン50%WPおよび60gのチオファネート−メチル50%WPを4月20日にB群のモモの木に適用し、水50kg中、1.5kgのM−Pede49%液を4月25日にB群のモモの木に適用し、水50kg中、125gのキャプタン50%WP、100gのファーバム76%水和剤、80gの硫黄95%水和剤、および60gのチオファネート−メチル50%WPを5月8日にB群のモモの木に適用し、125gのメラチオン50%EC、水50kg中、125gの1−ナフチルメチルカルバメート50%WPおよび50gのミクロブタニル(12.5%EC)を5月15日にB群のモモの木に適用し、水50kg中、125gのキャプタン50%水和剤、100gのファーバム76%水和剤、80gの硫黄95%水和剤、および60gのチオファネート−メチル50%WPを6月8日にB群のモモの木に適用し、水50kg中、125gのメラチオン50%EC、125gの1−ナフチルメチルカルバメート50%WPおよび100gのジメトモルフ50%WPを6月16日にB群のモモの木に適用し、水50kg中、125gのキャプタン50%WPおよび60gのチオファネート−メチル50%WPを6月26日にB群のモモの木に適用し、良好な(食用の)モモ2500kgが得られた。C群は、N,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートで治療した群であった。水50kg中、50gのN,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートを11月15日、3月1日、3月20日、および6月20日にC群のモモの木に適用し、水50kg中、50gのN,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート、125gのメラチオン50%EC、125gの1−ナフチルメチルカルバメート50%WPおよび60gのチオファネート−メチル50%WPを4月1日、4月20日、5月10日、および5月30にC群のモモの木に適用した。良好な(食用の)モモ3000kgが得られた。D群は、N,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClおよびN,N−ジエチルアミノエチルジャスモネート・クエン酸で処置した群であり、水50kg中、50gのN,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートを11月15日、3月1日、3月20日にD群のモモの木に適用した。水50kg中、50gのN,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート、125gのメラチオン50%EC、25gのN,N−ジエチルアミノエチルジャスモネート・クエン酸を4月1日、4月20日、5月10日、5月30、および6月20日にD群のモモの木に適用した。良好な(食用の)モモ3200kgが得られた。この結果は、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClおよびN,N−ジエチルアミノエチルジャスモネート・クエン酸が、モモの木において強力な抗ウイルス活性、抗真菌活性および抗昆虫活性を有していたことを示している。殺虫剤および防カビ剤が必要なのはほんの数回であり、C群およびD群では、他の群よりも収量が高かった。C群およびD群の労働コストはかなり低く、C群およびD群の収穫日は、1週間速かった。
2エーカーのブドウを4つの群に分けた(それぞれ1/2エーカー)。土地の造成および肥料の使用に関する現場条件は、すべての群で同じであった。A群は、化学処理を行わないコントロール群であった。B群は、通常の防カビ剤および殺虫剤で処置した群であった。C群は、N,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートで処置した群であった。D群は、N,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートおよびN,N−ジエチルアミノエチルジャスモネート・クエン酸で処置した群であった。A群では、黒斑病、べと病、うどん粉病、炭疽病、Phomopsis Blight、および他の真菌による疾患が見つかっており、Grape Berry Moth、Grape Root Borer、Rose Chafer、Japanese beetle、grape tomato gall、および他の疾患および昆虫が見つかった。収穫した果実には、良好なもの(食用に耐えるもの)はなかった。B群では、水100kg中、200gのファーバム76%WPを11月15日にB群ブドウの木に適用し、水100kg中、160gの硫黄95%WPおよび600gの水和した石灰を12月15日にB群ブドウの木に適用し、水100kg中、200gのDaconil2787を3月10日にB群ブドウの木に適用し、水100kg中、250gのキャプタン50%WPおよび200gのジメトモルフ50%WPを3月20日にB群ブドウの木に適用し、水100kg中、30gの(4”R)−4”−デオキシ−4”−(メチルアミノ)アベルメクチンB1ベンゾエート[proclaim(登録商標)(banleptm)]2%WPおよび120gのチオファネート−メチル50%WPを3月30日にB群ブドウの木に適用し、水100kg中、200gのジメトモルフ50%WPおよび200gのMancozeb80%WPを4月10日にB群ブドウの木に適用し、水100kg中、160gのジフェノコナゾール[30%乳化性濃縮物(EC)]および160gのプロピコナゾール(30%EC)を4月20日にB群ブドウの木に適用し、水100kg中、30gの(4”R)−4”−デオキシ−4”−(メチルアミノ)アベルメクチンB1ベンゾエート[proclaim(登録商標)(banleptm)]2%WP、250gの1−ナフチルメチルカルバメート50%WPおよび100gのチオファネート−メチル50%WPを4月30日にB群ブドウの木に適用し、水100kg中、160gのジフェノコナゾール[30%乳化性濃縮物(EC)]および160gのプロピコナゾール(30%EC)を5月10日にB群ブドウうの木に適用し、水100kg中、250gのメラチオン50%EC、250gの1−ナフチルメチルカルバメート50%WPおよび120gのチオファネート−メチル50%WPを5月20日にB群ブドウの木に適用し、水100kg中、250gのキャプタン50%水和剤および30gの(4”R)−4”−デオキシ−4”−(メチルアミノ)アベルメクチンB1ベンゾエート[proclaim(登録商標)(banleptm)]2%WPを5月30日にB群ブドウの木に適用し、水100kg中、250gのメラチオン50%EC、250gの1−ナフチルメチルカルバメート50%WPおよび120gのチオファネート−メチル50%WPを6月8日にB群ブドウの木に適用し、水100kg中、250gのキャプタン50%水和剤および200gのファーバム76%水和剤を6月18日にB群ブドウうの木に適用し、水100kg中、160gの硫黄95%水和剤および120gのチオファネート−メチル50%WPを6月25日にB群ブドウの木に適用し、水100kg中、250gのメラチオン50%EC、250gの1−ナフチルメチルカルバメート50%WPおよび120gのチオファネート−メチル50%を7月2日にB群ブドウの木に適用し、水100kg中、160gのジフェノコナゾール[30%乳化性濃縮物(EC)]および160gのプロピコナゾール(30%EC)を7月10日にB群ブドウの木に適用し、水50kg中、250gのキャプタン50%水和剤、200gのファーバム76%水和剤、160gの硫黄95%水和剤、および120gのチオファネート−メチル50%WPを7月17日にB群ブドウの木に適用し、水100kg中、250gのメラチオン50%EC、250gの1−ナフチルメチルカルバメート50%WPおよび120gのチオファネート−メチル50%を7月24日にB群ブドウの木に適用し、水100kg中、250gのキャプタン50%水和剤、200gのファーバム76%水和剤、160gの硫黄95%水和剤、および120gのチオファネート−メチル50%WPを7月30日にB群ブドウの木に適用した。良好な(食用のブドウ5000kgが得られた。C群は、N,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートで処置した群であり、水100kg中、100gのN,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClを11月15日、2月20日、3月15日、4月5日、5月15日、および7月25日にC群ブドウの木に適用し、水100kg中、100gのN,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClおよび200gのメラチオン50%乳化性濃縮物を4月25日、6月5日、および6月30日にC群ブドウの木に適用し、良好な(食用のブドウ6300kgが得られた。D群は、N,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートおよびN,N−ジエチルアミノエチルジャスモネート・クエン酸で処置した群であった。水100kg中、100gのN,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClを11月1日、2月20日、および3月20日にC群ブドウの木に適用し、水100kg中、100gのN,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClおよび50gのN,N−ジエチルアミノエチルジャスモネート・クエン酸を4月5日、4月20日、5月5日、5月20日、6月5日、6月20日、7月5日、および7月25日にD群ブドウの木に適用した。良好な(食用のブドウ6700kgが得られた。この結果は、N,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClおよびN,N−ジエチルアミノエチルジャスモネート・クエン酸がブドウの木において強力な抗ウイルス活性、抗真菌活性および抗昆虫活性を有していたことを示している。殺虫剤および防カビ剤が必要なのはほんの数回であり、C群およびD群では、他の群よりも収量が高かった。C群およびD群の労働コストはかなり低く、C群およびD群の収穫日は、10日間速かった。
2エーカーのイネを4つの群に分けた(それぞれ1/2エーカー)。土地の造成および肥料の使用に関する現場条件は、すべての群で同じであった。群Aは、化学処理を行わないコントロール群であり、B群は、通常の防カビ剤および殺虫剤で処置した群であり、C群は、N,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClで処置した群であり、D群は、N,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClおよびN,N−ジエチルアミノエチルジャスモネート・クエン酸で処置した群であった。A群では、Rice blast、イネの紋枯病、葉鞘の斑点、葉鞘の腐敗、茎の腐敗、褐斑病、黒穂病、赤葉枯病、墨黒穂病、穂イモチ病、および他の疾患および昆虫が見つかった。良好ではない米が200kg得られた。B群では、水100kg中、200gのバリダマイシンA5%水溶液を7月1日にB群のイネに適用し、水100kg中、30gのイミダクロプリド10%WPを7月5日にB群のイネに適用し、水100kg中、30gのイミダクロプリド10%WPおよび200gのカルベンダジム50%WPを7月12日にB群のイネに適用し、水100kg中、250gのメラチオン50%ECおよび120gのプロピコナゾール(11.7%)を7月20日にB群のイネに適用し、水100kg中、200gのバリダマイシンA5%水溶液を7月30日にB群のイネに適用し、水100kg中、180gのクロロタロニル70%WPを8月8日にB群のイネに適用し、水100kg中、250gのメラチオン50%ECおよび200gのバリダマイシンA5%水溶液を8月17日にB群のイネに適用し、水100kg中、30gのイミダクロプリド10%WPおよび200gのカルベンダジム50%WPを8月26日および9月8日にB群のイネに適用し、水100kg中、250gのメラチオン50%ECおよび200gのバリダマイシンA5%水溶液を9月20日および10月10日にB群のイネに適用した。良好な米1500kgが得られた。C群は、N,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClで処置した群であった。水100kg中、30gのイミダクロプリド10%WPおよび100gのN,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClを7月1日、7月12日、7月25日、8月10日、8月25日、9月10日および9月25にC群のイネに適用し、良好な米1800が得られた。D群は、N,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClおよびN,N−ジエチルアミノエチルジャスモネート・クエン酸で処置した群であり、水100kg中、50gのN,N−ジエチルアミノエチルジャスモネート・クエン酸および100gのN,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClを7月1日、7月12日、7月25日、8月10日、8月25日、9月10日および9月25日にC群のイネに適用し、良好な米1850kgが得られた。この結果は、N,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HClおよびN,N−ジエチルアミノエチルジャスモネート・クエン酸が、イネにおいて強力な抗ウイルス活性、抗真菌活性および抗昆虫活性を有していたことを示している。殺虫剤および防カビ剤が必要なのはほんの数回であり、C群およびD群では、他の群よりも収量が高かった。C群およびD群の収穫日は、5日間速かった。
N,N−ジエチルアミノエチル 11,15−ジヒドロキシ−9−オキソプロスタ−13−エン−1−オエート・HBr(プロスタグランジンE1のHPC)、N,N−ジエチルアミノエチル (Z)−7−{[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−[1E、3S]−3−ヒドロキシ−5−フェニル−1−ペンテニル]シクロペンチル}−5−N−エチルヘプテノエート・HBr(ビマトプロストのHPC)、(13,14−ジヒドロ−17−フェニル−18、19,20−トリノルPGF2αN,N−ジエチルアミノエチルエステル、N,N−ジエチルアミノエチル (Z)−7−[(1R,2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−[(1E,3R)−3−ヒドロキシ−4−[(α,α,α−トリフルオロ−m−トリル)オキシ]−1−ブテニル]シクロペンチル]−5−ヘプテノエート・HBr、または13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチルPGF2αN,N−ジエチルアミノエチルエステルのようなHPCを純水で1%にしたもの約0.2mlをまつ毛に近い皮膚領域に塗布する(片目あたり溶液0.1ml)。1ヶ月より長い期間処置した後、まつ毛は、より長く、濃く成長しているであろう。
プロゲステロンは、胎児の神経系、免疫系および多くの他の系統の成長に関し、多くの役割をはたす。抗炎症剤として作用する場合もあり、免疫応答を制御する場合もある。経口摂取した場合、プロゲステロンのバイオアベイラビリティが悪いため、経皮投与することが望ましい。膣適用および直腸適用も効果的であり、ENDOMETRIN(プロゲステロン)膣挿入剤100mg(FDAによって胚着床および早期妊娠させる薬として、2007年6月に承認されている)、他の製品は、CRINONEおよびPROCHIEVEのような生体接着性のプロゲステロン膣用ゲル(不妊症への使用、妊娠中の使用についてFDAによって承認されている)。プロゲステロンは、注射によって与えられてもよい。妊娠中にプロゲステロン濃度が上がると神経ミエリンの絶縁性が悪くなるという特徴があるため、多発性硬化症を治療するのに用いてもよい。早期出産のリスクがある女性において、早期分娩を防ぐのに用いてもよい。女性および男性の若さを保つために用いてもよい。動物モデルにおいて、雌が外傷性の脳損傷を受けにくくなることが観察されている[Roof RL、Hall ED(2000年5月)「gender differences in acute CNS trauma and Stroke: neuroprotective effects of estrogen and progesterone」J.Neurotrauma 17(5):367−88.]。また、ヒトの臨床試験においても、有望な結果が報告されている[Wright DWら、(2007)、Ann Emerg Med 49(4):391−402、402 e1−2.;Xiao Gら、(2008)Crit Care 12(2):R61.]。プロゲステロンの保護効果の機構は、脳の外傷をもたらす炎症を減らすことであると思われる[Pan DSら、(2007)、Biomed.Environ.Sci.20(5):432−8.]]
イソパノール中、2%のN−(4−N,N−ジエチルアミノエトキシカルボニル)フェニルプロゲステロンイミン・HCl塩約0.5mlを、頸部、胸部、顔面または任意の他の部分の皮膚に1日に3回噴霧する。脳の損傷が治るまで、このプロセスを続ける。
イソパノール中、2%のN−(4−N,N−ジエチルアミノエトキシカルボニル)フェニルプロゲステロンイミン・HCl塩約0.5mlを、頸部、胸部、顔面または任意の他の部分の皮膚に1日に3回噴霧する。卒中が治るまで、このプロセスを続ける。
イソパノール中、2%のN−(4−N,N−ジエチルアミノエトキシカルボニル)フェニルプロゲステロンイミン・HCl塩約0.3mlを任意の皮膚部分に1日に3回噴霧する。必要なだけ、このプロセスを続ける。
イソパノール中、2%のN−(4−N,N−ジエチルアミノエトキシカルボニル)フェニルプロゲステロンイミン・HCl塩約0.3mlを、罹患した皮膚に1日に3回噴霧する。円板状エリテマトーデスが治るまで、このプロセスを続ける。
イソパノール中、2%のN−(4−N,N−ジエチルアミノエトキシカルボニル)フェニルプロゲステロンイミン・HCl塩約0.5mlを、罹患した臓器近くの皮膚に1日に3回噴霧する。全身性エリテマトーデスが治るまで、このプロセスを続ける。
イソパノール中、2%のN−(4−N,N−ジエチルアミノエトキシカルボニル)フェニルプロゲステロンイミン・HCl塩約0.5mlを、罹患した臓器近くの皮膚に1日に3回噴霧する。MSが治るまで、このプロセスを続ける。
試験A:クロラムブシルおよびN,N−ジエチルアミノエチル 4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベンゼンブチレート・HCl塩を用いた、ヒト胃癌HGC−27細胞の増殖をブロックする)
表110a:クロラムブシルおよびそのHPC(HPC)に関する、HGC−27の細胞増殖阻害速度
表110b:マスタードおよびそのHPC(新規HPC)を用いることによる、多発性骨髄腫のマウスの生存期間を延長
現在の知識によれば、癌細胞と正常細胞とにはそれほど多くの違いはない。ほとんどすべての癌用薬物が、癌細胞も正常細胞も破壊してしまい、特に、毛包、胃腸管の内壁の細胞、および免疫防御系に関与する骨髄細胞のような正常な体細胞をすみやかに分解してしまう。この化学療法の最も一般的な副作用は、吐き気、脱毛症、および易感染性の増大である。それに加え、癌患者が経験する多くの他の副作用がある。
表111:マスタードおよびそのHPCを用いることによる、癌マウスの生存期間の延長および体重減少
50%エタノール中、2%N,N−ジエチルアミノエチル 4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベンゼンブチレート・HBr約0.2mlを、体の任意の皮膚部分に1日に2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。この状態(多発性骨髄腫)が治るまで、この治療を続ける(一生であってもよい)。
50%エタノール中、2%N,N−ジエチルアミノエチル 4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベンゼンブチレート・HBr約0.1mlを、腫瘍に近い頭部の皮膚に1日に2回噴霧する(皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる)。脳腫瘍が消えるまで、この治療を続ける。
純水中、5%N,N−ジエチルアミノエチル 4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベンゼンブチレート・HBr約0.01mlを、腫瘍に週に2回注入する。脳腫瘍が消えるまで、この治療を続ける。
50%エタノール中、0.1%N,N−ジエチルアミノエチル 4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベンゼンブチレート・HBr約0.5mlを、腫瘍のある皮膚または皮膚癌の近くにある皮膚に1日に2回適用する。脳腫瘍が消えるまで、この治療を続ける。
純水(または50%エタノール)中、5%N,N−ジエチルアミノエチル 4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベンゼンブチレート・HBr約0.2mlを、乳癌が存在する表面皮膚に直接塗布し、このプロセスを3日おきに繰り返す。純水(または50%エタノール)中、20%N,N−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート0.2mlを、(1つ目の薬物と混合せずに)同じ領域に1日に2回塗布する。
純水(または50%エタノール)中、20%N,N−ジエチルアミノエチル 4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベンゼンブチレート・HBr約0.2mlを、体の任意の部分にある皮膚に週に2回塗布する(同じ皮膚パッチに長期間にわたって暴露して損傷するのを避けるために、常に異なる領域に塗布する)。
(Sprague Dawleyラットにおける抗肥満性)
ペプチドは、すべての生体において多くのさまざまな役割をはたす。ペプチドホルモンは、ホルモンの最も大きなグループである。ペプチドホルモンは、生命を制御するプロセスにおいて、魅力的な役割をもっている。残念なことに、ペプチドおよび関連化合物は、タンパク分解酵素によってすみやかにタンパク分解される。ペプチドが経口摂取されると、これらの化合物は、数分以内にタンパク分解されるであろう。注射の場合には、ペプチドの投与は痛みを伴い、多くの場合、慢性状態を治療するには頻繁に病院に通う必要があり、費用もかさむ。
これらの物質は、脂肪の取り込みを制御し、肥満の治療に用いてもよい(Erlanson−Albertsson C、York D、Obes.Rev.1997 Jul;5(4):360−72およびSorhede M、Mei J、Erlanson−Albertsson C.、J Physiol.87:273−275,1993)。
表118a.Sprague Dawleyラットにおける、H−Val−Pro−Gly−Pro−Arg(NO2)−OCH2CH2CH2CH3・HClの抗肥満性
20匹の肥満DB/DBマウス(SLAC/DB/DB)(16週齢、55〜60g)を2つの群に分けた。A群では、水0.1mlを、30日間にわたってマウスの背中(n=10)に1日に2回投与した。B群では、水0.2ml中、15mg/kgのH−Val−Pro−Gly−Pro−Arg(NO2)−OCH2CH2CH2CH3・HClを、30日間にわたってラットの背中(n=10)に1日に2回経皮投与した。結果を表118bに示した。
表118b.肥満マウス(SLAC/DB/DB)における、H−Val−Pro−Gly−Pro−Arg(NO2)−O OCH2CH2CH2CH3・HClの抗肥満性
25%エタノール中、5%H−Ala−Pro−Gly−Pro−Arg(NO2)−OCH2CH2CH2CH3・HCl約0.3mlを、頸部、顔面、背中、または体の任意の他の皮膚部分に1日に3回適用する。投薬量は、健康な体重に到達するように調節すべきである。
20mgのH−Asn−Ala−Pro−Val−Ser−Ile−Pro−Gln−OCH2CH3 HCl塩を純水0.5mlに溶解する。アルツハイマー病を治療するために、この溶液を、頸部、顔面、または体の任意の他の部分に1日に2回適用する。
抗菌剤およびそのHPCの最小阻害濃度(MIC)を、Jennifer M.Andrews、Journal of Antimicrobial Chemotherapy 48、suppl.S1、5−16 (2001)にしたがって評価した。結果(表21)は、抗菌剤のHPCが、最小阻害濃度(MIC)に基づいて、メチシリン耐性の黄色ブドウ球菌(MRSA)においてβ−ラクタム耐性を克服することができ、その親薬物よりもかなりよいことを示していた。試験化合物は、6−フェノキシアセト酢酸アミドペニシリン酸 1−ピペリジンエチルエステル塩酸塩(ペニシリン V−PEE)、ペニシリン V、6−(2,6−ジメトキシベンズアミド)ペニシリン酸 2−ピロリジンメチルエステル塩酸塩(メチシリン−PME)、メチシリン、7−[[(2−アセチルアミノ−4−チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチル]アミノ]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクタ−2−エン−2−カルボン酸 2−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩(セフチゾキシム−DEE)、およびセフチゾキシム)である。HPCは、その親薬物よりもかなり強い抗菌効果を示した。
表121.メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)に対する、
種々の抗菌剤およびそのHPCのMIC(mg/L)
(A.グリボルヌリジル−N,N−ジメチルアミノアセテート・HClの調製)
367gのグリボルヌリド{N−[[(3−ヒドロキシ−4,7,7−トリメチルビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)アミノ]カルボニル]−4−メチルベンゼンスルホンアミドおよび120mlのトリエチルアミンを酢酸エチル(2リットル)に溶解する。この反応混合物に、150gのN,N−ジメチルアミノアセチルクロリドを加える。混合物を2時間撹拌する。混合物を水(1リットル×1)、5%NaHCO3(1リットル×1)、水(1リットル×1)、10% クエン酸(1リットル×1)、および水(1リットル×3)で洗浄する。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを除去した後、HClガス35gを溶液内でバブリングさせ、固体を濾過によって集め、酢酸エチルで洗浄する(3回)。
純水(または50%メタノール)中、20%グリボルヌリジル−N,N−ジメチルアミノアセテート・HCl 1mlを容器に入れる。この容器は、腕、脚または体の任意の部分に巻くことができるもので、透過性の底部(面積約4cm2)が皮膚に面している。溶液の放出速度を制御することによって、このシステムは、グリボルヌリジル−N,N−ジメチルアミノアセテート・HClが、最適な血糖値を維持するのに最適な一定の治療薬血中濃度になるようにすることができる。
容器中、アテノロールHCl塩100mgを純水1mlに溶解する。この容器は腕または脚に巻くことができるもので、透過性の底部(面積や約4cm2)が皮膚に面している。溶液の放出速度を制御することによって、この系は、アテノロールが、血圧を最適な値に維持するのに最適な一定の治療薬血中濃度になるようにすることができる。
2mgのデソゲストレルイル−N,N−ジメチルアミノアセテート・HClおよび0.4mgのエチニルエストラジオリル−N,N−ジメチルアミノアセテート・HClを、ポリエチレングリコールと混合してゲルを作る。このゲルをパッチ(約3cm2)にのせ、デソゲストレルおよびエチニルエストラジオールを、女性の妊娠を防ぐために最適な一定の治療薬血中濃度で送達する。
機構によって束縛されないが、筋萎縮性側索硬化症(ALS)における細胞死の病因は、グルタミン酸による興奮毒性、酸化による損傷、アポトーシスが関与していると思われる。シクロオキシゲナーゼ−2は、脊髄ニューロン中および星状膠細胞中に存在し、プロスタグランジンE2の合成を触媒する。プロスタグランジンE2は、星状膠細胞からのグルタミン放出を刺激し、一方、シクロオキシゲナーゼ−2は、炎症促進性サイトカイン、反応性酸素種およびラジカル種の産生に何らかの役割をはたす。選択的なシクロオキシゲナーゼ−2阻害剤であるセレコキシブで治療すると、ALSマウスの脊髄でのプロスタグランジンE2産生が顕著に阻害される。セレコキシブ治療によって、脱力、体重減少のような発症が顕著に遅くなり、生存率が25%まで伸びた。治療したALSマウスの脊髄では、脊髄ニューロンが顕著に保存されており、アストログリオーシスおよびミクログリア活性化が減った(Merit.E.Cudkowiczら、Annals of neurology、52、771−778、2002)。これらの結果は、シクロオキシゲナーゼ−2の阻害が、ALS患者に利益を与えるであろうことを示唆している。
25%エタノール中、8%ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・HCl塩約0.3mlを、毛髪の下にある皮膚または毛髪の周囲にある皮膚に1日2回噴霧した。髪の色が天然の色に戻るまで、この治療を続ける。
〔1〕親薬物の高透過性組成物であって、親薬物は、図6の構造D5−1、構造D5−2、構造D5−3、構造D5−4、構造D5−5、構造D5−6、構造D5−7、構造D5−8、構造D5−9、構造D5−10、構造D5−11、構造D5−12、構造D5−13、構造D5−14、構造D5−15、構造D5−16、構造D5−17、構造D5−18、構造D5−19、構造D5−20、構造D5−21、構造D5−22、構造D5−23、構造D5−24、構造D5−25、構造D5−26、構造D5−27、構造D5−28、構造D5−29、構造D5−30、構造D5−31、構造D5−32、構造D5−33、構造D5−34、構造D5−35、構造D5−36、構造D5−37、構造D5−38、構造D5−39、構造D5−40、構造D5−41、構造D5−42、構造D5−43、構造D5−44、構造D5−45、構造D5−46、構造D5−47、構造D5−48、構造D5−49、構造D5−50、構造D5−51、構造D5−52、構造D5−53、構造D5−54、構造D5−55、構造D5−56、構造D5−57、構造D5−58、構造D5−59、構造D5−60、構造D5−61、構造D5−62、構造D5−63、構造D5−64、構造D5−65、構造D5−66、構造D5−67、構造D5−68、構造D5−69、構造D5−70、構造D5−71、構造D5−72、構造D5−73、構造D5−74、構造D5−75、構造D5−76、構造D5−77、構造D5−78、構造D5−79、構造D5−80、構造D5−81、構造D5−82、構造D5−83、構造D5−84、構造D5−85、構造D5−86、構造D5−87、構造D5−88、構造D5−89、構造D5−90、構造D5−91、構造D5−92、構造D5−93、構造D5−94、構造D5−95、構造D5−96、構造D5−97、構造D5−98、構造D5−99、構造D5−100、構造D5−101、構造D5−102、構造D5−103、構造D5−104、構造D5−105、構造D5−106、構造D5−107、構造D5−108、構造D5−109、構造D5−110、構造D5−111、構造D5−112、構造D5−113、構造D5−114、構造D5−115、構造D5−116、構造D5−117、構造D5−118、構造D5−119、構造D5−120、構造D5−121、構造D5−122、構造D5−123、構造D5−124、構造D5−125、構造D5−126、構造D5−127、構造D5−128、構造D5−129、構造D5−130、構造D5−131、構造D5−132、構造D5−133、構造D5−134、構造D5−135、構造D5−136、構造D5−137、構造D5−138、構造D5−139、構造D5−140、構造D5−141、構造D5−142、構造D5−143、構造D5−144、構造D5−145、構造D5−146、構造D5−147、構造D5−148、構造D5−149、構造D5−150、構造D5−151、構造D5−152、構造D5−153、構造D5−154、構造D5−155、構造D5−156、構造D5−157、構造D5−158、構造D5−159、構造D5−160、構造D5−161、構造D5−162、構造D5−163、構造D5−164、構造D5−165、構造D5−166、構造D5−167、構造D5−168、構造D5−169、構造D5−170、構造D5−171、構造D5−172、構造D5−173、構造D5−174、構造D5−175、構造D5−176、構造D5−177、構造D5−178、構造D5−179、構造D5−180、構造D5−181、構造D5−182、構造D5−183、構造D5−184、構造D5−185、構造D5−186、構造D5−187、構造D5−188、構造D5−189、構造D5−190、構造D5−191、構造D5−192、構造D5−193、構造D5−194、構造D5−195、構造D5−196、構造D5−197、構造D5−198、構造D51−199、構造D5−200、構造D5−201、構造D5−202、構造D5−203、構造D5−204、構造D5−205、構造D5−206、構造D5−207、構造D5−208、構造D5−209、構造D5−210、構造D5−211、構造D5−212、構造D5−213、構造D5−214、構造D5−215、構造D5−216、構造D5−217、構造D5−218、構造D5−219、構造D5−220、構造D5−221、構造D5−222、構造D5−223、構造D5−224、構造D5−225、構造D5−226、構造D5−227、構造D5−228、構造D5−229、構造D5−230、構造D5−231、構造D5−232、構造D5−233、構造D5−234、構造D5−235、構造D5−236、構造D5−237、構造D5−238、構造D5−239、構造D5−240、構造D5−241、構造D5−242および構造D5−243、および構造L、構造L−3、構造L−4からなる群から選択される構造、
F3−L2−R
構造L−3
およびこれらの立体異性体および医薬的に許容される塩を含み、
Tは、構造T−1、構造T−2、構造T−3、構造T−4、構造T−5、構造T−6、構造T−7、構造T−8、構造T−9、構造T−10、構造T−11、構造T−12、構造T−13、構造T−14、構造T−15、構造T−16、構造T−17および構造T−18からなる群から選択され;
L1は、存在しないか、O、S、−N(L3)−、−N(L3)−CH2−O、−N(L3)−CH2−N(L5)−、−O−CH2−O−、−O−CH(L3)−Oおよび−S−CH(L3)−O−からなる群から選択され;
L4は、存在しないか、C=O、C=S、
からなる群から選択され;
L41は、存在しないか、N、N−O、N−N(L3)、N−S、N−O−CH2−O、N−S−CH2−O、N−L3、N−O−L3、N−N(L3)−L5およびL3からなる群から選択され;
L3およびL5は、それぞれ独立して、存在しないか、H、−CH2COOL6、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないシクロアルキル、置換されているか、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、置換されているか、置換されていないヘテロアリール、置換されているか、置換されていないアルコキシル、置換されているか、置換されていないアルキルチオ、置換されているか、置換されていないアルキルアミノ、置換されているか、置換されていないペルフルオロアルキル、置換されているか、置換されていないハロゲン化アルキルからなる群から選択され、任意の炭素または水素は、独立して、O、S、P、NL3または任意の他の医薬的に許容される基とさらに置き換わっていてもよく;
Fgは、F1、F2、F−MAおよびF−MBからなる群から選択され;
YおよびY1〜Y14は、それぞれ独立して、H、Cl、F、Br、I、CN、R10、CH3C≡C、CR6≡C、P(O)OR6、CF3、CF3O、CH3、CF3CF2、R5、R6、R7、R8、CF3CF2O、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、(CH3)2CHCH2、CH3CH2CH(CH3)、(CH3)3C、C4H9、C5H11、CH3CO、CH3CH2CO、R5CO、CH3OC(=O)、CH3CH2OC(=O)、R5OC(=O)、R6C(=NOR5)、R6C(=NR5)、CH3COO、R5COO、R5COOCH2、R6NHCOOCH2、CH3COS、CH3O、R5O、HO、R10O、CF3CH2SCH2、CHCl2、CH2COOR6、CH3S、R5S、HS、R10S、CH3OCH2CH2、R5OCH2、R10OCH2CH2、R5O(C=O)、C2H5OCONH、CH2NHR8、CH3OCONH、CH3SO2、CH3SO、R5SO2、R5SO、NH2SO2、C6H5CH2、NH2、NHR10、シクロブチル、シクロプロピル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、CH2=CH、CH2=CHCH2、CH3CH=CH、NHR5SO2、N(R5)2SO2、R5OCH2CH2CH2またはNO2からなる群から選択され;
X、X1、X2、X3、X4、X5およびX6は、それぞれ独立して、H、CH3、R5、CH2、CHR6、S、O、NR6、CO、CH、CR6、P(O)OR6、N、CH2=C、CH=CH、C≡C、CONH、CSNH、COO、OCO、COS、COCH2およびCH2COからなる群から選択され;
R3、R4、R5、R6、R7またはR8は、それぞれ独立して、H、OH、Cl、F、Br、I、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないシクロアルキル、および置換されているか、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、置換されているか、置換されていないヘテロアリール、置換されているか、置換されていないアルコキシル、置換されているか、置換されていないアルキルチオ、置換されているか、置換されていないアルキルアミノ、置換されているか、置換されていないペルフルオロアルキル、および置換されているか、置換されていないハロゲン化アルキルからなる群から選択され、任意の炭素または水素は、独立して、O、S、N、P(O)OL7、CH=CH、C≡C、CHL7、CL5L7、アリール、ヘテロアリールまたは環状の基とさらに置き換わっていてもよく;
L2、L8、L9およびL10は、それぞれ独立して、存在しないか、−O−、−S−、−N(L3)−、−O−N(L3)−、−N(L3)−O−、−N(L3)−N(L5)−、−N(L3)−CH2−O−、−N(L3)−CH2−N(L5)−、−O−CH2−O−、−O−CH(L3)−O−、−S−CH(L3)−O−、−O−L3−、−S−L3−、−N(L3)−L5−およびL3からなる群から選択され;
L11、L12およびL13は、それぞれ独立して、存在しないか、−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=N(L3))−、
からなる群から選択され;
R10、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R25およびR27は、それぞれ独立して、存在しないか、H、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R6CO、R6NHC(=O)、R6OC(=O)、−R6C(=NOR5)、R6C(=NR5)、R6C(=S)、CNR6、およびR6OC(=O)(CH2)nC(=O)、R6(O=)CO(CH2)nC(=O)からなる群から選択され;
R、R11〜R16は、それぞれ独立して、存在しないか、H、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないシクロアルキル、置換されているか、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、置換されているか、置換されていないヘテロアリール、置換されているか、置換されていないアルコキシル、置換されているか、置換されていないアルキルチオ、置換されているか、置換されていないアルキルアミノ、置換されているか、置換されていないペルフルオロアルキル、および置換されているか、置換されていないハロゲン化アルキルからなる群から選択され、任意の炭素または水素は、独立して、O、S、P、NR5、または任意の他の医薬的に許容される基とさらに置き換わっていてもよく;
mおよびnは、それぞれ独立して、0および整数からなる群から選択され;
ただし、Tが構造T−1である場合、Fgは、構造F−2、構造F−79〜構造F−125、構造F−132〜構造F−211、構造F2−360〜構造F2−403、構造F2−408〜構造F2−411、構造F2−418、または構造F2−419ではなく、F3は、構造F3−35〜構造F3−40ではなく、F4は、構造F4−1ではない、親薬物の高透過性組成物。
〔2〕生物学的障壁を透過する医薬を製造するための、前記〔1〕に記載のHPC、および構造L、構造L−3または構造L−4の構造を有し、構造中、Tが、構造T−1であり、Fgが、構造F−2、構造F−79〜構造F−125、構造F−132〜構造F−211、構造F2−360〜構造F2−403、構造F2−408〜構造F2−411、構造F2−418または構造F2−419であり、F3が、構造F3−35〜構造F3−40であり、F4が、構造F4−1であるHPCからなる群から選択されるHPCの使用。
〔3〕前記生物学的障壁が、血液脳関門、血液脳脊髄液関門および血液滑液関門からなる群から選択される、前記〔2〕に記載のHPCの使用。
〔4〕HPCの親薬物によって治療可能な状態を治療する医薬を製造するための、前記〔1〕に記載のHPCの使用。
〔5〕前記HPCが、その親薬物が治療に有効であるような投薬量よりも低い投薬量で使用される、前記〔4〕に記載のHPCの使用。
〔6〕前記HPCが、その親薬物が治療に有効であるような投薬量の50%以下の投薬量で使用される、前記〔5〕に記載のHPCの使用。
〔7〕前記HPCが、その親薬物が治療に有効であるような投薬量の25%以下の投薬量で使用される、前記〔5〕に記載のHPCの使用。
〔8〕前記HPCが、その親薬物が治療に有効であるような投薬量の10%以下の投薬量で使用される、前記〔5〕に記載のHPCの使用。
〔9〕前記HPCが、その親薬物が治療に有効であるような投薬量の5%以下の投薬量で使用される、前記〔5〕に記載のHPCの使用。
〔10〕前記HPCが、その親薬物が治療に有効であるような投薬量の2%以下の投薬量で使用される、前記〔5〕に記載のHPCの使用。
〔11〕前記HPCが、その親薬物が治療に有効であるような投薬量の1%以下の投薬量で使用される、前記〔5〕に記載のHPCの使用。
〔12〕前記HPCが、その親薬物が治療に有効であるような投薬量の0.1%以下の投薬量で使用される、前記〔5〕に記載のHPCの使用。
〔13〕紅斑性狼瘡、多発性硬化症、前立腺癌、骨癌、糖尿病(I型)、糖尿病(II型)、卒中、心臓発作、脱毛症および禿頭症、灰色の髪、白斑、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄損傷、緑内障、白内障、老化、ALS(筋萎縮性側索硬化症(ALS)、眼球咽頭型筋ジストロフィー(OPMD)、筋強直性ジストロフィー(MD)、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、多発性筋炎(PM)、皮膚筋炎(DM)、封入体筋炎(IBM)、甲状腺機能亢進症、肝臓、胆嚢、肺、膵臓、脾臓または胃腸の線維症、胆石、異常な血管性皮膚病変、出生児斑、ほくろ(母斑)、軟性線維腫、老化によるしみ(肝斑)、座瘡、嚢腫性座瘡、膿で満たされたバンプまたは赤みがかったバンプ、面皰、丘疹、膿疱、結節、類表皮嚢胞、毛状角化症、皮膚のたるみ、しわ、目尻の小じわ、肌色の皮膚斑点、酒さ、治療後の皮膚、急性および慢性の咳、臓器移植拒絶反応および骨粗鬆症を治療する医薬を製造するための、NSAIAのHPCの使用。
〔14〕胃癌、多発性骨髄腫または脳腫瘍を治療する医薬を製造するための、マスタードのHPCの使用。
〔15〕アルツハイマー病を治療する医薬を製造するための、ペプチドのHPCの使用。
〔16〕毛髪の成長またはまつ毛の成長を刺激する医薬を製造するための、プロスタグランジンのHPCの使用。
〔17〕微生物に関連する状態を治療する医薬を製造するための、β−ラクタム系抗生物質のHPCの使用。
〔18〕脳の外傷、卒中、胚着床、早期妊娠、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、女性の避妊、または多発性硬化症を治療する医薬を製造するための、ステロイドのHPCの使用。
〔19〕前記ステロイドが、プロゲステロン、デソゲストレルまたはエチニルエストラジオールである、前記〔18〕に記載のHPCの使用。
〔20〕糖尿病を治療する医薬を製造するための、グリボルヌリドのHPCの使用。
〔21〕高血圧を治療する医薬を製造するための、アテノロールのHPCの使用。
〔22〕前記HPCまたはその医薬組成物が、経皮、経粘膜、経鼻、経膣、口腔、経直腸による方法で生体被験者に適用される、前記〔2〕〜〔21〕のいずれか1項に記載のHPCの使用。
〔23〕前記HPCまたはその医薬組成物が、局所方法で生体被験者に適用される、前記〔2〕〜〔21〕のいずれか1項に記載のHPCの使用。
〔24〕前記HPCまたはその医薬組成物が、経口、鼻腔、膣、直腸、非経口、皮下、筋肉内、静脈内によって、吸入または眼を経由する方法によって生体被験者に適用される、前記〔2〕〜〔21〕のいずれか1項に記載のHPCの使用。
〔25〕植物においてウイルス、真菌または昆虫に関連する状態を治療するための、NSAIAのHPCの使用。
Claims (25)
- 親薬物の高透過性組成物であって、親薬物は、図6の構造D5−1、構造D5−2、構造D5−3、構造D5−4、構造D5−5、構造D5−6、構造D5−7、構造D5−8、構造D5−9、構造D5−10、構造D5−11、構造D5−12、構造D5−13、構造D5−14、構造D5−15、構造D5−16、構造D5−17、構造D5−18、構造D5−19、構造D5−20、構造D5−21、構造D5−22、構造D5−23、構造D5−24、構造D5−25、構造D5−26、構造D5−27、構造D5−28、構造D5−29、構造D5−30、構造D5−31、構造D5−32、構造D5−33、構造D5−34、構造D5−35、構造D5−36、構造D5−37、構造D5−38、構造D5−39、構造D5−40、構造D5−41、構造D5−42、構造D5−43、構造D5−44、構造D5−45、構造D5−46、構造D5−47、構造D5−48、構造D5−49、構造D5−50、構造D5−51、構造D5−52、構造D5−53、構造D5−54、構造D5−55、構造D5−56、構造D5−57、構造D5−58、構造D5−59、構造D5−60、構造D5−61、構造D5−62、構造D5−63、構造D5−64、構造D5−65、構造D5−66、構造D5−67、構造D5−68、構造D5−69、構造D5−70、構造D5−71、構造D5−72、構造D5−73、構造D5−74、構造D5−75、構造D5−76、構造D5−77、構造D5−78、構造D5−79、構造D5−80、構造D5−81、構造D5−82、構造D5−83、構造D5−84、構造D5−85、構造D5−86、構造D5−87、構造D5−88、構造D5−89、構造D5−90、構造D5−91、構造D5−92、構造D5−93、構造D5−94、構造D5−95、構造D5−96、構造D5−97、構造D5−98、構造D5−99、構造D5−100、構造D5−101、構造D5−102、構造D5−103、構造D5−104、構造D5−105、構造D5−106、構造D5−107、構造D5−108、構造D5−109、構造D5−110、構造D5−111、構造D5−112、構造D5−113、構造D5−114、構造D5−115、構造D5−116、構造D5−117、構造D5−118、構造D5−119、構造D5−120、構造D5−121、構造D5−122、構造D5−123、構造D5−124、構造D5−125、構造D5−126、構造D5−127、構造D5−128、構造D5−129、構造D5−130、構造D5−131、構造D5−132、構造D5−133、構造D5−134、構造D5−135、構造D5−136、構造D5−137、構造D5−138、構造D5−139、構造D5−140、構造D5−141、構造D5−142、構造D5−143、構造D5−144、構造D5−145、構造D5−146、構造D5−147、構造D5−148、構造D5−149、構造D5−150、構造D5−151、構造D5−152、構造D5−153、構造D5−154、構造D5−155、構造D5−156、構造D5−157、構造D5−158、構造D5−159、構造D5−160、構造D5−161、構造D5−162、構造D5−163、構造D5−164、構造D5−165、構造D5−166、構造D5−167、構造D5−168、構造D5−169、構造D5−170、構造D5−171、構造D5−172、構造D5−173、構造D5−174、構造D5−175、構造D5−176、構造D5−177、構造D5−178、構造D5−179、構造D5−180、構造D5−181、構造D5−182、構造D5−183、構造D5−184、構造D5−185、構造D5−186、構造D5−187、構造D5−188、構造D5−189、構造D5−190、構造D5−191、構造D5−192、構造D5−193、構造D5−194、構造D5−195、構造D5−196、構造D5−197、構造D5−198、構造D51−199、構造D5−200、構造D5−201、構造D5−202、構造D5−203、構造D5−204、構造D5−205、構造D5−206、構造D5−207、構造D5−208、構造D5−209、構造D5−210、構造D5−211、構造D5−212、構造D5−213、構造D5−214、構造D5−215、構造D5−216、構造D5−217、構造D5−218、構造D5−219、構造D5−220、構造D5−221、構造D5−222、構造D5−223、構造D5−224、構造D5−225、構造D5−226、構造D5−227、構造D5−228、構造D5−229、構造D5−230、構造D5−231、構造D5−232、構造D5−233、構造D5−234、構造D5−235、構造D5−236、構造D5−237、構造D5−238、構造D5−239、構造D5−240、構造D5−241、構造D5−242および構造D5−243、および構造L、構造L−3、構造L−4からなる群から選択される構造、
F3−L2−R
構造L−3
およびこれらの立体異性体および医薬的に許容される塩を含み、
Tは、構造T−1、構造T−2、構造T−3、構造T−4、構造T−5、構造T−6、構造T−7、構造T−8、構造T−9、構造T−10、構造T−11、構造T−12、構造T−13、構造T−14、構造T−15、構造T−16、構造T−17および構造T−18からなる群から選択され;
L1は、存在しないか、O、S、−N(L3)−、−N(L3)−CH2−O、−N(L3)−CH2−N(L5)−、−O−CH2−O−、−O−CH(L3)−Oおよび−S−CH(L3)−O−からなる群から選択され;
L4は、存在しないか、C=O、C=S、
からなる群から選択され;
L41は、存在しないか、N、N−O、N−N(L3)、N−S、N−O−CH2−O、N−S−CH2−O、N−L3、N−O−L3、N−N(L3)−L5およびL3からなる群から選択され;
L3およびL5は、それぞれ独立して、存在しないか、H、−CH2COOL6、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないシクロアルキル、置換されているか、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、置換されているか、置換されていないヘテロアリール、置換されているか、置換されていないアルコキシル、置換されているか、置換されていないアルキルチオ、置換されているか、置換されていないアルキルアミノ、置換されているか、置換されていないペルフルオロアルキル、置換されているか、置換されていないハロゲン化アルキルからなる群から選択され、任意の炭素または水素は、独立して、O、S、P、NL3または任意の他の医薬的に許容される基とさらに置き換わっていてもよく;
Fgは、F1、F2、F−MAおよびF−MBからなる群から選択され;
YおよびY1〜Y14は、それぞれ独立して、H、Cl、F、Br、I、CN、R10、CH3C≡C、CR6≡C、P(O)OR6、CF3、CF3O、CH3、CF3CF2、R5、R6、R7、R8、CF3CF2O、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、(CH3)2CHCH2、CH3CH2CH(CH3)、(CH3)3C、C4H9、C5H11、CH3CO、CH3CH2CO、R5CO、CH3OC(=O)、CH3CH2OC(=O)、R5OC(=O)、R6C(=NOR5)、R6C(=NR5)、CH3COO、R5COO、R5COOCH2、R6NHCOOCH2、CH3COS、CH3O、R5O、HO、R10O、CF3CH2SCH2、CHCl2、CH2COOR6、CH3S、R5S、HS、R10S、CH3OCH2CH2、R5OCH2、R10OCH2CH2、R5O(C=O)、C2H5OCONH、CH2NHR8、CH3OCONH、CH3SO2、CH3SO、R5SO2、R5SO、NH2SO2、C6H5CH2、NH2、NHR10、シクロブチル、シクロプロピル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、CH2=CH、CH2=CHCH2、CH3CH=CH、NHR5SO2、N(R5)2SO2、R5OCH2CH2CH2またはNO2からなる群から選択され;
X、X1、X2、X3、X4、X5およびX6は、それぞれ独立して、H、CH3、R5、CH2、CHR6、S、O、NR6、CO、CH、CR6、P(O)OR6、N、CH2=C、CH=CH、C≡C、CONH、CSNH、COO、OCO、COS、COCH2およびCH2COからなる群から選択され;
R3、R4、R5、R6、R7またはR8は、それぞれ独立して、H、OH、Cl、F、Br、I、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないシクロアルキル、および置換されているか、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、置換されているか、置換されていないヘテロアリール、置換されているか、置換されていないアルコキシル、置換されているか、置換されていないアルキルチオ、置換されているか、置換されていないアルキルアミノ、置換されているか、置換されていないペルフルオロアルキル、および置換されているか、置換されていないハロゲン化アルキルからなる群から選択され、任意の炭素または水素は、独立して、O、S、N、P(O)OL7、CH=CH、C≡C、CHL7、CL5L7、アリール、ヘテロアリールまたは環状の基とさらに置き換わっていてもよく;
L2、L8、L9およびL10は、それぞれ独立して、存在しないか、−O−、−S−、−N(L3)−、−O−N(L3)−、−N(L3)−O−、−N(L3)−N(L5)−、−N(L3)−CH2−O−、−N(L3)−CH2−N(L5)−、−O−CH2−O−、−O−CH(L3)−O−、−S−CH(L3)−O−、−O−L3−、−S−L3−、−N(L3)−L5−およびL3からなる群から選択され;
L11、L12およびL13は、それぞれ独立して、存在しないか、−C(=O)−、−C(=S)−、−C(=N(L3))−、
からなる群から選択され;
R10、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R25およびR27は、それぞれ独立して、存在しないか、H、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R6CO、R6NHC(=O)、R6OC(=O)、−R6C(=NOR5)、R6C(=NR5)、R6C(=S)、CNR6、およびR6OC(=O)(CH2)nC(=O)、R6(O=)CO(CH2)nC(=O)からなる群から選択され;
R、R11〜R16は、それぞれ独立して、存在しないか、H、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないシクロアルキル、置換されているか、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、置換されているか、置換されていないヘテロアリール、置換されているか、置換されていないアルコキシル、置換されているか、置換されていないアルキルチオ、置換されているか、置換されていないアルキルアミノ、置換されているか、置換されていないペルフルオロアルキル、および置換されているか、置換されていないハロゲン化アルキルからなる群から選択され、任意の炭素または水素は、独立して、O、S、P、NR5、または任意の他の医薬的に許容される基とさらに置き換わっていてもよく;
mおよびnは、それぞれ独立して、0および整数からなる群から選択され;
ただし、Tが構造T−1である場合、Fgは、構造F−2、構造F−79〜構造F−125、構造F−132〜構造F−211、構造F2−360〜構造F2−403、構造F2−408〜構造F2−411、構造F2−418、または構造F2−419ではなく、F3は、構造F3−35〜構造F3−40ではなく、F4は、構造F4−1ではない、親薬物の高透過性組成物。 - 生物学的障壁を透過する医薬を製造するための、請求項1に記載のHPC、および構造L、構造L−3または構造L−4の構造を有し、構造中、Tが、構造T−1であり、Fgが、構造F−2、構造F−79〜構造F−125、構造F−132〜構造F−211、構造F2−360〜構造F2−403、構造F2−408〜構造F2−411、構造F2−418または構造F2−419であり、F3が、構造F3−35〜構造F3−40であり、F4が、構造F4−1であるHPCからなる群から選択されるHPCの使用。
- 前記生物学的障壁が、血液脳関門、血液脳脊髄液関門および血液滑液関門からなる群から選択される、請求項2に記載のHPCの使用。
- HPCの親薬物によって治療可能な状態を治療する医薬を製造するための、請求項1に記載のHPCの使用。
- 前記HPCが、その親薬物が治療に有効であるような投薬量よりも低い投薬量で使用される、請求項4に記載のHPCの使用。
- 前記HPCが、その親薬物が治療に有効であるような投薬量の50%以下の投薬量で使用される、請求項5に記載のHPCの使用。
- 前記HPCが、その親薬物が治療に有効であるような投薬量の25%以下の投薬量で使用される、請求項5に記載のHPCの使用。
- 前記HPCが、その親薬物が治療に有効であるような投薬量の10%以下の投薬量で使用される、請求項5に記載のHPCの使用。
- 前記HPCが、その親薬物が治療に有効であるような投薬量の5%以下の投薬量で使用される、請求項5に記載のHPCの使用。
- 前記HPCが、その親薬物が治療に有効であるような投薬量の2%以下の投薬量で使用される、請求項5に記載のHPCの使用。
- 前記HPCが、その親薬物が治療に有効であるような投薬量の1%以下の投薬量で使用される、請求項5に記載のHPCの使用。
- 前記HPCが、その親薬物が治療に有効であるような投薬量の0.1%以下の投薬量で使用される、請求項5に記載のHPCの使用。
- 紅斑性狼瘡、多発性硬化症、前立腺癌、骨癌、糖尿病(I型)、糖尿病(II型)、卒中、心臓発作、脱毛症および禿頭症、灰色の髪、白斑、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄損傷、緑内障、白内障、老化、ALS(筋萎縮性側索硬化症(ALS)、眼球咽頭型筋ジストロフィー(OPMD)、筋強直性ジストロフィー(MD)、デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)、多発性筋炎(PM)、皮膚筋炎(DM)、封入体筋炎(IBM)、甲状腺機能亢進症、肝臓、胆嚢、肺、膵臓、脾臓または胃腸の線維症、胆石、異常な血管性皮膚病変、出生児斑、ほくろ(母斑)、軟性線維腫、老化によるしみ(肝斑)、座瘡、嚢腫性座瘡、膿で満たされたバンプまたは赤みがかったバンプ、面皰、丘疹、膿疱、結節、類表皮嚢胞、毛状角化症、皮膚のたるみ、しわ、目尻の小じわ、肌色の皮膚斑点、酒さ、治療後の皮膚、急性および慢性の咳、臓器移植拒絶反応および骨粗鬆症を治療する医薬を製造するための、NSAIAのHPCの使用。
- 胃癌、多発性骨髄腫または脳腫瘍を治療する医薬を製造するための、マスタードのHPCの使用。
- アルツハイマー病を治療する医薬を製造するための、ペプチドのHPCの使用。
- 毛髪の成長またはまつ毛の成長を刺激する医薬を製造するための、プロスタグランジンのHPCの使用。
- 微生物に関連する状態を治療する医薬を製造するための、β−ラクタム系抗生物質のHPCの使用。
- 脳の外傷、卒中、胚着床、早期妊娠、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、女性の避妊、または多発性硬化症を治療する医薬を製造するための、ステロイドのHPCの使用。
- 前記ステロイドが、プロゲステロン、デソゲストレルまたはエチニルエストラジオールである、請求項18に記載のHPCの使用。
- 糖尿病を治療する医薬を製造するための、グリボルヌリドのHPCの使用。
- 高血圧を治療する医薬を製造するための、アテノロールのHPCの使用。
- 前記HPCまたはその医薬組成物が、経皮、経粘膜、経鼻、経膣、口腔、経直腸による方法で生体被験者に適用される、請求項2〜21のいずれか1項に記載のHPCの使用。
- 前記HPCまたはその医薬組成物が、局所方法で生体被験者に適用される、請求項2〜21のいずれか1項に記載のHPCの使用。
- 前記HPCまたはその医薬組成物が、経口、鼻腔、膣、直腸、非経口、皮下、筋肉内、静脈内によって、吸入または眼を経由する方法によって生体被験者に適用される、請求項2〜21のいずれか1項に記載のHPCの使用。
- 植物においてウイルス、真菌または昆虫に関連する状態を治療するための、NSAIAのHPCの使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12005208P | 2008-12-04 | 2008-12-04 | |
US61/120,052 | 2008-12-04 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011539767A Division JP2012511027A (ja) | 2008-12-04 | 2009-12-04 | 高透過性組成物およびその用途 |
Related Child Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016217541A Division JP2017036327A (ja) | 2008-12-04 | 2016-11-07 | 高透過性組成物およびその用途 |
JP2016217542A Division JP6670223B2 (ja) | 2008-12-04 | 2016-11-07 | 高透過性組成物およびその用途 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015205912A true JP2015205912A (ja) | 2015-11-19 |
Family
ID=42233643
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011539767A Pending JP2012511027A (ja) | 2008-12-04 | 2009-12-04 | 高透過性組成物およびその用途 |
JP2015144217A Pending JP2015205912A (ja) | 2008-12-04 | 2015-07-21 | 高透過性組成物およびその用途 |
JP2016217541A Pending JP2017036327A (ja) | 2008-12-04 | 2016-11-07 | 高透過性組成物およびその用途 |
JP2016217542A Active JP6670223B2 (ja) | 2008-12-04 | 2016-11-07 | 高透過性組成物およびその用途 |
JP2018150159A Withdrawn JP2018188472A (ja) | 2008-12-04 | 2018-08-09 | 高透過性組成物およびその用途 |
JP2019026544A Active JP6793215B2 (ja) | 2008-12-04 | 2019-02-18 | 高透過性組成物およびその用途 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011539767A Pending JP2012511027A (ja) | 2008-12-04 | 2009-12-04 | 高透過性組成物およびその用途 |
Family Applications After (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016217541A Pending JP2017036327A (ja) | 2008-12-04 | 2016-11-07 | 高透過性組成物およびその用途 |
JP2016217542A Active JP6670223B2 (ja) | 2008-12-04 | 2016-11-07 | 高透過性組成物およびその用途 |
JP2018150159A Withdrawn JP2018188472A (ja) | 2008-12-04 | 2018-08-09 | 高透過性組成物およびその用途 |
JP2019026544A Active JP6793215B2 (ja) | 2008-12-04 | 2019-02-18 | 高透過性組成物およびその用途 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11541029B2 (ja) |
EP (1) | EP2370406A4 (ja) |
JP (6) | JP2012511027A (ja) |
KR (6) | KR20230085223A (ja) |
CN (6) | CN107320732B (ja) |
AU (2) | AU2009322112B2 (ja) |
BR (2) | BRPI0922263B1 (ja) |
CA (3) | CA3013497C (ja) |
MX (4) | MX362949B (ja) |
RU (2) | RU2630577C2 (ja) |
TW (1) | TWI383802B (ja) |
WO (1) | WO2010065936A1 (ja) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008056207A1 (en) | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Chongxi Yu | Transdermal delivery systems of peptides and related compounds |
WO2010091294A2 (en) * | 2009-02-05 | 2010-08-12 | The Regents Of The University Of California | New targeted antimicrobial moieties |
KR101784528B1 (ko) * | 2009-05-08 | 2017-10-12 | 테크필즈 바이오켐 코., 엘티디. | 펩티드 및 펩티드관련 화합물의 고침투성 전구약물 조성물 |
RU2586287C2 (ru) * | 2009-06-10 | 2016-06-10 | Текфилдз Байокем Ко., Лтд. | Композиции или пролекарства противомикробных и родственных противомикробным соединений, обладающие высокой проникающей способностью |
DE102012009057A1 (de) | 2012-05-09 | 2013-11-14 | Dr. Arabin GmbH & Co. KG | Rotationspessar mit zusätzlicher Wirkstoffkomponente |
CA3189252A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Techfields Pharma Co., Ltd. | High penetration prodrug compositions and pharmaceutical composition thereof for treatment of pulmonary conditions |
CA3212170A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Techfields Pharma Co., Ltd. | Novel high penetration drugs and their compositions thereof for treatment of parkinson diseases |
WO2015138486A1 (en) * | 2014-03-10 | 2015-09-17 | Yu Benjamin M | Methods and compositions for transdermal delivery |
WO2017147161A1 (en) * | 2016-02-23 | 2017-08-31 | Raju Mohan | Treatment of dermatological disorders or conditions |
WO2018002124A1 (en) * | 2016-06-28 | 2018-01-04 | Asamedic As | Two-component composition |
CN106916788B (zh) * | 2017-04-12 | 2019-06-25 | 北京市肿瘤防治研究所 | 人紫杉醇耐药胃癌细胞hgc-27/ptx及其制备方法 |
CA3061621A1 (en) * | 2017-04-26 | 2018-11-01 | Thomas I. Kalman | Multitargeted nucleoside derivatives |
US11260048B2 (en) | 2017-10-03 | 2022-03-01 | The Schepens Eye Research Institute, Inc. | Compounds and compositions for inhibiting retinal pigment epithelium degeneration and methods using the same |
WO2019096325A1 (zh) * | 2017-11-20 | 2019-05-23 | 江苏达骏生物科技有限公司 | 一种双酰胺复合物及其制备方法和用途 |
JP6987104B2 (ja) * | 2017-12-28 | 2021-12-22 | テックフィールズ ファーマ カンパニー リミテッド | パ−キンソン病治療用の新規高透過薬物及びその組成物 |
CN109172580B (zh) * | 2018-09-06 | 2021-04-27 | 中山万汉制药有限公司 | 包含前列腺素衍生物的组合物以及包含该组合物的眼用液体制剂 |
TWI680724B (zh) * | 2018-10-09 | 2020-01-01 | 兟齊綜合事業有限公司 | 血壓與血糖調降組合物與一葉草萃取物於製備血壓與血糖調降組合物之用途 |
IL296626A (en) * | 2020-03-20 | 2022-11-01 | Techfields Inc | A method for improving the stability of a pharmaceutical preparation containing a highly penetrating drug and a pharmaceutical preparation obtained from it |
EP4279131A1 (en) * | 2022-05-20 | 2023-11-22 | Bioithas S.L. | Probiotic compositions for the treatment of alopecia |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008007171A1 (en) * | 2006-07-09 | 2008-01-17 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of aspirin |
WO2008020270A1 (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylpropionic acids with very fast skin penetration rate |
WO2008029200A1 (en) * | 2006-09-03 | 2008-03-13 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate |
WO2008093173A1 (en) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Chongxi Yu | Positively charged water-soluble prodrugs of 1h-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amines and related compounds with very high skin penetration rates |
Family Cites Families (175)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1815802A (en) | 1927-02-11 | 1931-07-21 | Ig Farbenindustrie Ag | Process for dehydrating vapor mixtures containing acetic anhydride and water |
US2671805A (en) | 1952-07-02 | 1954-03-09 | Searle & Co | Basically substituted o-arylamino-benzamides |
GB984471A (en) | 1961-01-12 | 1965-02-24 | Parke Davis & Co | Anthranilic acid esters and methods for producing the same |
BE630053A (ja) | 1962-03-27 | |||
CH399486A (fr) | 1962-10-02 | 1965-09-30 | Biosedra Lab | Procédé de préparation de nouvelles salicylamides |
US3365483A (en) | 1963-06-05 | 1968-01-23 | Starogardzkie Zakl Farma | Process for obtaining diethylaminoethanol acetylsalicylate hydrochloride |
GB1032564A (en) * | 1963-10-31 | 1966-06-08 | Bayer Ag | Steroid-guanylhydrazones |
US3420871A (en) | 1964-09-01 | 1969-01-07 | Parke Davis & Co | Anthranilic acid esters |
FR5342M (ja) | 1966-03-08 | 1967-09-04 | ||
US3488380A (en) | 1966-03-30 | 1970-01-06 | Bristol Myers Co | Carbamate esters and their method of preparation |
US3476791A (en) | 1966-05-04 | 1969-11-04 | Trustees Of Ohio State Univ Th | O-thiocarbamoyl benzoic acid esters |
DK121236B (da) | 1967-07-03 | 1971-09-27 | Gea As | Analogifremgangsmåde til fremstilling af terapeutisk aktive, basisk substituerede amider af N-substituerede antranilsyrer, eller syreadditionssalte deraf. |
GB1187259A (en) | 1967-10-23 | 1970-04-08 | Hexachimie | New Aminoalkyl Esters of 2-Anilino-Nicotinic Acids and process for their manufacture |
US4044049A (en) | 1968-01-19 | 1977-08-23 | Merck & Co., Inc. | Phenyl benzoic acid compounds |
FR1593024A (ja) | 1968-09-18 | 1970-05-25 | ||
GB1415295A (en) * | 1971-10-14 | 1975-11-26 | Orchimed Sa | Substituted phenoxy-alkyl-carboxylic acids and derivatives thereof |
US3956363A (en) | 1969-08-08 | 1976-05-11 | Merck & Co., Inc. | Substituted indenyl acetic acids |
US3957764A (en) | 1969-11-11 | 1976-05-18 | Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab | 6-aminopenicillanic acid derivatives |
JPS4924911B1 (ja) | 1970-12-07 | 1974-06-26 | ||
US3787324A (en) | 1971-03-01 | 1974-01-22 | Warner Lambert Co | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production |
US3704298A (en) | 1971-06-22 | 1972-11-28 | Warner Lambert Co | 4-acyloxy-3-(2-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxides |
US3966923A (en) | 1972-06-05 | 1976-06-29 | Pierre Fabre S.A. | Medicaments intended for the prevention and treatment of ischemic disturbances |
FR2193581B1 (ja) * | 1972-07-27 | 1975-10-17 | Fabre Sa Pierre | |
US4006181A (en) * | 1972-07-27 | 1977-02-01 | Pierre Fabre S.A. | Process for the obtaining of esters of acetylsalicylic acid and amino alcohols |
US4035376A (en) | 1972-10-24 | 1977-07-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Aroyl-substituted phenylacetic acid derivatives |
US4012508A (en) | 1975-02-03 | 1977-03-15 | Burton Verna M | Topical composition and method |
US4235896A (en) * | 1975-02-12 | 1980-11-25 | Orchimed S.A. | Benzyl-phenoxy acid esters and hyperlipaemia compositions containing the same |
US4150137A (en) * | 1975-12-24 | 1979-04-17 | Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. | Pyridylalkyl esters of 2-(p-isobutylphenyl)acetic acid and propionic acids and use |
US4192871A (en) * | 1976-01-06 | 1980-03-11 | Glaxo Laboratories Limited | Chemical compounds |
FR2348701A1 (fr) | 1976-04-22 | 1977-11-18 | Hexachimie | Nouveau derive du p-acetamidophenol,sa preparation et son utilisation en therapeutique |
DE2623228C3 (de) | 1976-05-24 | 1981-09-10 | Ludwig Merckle Kg Chem. Pharm. Fabrik, 7902 Blaubeuren | N-Acyl-substituierte Benzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, enthaltend solche Benzamide |
US4180665A (en) | 1976-06-01 | 1979-12-25 | Ciba-Geigy Aktiengesellschaft | Substituted 3-benz(cd)indol-2-(1H)-ylidene-furo[2,3-b]quinoxalin-2(3H)one dyestuffs |
AU518216B2 (en) | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
JPS5446773A (en) | 1977-09-22 | 1979-04-12 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Prostaglandin i2 analog and its preparation |
IT1090782B (it) | 1977-11-30 | 1985-06-26 | Menarini Sas | 2 4 bifenilil 2 dietilamino alchil propionamide suoi sali e procedimenti di fabbricazione relativi |
US4206220A (en) * | 1978-07-13 | 1980-06-03 | Interx Research Corporation | Prodrugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents |
US4244948A (en) | 1979-05-07 | 1981-01-13 | Allergan Pharmaceuticals, Inc. | Medical use of esters of acetylsalicylic acid to treat acne |
US4285951A (en) | 1979-09-07 | 1981-08-25 | Warner-Lambert Company | 2,2-Dimethyl-5-(2,5-dimethylphenoxy)pentyl ester of 3-pyridine carboxylic acid and use as an anti-atherosclerotic agent |
DE3023206A1 (de) | 1979-11-02 | 1982-01-14 | Efeka Friedrich & Kaufmann GmbH & Co KG, 3000 Hannover | Indometacin-ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
JPS5714589A (en) | 1980-06-27 | 1982-01-25 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Benzothiazine derivative, its preparation and drug composition |
JPS57183738A (en) | 1981-05-06 | 1982-11-12 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Aromatic carboxylic acid derivative |
US4543353A (en) | 1981-11-27 | 1985-09-24 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ester and amide derivatives of 13,14-didehydro prostaglandins |
JPS594419B2 (ja) * | 1982-09-03 | 1984-01-30 | 日清製粉株式会社 | ピルビン酸アミド誘導体 |
FR2542998B1 (fr) | 1983-03-24 | 1986-01-31 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelle forme transdermale du dinitrate d'isosorbide |
US4640689A (en) | 1983-08-18 | 1987-02-03 | Drug Delivery Systems Inc. | Transdermal drug applicator and electrodes therefor |
US4472431A (en) | 1983-08-18 | 1984-09-18 | Methodist Hospital Of Indiana, Inc. | Method for treatment of shock |
IL73534A (en) | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
US4551452A (en) | 1983-12-21 | 1985-11-05 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory 2-methyl-2H-1,2-benzo-(or -thieno-)thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor |
US4933184A (en) | 1983-12-22 | 1990-06-12 | American Home Products Corp. (Del) | Menthol enhancement of transdermal drug delivery |
EP0152379A3 (de) | 1984-02-15 | 1986-10-29 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend unilamellare Liposomen |
JPS60184077A (ja) | 1984-02-23 | 1985-09-19 | フアイザー・インコーポレーテツド | 抗炎症性オキシム前駆薬 |
GB8511988D0 (en) | 1985-05-11 | 1985-06-19 | Beecham Group Plc | Compounds |
US4640911A (en) | 1985-05-29 | 1987-02-03 | Ciba-Geigy Corporation | Acylated sugar derivatives, processes for their manufacture, and their use |
US4623486A (en) | 1985-05-29 | 1986-11-18 | Pfizer Inc. | [4-substituted benzoyloxy]-N-substituted-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides having anti-arthritic activity |
US4822773A (en) | 1985-06-28 | 1989-04-18 | Merck & Co., Inc. | Enhancement of absorption of drugs from gastrointestinal tract using choline ester salts |
JPH01501705A (ja) | 1986-01-30 | 1989-06-15 | ユニバ−シテイ・オブ・ユタ | 骨損失の治療 |
IT1208736B (it) | 1986-03-04 | 1989-07-10 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Alogenuri dell'estere del 2-n,n,n,dimetil-alchil-amminoetanolo con acido acetico variamente sostituito e composizioni farmaceutiche che licontengono ad attivita' antiinfiammatoria e antisettica |
IT1213579B (it) | 1986-07-03 | 1989-12-20 | Angelo Signor Marino Nicolini | Flogistica. esteri di salsalato con guaiacolo atti al trattamento di broncopneumapatie a base |
EP0289262A3 (en) | 1987-04-27 | 1989-05-31 | Syntex Pharmaceuticals International Limited | Omega-quaternary ammonium alkyl esters and thioesters of acidic nonsteroidal antiinflammatory drugs |
US5081118A (en) | 1987-10-26 | 1992-01-14 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
MY106598A (en) | 1988-08-31 | 1995-06-30 | Australian Commercial Res & Development Ltd | Compositions and methods for drug delivery and chromatography. |
DK24089D0 (da) | 1989-01-20 | 1989-01-20 | Hans Bundgaard | Novel prodrug derivatives of biologically active agents containing hydroxyl groups or nh-acidic groups |
US5100918A (en) | 1989-05-25 | 1992-03-31 | Sterling Drug, Inc. | Prevention or treatment of sunburn using the S(+) isomer of ibuprofen |
US5134165A (en) | 1989-06-09 | 1992-07-28 | Hirsch Kauffmann Dan J | Method of treatment for loss of vision due to ophthalmic surgery |
US5760261A (en) | 1990-02-28 | 1998-06-02 | Guttag; Alvin | Higher fatty acid derivatives of salicylic acid and salts thereof |
US5109011A (en) | 1990-07-30 | 1992-04-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | P-acylaminophenoxycarbamates and derivatives |
ES2023585A6 (es) * | 1990-10-17 | 1992-01-16 | Prodesfarma Sa | Procedimiento de obtencion de aminoprofen. |
US5192753A (en) | 1991-04-23 | 1993-03-09 | Mcgeer Patrick L | Anti-rheumatoid arthritic drugs in the treatment of dementia |
EP0608320B1 (en) | 1991-10-16 | 1998-01-28 | Richardson-Vicks, Inc. | Enhanced skin penetration system for improved topical delivery of drugs |
HRP921157A2 (en) | 1991-12-20 | 1994-10-31 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermal system of applying acetilsalicilyc acid in antithrombosys therapy |
US5288754A (en) | 1992-02-04 | 1994-02-22 | Allergan, Inc. | Polar C-1 esters of prostaglandins |
US5331000A (en) | 1992-03-09 | 1994-07-19 | Sepracor Inc. | Antipyretic and analgesic methods and compositions containing optically pure R(-) ketoprofen |
US5190953A (en) | 1992-03-26 | 1993-03-02 | A. H. Robins Company, Incorporated | Heterocyclic carboxylic acid amides and esters of azabicyclic compounds as gastric prokinetic, antiemetic, anxiolytic and antiarrhythmic agents |
ES2046950B1 (es) | 1992-06-08 | 1994-10-01 | Menarini Lab | Proceso para la produccion de acido s-(+)-2-(3-benzoilfenil)propionico por hidrolisis enantioselectiva catalizada enzimaticamente. |
EP0647133A4 (en) | 1992-06-12 | 1997-10-29 | Affymax Tech Nv | COMPOSITIONS AND METHODS FOR IMPROVED DRUG DELIVERY. |
US5607691A (en) | 1992-06-12 | 1997-03-04 | Affymax Technologies N.V. | Compositions and methods for enhanced drug delivery |
US5300512A (en) | 1992-06-24 | 1994-04-05 | G. D. Searle & Co. | Benzimidazole compounds |
WO1994010167A1 (en) | 1992-10-30 | 1994-05-11 | Merck Sharp & Dohme Limited | Tachykinin antagonists |
US5457051A (en) | 1993-03-09 | 1995-10-10 | Sepracor, Inc. | Enantioselective hydrolysis of ketoprofen esters by beauveria bassiana and enzymes derived therefrom |
EP1120416A1 (en) * | 1993-04-05 | 2001-08-01 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Pyrido[2.3-b][1,4]benzodiazepinones as M2 receptor ligand for the treatment of neurological disorders |
IT1264855B1 (it) * | 1993-06-21 | 1996-10-17 | Zambon Spa | Composizioni farmaceutiche contenenti sali dell'acido s(+)-2-(4-isobutilfenil) propionico con amminoacidi basici |
ES2233933T3 (es) * | 1993-10-07 | 2005-06-16 | Odontex, Inc. | Potenciadores de la absorcion para formulaciones farmaceuticas topicas. |
DE4341628C2 (de) | 1993-12-07 | 1996-05-30 | Rehau Ag & Co | Verfahren zur Herstellung von medizinischen Arbeitsmitteln |
US5399562A (en) | 1994-02-04 | 1995-03-21 | G. D. Searle & Co. | Indolones useful as serotonergic agents |
US5530145A (en) | 1994-06-14 | 1996-06-25 | Syn-Tech Chem & Pharm Co., Ltd. | Anticholesteremic compounds |
WO1995034813A1 (en) | 1994-06-14 | 1995-12-21 | Smithkline Beecham Corporation | Resins for solid state synthesis |
JPH08208487A (ja) * | 1995-02-01 | 1996-08-13 | Sekisui Chem Co Ltd | 炎症性皮膚疾患治療用外用剤 |
US5626838A (en) | 1995-03-13 | 1997-05-06 | The Procter & Gamble Company | Use of ketorolac for treatment of squamous cell carcinomas of the oral cavity or oropharynx |
US5654337A (en) | 1995-03-24 | 1997-08-05 | II William Scott Snyder | Topical formulation for local delivery of a pharmaceutically active agent |
GB9511694D0 (en) | 1995-06-09 | 1995-08-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzamide derivatives |
AUPN531195A0 (en) | 1995-09-11 | 1995-10-05 | J.W. Broadbent Nominees Pty. Ltd. | Lipid extract having anti-inflamatory activity |
US5570559A (en) | 1995-09-26 | 1996-11-05 | Lewis; Thomas D. | Fall arrestor |
US5902110A (en) | 1995-12-18 | 1999-05-11 | The Block Drug Company | Bone regeneration |
SE9600229D0 (sv) | 1996-01-23 | 1996-01-23 | Pharmacia Ab | Novel potentiating agents |
IT1282736B1 (it) | 1996-05-21 | 1998-03-31 | Angelini Ricerche Spa | Uso di derivati del p-amminofenolo per preparare composizioni farmaceutiche utili nel trattamento di malattie neurodegenerative |
WO1997045113A1 (en) | 1996-05-30 | 1997-12-04 | Sepracor Inc. | Nsaids for regulating the reproductive cycle of domesticated animals |
KR100213465B1 (ko) | 1996-11-01 | 1999-08-02 | 최좌진 | 케토프로펜 패취 조성물 |
US5994334A (en) | 1997-02-05 | 1999-11-30 | University Of Maryland | Androgen synthesis inhibitors |
US5859037A (en) | 1997-02-19 | 1999-01-12 | Warner-Lambert Company | Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes |
US6011049A (en) | 1997-02-19 | 2000-01-04 | Warner-Lambert Company | Combinations for diabetes |
JP2002515898A (ja) * | 1997-02-25 | 2002-05-28 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | ヒトの皮膚での経時老化を防止および治療するための方法および組成物 |
EP1642575B1 (en) | 1997-03-10 | 2009-10-28 | Loma Linda University Medical Center | Use of r-carprofen for the prevention of alzheimer's disease |
AUPO612397A0 (en) | 1997-04-11 | 1997-05-08 | University Of Queensland, The | Novel diflunisal esters and related compounds |
DE19716713A1 (de) | 1997-04-21 | 1998-10-22 | Paz Arzneimittelentwicklung | Arzneimittel, enthaltend Ibuprofenthioester als Hemmer der Nf-kappaB abhängigen Bildung von Mediatoren von Entzündung und Schmerz |
JP4181232B2 (ja) | 1997-07-18 | 2008-11-12 | 帝國製薬株式会社 | ジクロフェナクナトリウム含有油性外用貼付製剤 |
KR19990026792A (ko) | 1997-09-26 | 1999-04-15 | 김윤 | 디클로페낙 디에틸암모늄염을 함유한 매트릭스형 패취제제 |
US5885597A (en) | 1997-10-01 | 1999-03-23 | Medical Research Industries,Inc. | Topical composition for the relief of pain |
GB9804861D0 (en) | 1998-03-06 | 1998-04-29 | Res Inst Medicine Chem | Chemical compounds |
US6193996B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | 3M Innovative Properties Company | Device for the transdermal delivery of diclofenac |
ATE399565T1 (de) | 1998-07-07 | 2008-07-15 | Transdermal Technologies Inc | Zusammensetzungen für die schnelle und nicht- irritierende transdermale verabreichung von pharmazeutika and verfahren zur formuliering davon und ihren verabreichung |
US6277839B1 (en) * | 1998-10-07 | 2001-08-21 | Merck Frosst Canada & Co. | Biphenylene lactams as prostaglandin receptor ligands |
US20030087962A1 (en) | 1998-10-20 | 2003-05-08 | Omeros Corporation | Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation |
US6635674B1 (en) | 1998-11-06 | 2003-10-21 | Bristol-Myers Squibb Co. | Pharmaceutical preparations for external use containing non-steroidal anti-inflammatory and analgesic agents |
AU2004201178A1 (en) | 1999-02-26 | 2004-04-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
IT1312088B1 (it) | 1999-04-21 | 2002-04-04 | Altergon Sa | Cerotto per uso topico contenente eparina e diclofenac. |
AU4841700A (en) | 1999-05-12 | 2000-11-21 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use |
US6368618B1 (en) | 1999-07-01 | 2002-04-09 | The University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Composition and method for enhanced transdermal absorption of nonsteroidal anti-inflammatory drugs |
CA2379052A1 (en) * | 1999-08-10 | 2001-02-15 | Uab Research Foundation | Method of treating traumatic brain and spinal cord injuries and other neurogenic conditions using non-steroidal anti-inflammatory drugs and naturally occurring conotoxins |
US6645520B2 (en) | 1999-12-16 | 2003-11-11 | Dermatrends, Inc. | Transdermal administration of nonsteroidal anti-inflammatory drugs using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers |
US6693135B2 (en) | 2000-01-10 | 2004-02-17 | Nexmed (Holdings) Incorporated | Prostaglandin compositions and methods of treatment for male erectile dysfunction |
AU3104301A (en) | 2000-01-20 | 2001-07-31 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents |
CN1441790A (zh) | 2000-01-28 | 2003-09-10 | 罗姆和哈斯公司 | 增强性质的药物 |
IT1317826B1 (it) | 2000-02-11 | 2003-07-15 | Dompe Spa | Ammidi, utili nell'inibizione della chemiotassi dei neutrofiliindotta da il-8. |
FR2808685B1 (fr) | 2000-05-12 | 2004-10-08 | Sanofi Synthelabo | Compositions pharmaceutiques pour administration transdermique d'agents anti-inflammatoires |
US6429223B1 (en) | 2000-06-23 | 2002-08-06 | Medinox, Inc. | Modified forms of pharmacologically active agents and uses therefor |
DE10034802A1 (de) | 2000-07-18 | 2002-01-31 | Bayer Ag | Stabile Salze von O-Acetylsalicylsäure mit basischen Aminosäuren |
US6416772B1 (en) | 2001-01-12 | 2002-07-09 | H. Wayne Van Engelen | Topical dermal anaesthetic |
US6528040B1 (en) | 2001-01-18 | 2003-03-04 | Maurine Pearson | EMU oil-based formulations for use as an analgesic, anesthetic and antipruritic |
RU2175230C1 (ru) | 2001-01-23 | 2001-10-27 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" | Фармацевтическая композиция с противовирусной активностью и способ ее получения |
ITMI20010395A1 (it) | 2001-02-27 | 2002-08-27 | Dompe Spa | Omega-amminoalchilammidi di acidi r-2-aril-propionici come inibitori della chemiotassi di cellule polimorfonucleate e mononucleate |
US6815359B2 (en) | 2001-03-28 | 2004-11-09 | Advanced Micro Devices, Inc. | Process for improving the etch stability of ultra-thin photoresist |
AU2002303427A1 (en) | 2001-04-24 | 2002-11-05 | East Carolina University | Compositions and formulations with a non-glucocorticoid steroid and/or a ubiquinone and kit for treatment of respiratory and lung disease |
US6805878B2 (en) * | 2001-09-13 | 2004-10-19 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal administration of ACE inhibitors |
WO2003022270A1 (en) | 2001-09-13 | 2003-03-20 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal administration of an enalapril ester |
ITMI20012025A1 (it) | 2001-09-28 | 2003-03-28 | Dompe Spa | Sali di ammonio quaternari di omega-amminoalchilammidi di acidi r 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono |
US20030143165A1 (en) | 2002-01-25 | 2003-07-31 | Allan Evans | NSAID-containing topical formulations that demonstrate chemopreventive activity |
ITMI20021399A1 (it) | 2002-06-25 | 2003-12-29 | Nicox Sa | Inibitori della cicloossigenasi 2 |
US7163958B2 (en) | 2002-07-03 | 2007-01-16 | Nitromed Inc. | Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use |
US7985422B2 (en) | 2002-08-05 | 2011-07-26 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Dosage form |
US7034052B2 (en) | 2003-03-12 | 2006-04-25 | Celgene Corporation | 7-Amido-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses |
KR101105612B1 (ko) | 2003-03-18 | 2012-01-18 | 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 | 비스테로이드계 소염 진통제 함유 첩부제 |
DK1635770T3 (da) * | 2003-03-21 | 2009-08-03 | Nexmed Holdings Inc | Antifungal neglelak og anvendelsesmetode |
US7015349B2 (en) * | 2003-03-26 | 2006-03-21 | The Gillette Company | Reduction of hair growth |
US7052715B2 (en) | 2003-04-11 | 2006-05-30 | All Natural Fmg, Inc. | Alcohol-free transdermal analgesic composition and processes for manufacture and use thereof |
BRPI0411347A (pt) | 2003-06-10 | 2006-07-11 | Pfizer | combinações terapêuticas compreendendo inibidores de pde e antagonistas dos receptores de vasopressina para o tratamanento de dismenorréia |
DE10335726A1 (de) | 2003-08-05 | 2005-03-03 | Bayer Cropscience Gmbh | Verwendung von Hydroxyaromaten als Safener |
JP4917255B2 (ja) * | 2003-10-16 | 2012-04-18 | 第一三共ヘルスケア株式会社 | サリチル酸類含有経口組成物 |
US8257780B2 (en) * | 2003-10-31 | 2012-09-04 | Resource Development L.L.C. | Therapeutic composition containing an organosilane quaternary compound and hydrogen peroxide for treating skin disorders and methods of using |
US7186744B2 (en) | 2003-11-13 | 2007-03-06 | Allergan, Inc. | Prostamides for the treatment of glaucoma and related diseases |
EP1704141B1 (en) | 2004-01-05 | 2016-02-24 | Nicox S.A. | Prostaglandin nitrooxyderivatives |
EP1746986A1 (en) | 2004-04-05 | 2007-01-31 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Active substance combination comprising a carbinol combined to at least an nsaid |
US20050272108A1 (en) | 2004-05-21 | 2005-12-08 | Bhanu Kalra | Stabilized two component system for chemiluminescent assay in immunodiagnostics |
ZA200700749B (en) * | 2004-06-30 | 2008-09-25 | Combinatorx Inc | Methods and reagents for the treatment of metabolic disorders |
TWI276687B (en) | 2004-06-30 | 2007-03-21 | Univ Nat Cheng Kung | Method for kinetic resolution of alpha-substituted acids and esters thereof by using papaya lipases |
KR101244609B1 (ko) | 2005-01-06 | 2013-03-25 | 텔리크 인코포레이티드 | 트리펩티드 및 테트라펩티드 티오에테르 |
JP5463034B2 (ja) | 2005-05-20 | 2014-04-09 | アラントス・フアーマシユーテイカルズ・ホールデイング・インコーポレイテツド | ピリミジン若しくはトリアジン縮合二環式メタロプロテアーゼ阻害薬 |
DE602006016785D1 (de) * | 2005-05-24 | 2010-10-21 | Flamel Tech Sa | Orale pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung einer cox-2-vermittelten erkrankung |
AU2006266741B2 (en) | 2005-07-06 | 2011-09-01 | Seikagaku Corporation | Drug-introduced photo-crosslinked hyaluronic acid derived gel |
WO2008012603A1 (en) * | 2006-07-26 | 2008-01-31 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of diflunisal and related compounds with very fast skin penetration rate |
WO2008044095A1 (en) * | 2006-10-11 | 2008-04-17 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of oxicams and related compounds with very high skin penetration rate |
DK2041068T3 (en) * | 2006-07-18 | 2017-02-27 | Techfields Biochem Co Ltd | POSITIVELY CHARGED, WATER SOLUBLE PRODRUGS OF IBUPROFEN WITH VERY FAST SKIN PENETRATION SPEED |
PL2046727T3 (pl) | 2006-07-25 | 2014-08-29 | Techfields Biochem Co Ltd | Dodatnio naładowane rozpuszczalne w wodzie proleki diklofenaku o bardzo szybkim stopniu przenikania przez skórę |
CN101500984A (zh) | 2006-07-27 | 2009-08-05 | 于崇曦 | 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性酮洛芬及相关化合物的前药 |
PL2049482T3 (pl) | 2006-08-08 | 2016-04-29 | Techfields Biochem Co Ltd | Dodatnio naładowane rozpuszczalne w wodzie proleki kwasów arylo- i heteroarylooctowych o bardzo dużej szybkości przenikania przez skórę |
US8458932B2 (en) | 2006-08-11 | 2013-06-11 | Alameda Technology, Llc | Optical illusion device |
WO2008026776A1 (fr) | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Nanocarrier Co., Ltd. | Composition transdermique, composition pharmaceutique transdermique et composition cosmétique transdermique comprenant un ingrédient actif encapsulant une micelle polymère |
PL2084132T3 (pl) | 2006-09-03 | 2019-03-29 | Techfields Biochem Co. Ltd | Dodatnio naładowane rozpuszczalne w wodzie proleki z kwasów n-arylantranilowych z bardzo szybką penetracją skóry |
EP2084124B9 (en) * | 2006-10-02 | 2015-07-01 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of prostaglandins and related compounds with very high skin penetration rates |
EP2077991B1 (en) | 2006-10-03 | 2014-02-26 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of mustards and related compounds with very high skin penetration rates |
WO2008056207A1 (en) | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Chongxi Yu | Transdermal delivery systems of peptides and related compounds |
CA2671938C (en) * | 2006-12-10 | 2017-10-17 | Chongxi Yu | Transdermal delivery systems of beta-lactam antibiotics |
PT2125697T (pt) | 2007-01-15 | 2016-10-18 | Yu Chongxi | Pró-fármacos solúveis em água positivamente carregados de retinóides e compostos tipo retinóide com taxas de penetração na pele muito altas |
WO2008110351A2 (en) | 2007-03-15 | 2008-09-18 | Dompe' Pha.R.Ma S.P.A. | Use of (r) and (s)-2-aryl-propionic acid derivatives as antiseptic agents |
AU2007354632B2 (en) | 2007-06-04 | 2014-06-26 | Techfields Inc | Pro-drugs of NSAIAs with very high skin and membranes penetration rates and their new medicinal uses |
CA2955684A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-09-03 | Emory University | Steroid analogues for neuroprotection |
-
2009
- 2009-12-04 MX MX2014014681A patent/MX362949B/es unknown
- 2009-12-04 KR KR1020237018803A patent/KR20230085223A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-12-04 CN CN201710530726.XA patent/CN107320732B/zh active Active
- 2009-12-04 CA CA3013497A patent/CA3013497C/en active Active
- 2009-12-04 CA CA3213470A patent/CA3213470A1/en active Pending
- 2009-12-04 CN CN202010648984.XA patent/CN111808011B/zh active Active
- 2009-12-04 KR KR1020177017692A patent/KR101946297B1/ko active IP Right Grant
- 2009-12-04 CN CN2009801561513A patent/CN102307857A/zh active Pending
- 2009-12-04 CN CN202110893925.3A patent/CN113636965A/zh active Pending
- 2009-12-04 RU RU2011127186A patent/RU2630577C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-12-04 WO PCT/US2009/066884 patent/WO2010065936A1/en active Application Filing
- 2009-12-04 TW TW098141613A patent/TWI383802B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-12-04 BR BRPI0922263-4A patent/BRPI0922263B1/pt active IP Right Grant
- 2009-12-04 JP JP2011539767A patent/JP2012511027A/ja active Pending
- 2009-12-04 AU AU2009322112A patent/AU2009322112B2/en not_active Ceased
- 2009-12-04 EP EP09831249.9A patent/EP2370406A4/en active Pending
- 2009-12-04 KR KR1020217030918A patent/KR20210123406A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-12-04 MX MX2011005920A patent/MX337730B/es active IP Right Grant
- 2009-12-04 US US13/133,021 patent/US11541029B2/en active Active
- 2009-12-04 KR KR1020207005172A patent/KR20200022525A/ko not_active Application Discontinuation
- 2009-12-04 KR KR1020117015254A patent/KR101753296B1/ko active IP Right Grant
- 2009-12-04 CA CA2745206A patent/CA2745206C/en active Active
- 2009-12-04 CN CN201710530540.4A patent/CN107261149A/zh active Pending
- 2009-12-04 RU RU2017130909A patent/RU2765463C2/ru not_active Application Discontinuation
- 2009-12-04 KR KR1020187023167A patent/KR102225999B1/ko active IP Right Grant
- 2009-12-04 CN CN201810037496.8A patent/CN108191846B/zh active Active
- 2009-12-04 BR BR122021011394-7A patent/BR122021011394B1/pt active IP Right Grant
-
2011
- 2011-06-03 MX MX2021000588A patent/MX2021000588A/es unknown
- 2011-06-03 MX MX2019002308A patent/MX2019002308A/es unknown
-
2015
- 2015-07-21 JP JP2015144217A patent/JP2015205912A/ja active Pending
-
2016
- 2016-11-07 JP JP2016217541A patent/JP2017036327A/ja active Pending
- 2016-11-07 JP JP2016217542A patent/JP6670223B2/ja active Active
-
2017
- 2017-02-23 AU AU2017201227A patent/AU2017201227A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-08-09 JP JP2018150159A patent/JP2018188472A/ja not_active Withdrawn
-
2019
- 2019-02-18 JP JP2019026544A patent/JP6793215B2/ja active Active
-
2022
- 2022-12-28 US US18/147,171 patent/US20230233516A1/en active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008007171A1 (en) * | 2006-07-09 | 2008-01-17 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of aspirin |
WO2008020270A1 (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylpropionic acids with very fast skin penetration rate |
WO2008029200A1 (en) * | 2006-09-03 | 2008-03-13 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate |
WO2008093173A1 (en) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Chongxi Yu | Positively charged water-soluble prodrugs of 1h-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amines and related compounds with very high skin penetration rates |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
JPN6014005909; HOVGAARD,L. et al: Pharmaceutical Research Vol.12, No.3, 1995, p.387-392 * |
JPN6014005911; 小田切 優樹 他: 'プロドラッグ' 新・ドラッグデリバリーシステム , 20000131, p.123-135, 株式会社シーエムシー * |
JPN6016021218; Pharmaceutical Research Vol.13, No.10, 1996, p.1524-1529 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6670223B2 (ja) | 高透過性組成物およびその用途 | |
US20210353579A1 (en) | High penetration compositions and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150820 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150820 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160606 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160906 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20170116 |