KR20170078863A - 고투과력을 가진 조성물 및 이의 적용 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 생체 장벽을 고투과 효능으로 통과할 수 있는, 모 화합물의 고투과 조성물(HPC)에 관한 것이다. 당해 HPC는 하나 이상의 생체 장벽을 통과한 후 모 약물 또는 대사산물과 같은 모 약물-관련 화합물로 전환될 수 있으므로 모 약물 또는 모 약물-관련 화합물이 치료할 수 있는 병태를 치료할 수 있다. 또한, 상기 HPC는 이의 모 약물 또는 모 약물-관련된 화합물이 표적 부위에 접근할 수 없거나 충분한 농도가 될 수 없는 부위에 도달할 수 있도록 한다. NSAIA의 HPC는, 예를 들면, 탈모 치료와 같은 처방이 입증되어 있다. HPC는 대상체에게 각종 투여 경로를 통해 투여할 수 있는데, 예를 들면, 병태의 작용 부위에 고 농도로 국소 전달될 수 있거나 생물학적 대상체에게 전신적으로 투여되어 일반적인 순환에 보다 빠른 속도로 도입될 수 있다.

Description

고투과력을 가진 조성물 및 이의 적용{High Penetration Compositions and Their Applications}
우선권 주장
본 발명은 2008년 12월 4일에 출원된 미국 가특허원 제61/120,052호에 대해 우선권을 주장하며, 이는 본원에 참고로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 하나 이상의 생체 장벽(biological barrier)을 투과할 수 있는 조성물 및 약제학적 조성물 분야에 관한 것이며, 또한 사람, 동물 및 식물에서 병태 또는 질환을 예방, 진단 및/또는 치료하기 위해 상기한 약제학적 조성물을 이용하는 방법에 관한 것이다.
시험관내에서 유효한 활성제 또는 약물이 생체내에서 전달의 어려움, 특히, 질환이 발생한 생체내 작용 부위에 상기 활성제 또는 약물이 도달하기 전에 하나 이상의 생체 장벽을 투과함에 있어 제한적인 능력으로 인해, 생체내에서는 유효하지 않을 수 있다.
현재 다수의 약물이 경구 또는 비경구 투여와 같은 전신 경로를 통해 투여되어 병태나 질환의 작용 부위에 도달한다. 상기 전신 투여에 의해 원거리 부위에 도달하기 위해서는 더 고용량의 약물이 필요하기 때문에, 상기 경로로 전달되는 약물들은 부작용을 일으킬 수 있다.
예를 들어, 비-스테로이드성 소염제(NSAIA)가 통증 및 염증이 존재하는 급성 또는 만성 병태의 치료에 널리 사용되고 있다. 비록 NSAIA가 위 및 장 점막으로 흡수되지만, 경구 투여는 일반적으로 위장관(GI) 효과 및 신장 효과와 같은 약물 부작용을 수반한다. 예를 들어, 아스피린은 위점막 세포의 손상을 일으키는 것으로 알려져 있다. NSAIA의 상기 부작용은 용량-의존적인 것으로 보이고, 다수의 경우에서 기능성 소화불량증, 위십이지장 출혈, 위궤양, 위염, 궤양 천공 및 심지어 사망을 일으킬 만큼 심각하다.
공지된 NSAIA의 효능은 개선하고 부작용은 감소시키기 위한 이의 변형이 보고되어 왔다. 그러나, 원거리 부위에서 염증 또는 통증을 치료하기 위해서는 당해 약물이 통증 또는 상처의 특정 부위에 투여되는 경우보다 경구 투여될 때 NSAIA의 더 높은 혈장 농도가 필요하다(피쉬맨; 로버트(Fishman; Robert), 미국 특허 7,052,715).
피쉬맨 및 다수의 다른 연구자들[반 엔젤렌 등(Van Engelen), 미국 특허 6,416,772; 마크리드스(Macrides) 등, 미국 특허 6,346,278; 커비(Kirby) 등, 미국 특허 6,444,234, 피어슨(Pearson) 등, 미국 특허 6,528,040, 및 보크네츠(Botknecht) 등, 미국 특허 5,885,597]은, 경구 투여와 관련된 부작용을 감소시키고 전신 노출을 감소시켜 국소적으로 약물을 투여하기 위해서, 약물 제형을 통해 경피 적용하기 위한 전달 시스템의 개발을 시도해왔다. 그러나, 이들 약물을 제형에 의해 치료학적으로 유효한 혈장 수준으로 전달하는 것은 매우 어렵다.
프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 유사체는 매우 폭넓은 생리학적 기능 및 효과를 가지며, 따라서 다수의 의약적 용도를 갖는다. 예를 들어, 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 유사체는 출산 또는 낙태의 유도; 특별한 청색증 심장 결손을 가진 신생아에서 동맥관 개존증(patent ductus arteriosus)의 종결 예방; 소화성 궤양의 예방 및 치료; 혈관확장제로, 일반적으로 정맥, 피하, 또는 흡입 투여 경로를 통해 치료되는 중증 레이노이드 현상 또는 하지 허혈의 치료 또는 폐고혈압의 치료; 녹내장(예: 눈의 혈압 저하 활성을 갖는 합성 프로스타미드 유사체인 비마토프로스트 안용액과 같은 유사체 형태로) 치료; 및 발기 부전 또는 수술 후 음경재활 (예: 알프로스타딜과 같은 PGE1) 치료에 사용된다. 그러나, 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 유사체는 신속하게 대사되고 다양한 산화 및 환원 경로에 의해 비활성화된다. 예를 들어 경구 투여시, 당해 약물은 제1 통과 대사에 의해 수 분 이내에 파괴되고/파괴되거나 비활성화될 수 있다.
머스타드 및 머스타드-관련 화합물들이 다양한 유형의 암 및 종양 치료에 사용되어 왔다. 그러나, 머스타드 및 머스타드-관련 화합물들은 또한 오심, 구토, 설사, 식욕 부진, 탈모 및 감염에 대한 민감성 증가와 같은 부작용을 일으킨다. 이러한 부작용은 종종 용량-의존적이다.
펩티드는 생물학적 대상체에서 다양한 역할을 한다. 예를 들어, 펩티드 및 펩티드-관련 화합물들은 비만, 감염, 통증 및 성기능장애와 같은 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 그러나, 펩티드 및 펩티드-관련 화합물들은 단백질분해 효소에 의해 신속하게 단백질분해된다. 펩티드 및 펩티드-관련 화합물들이 경구로 투여되는 경우, 수 분 이내에 단백질분해될 것이다. 펩티드 및 펩티드-관련 화합물들의 다른 전신 투여는 통증을 수반하며, 많은 경우 만성 병태를 치료하기 위해 빈번하고 비용이 드는 병원 방문을 필요로 한다.
베타-락탐 및 관련 화합물들이 항생제로 널리 사용된다. 경구 투여는 당해 항생제가 GI 관에 불량하게 흡수되는 단점을 갖는다. 정맥내, 피하 및 근육내 경로는 통증을 수반할 뿐만 아니라 훈련된 사람에 의한 투여를 필요로 하며, 바늘 상처, 감염 및 기타 외상과 같은 다른 위험을 일으킬 수 있다. 항균제의 광범위한 사용으로, 병원균이 시간이 지남에 따라 돌연변이되기 때문에 약물 저항성이 일반적이고 심각한 문제가 되고 있다.
따라서, 생물학적 대상체의 병태를 최소한의 부작용으로 예방, 감소 또는 치료하기 위해, 병태(예: 질환)의 작용 부위에 효율적으로 및 효과적으로 전달할 수 있는 신규한 조성물을 개발한 필요성이 있다. 더욱이, 통과하기 어려웠던 생체 장벽을 통과하는 조성물 또는 약제학적 조성물의 효율적이고 효과적인 전달로 인해 새로운 적응증이 발견될 수 있다.
본 발명의 한 측면은 링커를 통해 이송 단위에 공유적으로 연결된 관능성 단위를 포함하는 고투과력을 가진 조성물(HPC)에 관한 것이다.
특정 양태에서, 모 약물(parent drug)의 HPC는 약제의 잔기를 포함하는 관능성 단위를 포함하고, 여기서 상기 약제의 생물학적 대상체 내로의 전달 및/또는 하나 이상의 생체 장벽을 통과하는 이송이 바람직하다. 상기 약제는 상기 모 약물 또는 모 약물-관련 화합물을 포함한다. 상기 모 약물-관련 화합물은 상기 모 약물의 대사산물, 모 약물의 모방체/유사체, 또는 모 약물이나 모 약물의 대사산물 또는 모방체/유사체로 대사될 수 있는 화합물이다.
특정 양태에서, 모 약물 또는 모 약물-관련 화합물은 카복실, 히드록시, 티올, 아미노, 포스페이트/포스포네이트, 카보닐 또는 구아니디노기와 같은 적어도 하나의 관능기를 포함한다. 특정 양태에서, 모 약물 또는 모 약물-관련 화합물은 하나 초과의 관능기를 포함한다. 특정 양태에서, HPC의 모 약물은 비스테로이드성 항염증제(NSAIA)이다. 특정 양태에서, HPC의 모 약물은 스테로이드, 예를 들어, 프로게스테론, 데소게스테렐 및 에티닐에스트라디올이다. 특정 양태에서, HPC의 모 약물은 펩티드이다. 특정 양태에서, HPC의 모 약물은 머스타드이다. 특정 양태에서, HPC의 모 약물은 베타-락탐계 항생제이다. 특정 양태에서, HPC의 모 약물은 글리보누이드와 같은 항당뇨병제이다. 특정 양태에서, HPC의 모 약물은 아테놀롤이다.
특정 양태에서, 관능성 단위는 친수성, 친지성 또는 양친성(친수성 및 친지성)일 수 있다. 상기 관능성 단위의 친지성 잔기는 내재되어 있거나 이의 친수성 잔기를 친지성 잔기로 전환시켜 수득할 수 있다. 예를 들어, 관능성 단위의 친지성 잔기는 당해 관능성 단위의 하나 이상의 친수성 기를 통상적인 유기 합성법을 통해 친지성 기로 전환시킴으로써 생성된다. 친수성 기의 예로는 카복실, 히드록실, 티올, 아민, 포스페이스/포스포네이트 및 카보닐기를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 이들 친수성 기들의 개질을 통해 생성된 친지성 잔기는 에테르, 티오에테르, 에스테르, 티오에스테르, 카보네이트, 카바메이트, 아미드, 포스페이트 및 옥심을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
NSAIA의 예로는 아스피린, 디플루니살, 살살레이트, 살리실산, 이부프로펜, 케토프로펜, 페노프로펜, 나프록센, 수프로펜, 아세트아미노펜, α-메틸-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸인돌 3-아세트산, 플루비프로펜, 카프로펜, 프라노프로펜, 베녹사프로펜, 알미노프로펜, 티아프로펜산, 피르프로펜, 잘토프로펜, 베르모프로펜, 록소프로펜, 인도프로펜, 펜클로락, 옥사프로진, 펜부펜, 오파녹신, 케토록락, 클리다낙, 톨메틴, 조메피락, 에토돌락, 암페낙, 브로모페낙, 알클로페낙, 펜클로페낙, 아세메타신, 펜티아작, 인도메타신, 술리닥, 로나졸락, 벤다작, 6MNA, 디클로페낙, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 니플룸산, 플루닉신, 피록시캄, 수독시캄, 로녹시캄, 테녹시캄, 암피옥시캄, 로목시캄, 이속시캄, 신녹시캄, 및 멜록시캄을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 유사체의 예로는 PGA1, PGA2, PGA3, PGB1, PGB2, PGB3, PGD1, PGD2, PGD3, PGE1, PGE2, PGE3, PGF1 α, PGF1 β, PGF2 α, PGF2 β, PGF3 α PGG2, PGH1, PGH2, PGI2 (프로스타시클린), PGI3, PGJ2, PGK1, PGK2, 카보프로스트, 프로스탈렌, 미소프로스톨, 게메프로스트, 술프로스톤, 플루프로스테놀, 클로프로스테놀, 비마토프로스트{(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-[1E,3S]-3-히드록시-5-페닐-1-펜테닐]시클로펜틸}-5-N-에틸헵텐아미드}, 라타노프로스트 (13,14-디하이드로-17-페닐-18,19,20-트리너 PGF2 α 이소프로필 에스테르), 트라보프로스트 {(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-[(1E,3R)-3-히드록시-4-[(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)옥시]-1-부테닐]시클로펜틸]-5-헵테노에이트}, 및 우노프로스톤 (13,14-디하이드로-15-케토-20-에틸 프로스타글란딘 F2α)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
머스타드의 예는, 질소 머스타드, 니트로벤질 머스타드, 포스포라미드 머스타드, 이소포스포라미드 머스타드, 및 알도포스포라미드를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
펩티드의 예로는 펩티드 호르몬(예: 갑상선 자극 호르몬, 터프트신(Thr-Lys-Pro-Arg), 메트-엔케팔린(Tyr-Gly-Gly-Phe-Met), 옥시토신, 안지오텐신, 가스트린, 소마토스타틴, 다이노핀, 엔도텔린, 세크레틴, 칼시토닌 및 인슐린), 엔테로스타틴 (예: Val-Pro-Asp-Pro-Arg(VPDPR), Val-Pro-Gly-Pro-Arg(VPGPR), 및 Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(APGPR)), 멜라노코르틴 II(시클로(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-OH), 오피오이드 펩티드 (예: 메트-엔케팔린 (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH), 류-엔케팔린 (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH), H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Met(O)-OL, 및 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH), 항균 펩티드 (예: 타키플레신, 히스타틴 펩티드 및 이의 유도체), 칼슘 결합 펩티드, 경쟁 자극 펩티드, 펩티드 백신, 및 펩티드 모방체(예: α-헬릭스 모방체 및 β-쉬트 모방체)를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
베타-락탐계 항생제의 예로는 페니실린 유도체, 세팔로스포린, 페넴, 모노박탐, 카바페넴, 베타-락타마제 억제제 및 이의 배합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 페니실린 유도체의 예로는 아미노페니실린 (예: 아목시실린, 암피실린 및 에피실린); 카복시페니실린 (예: 카베니실린, 티카실린 및 테모실린); 우레이도페니실린 (예: 아즐로실린, 피페라실린 및 메즐로실린); 메실리남, 술베니실린, 벤자틴 페니실린, 페니실린 G (벤질페니실린), 페니실린 V (페녹시메틸페니실린), 페니실린 O (알릴머캅토메틸페니실린), 프로카인 페니실린, 옥사실린, 메티실린, 나프실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 피밤피실린, 헤타실린, 베캄피실린, 메탐피실린, 탈람피실린, 코-아목시클라브(아목시실린 및 클라불란산), 및 피페라실리온을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 세팔로스포린의 예로는 세팔렉신, 세팔로틴, 세파졸린, 세파클러, 세푸록심, 세파만돌, 세포테탄, 세폭시틴, 세포라니드, 세프트리악손, 세포탁심, 세프포독심 프록세틸, 세프타지딤, 세페핌, 세포페라존, 세프티족심, 세픽심 및 세프피롬을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 페넴의 예로는 파로페넴을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 모노박탐계의 예로는 아즈트레오남 및 티게모남을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 카바페넴의 예로는 바이아페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 이미페넴, 레로페넴 및 파니페넴을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 베타-라타마제의 예로는 타조박탐 ([2S-(2알파,3베타,5알파)]-3-메틸-7-옥소-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-4-티아-1-아자바이시클로[3.2.0]헵탄-2-카복시산 4,4-디옥사이드 나트륨 염), 설박탐 (2S,5R)-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자바이시클로[3.2.0]헵탄-2-카복시산 4,4-디옥사이드 나트륨), 및 클라불란산((2R,5R,Z)-3-(2-히드록시에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자-바이시클로[3.2.0]헵탄-2-카복시산)을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 항생제의 다른 예로는 [(N-벤질옥시카보닐아미노)메틸]-포스폰산 모노-(4-니트로페닐) 에스테르 나트륨 염, [(N-벤질옥시카보닐아미노)메틸]-포스폰산 모노-(3-피리디닐) 에스테르 나트륨 염, 설파닐아미드 (4-아미노벤젠설폰아미드), 설파살라진 (6-옥소-3-(2-[4-(N-피리딘-2-일설파모일)페닐]히드라조노)시클로헥사-1,4-디엔카복시산), 1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-피페라진-1-일-퀴놀린-3-카복시산, 날리딕산(1-에틸-7-메틸-4-옥소-[1,8]나프티리딘-3-카복시산)을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 양태에서, HPC의 이송 단위는 하나 이상의 생체 장벽을 통한 HPC의 이송 또는 횡단을 촉진시킬 수 있는 양성자화될 수 있는 아민기를 포함한다(예: 모 약물 보다 >약 10배, >약 50배, >약 100배, >약 300배, >약 500배, >약 1,000배, >약 10,000배 빠름). 특정 양태에서, 상기 양성자화될 수 있는 아민기는 HPC가 이를 통해 투과하는 생체 장벽의 pH에서 실질적으로 양성자화된다. 특정 양태에서, 상기 아민기는 가역적으로 양성자화될 수 있다.
특정 양태에서, HPC의 관능성 단위 및 이송 단위에 공유적으로 연결된 링커는 HPC가 하나 이상의 생체 장벽을 통과하여 투과한 후에 절단될 수 있는 결합을 포함한다. 상기 절단될 수 있는 결합으로 예를 들어, 공유 결합, 에테르, 티오에테르, 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 카보네이트, 카바메이트, 포스페이트 또는 옥심 결합을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 하나의 HPC 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 생체 장벽, 예를 들어, 피부, 혈관-뇌 장벽, 혈유 장벽, 혈관-뇌척수액(CSF) 장벽, 및 혈관-관절혈액(SF) 장벽을 투과함에 있어 본 발명의 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 HPC를 사용함으로써 생물학적 대상체의 병태의 개시, 진행 또는 완화를 진단하는 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, 상기 HPC 또는 상기 조성물의 HPC의 관능성 단위는 검출가능하다. 특정 양태에서, 상기 HPC 또는 상기 조성물의 HPC의 관능성 단위는 그 자체로 표지되거나, 검출가능한 제제로 표지되거나 접합된다.
본 발명의 다른 측면은 시험 관능성 단위, 시험 링커 또는 목적하는 특성을 가진 시험 이송 단위를 스크리닝하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명에 따른 조성물을 대상체에 투여함으로써 생물학적 대상체의 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, 상기 방법은 치료적 유효량의 모 약물의 HPC, 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에 투여함으로써 모 약물에 의해 치료될 수 있는 대상체의 병태를 치료하는 것에 관한 것이다. 특정 양태에서, 상기 HPC 또는 상기 HPC의 약제학적 조성물은 다양한 경로, 예를 들어 경구, 장관, 구강, 비강, 국소, 직장, 질, 에어로졸, 경점막, 표피, 경피, 피부, 눈, 폐, 피하 및/또는 비경구 경로를 포함하나 이에 제한되지 않는 경로를 통해 생물학적 대상체에 투여된다. 특정 양태에서, 상기 HPC 또는 상기 HPC의 약제학적 조성물은 경구, 경피, 국소, 피하 및/또는 비경구적으로 투여된다.
특정 양태에서, 본 발명의 모 약물의 HPC 혹은 이의 약제학적 조성물에 의해 치료될 수 있는 병태는 투과력 부족으로 모 약물이 도달하기 어려운 부위에서의 병태를 치료하는 것을 포함한다. 그러한 병태의 예로는 척수 손상, 수초 감염 및 관련 병태(예: 근위축성 측삭 경화증(ALS), 안인두성 근이영양증(OPMD), 근긴장성 이영양증(MD), 뒤시엔느 근이영양증(DMD), 다발성근염(PM), 피부근염(DM) 및 봉입체근염(IBM)과 같은 근육 장애)를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 양태에서, HPC로 치료될 수 있는 병태는 자가면역 장애(예: 건선, 크론병, 홍반성 루푸스, 원반형 홍반성 루푸스, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 섬유증(예: 낭성 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 췌장 섬유증, 비장 섬유증, 위장관 섬유증 및 기타 기관에서의 섬유증)), 대사 장애(예: 당뇨병(II형), 비정상적 혈액 지질 수치), 혈전 관련 병태(예: 뇌졸중), 신경퇴행성 질환(예: 알츠하이머 질환 및 파킨슨 질환), 경화, 간 염증, 갑상선 항진증, 담석, 노화, 바람직하지 않은 피부 병태(예: 백반증, 광선 각화증, 비정상적 혈관성 피부 병변, 점, 모반(moles, nevi), 피부연성피부종(skin tag), 검버섯(간반), 고름이 차 있거나 불그스레한 타박상, 면포, 구진, 농포, 결절, 유표피 낭포, 모공성 각화증, 피부 처짐, 주름, 눈가의 잔주름, 살색의 피부 반점, 장미증(rosacea, 주사), 치료 후 피부), 시력 감퇴 및 노화 관련 시력 감퇴(AMD), 기침, 장기 이식 거부, 암 및 종양(예: 위암, 다발성 골수종, 뇌종양, 전립선암 및 골암), 회색 및/또는 백색 모발, 탈모, 대머리, 불충분한 모발 또는 속눈썹, 여성의 임신, 배아 착상, 뇌 외상, 및 바이러스, 진균 또는 곤충 감염과 관련된 식물에서의 병태를 포함한다.
특정 양태에서, NSAIA HPC 또는 이의 약제학적 조성물로 치료될 수 있는 병태는, 수초 감염 및 관련 병태, 경화, 간 염증, 갑상선 항진증, 담석, 노화, 바람직하지 않은 피부 병태(예: 광선 각화증, 비정상적 혈관성 피부 병변, 점, 모반, 피부연성피부종, 검버섯(간반), 고름이 차 있거나 불그스레한 타박상, 면포, 구진, 농포, 결절, 유표피 낭포, 모공성 각화증, 피부 처짐, 주름, 눈가의 잔주름, 살색의 피부 반점, 장미증, 치료 후 피부), 기침, 장기 이식 거부, 암 및 종양(예: 전립선암 및 골암), 회색 및/또는 백색 모발, 탈모, 대머리, 노화, 및 바이러스, 진균 또는 곤충 감염과 관련된 식물에서의 병태를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 이점에 따라, 어떤 특별한 메카니즘으로 제한시키고자 하는 의도 없이, HPC의 치료적 유효량은 보다 적은 용량으로 병태의 부위에 국소적으로 투여되어 보다 높은 국소 농도에 도달할 수 있다. 상기 이점은, 예를 들어 전신 투여의 회피 및 부작용(예: 주사 통증, 위장관/신장 효과 및 다른 부작용)의 감소, HPC 또는 상응하는 모 약물 또는 이의 활성 대사산물의 국소적 고농도로 인한 가능한 새로운 치료의 제공을 포함한다. HPC는 피부, 혈관-뇌, 혈유 및 기타 막 장벽을 몇 배 더 빠르게 투과할 수 있으며, 이의 모 약물보다 몇 배 강한 약리 효과를 가질 수 있다. 본 발명은 추가로, 예를 들어 HPC를 생물학적 대상체에 전신 투여하여 더욱 빠르고 더욱 효율적인 생체이용율, 모 약물에 의해서는 유의하게 통과할 수 없었던 생체 장벽(예: 혈관 뇌 장벽)의 투과를 얻는 것, 및 이의 새로운 적응증을 포함한다.
도 1은 관능성 단위 F1의 예시적 화학식이다.
도 2는 관능성 단위 F2의 예시적 화학식이다.
도 3은 관능성 단위 F3의 예시적 화학식이다.
도 4는 관능성 단위 F4의 예시적 화학식이다.
도 5는 관능성 단위 F1, F2 및 F4를 갖는 HPC의 예시적 화학식이다.
도 6은 HPC의 예시적 화학식이다.
도 7은 이송 단위 T의 예시적 화학식이다.
도 8은 프란츠 세포에서 단리된 인간 피부 조직(n=5)을 가로지른, 디에틸아미노에틸 N-아세틸-3-(3,4-디아세틸옥시-페닐-L-알라닌 에스테르ㆍHCl 염(A), 디에틸아미노프로필 N-아세틸-D-3,5,3',5'-테트라요오도티로닌ㆍHCl 염(B), 1-피페리딘에틸 2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시]-2-메틸-프로피네이트ㆍHCl 염(C), 3-피페리딘메틸 5-(2,5-디메틸페녹시)-2,2-디메틸펜타노에이트ㆍHCl 염(D), 디에틸아미노에틸 (S)-3-(벤조일아미노메틸)-5-메틸헥사노에이트ㆍHCl 염(E), N-아세틸-3-(3,4-디아세틸옥시-페닐-L-알라닌 나트륨 염(F), N-아세틸-D-3,5,3',5'-테트라요오도티로닌 나트륨 염(G), 2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시]-2-메틸-프로피온산 나트륨 염(H), 5-(2,5-디메틸페녹시)-2,2-디메틸펜탄산 나트륨 염(I), 및 (S)-3-(벤조일아미노메틸)-5-메틸헥산산 나트륨 염 (J)의 축적량을 도시한다. 각 경우에서, 비히클은 순수한 물이었다.
도 9는 75％ 에탄올 0.5ml 중 HPC, N-2-디에틸아미노에틸 5-디메틸아미노-1-나프탈렌설폰아미드ㆍHCl염 30mg을 랫트의 등(back)에 적용한 후 15분에 HE 염색된 조직 (사진 1: 뇌, 사진 2: 근육, 사진 3: 간); 75％ 에탄올 0.5ml 중 HPC, N-2-디에틸아미노에틸 5-디메틸아미노-1-나프탈렌설폰아미드ㆍHCl염 30mg을 랫트의 등에 적용한 후 30분에 HE 염색된 조직 (사진 4: 뇌, 사진 5: 근육, 사진 6: 간); 및 75％ 에탄올 0.5ml 중 5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설폰산 30mg을 랫트의 등에 적용한 후 3시간에 HE 염색된 조직 (사진 7: 뇌, 사진 8: 근육, 사진 9: 간)을 도시한다.
도 10은 카라기닌 주사 후 팽윤율(％)을 도시한다. 상기 카라기닌 주사 1시간 전에 100 mg/kg의 이부프로펜 (B), 100mg/kg의 디에틸아미노에틸 2-(ρ-이소부틸페닐)프로피오네이트ㆍ시트르산(G), 및 50 mg/kg의 디에틸아미노에틸 2-(ρ-이소부틸페닐)프로피오네이트ㆍ시트르산(H)를 경구 투여하였고(B), 1 mg/kg (C), 2 mg/kg, 5 mg/kg (D), 10 mg/kg (E), 및 20 mg/kg (F)의 디에틸아미노에틸 2-(ρ-이소부틸페닐)프로피오네이트ㆍ시트르산을 경피 투여하였다. A는 대조군이었다.
1. 모 약물의 고투과 조성물(HPC)의 화학식
하나 이상의 생체 장벽을 가로질러 투과할 수 있는 HPC는 다음 문헌에 이전에 기술되어 있었으며, 이는 전체가 본원에 참고로 포함된다: 국제 출원 번호: PCT/IB2006/052732, PCT/IB2006/052318, PCT/IB2006/052461, PCT/IB2006/052815, PCT/IB2006/052563, PCT/IB2006/052575, PCT/IB2006/053091, PCT/IB2006/053090, PCT/IB2006/053594, PCT/IB2006/052549, PCT/IB2006/053619 PCT/IB2006/054170, PCT/IB2006/054724, PCT/IB2006/053741, PCT/IB2007/050122, PCT/IB2007/050322, PCT/IB2007/052090.
본 발명의 한 측면은 고투과 조성물(HPC)에 관한 것이다. 본원에 사용된 용어 "고투과 조성물" 또는 "HPC"는 링커를 통해 이송 단위에 공유적으로 연결된 관능성 단위를 포함하는 조성물을 말한다. 본원에 사용된 용어 "모 약물의 고투과 조성물" 또는 "모 약물의 HPC" 또는 "모 약물 HPC"는 HPC의 관능성 단위가 모 약물 또는 모 약물-관련 화합물의 잔기를 포함하는 HPC를 말한다. 본원에 사용된 용어 "모 약물-관련 화합물"은 모 약물, 또는 모 약물의 대사산물/모방체/유사체, 또는 모 약물로 대사될 수 있는 화합물 또는 모 약물의 대사산물/모방체/유사체로 대사될 수 있는 화합물의 잔기를 포함하는 화합물을 말한다. 특정 양태에서, HPC의 모 약물은 카복실, 히드록실, 티올, 아미노, 포스페이트/포스포네이트, 카보닐, 또는 구아니디노기와 같은 적어도 하나의 관능기를 포함한다. 특정 양태에서, 모 약물 또는 모 약물-관련 화합물은 하나 초과의 관능기를 포함한다. 특정 양태에서, HPC의 모 약물은 비스테로이드성 항염증제(NSAIA)이고, 상기 HPC는 NSAIA HPC이다. 특정 양태에서, HPC의 모 약물은 펩티드이고, 상기 HPC는 펩티드 HPC이다. 특정 양태에서, HPC의 모 약물은 머스타드이고, 상기 HPC는 머스타드 HPC이다. 특정 양태에서, HPC의 모 약물은 베타-락탐 항생제이고, 상기 HPC는 베타-락탐 항생제 HPC이다. 특정 양태에서, HPC의 모 약물은 글리보르누이드이고, 상기 HPC는 글리보르누이드 HPC이다. 특정 양태에서, HPC의 모 약물은 프로게스테론, 데소게스트렐 및 에티닐에스트라디올과 같은 스테로이드제이고, 상기 HPC는 프로게스테론 HPC, 데소게스트렐 HPC 및 에티닐에스트라디올 HPC과 같은 스테로이드 HPC이다. 특정 양태에서, HPC의 모 약물은 아테놀롤이고, 상기 HPC는 아테놀롤 HPC이다.
모 약물의 HPC의 관능성 단위는 다음 특성들을 가진다: 1) 모 약물, 모 약물-관련 화합물 또는 HPC는 생물학적 대상체에 전달되고/전달되거나, 상기 모 약물, 모 약물-관련 화합물의 생체 장벽을 가로지르는 이송이 바람직함, 2) 상기 HPC는 하나 이상의 생체 장벽을 투과하거나 가로지를 수 있음, 3) 필요할 수도 있고 필요하지 않을 수도 있지만, 상기 HPC는 절단되어 상기 관능성 단위가 모 약물 또는 모 약물-관련 화합물로 전환될 수 있음.
특정 양태에서, 관능성 단위는, 친수성, 친지성 또는 양친성(친수성 및 친지성)일 수 있다. 상기 관능성 단위의 친지성 잔기는 내재되어 있거나, 이의 친수성 잔기를 친지성 잔기로 전환시킴으로써 수득될 수 있다. 예를 들어, 관능성 단위의 친지성 잔기는 당해 관능성 단위의 하나 이상의 친수성 기를 통상적인 유기 합성법을 통해 친지성 기로 전환시킴으로써 생성될 수 있다. 친수성 기의 예로는 카복실, 히드록실, 티올, 아미노, 포스페이트/포스포네이트, 카보닐, 및 구아니디노 기를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들 친수성 기의 변형에 의해 생성된 친지성 잔기들은, 알킬, 알킬옥실, 알케닐, 퍼플루오로알킬, 알킬 할라이드, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴기와 같은 친지성 구조를 포함하는, 에테르, 티오에테르, 에스테르, 티오에스테르, 카보네이트, 카바메이트, 아미드, 포스페이트 및 옥심를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 양태에서, HPC의 모 약물은 카복실기 또는 포스페이트/포스포네이트 기를 갖는다. 카복실기를 갖는 모 약물의 예로는 메탈렌스트릴, 아미노살리실산, 메탈렌스트릴, 아미노살리실산, 바클로펜, 카비도파, 레보도파, 아미노벤조산, 부메타니드, 캅토프릴[1-[(2S)-3-머캅토-2-메틸프로피오닐]-L-프롤린], 실라스타틴[(Z)-7-[[(R)-2-아미노-2-카복시에틸]티오]-2-[(S)-2,2-디메틸시클로-프로판카복스아미도]-2-헵텐산], 레보티로신 [D-3,5,3',5'-테트라요오도티로닌], 암포테리신 B, 에트레티네이트, 에플오르니틴, 10-운데센산, 시녹사신, 클로라제페이트, 시프로플록사신[1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복시산], 크로몰린, 데하이드로콜릭산, 에날라프릴 [(S)-1-[N-(1-카복시-3-페닐프로필)-L-알라닐]-L-프롤린], 에녹사신, 에타크리닉산, 푸로세미드, 겜피브로질, 올레산, 2-[4-(4-클로로벤조일)-페녹시]-2-메틸-프로피온산(페노피브릭산), 7-[(1S,3R,7S,8S,8aR)-1-(2S)-2-메틸부티릴옥시-3,7-디메틸-1,2,3,7,8,8a-헥사하이드로나프탈렌-1-일][(3R,5R)-3,4-디히드록시헵타노산, 가바펜틴, 포시노프릴, 프라바스타틴, 아가트로반, 테오필린아세트산, 이오파노산, 리오티로닌, 이오탈라메이트, 로독사미드 [N,N'-(2-클로로-5-시아노-m-페닐렌)디옥삼산], 프로베네시드, 리시노프릴[(S)-1-[N-(1-카복시-3-페닐프로필)-L-리실]-L-프롤린], 메토트렉세이트, 아세틸아미노프로판 설포네이트, 네도크로밀, 티오살리실산, 퀴나프릴, 라미프릴, 노르플록사신, 이옥사갈레이트, 설파살라진, 프라바스타틴, 발프로익산, 올메사탄, 암브리센탄(레타이리스), 다루센탄, 노난에디오익산(아젤라익산), 우르소디올, 오플록사신, TAK-044 {시클로[D-아스파틸-3-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-L-알라닐-L-아스파틸-D-2-(2-티에닐)글리실-L-류실-D-트립토필]}, BQ123 {시클로[D-Trp-D-Asp-Pro-D-Val-Leu]}, 아토바스타틴(리피토), 플루티카손 푸로에이트, 루비프로스톤(아미티자), 프레가발린(리리카), 페메트렉세드(알림타), 트레프로스티닐, 로수바스타틴(크레스토), 메틸도파, 발사탄, 텔미사탄, (E)-5-[[-4-(2-카복시에틸)아미노카보닐]페닐]아조]-2-히드록시벤조산, 에프로사탄, 플루바스타틴(레스콜), (E)-5-[[-4-(2-카복시에틸)아미노카보닐]페닐]아조]-2-히드록시벤조산, Asn-Ala-Pro-Val-Ser-Ile-Pro-Gln, 2-나프탈렌아세트산, 수프로펜, 3-(2-티에닐카보닐)-벤젠아세트산, 이부프로펜, 플루비프로펜, 아스피린, 카프로펜, 프라노프로펜, 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 인도프로펜, 헥사프로펜, 10,11-디하이드로-10-옥소-디벤조[b,f]티에핀-2-카복실산, [4-(2-옥소시클로-펜틸)-메틸]벤조산, [5-페닐-(2-티에닐)]-카복시산, (3-페녹시페닐)아세트산, 4-(4-클로로페닐)-2-페닐-5-티아졸아세트산, 4-(2,5-디하이드로피롤-1-일)-벤젠아세트산, 4,5-디페닐-2-옥사졸-프로피온산, [4-2-옥소시클로펜틸)-메틸]벤젠아세트산, 10,11-디하이드로-10-옥소-디벤조[b,f]티에핀-2-아세트산, 5-시클로헥실-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카복시산, 5-페닐-2-푸란프로피온산, 감마-옥소-(1,1'-바이페닐)-4-부타노산, 5-벤조일-2,3-디하이드로-1H-피롤리진 카복시산, 페닐메틸렌-1H-인덴-3-아세트산, 1-벤조일-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산, 4-벤조일-1H-피롤-2-아세트산, 1,3,4,9-테트라하이드로피라노-[3,4-b]인돌-1-아세트산, 3-페닐아미노-벤젠아세트산, 2-페닐아미노-벤젠아세트산, 3-(4-클로로페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-아세트산, 4-(2-프로페닐옥시)벤젠-아세트산, 2-페닐-5-티아졸-아세트산, 4-(6-메톡시-2-나프탈렌-3-프로피온산, 아세틸살리실산, 3-페닐벤조산, 살리실살리실산, [(1-벤질-1H-인다졸-3-일)옥시]아세트산, 살리실살리실살리실산, 설파살라진, 2-페닐아미노피리딘-3-카복시산, 프로막타(엘트롬보파그), 몬테루카스트, 트레안다(벤다무스틴), 프로스타글란딘 E2, 프로스타글란딘 F2알파, 카르보프로스트(15-메틸 PGF2알파), 프로스타글란딘 D2, 프로스타글란딘 E1(알프로스타딜), 프로스타글란딘 F1알파, (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-[(E,3S)-3-히드록시-5-페닐-1-펜테닐]시클로펜틸]-5-헵텐산, (E)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-[(3R)-3-히드록시-5-페닐펜틸]-시클로펜틸]-5-헵텐산, 프로스타글란딘 GI2(프로스타사이클린), (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-[(E,3R)-3-히드록시-4-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]부트-1-에닐]시클로펜틸]-5-헵텐산, (E)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-(-3-옥소데실)시클로펜틸]-5-헵텐산, 미소프로스톨, 게메프로스트, 7-[3-히드록시-2-3(3-히드록시-4-페녹시-1-부테닐)-5-옥소시클로펜틸]-5-헵텐산, 펜프로스탈렌, 프로스타글란딘 A1, 프로스타글란딘 A2, 프로스타글란딘 B1, 프로스타글란딘 A2, 레티노산, 벡사로텐, 9-시스-레티노산(알리트레티노인), 레티노이드 유사체, 13-시스-레티노산(이소트레티노인), 벡사로텐 유사체, 벤질페니실린, 페녹시메틸페니실린, 메티실린, 옥사실린, 피페라실린, 메즐로실린, 카베니실린, 티카실린, 암피실린, 메실리남, 세팔로틴, 세파피린, 세파졸린, 세파드록실, 세프라딘, 세포니시드, 세파만돌, 세푸록심, 세폭시틴, 세포라니드, 세포테탄, 세푸록심, 로라카베프, 세포탁심, 세프트리악손, 세포페라존, 목사락탐, LIVALO (피타바스타틴), 티바소(트레프로스티닐), 폴로틴(프랄라트렉세이트), TAMIFLU (오셀타미버), 베라프로스트를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
특정 양태에서, HPC의 모 약물은 다음 화학식 P-F1을 가지며, 이의 입체이성질체 또는 이의 염을 포함한다:
[화학식 P-F1]
F1-OH
본원에 사용된 용어 "F1" 또는 "F1"는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식을 포함한다: 화학식 F-1, 화학식 F-2, 화학식 F-3, 화학식 F-4, 화학식 F-5, 화학식 F-6, 화학식 F-7, 화학식 F-8, 화학식 F-9, 화학식 F-10, 화학식 F-11, 화학식 F-12, 화학식 F-13, 화학식 F-14, 화학식 F-15, 화학식 F-16, 화학식 F-17, 화학식 F-18, 화학식 F-19, 화학식 F-20, 화학식 F-21, 화학식 F-22, 화학식 F-23, 화학식 F-24, 화학식 F-25, 화학식 F-26, 화학식 F-27, 화학식 F-28, 화학식 F-29, 화학식 F-30, 화학식 F-31, 화학식 F-32, 화학식 F-33, 화학식 F-34, 화학식 F-35, 화학식 F-36, 화학식 F-37, 화학식 F-38, 화학식 F-39, 화학식 F-40, 화학식 F-41, 화학식 F-42, 화학식 F-43, 화학식 F-44, 화학식 F-45, 화학식 F-46, 화학식 F-47, 화학식 F-48, 화학식 F-49, 화학식 F-50, 화학식 F-51, 화학식 F-52, 화학식 F-53, 화학식 F-54, 화학식 F-55, 화학식 F-56, 화학식 F-57, 화학식 F-58, 화학식 F-59, 화학식 F-60, 화학식 F-61, 화학식 F-62, 화학식 F-63, 화학식 F-64, 화학식 F-65, 화학식 F-66, 화학식 F-67, 화학식 F-68, 화학식 F-69, 화학식 F-70, 화학식 F-71, 화학식 F-72, 화학식 F-73, 화학식 F-74, 화학식 F-75, 화학식 F-76, 화학식 F-77, 화학식 F-78, 화학식 F-79, 화학식 F-80, 화학식 F-81, 화학식 F-82, 화학식 F-83, 화학식 F-84, 화학식 F-85, 화학식 F-86, 화학식 F-87, 화학식 F-88, 화학식 F-89, 화학식 F-90, 화학식 F-91, 화학식 F-92, 화학식 F-93, 화학식 F-94, 화학식 F-95, 화학식 F-96, 화학식 F-97, 화학식 F-98, 화학식 F-99, 화학식 F-100, 화학식 F-101, 화학식 F-102, 화학식 F-103, 화학식 F-104, 화학식 F-105, 화학식 F-106, 화학식 F-107, 화학식 F-108, 화학식 F-109, 화학식 F-110, 화학식 F-111, 화학식 F-112, 화학식 F-113, 화학식 F-114, 화학식 F-115, 화학식 F-116, 화학식 F-117, 화학식 F-118, 화학식 F-119, 화학식 F-120, 화학식 F-121, 화학식 F-122, 화학식 F-123, 화학식 F-124, 화학식 F-125, 화학식 F-126, 화학식 F-127, 화학식 F-128, 화학식 F-129, 화학식 F-130, 화학식 F-131, 화학식 F-132, 화학식 F-133, 화학식 F-134, 화학식 F-135, 화학식 F-136, 화학식 F-137, 화학식 F-138, 화학식 F-139, 화학식 F-140, 화학식 F-141, 화학식 F-142, 화학식 F-143, 화학식 F-144, 화학식 F-145, 화학식 F-146, 화학식 F-147, 화학식 F-148, 화학식 F-149, 화학식 F-150, 화학식 F-151, 화학식 F-152, 화학식 F-153, 화학식 F-154, 화학식 F-155, 화학식 F-156, 화학식 F-157, 화학식 F-158, 화학식 F-159, 화학식 F-160, 화학식 F-161, 화학식 F-162, 화학식 F-163, 화학식 F-164, 화학식 F-165, 화학식 F-166, 화학식 F-167, 화학식 F-168, 화학식 F-169, 화학식 F-170, 화학식 F-171, 화학식 F-172, 화학식 F-173, 화학식 F-174, 화학식 F-175, 화학식 F-176, 화학식 F-177, 화학식 F-178, 화학식 F-179, 화학식 F-180, 화학식 F-181, 화학식 F-182, 화학식 F-183, 화학식 F-184, 화학식 F-185, 화학식 F-186, 화학식 F-187, 화학식 F-188, 화학식 F-189, 화학식 F-190, 화학식 F-191, 화학식 F-192, 화학식 F-193, 화학식 F-194, 화학식 F-195, 화학식 F-196, 화학식 F-197, 화학식 F-198, 화학식 F-199, 화학식 F-200, 화학식 F-201, 화학식 F-202, 화학식 F-203, 화학식 F-204, 화학식 F-205, 화학식 F-206, 화학식 F-207, 화학식 F-208, 화학식 F-209, 화학식 F-210, 화학식 F-211, 화학식 F-212, 화학식 F-213, 화학식 F-214, 화학식 F-215, 화학식 F-216, 화학식 F-217, 화학식 F-218, 화학식 F-219 (도 1), 이의 입체이성질체 및 이의 염.
본원에서 다른 언급이 없다면 다음과 같이 특정된다:
각 Y 및 Y1-Y14는 H, Cl, F, Br, I, CN, R10, CH3C≡C, CR6≡C, P(O)OR6, CF3, CF3O, CH3, CF3CF2, R5, R6, R7, R8, CF3CF2O, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, (CH3)2CHCH2, CH3CH2CH(CH3), (CH3)3C, C4H9, C5H11, CH3CO, CH3CH2CO, R5CO, CH3OC(=O), CH3CH2OC(=O), R5OC(=O), R6C(=NOR5), R6C(=NR5), CH3COO, R5COO, R5COOCH2, R6NHCOOCH2, CH3COS, CH3O, R5O, HO, R10O, CF3CH2SCH2, CHCl2, CH2COOR6, CH3S, R5S, HS, R10S, CH3OCH2CH2, R5OCH2, R10OCH2CH2, R5O(C=O), C2H5OCONH, CH2NHR8, CH3OCONH, CH3SO2, CH3SO, R5SO2, R5SO, NH2SO2, C6H5CH2, NH2, NHR10, 시클로부틸, 시클로프로필, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, CH2=CH, CH2=CHCH2, CH3CH=CH, NHR5SO2, N(R5)2SO2, R5OCH2CH2CH2, 및 NO2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 X, 및 X1-X6은 H, CH3, R5, CH2, CHR6, S, O, NR6, CO, CH, CR6, P(O)OR6, N, CH2=C, CH=CH, C≡C, CONH, CSNH, COO, OCO, COS, COCH2, 및 CH2CO로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R1 및 R2는 없음, H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 알콕실, 치환되거나 비치환된 알킬티오, 치환되거나 비치환된 알킬아미노, 치환되거나 비치환된 퍼플루오로알킬, 및 치환되거나 비치환된 알킬 할라이드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 임의의 탄소 또는 수소는 독립적으로 O, S, P, NR6, 또는 임의의 기타 약제학적으로 허용되는 기로 추가로 대체될 수 있고;
각 R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 H, OH, Cl, F, Br, I, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 및 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 알콕실, 치환되거나 비치환된 알킬티오, 치환되거나 비치환된 알킬아미노, 치환되거나 비치환된 퍼플루오로알킬, 및 치환되거나 비치환된 알킬 할라이드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 임의의 탄소 또는 수소는 독립적으로 O, S, N, P(O)OL7, CH=CH, C≡C, CHL7, CL5L7, 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클릭기로 추가로 대체될 수 있고;
각 R, R11-R16은 없음, H, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 알콕실, 치환되거나 비치환된 알킬티오, 치환되거나 비치환된 알킬아미노, 치환되거나 비치환된 퍼플루오로알킬, 및 치환되거나 비치환된 알킬 할라이드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 임의의 탄소 또는 수소는 독립적으로 O, S, P, NR5, 또는 임의의 기타 약제학적으로 허용되는 기로 추가로 대체될 수 있고;
L1은 없음, O, S, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-O, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -O-CH2-O-, -O-CH(L3)-O, 및 -S-CH(L3)-O-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 L2, L8, L9, 및 L10은 없음, -O-, -S-, -N(L3)-, -O-N(L3)-, -N(L3)-O-, -N(L3)-N(L5)-, -N(L3)-CH2-O-, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -O-CH2-O-, -O-CH(L3)-O-, -S-CH(L3)-O-, -O-L3-, -S-L3-, -N(L3)-L5-, 및 L3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
L4는 없음, C=O, C=S,
Figure pat00001
,
Figure pat00002
및
Figure pat00003
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각 L11, L12, 및 L13은 없음, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=N(L3))-,
Figure pat00004
,
Figure pat00005
및
Figure pat00006
으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, 각 L1, L2, L4, L8, L9, L10, L11, L12 및 L13, 각 L3 및 L5는 없음, H, CH2COOL6, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 알콕실, 치환되거나 비치환된 알킬티오, 치환되거나 비치환된 알킬아미노, 치환되거나 비치환된 퍼플루오로알킬, 및 치환되거나 비치환된 알킬 할라이드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 임의의 탄소 또는 수소는 독립적으로 O, S, P, NL3, 또는 임의의 기타 약제학적으로 허용되는 기로 추가로 대체될 수 있고;
L6은 H, OH, Cl, F, Br, I, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 및 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 알콕실, 치환되거나 비치환된 알킬티오, 치환되거나 비치환된 알킬아미노, 치환되거나 비치환된 퍼플루오로알킬, 및 치환되거나 비치환된 알킬 할라이드드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 임의의 탄소 또는 수소는 독립적으로 O, S, N, P(O)OL7, CH=CH, C≡C, CHL7, CL5L7, 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클릭 기로 추가로 대체될 수 있고;
L7은 H, OH, Cl, F, Br, I, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 및 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 알콕실, 치환되거나 비치환된 알킬티오, 치환되거나 비치환된 알킬아미노, 치환되거나 비치환된 퍼플루오로알킬, 및 치환되거나 비치환된 알킬 할라이드로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 임의의 탄소 또는 수소는 독립적으로 O, S, N, P(O)OL6, CH=CH, C≡C, CHL6, CL6L5, 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클릭 기로 추가로 대체될 수 있고;
각 R10, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28 및 R29는 없음, H, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R6CO, R6NHC(=O), R6OC(=O), R6C(=NOR5), R6C(=NR5), R6C(=S), CNR6, 및 R6OC(=O)(CH2)nC(=O), R6(O=)CO(CH2)nC(=O)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 m 및 n은 0 및 정수, 예를 들어, m 또는 n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20,... 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
W는 NH, NR5, O, S, CH2, 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 H,
Figure pat00007
이고;
각 -AA-및 -AA1-는 하나 이상의 천연 또는 비-천연 아미노산 잔기 또는, 카복실, 히드록실, 티올, 아미노, 포스페이트/포스포네이트, 카보닐, 또는 구아니디노 기와 같은 하나 이상의 친수성 기가 상기 단락에서 기술한 바와 같은 친지성 기로 전환된 관련 잔기를 나타내고, -AA-의 예는 다음 화학식 중 하나를 포함하는 화학식을 포함하나, 이에 한정되지 않고
Figure pat00008
;
Figure pat00009
는 예를 들면 다음 화학식을 포함하나, 이에 한정되지 않는 카복실기 측쇄를 포함하는 아미노산 잔기를 나타내고:
Figure pat00010
;
Figure pat00011
는 예를 들면 다음 화학식을 포함하나, 이에 한정되지 않는 히드록실, 아미노, 구아니딘, 또는 티올 기 측쇄를 갖는 아미노산 잔기이고:
Figure pat00012
;
Figure pat00013
는 예를 들면 다음 화학식 중 하나를 포함하나, 이에 한정되지 않는 아미노기 측쇄를 포함하는 아미노산 기이고:
Figure pat00014
각 Bx-및 By-는, 임의의 친수성 기가 상기 단락에서 기술된 바와 같이 친지성 기로 전환될 수 있는 DNA 염기 및 RNA 염기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, DNA 염기 및 RNA 염기의 예는 아데닌, 구아닌, 시토신, 티민, 우라실 및 다음 화학식을 갖는 화합물을 포함하나, 이에 한정되지 않고:
Figure pat00015
;
각 -B1- 또는 -B-는 독립적으로 다음 화학식을 갖는 아데닌, 구아닌, 또는 시토신 잔기를 나타내고:
Figure pat00016
;
용어 "HA" 또는 "AH"는 산이다. 특정 양태에서, 산은 약제학적으로 허용되는 산이다.
특정 양태에서, HPC의 모 약물은 아미노기, 히드록실 기, 페놀 기, 티올 기 또는 구아니디노 기와 같은 관능기를 포함한다. 아미노기, 히드록실 기, 페놀 기, 티올 기 또는 구아니딘 기를 포함하는 모 약물의 예는 아세토하이드록삼산, 아시클로버 {2-아미노-1,9-디하이드로-9-[(2-히드록시에톡시)-메틸]-6H-푸린-6-온}, 알로푸리놀, 아데노신 (6-아미노-9-베타-D-리보푸라노실-9-H-푸린), 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론 아세토니드, 코르티솔(하이드로코르티손), 아데노신 (6-아미노-9-베타-D-리보푸라노실-9-H-푸린), 코르티손, 에스트라디올, 에스트론, 에스트라트리올, 16-히드록시에스트론, 에퀼린, 에퀼레닌, 디에네스트롤, 헥세스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 벤제스트롤, 4-히드록시안드로스텐디올, ICI 164384, 아미노글루테티미드, ICI 182780, 7-아미노페닐티오안드로스트-4-엔-3,17-디온, 메게스트롤, 클로르마디논, 노르게스트렐, 리네스트레놀, 메탄드로스테놀론, 미페프리스톤, 오나프리스톤, 다나졸, 메테놀론, 스타노졸롤, 아미카신(D-스트렙타민), 9-아미노아크리딘, 아미노아크리딘, 아토바쿠온, 바클로펜, 칼시페디올, 칼시트리올, 페닐프로판올아민, 캅토프릴 [1-[(2S)-3-머캅토-2-메틸프로피오닐]-L-프롤린], 부타바르비톨, 카바마제핀, 카르비도파, 테오필린, 레보도파, 슈도에페드린, 클로람페니콜, 클로록신, 클리오퀴놀, 클로로크실레놀, 클로로페네신 카바메이트, 클로르탈리돈, 페닐프로판올아민, 클로니딘[2-(2,6-디클로로페닐아미노)-2-이미다졸린], 클라드리빈, 페닐프로판올아민, 클로나제팜, 시타라빈[4-아미노-1-베타-D-아라비노푸라노실-2-(1H)-피리미디논], 다나졸, 덱사판테놀, 구아이페네신, 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 덱스트로티록신[D-3,5,3',5'-테트라요오도티로닌], 디다노신, 데족신, 도파민, 디하이드로타키스테롤, 디쿠마롤, 드로나비놀, 디필린, 에녹사신, 에날라프릴[(S)-1-[N-(1-카복시-3-페닐프로필)-L-알라닐]-L-프롤린], 디에네스트롤, 칼시포트리엔[(5Z,7E,22E,24S)-24-시클로프로필-9,10-세코콜라-5,7,10(19),22-테트란-1알파,3베타,24-트리올], 에르고칼시페롤[9,10-세코에르그스타-5,7,10(19),22-테트라엔-3-올,(3베타,5Z,7E,22E)], 레보노르게스트렐, 노르게스트렐, 노르에틴드론, 프로카바진, 팜시클로버, 펠로디핀, 노르게스티메이트, 플록스우리딘, 이독스우리딘, 에토포시드, 모노벤존, 플루다라빈 포스페이트, 디하이드로타키스테롤, 피나스테리드, 플루코나졸, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루시토신, 에쓰클로르비놀, 플루오로메톨론, 할로베타솔, 모메타손, 플루복사민, 플루란드레놀리드, 갠시클로버, 플루티카손, 데소게스트렐, 에티닐 에스트라디올, 메스트라놀, 데속시메타손, 덱사메타손, 겐타미신, 히드록시프로게스테론, 메드록시프로게스테론, 인다파미드, 레보도파, 메틸도파, 하이드랄라진, 하이드로클로로티아지드, 하이드로플루메티아지드, 요오도퀴놀, 가나마이신, 로바스타틴, 마소프로콜, 로라제팜, 옥사제팜, 메드리손, 메포바르비탈, 메톨라존, 메탁살론, 메토카르바몰, 메티클로티아지드, 메트로니다졸, 머캅토푸린, 메티마졸, 메토트렉세이트, 밀리논, 난드롤론, 나파졸린, 멕실레틴, 니트로푸란토인, 니클로사미드, 니페디핀, 니모디핀, 노르에피네프린, 노보비오신, 오메프라졸, 옥산드롤론, 페몰린, 펜타미딘, 옥시메톨론, 오메프라졸, 옥산드롤론, 노르디하이드로구아이아레트산, 자피를루카스트, 반젤(루피나미드), 페나세미드, 페넬진, 페나조피리딘, 페놀바르비톨, 설피속사졸, 펜톨라민, 페니토인, 포도필록스, 프로카르바진, 폴리티아지드, 트리클로르메티아지드, 프리미돈, 프로부콜, 프로포폴, 프로필티오우라실, 프로카르바진, 프로카르바진, 설파독신, 퀸타존, 프로필티오우라실, 리바비린, 스트렙토조신, 리멕솔론, 심바스타틴, 스타티신, 스타노졸롤, 설파메티졸, 설파메톡사졸, 설피속사졸, 설파닐라미드, 설파디아진, 설파살라진, 테마제팜, 테라조신, 타크린, 티아벤다졸, 티오펜탈, 톨라졸린, 티오구아닌, 올메사르탄 메독소밀[(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸5-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-2-프로필-3-[[4-[2-(2H-테트라졸-5-일)-페닐]-페닐]메틸]-3H-이미다졸-4-카복실레이트], 테니포시드, 토르세미드, 트리암테렌, 트리플루리딘, 트리메토프림, 트리메트렉세이트, 우라실 머스타드, 트로피카미드, 비다라빈, 와파린, 잘시타빈, 지도부딘, 플루티카손 푸로에이트, Ro 46-2005, 보센탄, 클라조센탄, 테조센탄, 이센트레스{N-[(4-플루오로페닐)메틸]-1,6-디하이드로-5-히드록시-1-메틸-2-[1-메틸-1-[[(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)카보닐]아미노]에틸]-6-옥소-4-피리미딘카복사미드}, 알리스키렌 (2S,4S,5S,7R)-5-아미노-N-(2-카바모일-2-메틸-프로필)-4-히드록시-7-{[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)-페닐]메틸}-8-메틸-2-프로판-2-일-노난아미드, 에파비렌즈, 덱스트로암페타민, 피나스테리드, 아르모다피닐, 에락시스(아니둘라푼긴), 프레지스타(다루나비르), 티프라나비르, 암프레나비르, 브레카나비르, 텔비부딘(티제카), 레날리도미드, 탈리도미드, 엔테카비르, 코니바프탄, 소라페니브(넥사바르), 엔테카비르(바라클루데), 아자시티딘(비다자), 페메트렉세드(알림타), 라멜테온, 에제티미베, 클로파라빈(클로라르), 넬라라빈(아르논), 에를로티니브(타르세바), 타달라필(시알리스), 암프레나비르, 아타자나비르(레야타즈), 에제티미베, 아세트아미노펜, 길리보르누리드, 에트라비린, 아바카비르(지아겐), N-[1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메틸옥솔란-2-일]-5-플루오로-2-옥소피리미딘-4-일]아민, 테노포비르, 보리코나졸, 하이드로클로티아지드, 졸레드론산, 멜라토닌, 3-아미노프로판-1-설폰산, 풀베스트란, 보리코나졸, 레스베라트롤, 로바스타틴, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르, 심바스타틴, 펜틸 N-[1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-메틸옥솔란-2-일]-5-플루오로-2-옥소피리미딘-4-일]카바메이트(카페시타빈), 에르고칼시페롤(비타민 D2), 콜레칼시페롤(비타민 D3), 1,25-디히드록시콜레칼시페롤, 라미부딘, 독세르칼시페롤(1a-히드록시비타민 D2), 디하이드로타키스테롤(비타민 D4), 로피나비르, 3-[4-(4-클로로페닐)시클로헥실]-4-히드록시나프탈렌-1,2-디온, 시도포비르, 리토나비르, 엔타카폰, 타달라필(시알리스), 피나스테리드, 지레우톤, 멜라토닌, TAMIFLU(오셀타미비르), 파리칼시톨, 메트로니다졸, 디플루니살, 아스피린, 옥시캄스, 자누비아(시타글립틴), 엠트리시타빈(5-플루오로-1-(2R,5S)-[2-(히드록시메틸)-1,3-옥사티올란-5-일]시토신, 프로포폴, 비타민 A 유사체, 아피니토르 [에베롤리무스, (1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R, 21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-디히드록시-12-{(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2-히드록시에톡시)-3-메톡시시클로헥실]-1-메틸에틸}-19,30-디메톡시-15,17,21,23,29,35-헥사메틸-11,36-디옥사-4-아자-트리시클로[30.3.1.04,9]헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-2,3,10,14,20-펜타온], 쿠르쿠민, 아프티부스(티프라나비르), 인텔렌스(에트라비린), 아드키르카(타달라필), 삼스카(톨바프탄), 펩티드, DNA, RNA, 아데닌, 구아닌, 시토신, 티민, 및 우라실을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특정 양태에서, HPC의 모 약물은 화학식 P-F2를 가지며, 이의 입체이성체 및 염을 포함한다:
[화학식 P-F2]
F2-H
본원에 사용된 것으로서, 용어 "F2" 또는 "F2"는 화학식 F2-1, 화학식 F2-2, 화학식 F2-3, 화학식 F2-4, 화학식 F2-5, 화학식 F2-6, 화학식 F2-7, 화학식 F2-8, 화학식 F2-9, 화학식 F2-10, 화학식 F2-11, 화학식 F2-12, 화학식 F2-13, 화학식 F2-14, 화학식 F2-15, 화학식 F2-16, 화학식 F2-17, 화학식 F2-18, 화학식 F2-19, 화학식 F2-20, 화학식 F2-21, 화학식 F2-22, 화학식 F2-23, 화학식 F2-24, 화학식 F2-25, 화학식 F2-26, 화학식 F2-27, 화학식 F2-28, 화학식 F2-29, 화학식 F2-30, 화학식 F2-31, 화학식 F2-32, 화학식 F2-33, 화학식 F2-34, 화학식 F2-35, 화학식 F2-36, 화학식 F2-37, 화학식 F2-38, 화학식 F2-39, 화학식 F2-40, 화학식 F2-41, 화학식 F2-42, 화학식 F2-43, 화학식 F2-44, 화학식 F2-45, 화학식 F2-46, 화학식 F2-47, 화학식 F2-48, 화학식 F2-49, 화학식 F2-50, 화학식 F2-51, 화학식 F2-52, 화학식 F2-53, 화학식 F2-54, 화학식 F2-55, 화학식 F2-56, 화학식 F2-57, 화학식 F2-58, 화학식 F2-59, 화학식 F2-60, 화학식 F2-61, 화학식 F2-62, 화학식 F2-63, 화학식 F2-64, 화학식 F2-65, 화학식 F2-66, 화학식 F2-67, 화학식 F2-68, 화학식 F2-69, 화학식 F2-70, 화학식 F2-71, 화학식 F2-72, 화학식 F2-73, 화학식 F2-74, 화학식 F2-75, 화학식 F2-76, 화학식 F2-77, 화학식 F2-78, 화학식 F2-79, 화학식 F2-80, 화학식 F2-81, 화학식 F2-82, 화학식 F2-83, 화학식 F2-84, 화학식 F2-85, 화학식 F2-86, 화학식 F2-87, 화학식 F2-88, 화학식 F2-89, 화학식 F2-90, 화학식 F2-91, 화학식 F2-92, 화학식 F2-93, 화학식 F2-94, 화학식 F2-95, 화학식 F2-96, 화학식 F2-97, 화학식 F2-98, 화학식 F2-99, 화학식 F2-100, 화학식 F2-101, 화학식 F2-102, 화학식 F2-103, 화학식 F2-104, 화학식 F2-105, 화학식 F2-106, 화학식 F2-107, 화학식 F2-108, 화학식 F2-109, 화학식 F2-110, 화학식 F2-111, 화학식 F2-112, 화학식 F2-113, 화학식 F2-114, 화학식 F2-115, 화학식 F2-116, 화학식 F2-117, 화학식 F2-118, 화학식 F2-119, 화학식 F2-120, 화학식 F2-121, 화학식 F2-122, 화학식 F2-123, 화학식 F2-124, 화학식 F2-125, 화학식 F2-126, 화학식 F2-127, 화학식 F2-128, 화학식 F2-129, 화학식 F2-130, 화학식 F2-131, 화학식 F2-132, 화학식 F2-133, 화학식 F2-134, 화학식 F2-135, 화학식 F2-136, 화학식 F2-137, 화학식 F2-138, 화학식 F2-139, 화학식 F2-140, 화학식 F2-141, 화학식 F2-142, 화학식 F2-143, 화학식 F2-144, 화학식 F2-145, 화학식 F2-146, 화학식 F2-147, 화학식 F2-148, 화학식 F2-149, 화학식 F2-150, 화학식 F2-151, 화학식 F2-152, 화학식 F2-153, 화학식 F2-154, 화학식 F2-155, 화학식 F2-156, 화학식 F2-157, 화학식 F2-158, 화학식 F2-159, 화학식 F2-160, 화학식 F2-161, 화학식 F2-162, 화학식 F2-163, 화학식 F2-164, 화학식 F2-165, 화학식 F2-166, 화학식 F2-167, 화학식 F2-168, 화학식 F2-169, 화학식 F2-170, 화학식 F2-171, 화학식 F2-172, 화학식 F2-173, 화학식 F2-174, 화학식 F2-175, 화학식 F2-176, 화학식 F2-177, 화학식 F2-178, 화학식 F2-179, 화학식 F2-180, 화학식 F2-181, 화학식 F2-182, 화학식 F2-183, 화학식 F2-184, 화학식 F2-185, 화학식 F2-186, 화학식 F2-187, 화학식 F2-188, 화학식 F2-189, 화학식 F2-190, 화학식 F2-191, 화학식 F2-192, 화학식 F2-193, 화학식 F2-194, 화학식 F2-195, 화학식 F2-196, 화학식 F2-197, 화학식 F2-198, 화학식 F2-199, 화학식 F2-200, 화학식 F2-201, 화학식 F2-202, 화학식 F2-203, 화학식 F2-204, 화학식 F2-205, 화학식 F2-206, 화학식 F2-207, 화학식 F2-208, 화학식 F2-209, 화학식 F2-210, 화학식 F2-211, 화학식 F2-212, 화학식 F2-213, 화학식 F2-214, 화학식 F2-215, 화학식 F2-216, 화학식 F2-217, 화학식 F2-218, 화학식 F2-219, 화학식 F2-220, 화학식 F2-221, 화학식 F2-222, 화학식 F2-223, 화학식 F2-224, 화학식 F2-225, 화학식 F2-226, 화학식 F2-227, 화학식 F2-228, 화학식 F2-229, 화학식 F2-230, 화학식 F2-231, 화학식 F2-232, 화학식 F2-233, 화학식 F2-234, 화학식 F2-235, 화학식 F2-236, 화학식 F2-237, 화학식 F2-238, 화학식 F2-239, 화학식 F2-240, 화학식 F2-241, 화학식 F2-242, 화학식 F2-243, 화학식 F2-244, 화학식 F2-245, 화학식 F2-246, 화학식 F2-247, 화학식 F2-248, 화학식 F2-249, 화학식 F2-250, 화학식 F2-251, 화학식 F2-252, 화학식 F2-253, 화학식 F2-254, 화학식 F2-255, 화학식 F2-256, 화학식 F2-257, 화학식 F2-258, 화학식 F2-259, 화학식 F2-260, 화학식 F2-261, 화학식 F2-262, 화학식 F2-263, 화학식 F2-264, 화학식 F2-265, 화학식 F2-266, 화학식 F2-267, 화학식 F2-268, 화학식 F2-269, 화학식 F2-270, 화학식 F2-271, 화학식 F2-272, 화학식 F2-273, 화학식 F2-274, 화학식 F2-275, 화학식 F2-276, 화학식 F2-277, 화학식 F2-278, 화학식 F2-279, 화학식 F2-280, 화학식 F2-281, 화학식 F2-282, 화학식 F2-283, 화학식 F2-284, 화학식 F2-285, 화학식 F2-286, 화학식 F2-287, 화학식 F2-288, 화학식 F2-289, 화학식 F2-290, 화학식 F2-291, 화학식 F2-292, 화학식 F2-293, 화학식 F2-294, 화학식 F2-295, 화학식 F2-296, 화학식 F2-297, 화학식 F2-298, 화학식 F2-299, 화학식 F2-300, 화학식 F2-301, 화학식 F2-302, 화학식 F2-303, 화학식 F2-304, 화학식 F2-305, 화학식 F2-306, 화학식 F2-307, 화학식 F2-308, 화학식 F2-309, 화학식 F2-310, 화학식 F2-311, 화학식 F2-312, 화학식 F2-313, 화학식 F2-314, 화학식 F2-315, 화학식 F2-316, 화학식 F2-317, 화학식 F2-318, 화학식 F2-319, 화학식 F2-320, 화학식 F2-321, 화학식 F2-322, 화학식 F2-323, 화학식 F2-324, 화학식 F2-325, 화학식 F2-326, 화학식 F2-327, 화학식 F2-328, 화학식 F2-329, 화학식 F2-330, 화학식 F2-331, 화학식 F2-332, 화학식 F2-333, 화학식 F2-334, 화학식 F2-335, 화학식 F2-336, 화학식 F2-337, 화학식 F2-338, 화학식 F2-339, 화학식 F2-340, 화학식 F2-341, 화학식 F2-342, 화학식 F2-343, 화학식 F2-344, 화학식 F2-345, 화학식 F2-346, 화학식 F2-347, 화학식 F2-348, 화학식 F2-349, 화학식 F2-350, 화학식 F2-351, 화학식 F2-352, 화학식 F2-353, 화학식 F2-354, 화학식 F2-355, 화학식 F2-356, 화학식 F2-357, 화학식 F2-358, 화학식 F2-359, 화학식 F2-360, 화학식 F2-361, 화학식 F2-362, 화학식 F2-363, 화학식 F2-364, 화학식 F2-365, 화학식 F2-366, 화학식 F2-367, 화학식 F2-368, 화학식 F2-369, 화학식 F2-370, 화학식 F2-371, 화학식 F2-372, 화학식 F2-373, 화학식 F2-374, 화학식 F2-375, 화학식 F2-376, 화학식 F2-377, 화학식 F2-378, 화학식 F2-379, 화학식 F2-380, 화학식 F2-381, 화학식 F2-382, 화학식 F2-383, 화학식 F2-384, 화학식 F2-385, 화학식 F2-386, 화학식 F2-387, 화학식 F2-388, 화학식 F2-389, 화학식 F2-390, 화학식 F2-391, 화학식 F2-392, 화학식 F2-393, 화학식 F2-394, 화학식 F2-395, 화학식 F2-396, 화학식 F2-397, 화학식 F2-398, 화학식 F2-399, 화학식 F2-400, 화학식 F2-401, 화학식 F2-402, 화학식 F2-403, 화학식 F2-404, 화학식 F2-405, 화학식 F2-406, 화학식 F2-407, 화학식 F2-408, 화학식 F2-409, 화학식 F2-410, 화학식 F2-411, 화학식 F2-412, 화학식 F2-413, 화학식 F2-414, 화학식 F2-415, 화학식 F2-416, 화학식 F2-417, 화학식 F2-418, 화학식 F2-419, 화학식 F2-420, 화학식 F2-421, 화학식 F2-422, 화학식 F2-423, 화학식 F2-424, 화학식 F2-425, 화학식 F2-426, 화학식 F2-427, F2-428, 화학식 F2-429, 화학식 F2-430, 화학식 F2-431, 화학식 F2-432, 화학식 F2-433, 화학식 F2-434, 화학식 F2-435, 화학식 F2-436, 화학식 F2-437, 및 화학식 F2-438(도 2)로 이루어진 군 중에서 선택된 화학식, 또는 이의 입체이성체 및 이의 염이다.
특정 양태에서, HPC의 모 약물은 아미노기 둘 다를 포함하고, 카복실기 또는 포스페이트/포스포네이트 기를 추가로 포함한다. 아미노기 및 카복실/포스페이트/포스포네이트 기 둘 다를 포함하는 HPC의 모 약물의 예는 목시플록사신, 아크리바스틴, 모엑시프릴, (4-아미노-1-히드록시-부틸리덴)비스포스폰산, 벤즈에프릴[3-[[1-(에톡시-카보닐)-3-페닐-(1S)-프로필]아미노]-2,3,4,5-테트라하이드로-2-옥소-1H-1-(3S)-벤즈아제핀-1-아세트산], 에녹사신, 시프로플록사신 [1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린-카복시산], 레보카바스틴, 레보도파, 에날라프릴[(S)-1-[N-(1-카복시-3-페닐프로필)-L-알라닐]-L-프롤린], 니스타틴, 로메플록사신, 노르플로사킨, 암포테리신 B, 오플록사신, 퀴나프릴, 라미프릴, (2-{1-[2-(클로로페닐)-2-메톡시-2-옥소에틸]-4-설파닐-3-피페리디닐리덴}-아세트산}, R-138727, 2-옥소-클로피도그렐, 졸레드론산, 메틸도파, 레보케티리진(크시잘), 세티리진(지르텍), 레보플록사신, 가티플록사신, 올로파타딘, 이바드로네이트(보니바), 가바펜틴, 3-아미노프로판-설폰산, 펩티드, 아미노산, H-Asn-Ala-Pro-Val-Ser-Ile-Pro-Gln-OH, H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg-OH, H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OH, H-Trp-Ala-Gly-Gly-Asp(OBz)-Ala-Ser(Ac)-Gly-Glu(OEt)-OH, 베프레베(베포타스틴 베실레이트틴), 베시반스(베시플록사신), 엔테레그{알비모판, [[2(S)-[[4(R)-(3-히드록시페닐)-3(R),4-디메틸-1-피페리디닐]메틸]-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]아세트산 데하이드레이트, 및 사브릴(비가바트린)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특정 양태에서, HPC의 모 약물은 다음 화학식 P-F3, 및 이의 입체이성체 및 염을 포함한다:
[화학식 P-F3]
F3-OH
본원에 사용된 것으로서, 용어 "F3" 또는 "F3"는 화학식 F3-1, 화학식 F3-2, 화학식 F3-3, 화학식 F3-4, 화학식 F3-5, 화학식 F3-6, 화학식 F3-7, 화학식 F3-8, 화학식 F3-9, 화학식 F3-10, 화학식 F3-11, 화학식 F3-12, 화학식 F3-13, 화학식 F3-14, 화학식 F3-15, 화학식 F3-16, 화학식 F3-17, 화학식 F3-18, 화학식 F3-19, 화학식 F3-20, 화학식 F3-21, 화학식 F3-22, 화학식 F3-23, 화학식 F3-24, 화학식 F3-25, 화학식 F3-26, 화학식 F3-27, 화학식 F3-28, 화학식 F3-29, 화학식 F3-30, 화학식 F3-31, 화학식 F3-32, 화학식 F3-33, 화학식 F3-34, 화학식 F3-35, 화학식 F3-36, 화학식 F3-37, 화학식 F3-38, 화학식 F3-39, 화학식 F3-40, 화학식 F3-41, 화학식 F3-42, 화학식 F3-43, 및 화학식 F3-44(도 3)로 이루어진 군 중에서 선택된 화학식, 및 이의 입체이성체 및 염이다.
특정 양태에서, HPC의 모 약물은 카보닐 기를 포함한다. 카보닐 기를 포함하는 모 약물의 예는 비타민 A 알데하이드, 안드로스텐디온, 프로게스테론, 1-메틸안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온, 10β-프로피닐레스트-4-엔-3,17-디온, 6-메틸렌안드로스트-4-엔-3,17-디온, 7a-아미노페닐티오안드로스트-4-엔-3,17-디온, 및 7a-아미노페닐티오안드로스트-1,4-디엔-3,17-디온을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특정 양태에서, HPC의 모 약물은 다음 화학식 P-F4를 가지며, 이의 입체이성체 및 염을 포함한다:
[화학식 P-F4]
F4=O
본원에 사용된 것으로서, 용어 "F4" 또는 "F4"는 화학식 F4-1, 화학식 F4-2, 화학식 F4-3, 화학식 F4-4, 화학식 F4-5, 화학식 F4-6, 화학식 F4-7, 화학식 F4-8, 화학식 F4-9, 화학식 F4-10, 화학식 F4-11, 화학식 F4-12, 화학식 F4-13, 화학식 F4-14, 화학식 F4-15, 화학식 F4-16, 화학식 F4-17, 및 화학식 F4-18(도 4)로 이루어진 군 중에서 선택된 화학식, 및 이의 입체이성체 및 염이다.
용어 "비-스테로이드성 소염제" 또는 "NSAIA"는 당해 분야에 잘 공지되어 있으며 염증 관련 병태를 치료하는데 사용된 비-스테로이드성 제제이다. NSAIA는 소염 효과를 가지며 NSAIA의 일부 예는 또한 진통 및/또는 해열 효과를 갖는다. NSAIA의 예는 아세틸살리실산(아스피린), 5-(2,4-디플루오로페닐) 살리실산(디플루니살), 살리실살리실산(살살레이트), 살리실산, N-아세틸-p-아미노페놀(아세트아미노펜), 2-(ρ-이소부틸페닐)프로피온산(이부프로펜), 2-(3-벤조일페닐)프로피온산(케토프로펜), 2-(3-페녹시페닐)프로피온산(페노프로펜), 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온산(나프록센), α-메틸-4-(2-티에닐카보닐)벤젠아세트산(수프로펜), α-메틸-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸인돌 3-아세트산, 2-(2-플루오로-4-바이페닐릴)프로피온산(플루비프로펜), 6-클로로-α-메틸-9H-카바졸-2-아세트산(카르프로펜), α-메틸-5H-[1]벤조피라노[2,3-b]피리딘-7-아세트산(프라노프로펜), 2-(4-클로로페닐)-α-메틸-5-벤족사졸아세트산(벤족사프로펜), α-메틸-4-[(2-메틸-2-프로페닐)아미노]벤젠아세트산(알미노프로펜), 5-벤조일-α-메틸-2-티오펜아세트산(티아프로펜 산), 3-클로로-4-(2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-α-메틸 벤젠아세트산(피르프로펜), 2-(10,11-디하이드로-10-옥소디벤조(b,f)티에핀-2-일)프로피온산(잘토프로펜), 2-(8-메틸-10,11-디하이드로-11-옥소디벤즈(b,f)옥세핀-2-일)프로피온산(베르모프로펜), 2-[4-(2-옥소시클로펜틸-메틸)페닐]프로피온산(록소프로펜), 4-(1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)-α-메틸벤젠아세트산(인도프로펜), α,3-디클로로-4-시클로헥실벤젠아세트산(펜클로락), 2-아릴 및 헤테로아릴프로피온산, 4,5-디페닐-2-옥사졸 프로피온산(옥사프로진), 3-(4-바이페닐릴카보닐)프로피온산(펜부펜), 5-(4-클로로페닐)-베타-히드록시-2-푸란프로피온산(오르파녹신), 3-아릴 및 헤테로아릴프로피온산, 5-벤조일-2,3-디하이드로-1H-피롤리진-1-카복시산(케토롤락), 6-클로로-5-시클로헥실-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-카복시산(클리다낙), 1-메틸-5-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-2-아세트산(톨메틴), 5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-아세트산(조메피락), 1,8-디에틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노-[3,4-b]인돌-1-아세트산(에토돌락), 2-아미노-3-벤조일벤젠아세트산(암페낙), 2-아미노-3-(4-브로모-벤조일)벤젠아세트산(브로모페낙), 3-클로로-4-(2-프로페닐옥시)벤젠아세트산(알클로페낙), 2-(2,4-디클로로페녹시)벤젠아세트산(펜클로페낙), 1-(4-클로로벤조일-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 카복시메틸 에스테르(아세메타신), 4-(4-클로로페닐)-2-페닐-5-티아졸아세트산(펜티아작), 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸인돌 3-아세트산(인도메타신), (Z)-5-플루오로-2-메틸-1-[(4-메틸설피닐)페닐메틸렌]-1H-인덴-3-아세트산(술린닥), 3-(4-클로로페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-아세트산(로나졸락), [(1-벤질-1H-인다졸-3-일)옥시]아세트산(벤다작), 6-메톡실-2-나프탈렌-2-아세트산(6MNA), 2[(2,6-디클로로페닐)아미노]벤젠 아세트산(디클로페낙), 2-[(2,3-디메틸페닐)아미노]벤조산(메페남산), 2-[(2,6-디클로로-3-메틸페닐)아미노]벤조산(메클로페남산), 2-[[(3-트리플루오로메틸)페닐]아미노]벤조산(플루페남산), 2-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-3-피리딘카복시산(니플루믹산), 2-[[2-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]-3-피리딘카복시산(플루닉신), 4-히드록시-2-메틸-N-2-피리디닐-2H,1,2-벤조티아진-3-카복사미드 1,1-디옥사이드(피록시캄), 수독시암, 6-클로로-4-히드록시-2-메틸-N-2-피리디닐-2H-티에노[2,3-e]-1,2-티아진-3-카복사미드 1,1-디옥사이드(로르녹시캄), 4-히드록시-2-메틸-N-2-피리디닐-2H-티에노[2,3-e]-1,2-티아진-3-카복사미드 1,1-디옥사이드(테녹시캄), 에틸 1-[2-메틸-1,1-디옥소-3-(피리딘-2-일카바모일)벤조[e]티아진-4-일]옥시에틸 카보네이트(암피록시캄), 8-클로로-(4-히드록실-4-피리딘-2-일아미노-메틸리덴)-3-메틸-2,2-디옥소-2λ6,7-디티아-3-아자바이시클로[4,3,0]노나-8,10-디엔-5-온(로목시캄), 4-히드록시-2-메틸-N-[5-메틸-3-이속솔릴-2H-1,2-벤조티아진-3-카복사미드 1,1-디옥사이드](이속시캄), 신녹시캄 및 N-(2-티아졸릴)-4-히드록시-2-메틸-2H,1,2-벤조티아진-3-아르복사미드 1,1-디옥사이드(멜록시캄)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특정 양태에서, NSAIA HPC의 관능성 단위는 화학식 F-2, 화학식 F-82 내지 화학식 F-125, 및 화학식 F2-360 내지 화학식 F2-403으로 이루어진 군 중에서 선택된 화학식을 갖는 잔기를 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, "프로스타글란딘" 또는 "프로스타글란딘 유사체"는 5원 환 및 지방산 기를 포함하는 화합물이며, 여기서, 상기 5원 환은 다중환 구조의 일부일 수 있다. 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 유사체의 예는 PGA1, PGA2, PGA3, PGB1, PGB2, PGB3, PGD1, PGD2, PGD3, PGE1, PGE2, PGE3, PGF1 α, PGF1 β, PGF2 α, PGF2β, PGF3 α, PGG2, PGH1, PGH2, PGI2(프로스타사이클린), PGI3, PGJ2, PGK1, PGK2, 카르보프로스트, 프로스탈렌, 미소프로스톨, 게메프로스트, 설프로스톤, 플루프로스테놀, 클로프로스테놀, 비마토프로스트{(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-[1E,3S]-3-히드록시-5-페닐-1-펜테닐]시클로펜틸}-5-N-에틸헵텐아미드}, 라타노프로스트(13,14-디하이드로-17-페닐-18,19,20-트리너 PGF2 α 이소프로필 에스테르), 트라보프로스트{(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-[(1E,3R)-3-히드록시-4-[(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)옥시]-1-부테닐]시클로펜틸]-5-헵테노에이트}, 및 우노프로스톤(13,14-디하이드로-15-케토-20-에틸 프로스타글란딘 F2α)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특정 양태에서, 프로스타글란딘 HPC의 관능성 단위는 화학식 F-132 내지 화학식 F-151로 이루어진 군 중에서 선택된 구조식을 갖는 잔기를 포함한다.
머스타드는 당해 분야에 잘 공지되어 있으며 다양한 조건과 함께 사용된다. 머스타드의 예는 질소 머스타드, 니트로벤질 머스타드, 포스포르아미드 머스타드, 이소포스포르아미드 머스타드 및 알도포스파미드를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특정 양태에서, 머스타드 및 머스타드-관련 화합물의 HPC의 관능성 단위는 화학식 F-MA 및 화학식 F-MB로 이루어진 군 중에서 선택된 화학식을 갖는 잔기, 및 이의 입체이성체 및 염을 포함한다:
[화학식 F-MA]
Figure pat00017
[화학식 F-MB]
Figure pat00018
상기 식에서,
Figure pat00019
는 화학식 Ym-a, 화학식 Ym-b, 화학식 Ym-c, 화학식 Ym-d, 및 화학식 Ym-e로 이루어진 군 중에서 선택된다:
[화학식 Ym-a]
Figure pat00020
[화학식 Ym-b]
Figure pat00021
[화학식 Ym-c]
Figure pat00022
[화학식 Ym-d]
Figure pat00023
[화학식 Ym-e]
Figure pat00024
여기서,
Figure pat00025
는 치환되거나 비치환된 아릴, 화학식 Ar-ma, 화학식 Ar-mb, 화학식 Ar-mc, 화학식 Ar-md, 화학식 Ar-me, 화학식 Ar-mf, 화학식 Ar-mg, 화학식 Ar-mh 및 화학식 Ar-mi로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pat00026
여기서, 각 Xm1 및 Xm2는 Cl, Br, F, I, 및 OSO2Rm4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 Rm4 및 Rm6은 치환된 및 비치환된 알킬, 치환된 및 비치환된 알콕실, 치환된 및 비치환된 퍼플루오로알킬, 치환된 및 비치환된 알킬 할라이드, 치환된 및 비치환된 아릴, 및 치환된 및 비치환된 헤테로아릴 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각 Xm3 내지 Xm7은 NHCORm4, ORm4, SRm4, NHRm4, OCORm4, Rm4, 치환된 및 비치환된 알콕실, 치환된 및 비치환된 알킬티오, 치환된 및 비치환된 알킬아미노, 치환된 및 비치환된 알킬 할라이드, H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, CF3, NHCOCH3, OCH3, SCH3, NH2, NHCH3, OCOCH3, OCOC2H5, OC2H5, OC3H7, CH3, C2H5, 및 C3H7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 정수이고;
Ym1은 CH2, O, S, 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ym2 및 Ym3은 NHCORm4, H, OH, NHCOCH3, NHCOC2H5, Cl, F, Br, 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 함께 =O이고;
Ym4는 Rm4, CH2, (CH2)n, O, S, 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Am은 α-아미노산, β-아미노산, 및 아미노산 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
임의의 CH2 기는 O, S, 또는 NH로 대체될 수 있고;
결합이 어떠한 아릴 또는 헤테로아릴 환에도 연결되지 않는 경우, 상기 결합은 환의 어떠한 위치 내로도 도입될 수 있다.
펩티드 및 아미노산은 당해 분야에 잘 공지되어 있으며 다양한 조건과 함께 사용된다. 본원에 사용된 것으로서, 펩티드는 하나 이상의 아미노산을 아미드 결합을 통해 연결시켜 형성한 화합물을 의미한다. 펩티드의 예는 펩티드 호르몬(예를 들면, 히로트로핀-방출 호르몬, 터프트신(Thr-Lys-Pro-Arg), met-엔케팔린(Tyr-Gly-Gly-Phe-Met), 옥시토신, 안지오텐신, 가스트린, 소마토스타틴, 디노르핀, 엔도텔린, 세크레틴, 칼시토신 및 인슐린), 엔테로스타틴(예를 들면, Val-Pro-Asp-Pro-Arg(VPDPR), Val-Pro-Gly-Pro-Arg(VPGPR), 및 Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(APGPR)), 멜라노코르틴 II(시클로(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-OH), 오피오이드 펩티드(예를 들면, Met-엔케팔린(H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH), Leu-엔케팔린(H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH), H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Met(O)-OL, 및 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH), 항미생물성 펩티드(예를 들면, 타키플레신, 히스타틴 펩티드 및 유도체), 칼슘 결합 펩티드, 컴프턴스(competence) 자극 펩티드, 펩티드 백신 및 펩티드 모방체(예를 들면, α-나선 모방체 및 β-쉬트 모방체)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특정 양태에서, 펩티드 HPC의 관능성 단위는 상기 정의된 바와 같이 화학식 F-79 내지 화학식 F-81, 화학식 F2-418, 화학식 F2-419, 화학식 F3-35 내지 화학식 F3-40으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식을 갖는 잔기를 포함한다.
RNA, DNA, 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드는 당해 분야에 잘 공지되어 있으며 다양한 조건과 함께 사용된다. 본원에 사용된 것으로서, RNA 또는 DNA는 하나 이상의 뉴클레오타이드를 공유 결합에 의해 연결시켜 형성시킨 화합물을 의미한다.
특정 양태에서, RNA HPC 또는 DNA HPC의 관능성 단위는 화학식 F2-420 내지 화학식 F2-427로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식을 갖는 잔기를 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 베타-락탐 항생제는 베타-락탐 핵을 포함하는 화합물을 말한다. 베타-락탐 항생제의 예로 페니실린 유도체, 세팔로스포린, 페넴, 모노박탐, 카르바페넴, 베타-락타마제 억제제 및 이의 조합을 포함하나, 이에 제한되는 것을 아니다. 페니실린 유도체의 예는 아미노페니실린(예를 들면, 아목시실린, 암피실린 및 에피실린); 카복시페니실린 (예를 들면, 카베니실린, 티카르실린, 및 테모실린); 우레이도페니실린(예를 들면, 아즐로실린, 피페라실린 및 메즐로실린); 메실리남, 설베니실린, 벤자틴 페니실린, 페니실린 G(벤질페니실린), 페니실린 V(페녹시메틸페니실린), 페니실린 O(알릴머캅토메틸페니실린성), 프로카인 페니실린, 옥사실린, 메티실린, 나프실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 피밤피실린, 헤타실린, 베캄피실린, 메탐피실린, 탈람피실린, 공-아목시클라브(아목시실린 및 클라불란산), 및 피페라실리온을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 세팔로스포린의 예는 세팔렉신, 세팔로틴, 세파졸린, 세파클로르, 세푸록심, 세파만돌, 세포테탄, 세폭시틴, 세포라니드, 세프트리악손, 세포탁심, 세프포독심 프록세틸, 세프타지딤, 세페핌, 세포페라존, 세프티족심, 세픽심 및 세프피롬을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 페넴의 예는 파로페넴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 모노박탐의 예는 아즈트레오남 및 티게모남을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 카르바페넴의 예는 비아페넴, 도리페넴, 에르타페넴, 이미페넴, 메로페넴 및 파니페넴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 베타-락타마제 억제제의 예는 타조박탐([2S-(2알파,3베타,5알파)]-3-메틸-7-옥소-3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카복실산 4,4-디옥사이드 나트륨 염), 설박탐(2S,5R)-3,3-디메틸-7-옥소-4-티아-1-아자비시클로[3.2.0]헵탄-2-카복실산 4,4-디옥사이드 나트륨), 및 클라불란산((2R,5R,Z)-3-(2-히드록시에틸리덴)-7-옥소-4-옥사-1-아자-비시클로[3.2.0]헵탄-2-카복실산)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 항생제의 다른 예는 [(N-벤질옥시카보닐아미노)메틸]-포스폰산 모노-(4-니트로페닐)에스테르 나트륨 염, [(N-벤질옥시카보닐아미노)메틸]-포스폰산 모노-(3-피리디닐)에스테르 나트륨 염, 설파닐아미드(4-아미노벤젠설폰아미드), 설파살라진(6-옥소-3-(2-[4-(N-피리딘-2-일설파모일)페닐]하이드라조노)시클로헥사-1,4-디엔카복실산), 1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-피페라진-1-일-퀴놀린-3-카복실산, 날리딕산 (1-에틸-7-메틸-4-옥소-[1,8]나프티리딘-3-카복실산)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특정 양태에서, 베타-락탐 항생제 HPC의 관능성 단위는 화학식 F-184 내지 화학식 F-211로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식을 갖는 잔기를 포함한다.
특정 양태에서, HPC에서 모 약물 또는 모 약물-관련 화합물의 잔기는 상기 기술된 바와 같은 친지성 잔기로 추가로 전환될 수 있다.
특정 양태에서, HPC의 이송 단위는 HPC를 하나 이상의 생체 장벽을 통해 이송하거나 교차하는 것을 촉진(예를 들면, 모 약물보다 > 약 10배, > 약 50배, > 약 100배, > 약 300배, > 약 500배, > 약 1,000배, > 약 10,000배 더 빠르게)할 수 있는 양성자성 아민기를 포함한다. 특정 양태에서, 양성자성 아민기는 실질적으로 HPC가 투과하는 하나 이상의 생체 장벽의 pH에서 양성자화된다. 특정 양태에서, 상기 아민기는 가역적으로 양성자화되고 탈양성자화될 수 있다. 특정 양태에서, 이송가능한 단위는 하나 이상의 생체 장벽을 통한 HPC의 투과 후 관능성 단위로부터 분해될 수 있거나 분해되지 않을 수 있다.
특정 양태에서, 양성자성 아민기는 치환된 및 비치환된 1급 아민 기, 치환된 및 비치환된 2급 아민 기, 및 치환된 및 비치환된 3급 아민 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 아민기는 도 7에 나타낸 바와 같은 화학식 T-1, 화학식 T-2, 화학식 T-3, 화학식 T-4, 화학식 T-5, 화학식 T-6, 화학식 T-7, 화학식 T-8, 화학식 T-9, 화학식 T-10, 화학식 T-11, 화학식 T-12, 화학식 T-13, 화학식 T-14, 화학식 T-15, 화학식 T-16, 화학식 T-17 및 화학식 T-18, 및 이의 입체이성체 및 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, HPC의 관능성 단위 및 이송 단위를 공유결합으로 연결하는 링커는, HPC가 하나 이상의 생체 장벽을 통과한 후 분해될 수 있는 결합을 포함한다. 분해가능한 결합은 예를 들면 공유 결합, 에테르, 티오에테르, 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 카보네이트, 카바메이트, 포스페이트 또는 옥심 결합을 포함한다.
특정 양태에서, 모 약물의 HPC는 다음 화학식 L, 및 이의 입체이성체 및 염을 갖는다:
[화학식 L]
Figure pat00027
상기 식에서,
T는 HPC의 이송 단위이다. 예를 들면, T는 화학식 T-1, 화학식 T-2, 화학식 T-3, 화학식 T-4, 화학식 T-5, 화학식 T-6, 화학식 T-7, 화학식 T-8, 화학식 T-9, 화학식 T-10, 화학식 T-11, 화학식 T-12, 화학식 T-13, 화학식 T-14, 화학식 T-15, 화학식 T-16, 화학식 T-17 및 화학식 T-18로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Fg는 모 약물의 HPC의 관능성 단위이다. Fg의 예는 F1, F2, F-MA 및 F-MB로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식을 포함한다.
특정 양태에서, HPC는 화학식 L의 화학식, 및 이의 입체이성체 및 염을 포함하며, 여기서, Fg는 F1이고, L1 및 L4는 부재이다.
특정 양태에서, HPC는 화학식 L의 화학식, 및 이의 입체이성체 및 염을 포함하고, 여기서, Fg은 F2이고, L1은 부재이다.
특정 양태에서, HPC는 화학식 L-3의 화학식, 및 이의 입체이성체 및 염을 포함한다:
[화학식 L-3]
F3-L2-R
특정 양태에서, 카보닐 기(예를 들면, 케톤 및 알데하이드)를 포함하는 관능성 단위는 이송 단위에 이민 결합, 옥심 결합 또는 히드라존 결합을 통해 연결되어 다음 화학식 L-4를 갖는 HPC, 및 이의 입체이성체 및 염을 형성한다:
[화학식 L-4]
Figure pat00028
L41은 없음, N, N-O, N-N(L3), N-S, N-O-CH2-O, N-S-CH2-O, N-L3, N-O-L3, N-N(L3)-L5 및 L3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
T는 상기 화학식 L에서 정의한 바와 같다.
특정 양태에서, HPC는 도 5에 나타낸 바와 같이 화학식 P-44, P2-428, 화학식 P2-429, 화학식 P2-430, 화학식 P2-431, 화학식 P2-432, 화학식 P-4-1, 화학식 P4-2, 화학식 P4-3, 화학식 P4-4, 화학식 P4-5, 화학식 P4-6, 화학식 P4-7, 화학식 P4-8, 화학식 P4-9, 화학식 P4-10, 화학식 P4-11, 화학식 P4-12, 화학식 P4-13, 화학식 P4-14, 화학식 P4-15, 화학식 P4-16, P4-17, 화학식 P4-18, 화학식 P4-19, 화학식 P4-20, 화학식 P4-21, 화학식 P4-22, 화학식 P4-23, 화학식 P4-24, 화학식 P4-25, 및 화학식 P4-26, P4-27, 화학식 P4-28, 화학식 P4-29, 화학식 P4-30, 화학식 P4-31, 및 화학식 P4-32, 및 이의 입체이성체 및 염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서:
T는 상기 화학식 L에서 정의한 바와 같고;
L41은 상기 화학식 L-4에서 정의한 바와 같다.
특정 양태에서, HPC의 모 약물은 이미 친지성 부위, 및 하나 이상의 생체 장벽의 pH에서 양성자화되고 및 탈양성자화될 수 있는 1급, 2급 또는 3급 아민기 둘 다를 포함한다. 친지성 부위, 및 1급, 2급 또는 3급 아민기 둘 다를 포함하는 모 약물의 예는 베타 차단제(예를 들면, 프로판올롤, 아테놀롤, 아세부톨롤, 비소프롤롤, 에스몰롤, 나돌롤, 핀도롤, 소탈롤, 살메테롤, 티몰롤), 국소 마취제(프로카인, 메피바카인, 클로로프로카인, 에티도카인), 항불안제/항정신제(예를 들면, 클로르프로마진, 메토트리메프라진, 트리플루프로마진 및 트리메프라진), 항-정신분열제(예를 들면, 페르페나진, 프로클로르페라진, 트리플루오페라진), 골격근 이완제(예를 들면, 시클로벤자프린) 및 혈소판 응집 억제제(예를 들면, 티클로피딘)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특정 양태에서, 친지성 부위, 및 1급, 2급 또는 3급 아민기 둘 다를 갖는 모 약물의 HPC의 친지성 부위는 위에서 기술한 바와 같은 유기 합성에 의해 친수성 기로부터 전환된다. 특정 양태에서, HPC는 화학식 D5-1, 화학식 D5-2, 화학식 D5-3, 화학식 D5-4, 화학식 D5-5, 화학식 D5-6, 화학식 D5-7, 화학식 D5-8, 화학식 D5-9, 화학식 D5-10, 화학식 D5-11, 화학식 D5-12, 화학식 D5-13, 화학식 D5-14, 화학식 D5-15, 화학식 D5-16, 화학식 D5-17, 화학식 D5-18, 화학식 D5-19, 화학식 D5-20, 화학식 D5-21, 화학식 D5-22, 화학식 D5-23, 화학식 D5-24, 화학식 D5-25, 화학식 D5-26, 화학식 D5-27, 화학식 D5-28, 화학식 D5-29, 화학식 D5-30, 화학식 D5-31, 화학식 D5-32, 화학식 D5-33, 화학식 D5-34, 화학식 D5-35, 화학식 D5-36, 화학식 D5-37, 화학식 D5-38, 화학식 D5-39, 화학식 D5-40, 화학식 D5-41, 화학식 D5-42, 화학식 D5-43, 화학식 D5-44, 화학식 D5-45, 화학식 D5-46, 화학식 D5-47, 화학식 D5-48, 화학식 D5-49, 화학식 D5-50, 화학식 D5-51, 화학식 D5-52, 화학식 D5-53, 화학식 D5-54, 화학식 D5-55, 화학식 D5-56, 화학식 D5-57, 화학식 D5-58, 화학식 D5-59, 화학식 D5-60, 화학식 D5-61, 화학식 D5-62, 화학식 D5-63, 화학식 D5-64, 화학식 D5-65, 화학식 D5-66, 화학식 D5-67, 화학식 D5-68, 화학식 D5-69, 화학식 D5-70, 화학식 D5-71, 화학식 D5-72, 화학식 D5-73, 화학식 D5-74, 화학식 D5-75, 화학식 D5-76, 화학식 D5-77, 화학식 D5-78, 화학식 D5-79, 화학식 D5-80, 화학식 D5-81, 화학식 D5-82, 화학식 D5-83, 화학식 D5-84, 화학식 D5-85, 화학식 D5-86, 화학식 D5-87, 화학식 D5-88, 화학식 D5-89, 화학식 D5-90, 화학식 D5-91, 화학식 D5-92, 화학식 D5-93, 화학식 D5-94, 화학식 D5-95, 화학식 D5-96, 화학식 D5-97, 화학식 D5-98, 화학식 D5-99, 화학식 D5-100, 화학식 D5-101, 화학식 D5-102, 화학식 D5-103, 화학식 D5-104, 화학식 D5-105, 화학식 D5-106, 화학식 D5-107, 화학식 D5-108, 화학식 D5-109, 화학식 D5-110, 화학식 D5-111, 화학식 D5-112, 화학식 D5-113, 화학식 D5-114, 화학식 D5-115, 화학식 D5-116, 화학식 D5-117, 화학식 D5-118, 화학식 D5-119, 화학식 D5-120, 화학식 D5-121, 화학식 D5-122, 화학식 D5-123, 화학식 D5-124, 화학식 D5-125, 화학식 D5-126, 화학식 D5-127, 화학식 D5-128, 화학식 D5-129, 화학식 D5-130, 화학식 D5-131, 화학식 D5-132, 화학식 D5-133, 화학식 D5-134, 화학식 D5-135, 화학식 D5-136, 화학식 D5-137, 화학식 D5-138, 화학식 D5-139, 화학식 D5-140, 화학식 D5-141, 화학식 D5-142, 화학식 D5-143, 화학식 D5-144, 화학식 D5-145, 화학식 D5-146, 화학식 D5-147, 화학식 D5-148, 화학식 D5-149, 화학식 D5-150, 화학식 D5-151, 화학식 D5-152, 화학식 D5-153, 화학식 D5-154, 화학식 D5-155, 화학식 D5-156, 화학식 D5-157, 화학식 D5-158, 화학식 D5-159, 화학식 D5-160, 화학식 D5-161, 화학식 D5-162, 화학식 D5-163, 화학식 D5-164, 화학식 D5-165, 화학식 D5-166, 화학식 D5-167, 화학식 D5-168, 화학식 D5-169, 화학식 D5-170, 화학식 D5-171, 화학식 D5-172, 화학식 D5-173, 화학식 D5-174, 화학식 D5-175, 화학식 D5-176, 화학식 D5-177, 화학식 D5-178, 화학식 D5-179, 화학식 D5-180, 화학식 D5-181, 화학식 D5-182, 화학식 D5-183, 화학식 D5-184, 화학식 D5-185, 화학식 D5-186, 화학식 D5-187, 화학식 D5-188, 화학식 D5-189, 화학식 D5-190, 화학식 D5-191, 화학식 D5-192, 화학식 D5-193, 화학식 D5-194, 화학식 D5-195, 화학식 D5-196, 화학식 D5-197, 화학식 D5-198, 화학식 D51-199, 화학식 D5-200, 화학식 D5-201, 화학식 D5-202, 화학식 D5-203, 화학식 D5-204, 화학식 D5-205, 화학식 D5-206, 화학식 D5-207, 화학식 D5-208, 화학식 D5-209, 화학식 D5-210, 화학식 D5-211, 화학식 D5-212, 화학식 D5-213, 화학식 D5-214, 화학식 D5-215, 화학식 D5-216, 화학식 D5-217, 화학식 D5-218, 화학식 D5-219, 화학식 D5-220, 화학식 D5-221, 화학식 D5-222, 화학식 D5-223, 화학식 D5-224, 화학식 D5-225, 화학식 D5-226, 화학식 D5-227, 화학식 D5-228, 화학식 D5-229, 화학식 D5-230, 화학식 D5-231, 화학식 D5-232, 화학식 D5-233, 화학식 D5-234, 화학식 D5-235, 화학식 D5-236, 화학식 D5-237, 화학식 D5-238, 화학식 D5-239, 화학식 D5-240, 화학식 D5-241, 화학식 D5-242, 및 화학식 D5-243(도 6), 및 이의 입체이성체 및 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, HPC의 염은 약제학적으로 허용되는 염이다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 대상체에서 적용하기에 안전한 본원의 화합물의 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 본원의 화합물내에 존재하는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,11-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원의 특정 화합물은 각종 아미노산과의 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 및 디에탄올아민 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 염에 대한 고찰을 위해서는 본원에 참조로 포함된 문헌 [BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1 - 19 (1977)]을 참조한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "약제학적으로 허용되는 산"은 대상체에서 적용하기에 안전한 본원의 화합물과 염을 형성할 수 있는 산을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 산의 예는 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 질산, 황산, 아황산, 인산, 아인산, 포스폰산, 이소니코틴산, 아세트산, 락트산, 살리실산, 시트르산, 타르타르산, 판토텐산, 비타르타르산, 아스코르브산, 석신산, 말레산, 겐티신산, 푸마르산, 글루콘산, 글루카론산, 사카릭산, 포름산, 벤조산, 글루탐산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 파모인산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 것으로서, 달리 명시하지 않는 한, 용어 "알킬"은 포화된 알킬 기, 알케닐 기 및 알키닐 기를 포함하는, 측쇄되거나 비측쇄된, 포화되거나 비포화된, 1가 또는 다가 탄화수소 기를 의미한다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데케닐, 운데세닐, 도데세닐, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 이소부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 노니닐, 데시닐, 운데시닐, 도데시닐, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, t-부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌, 옥틸렌, 노닐렌, 데실렌, 운데실렌 및 도데실렌을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 양태에서, 탄화수소 기는, 탄소수가 1 내지 30이다. 특정 양태에서, 탄화수소 기는, 탄소수가 1 내지 20이다. 특정 양태에서, 탄화수소 기는, 탄소수가 1 내지 12이다. 특정 양태에서, 탄화수소 기는, 탄소수가 1 내지 6이다.
본원에 사용된 것으로서, 달리 명시하지 않는 한, 용어 "시클로알킬"은 적어도 하나의 환을 함유하고 방향족 환이 없는 알킬을 의미한다. 특정 양태에서, 시클로알킬은 포화된 시클로알킬 기이다. 특정 양태에서, 시클로알킬 기는 불포화된 결합을 포함한다. 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실 및 시클로도데실을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 양태에서, 탄화수소 쇄는, 탄소수가 1 내지 30이다. 특정 양태에서, 탄화수소 기는, 탄소수가 1 내지 20이다. 특정 양태에서, 탄화수소 기는, 탄소수가 1 내지 12이다. 특정 양태에서, 탄화수소 기는, 탄소수가 1 내지 6이다.
본원에 사용된 것으로서, 달리 명시하지 않는 한, 용어 "헤테로시클로알킬"은, 하나 이상의 환 원자가 비-탄소 원자인 시클로알킬을 의미한다. 비-탄소 환 원자의 예는 S, O 및 N을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 것으로서, 달리 명시하지 않는 한, 용어 "알콕실"은 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 의미하며, 이는 하나 이상의 산소 원자를 포함한다. 알콕실의 예는 -CH2-OH, -OCH3, -O-알킬, -알킬-OH, -알킬-O-알킬-을 포함하지만, 이에 한정되지 않으며, 여기서 상기 2개의 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 달리 명시하지 않는 한, 용어 "알킬 할라이드"는, 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 할로겐 원자를 함유하는 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 의미한다. 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 알킬 할라이드의 예는 -알킬-F, -알킬-Cl, -알킬-Br, -알킬-I, -알킬(F)-, -알킬(Cl)-, -알킬(Br)- 및 알킬(I)-을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 것으로서, 달리 명시하지 않는 한, 용어 "알킬티오"는, 하나 이상의 황 원자를 함유하는 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 의미한다. 알킬티오의 예는 -CH2-SH, -SCH3, -S-알킬, -알킬-SH, -알킬-S-알킬-(여기서, 2개의 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 것으로서, 달리 명시하지 않는 한, 용어 "알킬아미노"는, 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 의미한다. 알킬아미노의 예는 -CH2-NH, -NCH3, -N(알킬)-알킬, -N-알킬, -알킬-NH2, -알킬-N-알킬 및 -알킬-N(알킬)-알킬(여기서, 알킬은 동일하거나 상이할 수 있다)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 것으로서, 달리 명시하지 않는 한, 용어 "알킬카보닐"은, 하나 이상의 카보닐 기를 함유하는 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 의미한다. 알킬카보닐 기의 예는 알데하이드 기(-R'-C(O)-H), 케톤 기(-R'-C(O)-R''), 카복실산 기(R'-COOH), 에스테르 기(-R''-COO-R'), 카복사미드, (-R'''-COO-N(R')R''), 에논 기(-R''''-C(O)-C(R')=C(R'')R'''), 아실 할라이드 기(-R'-C(O)-X) 및 산 무수물 기(-R''-C(O)-O-C(O)-R')(여기서, R', R'', R''' 및 R''''는 동일하거나 상이한 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이다)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 것으로서, 달리 명시하지 않는 한, 용어 "퍼플루오로알킬"은, 하나 이상의 플루오로 기를 함유하는 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 의미하며, 퍼플루오로메틸, 퍼플루오로에틸, 퍼플루오로프로필을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 것으로서, 달리 명시하지 않는 한, 용어 '아릴"은 하나 이상의 방향족 환을 포함하는 화학 구조를 의미한다. 특정 양태에서, 환 원자는 모두 탄소이다. 특정 양태에서, 하나 이상의 환 원자는 비-탄소, 예를 들면, 산소, 질소 또는 황("헤테로아릴")이다. 아릴의 예는 페닐, 벤질, 나프탈레닐, 안트라세닐, 피리딜, 퀴노일, 이소퀴노일, 피라지닐, 퀴녹살리닐, 아크리디닐, 피리미디닐, 퀴나졸리닐, 피리다지닐, 신놀리닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 푸리닐, 인돌릴, 푸라닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 피롤릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피라졸릴, 인다졸릴, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 이속사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 티악솔릴, 쿠아니디노 및 벤조티아졸릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
아스피린 및 관련 화합물의 HPC 의 예
특정 양태에서, HPC는 다음 화학식 P-NSAIA-1 또는 화학식 P-NSAIA-2, 및 이의 입체이성체 및 염을 갖는다:
[화학식 P-NSAIA-1]
Figure pat00029
[화학식 P-NSAIA-2]
Figure pat00030
특정 양태에서, HPC는 화학식 P-NSAIA1 또는 화학식 P-NSAIA-2, 및 이의 입체이성체 및 염을 가지며;
Za는 O, S, NORa5, 및 NRa5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Xa는 없음, O, P(O)ORa1, NH, NRa1 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra은 없음, 알킬, 시클로알킬, 알킬옥실, 시클로알킬옥실, 알케닐, 시클로알케닐, 퍼플루오로알킬, 시클로퍼플루오로알킬, 알킬 할라이드, 시클로알킬 할라이드, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴 및 헤테로아릴 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 임의의 CH2는 O, S, CH=CH, C≡C, CHRa5, CRa5Ra6, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기, 약제학적으로 허용되는 임의의 다른 잔기로 독립적으로 대체될 수 있고;
Ra1 및 Ra2는 H, 알킬, 시클로알킬, 알킬옥실, 시클로알킬옥실, 알케닐, 시클로알케닐, 퍼플루오로알킬, 시클로퍼플루오로알킬, 알킬 할라이드, 시클로알킬 할라이드, 알키닐, 시클로알키닐, 아릴 및 헤테로아릴 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, 임의의 CH2는 O, S, CH=CH, C≡C, CHRa5, CRa5Ra6, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기, 약제학적으로 허용되는 임의의 다른 잔기로 독립적으로 대체될 수 있고;
Ra5 및 Ra6는 H, OH, Cl, F, Br, I, 알킬, 시클로알킬, 알킬옥실, 시클로알킬옥실, 알케닐, 시클로알케닐, 퍼플루오로알킬, 시클로퍼플루오로알킬, 알킬 할라이드, 시클로알킬 할라이드, 알키닐, 시클로알키닐 잔기, 아릴 및 헤테로아릴 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Ra7은 알킬, 시클로알킬, 알킬옥실, 시클로알킬옥실, 알케닐, 시클로알케닐, 퍼플루오로알킬, 시클로퍼플루오로알킬, 알킬 할라이드, 시클로알킬 할라이드, 알키닐, 및 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 갖는 시클로알키닐 잔기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
T는 상기 화학식 L에서 정의한 바와 같고;
Xa1은 O, 및 다음 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pat00031
각 Ya1, Ya2, Ya3, Ya4, Ya5, Ya6, Ya7, 및 Ya8는 H, HO, CH3COO, R8COO, HS, NO2, CN, CH3COS, NH2, CH3CONH, R8CONH, CH3, CH3CH2, C3H7, C4H9, CH3O, CH3CH2O, C3H7O, Cl, F, Br, I, CH3S, CHF2O, CF3O, CF3CF2O, C3F7O, CF3, CF3CF2, C3F7, C4F9, CH3SO2, Ra8SO2, CH3SO, Ra8SO, CH3CO, 및 CH3CH2CO로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Ra8은 알킬, 시클로알킬, 알킬옥실, 시클로알킬옥실, 알케닐, 시클로알케닐, 퍼플루오로알킬, 시클로퍼플루오로알킬, 알킬 할라이드, 시클로알킬 할라이드, 알키닐, 및 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 갖는 시클로알키닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 아스피린의 HPC는 다음 화학식 P-NSAIA-1-a, 및 이의 입체이성체 및 염을 갖는다:
[화학식 P-NSAIA-1a]
Figure pat00032
특정 양태에서, HPC는 화학식 P-NSAIA-1a, 및 이의 입체이성체 및 염을 가지며, 여기서,
Rt, Rt1 및 Rt2는 각각 상기에서 정의한 R, R1 및 R2와 동일하고;
Rt7은 CH3, C2H5, C3H7, 또는 다른 저급 알킬 기이고;
X는 O, S, NOR4, 또는 NR4이다.
이부프로펜 및 관련 화합물의 HPC
특정 양태에서, HPC는 다음 화학식 P-NSAIA-5, 및 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
[화학식 P-NSAIA-5]
Figure pat00033
특정 양태에서, HPC는 화학식 P-NSAIA-5, 및 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 염을 가지며, 여기서,
T는 상기 화학식 L에서 정의한 바와 같고;
Ya1, Ya2, Ya3, 및 Ya4는 상기에서 정의한 바와 같고;
Ya는 Ya1, Ya2, Ya3, 및 Ya4와 동일한 정의를 갖는다.
II. HPC 를 포함하는 약제학적 조성물
본원의 다른 측면은 적어도 하나의 HPC를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 당해 약제학적 조성물은 또한 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
본원에 사용된 것으로서 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 하나의 위치, 체액, 조직, 기관(내부 또는 외부), 또는 신체의 부위로부터 또 다른 위치, 체액, 조직, 기관 또는 신체의 부위로 HPC를 운반하거나 이송하는데 관여하는, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약제학적으로-허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다.
각 담체는 제형의 다른 성분, 예를 들면, HPC과 혼화성이고 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 면역원성 또는 기타 문제점 또는 합병증 없이 생물학적 대상체의 조직 또는 기관과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 부합한다는 측면에서 "약제학적으로 허용되는" 것이다.
약제학적으로-허용되는 담체로서 제공될 수 있는 물질의 일부 예는: (1) 락토즈, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트와 같은 셀룰로즈, 및 이의 유도체; (4) 분말 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩유, 면화씨 오일, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 병원균 비함유 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거액(Ringer's solution); (19) 에틸 알코올 및 프로판 알코올과 같은 알코올; (20) 인산염 완충액; 및 (21) 아세톤과 같이 약제학적 제형에 사용되는 기타 무-독성의 상용성 물질을 포함한다.
약제학적 조성물은 pH 조절 및 완충제, 독성 조절제 등과 같이 적절한 생리학적 상태의 유지를 위해 필요한 약제학적으로 허용되는 보조 물질, 예를 들면, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 락트산나트륨 등을 함유할 수 있다.
하나의 양태에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 수성 담체, 예를 들면, 완충된 염수 등이다. 특정 양태에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 극성 용매, 예를 들면, 아세톤 및 알코올이다.
이들 제형에서 HPC의 농도는 광범위하게 변할 수 있으며 선택된 특정 투여 방식 및 생물학적 대상체의 요구에 따라 주로 유액 용적, 점도, 체중 등을 기준으로 일차적으로 선택될 것이다. 예를 들어, 농도는 0.0001중량％ 내지 100중량％, 0.01중량％ 내지 100중량％, 0.1중량％ 내지 100중량％, 0.1중량％ 내지 50중량％, 1중량％ 내지 50중량％, 1중량％ 내지 30중량％, 1중량％ 내지 20중량％, 5중량％ 내지 10중량％, 6중량％ 내지 8중량％일 수 있다.
본원의 조성물은 예방학적, 치료학적 및/또는 위생학적 용도를 위해 투여될 수 있다. 이러한 투여는, 국소, 점막, 예를 들면, 경구, 비강, 질내, 직장, 비경구, 경피, 피하, 근육내, 정맥내, 흡입을 통해, 안구 및 기타 편리한 경로일 수 있다. 약제학적 조성물은 투여 방법에 따라 각종 단위 용량 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 경구 투여에 적합한 단위 용량 형태는 분말, 정제, 환제, 캅셀제 및 로젠지제를 포함한다.
따라서, 정맥내 투여를 위한 일반적인 약제학적 조성물은 1일 대상체 당 약 10-9 g 내지 약 100 g, 약 10-6 g 내지 약 100 g, 약 0.001 g 내지 약 100 g, 약 0.01 g 내지 약 10 g, 또는 약 0.01 g 내지 약 1 g일 수 있다. 1일 대상체 당 약 0.01 mg 내지 약 5 g의 투여량이 사용될 수 있다. 비경구 투여가능한 조성물을 제조하는 실제 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있으며 명백할 것이고 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1980)]과 같은 공개 문헌에 보다 상세히 기술되어 있다.
III. HPC 의 적용
i) 생체 장벽을 투과하는 방법
본원의 다른 국면은 생물학적 대상체의 하나 이상의 생체 장벽을 투과하는데 있어서 본원의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 생물학적 대상체에게 HPC, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 하나의 양태에서, HPC는 이의 모 약물보다 하나 이상의 생체 장벽에 대해 10배 이상 또는 초과, 약 50배 이상 또는 초과, 약 100배 이상 또는 초과, 약 200배 이상 또는 초과, 약 300배 이상 또는 초과, 약 500배 이상 또는 초과, 약 1,000배 이상 또는 초과, 약 10,000배 이상 또는 초과의 투과율을 나타낸다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "생체 장벽"은 상이한 공간적 부위 또는 구획으로 환경을 분리하는 생물학적 층을 말하며, 여기서, 분리는 하나의 구획/부위로부터 다른 곳으로 물질 또는 성분을 통과, 투과, 또는 이동을 조절(예를 들면, 제한, 한정, 향상, 또는 작용을 취하지 않음)할 수 있다. 본원에서 언급된 것으로서 상이한 공간적 부위 또는 구획은 동일하거나 상이한 화학적 또는 생물학적 환경(들)을 가질 수 있다. 본원에 언급된 것으로서 생물학적 층은 생물학적 막, 세포 층, 생물학적 구조, 대상체, 유기체, 기관 또는 체강의 내부 표면, 대상체, 유기체, 기관 또는 체강의 외부 표면, 또는 이의 특정 조합 또는 다수를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
생물학적 막의 예는 지질 이층 구조, 진핵 세포 막, 원핵세포 막, 및 세포간 막(예를 들면, 골지체의 막 또는 엔빌럽, 조면 및 활면 소포체(ER), 리보솜, 액포, 소포, 리포좀, 미토콘드리아, 리소좀, 핵, 엽록체, 색소체, 퍼옥시좀 또는 미소체와 같은 핵 또는 소기관 막)을 포함한다.
본원에서 언급된 지질 이중층은 인지질 및 콜레스테롤을 포함하나, 이에 한정되지 않는 지질-부류 분자의 이중층이다. 특정 양태에서, 이중층용 지질은 극성 헤드기 및 비-극성 지방산 테일로 이루어진 양친성 분자이다. 이중층은, 이들의 탄화수소 테일이 서로 대면하여 소수성 작용에 의해 함께 유지되는 오일 코어를 형성하는 반면, 이들의 하전된 헤드는 막의 한쪽 면에서 수용액과 대면하도록 배열된 지질의 2개 층으로 구성된다. 다른 특정 양태에서, 지질 이중층은 하나 이상의 포매된 단백질 및/또는 당 분자(들)을 함유할 수 있다.
세포 층의 예는 진핵 세포의 내층[예를 들면, 상피, 고유층(lamina propria), 및 평활근 또는 점막근육(위장관내)], 원핵 세포의 내층(예를 들면, 동일한 단백질 또는 당단백질로 구성된 2차원 구조 단일분자 층을 언급하는 표면층 또는 S-층, 상세하게는, S-층은 세균 및 고세균에서 일반적으로 발견된 세포 외피의 일부를 말함), 바이오필름(자가-발달된 중합체성 매트릭스내 봉입되고 살아있거나 불활성인 표면에 부착된 미생물의 구조화된 군집), 및 식물 세포 층[예를 들면, 표피]을 포함한다. 세포는 정상 세포 또는 병리학적 세포(예를 들면, 질환 세포, 암세포)일 수 있다.
생물학적 구조의 예는 독소, 세균 및 바이러스의 도입에 대해 장벽, 예를 들면, 혈유 장벽, 혈액-뇌척수액(CSF) 장벽, 혈액-윤활액(SF) 장벽 및 혈액 뇌 장벽(BBB)을 제공하는 강력하거나 폐색적인 연결(tighter occluding junction)에 의해 밀봉된 구조를 포함한다. 특히, BBB는 내피의 투과불가능한 부류로 구성되며, 이는 이웃하는 내피 세포와 인접하고 있는 강력한 연결을 통한 물리적 장벽 및 유출 이송인자로 구성된 이송 장벽 둘 다를 나타낸다. 생물학적 구조는 또한 세포, 단백질 및 당(예를 들면, 혈액 응괴)의 혼합물, 예를 들면, 유전체, 수초에 의해 형성된 신경의 축색돌기 주변의 층인, 미엘린초(myelin sheath)를 포함할 수 있다.
대상체, 유기체, 기관 또는 체강의 내부 표면의 예는 볼 점막, 식도 점막, 위장 점막, 장 점막, 후각 점막, 구강 점막, 기관지 점막, 자궁 점막 및 자궁내막(자궁의 점막, 화분립의 벽의 내부 층 또는 종자의 내부 벽 층), 또는 이의 조합 또는 이의 다수를 포함한다.
대상체, 유기체, 기관 또는 체강의 외부 표면의 예는 모세관(예를 들면, 심장 조직내 모세관), 피부와 연속된 점막성 막(예를 들면, 콧구멍, 입술, 귀, 생식기 부위 및 항문과 같은), 기관(예를 들면, 간, 폐, 위, 뇌, 신장, 심장, 귀, 눈, 코, 입, 혀, 결장, 췌장, 방광, 회장, 직장, 위, 결장직장, 장, 정맥, 호흡기 시스템, 혈관, 항문직장 및 항문 소양증)의 외부 표면, 피부, 큐티클(예를 들면, 표피 세포 또는 각질세포의 얕은 층(dead layer) 또는 동물의 모간(hair shaft)을 덮고 있는 중첩 세포(overlapping cell)의 표면층, 많은 척추동물의 표피 외부의 다층화된 구조, 식물 큐티클 또는 중합체 큐틴 및/또는 큐탄), 화분립의 벽의 외부 층 또는 종자의 외벽 층, 및 이의 조합 또는 이의 다수를 포함한다.
또한, 생체 장벽은 당 층, 단백질 층 또는 임의의 다른 생물학적 층, 또는 이의 조합 또는 다수를 추가로 포함한다. 예를 들어, 피부는 다수의 생물학적 층을 갖는 생체 장벽이다. 피부는 표피 층(외부 표면), 진피 층 및 피하 층을 포함한다. 표피 층은 기본 세포 층, 가시 세포 층, 과립 세포 층, 및 각질층을 포함한 몇몇의 층들을 함유한다. 표피내 세포는 각질세포로 불리운다. 각질층("허니층(horny layer)")은 표피의 가장외부 층이며, 여기서, 이곳의 세포는 모양이 평편하고 비늘과 유사("squamous")하다. 이들 세포는 다량의 케라틴을 함유하며 피부 표면에 촉감(tough) 및 방오 및 방수 특성을 부여하는 중첩된 세포로 정렬되어 있다.
ii) 생물학적 대상체의 병태를 진단하는 방법
본원의 다른 측면은 생물학적 대상체에서 병태를 진단하는데 있어 본원의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은
1) HPC를 포함하는 조성물을 생물학적 대상체에게 투여하는 단계;
2) 생물학적 대상체에서 HPC, HPC의 관능성 단위 또는 이의 대사산물의 존재, 위치 또는 양을 검출하는 단계; 및
3) 생물학적 대상체에서 병태를 측정하는 단계를 포함한다.
특정 양태에서, HPC(또는 HPC로부터 분해된 제제)는 병태가 발생한 작용 부위에 응집된다. 특정 양태에서, HPC의 관능성 단위의 존재, 위치 또는 양을 또한 검출한다. 특정 양태에서, 관련 병태(예를 들면, 암)의 발병, 발달, 진행 또는 완화를 또한 측정한다.
특정 양태에서, HPC는 검출가능한 제제로 표지되거나 이에 접합된다. 다르게는, HPC는 검출용 방사성동위원소를 포함하도록 제조된다.
일반적으로 다음 범주로 그룹화될 수 있는 다수의 검출가능한 제제가 이용가능하다:
(a) 35S, 14C, 13C, 15N, 125I, 3H, 및 131I와 같은 방사성동위원소. 진단제는 당해 분야에 공지된 기술을 사용하여 방사성동위원소로 표지하고 방사활성을 신틸레이션 계수를 사용하여 측정할 수 있으며; 또한, 진단제는 탄소 및 질소 라벨에 대한 전자 상자성 공명에 대해 스핀 표지될 수 있다.
(b) BODIPY, BODIPY 유사체, 희토류 킬레이트(유로피움 킬레이트), 플루오레세인 및 이의 유도체, FITC, 5,6 카복시플루오레세인, 로다민 및 이의 유도체, 단실, 리싸민, 피코에리트린, 녹색 형광성 단백질, 황색 형광성 단백질, 적색 형광성 단백질 및 텍사스 레드와 같은 형광성 제제. 형광성은 형광계를 사용하여 정량화할 수 있다.
(c) 루시퍼라제(예를 들면, 나방 루시페라제 및 세균 루시퍼라제), 루시페린, 2,3-디하이드로프탈라진디온, 말레이트 데하이드로게나제, 우레아제, 서양고추냉이 퍼옥시다제(HRPO)와 같은 퍼옥시다제, 알칼린 포스파타제, β-갈락토시다제, 글루코아밀라제, 라이소자임, 사카라이드 옥시다제(예를 들면, 글루코스 옥시다제, 갈락토즈 옥시다제 및 글루코스-6-포스페이트 데하이드로게나제), 헤테로사이클릭 옥시다제(예를 들면, 우리카제 및 크산틴 옥시다제), 락토퍼옥시다제, 마이크로퍼옥시다제 등과 같은 각종 효소-기질 제제. 효소-기질 조합물의 예는 예를 들면, (i) 서양 고추냉이 퍼옥시다제(HRPO)와 기질로서 하이드로겐 퍼옥시다제[여기서, 하이드로겐 퍼옥시다제는 염료 전구체(예를 들면, 오르토페닐렌 디아민(OPD) 또는 3,3',5,5'-테트라메틸 벤지딘 하이드로클로라이드(TMB))를 산화시킨다]; (ii) 알칼리성 포스파타제(AP)와 색원체 기질로서 니트로페닐 포스페이트; 및 (iii) β-D-갈락토시다제(β-D-Gal)과 색원체 기질(예를 들면, p-니트로페닐-β-D-갈락토시다제) 또는 형광성 기질 4-메틸움벨리페릴-β-D-갈락토시다제를 포함한다.
특정 양태에서, 검출가능한 제제가 반드시 진단제와 접합되는 것은 않니지만 진단제의 존재를 인지할 수 있어, 진단제가 검출될 수 있다.
특정 양태에서, 본원의 HPC는 키트, 즉, 진단 검정을 수행하기 위한 지시사항과 함께 소정의 양의 시약의 포장된 조합으로 제공될 수 있다. HPC를 효소로 표지하는 경우, 키트는 효소(예를 들면, 검출가능한 발색단 또는 형광단을 제공하는 기질 전구체)에게 필요한 기질 및 보조인자를 포함할 것이다. 또한, 안정화제, 완충제(예를 들면, 차단 완충제 또는 분해 완충제) 등과 같은 다른 첨가제가 포함될 수 있다. 각종 시약의 상대적인 양은 검정의 민감성을 실질적으로 최적화시키는 시약의 용액내 농도를 제공하기 위해 광범위하게 변할 수 있다. 특히, 시약은 용해시 적절한 농도를 갖는 시약 용액을 제공할 부형제를 포함하는, 일반적으로 동결건조된 무수 분말로서 제공될 수 있다.
iii) 바람직한 특성의 기질을 스크리닝하는 방법
본원의 다른 측면은 바람직한 특성의 HPC를 스크리닝하는 방법에 관한 것이다.
특정 양태에서, 당해 방법은
1) 시험 관능성 단위를 이송 단위에 링커를 통해 공유결합으로 연결시켜 시험 조성물을 형성시키는 단계(또는 관능성 단위를 시험 이송 단위에 링커를 통해 공유결합으로 연결시키거나, 관능성 단위를 이송 단위에 시험 링커를 통해 공유결합으로 연결시키는 단계);
2) 생물학적 대상체에게 시험 조성물을 투여하는 단계; 및
3) 시험 조성물이 바람직한 특성 또는 특징을 갖는지를 측정하는 단계를 포함한다.
하나의 양태에서, 바람직한 특징은 예를 들면, 1) 고투과 조성물을 형성하거나 모 약물로 역 전환하는 시험 관능성 단위의 능력; 2) 시험 조성물의 투과 능력 및/또는 속도, 3) 시험 조성물의 효율성 및/또는 효능, 4) 시험 이송 단위의 이송 능력, 및 5) 시험 링커의 분해능을 포함할 수 있다.
iv) 생물학적 대상체의 병태를 치료하는 방법
본원의 다른 측면은 생물학적 대상체에서 병태를 치료하는데 있어 본원의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 약제학적 조성물을 생물학적 대상체에게 투여함을 포함한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "치료"는 치유, 완화, 억제 또는 예방을 의미한다. 본원에 사용된 것으로서 용어 "치료하다"는 치유하다, 완화시키다, 억제하다 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "치료"는 치유, 완화, 억제 또는 예방을 의미한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "생물학적 대상체" 또는 "대상체"는 기관, 함께 작업하여 특정 임무를 수행하는 기관의 그룹, 유기체 또는 유기체 군을 의미한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "유기체"는 다소 안정한 전체로서 작용하며 동물, 식물, 진균 또는 미생물과 같은 생명의 특성을 갖는 분자의 조립체를 의미한다.
본원에 사용된 것으로서 용어 "동물"은 자발적인 운동으로 특징화된 진핵세포 유기체를 의미한다. 동물의 예는 척추동물(예를 들면, 사람, 포유동물, 조류, 파충류, 양서류, 어류, 마르시포브란키아타(marsipobranchiata) 및 척삭동물(leptocardia)), 피남류[예를 들면, 탈리아류(thaliacea), 아펜디큘라리아(appendicularia), 소르베라세아(sorberacea) 및 아스시디오이데아(ascidioidea)], 체절동물[예를 들면, 곤충류, 다지류다족강, 말라카포다(malacapoda), 거미아강, 바다거미강, 퇴구강, 갑각류 및 환형동물], 게히레아(gehyrea)[아나르트로포다(anarthropoda)], 및 장내기생충(예를 들면, 윤형동물)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 것으로서 용어 "식물"은 식물계(kindom Plantae)에 속하는 유기체를 의미한다. 식물의 예는 종자 식물, 선태식물, 양치식물(ferns), 페른 알리(fern ally)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 종자 식물의 예는 소철, 은행나무, 침엽수, 그네토피테(gnetophytes), 속씨식물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 선태식물의 예는 우산이끼, 붕어마름 및 이끼를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 양치식물의 예는 오피오글로살레스(ophioglossales)[예를 들면, 아더스-통그스(adders-tongues), 고사리삼, 및 그레이프-페른(grape-ferns)]을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 페른 알리의 예는 리콥시다(lycopsida)[예를 들면, 클럽모세스(clubmosses), 스파이크모세스(spikemosses) 및 퀼워트스(quillworts)], 솔잎란과[예를 들면, 라이코포디오피타(lycopodiophyta) 및 휘스크 페른(whisk ferns)] 및 이퀴세타케아에(equisetaceae)[예를 들면, 호르세타일스(horsetails)]를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 것으로서 용어 "진균"은 진균계(kingdom Fungi)의 구성원인 진핵 유기체를 의미한다. 진균의 예는 호산균, 블라스토클라디오마이코타(blastocladiomycota), 네오칼리마스티고마이코타(neocallimastigomycota), 자이고마이코타(zygomycota), 글로머로마이코타(glomeromycota), 아스코마이코타(ascomycota) 및 바시디오마이코타(basidiomycota)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 것으로서 용어 "미세-유기체"는 미세한(예를 들면, 마이크로미터의 길이 규모) 유기체를 의미한다. 미세-유기체의 예는 세균, 진균, 고세균류, 원생생물 및 미세 식물(예를 들면, 녹색 조류) 및 미세 동물(예를 들면, 플랑크톤, 플라나리아 및 아메바)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 방법이 치료할 수 있는 병태의 일부 예는 HPC의 모 약물에 의해 치료될 수 있는 병태를 포함한다.
v) 치료시 HPC 및 이의 약제학적 조성물을 사용하는 방법
본원의 또 다른 측면은 모 약물의 HPC 또는 이의 약제학적 조성물을 생물학적 대상체 또는 대상체에게 투여함으로써 생물학적 대상체 또는 대상체의 병태를 치료하는데 있어서 모 약물의 HPC 또는 이의 약제학적 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, 상기 방법에서 사용된 HPC의 모 약물은 NSAIA이다. 특정 양태에서, 상기 방법에서 사용된 HPC의 모 약물은 프로스타글란딘이다. 특정 양태에서, 상기 방법에서 사용된 HPC의 모 약물은 머스타드이다. 특정 양태에서, 상기 방법에서 사용된 HPC의 모 약물은 펩티드이다. 특정 양태에서, 상기 방법에서 사용된 HPC의 모 약물은 베타-락탐이다.
모 약물의 HPC 또는 이의 약제학적 조성물을 사용하는 방법에 의해 치료될 수 있는 병태는 모 약물 또는 모 약물 관련 화합물에 의해 치료될 수 있는 병태를 포함한다. 특정 양태에서, 모 약물의 HPC는 또한, 모 약물이 통과하기 어려운 생체 장벽(들)을 통과하는 이들의 증진된 능력으로 인해 새로운 적응증을 갖는다.
특정 양태에서, 모 약물의 HPC 또는 이의 약제학적 조성물에 의해 치료될 수 있는 병태는, 모 약물이 이의 투과 능력의 결여로 인해 도달하기 어려운 부위에서의 병태를 치료하는 것을 포함한다. 이러한 병태의 예는 척수 손상, 수초 감염 및 관련 병태(예를 들면, 근육위축성 측삭 경화증(ALS), 안인두성 근이영양증(OPMD), 근긴장성 이영양증(MD), 뒤시엔느 근이영양증(DMD), 다발성근염(PM), 피부근염(DM) 및 봉입체근염(IBM)과 같은 근육 질환)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 양태에서, HPC에 의해 치료될 수 있는 병태는, 자가면역 장애(예를 들면, 건선, 크론병(Crohn's disease), 홍반성 루푸스, 원반형 홍반성 루푸스, 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 섬유증(예를 들면, 낭성 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 췌장 섬유증, 비장 섬유증, 위장 섬유증, 및 기타 기관에서의 섬유증), 대사성 질환(예를 들면, 당뇨병(II형), 비정상적 혈액 지질 수준), 혈전 관련 병태(예를 들면, 뇌졸중), 신경변성 질환(예를 들면, 알츠하이머 질환 및 파킨슨 질환), 간경화, 간염, 갑상선 항진증, 담석, 노화, 바람직하지 않은 피부 병태(예를 들면, 백반증, 광선 각화증, 비정상적 혈관성 피부 병변, 점, 모반, 피부연성섬유종, 검버섯(간 반점), 고름이 차 있거나 불그스레한 타박상, 면포, 구진, 농포, 소절, 표피양 낭종, 모공 각화증, 피부 처짐, 주름, 눈가의 잔주름, 피부색의 피부 반점(flesh-colored skin spot), 장미증, 치료후 피부), 원반황반변성 및 노화 관련 황반변성(AMD), 기침, 장기 이식 거부, 암 및 종양(예를 들면, 위암, 다발성 골수종, 뇌 종양, 전립선암 및 골암), 회색 및/또는 백색 모발, 탈모, 대머리, 불충분한 모발 또는 속눈썹, 여성에 있어서 임신, 배아 착상, 뇌 외상, 및 바이러스, 진균 또는 곤충 감염과 관련된 식물에서의 병태를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
NSAIA의 HPC를 사용하는 방법에 의해 치료될 수 있는 병태의 예는 다음을 포함한다:
1) 대사 장애, 예를 들면, 비정상적 혈당 수준, 비정상적 혈액 지질 수준, 진성 당뇨병(I형 또는/및 II형) 및, 당뇨병성 망막증, 생괴사성 궤양 및 당뇨병성 단백뇨를 포함하는 당뇨병 유발된 합병증;
2) 비정상적 혈압, 예를 들면, 고혈압 및 저혈압;
3) 종양, 예를 들면, 양성 종양, 유방암, 결장-직장암, 경구암, 폐 또는 기타 호흡계 암, 피부암, 자궁암, 췌장암, 전립선암, 생식기암, 뇨 기관 암, 백혈병 또는 기타 혈액 및 림프 조직 암;
4) 심혈관병, 예를 들면, 심장 발작, 불안정 협심증, 말초 폐쇄성 동맥 질환 및 뇌졸중;
5) 신경변성병, 예를 들면, 알츠하이머 질환 및 파킨슨 질환;
6) 피부 병태, 예를 들면, 건선 및 건선성 장애, 여드름, 낭포성 여드름, 고름이 차 있거나 불그스레한 타박상, 면포, 구진, 농포, 소절, 표피양 낭종, 위축털각화증, 비정상적 혈관성 피부 병변, 점, 모반, 피부연성섬유종, 공피증, 백반증 및 관련 질환, 또는 검버섯(간 반점);
7) 자가면역 질환, 예를 들면, 원반형 홍반성 루푸스, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 자가면역 간염, 클레로더마(cleroderma), 소그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 류마티스 관절염, 다발근육염, 공피증, 하시모토 갑상샘염(Hashimoto's thyroiditis), 연소성 당뇨병, 애디슨병(Addison disease), 백반증, 악성 빈혈, 사구체신염, 폐섬유증, 다발성 경화증(MS) 및 크론병;
8) 안질환, 예를 들면, 녹내장, 고안압, 안과 수술 후 시력 상실, 낭포황반부종 및 백내장에 의해 손상된 온혈동물의 시력;
9) 동통;
10) 손상;
11) 염증 관련 병태, 예를 들면, 전립선 염증(전립선염), 전립선방광염, 전립선 비대 섬유증, 치질, 가와사키 증후군(Kawasaki syndrome), 위창자염, 제I형 막증식사구체신염, 바터 증후군(Bartter's syndrome), 만성 포도막염, 강직척추염, 혈우병관절병증, 염증성 치질, 자극후(인공) 직장염, 만성 궤양 대장염, 염증성 창자병, 움염, 치주염, 관절염 및 간, 폐, 위장, 뇌, 신장, 심장, 귀, 눈, 코, 입, 혀, 결장, 췌장, 방광, 회장, 직장, 위, 결장직장, 장, 정맥, 호흡계, 혈관, 직장위 및 항문소양증으로 이루어진 군으로부터 선택된 기관에서의 염증 병태;
12) 열;
13) 혈소판 응집과 관련된 병태, 예를 들면, 수술후 혈전색전증, 경동맥내막절제, 심장동맥 성형술후 색전증의 재발, 만성 동맥 섬유성연축에 있어 혈전색전증 합병증, 대동맥관상-동맥-바이패스 이식 폐색(aortocornonary-artery-bypass graft occlusion), 심장 발작, 뇌졸중, 다발경색치매, 치매, 혈액투석 션트 혈전증(hemodialysis shunt thrombosis) 및, 환자의 인공심장판막에 있어서 동맥 색전성 합병증;
14) 월경곤란;
15) 알레르기;
16) 천식;
17) 고-위험군 여성에서 자간전 임신중독증,
18) IUD-관련된 자궁 출혈,
19) 방사선-유도된 병태, 및
20) 골 질환, 예를 들면, 골다공증, 파제트병(Paget's disease) 및 골 전이.
특정 양태에서, NSAIA의 HPC 또는 이의 약제학적 조성물을 사용하는 방법에 의해 치료될 수 있는 병태는, NSAIA가 도달하기 어려운 생물학적 대상체의 위치에서의 손상, 예를 들면, 척수 손상, 수초 감염 및 관련 병태, 예를 들면, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 안인두성 근이영양증(OPMD), 근긴장성 이영양증(MD), 뒤시엔느 근이영양증(DMD), 다발성근염(PM), 피부근염(DM) 및 봉입체근염(IBM)과 같은 근육 질환; 회색 모발, 백색 모발, 탈모 및 대머리; 노화, 및 식물에서 바이러스, 진균 및/또는 곤충과 관련된 병태를 포함한다.
특정 양태에서, NSAIA HPC 또는 이의 약제학적 조성물에 의해 치료될 수 있는 병태는 수초 감염 및 관련 병태, 경화, 간 염증, 갑상선 항진증, 담석, 노화, 바람직하지 않은 피부 병태(예: 광선 각화증, 비정상적 혈관성 피부 병변, 점, 모반, 연성 피부종(쥐젖), 검버섯(간반), 고름이 차 있거나 불그스레한 타박상, 면포, 구진, 농포, 결절, 유표피 낭포, 모공성 각화증, 피부 처짐, 주름, 눈가의 잔주름, 살색의 피부 반점, 장미증, 치료 후 피부), 기침, 장기 이식 거부, 암 및 종양(예: 전립선암 및 골암), 회색 및/또는 백색 모발, 탈모, 대머리, 노화, 및 식물에서 바이러스, 진균 또는 곤충 감염과 관련된 병태를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
프로스타글란딘의 HPC를 사용하는 방법에 의해 치료될 수 있는 병태 또는 질환의 예는:
1) 예를 들면, 출생(분만) 또는 유산(예를 들면, 프로게스테론 길항제인, 미페프리스톤의 존재 또는 부재하에서 사용된 PGE2 또는 PGF2)을 유도하고 소 조류에서 알막힘(egg binding)을 치료하는, 사람 또는 동물의 비정상적 출생 또는 생식;
2) 소화 궤양(PGE 및 유사체);
3) 심각한 레이노이드 증상(Raynaud's phenomenon) 또는 사지의 허혈(예를 들면, 일로프로스트, 시사프로스트);
4) 비정상적 혈압, 예를 들면, 고혈압, 저혈압 및 폐고혈압;
5) 심혈관 병태 또는 기능부전, 예를 들면, 혈소판 응집, 특정 청색증 심장결함(PGE1)을 가진 신생아에서 환자 동맥관개존증의 폐쇄, 심장 발작, 불안정 협심증, 말초 폐쇄성 동맥 질환 및 뇌졸중;
6) 안질환, 예를 들면, 녹내장(예를 들면, 안과 저혈압 활성을 지닌 합성 프로스타미드 유사체인, 비마토프로스트 안과액의 형태), 고안압, 안과 수술 후 시력 상실, 낭포황반부종 및 백내장에 의해 손상된 온혈동물의 시력;
7) 성 기능장애, 예를 들면, 발기기능장애, 수술후 음경 재활(예를 들면, 알프로스타딜로서 PGE1] 또는 여성 성 기능장애;
8) 골 질환, 예를 들면, 골다공증, 파제트병 및 골 전이;
9) 위장 병태,
10) 염증,
11) 발작,
12) 불임,
13) 모발 성장 자극,
14) 속눈썹 성장 자극을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
프로스타글란딘의 HPC 또는 이의 약제학적 조성물을 사용하는 방법에 의해 치료될 수 있는 병태는 또한 뇌 외상, 뇌졸중, 지지되는 배아 착상 및 조기 임신, 원반형 또는 전신형 홍반성 루푸스 및 MS의 치료를 포함한다.
머스타드의 HPC 또는 이의 약제학적 조성물로 치료될 수 있는 병태의 예는 건선 및 종양, 예를 들면, 양성 종양, 뇌 종양, 유방암, 결장-직장암, 위장암, 경구암, 폐 또는 기타 호흡계 암, 피부 암, 자궁암, 췌장암, 전립선암, 생식기암, 뇨 기관 암, 골수종, 백혈병 또는 기타 혈액 및 림프 조직 암을 포함한다.
펩티드 및 아미노산은 모든 생존 물질에 있어 중요한 역활을 담당한다. 어떠한 병태도 아미노산 및 펩티드에 의해 치료될 수 있다. 펩티드의 HPC 또는 이의 약제학적 조성물에 의해 치료될 수 있는 병태의 예는 비만, 동통, 및 남성과 여성의 성 기능장애를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
펩티드의 HPC를 사용하는 방법에 의해 치료될 수 있는 병태는 또한 알츠하이머 질환을 포함한다.
RNA, DNA, 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드는 모든 생존 물질에서 광범위한 역활을 수행한다. RNA, DNA, 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드의 HPC에 의해 치료될 수 있는 병태의 예는 암, 종양, 고혈압, 비만, 유전 질환 또는 장애 (예컨대, 연골무형성증, 헌팅톤병, 신경섬유종증 1, 마르판 증후군(marfan syndrome), 유전성비폴립대장암 및 유전성 다발성외골증), 선천성 이상 낭성 섬유증, 낫-적혈구병, 부분적 낫-적혈구병, 가족성 흑내장 백치(Tay-Sachs disease), 니만픽 질환(Niemann-Pick disease), 척수근위축증, 테트 증후군(tett syndrome), 색소실조증 제2형(incontinentia pigmenti type 2), 에카르디 증후군, 클라인펠터 증후군(klinefelter syndrome), 혈우병 A, 뒤시엔드 근 위축증, 적녹 색맹, 근육위축, 안드로겐유전성 탈모증, 남성 불임 및 귀바퀴 다모증(hypertrichosis pinnae), 및 레버씨 선천성 시신경병증(Leber's hereditary optic neuropathy)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
베타-락탐의 HPC 또는 이의 약제학적 조성물을 사용하는 방법에 의해 치료할 수 있는 병태의 예는 미생물과 관련된 감염 및 베타-락탐 내성 미생물과 관련된 감염, 예를 들면, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
스테로이드(예를 들면, 프로게스테론, 데소게스트렐, 에티닐에스트라디올, 콜레스테롤, 아드레노코르티코이드 및 성 호르몬)의 HPC 또는 이의 약제학적 조성물를 사용하는 방법에 의해 치료될 수 있는 병태의 예는 류마티스 관절염, 유방암, 전립선암 및 기타 암, 부신저하증, 부신절제, 뇌하수체절제, 류마티스병, 알레르기 소견, 윤활낭염, 자발저혈당, 통풍, 만성흡수불량증(sprue), 알레르기성 궤양 징후, 피부근염, 결절동맥 주위염, 특발폐섬유증, 특발저혈소판자색반병, 국한회장염, 여성 피임 및 낙태, 프로게스틴 길항작용, 출생 조절, 후천성 용혈빈혈, 신장증, 경화성 복수, 신경피부염, 건선, 폐렴, 복막염, 장티푸스, 및 수막구균혈증을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
글리보르누라이드의 HPC 또는 이의 약제학적 조성물을 사용하는 방법에 의해 치료될 수 있는 병태의 예는 당뇨병(I형 및 II형) 및 관련 병태를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
아테놀롤의 HPC 또는 이의 약제학적 조성물을 사용하는 방법에 의해 치료될 수 있는 병태의 예는 고혈압 및 관련 병태를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특정 양태에서, HPC를 사용하여 대상체에서 병태를 치료하는 방법은 치료학적 유효량의 HPC 또는 이의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
HPC 또는 이의 약제학적 조성물은 생물학적 대상체에게 경구, 장내, 볼내, 비강내, 국소, 직장, 질내, 에어로졸, 경점막, 표피, 경피, 피부, 안과, 폐, 피하 및/또는 비경구 투여를 포함하나, 이에 한정되지 않는 당해 분야에 공지된 어떠한 투여 경로에 의해서도 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 투여 방법에 따라 각종의 단일 용량 형태로 투여될 수 있다.
비경구 투여는 정맥내, 근육내, 동맥내, 수막공간내, 관절낭내, 안와내( intraorbital), 심장내, 진피내, 복강내, 경기관, 피하, 피부 및, 동맥내, 피막하, 지주막하, 척주내 및/또는 흉골내 주사 및/또는 주입을 포함하나, 이에 한정되지 않는 일반적으로 주사와 관련된 투여 경로를 말한다.
HPC 또는 이의 약제학적 조성물은 각 투여 경로에 적합한 제형 또는 제제의 형태로 대상체에게 제공될 수 있다. 본원의 방법에서 유용한 제형은 하나 이상의 HPC, 이에 대한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 및 임의의 기타 치료학적 성분을 포함한다. 제형들은 단위 용량 형태로 편리하게 제공될 수 있으며 제약 분야에 잘 공지된 임의의 방법으로도 제조될 수 있다. 담체 물질과 조합되어 단일 용량 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료하는 대상체 및 특정 투여 방식에 따라 변할 것이다. 담체 물질과 결합되어 약제학적으로 유효한 투여량을 생성할 수 있는 HPC의 양은 일반적으로 치료학적 효과를 생산하는 HPC의 양일 것이다. 일반적으로, 100 중량％ 중에서, HPC의 당해 양은 약 0.0001％ 내지 약 100％, 약 0.001％ 내지 약 99％의 HPC, 약 0.001％ 내지 약 50％, 약 0.01％ 내지 약 30％, 약 0.1％ 내지 약 99.5％, 약 0.1％ 내지 약 50％, 약 0.1％ 내지 약 10％, 약 1％ 내지 약 50％, 약 1％ 내지 약 30％, 약 1％ 내지 약 10％, 약 10％ 내지 약 70％, 약 5％ 내지 약 20％, 약 5％ 내지 약 10％, 및 약 6％ 내지 약 8％의 범위일 것이다.
이들 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 HPC와 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및, 임의로 하나 이상의 보조 성분을 결합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 HPC를 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 다와 균일하고 친밀하게 결합한 후, 경우에 따라 생성물로 성형시킴으로써 제조한다.
경구 투여에 적합한 제형은 캅셀제, 사쉐제, 환제, 정제, 로젠지제[풍미화 기재(flavored basis), 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라카칸트 사용], 산제(분말), 입제(과립제)의 형태, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중 액제 또는 현탁제, 또는 수중유(oil-in-water) 또는 유중수(water-in-oil) 에멀젼, 또는 엘릭시르제 또는 시럽제, 또는 향정제(젤라틴 및 글리세린과 같은 불활성 기재, 또는 수크로스 및 아카시아 사용) 및/또는 구강 세척액 등의 형태일 수 있으며, 각각은 활성 성분으로서 소정량의 HPC를 함유한다. 화합물은 또한 볼루스(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여용 고체 용량 형태(예를 들면, 캅셀제, 정제, 환제, 당의제, 산제, 입제 등)에서, HPC는 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 하나 이상의 약제학적으로-허용되는 담체, 및/또는 다음 중의 어느 하나와 혼합된다: (1) 전분, 락토즈, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 실릭산과 같은 충전제 또는 연장제; (2) 예를 들면, 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아와 같은 결합제; (3) 글리세롤과 같은 보습제; (4) 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, (5) 파라핀과 같은 용해 지연제, (6) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (7) 예를 들면, 아세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제; (8) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제; (9) 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물과 같은 윤활제; 및 (10) 착색제. 캅셀제, 정제 및 환제의 경우에, 약제학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캅셀 속에 충전제로서 락토즈 또는 유당과 같은 이러한 부형제, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용할 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 압착된 정제는 결합제(예를 들면, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로즈), 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제(예를 들면, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교-결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈), 표면-활성 또는 붕해제를 사용하여 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계내에서 불활성 액체 희석제로 습윤화시킨 분말화된 펩티드 또는 펩티도미메틱(peptidomimetic)의 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다. 정제, 및 당의제, 캅셀제, 환제 및 입제와 같은 기타 고체 용량 형태는 장 피복물 및 약제-제형 분야에 잘 공지된 기타 피복물과 같은 피복물 및 쉘(shell)과 함께 임의로 스코어링(scoring)하거나 제조할 수 있다. 이들은 또한 예를 들면, 바람직한 방출 프로파일을 제공하기 위해 다양한 비로 히드록시프로필메틸 셀룰로즈, 기타 중합체 매트릭스, 리포좀 및/또는 미세구를 사용하여, HPC의 지연되거나 조절된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은 예를 들면, 세균-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 멸균수에 용해되거나 일부 다른 멸균 주사가능한 매질 속에 사용 직전에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균화제를 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있다. 이들 조성물은 또한 임의로 진정화제(pacifying agent)를 함유할 수 있거나, 이들이 HPC(들)만을, 또는 위장관의 특정 부위에서, 임의로 지연된 방식으로 HPC를 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. HPC는 또한, 적절한 경우, 하나 이상의 위에서 기술한 성분과의 미세-봉입된 형태로 존재할 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 미세에멀젼, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭시르제를 포함한다. HPC 외에, 액체 투여 형태는 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면화씨, 땅콩, 옥수수, 배(germ), 올리브, 캐스터 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물과 같이 당해 분야에서 일반적으로 사용된 불활성 희석제를 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에, 상기 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 풍미제, 착색제, 향료(perfuming agent) 및 방부제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
현탁제는, HPC 외에, 예를 들면, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트 및 이의 혼합물과 같은 현탁화제를 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여용 제형은 하나 이상의 HPC를 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합될 수 있거나, 실온에서 고체이지만 체온에서 액체이어서 직장 또는 질강 속에서 용융되어 활성제를 방출하는 좌제로서 제공될 수 있다. 질 투여에 적합한 제형은 또한 당해 분야에서 적절한 것으로 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포제 또는 스프레이 제형을 또한 포함한다.
HPC 조성물의 국소 또는 경피 또는 표피 또는 피부 투여용 제형은 산제, 스프레이제, 연고제, 페이스트제, 크림제, 로션제, 겔제, 액제, 펫치 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체, 및 필요할 수 있는 임의의 특정 방부제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다. 연고제, 페이스트제, 크림제 및 겔제는 HPC 조성물 외에, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 산제 및 분무제는 HPC 조성물 외에, 락토즈, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 분무제는 클로로플루오로하이드로카본과 같은 통상 추진제, 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성의 치환되지 않은 탄화수소를 추가로 함유한다.
HPC 또는 이의 약제학적 조성물은 다르게는 에어로졸에 의해 투여될 수 있다. 이는 HPC를 함유하는 수성 에어로졸, 리포좀 제제 또는 고체 입자를 제조함으로써 달성할 수 있다. 비수성(예를 들면, 플루오로카본 추진제) 현탁액을 사용할 수 있다. 초음파 분무기(sonic nebulizer)를 또한 사용할 수 있다. 수성 에어로졸제는 제제의 수용액 또는 현탁액을 통상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 안정화제와 함께 제형화하여 제조한다. 담체 및 안정화제는 특정 화합물의 요구도에 따라 변하지만, 통상적으로 비이온성 표면활성제[트윈(Tween), 플루로닉(Pluronic) 또는 폴리에틸렌 글리콜), 혈청 알부민과 같은 무해한 단백질, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 글리신과 같은 아미노산, 완충제, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 에어로졸제는 일반적으로 등장성 용액으로부터 제조한다.
경피 패치는 또한 HPC 조성물을 종양 부위로 전달하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 제형은 제제를 적절한 매질 속에 용해시키거나 분산시켜 제조할 수 있다. 흡수 증진제를 또한 사용하여 피부를 통과하는 HPC의 유동을 증가시킬 수 있다. 이러한 유동의 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔 속에 HPC를 분산시켜 조절할 수 있다.
안과용 제형, 안 연고제, 산제, 액제 등도 또한 본 발명의 영역 내에 있는 것으로 고려된다.
비경구 투여에 적합한 제형은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼과 배합된 HPC, 또는 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있고, 항산화제, 완충제, 세균정지제, 제형이 의도된 수용체의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있는 멸균 분말과 배합된 HPC를 포함할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이의 적합한 혼합물, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸 올레에이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들면, 레시틴과 같은 피복 물질을 사용하고, 분산제의 경우에 요구된 입자 크기를 유지함으로써, 및 표면활성제를 사용함으로써 유지시킬 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제(adjuvant)를 함유할 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 각종 항세균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 혼입시켜 보장할 수 있다. 당, 염화나트륨 등과 같은 등장성 제제를 조성물내로 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 약제학적 형태의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 혼입시켜 달성할 수 있다.
주사가능한 디포(depot) 형태는 HPC의 미세캅셀화 매트릭스 또는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해가능한 중합체 속에 형성시켜 제조한다. 중합체에 대한 HPC의 비율, 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라서, 약물 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 생분해가능한 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 디포 주사가능한 제형은 또한 HPC를 체 조직과 혼화성인 리포좀 또는 미세유액 속에 포획시켜 제조한다.
특정 양태에서, HPC, 또는 이의 약제학적 조성물은 치료학적 유효 투여량으로 질환 또는 종양 부위에 전달된다. 약리학 분야에서 공지된 바와 같이, 제공된 환자에서 치료의 효능 측면에서 가장 효과적인 결과를 수득할 HPC의 약제학적 유효 투여량의 정확한 양은, 예를 들면, 특정 HPC의 활성, 특정한 특성, 약동학, 약력학 및 생체이용률, 대상체의 생리학적 병태(인종, 연령, 성별, 체중, 식이, 질환 유형 및 단계, 일반적인 생리학적 조건, 의약의 제공된 용량 및 유형에 대한 반응성 포함), 제형 중 약제학적으로 허용되는 담체의 특성, 사용되는 투여 경로 및 횟수, 및 병원성 표적 미생물 유기체에 의해 유발된 질환의 중증도 또는 성향에 의존할 것이다. 그러나, 상기 가이드라인은 대상체의 모니터링 및 용량의 조절로 이루어진 통상의 실험을 더 이상 필요로 하지 않는 치료를 미세조정하기 위한 기준, 예를 들면, 투여의 최적 용량을 결정하기 위한 기준으로서 사용될 수 있다 (문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20th edition, Williams & Wilkins PA, USA) (2000)]).
IV. 장점
특정 양태에서, 본원의 HPC는 하나 이상의 생체 장벽을 통과하는 향상된 능력을 가지고 있으므로, HPC는 전신적 투여(예를 들면, 경구 또는 비경구 투여)의 필요성 없이, 국부적으로(예를 들면, 국소 또는 경피적으로) 투여되어, 병태가 발생한 부위에 도달하도록 투여될 수 있다. HPC의 국부 투여 및 투과는, 모 제제 또는 약물의 전신적 투여와 비교하여, HPC가 훨씬 적은 양 또는 용량으로 제제 또는 약물의 국소 농도의 동일한 수준에 도달하도록 하거나; 다르게는, 전신 투여로 제공될 수 없거나, 전신 투여가 가능한 경우 전신 투여시 제제의 상당한 높은 용량을 요구하는 경우, 보다 높은 수준의 국소 농도에 도달하도록 한다. 분해되는 경우 HPC 또는 이의 모 제제의 높은 국소 농도는 전신적으로 전달된 모 제제보다 효과적으로 또는 훨씬 신속하게 병태를 치료할 수 있고, 이전에 가능하지 않았거나 관측되지 않았을 새로운 병태를 치료할 수 있도록 한다. HPC의 국소 투여는, 생물학적 대상체가 전신 투여로 고생할 가능성, 예를 들면, 제제의 전신적 노출과 관련된 부작용, 위장/신장 효과와 관련된 부작용을 감소시킬 수 있다. 또한, 국소 투여는, HPC가 다수의 생체 장벽을 통과하여, 예를 들면, 일반적인 순환을 통해 전신적으로 도달하도록 함으로써 전신적 투여(예를 들면, 주사)에 대한 필요성을 피하고 비경구 주사와 관련된 동통을 제거하게 할 수 있다.
특정 양태에서, 본원에 따른 HPC 또는 약제학적 조성물은 전신적으로(예를 들면, 경구 또는 비경구적으로) 투여될 수 있다. HPC 또는 HPC의 활성제(예를 들면, 약물 또는 대사산물)은 모 제제보다 더 빠른 속도로 일반 순환계로 도입되어 병태의 작용 부위에 보다 신속하게 접근할 수 있다. 또한, HPC는 모 제제가 단독으로 투여되는 경우 투과되지 않았을 생체 장벽(예를 들면, 혈액 뇌 장벽)을 통과함으로써 전에 가능하거나 관측되지 않을 수 있던 병태의 새로운 치료를 제공한다.
특정 양태에서, 본원의 NSAIA의 HPC는 생체 장벽에 대해 높은 투과율(예를 들면, NSAIA 단독보다 약 >20배, >약 100배, 약 >200배, 약 >300배 더 높음)이 입증되었다. 위십이지장 출혈도 NSAIA의 HPC를 경구 투여받은 대상체로부터 관측되지 않았으나, 유사한 용량으로 모 NSAIA를 투여받은 대상체로부터는 위십이지장 출혈이 관측되었다.
특정 양태에서, 본원의 프로스타글란딘의 HPC는 생체 장벽에 대해 높은 투과율(예를 들면, 단독 투여되는 경우 프로스타글란딘 또는 프로그타글란딘 유사체의 투과율보다 약 >10배, 약 >50배, >약 100배, 약 >200배, 약 >300배, 약 >500배, 약 >1,000배, 약 >10,000배 또는 그 이상 높음)을 나타내었다. 프로스타글란딘의 HPC를 투여받은 대상체로부터 부작용은 관측되지 않았으나, 모 프로스타글란딘 또는 이의 관련 화합물 또는 유사체를 유사한 용량에서 투여받은 대상체로부터는 부작용이 관측되었다.
특정 양태에서, 본원의 머스타드의 HPC는 생체 장벽에 대해 높은 투과율(예: 머스타드 또는 머스타드-관련 화합물이 단독 투여된 경우보다 > 약 10배, > 약 50배, >약 100배, >약 200배, >약 300배 이상 더 높음)을 입증하였다. 머스타드의 HPC를 투여받은 대상체로부터 부작용은 전혀 관측되지 않거나 거의 관측되지 않은 반면, 유사한 용량에서 모 머스타드를 제공받은 대상체로부터는 부작용(예를 들면, 오심, 탈모, 및 감염에 대한 증가된 민감성)이 관측되었다.
특정 양태에서, 본원의 펩티드의 HPC는 생체 장벽에 대해 투과율(예를 들면: 펩티드 또는 펩티드-관련 화합물을 단독으로 투여하는 경우보다 > 약 10배, > 약 50배, >약 100배, >약 200배, >약 500배, >약 1000배, >약 10000배 더 높음)을 입증하였다. 펩티드의 HPC를 제공받은 대상체로부터 부작용은 전혀 관측되지 않거나 거의 관측되지 않은 반면, 유사한 용량에서 모 펩티드를 제공받은 대상체로부터는 부작용(예를 들면, 오심 및 감염에 대한 증가된 민감성)이 관측되었다.
특정 양태에서, 본원의 베타-락탐 항생제의 HPC는 생체 장벽에 대해 높은 투과율(예를 들면: 베타-락탐 항생제 또는 베타-락탐 항생제-관련 화합물을 단독으로 투여하는 경우보다 > 약 10배, > 약 50배, >약 100배, >약 200배, >약 300배, > 약 1000배 더 높음)을 입증하였다. 베타-락탐 항생제의 HPC를 제공받은 대상체로부터 부작용은 전혀 관측되지 않았거나 거의 관측되지 않은 반면, 유사한 용량에서 모 베타-락탐 항생제를 제공받은 대상체로부터는 부작용이 관측되었다.
특정 양태에서, 모 약물의 HPC는 모 약물과 비교하여 보다 낮은 용량에서 치료적으로 효과적이다. 특정 양태에서, 모 약물의 HPC는 모 약물의 적용가능한 용량의 약 50％ 또는 그 이하에서 치료학적으로 효과적이다. 특정 양태에서, 모 약물의 HPC는 모 약물의 적용가능한 용량의 약 25％ 또는 그 이하에서 치료학적으로 효과적이다. 특정 양태에서, 모 약물의 HPC는 모 약물의 적용가능한 용량의 약 10％ 또는 그 이하에서 치료학적으로 효과적이다. 특정 양태에서, 모 약물의 HPC는 모 약물의 적용가능한 용량의 약 5％ 또는 그 이하에서 치료학적으로 효과적이다. 특정 양태에서, 모 약물의 HPC는 모 약물의 적용가능한 용량의 약 25％ 또는 그 이하에서 치료학적으로 효과적이다. 특정 양태에서, 모 약물의 HPC는 모 약물의 적용가능한 용량의 약 2％ 또는 그 이하에서 치료학적으로 효과적이다. 특정 양태에서, 모 약물의 HPC는 모 약물의 적용가능한 용량의 약 1％ 또는 그 이하에서 치료학적으로 효과적이다. 특정 양태에서, 모 약물의 HPC는 모 약물의 적용가능한 용량의 약 0.1％ 또는 그 이하에서 치료학적으로 효과적이다.
V. 실시예
하기 실시예는 청구된 발명을 보다 잘 설명하기 위해 제공되며 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않아야 한다. 하기한 모든 구체적인 조성물, 물질 및 방법은 전체적으로 또는 부분적으로 본 발명의 영역내에 속한다. 이들 구체적인 조성물, 물질 및 방법은 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 단지 본 발명의 영역내에 속하는 구체적인 양태를 나열하기 위한 것이다. 당해 분야의 숙련가는 창조적 능력을 발휘하는 실습 없이 및 본 발명의 영역으로부터 벗어남이 없이 균등한 조성물, 물질 및 방법을 개발할 수 있다. 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서, 수많은 변형이 본원에 기술된 공정에서 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다. 이러한 변형은 본 발명의 영역 내에 포함된다는 것이 본 발명자들의 의도이다.
실시예 1. 모 약물로부터의 HPC의 제조
하나 이상의 카복실기를 포함하는 모 약물로부터의 HPC의 제조.
특정 양태에서, 화학식 F1-OH를 갖는 모 화합물은 화학식 L-1을 갖는 HPC, 및 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 염으로 전환된다:
[화학식 L-1]
F1-L2-T
상기 식에서,
T는 상기 화학식 L에서 정의한 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 L-1 (F1-L2-T)를 갖는 HPC는 F1-Wa의 화학식을 갖는 모 화합물 또는 당해 모 화합물의 유도체(예: 산 할라이드, 모 화합물의 혼합된 무수물 등)를 반응식 1에 나타낸 T-L2-H의 화학식을 갖는 화합물과 반응시킴으로써 유기 합성법에 따라 제조하며, 여기서 Wa는 OH, 할로겐, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시 및 아릴옥시카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고; T는 상기 화학식 L에서 정의한 바와 같다:
반응식 1. 모 화합물로부터의 HPC의 제조
Figure pat00034
특정 양태에서, 화학식 L-1을 갖는 HPC는 F-O-Ba +의 화학식을 갖는 모 화합물의 염 또는 당해 모 화합물의 유도체(예: 나트륨 염, 칼륨 염, 트리에틸아민 염, 또는 중합체 결합된 유기 또는 무기 염기 염 등)을 반응식 2에 나타낸 T-L2-Wb.HWb의 화학식을 갖는 화합물과 반응시킴으로써 유기 합성법에 따라 제조한다:
반응식 2. 모 화합물로부터의 HPC의 제조
Figure pat00035
상기 식에서,
Wb는 p-톨루엔설포닐, 할로겐, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알콕시카보닐 및 아릴옥시카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고; T는 상기 화학식 L에서 정의한 바와 같다.
N,N-디에틸아미노에틸 9-시스-레티노에이트ㆍHBr의 제조
30g(0.1mol)의 나트륨 9-시스-레티노에이트를 100ml의 아세토니트릴에 용해시켰다. 26.1g(0.1 mol)의 2-브로모-N,N-디에틸에틸아민ㆍHBr을 반응 혼합물 속에 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발 제거시켰다. 200ml의 에탄올을 잔류물 내로 가하였다. 고체를 여과하여 제거하였다. 용액을 증발 건조시켰다. 100ml의 에틸 아세테이트를 반응 혼합물 속에 가하였다. 헥산(100ml)을 가하였다. 고체 생성물을 여과하여 수집하였다. 건조시킨 후에, 목적 생성물 36g(75％)을 수득하였다. 흡습성 생성물; 물 중에서의 용해도: 30 mg/ml; 원소분석:
Figure pat00036
하나 이상의 하이드록실기, 또는 아미노기를 함유하는 모 약물로부터의 HPC의 제조
특정 양태에서, 화학식 F2-H의 모 화합물은 다음 화학식 L-2의 HPC, 및 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 염으로 전환된다:
[화학식 L-2]
F2-L4-L2-T
상기 식에서,
T는 상기 화학식 L에서 정의한 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 L-2 (F2-L4-L2-T)를 갖는 HPC는 화학식 F2-H를 갖는 모 화합물(예: 알콜 또는 아민)을 반응식 3에 나타낸 바와 같은 화학식 T-L2-L4-Wc의 화합물과 반응시킴으로써 유기 합성법에 따라 제조한다:
반응식 3. 모 화합물로부터의 HPC의 제조
Figure pat00037
상기 식에서,
Wc는 OH, 할로겐, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시 및 아릴옥시카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
T는 상기 화학식 L에서 정의한 바와 같다.
레티닐 N,N-디메틸-2-아미노아세테이트ㆍHCl의 제조.
28.6g (0.1mol)의 레티놀을 300ml의 아세토니트릴에 용해시켰다. 25ml의 트리에틸아민을 반응 혼합물 속에 가하였다. 16g의 N,N-디메틸아미노아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드를 반응 혼합물 속에 가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 제거하였다. 용액을 증발 건조시켰다. 500ml의 에틸 아세테이트를 잔류물 내에 가하였다. 200ml의 5％ 탄산나트륨 용액을 교반하면서 혼합물 속에 가하였다. 유기 용액을 회수하고 물로 세척하였다. 건조시킨 후, 목적 생성물 31 g(75.5％)을 수득하였다. 흡습성 생성물; 원소 분석:
Figure pat00038
아미노기 및 카복실기 둘 다를 함유하는 모 약물로부터의 HPC의 제조
특정 양태에서, 화학식 F3-H의 모 화합물은 다음 화학식 L-3의 HPC, 및 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 염으로 전환된다:
[화학식 L-3]
F3-L2-R
특정 양태에서, 화학식 L-3을 갖는 HPC(F3-L2-R)는 F3-Wd의 화학식을 갖는 모 화합물(예: 산 할라이드, 모 화합물의 혼합된 무수물 등)을 반응식 4에 나타낸 R-L2-H의 화학식을 갖는 화합물(예: 알콜 또는 아민)과 반응시킴으로써 유기 합성법에 따라 제조한다:
반응식 4. 모 화합물로부터의 HPC의 제조
Figure pat00039
상기 식에서,
Wd는 OH, 할로겐, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 알콕시카보닐옥시 및 아릴옥시카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
3-플루오로-L-페닐알라닌 이소프로필 에스테르ㆍHCl의 제조
18.3 g (0.1 mol)의 3-플루오로-L-페닐알라닌을 150ml의 이소프로판올 속에 현탁시켰다. 25 g의 p-톨루엔설폰산 일수화물 및 100ml의 벤젠을 혼합물 속에 가하였다. 혼합물을 더 이상 물이 형성되지 않을 때까지 환류시켰다(추가의 신선한 벤젠 및 이소프로판올이 필요할 수 있다). 실온으로 냉각시킨 후에, 500ml의 에틸 아세테이트 및 5％ NaHCO3 (600ml)를 교반하면서 반응 혼합물에 가하였다. 에틸 아세테이트 층을 수집하고 5％ NaHCO3(1 x 200ml) 및 물(3 x 100ml)로 세척하였다. 용액을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고 황산나트륨을 여과하여 제거하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용액을 증발 건조시켰다. 에틸 아세테이트 (100ml) 중의 HCl 가스 (4 g)를 잔류물 내에 가하였다. 고체를 여과하여 회수하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 건조시킨 후에, 목적 생성물 23g(87.9％)을 수득하였다. 원소분석:
Figure pat00040
케톤 또는 알데히드와 같은 카보닐 기를 갖는 모 약물로부터의 HPC의 제조.
또다른 양태에서, 모 약물은 케톤 또는 알데히드와 같은 카보닐 기를 가지며 모 약물은 이민 결합, 옥심 결합 또는 하이드라존 결합을 통해 운반 단위(T)와 결합된다.
특정 양태에서, 화학식 F4=O의 모 화합물은 화학식 L-4를 갖는 HPC, 및 이의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 염으로 전환된다:
[화학식 L-4]
F4=L41-T
상기 식에서,
L41은 상기 화학식 L-4에서 정의한 바와 같고;
T는 상기 화학식 L에서 정의한 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 L-4(F4=L41-T)를 갖는 HPC는 화학식 F4=O를 갖는 모 화합물(예: 알데히드 또는 케톤)을 반응식 5에 나타낸 바와 같은 화학식 H2-L1-T를 갖는 화합물과 반응시킴으로써 유기 합성법에 따라 제조한다:
반응식 5. 모 화합물로부터의 HPC의 제조
Figure pat00041
상기 식에서,
T는 상기 화학식 L에서 정의한 바와 같다.
N-디에틸아미노에틸 프로게스테론 이민ㆍ아세트산 염의 제조
11.7g의 N,N-디에틸에틸렌디아민, 8g의 아세트산, 및 31.5g의 프로게스테론을 500ml 톨루엔에 용해시켰다. 혼합물을 환류시켜 물을 제거하였다. 물을 제거한 후에, 혼합물을 증발 건조시키고 40g의 N-디에틸아미노에틸 프로게스테론 이민 아세트산 염(85％)을 수득하였다.
Figure pat00042
N-(N,N-디메틸아미노프로피온옥실 프로게스테론 이민ㆍ아세트산 염의 제조
13.2g의 N-(N',N'-디메틸아미노프로피온옥실)아민ㆍ아세트산 [(CH3)2NCH2CH2COONH2.CH3COOH] 및 31.5g의 프로게스테론을 200ml의 아세토니트릴에 용해시켰다. 100g의 무수 분자 시브(dried molecular sieve)를 혼합물 속에 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 분자 시브를 제거하고 용액을 증발 건조시켰다. 수율은 42g의 N-(N,N-디메틸아미노프로피온옥실 프로게스테론 이민ㆍ아세트산(85.9％)이었다.
Figure pat00043
N-(4-N,N-디에틸아미노에톡시카보닐)페닐 프로게스테론 이민ㆍHCl염의 제조
25g의 4-아미노벤조에이트 N,N-디에틸아미노에틸 에스테르ㆍHCl 염 [4-(CH3CH2)2NCH2CH2OCOC6H4NH2ㆍHCl] 및 31.5g의 프로게스테론을 200ml의 아세토니트릴에 용해시켰다. 100g의 무수 분자 시브를 혼합물 속에 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 분자 시브를 제거하고 용액을 증발 건조시켰다. 수율은 48g의 N-(4-N,N-디에틸아미노에톡시카보닐)페닐 프로게스테론 이민ㆍHCl 염(84％)이었다;
Figure pat00044
실시예 2. HPC는 생체 장벽을 투과할 수 있다.
사람 피부를 통한 HPC의 투과율은 프란즈 세포(Franz cell)에 의해 시험관 내에서 측정하였다. 프란즈 세포는 상부 시료 챔버 및 하부 수용체 챔버의 2개의 챔버를 갖는다. 상부 및 수용체 챔버를 분리하는 사람 피부 조직(360-400 ㎛ 두께)은 전방 또는 후방 대퇴부 영역으로부터 분리된다.
시험 화합물은 디에틸아미노에틸 N-아세틸-3-(3,4-디아세틸옥시-페닐-L-알라닌 에스테르ㆍHCl 염 (A), 디에틸아미노프로필 N-아세틸-D-3,5,3',5'-테트라요오도티로닌ㆍHCl 염(B), 1-피페리딘에틸 2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시]-2-메틸-프로피네이트ㆍHCl 염(C), 3-피페리딘메틸 5-(2,5-디메틸페녹시)-2,2-디메틸펜타노에이트ㆍHCl 염(D), 디에틸아미노에틸 (S)-3-(벤조일아미노메틸)-5-메틸헥사노에이트ㆍHCl 염(E), N-아세틸-3-(3,4-디아세틸옥시-페닐-L-알라닌(F) 나트륨 염, N-아세틸-D-3,5,3',5'-테트라요오도티로닌 나트륨 염(G), 2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시]-2-메틸-프로피온산 나트륨 염(H), 5-(2,5-디메틸페녹시)-2,2-디메틸펜탄산 나트륨 염(I), 및 (S)-3-(벤조일아미노메틸)-5-메틸헥산산 나트륨 염(J)이었다.
물 속의 시험 화합물의 10％ 용액을 사용하였다. 피부를 투과하는 HPC 또는 이의 모 약물의 양은 고성능 액체 크로마토그래피법으로 측정하였다. 결과를 도 8에 나타내었고, HPC 및 이의 상응하는 모 약물의 겉보기 유동 값(apparent flux value)은 표 2에 요약해서 나타내었다.
[표 2] HPC 및 이의 모 화합물의 시험관내 투과율
Figure pat00045
상기 결과는, HPC가 이의 각각의 모 약물보다 400배 더 빠르게 사람 피부를 통해 확산되었음을 제시하였다.
실시예 3: HPC를 경피 투여하여 모 약물 및 관련 화합물을 생체 내 분포시켰다.
본 실시예에서 사용된 이부프로펜의 HPC는 디에틸아미노에틸 2-(p-이소부틸페닐)프로피오네이트ㆍ시트르산이었다. HPC는 생체내에서 이의 모 약물로 신속하게 변화하여 농도가 이의 모 약물 또는 관련 화합물의 농도가 되도록 하였다.
3.1. 이부프로펜의 HPC의 경피 투여는 모 약물 및 관련 화합물을 랫트 속에서 생체내 분포되도록 하였다.
이부프로펜의 0.3 mmol/kg HPC(10％ 수용액)을 수컷 랫트의 면도한 등(shaved back; 10 cm2)에 적용하였다. 표 3은 적용 후 2시간에서 랫트의 기관 내의 이부프로펜 및 디에틸아미노에틸 2-(ρ-이소부틸페닐)프로피오네이트ㆍHCl (이부프로펜아민)의 분포를 나타내었다.
[표 3.1] 랫트의 기관 내의 이부프로펜 및 이부프로펜아민의 분포
Figure pat00046
3.2 이부프로펜의 HPC의 경피 투여로 토끼의 기관에 모 화합물 및 관련 화합물이 분포되었다.
이부프로펜의 HPC, 0.3mol/kg (10％ 수용액)을 수컷 토끼의 면도한 등(30 cm2)에 적용하였다. 표 3.2는, 적용 후 2시간에 토끼의 기관내의 이부프로펜 및 이부프로펜아민의 양을 나타내었다.
[표 3.2] 토끼의 기관 내의 이부프로펜 및 이부프로펜아민의 분포
Figure pat00047
상기 결과는, HPC가 생체 장벽을 투과하여 전립선, 연골 패드, 고환, 및 수초 및 기타 기관에 도달하였음을 나타낸다. 따라서, HPC는 생물학적 대상체에서, 관절염, 전립선염 및 전립선 비대 섬유증, 및 수초 염증 관련 근육 장애와 같은 기타 병태의 치료에 매우 유용하다.
실시예 4. HPC는 혈유 장벽, 혈액-뇌 장벽, 혈액-CSF 장벽, 및 혈액-활액 체액(SF) 장벽과 같은 생체 장벽을 투과할 수 있다.
HPC는 생체 내에서 이의 모 약물을 신속하게 변화시켜 농도가 이의 모 약물 또는 관련 화합물의 농도가 되었다.
4.1. 이부프로펜의 HPC의 경피 투여는 양(sheep)의 젖에 모 약물 및 관련 화합물의 분포를 초래하였다.
0.3mmol/kg의 디에틸아미노에틸 2-(ρ-이소부틸페닐)프로피오네이트ㆍ시트르산 염 (10％ 수용액)을 암컷 양의 등(100 cm2)에 적용하였다. 2시간 후에 양의 젖에서 30±8 nmol/ml의 이부프로펜 및 5±3 nmol/ml의 이부프로펜아민이 발견되었다. 이 결과는, HPC가 혈유 장벽을 명확하게 투과함을 입증하였다.
4.2: HPC 및 이의 모 약물의 랫트 혈액-뇌 장벽의 투과 연구
20마리의 수컷 랫트를 4개 그룹(n=5)으로 나누었다. 0.5 mmol/kg의 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl 염을 랫트 속에 근육내(70％ 에탄올 중의 20％) 또는 경피(70％ 에탄올 중의 10％, 면도한 등 위, 10 cm2)로 투여하고, 0.5 mmol/kg의 아스피린을 랫트 속에 근육내(70％ 에탄올 중의 20％) 또는 경피(70％ 에탄올 중의 10％, 면도한 등 위, 10 cm2)로 투여하였다. 시험 화합물을 투여한 지 30, 60, 120, 240, 480분 후에, 랫트를 참수하고 정상 Krebs-Henseleit 완충액(헤파린 나트륨 함유, pH 7.4)(10ml/min)으로 관류시켜 혈액을 제거하였다. 뇌 조직을 30,000 rpm (약 2 분)에서 조직 인열기(tissue tearor)를 사용하여 3-5ml의 메탄올 속에서 즉시 균질화하였다. 혼합물을 16,000 rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 상층액(2ml)을 수집하고 증발 건조시켰다. 잔류물을 적절한 농도로 희석하고 살리실산의 양을 LS-MS-MS로 측정하였다. 그 결과를 표 4.2a에 나타내었다. 이 결과는, 아스피린의 HPC는 혈액-뇌 장벽을 매우 효율적으로 투과하지만, 아스피린은 그렇지 않음을 나타낸다.
[표 4.2a] 랫트 뇌 조직 중의 살리실산의 양
Figure pat00048
20마리의 수컷 랫트를 4개의 그룹(n=5)으로 나누었다. 0.3mmol/kg의 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl 염을 랫트 내에 근육내 (70％ 에탄올 중의 20％) 또는 경피(70％ 에탄올 중의 10％, 랫트의 면도한 등 위, 10 cm2)로 투여하고 0.3 mmol/kg의 아스피린을 랫트 내에 근육내(70％ 에탄올 중의 20％) 또는 경피(70％ 에탄올 중의 10％, 랫트의 면도한 등 위, 10 cm2)로 투여하였다. 시험 화합물을 투여한 지 1, 8, 및 18시간 후에, 랫트를 죽이고 1ml의 혈장 및 뇌를 꺼내었다. 혈장 또는 뇌 조직(전 뇌는 pH 7.4 완충액을 사용하여 3회 세척하였다)을 30,000 rpm (약 2분)에서 조직 인열기를 사용하여 3 내지 5ml의 메탄올 속에서 즉시 균질화하였다. 랫트 혈장 및 뇌 속의 살리실산의 양은 LS-MS-MS로 측정하였다. 그 결과를 표 4.2b에 나타내었다. 아스피린을 투여한 지 1시간 후에, 대부분의 아스피린은 혈액 시스템 내에 유지되었다. 그러나, 아스피린의 HPC는 아스피린보다 훨씬 더 신속하게 기타 조직 내로 분포되었다. 더욱이, 이 결과는, 아스피린의 HPC는 혈액-뇌 장벽을 효율적으로 투과하였지만, 아스피린은 그렇지 않았음을 나타낸다.
[표 4.2b] 랫트 혈장 및 뇌 속의 살리실산의 양
Figure pat00049
0.3mmol/kg의 디에틸아미노에틸 2-(ρ-이소부틸페닐)프로피오네이트 HCl 염을 수컷 랫트 내에 근육내(70％ 에탄올 중의 20％) 또는 경피(랫트의 면도한 등에, 70％ 에탄올 중의 10％)로 투여하고 0.3 mmol/kg의 2-(ρ-이소부틸페닐)프로피온산(이부프로펜)을 수컷 랫트 내에 근육내(70％ 에탄올 중의 20％) 또는 경피(70％ 에탄올 중의 10％)로 투여하였다. 시험 화합물을 투여한 지 1, 8, 및 18시간 후에, 랫트를 죽이고 1ml의 혈장 및 뇌를 꺼내었다. 혈장 또는 뇌(전 뇌는 pH 7.4 완충액을 사용하여 3회 세척하였다)를 30,000 rpm (약 2분)에서 조직 인열기를 사용하여 3 내지 5ml의 메탄올 속에서 즉시 균질화하였다. 랫트 혈장 및 뇌 속의 이부프로펜의 양은 LS-MS-MS로 측정하였다. 그 결과를 표 4.2c에 나타내었다. 이부프로펜을 투여한 지 1시간 후에, 대부분의 이부프로펜은 혈액 시스템 내에 잔류되었다. 그러나, 이부프로펜의 HPC는 이부프로펜보다 훨씬 더 신속하게 기타 조직 내로 분포되었다. 더욱이, 이 결과는, 이부프로펜의 HPC는 혈액-뇌 장벽을 효율적으로 투과하였지만, 이부프로펜은 그렇지 않았음을 나타낸다.
[표 4.2c] 랫트 혈장 및 네 중의 이부프로펜의 양
Figure pat00050
4.3. HPC는 랫트 혈액-CSF 장벽을 투과하였다.
27마리의 수컷 랫트를 4개의 군(n=7)으로 나누었다. 0.3mmol/kg의 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl 염을 랫트 내에 근육내(70％ 에탄올 중의 20％) 또는 경피(70％ 에탄올 중의 10％, 랫트의 면도한 등 위에, 10 cm2)로 투여하고 0.3 mmol/kg의 아스피린을 랫트 내에 근육내(70％ 에탄올 중의 20％) 또는 경피(70％ 에탄올 중의 10％, 랫트의 면도한 등 위에, 10 cm2)로 투여하였다. 시험 화합물을 투여한 지 1, 8, 및 18시간 후에, 랫트를 죽이고 뇌척수 체액(CSF)를 꺼내었다. 랫트 CSF 중 살리실산의 양을 측정하였다. 그 결과를 표 4.3에 나타내었다. 상기 결과는 아스피린의 HPC는 혈액-CSF 장벽을 효율적으로 투과하였지만, 아스피린은 그렇지 않았음을 나타낸다.
[표 4.3] 랫트 뇌척수 체액(CSF) 중 살리실산의 양
Figure pat00051
4.4: HPC는 비이글 도그(Beagle dog) 혈액-활액 체액(SF) 장벽을 투과하였다.
12마리의 수컷 비이글 도그를 4개의 그룹(n=3)으로 나누었다. 0.3mmol/kg의 디에틸아미노에틸 2-(ρ-이소부틸-페닐)프로피오네이트ㆍHCl 염을 비이글 도그 내에 근육내 (70％ 에탄올 중의 20％) 또는 경피(도그의 등 위, 100 cm2, 70％ 에탄올 중의 10％)로 투여하고 0.3 mmol/kg의 2-(ρ-이소부틸페닐)프로피온산(이부프로펜)을 비이글 도그 내에 근육내(70％ 에탄올 중의 20％) 또는 경피(도그의 등 위, 100 cm2, 70％ 에탄올 중의 10％)로 투여하였다. 시험 화합물을 투여한 지 1, 8, 및 18시간 후에, 활액 체액(CF)을 꺼내고, 비이글 도그 CF 속의 이부프로펜의 양을 각각 측정하였다. 그 결과를 표 4.4a에 나타내었다. 이 결과는, 이부프로펜의 HPC는 혈액-CF 장벽을 효율적으로 투과하였지만, 이부프로펜은 그렇지 않았음을 나타낸다.
[표 4.4a] 비이글 도그 활액 체액(CF) 중의 이부프로펜의 양
Figure pat00052
이브프로펜 또는 이부프로펜의 HPC를 투여한 지 18시간 후에, 비이글 도그를 죽이고 관절 연골 조직(전체 관절을 pH 7.4 완충액으로 3회 세척하였다)을 꺼내고 30,000 rpm (약 5분)에서 조직 인열기를 사용하여 메탄올 중에서 즉시 균질화하였다. 비이글 도그 관절 연골 중의 이부프로펜의 양은 LS-MS-MS로 측정하였다. 그 결과는 표 4.4b에 나타내었다.
[표 4.4b] 비이글 도그 연골 조직 중의 이부프로펜의 양
Figure pat00053
실시예 5. 랫트 피부, 뇌 및 기타 기관을 가로지르는 HPC의 형광 현미경적 연구
형광 현미경 연구를 위해, 30mg의 5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설폰산 또는 이의 HPC, N-2-디에틸아미노에틸 5-디메틸아미노-1-나프탈렌설폰아미드ㆍHCl염을 0.5ml의 75％ 에탄올에 용해시키고 랫트의 면도한 등(3x3 cm)에 적용하였다. 15분 또는 3시간 후에, 랫트를 죽이고 기관을 꺼내어 동결시켰다. 동결된 조직(뇌, 간, 및 근육)을 얇게 자르고 헤마톡실린으로 염색하고 에오신(H&E)으로 염색하였다. 결과를 도 9의 사진 1-9에 나타내었다.
상기 결과는, 0.5ml의 70％ 에탄올 중의 30mg의 N-2-디에틸아미노에틸 5-디메틸아미노-1-나프탈렌설폰아미드ㆍHCl 염 투여 후의 단지 15분에, 다량의 형광 화학물질이 뇌, 근육 및 간으로 들어갔지만, 0.5ml의 70％ 에탄올 중의 30 mg의 5-(디메틸아미노)나프탈렌-1-설폰산을 랫트의 등에 적용한 지 3시간 후에도, 형광 화학물질 중의 어느 것도 뇌, 근육 및 간에 도입되지 않았음을 보여준다. HPC는 피부, 혈액-뇌, 및 기타 생체 장벽을 투과함에 있어 이의 모 약물보다 증진된 능력을 나타내었다.
Figure pat00054
실시예 6: HPC를 포함하는 조성물의 경피 투여는 일반적인 순환의 부재하에 HPC 및 관련 화합물의 전체적 체내 분포를 초래하였다.
0.3 mmol/kg의 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트 HCl 염 (순수한 물 중의 10％)을, CO2를 사용하여 죽인 랫트의 등(10 cm2)에 적용하였다. 랫트를 5시간 동안 진탕시킨 다음, 랫트의 기관 내의 HPC 및 모 약물을 측정하였다. 그 결과(표 6)는, HPC가 세포간 및 세포내 체액을 통해 생물학적 대상체의 전체 체내에 분포되고 일반적인 순환을 통할 필요가 없음을 나타낸다.
[표 6] CO2로 죽인 랫트의 기관 내의 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트 및 대사물의 분포 (생체 내에서, HPC는 매우 단시간 내에 모 약물로 변하여, 농도는 모 약물의 농도가 된다).
Figure pat00055
실시예 7. 이부프로펜 또는 아스피린의 HPC의 경피 또는 경구 투여는 이의 상응하는 모 약물보다 더 강력한 해열 활성을 나타내었다.
본원의 결과는, 피부를 매우 효율적으로 투과한 HPC가 또한 혈액-뇌, 혈유, 및 기타 생체 장벽을 효과적으로 투과함을 나타냈다. 약물의 막 투과율은 수 백배 증가하였고, 약물의 약리학적 효과 및 임상적 반응은 현저하게 증가할 수 있었으며, 이에 따라 필요한 약물 투여량 및 부작용을 현저하게 감소시키고 새로운 적응증을 제공할 수 있었다.
연구 A: 랫트는 발열원으로서 멸균된 이.콜라이 현탁액을 투여받았다. 2시간 후, 이부프로펜 (100mg/kg, 경구, 그룹 B), 디에틸아미노에틸 2-(ρ-이소부틸페닐)프로피오네이트ㆍHCl 염 (이부프로펜의 HPC, 100 mg/kg, 경구, 그룹 C), 이부프로펜 (50mg/kg, 경구, 그룹 D), 디에틸아미노에틸 2-(ρ-이소부틸페닐)프로피오네이트ㆍHCl 염 (50 mg/kg, 경구, 그룹 E), 이부프로펜 (20mg/kg, 경구, 그룹 F), 디에틸아미노에틸 2-(ρ-이소부틸페닐)프로피오네이트ㆍHCl 염 (20 mg/kg, 경구, 그룹 G), 이부프로펜 (100mg/kg, 경피, 그룹 H), 디에틸아미노에틸 2-(ρ-이소부틸페닐)프로피오네이트ㆍHCl 염 (100 mg/kg, 경피, 그룹 I), 이부프로펜 (50mg/kg, 경피, 그룹 J), 디에틸아미노에틸 2-(ρ-이소부틸페닐)프로피오네이트ㆍHCl 염 (50 mg/kg, 경피, 그룹 K), 이부프로펜 (20mg/kg, 경피, 그룹 L), 및 디에틸아미노에틸 2-(ρ-이소부틸페닐)프로피오네이트ㆍHCl 염 (20mg/kg, 경피, 그룹 M)을 투여하였다. 그룹 A는 대조군이었다. 랫트의 체온은 시험 화합물의 투여 전과 후에 90분 간격으로 측정하였다. 그 결과는 표 7a에 나타내었다.
[표 7a] 이부프로펜 및 이의 HPC의 해열 활성
Figure pat00056
상기 결과는, HPC가 상응하는 모 약물인 이부프로펜보다 더 강력한 해열 활성을 나타냄을 보여준다. 경구 투여에서, 20 mg/kg의 이프프로펜의 HPC(12 mg의 이부프로펜과 동일)은 100 mg/kg의 이부프로펜과 거의 동일한 효과를 가졌다. 경피 투여에서, 이부프로펜은 어떠한 해열 활성도 나타내지 않았는데, 그 이유는 이부프로펜이 피부를 투과할 수 없기 때문이다. 그러나, 이부프로펜의 HPC는 경구보다는 경피로 투여하는 경우 더 강력한 해열 활성을 나타내었다.
연구 B: 랫트는 발열원으로서 멸균된 이.콜라이 현탁액을 투여받았다. 2시간 후에, 아스피린(100mg/kg, 경구, 그룹 B), 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl 염 (아스피린의 HPC, 100 mg/kg, 경구, 그룹 C), 아스피린 (50mg/kg, 경구, 그룹 D), 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl 염 (50 mg/kg, 경구, 그룹 E), 아스피린(20mg/kg, 경구, 그룹 F), 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl 염 (20 mg/kg, 경구, 그룹 G), 아스피린(50mg/kg, 경피, 그룹 H), 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl 염(50 mg/kg, 경피, 그룹 I), 아스피린(20mg/kg, 경피, 그룹 J), 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl 염(20 mg/kg, 경피, 그룹 K), 아스피린(10mg/kg, 경피, 그룹 L), 및 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl 염(10 mg/kg, 경피, 그룹 M)을 투여하였다. 그룹 A는 대조군이었다. 랫트의 체온은 시험 화합물을 투여하기 전과 후에 90분 간격으로 측정하였다. 그 결과는 표 7b에 나타내었다.
[표 7b] 아스피린 및 이의 HPC의 해열 활성
Figure pat00057
경구 투여에서, 20 mg/kg의 아스피린의 HPC의(아스피린 11.4mg과 동일함)은 100mg의 아스피린과 거의 동일한 해열 활성을 나타냈다. 경피 투여에서, 아스피린은, 아스피린이 피부를 투과할 수 없기 때문에 어떠한 해열 활성도 나타내지 않았지만, 아스피린의 HPC는 경구보다는 경피로 투여하는 경우에 더 강력한 해열 활성을 나타내었다.
실시예 8. 이부프로펜의 HPC의 경피 또는 경구 투여는 이의 모 약물 이부프로펜보다 더 강력한 소염 활성을 나타내었다.
디에틸아미노에틸 2-(ρ-이소부틸페닐)프로피오네이트ㆍ시트르산의 수용액을 각각 그룹 C (2 mg/kg의 HPC), D (5 mg/kg의 HPC), E (10 mg/kg의 HPC), 및 F (20 mg/kg의 HPC)로 랫트의 발 패드(foot pad)에 경피 투여하고, 100 mg/kg의 이부프로펜(그룹 B), 100mg/kg (그룹 G) 및 50 mg/kg (그룹 H)의 디에틸아미노에틸 2-(ρ-이소부틸페닐)프로피오네이트ㆍ시트르산을 경구 투여하였다. 1시간 후에,0.05ml의 카라기난 용액을 랫트의 발 패드에 피하 투여하였다. 1시간 후에, 디에틸아미노에틸 2-(ρ-이소부틸페닐)프로피오네이트ㆍ시트르산의 수용액을 각각 그룹 C (2 mg/kg의 HPC), D (5 mg/kg의 HPC), E (10 mg/kg의 HPC), 및 F (20 mg/kg의 HPC)에서 랫트의 발 패드에 경피 투여했다.
뒷발의 용적은 카라기난을 투여한 후 매시간 마다 측정하였고 뒷발의 용적의 증가율은 팽윤비(％)로 계산하고 나타내었다. 그 결과를 도 10에 나타내었다.
20 mg/kg(2 x10 mg)의 디에틸아미노에틸 2-(ρ-이소부틸페닐)프로피오네이트ㆍ시트르산(MW:497.5, 경피) [약 8mg/kg의 이부프로펜(MW: 206.2)과 동일함] 및 50 mg/kg의 디에틸아미노에틸 2-(ρ-이소부틸페닐)프로피오네이트ㆍ시트르산(경구) [약 20mg/kg의 이부프로펜과 동일함]의 소염 활성은 100mg/kg의 이부프로펜(경구)보다 훨씬 더 강력했다. 유사한 결과가 다른 동물 모델들에서 증명되었다.
이부프로펜의 HPC를 포함하는 조성물의 경피 또는 경구 투여는 이의 모 화합물 이부프로펜보다 5배 더 강력한 소염 활성을 나타내었다.
실시예 9. 아스피린의 HPC는 아스피린보다 더 강력한 항-당뇨 활성을 나타내었다.
아스피린 및 이의 HPC, 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl 염의 연구는 2형 당뇨병 랫트 모델[SLAC/GK(Goto and Kakisaki)]로 수행하였다. 300 mg/kg, 200 mg/kg, 100 mg/kg, 및 50 mg/kg의 아스피린 및 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl 염 (HPC)을 GK 랫트 (n=5 x 8) 내에 경구로 투여하고 100 mg/kg, 50mg/kg, 및 30 mg/kg (70％ 에탄올 중의 10％)의 아스피린 및 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl 염을 랫트의 등(약 7 cm2)[털이 면도된 랫트(n=5 x 6)]에 6주 동안 하루 한번씩 경피 투여하였다. 혈당 수준을 3주부터 6주까지 매주 3회(절식하지 않음) 측정하였다. 그 결과를 표 9에 나타내었다.
[표 9] GK 랫트(12-14주령)에서의 아스피린 및 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl 염의 항-당뇨(II형) 활성
Figure pat00058
상기 결과는, 아스피린의 HPC가 아스피린보다 훨씬 더 강력한 (경구 투여시 5배 초과) 항-당뇨 효과를 가진다는 것을 나타낸다. 아스피린은 경피 투여시 아무런 항-당뇨 효과도 나타내지 않았지만, HPC의 경피 투여는 HPC에 대한 경구 투여보다 더 효과적이었다.
실시예 10. NSAIA의 HPC의 항-당뇨(II형) 활성
본원에서 HPC는 랫트 모델(SLAC/GK, 2형 당뇨병, n=7)에서의 혈당을 강하시켰다. 30 mg/kg의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl 염 (P-1, 25％ 에탄올 중에서); 4-아세트아미도페닐 살리실릴디메틸아미노부티레이트ㆍHCl (P-6, 25％ 에탄올 중에서), 디에틸아미노에틸 5-(2,4-디플루오로페닐) 아세틸살리실레이트ㆍ5-(2,4-디플루오로페닐)아세틸살리실산 염 (P-8, 25％ 에탄올 중에서), 디에틸아미노에틸 살리실살리실레이트ㆍHCl 염 (P-9, 25％ 에탄올 중에서), 디에틸아미노에틸 살리실레이트ㆍAcOH (P-10, 25％ 에탄올 중에서), 디에틸아미노에틸 5-아세트아미도-아세틸살리실레이트ㆍHCl(P-58, 25％ 에탄올 중에서), 디에틸아미노에틸 아세틸살리실살리실레이트ㆍHCl 염 (P-59, 25％ 에탄올 중에서), 디에틸아미노에틸 아세틸살리실살리실살리실레이트ㆍHCl 염 (P-60, 25％ 에탄올 중에서)을 GK 랫트(SLAC/GK, 14-16주령) 및 정상 SD 랫트(SLAC/SD, 14-16주령)의 등(6 cm2, 털이 면도됨)에 6주 동안 하루에 한번씩(오전 8시에) 경피 투여하였다.
혈당 수준은 표 10a 및 10b에 나타낸 바와 같이 3주부터 6주까지 3일마다 오후 4시 30분에 1회씩 측정하였다. 그 결과는, NSAIA의 HPC가 당뇨병 랫트에서 혈당 수준을 강하시켰으며, 정상 랫트에서 혈당 수준에는 영향을 미치지 않았음을 나타냈다. 더욱이, 치료를 40일 동안 중단한 후, 랫트의 혈당 수준은 정상 수준(6-9 mmol/L, 절식하지 않음)으로 유지되었다. 이것은, HPC가 또한 랫트에서 당뇨병을 치료할 수 있음을 시사한다.
[표 10a] NSAIA의 HPC의 항-당뇨(II형) 활성
Figure pat00059
[표 10b] NSAIA의 HPC의 항-당뇨(II형) 활성
Figure pat00060
본원에서 HPC는 마우스 모델(SLAC/DB/DB, 비만 마우스, n=7)에서의 혈당 수준 및 혈중 지질을 강하시켰다. 30 mg/kg의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl 염 (P-1, 25％ 에탄올 중에서); 4-아세트아미도페닐 살리실릴디메틸아미노부티레이트ㆍHCl (P-6, 25％ 에탄올 중에서), 디에틸아미노에틸 5-(2,4-디플루오로페닐) 아세틸살리실레이트ㆍ5-(2,4-디플루오로페닐)아세틸살리실산 염 (P-8, 25％ 에탄올 중에서), 디에틸아미노에틸 살리실살리실레이트ㆍHCl 염 (P-9, 25％ 에탄올 중에서), 디에틸아미노에틸 살리실레이트ㆍAcOH (P-10, 25％ 에탄올 중에서), 디에틸아미노에틸 5-아세트아미도-아세틸살리실레이트ㆍHCl(P-58, 25％ 에탄올 중에서), 디에틸아미노에틸 아세틸살리실살리실레이트ㆍHCl 염 (P-59, 25％ 에탄올 중에서), 디에틸아미노에틸 아세틸살리실살리실살리실레이트ㆍHCl 염 (P-60, 25％ 에탄올 중에서)을 DB/DB 마우스(SLAC/DB/DB, 10-12주령)의 등(4 cm2, 털이 면도됨)에 5주 동안 하루에 한번씩(오전 8시에) 경피 투여하였다. 혈당 수준은 1주에 1회씩 측정하였고 혈중 지질 수준은 격주에 1회씩 측정하였다. 그 결과를 표 10c, 10d, 10e, 및 10f에 나타낸다.
[표 10c] DB/DB 마우스 중의 NSAIA의 HPC의 항-당뇨 활성
Figure pat00061
[표 10d] DB/DB 마우스 중의 NSAIA의 HPC의 항-당뇨 활성
Figure pat00062
[표 10e] DB/DB 마우스 중의 NSAIA의 HPC의 혈중 지질-강하 활성
Figure pat00063
[표 10f] DB/DB 마우스 중의 NSAIA의 HPC의 혈중 지질-강하 활성
Figure pat00064
상기 결과는, NSAIA의 HPC가 비만 마우스 모델(SLAC/DB/DB)에서 혈당 수준 및 혈중 지질 수준(총 콜레스테롤 및 트리글리세라이드)를 매우 효과적으로 강하시킬 수 있음을 나타낸다.
실시예 11. NSAIA의 HPC의 항-당뇨(I형) 활성
HPC는 랫트 모델(SLAC:NOD-IDDM, 1형 당뇨병, n=7)에서 강력한 항-당뇨(1형) 활성을 나타냈다. 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍ아세틸살리실산 염 (P-1, 아세톤 중에서); 4-아세트아미도페닐 살리실릴디메틸아미노부티레이트ㆍHCl (P-6), 디에틸아미노에틸 5-(2,4-디플루오로페닐) 아세틸살리실레이트ㆍ5-(2,4-디플루오로페닐) 아세틸살리실산 염 (P-8), 디에틸아미노에틸 살리실살리실레이트ㆍAcOH (P-9), 디에틸아미노에틸 5-아세트아미도-아세틸살리실레이트ㆍHCl (P-58), 디에틸아미노에틸 2-(ρ-이소부틸페닐)프로피오네이트ㆍ시트르산(P-59), 디에틸아미노에틸 아세틸살리실살리실레이트ㆍ아세틸살리실살리실살리실산 염 (P-60) (20 mg/kg의 NSAIA와 동일함)의 10％ 수용액을 마우스의 면도한 등(약 1.5 cm2)에 7주 동안 1일 2회(오후 8시 및 5시) 경피 투여하였다.
혈당 수준은 표 11에 나타낸 바와 같이 4번째 주부터 7번째 주까지 3일마다 오후 4시 30분에 1회씩 측정하였다. 그 결과는, NSAIA의 HPC가 당뇨병(I형) 마우스 모델에서 혈당 수준을 효과적으로 강하시켰음을 나타냈다.
[표 11] NSAIA의 HPC의 항-당뇨(I형) 활성
Figure pat00065
실시예 12. 당뇨병(II형)의 치료
25％ 에탄올 중의 약 0.8ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 특정한 부위의 피부(부위를 매번 교체하여 피부에 대한 피해를 피한다)에 1일에 2회 분무한다. 상기 과정을 당뇨병이 치료될 때까지(일생동안일 수 있음) 계속한다.
실시예 13. 당뇨병(II형)의 예방
과체중인 사람, 당뇨병(II형)의 가족력이 있는 사람, 당뇨병(II형)과 관련된 돌연변이 유전자를 갖는 사람과 같은, 당뇨병(II형)에 걸릴 위험이 높은 사람에 있어서, 25％ 에탄올 중의 약 0.3ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 특정한 부위의 피부(부위를 매번 교체하여 피부에 대한 피해를 피한다)에 1일에 1회 또는 2회 분무한다.
실시예 14. 당뇨병(I형)의 치료
25％ 에탄올 중의 약 0.8ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 특정한 부위의 피부(부위를 매번 교체하여 피부에 대한 피해를 피한다)에 1일에 2회 분무한다. 상기 과정을 당뇨병이 치료될 때까지(일생동안일 수 있음) 계속한다.
실시예 15. 당뇨병(I형)의 예방
당뇨병(I형)을 가진 쌍둥이 자매, 또는 형제가 있는 사람, 당뇨병(II형)의 가족력이 있는 사람, 당뇨병(II형)과 관련된 돌연변이 유전자를 가진 사람과 같은 당뇨병(I형)에 걸릴 위험이 큰 사람에게, 25％ 에탄올 중의 약 0.4ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl를 신체의 특정한 부위의 피부(부위를 매번 교체하여 피부에 대한 피해를 피한다)에 1일에 1회 또는 2회 분무한다.
실시예 16. 비정상적 혈중 지질 수준(비정상적 혈중 콜레스테롤 수준 및/또는 비정상적 혈중 트리글리세라이드 수준)의 치료
25％ 에탄올 중의 약 0.8ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 특정한 부위의 피부(부위를 매번 교체하여 피부에 대한 피해를 피한다)에 1일에 2회 분무한다. 공정을 비정상적 혈중 지질 수준이 치료될 때까지(일생동안일 수 있음) 계속한다.
실시예 17. 비정상적 혈중 지질 수준(비정상적 혈중 콜레스테롤 수준 및/또는 비정상적 혈중 트리글리세라이드 수준)의 예방
비정상적 혈중 지질 수준을 가진 쌍둥이 자매 또는 형제가 있는 사람, 비정상적 혈중 지질 수준의 가족력이 있는 사람, 비정상적 혈중 지질 수준과 관련된 돌연변이 유전자를 가진 사람과 같은, 비정상적 혈중 지질 수준을 가질 위험이 큰 사람에 있어서, 25％ 에탄올 중의 약 0.3ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 특정한 부위의 피부(부위를 매번 교체하여 피부에 대한 피해를 피한다)에 1일에 1회 또는 2회 분무한다.
실시예 18. NSAIA의 HPC의 항-건선 활성
특별한 메카니즘으로 구속되지는 않고, COX-1 및 COX-2는 동물 면역-반응에서 매우 중요한 역할을 한다. NSAIA는 COX-1 및 COX-2를 억제한다. NSAIA의 HPC는 건선, 원반형 홍반성 루푸스, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 및 기타 자가면역 장애를 치료하는 데 매우 유용할 수 있다.
말라쎄지아(Malassezia)(문헌 [Rosenberg, E.W.,et al., Mycopathologia, 72, 147-154 (1980)])의 중 현탁액(heavy suspension)을 차이니즈 화이트 토끼(Chinese white rabbit)(n=4 x 6)의 등의 면도한 피부에 2주 동안 1일에 2회(오전 8시 및 오후 5시) 적용하여 건선과 유사한 병변을 발생시켰다. 말라쎄지아(오전 7시 및 오전 3시)를 적용한 3시간 후(오전 10시 및 오전 6시)에 HPC(5％, 수성)를 동일한 영역에 적용하였다. 이러한 병변은, 3-피페리딘메틸 2-(ρ-이소부틸페닐)프로피오네이트ㆍHCl, 디에틸아미노에틸 1-메틸-5-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-2-아세테이트ㆍHCl, 디에틸아미노에틸 5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-아세테이트ㆍHCl, 디에틸아미노에틸 1,8-디에틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노-[3,4-b]인돌-1-아세테이트ㆍHCl, 디에틸아미노에틸 2-아미노-3-(4-브로모-벤조일)벤젠아세테이트ㆍHCl, 디에틸아미노에틸 3-클로로-4-(2-프로페닐옥시)벤젠아세테이트ㆍHCl, 디에틸아미노에틸 1-(4-클로로벤조일-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세톡시아세테이트ㆍHCl, 디에틸아미노에틸 4-(4-클로로페닐)-2-페닐-5-티아졸아세테이트ㆍHCl, 및 디에틸아미노에틸 3-(4-클로로페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-아세테이트ㆍHCl의 그룹으로부터 선택된 하나의 HPC를 적용한 지 10일 후에 치료되었다.
실시예 19. 건선의 치료
25％ 에탄올 중의 약 1.5ml(건선의 부위 크기에 좌우됨)의 8％ N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 건선이 있는 피부 또는 건선 주변의 피부에 1일에 2회 분무한다. 치료를 건선이 사라질 때까지(일생동안일 수 있음) 계속한다.
실시예 20. 여드름 및 기타 피부 질환의 치료
25％ 에탄올 중의 약 1ml (영향을 받은 부위 크기에 좌우됨)의 8％ N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 1일에 2회씩 여드름이 있는 피부 또는 여드름 주변의 피부에 적용한다. 이러한 치료는 여드름이 사라질 때까지 계속한다.
실시예 21. 건선 및/또는 기타 피부 질환의 예방
건선 및/또는 특정의 기타 피부 질환을 가진 쌍둥이 자매 또는 형제가 있는 사람, 건선 및/또는 특정의 기타 피부 질환의 가족력이 있는 사람과 같은, 건선 및/또는 특정한 기타 질환에 걸릴 위험이 큰 사람에 있어, 25％ 에탄올 중의 약 0.3ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 특정한 부위의 피부(부위를 매번 교체하여 피부에 대한 피해를 피한다)에 1일에 1회 또는 2회 분무한다.
실시예 22. 토끼에서 반흔(scar)을 연화시키고 수축시키기 위한 NSAIA의 HPC의 용도
25마리의 차이니즈 화이트 토끼의 면도한 등을 베어서 동일한 크기의 상처를 발생시켰다. 토끼를 2개의 그룹으로 나누는데, 한 그룹은 HPC로 치료하였고 다른 그룹은 치료하지 않은 대조군이었다. 치료한 그룹에서, HPC(5％, 수성)를 상처(5 x 5 cm2)의 주변 부위에 적용하였다. 치료한 토끼의 평균 반흔 부위는 치료하지 않은 토끼의 것의 1/3이었고, 상처는 정상적인 반흔이 없는 조직과 같이 부드러웠다.
시험된 HPC는 3-피페리딘메틸 2-(ρ-이소부틸페닐)프로피오네이트ㆍHCl, 디에틸아미노에틸 1-메틸-5-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-2-아세테이트ㆍHCl, 디에틸아미노에틸 5-(4-클로로벤조일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-아세테이트ㆍHCl, 디에틸아미노에틸 1,8-디에틸-1,3,4,9-테트라하이드로피라노-[3,4-b]인돌-1-아세테이트ㆍHCl, 디에틸아미노에틸 2-아미노-3-(4-브로모-벤조일)벤젠아세테이트ㆍHCl, 디에틸아미노에틸 3-클로로-4-(2-프로페닐옥시)벤젠아세테이트ㆍHCl, 디에틸아미노에틸 1-(4-클로로벤조일-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세톡시아세테이트ㆍHCl, 디에틸아미노에틸 4-(4-클로로페닐)-2-페닐-5-티아졸아세테이트ㆍHCl, 및 디에틸아미노에틸 3-(4-클로로페닐)-1-페닐-1H-피라졸-4-아세테이트ㆍHCl이었다.
실시예 23. 상처(베임, 화상 또는 다른 상해)의 치료
25％ 에탄올 중의 약 0.7ml(영향을 받은 부위 크기에 좌우됨)의 5％ 디에틸아미노에틸 1-메틸-5-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-2-아세테이트ㆍHCl을 상처 주변 피부에 1일에 2회 적용한다. 이러한 치료는 상기 병태가 사라질 때까지 계속한다.
실시예 24. 척수 손상을 치료하기 위한 HPC의 적용
대부분의 NSAIA는 치료학적 유효량으로 반흔 장벽을 투과할 수 없지만, 본원의 HPC는 반흔 장벽을 투과할 수 있고, 소염 활성을 나타낼 수 있으며 상처 치료를 도울 수 있다.
클로랄 수화물로 먼저 마취시킨 다음, 이의 척수를 쳐서 척수 손상을 유도함으로써 마비된 랫트를 생산하였다. 다음날, 20마리의 완전히 마비된 랫트를 2개의 그룹으로 나누었다. 그룹 A(n=10)에서, 0.2ml의 순수한 물을 상처(약 2 x 3 cm2) 부위에 1개월 동안 1일에 2회씩 경피로 적용하였다. 그룹 B (n=10)에서, 0.2ml의 순수한 물 중의 5mg의 디에틸아미노프로필 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 1개월 동안 1일에 2회씩 상처(약 2 x 3 cm2) 부위에 적용하였다. 치료한 후에, 그룹 A의 모든 랫트(10/10)는 여전히 완전히 마비되었다. 그룹 B의 모든 랫트(10/10)는 걸을 수 있었다. 그룹 B의 4마리 랫트는 완전히 정상적으로 행동하였고 다른 6마리 랫트는 더 천천히 걸었으며 이들의 손상 전보다 덜 활발했다.
실시예 25. 척수 손상의 치료
25％ 에탄올 중의 약 0.8ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 1일에 2회씩 목, 안면, 또는 신체의 다른 부분의 피부에 분무한다. 이 과정을 척수 손상이 치료될 때까지(일생동안일 수 있음) 계속한다.
실시예 26. 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트 시트르산(디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트 HPC)의 항-홍반성 루푸스 활성
염증 - 신체의 면역 시스템이 자신의 세포를 공격하는 - 은 원반성 홍반성 루푸스, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 다발성 경화증(MS), 건선, 및 기타 자가면역 장애와 관련되어 있다.
HPC, 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl (10％, 수성, 30 mg/kg)을 SLAC/MRL/LPR 마우스의 등 피부(약 5 cm2)에 1일에 2회(8:00 am 및 6:00 pm) 적용하였다. 루푸스의 진행은 혈뇨증, 체중 및 생존율을 측정하여 1주에 1회씩 모니터링하였다. 이 실험은 마우스의 2개의 그룹으로 수행하였다. 마우스의 하나의 그룹은 8주령이었고, SLC 특성을 나타내지 않았다(표 26a). 마우스의 다른 그룹은 16주령이었으며, SLE 특성을 나타내었다(표 26b).
상기 결과는, 마우스가 8주령부터 치료되는 경우 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트(아스피린의 HPC)가 MRL/LPR 마우스에서 루푸스의 진행을 완전히 예방하는 것을 나타낸다. 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트 HPC 치료는, 마우스가 16주령 후에 치료되는 경우 MRL/LPR 마우스에서의 루푸스를 역전시켰다.
상기 결과는, NSAIA의 HPC가 사람에서 건선, 원반성 홍반성 루푸스, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 다발성 경화증(MS, 수초 염증에 의해 유발됨, 본원에서 NSAIA의 HPC는 수초의 막 외부를 투과할 수 있다) 및 기타 자가면역 장애를 치료함에 있어 가능성이 큰 제제라는 것을 제안하였다.
[표 26a] 8주령된 MRL/LPR 마우스에서의 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트 치료의 효과
Figure pat00066
Figure pat00067
Figure pat00068
[표 26b] 16주령된 MRL/LPR 마우스에서의 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트 치료의 효과
Figure pat00069
Figure pat00070
실시예 27. 원반성 홍반성 루푸스의 치료
25％ 에탄올 중의 약 2ml (영향을 받은 부위 크기에 좌우됨)의 8％ N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 원반성 홍반성 루푸스가 있는 피부 또는 원반형 홍반성 루푸스 부위 주변의 피부에 1일에 2회씩 분무한다. 이러한 치료는 원반성 홍반성 루푸스가 사라질 때까지(일생동안일 수 있음) 계속한다.
실시예 28. 전신성 홍반성 루푸스의 치료
25％ 에탄올 중의 약 1.5ml의 8％ N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 1일에 2회씩 영향을 받은 기관 근처의 피부 또는 신체의 특정한 부위의 피부에 분무한다. 이러한 치료는 병태가 사라질 때까지(일생동안일 수 있음) 계속한다.
실시예 29. 원반성 또는 전신성 홍반성 루푸스의 예방
원반성 또는 전신성 홍반성 루푸스를 가진 쌍둥이 자매 또는 형제가 있는 사람, 원반성 또는 전신성 홍반성 루푸스의 가족력이 있는 사람, 원반성 또는 전신성 홍반성 루푸스와 관련된 돌연변이 유전자를 가진 사람과 같은, 원반성 또는 전신성 홍반성 푸푸스에 걸릴 위험이 큰 사람에게, 25％ 에탄올 중의 약 0.3ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 특정한 부위의 피부(부위를 매번 교체하여 피부에 대한 피해를 피한다)에 1일에 1회 또는 2회 분무한다.
실시예 30. 다발성 경화증(MS)의 치료
25％ 에탄올 중의 약 0.7ml의 8％ N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 1일에 2회씩 다발성 경화증에 영향을 받은 기관 근처의 피부 또는 신체의 특정 부위의 피부에 분무한다. 이러한 치료는 상기 병태(MS)가 사라질 때까지(일생동안일 수 있음) 계속한다.
실시예 31. 다발성 경화증(MS)의 예방
다발성 경화증을 가진 쌍둥이 자매 또는 형제가 있는 사람, 다발성 경화증의 가족력이 있는 사람, 다발성 경화증과 관련된 돌연변이 유전자를 가진 사람과 같은, 다발성 경화증에 걸릴 위험이 큰 사람에 있어서, 25％ 에탄올 중의 약 0.3ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 특정한 부위의 피부(부위를 매번 교체하여 피부에 대한 피해를 피한다)에 1일에 1회 또는 2회 분무한다.
실시예 32. NSAIA의 HPC의 항-종양 활성
염증과 암 사이의 관계는 익히 공지되어 있다. 티아 디. 틀스티(Thea D. Tlsty) 박사는 그의 연설문(문헌 [Keystone Symposia: Inflammation and Cancer, Breckenridge, Colorado, USA, Feb. 27-3월 3, 2005])에서, 시클로옥시게나제-2 (COX-2)가 아로마타제 활성, 혈관형성, 증식, 침입, 및 프로스타글란딘 합성을 자극한다고 기술하였다. 프로스타글란딘의 증가는 세포자멸사를 억제시킨다. 아스피린 및 기타 NSAIA는 COX-1 및 COX-2를 억제한다. 결장직장암, 식도암, 난소암 또는 기타 암의 전체적인 상대적 위험은 장기간 아스피린을 복용한 사람에서 감소된다. 그러나, 암 세포는 이의 막 구조를 변화시켜서 NSAIA가 암 세포로 들어오지 못하도록 한다. 본원의 신규한 HPC는 임의의 막 장벽을 투과할 수 있으며 암의 위치의 피부 부위 외부에 국소적으로 적용할 수 있으며 다량의 HPC가 아주 적은 전신계 노출로 암 세포로 들어갈 것이다.
A) 사람 유방암 세포
사람 유방암 세포(BCAP-37, 각 마우스에서 사용된 종양 조직의 2-3 mm3)를 누드 마우스(BALB, 12개 그룹, 각 그룹당 7마리 마우스) 내로 피하적으로 이종이식하였다. 14일 후에, 종양은 50±10 mm3 (0.05ml)의 크기로 성장하였다. 50㎕의 5％ (2.5 mg의 HPC와 동일함) 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl (P-1, 순수한 물 중에서); 1-피페리딘프로필 2[(2,6-디클로로페닐)아미노]벤젠 아세테이트ㆍHCl (P-2, 물 중에서), 1-피롤리딘프로필 2-(3-벤조일페닐)프로피오네이트ㆍHCl (P-3, 물 중에서), 4-피페리딘메틸 2-(3-페녹시페닐)프로피오네이트ㆍHCl (P-4, 물 중에서), 3-피페리딘메틸 2-(ρ-이소부틸페닐)프로피오네이트ㆍHCl (P-5, 물 중에서), 디에틸아미노에틸 1-(p-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸인돌 3-아세테이트ㆍHCl (P-11, 물 중에서), 2-(4-모르폴리닐)에틸 (Z)-5-플루오로-2-메틸-1-[(4-메틸설피닐) 페닐메틸렌]-1H-인덴-3-아세테이트ㆍHCl (P-12, 물 중에서), 디에틸아미노에틸 2-(2,4-디클로로페녹시)벤젠아세테이트ㆍHCl (P-19, 물 중에서), 디에틸아미노에틸 2-(8-메틸-10,11-디하이드로-11-옥소디벤즈(b,f)옥세핀-2-일)프로피오네이트ㆍHCl (P-37, 물 중에서), 1-피롤리딘프로필 2-[[(3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노]벤조에이트ㆍHCl (P-48, 물 중에서), 4-N,N-디메틸아미노부티릴옥시-2-메틸-N-2-피리디닐-2H,1,2-벤조티아진-3-카복스아미드 1,1-디옥사이드ㆍHCl (P-51, 물 중에서)을 사람 유방암 세포 이식된 부위(앞다리 근처)에 8시간마다 국소 적용하였다. 42일째에, 표 32a-1 및 32a-2에 나타낸 종양 크기 및 체중 데이타는, HPC가 체중 손실과 같이 부작용이 적은 효과적인 항-종양제이었음을 나타내었다.
[표 32a-1] 42일째에 누드 마우스의 약물 처리된 그룹 및 대조군의 종양 크기 및 체중
Figure pat00071
[표 32a-2] 42일째에 누드 마우스의 약물 처리된 그룹의 종양 크기 및 체중
Figure pat00072
B) 사람 결장암 세포
사람 결장암 세포(LS174J, 2-3 mm3의 종양 조직이 각각의 마우스에서 사용되었다)를 누드 마우스(BALB) 내로 피하로 이종이식시켰다. 7일 후에, 종양은 65±10 mm3 (0.065ml)의 크기로 성장한다. 약 50㎕의 5％ (1.5mg의 HPC와 동일함) 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl 염 (P-1, 물 중에서); 1-피페리딘프로필 2[(2,6-디클로로페닐)아미노]벤젠 아세테이트ㆍHCl (P-2, 물 중에서), 1-피롤리딘프로필 2-(3-벤조일페닐)프로피오네이트ㆍHCl (P-3, 물 중에서), 4-피페리딘메틸 2-(3-페녹시페닐)프로피오네이트ㆍHCl (P-4, 물 중에서), 3-피페리딘메틸 2-(ρ-이소부틸페닐)프로피오네이트ㆍHCl (P-5, 물 중에서), 디에틸아미노에틸 1-메틸-5-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-2-아세테이트ㆍHCl (P-13, 물 중에서), 2-(4-모르폴리닐)에틸 2-아미노-3-벤조일벤젠아세테이트ㆍHCl (P-16, 물 중에서), 디에틸아미노에틸 2-(10,11-디하이드로-10-옥소디벤조(b,f)티에핀-2-일)프로피오네이트ㆍHCl (P-36), 디에틸아미노에틸 2-[(2,3-디메틸페닐)아미노]벤조에이트ㆍHCl (P-46, 물 중에서), 디에틸아미노에틸 2-[(2,6-디클로로-3-메틸페닐)아미노]벤조에이트ㆍHCl (P-47, 물 중에서), N-(2-티아조일)-4-N,N-디에틸아미노부티릴옥시-2-메틸-2H,1,2-벤조티아진-3-카복스아미드 1,1-디옥사이드ㆍHCl(P-52, 물 중에서)을 12시간 마다 사람 결장암 세포 이식된 부위(앞발 근처)에 국소적으로 적용하였다. 30일째에, 표 32b-1 및 표 32b-2에 나타낸 종양 크기 및 체중 데이타는, HPC가 체중 손실과 같이 부작용이 적은 효과적인 항종양제임을 나타내었다.
[표 32b-1] 30일째에 누드 마우스의 대조군 그룹 및 약물-처리된 그룹의 종양 크기 및 체중
Figure pat00073
[표 32b-2] 30일째에 누드 마우스의 약물-처리된 그룹의 종양 크기 및 체중
Figure pat00074
실시예 33. 유방암의 치료
25％ 에탄올 중의 약 0.8ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 암이 있는 유방 위에 1일에 2회씩 분무한다. 이 과정을 종양이 사라질 때까지 지속한다.
실시예 34. 유방암의 치료
유방암을 외과적으로 제거하거나 다른 치료요법을 사용하여 수축시킨다. 25％ 에탄올 중 약 0.8ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 암 근처의 피부 또는 신체의 특정 부위의 피부에 1일에 2회씩 적용한다. 당해 과정을 암이 재발하지 않는 것이 보장될 때까지(일생동안일 수 있음) 지속한다.
실시예 35. 전립선암의 치료
25％ 에탄올 중 약 0.8ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 암 근처의 피부에 1일에 2회씩 적용한다. 당해 과정을 암이 치유될 때까지 지속한다.
실시예 36. 전립선암의 치료
암을 외과적으로 제거하거나 다른 치료요법을 사용하여 수축시킨다. 25％ 에탄올 중 약 0.8ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 암 근처의 피부 또는 신체의 특정 부위의 피부에 1일에 2회씩 적용한다.
실시예 37. 폐암의 치료
25％ 에탄올 중 약 0.8ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 심장 위의 피부에 1일에 2회씩 적용하고 치료를 암이 치유될 때까지 지속한다.
실시예 38. 폐암의 치료
암을 외과적으로 제거하거나 다른 치료요법을 사용하여 수축시킨다. 25％ 에탄올 중 약 0.8ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 심장 위의 피부에 1일에 2회씩 적용하고 치료를 암이 치유될 때까지 지속한다.
실시예 39. 결장암의 치료
25％ 에탄올 중 약 0.8ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 항문 근처의 피부 또는 신체의 특정 부분의 피부에 1일에 2회씩 적용한다. 당해 과정을 암이 치유될 때까지 지속한다.
실시예 40. 결장암의 치료
암을 외과적으로 제거하거나 다른 치료요법을 사용하여 수축시킨다. 25％ 에탄올 중 약 0.8ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 항문 근처의 피부 또는 신체의 특정 부분의 피부에 1일에 2회씩 적용한다. 당해 과정을 암이 치유될 때까지 지속한다.
실시예 41. 피부암의 치료
25％ 에탄올 중 약 0.8ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 암이 있는 피부 또는 근처에 1일에 2회씩 적용한다. 당해 과정을 암이 치유될 때까지 지속한다.
실시예 42. 피부암의 치료
암을 외과적으로 제거하거나 다른 치료요법을 사용하여 수축시킨다. 25％ 에탄올 중 약 0.8ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 암이 있는 피부 또는 근처에 1일에 2회씩 적용한다. 당해 과정을 암이 치유될 때까지 지속한다.
실시예 43. 골암의 치료
25％ 에탄올 중 약 0.8ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 골암 근처의 피부에 1일에 2회씩 적용한다. 당해 과정을 암이 치유될 때까지 지속한다.
실시예 44. 골암의 치료
암을 외과적으로 제거하거나 다른 치료요법을 사용하여 수축시킨다. 25％ 에탄올 중 약 0.8ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 골암 근처의 피부 또는 신체의 특정 부분의 피부에 1일에 2회씩 적용한다. 당해 과정을 암이 치유될 때까지 지속한다.
실시예 45. 특정 종류의 암의 치료.
25％ 에탄올 중 약 0.8ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 암 근처의 피부 또는 신체의 특정 부분의 피부에 1일에 2회씩 적용한다. 당해 과정을 암이 치유될 때까지 지속한다.
실시예 46. 특정 종류의 암의 치료
암을 외과적으로 제거하거나 다른 치료요법을 사용하여 수축시킨다. 25％ 에탄올 중 약 0.8ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 암 근처의 피부 또는 신체의 특정 부분의 피부에 1일에 2회씩 적용한다. 당해 과정을 암이 치유될 때까지 지속한다.
실시예 47. 특정 종류의 암의 예방
암을 진 쌍둥이 자매 또는 형제를 가진 사람들, 흡연자, 암의 가족력이 있는 사람들, 암과 관련된 돌연변이 유전자를 가진 사람들과 같이 암에 걸릴 위험성이 높은 사람들에 있어서, 25％ 에탄올 중 약 0.5ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 특정 부분의 피부(부위를 매번 교체하여 피부에 대한 피해를 피한다)에 1일당 1회 또는 2회 분무한다.
실시예 48. NSAIA의 HPC의 항-혈전증 활성
체중이 3.0 내지 3.5 kg(6 내지 7개월령)인 18마리의 차이니즈 화이트 토끼(Chinese White rabbit)를 선택하고 3개의 그룹(대조군, P-1 및 P-10 그룹, n=6)으로 나누었다. 실험 1시간 전에, 정맥 혈액(1ml)을 멸균된 병으로 흡인시켜 응고시킴으로써 혈전을 제조하였다. 분획화 및 느린 분해를 피하기 위해, 자가혈액 응괴를 온도가 조절된(70℃) 증류수 속에서 10분 동안 안정화시켰다. 마취 후에, 대퇴부 정맥을 노출시키고 말단으로 분리시키고, 자가 혈액 응괴(0.05 g/kg)를, 먼저 분리한 대퇴부 정맥 속에 두었던 유치 카테터(indwelling catheter)(20GA)를 통해 주사하였다. 50 mg/kg의 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl 염(P-1, 25％ 에탄올 중 10％) 및 디에틸아미노에틸 아세틸살리실살리실레이트ㆍHCl 염(P-59, 25％ 에탄올 중 10％)를 토끼의 등에 1일에 2회 국소 적용하였다. 5일 후에, 토끼를 과량이 나트륨 아모바르비탈(60 mg/kg)의 정맥내 주사로 안락사시켰다. 폐 및 심장을 분리하여, 혈전이 폐 동맥속에 존재하는지를 관측하였다. 폐를 10％ 포르말린 속에 24시간 동안 침지시켰다. 폐쇄된 폐 동맥을 따라 연속적인 횡 단면을 파라핀-포매시키고 헤마톡실린-에오신으로 염색하였다.
대조군 그룹에서, 혈소판 혈전 및 혼합된 혈전이 주입된 응괴 주변에 둘러싸여 있었으며, 이는 큰 크기의 혈관 속에 존재하여 혈관 벽의 근접 방향 및 먼 방향 둘 다에서 펴져있었다. 이들 혈관내에는 내피 세포 및 섬유모세포의 과도한 증식이 존재하였다. 또한, 급성 폐 울혈이 존재하였다. P-1 및 P-59 그룹에서는, 폐 조직 및 혈관 벽이 둘 다 정상이었다. 상기 결과는, 혈전 활성 및 색전술-관련 혈전증 증식이 이들NSAIA의 HPC에 의해 예방되었음을 나타낸다. HPC는 뇌졸중, 심장 발작 및 장기 이식 거부의 주요 원인인 혈액 응괴를 예방하고 치료하는데 매우 유용할 수 있다.
실시예 49. 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍ시트르산 염의 항-혈전증 활성
최근 데이타는, 염증이 심장병과 관련되어 있으며 아스피린이 심장병을 예방하는데 광범위하게 사용됨을 제안하고 있다.
혈전증은 혈전증 형성 장비(YLS-14A, Shanong Academy of Medical Sciences, Shandong, China)를 사용함으로써 랫트에서 경동맥의 전기적 자극(3분 동안 1mA)으로 유도하였다. 랫트(스프라그 다울리, 25주령, 380 내지 450g)를 3개의 그룹으로 나누었는데, 그룹 A는 대조군 그룹, 그룹 B 및 C는 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트로 처리된 그룹이었다. 그룹 B에서, 100 mg/kg의 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl 염(수 중 10％)을 랫트의 면도한 등 피부(약 9 cm2, 털을 깍아서 제거하였다)에 수술 2시간 전 및 수술 1시간 후에 적용시킨 후, 50 mg/kg의 HPC를 랫트의 등에 1일에 2회 적용하였다. 그룹 C에는, 50 mg/kg의 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl를 랫트의 등에 수술 후 24시간 후로부터 시작하여 1일에 2회씩 적용하였다. 랫트의 운동 기능의 회복을 매일 평가하였다. 결과는 표49a 및 49b에 나타내었다. 표 49a에 나타낸 결과는, 아스피린이 출혈 문제없이 뇌졸중으로부터 랫트를 보호하였음을 나타낸다. 표 49b의 결과는, 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl이 출혈 문제없이 랫트 모델에서 뇌졸중 후로부터 마비를 회복시켰음을 나타낸다.
[표 49a] 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트에 의한 항-뇌졸중 활성
Figure pat00075
[표 49b] 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트에 의한 뇌졸중 영향의 완화
실시예 50. 뇌졸중의 치료.
25％ 에탄올중 약 0.8ml의 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 목, 가슴, 다리, 팔 또는 특정의 다른 부분의 피부(부위를 매번 교체하여 피부에 대한 피해를 피한다)에 1일 2회 분무한다. 상기 과정을 뇌졸중이 치유될 때까지(일생동안일 수 있음) 지속한다.
실시예 51. 뇌졸중의 예방.
과체중인 사람들, 뇌졸중을 가진 쌍둥이 자매 또는 형제가 있는 사람들, 뇌졸중의 가족력이 있는 사람들, 뇌졸중과 관련된 돌연변이 유전자를 가진 사람들과 같은, 뇌졸중에 걸릴 위험이 높은 사람들의 경우, 25％ 에탄올 중 약 0.5ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 특정 부분의 피부(부위를 매번 교체하여 피부에 대한 피해를 피한다)에 1일에 1회 또는 2회 분무한다.
실시예 52. 심장 발작의 치료
25％ 에탄올중 약 1.5ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 목, 가슴, 다리, 팔 또는 특정의 다른 부분의 피부(부위를 매번 교체하여 피부에 대한 피해를 피한다)에 1일 2회 분무한다. 상기 과정을 발작이 치유(일생동안일 수 있음)될 때까지 지속한다.
실시예 53. 심장 발작의 예방
과체중인 사람들, 심장 발작을 가진 쌍둥이 자매 또는 형제가 있는 사람들, 뇌졸중의 가족력이 있는 사람들, 심장 발작과 관련된 돌연변이 유전자를 가진 사람들과 같은, 심장 발작에 걸릴 위험이 높은 사람들의 경우, 25％ 에탄올 중 약 0.3ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 특정 부분의 피부(부위를 매번 교체하여 피부에 대한 피해를 피한다)에 1일에 1회 또는 2회 분무한다.
실시예 54 항-고혈압 활성
A) 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍ시트르산(디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트 시트르산 염)
20마리의 자발적인 고혈압 랫트(SLAC/SHR, 19주령, 300-350g)를 2개 그룹으로 무작위적으로 나누었다. 그룹 A에서는, 순수한 물(0.5ml)을 랫트의 등 피부(약 5 cm2, 털을 잘라 제거하였다)에 1일 1회씩 6주 동안 적용시켰다. 그룹 B에는, 50mg/kg의 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트 시트르산 염(수 중 10％)을 랫트의 등 피부(약 5 cm2, 털을 잘라 제거하였다)에 1일 1회 적용하였다. 결과를 표 54a에 나타내었다. 결과는, 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트의 HPC가 가장 강력한 항-고혈압 활성을 가진 것으로 나타났다.
[표 54a] 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍ시트르산의 항-고혈압 활성
Figure pat00077
B) 아테놀롤ㆍHCl 염
항-고혈압 환자의 혈압을 저혈압의 부작용 없이 1일 당 1ml의 순수한 물 중 100mg의 아테놀롤 HCl 염을 경피 투여함으로써 조절하였다. 20명의 고혈압 환자를 2개 그룹으로 나누었다. 그룹 A는 대조군 그룹(n=10, 1ml의 물을 환자의 심장에 1일에 1회 투여하였다)이고 그룹 B는 아테놀롤 처리된 그룹(n=10, 100 mg의 아테놀롤 HCl 염을 환자의 심장에 1일 1회 투여하였다)이었다. 결과를 표 54b에 나타내었다.
[표 54b] 경피 투여를 통한 아테놀롤 HPC의 항-고혈압 효과
Figure pat00078
실시예 55. 고혈압의 치료
25％ 에탄올 중 약 0.8ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 목, 가슴, 다리, 팔 또는 특정의 다른 부분의 피부(부위를 매번 교체하여 피부에 대한 피해를 피한다)에 1일 2회 분무한다. 상기 과정을 발작이 치유(일생동안일 수 있음)될 때까지 지속한다.
실시예 56. 고혈압의 치료
25％ 에탄올(pH를 HCl을 사용하여 4 내지 7로 조절한다) 중 약 1ml의 10％ 아테놀롤을 목, 가슴, 다리 또는 특정의 다른 부분의 피부(부위를 매번 교체하여 피부에 대한 피해를 피한다)에 1일 2회 분무한다.
실시예 57. 고혈압의 예방
과체중인 사람들, 고혈압이 있는 쌍둥이 자매 또는 형제가 있는 사람들, 고혈압의 가족력이 있는 사람들, 고혈압과 관련된 돌연변이 유전자를 가진 사람들과 같은, 고혈압에 걸릴 위험이 높은 사람들의 경우, 약 0.5ml의 25％ 에탄올 중 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 특정 부분의 피부(부위를 매번 교체하여 피부에 대한 피해를 피한다)에 1일에 1회 또는 2회 분무한다.
실시예 58. 근위축성 측삭 경화증(ALS), 안인두성 근이영양증(OPMD), 근긴장성 이영양증(MD), 뒤시엔느 근이영양증(DMD), 다발성근염(PM), 피부근염(DM), 봉입체근염(IBM), 및 기타 근육 장애의 치료.
근위축성 측삭 경화증(ALS)에서 세포 사멸의 발병기전은 글루타메이트-매개된 흥분 독성, 산화적 손상 및 세포자멸사를 포함할 수 있다. 척추 신경 및 별아교세포에 존재하는 시클로옥시게나제-2는 프로스타글란딘 E2의 합성을 촉매한다. 프로스타글란딘 E2는 별아교 세포로부터 글루타메이트 방출을 자극하는 반면, 시클로옥시게나제-2는 또한 프로-염증성 사이토킨, 반응성 산소종 및 유리 라디칼의 생산에 중요한 역활을 한다. 선택적인 시클로옥시게나제-2 억제제, 셀레콕시브를 사용한 치료는 ALS 마우스의 척수에서 프로스타글란딘 E2의 생산을 현저히 억제하였다. 셀레콕시브 치료는 쇠약 및 체중 감소의 개시를 현저히 지연시키고 생존률을 25％까지 연장시켰다. 치료된 ALS 마우스의 척수는 척추 뉴런의 상당한 보존을 나타내었으며 아스트로글리오시스(astrogliosis) 및 미세아교세포 활성화를 약화시켰다(문헌 [Merit. E. Cudkowicz, et al., Annals of neurology, 52, 771-778, 2002]). 이들 결과는, 시클로옥시게나제-2 억제가 ALS 환자에게 유리할 수 있음을 제안한다. 본원의 NSAIA의 HPC는 피부 및 신경 세포 막 장벽을 매우 높은 비율로 투과할 수 있으며(대부분의 NSAIA는 신경 세포를 효율적으로 투과할 수 없다), GI 관을 손상시키지 않으면서 경피적으로 투여될 수 있으므로, 이들 HPC는 근위축성 측삭 경화증(ALS), 안인두성 근이영양증(OPMD), 근긴장성 이영양증(MD), 뒤시엔느 근이영양증(DMD), 다발성근염(PM), 피부근염(DM) 및 봉입체근염(IBM)과 같은 근육 장애의 치료에 매우 촉망되는 제제이다.
근위축성 측삭 경화증(ALS), 안인두성 근이영양증(OPMD), 근긴장성 이영양증(MD), 뒤시엔느 근이영양증(DMD), 다발성근염(PM), 피부근염(DM) 및 봉입체근염(IBM), 및 기타 근육 장애의 치료를 위해, 25％ 에탄올 중 약 0.8ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 목, 가슴, 다리 또는 특정의 다른 부분의 피부(부위를 매번 교체하여 피부에 대한 피해를 피한다)에 1일 2회 분무한다.
실시예 59. 근위축성 측삭 경화증(ALS), 안인두성 근이영양증(OPMD), 근긴장성 이영양증(MD), 뒤시엔느 근이영양증(DMD), 다발성근염(PM), 피부근염(DM), 봉입체근염(IBM), 및 기타 근육 질환의 예방
특정의 하나 이상의 하기 질환이 있는 쌍둥이 자매 또는 형제가 있는 사람들, 특정의 하나 이상의 하기 질환의 가족력이 있는 사람들, 특정의 하나 이상의 하기 질환과 관련된 돌연변이 유전자를 가진 사람들과 같은, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 안인두성 근이영양증(OPMD), 근긴장성 이영양증(MD), 뒤시엔느 근이영양증(DMD), 다발성근염(PM), 피부근염(DM) 및 봉입체근염(IBM), 및 기타 근육 질환에 걸린 위험이 높은 사람들의 경우, 25％ 에탄올 중 약 0.5ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 특정 부분의 피부(부위를 매번 교체하여 피부에 대한 피해를 피한다)에 1일에 1회 또는 2회 분무한다.
실시예 60. 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl 염의 항-탈모 및 대머리 활성.
30마리의 병변이 있는 둔디 실험 대머리 랫트(Dundee experimental bald rat)(DEBR)를 3개의 그룹으로 배분하였다. 그룹 A(n=10) 랫트에게는 전신에 2ml의 순수한 물을 1일에 1회 10주 동안 제공하였다. 그룹 B(n=10) 랫트에는 50 mg/kg의 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트 시트르산(순수한 물 중 1％)을 전신에 1일에 1회 10주 동안 제공하였다. 그룹 C(n=10)에는 시클로스포린 A(CsA) (10 mg/kg으로 매일)를 10주 동안 경구 투여하였다. 치료되지 않은 대조군 그룹 A에서, 비히클 적용의 결과로 털 성장이 관측되지 않았고 털 손실이 지속되었다. 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트 시트르산 치료된 그룹 B에서는, 털이 전신에 걸쳐 2 내지 4주간 재성장하였다. 경구 CsA 그룹 C에서는, 털이 전신에 걸쳐 그룹 B의 것보다 훨씬 적은 비율(약 40％)로 2 내지 4주간 재성장하였다.
실시예 61. 대머리의 치료.
25％ 에탄올 중 약 0.3ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 머리의 상부 피부에 1일에 1회 또는 2회 분무하였다. 상기 과정을 대머리가 치유될 때까지(일생동안일 수 있음) 지속한다.
실시예 62. 모발 손실의 치료
25％ 에탄올 중 약 0.3ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 머리의 상부 피부에 1일에 1회 또는 2회 분무하였다. 상기 과정을 대머리가 치유될 때까지(일생동안일 수 있음) 지속한다.
실시예 63. 디에틸아민프로필 아세틸살리실레이트ㆍHCl 염의 항-백반증 활성.
20마리의 스미쓰 닭(Smyth chicken)(백반증의 동물 모델)을 2개 그룹으로 배치하였다. 그룹 A(n=10) 닭에게는 탈색된 병변상에 1ml의 순수한 물을 1일에 1회 10주 동안 제공하였다. 그룹 B(n=10)의 스미쓰 닭에게는 50mg/kg의 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트 시트르산(순수한 물 중 5％)을 탈색된 병변상에 1일에 1회 10주 동안 제공하였다. 치료되지 않은 대조군 그룹 A에서는, 병변이 악화되었고 깃털 손실이 지속되었다. 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트 시트르산 치료된 그룹 B에서는, 탈색된 병변이 사라지고 깃털이 3 내지 6주에 재성장하였다.
실시예 64. 백반증의 치료
25％ 에탄올 중 약 0.8ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 백반증이 있는 피부 또는 모발에 1일에 2회 분무하였다. 상기 과정을 백반증이 치유될 때까지(일생동안일 수 있음) 지속하였다.
실시예 65. 백반증의 예방
백반증이 있는 쌍둥이 자매 또는 형제가 있는 사람들, 백반증의 가족력이 있는 사람들, 백반증과 관련된 돌연변이 유전자를 가진 사람들과 같은, 백반증에 걸릴 위험이 높은 사람들의 경우, 25％ 에탄올 중 약 0.3ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 특정 부분의 피부(부위를 매번 교체하여 피부에 대한 피해를 피한다)에 1일에 1회 또는 2회 분무한다.
실시예 66. 알츠하이머 질환의 Tg2576 마우스 모델을 사용하여 시험한 디에틸아미노프로필 아세틸살리실레이트ㆍHCl의 항-알츠하이머 질환 활성
염증 메카니즘은 알츠하이머 질환의 병인론적 캐스케이드(pathogenetic cascade)에 있어서 중요한 매개인자인 것으로 제안되어 왔다(문헌 [McGeer PL, McGeer EG. The inflammatory response system of brain implications for the therapy of Alzheimer and other neurodegenerative diseases. Brain Res. Rev., 1995; 21: 195-218]). 문헌 [in't Veld et al., the New England Journal of Medicine, 2001; 345, 1515]의 연구에서, 이들은 거의 7년 동안 알츠하이머 질환의 위험이 있는 거의 7000명의 개인을 추적하였다. 이들의 결과는, NSAIA를 치매의 발병 전 적어도 2년 및 2년 이상 누적적으로 사용한 사람에서 상대적인 위험을 감소시킬 수 있음을 제안하였다. 치매의 발병 직전 수년 내에 NSAIA의 신경보호 능력이 중지되는 경우, 이들 화합물은 질환의 전구 단계에 있는 대부분의 사람들에서 질환의 진행에 대한 보호를 제공하지 않았다. 본 발명자들은 이러한 이유가, 손상된 신경 세포 주변의 조직이 흉터(반흔)를 형성하여 신경 세포를 추가의 손상으로부터 보호하기 때문인 것으로 여기고 있다. 대부분의 NSAIA는 뇌-혈관 및 신경 세포 장벽 투과율이 매우 낮아 흉터 장벽을 투과할 수 없다. 본원의 HPC는 매우 높은 피부, 혈액-뇌, 신경 세포 막 및 흉터 장벽 투과율을 가지므로 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환 및 기타 진행성 신경변성 질환의 치료에 매우 촉망되는 제제이다.
알츠하이머 질환(AD)의 병인론은 β-아밀로이드 펩티드(AβP) 형태와 치매의 임상 중증도 사이의 상당한 관련성을 나타낸다. 수년 동안, β-아밀로이드(Aβ) 형성의 억제제 및 이의 관련 신경독소 효과의 개발에 노력이 집중되어 왔다. 생체내 Aβ 축적에 대한 디에틸아미노프로필 아세틸살리실레이트ㆍHCl의 효과를 측정하기 위해, 본 발명자들은 디에틸아미노프로필 아세틸살리실레이트ㆍHCl(수 중 50mg/kg)을 AD의 Tg2576 마우스 모델에게 2개월에 걸쳐 경피 투여함으로써 AD의 병리학적 특징들 중의 하나인 검버섯의 수에 있어서 상당한, 중첩되지 않은 70 내지 80％의 감소를 초래하였다. 가족성 AD를 유발하는 스웨덴 돌연변이를 함유하는 사람 APP 유전자를 과발현하는 3개월령 암컷 유전자 전이 마우스(Tg2576 계통)를 생체내에서 디에틸아미노프로필 아세틸살리실레이트ㆍHCl의 효과를 시험하기 위해 사용하였다. 20마리의 Tg2576 마우스를 2개 그룹으로 나누었다. 그룹 A(n=10)에서, 0.2ml의 순수한 물을 마우스의 등에 1일에 1회 2개월 동안 경피 적용하였다. 그룹 B(n=10)에서, 0.2ml의 순수한 물중 50 mg/kg의 디에틸아미노프로필 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 마우스의 등에 1일에 1회 2개월 동안 적용하였다. 이후에, 동물을 사멸시키고 이들의 뇌를 분석을 위해 제거하였다. Aβ 분석을 위해, 반뇌를 70％ 포름산 속에서 150 mg의 조직/ml의 포름산 용액으로 다운스(dounce) 균질화하였다. 균질화물을 빙냉시킨 초원심분리기에 이전시킨 후 100,000g에서 1시간 동안 4℃에서 회전시켰다. 상층액을 수집하고 포름산 중화 완충액(1.0M 트리스 염기, 0.5M NaH2PO4, 및 0.05％ NaN3; 1:20)으로 ELISA에 의한 Aβ 정량화를 위해 중화시켰다. Aβ40 및 Aβ42를 ELISA로 분석하였다. 4개의 개개 실험을 수행하였다. 교차 연구를 비교하기 위하여, 개개의 연구를 위한 값은 각 연구에서 포함시킨 대조군 동물에 대해 수득한 값을 사용하여 표준화하였다. 값은 표준화 후 나타낸 n 값에 대한 평균 ± SE를 나타낸다. 표 66a에 나타낸 바와 같이, 디에틸아미노프로필 아세틸살리실레이트ㆍHCl (50mg/kg)의 경피 치료는 뇌에서 Aβ42 농도의 상당한 감소(70％)를 초래하였다.
[표 66a] Aβ42 농도에 대한 디에틸아미노프로필 아세틸살리실레이트ㆍHCl의 효과
Figure pat00079
Tg2576 마우스 모델에서의 연구는, 경피 투여된 50mg/kg의 디에틸아미노프로필 아세틸살리실레이트ㆍHCl가 2개월 투여시 이들 동물의 뇌에서 검출된 Aβ의 양의 상당한 감소(70％)를 초래함을 나타내었다. 디에틸아미노프로필 아세틸살리실레이트ㆍHCl의 경피 투여가 작용 결과에 유익한지를 측정하기 위하여, 본 발명자들은, 아밀로이드가 축적되면서 마우스가 학습 결핍으로 진행되는 알츠하이머 질환에 대한 유전자이전 모델에서 2개월의 디에틸아미노프로필 아세틸살리실레이트ㆍHCl(50 mg/kg)을 시험하였다. 당해 결과는, 디에틸아미노프로필 아세틸살리실레이트ㆍHCl이 알츠하이머 질환에 대한 당해 마우스 모델에서 일반적으로 발생하는 학습 및 노화-관련 기억 결핍으로부터 유전자이전 마우스를 보호하였음을 나타내었다. 디에틸아미노프로필 아세틸살리실레이트ㆍHCl(50mg/kg) 치료된 그룹에서, 모든 마우스는 작업 기억(working memory)의 방사상 팔 수-미로 시험(radial-arm water-maze test)에서 최적으로 수행하였으며 치료되지 않은 유전자이전 마우스는 기억 결핍을 나타낸다. 디에틸아미노프로필 아세틸살리실레이트ㆍHCl 치료된 유전자이전 마우스는 대조군 유전자이전 마우스의 것보다 더 우수한 인지 수행능을 나타내었으며, 궁극적으로 유전자이전되지 않은 마우스와 같이 잘 수행하였다. 따라서, 이러한 치료학적 접근은 알츠하이머성 치매를 예방하고 치료할 수 있다.
실시예 67. 알츠하이머 질환 및 기타 신경변성 질환의 치료
25％ 에탄올 중 약 0.8ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 알츠하이머 환자의 피부 또는 모발에 1일에 2회 분무하였다. 상기 과정을 알츠하이머 질환이 치유될 때까지(일생동안일 수 있음) 지속하였다.
실시예 68. 알츠하이머 질환 및 기타 진행성 신경변성 질환의 예방
알츠하이머 질환 및 기타 진행성 신경변성 질환이 있는 쌍둥이 자매 또는 형제가 있는 사람들, 알츠하이머 질환 및 기타 진행성 신경변성 질환의 가족력이 있는 사람들, 알츠하이머 질환 및 기타 진행성 신경변성 질환과 관련된 돌연변이 유전자를 가진 사람들과 같은, 알츠하이머 질환 및 기타 진행성 신경변성 질환에 걸릴 위험이 높은 사람들의 경우, 25％ 에탄올 중 약 0.3ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 특정 부분의 피부(부위를 매번 교체하여 피부에 대한 피해를 피한다)에 1일에 1회 또는 2회 분무한다.
실시예 69. 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl 염의 항-파킨슨 질환 활성을 MPTP-유도된 파킨슨 질환 마우스로 시험하였다.
30마리의 수컷 C57/BL6 마우스(24-26g)를 3개 그룹으로 나누었다. 그룹 A 마우스에는 0.4％ 나트륨 카복시메틸셀룰로즈(1일에 15ml/kg)를 7일 동안 복강 내 주사하였다. 그룹 B 및 C 마우스에는 N-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP, 1일에 30 mg/kg)을 7일 동안 복강내 주사하였다. 상기 마우스를 2개 그룹으로 나누었다. 그룹 A 및 B에서, 0.1ml의 순수한 물을 마우스 목에 1일에 1회씩 14일 동안 경피 적용하였다. 그룹 C에서는, 0.1ml의 물 중 30mg/kg의 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl 염을 마우스의 목에 1일에 1회씩 14일 동안 경피 적용하였다. 모든 마우스를 마지막 치료 후 사멸시키고 뇌 조직을 -80℃에서 신속하게 동결시켰다. 선조체내 도파민(DA)의 함량을 분광형광광도계(λEx=310 nm, λEm =390 nm, RF-5000), 5-HT(λEx=355 nm, λEm=495 nm), 및 노르아드레닐린(NA)(λEx=400 nm, λEm=500 nm)로 측정하였다. SN 중 말론디알데하이드(MDA)의 함량을 티오바르비투르산-반응으로 측정하여, LPO를 나타내고, 흑색질(SN)내 글루타티온(GSH)의 함량은 디티오니트로벤조산(DTNB) 측정을 기초로 하였다. 선조체 및 SN에서 GABA 및 Glu의 함량을 고 성능 아미노산 자가-분석기로 나타내었다. 당해 결과는 표 69a에 나타내었다. 선조체내 DA, NA, 및 5-HT의 함량에 있어서 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍ시트르산의 효과는 대조군 그룹(P<0.05, n=10)과 비교하여 MPTP 그룹에서 상당히 감소하였다. 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍ시트르산(30mg/kg 경피적으로)은 모델 그룹(P<0.05, n=10)과 비교하여 DA, NA 및 5-HT 함량을 증가시켰다(표 69a).
[표 69a] MPTP에 의해 유도된 PD 마우스의 선조체에서 DA, NA 및 5-HT 농도에 대한 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍ시트르산의 효과. n=10. 평균±SD. bP<0.05 대 대조군 그룹. eP<0.05 대 MPTP 그룹.
Figure pat00080
MDA 및 GSH의 함량에 대한 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍ시트르산의 효과.
모델 그룹에서 흑질 GSH의 수준은 현저하게 감소하였으며(P<0.01, n=10) 흑질 MDA의 함량은 대조군 그룹(P<0.01, n=10)에서의 것과 비교하여 증가하였다. 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍ시트르산은 MDA 수준을 현저히 감소시켰으나 PD 모델(P<0.01, n=10)에서 GSH 수준을 상대적으로 증가시켰다. 결과를 표 69b에 나타내었다.
[표 69b] MPTP에 의해 유도된 PD 마우스의 흑색질에서 GSH(㎍/g 단백질) 및 MDA(μmol/g 단백질)의 농도에 대한 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍ시트르산의 효과. n=10. 평균±SD. P<0.01 대 대조군 그룹 P<0.01 대 MPTP 그룹.
Figure pat00081
GABA 및 Glu의 함량에 대한 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍ시트르산의 효과.
MPTP는 선조체 GABA 수준(P<0.01, n=10)을 현저히 증가시킨 반면, 대조군과 비교하여 SN(P<0.05, n=10)에서 GABA를 감소시켰으며, 이는 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍ시트르산(30 mg/kg)에 의해 역전되었다. 그러나, 모다피닐은 MPTP에 의해 유도된 흑질선조체 Glu 방출의 증가를 변화시키지 않았다(표 69c).
[표 69c] MPTP에 의해 유도된 PD 마우스의 흑색질 및 선조체에서 GABA(μmol/g 습윤 조직) 및 Glu의 농도에 대한 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍ시트르산의 효과. n=10, 평균±SD. P<0.01 대 대조군 그룹. P>0.05, P<0.05, P<0.01 대 MPTP 그룹.
Figure pat00082
상기 결과는 MPTP 마우스에서 선조체 NA 및 5-HT의 함량이 정상 마우스의 것보다 현저히 낮았으며, 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트가 선조체 DA, NA, 및 5-HT 수준을 증가시켰음을 나타내었다. 이는 파킨슨 질환의 진행을 개선시키거나 역전시킬 수 있다. 본 발명자들의 결과는 또한, 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트가 PD 모델에서 선조체 GABA 방출을 억제하였음을 나타내었다. 결론적으로, 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트는 선조체 NA 및 5-HT의 항-산화 및 흑색질 GABA성 활성 조절에 의해 MPTP의 신경독성을 예방하였다. 이로써 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트는 파킨슨 질환을 치료하기 위한 가치있는 신경보호제일 수 있다.
실시예 70. 파킨슨 질환 및 관련 질환의 치료
25％ 에탄올 중 약 0.8ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 목, 얼굴 또는 특정 부분의 피부에 1일에 2회 분무하였다. 상기 과정을 질환이 치유될 때까지(일생동안일 수 있음) 지속하였다.
실시예 71. 파킨슨 질환 및 관련 질환의 예방
파킨슨 질환 및 관련 질환이 있는 쌍둥이 자매 또는 형제가 있는 사람들, 파킨슨 질환 및 관련 질환의 가족력이 있는 사람들, 파킨슨 질환 및 관련 질환과 관련된 돌연변이 유전자를 가진 사람들과 같은, 파킨슨 질환 및 관련 질환에 걸릴 위험이 높은 사람들의 경우, 25％ 에탄올 중 약 0.3ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 특정 부분의 피부(부위를 매번 교체하여 피부에 대한 피해를 피한다)에 1일에 1회 또는 2회 분무한다.
실시예 72. 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl의 항-녹내장 활성.
안구내압(IOP)을 감소시키기 위한 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl의 능력을 앞서 시행된 레이저 섬유주성형술에 의해 생성된 안구 고혈압이 있는 고양이에서 평가하였다. IOP를 희석된 프로파라카인을 사용하여 각막을 약간 마취시킨 후 공기안압계로 측정하였다. 14마리의 고양이를 2개 그룹으로 나누었다. 기본선 IOP를 시험 화합물 수용액으로 처리하기 전에 측정하였다. 그룹 A에서는, 0.5ml의 물을 고양이의 눈 주변 부위(외부)에 1일에 2회 10일 동안 경피 적용하였다. 그룹 B에서는, 30 mg/kg의 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 고양이의 눈 주변 부위(외부)에 1일에 2회 10일 동안 적용하였다. 표 72에 나타낸 결과는, HPC 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl이 동물 모델에서 강력한 항-녹내장 활성을 가짐을 입증한다.
[표 72] 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl에 의한 안구내압 감소
Figure pat00083
디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl은 동물 모델에서 매우 강력한 항-녹내장 활성을 나타내었다.
실시예 73. 녹내장의 치료.
25％ 에탄올 중 약 0.3ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 눈 근처의 피부에 1일에 2회 적용하였다. 상기 과정을 질환이 치유될 때까지(일생동안일 수 있음) 지속하였다.
실시예 74. 백내장의 치료.
25％ 에탄올 중 약 0.3ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 눈 근처의 피부에 1일에 2회 적용하였다. 상기 과정을 질환이 치유될 때까지(일생동안일 수 있음) 지속하였다.
실시예 75. 백내장의 예방
백내장이 있는 쌍둥이 자매 또는 형제가 있는 사람들, 백내장의 가족력이 있는 사람들, 백내장과 관련된 돌연변이 유전자를 가진 사람들과 같은, 백내장에 걸릴 위험이 높은 사람들의 경우, 25％ 에탄올 중 약 0.3ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 눈 근처의 피부에 1일에 1회 또는 2회 적용한다.
실시예 76. NSAIA의 HPC는 마우스의 수명을 증가시킨다.
NSAIA는 세포 막, 특히 뇌 세포 및 신경세포를 매우 효과적으로 투과할 수 없고 일반적인 순환에 너무 오랫동안 머물러서 대부분의 약물이 "작용 부위"로 도달하기 전에 장내 점막, 간, 신장 및 폐에 의해 대사될 것이므로 위에서 기술한 병태의 치료에 매우 효과적이지 않거나 심각한 부작용을 가진다. 이러한 상황은 매우 낮은 약리학적 효과를 나타낼 뿐 아니라, 신체의 장 점막, 간, 신장, 폐 및 기타 부분에서 독성 문제를 유발한다. 본원의 HPC는 생체 장벽을 통과할 수 있으며 모 약물보다 더 효과적이다. 정상 약물 용량의 10분의 몇 또는 100분의 몇이 요구되며 부작용이 훨씬 적게 유발될 것이다. 이는 경피 약물 전달에만 유리한 것이 아니라, 어떠한 약물 전달 시스템(예를 들명, 경구, 피하, 근육내, 흡입 및 비강)에도 유리할 것이며 이들 각각의 모 약물에 의해 치료될 수 있는 것보다 더 많은 병태 및 심지어 이들 각각의 모 약물에 의해 치료될 수 없는 일부 병태도 치료할 수 있다.
증가된 염증 및 지연된 대사는 사람 및 동물 노화 과정에 대해 2개의 주요 기여인자인 것으로 여겨진다. 하나 이상의 생체 막을 투과할 수 있고 매우 강력한 소염 활성을 나타내는 아스피린 및 다른 NSAIA의 HPC는 동물의 수명을 증가시킬 수 있다.
60마리의 마우스(10주령, 30.3±3.5 g)을 그룹 A 및 B로 나누었다. 그룹 A(n=30)에서, 0.05ml의 증류수(약 2 cm2)를 마우스의 등에 1일에 1회 적용하였다. 그룹 B(n=30)에서, 0.05ml의 물(10％) 중 0.5mg의 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트 시트르산(아스피린의 HPC)을 마우스의 등(약 2 cm2)에 1일에 1회 적용하였다. 그 결과, 아스피린 HPC가 마우스의 수명을 27％ 증가시키는 것으로 나타났다(표 76).
[표 76] 경피 투여된 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트 시트르산의 항-노화 효과
Figure pat00084
실시예 77. 항-노화의 치료 및 수명 연장
25％ 에탄올 중 약 0.4ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 특정 부분의 피부에 1일에 2회 분무하였다. 당해 과정을 일생 동안 지속한다.
실시예 78. 크론병 및 기타 자가면역 장애의 치료
25％ 에탄올 중 약 0.7ml의 8％ N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 항문, 복부 또는 신체의 특정 부분 주변에 1일에 2회 분무하였다. 병태가 사라질 때까지(일생동안일 수 있음) 상기 치료를 지속한다.
실시예 79. 크론병 및 기타 자가면역 장애의 예방
크론병 및 기타 자가면역 장애가 있는 쌍둥이 자매 또는 형제가 있는 사람들, 크론병 및 기타 자가면역 장애의 가족력이 있는 사람들, 크론병 및 기타 자가면역 장애와 관련된 돌연변이 유전자를 가진 사람들과 같은, 크론병 및 기타 자가면역 장애에 걸릴 위험이 높은 사람들의 경우, 25％ 에탄올 중 약 0.3ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 특정 부분의 피부(부위를 매번 교체하여 피부에 대한 피해를 피한다)에 1일에 1회 또는 2회 적용한다.
실시예 80. 갑상선 항진증의 치료
25％ 에탄올 중 약 0.7ml의 8％의 N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 목 또는 신체의 특정 부분에 1일에 2회 분무하였다. 갑상선 항진 병태가 사라질 때까지(일생동안일 수 있음) 상기 치료를 지속한다.
실시예 81. 갑상선 항진증의 예방
갑상선 항진증 및 기타 자가면역 장애가 있는 쌍둥이 자매 또는 형제가 있는 사람들, 갑상선 항진증 및 기타 자가면역 장애의 가족력이 있는 사람들, 갑상선 항진증 및 기타 자가면역 장애와 관련된 돌연변이 유전자를 가진 사람들과 같은, 갑상선 항진증 및 기타 자가면역 장애에 걸릴 위험이 높은 사람들의 경우, 25％ 에탄올 중 약 0.3ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 특정 부분의 피부(부위를 매번 교체하여 피부에 대한 피해를 피한다)에 1일에 1회 또는 2회 분무한다.
실시예 82. 자가면역 간 염증, 간 섬유증 및/또는 간경화의 치료
25％ 에탄올 중 약 0.7ml의 8％ N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 복부 또는 특정 부분에 1일에 2회 분무하였다. 자가면역 간 염증, 간 섬유증 및/또는 간경화 병태가 사라질 때까지(일생동안일 수 있음) 상기 치료를 지속한다.
실시예 83. 자가면역 간 염증, 간 섬유증 및/또는 간경화의 예방
자가면역 간 염증, 간 섬유증 및/또는 간경화가 있는 쌍둥이 자매 또는 형제가 있는 사람들, 자가면역 간 염증, 간 섬유증 및/또는 간경화의 가족력이 있는 사람들, 자가면역 간 염증, 간 섬유증 및/또는 간경화과 관련된 돌연변이 유전자를 가진 사람들과 같은, 자가면역 간 염증, 간 섬유증 및/또는 간경화에 걸릴 위험이 높은 사람들의 경우, 25％ 에탄올 중 약 0.3ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 복부 또는 특정 부분의 피부(부위를 매번 교체하여 피부에 대한 피해를 피한다)에 1일에 1회 또는 2회 분무한다.
실시예 84. 낭성 섬유증, 폐 섬유증, 췌장 섬유증, 비장 섬유증, 위장 섬유증 및 기타 기관 섬유증의 치료
25％ 에탄올 중 약 0.7ml의 8％ N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 영향받은 기관 근처 피부 또는 신체의 특정 부분의 피부에 1일에 2회 분무하였다. 낭성 섬유증, 폐 섬유증, 췌장 섬유증, 비장 섬유증, 위장 섬유증 및 기타 기관 섬유증 병태가 사라질 때까지(일생동안일 수 있음) 상기 치료를 지속한다.
실시예 85. 낭성 섬유증, 폐 섬유증, 췌장 섬유증, 비장 섬유증, 위장 섬유증 및 기타 기관 섬유증의 예방
낭성 섬유증, 폐 섬유증, 췌장 섬유증, 비장 섬유증, 위장 섬유증 및 기타 기관 섬유증이 있는 쌍둥이 자매 또는 형제가 있는 사람들, 낭성 섬유증, 폐 섬유증, 췌장 섬유증, 비장 섬유증, 위장 섬유증 및 기타 기관 섬유증의 가족력이 있는 사람들, 낭성 섬유증, 폐 섬유증, 췌장 섬유증, 비장 섬유증, 위장 섬유증 및 기타 기관 섬유증과 관련된 돌연변이 유전자를 가진 사람들과 같은, 낭성 섬유증, 폐 섬유증, 췌장 섬유증, 비장 섬유증, 위장 섬유증 및 기타 기관 섬유증에 걸릴 위험이 높은 사람들의 경우, 25％ 에탄올 중 약 0.3ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 특정 부분의 피부(부위를 매번 교체하여 피부에 대한 피해를 피한다)에 1일에 1회 또는 2회 분무한다.
실시예 86. 담석의 치료
담즙이 너무 많은 양의 콜레스테롤을 함유하고 충분한 담즙 염을 함유하지 않는 경우 콜레스테롤 담석으로 발전한다. 담즙 관 염증은 담석의 형성에 매우 중요한 역활을 할 수 있다. NSAIA의 HPC는 혈액 지질 수준을 낮출 수 있으며 소염 활성을 갖는다. 담석의 치료 중 하나는: 25％ 에탄올 중 약 0.7ml의 8％ N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 복부 또는 신체의 특정 부분에 1일에 2회 분무하는 것이다. 당해 치료는 담석이 사라질 때까지 지속한다.
실시예 87. 광선 각화증의 치료
25％ 에탄올 중 약 0.7ml의 8％ N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 광선 각화증이 있는 피부 또는 신체의 특정 부분에 1일에 2회 분무하였다. 광선 각화증이 치유될 때까지 상기 치료를 지속한다.
실시예 88. 광선 각화증의 예방
광선 각화증이 있는 쌍둥이 자매 또는 형제가 있는 사람들, 장기간 실외에서 작업하는 사람들과 같은, 광선 각화증에 걸릴 위험이 높은 사람들의 경우, 25％ 에탄올 중 약 0.4ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 특정 부분의 피부(부위를 매번 교체하여 피부에 대한 피해를 피한다)에 1일에 1회 또는 2회 분무한다.
실시예 89. 비정상적 혈관 피부 병변, 점, 모반, 피부연성섬유종, 검버섯(간 반점), 및 기타 피부 질환의 치료
25％ 에탄올 중 약 0.7ml의 8％ N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 영향받은 피부 또는 신체의 특정 부분에 1일에 2회 분무하였다. 피부 질환이 치유될 때까지 상기 치료를 지속한다.
실시예 90. 알레르기 비염(비 알레르기), 알레르기성 눈, 알레르기 습진(아토피성 피부염), 두드러기, 알레르기성 쇼크(아나필락시스 또는 아나필락시스성 쇼크), 및/또는 기타 알레르기(이들은 꽃가루, 먼지 진드기, 곰팡이, 비듬, 음식물, 약물 및/또는 기타 알레르기유발원에 의해 유발될 수 있다)의 치료
25％ 에탄올 중 약 0.7ml의 8％ N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 영향받은 부위 또는 특정 부분에 1일 2회 분무하였다. 상기 치료를 알레르기 비염(비 알레르기), 알레르기성 눈, 알레르기 습진(아토피성 피부염), 두드러기, 알레르기성 쇼크(아나필락시스 또는 아나필락시스성 쇼크), 및/또는 기타 알레르기(이들은 꽃가루, 먼지 진드기, 곰팡이, 비듬, 음식물, 약물 및/또는 기타 알레르기유발원에 의해 유발될 수 있다)이 치유될 때까지 지속한다.
실시예 91. 보다 긴 건강한 삶을 위한 치료
25％ 에탄올 중 약 0.4ml의 8％ N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 특정 부분에 1일에 2회 분무한다. 치료를 일생 동안 지속한다.
실시예 92. 여드름, 낭포성 여드름, 고름이 차 있거나 불그스레한 타박상, 면포, 구진, 농포, 소절, 표피양 낭종, 위축털각화증 및 기타 피부 질환의 치료;
25％ 에탄올 중 약 0.5ml의 8％ N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 영향받은 피부 또는 특정 부분에 1일에 2회 분무한다. 여드름, 낭포성 여드름, 고름이 차있거나 불그스레한 타박상, 면포, 구진, 농포, 소절, 표피양 낭종, 위축털각화증 및 기타 피부 질환이 치유될 때까지 상기 치료를 지속한다.
실시예 93. 피부 처짐, 주름, 눈가의 잔주름, 살색의 피부 반점, 장미증, 치료 후 피부, 및 기타 피부 질환의 치료
25％ 에탄올 중 약 0.7ml의 8％ N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 영향받은 피부 또는 특정 부분에 분무한다. 피부 처짐, 주름, 눈가의 잔주름, 살색의 피부 반점, 장미증, 치료 후 피부 및 기타 피부 질환이 치유될 때까지 상기 치료를 지속한다.
실시예 94. 더 건강한 피부를 위한 치료
25％ 에탄올 중 약 0.4ml의 8％ N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 특정 부분에 1일에 2회 분무하였다. 상기 치료를 일생 동안 지속한다.
실시예 95. 황반 변성 및 노화-관련 황반 변성(AMD)에 대한 치료
25％ 에탄올 중 약 0.7ml의 8％의 N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 영향받은 부위 근처 피부 또는 특정 부분에 1일에 2회 분무하였다. 상기 병태가 치유될 때까지 상기 치료를 지속한다.
실시예 96. 급성 및 만성 기침에 대한 치료
25％ 에탄올 중 약 0.7ml의 8％ N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 목(인후 근처) 또는 특정 부분에 1일에 2회 분무하였다. 상기 병태가 치유될 때까지 상기 치료를 지속한다.
실시예 97. 근위축성 측삭 경화증(ALS), 안인두성 근이영양증(OPMD), 근긴장성 이영양증(MD), 뒤시엔느 근이영양증(DMD), 다발성근염(PM), 피부근염(DM) 및 봉입체근염(IBM), 및 기타 근육 질환의 치료
근위축성 측삭 경화증(ALS)에 있어서 세포 사멸의 발병기전은 글루타메이트-매개된 흥분독성, 산화적 손상, 및 세포자멸사를 포함할 수 있다. 척수 뉴런 및 별아교세포내에 존재하는 시클로옥시게나제-2는 프로스타글란딘 E2의 합성을 촉매한다. 프로스타글란딘 E2는 별아교세포로부터 글루타메이트 방출을 자극하는 반면, 시클로옥시게나제-2는 또한 전구-염증성 사이토킨, 반응성 산소 종, 및 유리 라디칼의 생산에서 중요한 역활을 담당한다. 선택적인 시클로옥시게나제-2 억제제, 셀레콕시브를 사용한 치료는 ALS 마우스에서 척수내 프로스타글란딘 E2의 생산을 현저히 억제하였다. 셀레콕시브 치료는 쇠약 및 체중 감소의 발생을 상당히 지연시키며 생존률을 25％까지 연장하였다. 치료한 ALS 마우스의 척수는 척수 뉴런의 현저한 보존을 나타내었으며 별아교세포증 및 미세아교세포 활성화를 약화시켰다(문헌 [Merit. E. Cudkowicz, et al., Annals of neurology, 52, 771-778, 2002]). 이들 결과는, 시클로옥시게나제-2 억제가 ALS 환자에서 유리할 수 있음을 제안한다. 본원의 NSAIA의 HPC는 피부 및 신경 세포 막 장벽을 매우 높은 비율로 투과할 수 있으며(대부분의 NSAIA는 신경 세포를 효과적으로 투과할 수 없다), GI 관을 손상시키지 않고 경피적으로 투여될 수 있으므로, 이들 HPC는 근위축성 측삭 경화증(ALS), 안인두성 근이영양증(OPMD), 근긴장성 이영양증(MD), 뒤시엔느 근이영양증(DMD), 다발성근염(PM), 피부근염(DM) 및 봉입체근염(IBM), 및 기타 근육 질환의 치료에 매우 촉망되는 제제이다. 상기 질환에 대한 치료들 중 하나는 25％ 에탄올 중 약 0.7ml의 8％ N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 목, 두부, 얼굴, 심장 또는 특정 부분에 1일에 2회 분무한다. 상기 병태가 사라질 때까지(일생동안일 수 있음) 상기 치료를 지속한다.
실시예 98. 근위축성 측삭 경화증(ALS), 안인두성 근이영양증(OPMD), 근긴장성 이영양증(MD), 뒤시엔느 근이영양증(DMD), 다발성근염(PM), 피부근염(DM), 봉입체근염(IBM), 및 기타 근육 질환의 예방
근위축성 측삭 경화증(ALS), 안인두성 근이영양증(OPMD), 근긴장성 이영양증(MD), 뒤시엔느 근이영양증(DMD), 다발성근염(PM), 피부근염(DM) 및 봉입체근염(IBM), 및 기타 근육 질환이 있는 쌍둥이 자매 또는 형제가 있는 사람들, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 안인두성 근이영양증(OPMD), 근긴장성 이영양증(MD), 뒤시엔느 근이영양증(DMD), 다발성근염(PM), 피부근염(DM), 봉입체근염(IBM), 및 기타 근육 질환의 가족력이 있는 사람들, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 안인두성 근이영양증(OPMD), 근긴장성 이영양증(MD), 뒤시엔느 근이영양증(DMD), 다발성근염(PM), 피부근염(DM), 봉입체근염(IBM), 및 기타 근육 질환과 관련된 돌연변이 유전자를 가진 사람들과 같은, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 안인두성 근이영양증(OPMD), 근긴장성 이영양증(MD), 뒤시엔느 근이영양증(DMD), 다발성근염(PM), 피부근염(DM), 봉입체근염(IBM), 및 기타 근육 질환에 걸릴 위험이 높은 사람들의 경우, 25％ 에탄올 중 약 0.3ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 특정 부분의 피부(부위를 매번 교체하여 피부에 대한 피해를 피한다)에 1일에 1회 또는 2회 적용한다.
실시예 99. 장기 이식 거부의 치료
이식 거부는, 이식된 기관 또는 조직이 이식 수용체의 신체에 의해 허용되지 않는 경우 발생한다. 이는, 수용체의 면역계가 이식된 기관 또는 조직을 공격하는 개념으로 설명된다. 이는, 면역계의 목적이 신체내 외부 물질을 구별하여 세균 및 바이러스와 같은 감염 유기체를 파괴하려는 시도와 같이, 이를 파괴하려는 시도로 인하여 발행하는 것으로 예측된다. 가능한 경우에, 이식 거부는 대부분의 적절한 공여체-수용체 매치를 측정하기 위한 혈청형구분을 통해서 및 심각한 부작용을 갖는 면역억제 약물의 사용을 통해서 감소시킬 수 있다. 급성 거부는 일반적으로 이식 후 1주일째(즉시 발생하는 초급성 거부와 반대되는 것으로서)에 발생할 수 있다. 급성 거부의 위험은 이식 후 처음 3개월에서 가장 높다. 그러나, 급성 거부는 이식 후 수개월 내지 수년에 발생할 수도 있다. 급성 거부의 단일 에피소드(episode)는 인지되고 신속히 치료되는 경우에는 걱정에 대한 원인이 아니며, 거의 기관 기능상실을 초래하지는 않는다. 그러나, 재발하는 에피소드는, 거부가 이식된 조직에 대한 만성 염증 및 면역 반응에 기인한 만성 거부와 관련된다. 면역억제제 약물의 장기간 사용은 심각한 부작용을 유발할 것이다. 정상 NSAIA는 약간의 용도를 가지며 고 용량의 NSAIA는 또한 심각한 부작용을 유발할 것이다. 본원의 NASIA의 HPC는 기관 이식 거부의 치료를 위한 우수한 선택일 수 있다.
A) 팔 이식 거부의 치료 및 예방
25％ 에탄올 중 약 0.7ml의 8％ N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl 및 25％ 에탄올 중 0.1ml의 1％ N,N-디에틸아미노에틸 2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7-클로로퀴놀린-2-일)에테닐]페닐]-3-[2-(2-히드록시프로판-2-일)페닐]프로필]설파닐메틸]시클로프로필]아세테이트ㆍHCl 염(몬테루카스트의 HPC)을 신체의 팔 및 기타 부분 피부에 1일에 2회 분무한다. 거부가 중지될 때까지(일생동안일 수 있음) 상기 치료를 지속한다.
B) 팔 이식 거부의 치료 및 예방
25％ 에탄올 중 약 0.7ml의 8％ N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 팔 또는 다른 부분의 피부에 1일에 2회 분무한다. 상기 거부가 중지될 때까지(일생동안일 수 있음) 상기 치료를 지속한다.
C) 다리 이식 거부의 치료 및 예방
25％ 에탄올 중 약 0.7ml의 8％ N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl및 25％ 에탄올 중 0.1ml의 1％ N,N-디에틸아미노에틸 2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7-클로로퀴놀린-2-일)에테닐]페닐]-3-[2-(2-히드록시프로판-2-일)페닐]프로필]설파닐메틸]시클로프로필]아세테이트ㆍHCl염(몬테루카스트의 HPC)을 신체의 다리 또는 다른 부분의 피부에 1일에 2회 분무한다. 상기 거부가 중지될 때까지(일생동안일 수 있음) 상기 치료를 지속한다.
D) 얼굴 이식 거부의 치료
25％ 에탄올 중 약 0.7ml의 8％ N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 얼굴 또는 다른 부분의 피부에 1일에 2회 분무한다. 상기 거부가 중지될 때까지(일생동안일 수 있음) 상기 치료를 지속한다.
E) 피부 이식 거부의 치료 및 예방
25％ 에탄올 중 약 0.7ml의 8％ N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl를 신체의 이식된 피부 또는 다른 부분의 피부에 1일에 2회 분무한다. 상기 거부가 중지될 때까지(일생동안일 수 있음) 상기 치료를 지속한다.
F) 폐 이식 거부의 치료 및 예방
25％ 에탄올 중 약 0.7ml의 8％ N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl및 25％ 에탄올 중 0.1ml의 1％ N,N-디에틸아미노에틸 2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7-클로로퀴놀린-2-일)에테닐]페닐]-3-[2-(2-히드록시프로판-2-일)페닐]프로필]설파닐메틸]시클로프로필]아세테이트ㆍHCl 염(몬테루카스트의 HPC)을 신체의 심장 또는 다른 부분의 피부에 1일에 2회 분무한다. 상기 거부가 중지될 때까지(일생동안일 수 있음) 상기 치료를 지속한다.
G) 폐 이식 거부의 치료 및 예방
25％ 에탄올 중 약 0.7ml의 8％ N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl 및 1 mg의 N,N-디에틸아미노에틸 2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7-클로로퀴놀린-2-일)에테닐]페닐]-3-[2-(2-히드록시프로판-2-일)페닐]프로필]설파닐메틸]시클로프로필]아세테이트ㆍHCl 염(몬테루카스트의 HPC)을 폐 및/또는 상부 호흡기 관 내에 1일에 2회 흡인시킨다. 상기 거부가 중지될 때까지(일생동안일 수 있음) 상기 치료를 지속한다.
H) 간 이식 거부의 치료 및 예방
25％ 에탄올 중 약 0.7ml의 8％ N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl및 25％ 에탄올 중 0.1ml의 1％ N,N-디에틸아미노에틸 2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7-클로로퀴놀린-2-일)에테닐]페닐]-3-[2-(2-히드록시프로판-2-일)페닐]프로필]설파닐메틸]시클로프로필]아세테이트ㆍHCl 염(몬테루카스트의 HPC)을 간 주변의 피부 또는 신체의 다른 부분의 피부에 1일에 2회 분무한다. 상기 거부가 중지될 때까지(일생동안일 수 있음) 상기 치료를 지속한다.
I). 신장 이식 거부의 치료 및 예방
25％ 에탄올 중 약 0.7ml의 8％ N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신장 주변의 피부 또는 신체의 다른 부분의 피부에 1일에 2회 분무한다. 상기 거부가 중지될 때까지(일생동안일 수 있음) 상기 치료를 지속한다.
실시예 100. 골다공증의 치료
골다공증은 골절의 증가된 위험을 초래하는 골의 질환이다. 골다공증에서, 골 무기질 밀도(BMD)는 감소되고, 골 미세구조가 파괴되며, 골내 단백질의 양 및 다양성이 변경된다. 에이코사노이드 및 일터루킨의 국소적 생산은 골 전환, 및 이들 매개인자의 과도하거나 감소된 생산의 조절에 관여하는 것으로 고려된다 (문헌 [Raisz L (2005). J Clin Invest 115 (12): 3318-25]). 골 형성 및 골 재흡수는 골모세포의 활성에 의해 생리학적으로 조절되며 이들 활성에 있어서 파골세포 불균형은 각종의 호르몬 또는 염증성 교란으로부터 유발되어 골다공증에서와 같이 감소된 골 질량, 또는 골화석증에서 증가된 골 질량에 의해 특징화되는 골격 이상증을 초래한다 (문헌 [Yang, S., Chen, W., Stashenko, P. and Li, Y-P, Journal of Cell Science. Oct. 1; 120:3362-71, (2007)]). 치주염 및 치수/치근단주위 질환과 같은 경구 감염은 보다 광범위한 감염에 대해 숙주를 보호하지만, 국재화된 조직 및 골 파괴의 비용에서도 이렇게 작용하는 선천적이고 적응성인 면역 반응을 유발한다. 이들 및 다른 병태에서 골 손실은 파골세포에 의해 매개된다(문헌 [Battaglino R, etc. J. Cell Biochem. 200(6):1387-94(2007)]). NSAIA는 소염 활성을 가지므로, NSAIA의 HPC는 사람 및 동물에서 골다공증, 파제트병, 골 전이, 치주염, 및 류마티스 관절염의 치료에 사용될 수 있다. 나타나는 임상 및 분자 현상은, 염증이 또한 골 변환에 상당한 영향을 발휘하여 골다공증을 유발함을 제안한다. 다수의 전구염증성 사이토킨이 골모세포 및 파골세포의 조절에 관여하며 활성화된 면역 프로파일을 향한 이동은 중요한 위험 인자인 것으로 가설이 세워져 있다. 노화, 및 또한 다른 병리학적 병태의 만성 염증 및 면역계 리모델링 특성은 일반적으로 골다공증과 관련되어 있으며, 결정적인 병인론적 인자일 수 있다(문헌 [Lia Ginaldi, Maria Cristina Di Benedetto, and Massimo De Martinis (2005). Immunity & ageing, 2:14]). NSAIA의 HPC는 부작용이 거의 없거나 전혀 없이 골다공증의 치료에 사용될 수 있다.
실시예 101. 골다공증의 치료
25％ 에탄올 중 약 0.8ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 다리, 팔 또는 특정의 다른 부분의 피부(위치를 매번 교체하여 피부에 대한 피해를 피한다)에 1일에 2회 분무한다. 골다공증이 치유될 때까지(일생동안일 수 있음) 상기 치료를 지속한다.
실시예 102. 골다공증의 치료
25％ 에탄올 중 약 0.8ml의 8％ 디에틸아미노에틸 2-(ρ-이소부틸페닐)프로피오네이트ㆍHCl을 다리, 팔 또는 기타 다른 부분의 피부(위치를 매번 교체하여 피부에 대한 피해를 피한다)에 1일에 2회 분무한다. 골다공증이 치유될 때까지(일생동안일 수 있음) 상기 치료를 지속한다.
실시예 103. 골다공증의 치료
25％ 에탄올 중 약 0.8ml의 8％ 디에틸아미노에틸 1-메틸-5-(4-메틸벤조일)-1H-피롤-2-아세테이트ㆍHCl염을 다리, 팔 또는 기타 다른 부분의 피부(위치를 매번 교체하여 피부에 대한 피해를 피한다)에 1일에 2회 분무한다. 골다공증이 치유될 때까지(일생동안일 수 있음) 상기 치료를 지속한다.
실시예 104. 골다공증의 예방
고령인 사람들, 골다공증이 있는 쌍둥이 자매 또는 형제가 있는 사람들, 골다공증의 가족력이 있는 사람들, 골다공증과 관련된 돌연변이 유전자를 가진 사람들과 같은, 골다공증에 걸릴 위험이 높은 사람들의 경우, 25％ 에탄올 중 약 0.3ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 신체의 특정 부분의 피부(부위를 매번 교체하여 피부에 대한 피해를 피한다)에 1일에 1회 또는 2회 적용한다.
실시예 105. 복숭아 나무에서 N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트 및/또는 N,N-디에틸아미노에틸 자스모네이트ㆍ시트르산의 항바이러스, 항-진균 및 항-곤충 활성.
240 복숭아 나무를 4개 그룹으로 분리한다. 토지 준비 및 비료의 사용에 관한 모든 밭 작업은 모든 그룹에 대해 동일하였다. 그룹 A(n=60)는 화학적 처리를 하지 않은 대조군 그룹이었다. 그룹 B(n=60)는 정상적인 살진균제 및 살곤충제 처리된 그룹이었다. 그룹 C(n=60)는 N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트 및 일부 살곤충제로 처리하였다. 그룹 D(n=60)는 N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트 및 N,N-디에틸아미노에틸 자스모네이트ㆍ시트르산 처리된 그룹이었다. 그룹 A에서, 복숭아나무잎오갈병(Peach Leaf Curl), 복숭아나무검은점무늬병(Peach Scab), 복숭아나무잿빛무늬병(Brown Rot), 블랙 노트(Black Knot) 및 기타 진균병이 발견되었으며, 상이한 규모의 곤충, 쇼톨 보러(Shothole Borer), 복숭아나무 보러(Peach tree Borer), 레써 봉숭아나무 보러(Lesser Peachtree Borer), 복숭아순나방 및 기타 질환 및 곤충이 발견되었다. 어떠한 우수한(식용가능한) 과일이 수확되지 않았다. 그룹 B에서, 50kg의 물 중 100g의 페르밤(ferbam)[철 트리스(디메틸디티오카바메이트)] 76％ 습윤가능한 분말(WP)을 그룹 B 복숭아 나무에 11월 15일자로 적용하고; 50kg의 물 중 160g의 농업용 석회 및 80g의 황 95％ WP를 그룹 B 복숭아 나무에 12월 15일자로 적용하고; 50kg의 물 중 100g의 다코닐 2787(클로로탈로닐)을 그룹 B의 복숭아 나무에 3월 1일자로 적용하고; 50kg의 물 중 80g의 디페노코나졸[30％ 유화가능한 농축물(EC)] 및 80g의 프로피코나졸(30％EC)을 그룹 B의 복숭아 나무에 3월 15일자로 적용하고, 50kg의 물 중 125g의 캅탄 50％ WP, 95g의 페르밤 76％ 습윤가능한 분말, 80g의 황 95％ 습윤가능한 분말, 60g의 티오파네이트-메틸 50％ WP를 그룹 B의 복숭아 나무(조기 분홍색)에 4월 2일자로 적용하고, 50kg의 물 중 125g의 말라티온 50％ EC, 125g의 1-나프틸 메틸카바메이트 50％ WP 및 100g의 디메토모르프 50％ WP를 그룹 B의 복숭아 나무에 4월 15일자로 적용하고; 50kg의 물 중 125g의 캅탄 50％ WP 및 60g의 티오파네이트-메틸 50％ WP를 그룹 B의 복숭아 나무에 4월 20일자로 적용하고; 50kg의 물 중 1.5kg의 M-Pede 49％ 액체를 그룹 B의 복숭아 나무에 4월 25일자로 적용하고; 50kg의 물 중 125g의 캅탄 50％ WP, 100g의 페르밤 76％ 습윤가능한 분말, 80g의 황 95％ 습윤가능한 분말, 및 60g의 티오파네이트-메틸 50％ WP를 그룹 B의 복숭아 나무에 5월 8일자로 적용하고, 50kg의 물 중 125g의 말라티온 50％ EC, 125g의 1-나프틸 메틸카바메이트 50％ WP 및 50g의 미클로부타닐(12.5％ EC)을 그룹 B의 복숭아 나무에 5월 15자로 적용하고; 50kg의 물 중 125g의 캅탄 50％ 습윤가능한 분말, 100g의 페르밤 76％ 습윤가능한 분말, 80g의 황 95％ 습윤가능한 분말, 및 60g의 티오파네이트-메틸 50％ WP를 그룹 B의 복숭아 나무에 6월 8일자로 적용하고, 50kg의 물 중 125g의 말라티온 50％ EC, 125 g의 1-나프틸 메틸카바메이트 50％ WP 및 100 g의 디메토모르프 50％WP를 그룹 B의 복숭아 나무에 6월 16일자로 적용하고; 50kg의 물 중 125g의 캅탄 50％ WP 및 60 g의 티오파네이트-메틸 50％ WP를 그룹 B의 복숭아 나무에 6월 26일자로 적용하고; 2500 kg의 우수한(식용가능한) 복숭아를 수득하였다. 그룹 C는 N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트-처리된 그룹이다. 50kg의 물 중 50g의 N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트를 그룹 C의 복숭아 나무에 11월 15일, 3월 1일, 3월 20일, 및 6월 20자로 적용하고, 50kg의 물 중 50g의 N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트, 125g의 말라티온 50％ EC, 125g의 1-나프틸 메틸카바메이트 50％WP 및 60g의 티오파네이트-메틸 50％ WP를 그룹 C의 복숭아 나무에 4월 1일, 4월 20일, 5월 10일, 및 5월 30일자로 적용하였다. 3000kg의 우수한(식용가능한) 복숭아를 수득하였다. 그룹 D는 N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl 및 N,N-디에틸아미노에틸 자스모네이트ㆍ시트르산-처리된 그룹이었고, 50kg의 물 중 50g의 N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트를 그룹 C의 복숭아 나무에 11월 15일, 3월 1일, 및 3월 20일에 적용하였다. 50kg의 물 중 50g의 N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트, 125g의 말라티온 50％ EC, 및 25g의 N,N-디에틸아미노에틸 자스모네이트ㆍ시트르산을 그룹 C의 복숭아 나무에 4월 1일, 4월 20일, 5월 10일, 5월 30일, 및 6월 20일에 적용하였다. 3200 kg의 우수한(식용가능한) 복숭아를 수득하였다. 상기 결과는, 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl 및 N,N-디에틸아미노에틸 자스모네이트ㆍ시트르산이 복숭아 나무에서 강력한 항바이러스, 항-진균 및 항-곤충 활성을 가졌음을 나타낸다. 단지 약간의 살곤충제 및 살진균제가 요구되었고 수율은 다른 그룹보다 그룹 C 및 D에서 훨씬 더 높았다. 그룹 C 및 D의 노동 비용은 훨씬 적었으며 그룹 C 및 D의 수확일은 1주 빨랐다.
실시예 106. 적포도 덩쿨에서 N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트 및 N,N-디에틸아미노에틸 자스모네이트ㆍ시트르산의 항바이러스, 항-진균 및 항-곤충 활성.
2 에이커(acre)의 포도 덩쿨을 4개의 그룹(각각 1/2 에이커)로 나누었다. 토지 준비 및 비료의 사용에 관한 모든 밭 작업은 모든 그룹에 대해 동일하였다. 그룹 A는 화학적 처리를 하지 않은 대조군 그룹이었다. 그룹 B는 정상적인 살진균제 및 살곤충제 처리된 그룹이었다. 그룹 C는 N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트 처리된 그룹이었다. 그룹 D는 N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트 및 N,N-디에틸아미노에틸 자스모네이트ㆍ시트르산 처리된 그룹이었다. 그룹 A에서, 검은무늬병(black rot), 노균병(downy dildew), 흰가루병(powdery mildew), 탄저병(anthracnose), 가지갈색무늬병(Phomopsis Blight), 및 기타 진균병이 발견되었으며, 포도-딸기 나방(Grape Berry Moth), 포도 뿌리 해충(Grape Root Borer), 로브 샤퍼(Rose Chafer), 일본 딱정벌레(Japanese beetle), 그레이프 토마토 충영(Grape tomato gall), 및 기타 질환 및 곤충이 발견되었다. 우수한(식용가능한) 포도가 수확되지 않았다. 그룹 B에서, 100kg의 물 중 200g의 페르밤 76％ WP를 그룹 B의 포도 덩쿨에 11월 15일자로 적용하였고; 100kg의 물 중 160g의 황 95％ WP 및 600g의 수화된 석회를 그룹 B의 포도 덩쿨에 12월 15일자로 적용하였고; 100kg의 물 중 200g의 다코닐 2787을 그룹 B의 포도 덩쿨에 3월 10일자로 적용하였고; 100kg의 물 중 250g의 캅탄 50％ WP 및 200 g의 디메토모르프 50％ WP를 그룹 B의 포도 덩쿨에 3월 20일자로 적용하였고; 100kg의 물 중 30g의 (4''R)-4''-데옥시-4''-(메틸아미노)아버멕틴 B1 벤조에이트[프로클라임 R(반렙틈)] 2％ WP 및 120g의 티오파네이트-메틸 50％ WP를 그룹 B의 포도 덩쿨에 3월 30일자로 적용하였고; 100kg의 물 중 200g의 디메토모르프 50％WP 및 200g의 만코제브 80％ WP를 그룹 B의 포도 덩쿨에 4월 10일자로 적용하였고; 100kg의 물 중 160g의 디페노코나졸[30％ 유화가능한 농축물(EC)] 및 160 g의 프로피코나졸(30％ EC)을 그룹 B의 포도 덩쿨에 4월 20일자로 적용하였고, 100kg의 물 중 30g의 (4''R)-4''-데옥시-4''-(메틸아미노)아버멕틴 B1 벤조에이트 [프로클라임 R(반렙틈)] 2％ WP, 250g의 1-나프틸 메틸카바메이트 50％ WP 및 100g의 티오파네이트-메틸 50％ WP를 그룹 B의 포도 덩쿨에 4월 30일자로 적용하였고; 100kg의 물 중 160g의 디페노코나졸[30％ 유화가능한 농축물 (EC)] 및 160g의 프로피코나졸(30％EC)을 그룹 B의 포도 덩쿨에 5월 10일자로 적용하였고; 100kg의 물 중 250g의 말라티온 50％ EC, 250g의 1-나프틸 메틸카바메이트 50％WP 및 120g의 티오파네이트-메틸 50％ WP를 그룹 B의 포도 덩쿨에 5월 20일자로 적용하였고; 100kg의 물 중 250g의 캅탄 50％ 습윤가능한 분말 및 30g의 (4''R)-4''-데옥시-4''-(메틸아미노)아버멕틴 B1 벤조에이트[프로클라임 R(반렙틈)] 2％ WP을 그룹 B의 포도 덩쿨에 5월 30일자로 적용하였고; 100kg의 물 중 250g의 말라티온 50％ EC, 250g의 1-나프틸 메틸카바메이트 50％ WP 및 120g의 티오파네이트-메틸 50％ WP를 그룹 B의 포도 덩쿨에 6월 8일자로 자로 적용하였고; 100kg의 물 중 250g의 캅탄 50％ 습윤가능한 분말 및 200g의 페르밤 76％ 습윤가능한 분말을 그룹 B의 포도 덩쿨 6월 18일자로 자로 적용하였고; 100kg의 물 중 160g의 황 95％ 습윤가능한 분말 및 120 g의 티오파네이트-메틸 50％ WP를 그룹 B의 포도 덩쿨 6월 25일자로 적용하였고; 100kg의 물 중 250g의 말라티온 50％ EC, 250g의 1-나프틸 메틸카바메이트 50％ WP 및 120g의 티오파네이트-메틸 50％ WP를 그룹 B의 포도 덩쿨 7월 2일자로 적용하였고; 100kg의 물 중 160g의 디페노코나졸 [30％ 유화가능한 농축물 (EC)] 및 160g의 프로피코나졸 (30％EC)을 그룹 B의 포도 덩쿨에 7월 10일자로 적용하였고; 50kg의 물 중 250g의 캅탄 50％ 습윤가능한 분말, 200g의 페르밤 76％ 습윤가능한 분말, 160g의 황 95％ 습윤가능한 분말, 및 120 g의 티오파네이트-메틸 50％ WP를 그룹 B의 포도 덩쿨 7월 17일자로 적용하였고, 250g의 말라티온 50％ EC, 100kg의 물 중 250g의 1-나프틸 메틸카바메이트 50％ WP 및 120 g의 티오파네이트-메틸 50％ WP를 그룹 B의 포도 덩쿨에 7월 24일자로 적용하였고; 100kg의 물 중 250g의 캅탄 50％ 습윤가능한 분말, 200g의 페르밤 76％ 습윤가능한 분말, 160g의 황 95％ 습윤가능한 분말, 및 120 g의 티오파네이트-메틸 50％ WP를 그룹 B의 포도 덩쿨 7월 30일자로 적용하였다. 5000 kg의 우수한(식용가능한) 포도를 수확하였다. 그룹 C는 N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트-처리된 그룹이었고, 100kg의 물 중 100g의 N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 그룹 C의 포도 덩쿨에 11월 15일, 2월 20일, 3월 15일, 4월 5일, 5월 15일, 및 7월 25일자로 적용하였고; 100kg의 물 중 100g의 N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl 및 200g의 말라티온 50％ 유화가능한 농축물을 그룹 C의 포도에 4월 25일, 6월 5일, 및 6월 30일에 적용하였다; 6300 kg의 우수한(식용가능한) 포도가 수확되었다. 그룹 D는 N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트 및 N,N-디에틸아미노에틸 자스모네이트ㆍ시트르산-처리된 그룹이다. 100kg의 물 중 100g의 N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 그룹 C의 포도 덩쿨에 11월 1일, 2월 20일, 및 3월 20일자로 적용하였고; 100kg의 물 중 100g의 N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl 및 50g의 N,N-디에틸아미노에틸 자스모네이트ㆍ시트르산을 그룹 D의 포도에 4월 5일, 4월 20일, 5월 5일, 5월 20일, 6월 5일, 6월 20일, 7월 5일, 및 7월 25일자로 적용하였다. 6700kg의 우수한(식용가능한) 포도가 수확되었다. 상기 결과는, N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl 및 N,N-디에틸아미노에틸 자스모네이트ㆍ시트르산이 포도 덩쿨에서 강력한 항바이러스, 항-진균 및 항-곤충 활성을 가졌음을 나타낸다. 단지 약간의 살곤충제 및 살진균제가 요구되었으며 수율은 다른 그룹보다 그룹 C 및 D에서 훨씬 높았다. 그룹 C 및 D의 노동 비용은 훨씬 적고 그룹 C 및 D의 수확일은 10일 더 빨랐다.
실시예 107. 벼에서 N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트의 항바이러스, 항-진균 및 항-곤충 활성.
2에이커의 벼를 4개 그룹으로 나누었다(각 1/2 에이커). 토지 준비 및 비료의 사용에 관한 모든 밭 작업은 모든 그룹에 대해 동일하였다. 그룹 A는 화학적 처리를 하지 않은 대조군 그룹이었고, 그룹 B는 정상적인 살진균제 및 살곤충제 처리된 그룹이었고, 그룹 C는 N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl-처리된 그룹이었고 그룹 D는 N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl 및 N,N-디에틸아미노에틸 자스모네이트ㆍ시트르산-처리된 그룹이었다. 그룹 A에서, 도열병, 벼잎집무늬마름병, 자반병(sheath spot), 벼잎집썩음병, 벼좀검은균핵병, 갈색잎 스폿(brown leaf spot), 잎 깜부기, 네로우 갈색잎 스폿(narrow brown leaf spot), 씨알 깜부기(kernel smut), 파니클 블라스트(panicle blast), 및 기타 질환 및 곤충이 발견되었다. 200kg의 우수하지 않은 벼가 수확되었다. 그룹 B에서, 100kg의 물 중 200g의 발리다마이신 5％ 수용액을 그룹 B의 벼에 7월 1일자로 적용하였고; 100kg의 물 중 30g의 이미다클로프리드 10％ WP를 그룹 B의 벼에 7월 5일자로 적용하였고; 100kg의 물 중 30g의 이미다클로프리드 10％ WP 및 200g의 카르벤다짐 50％ WP를 그룹 B의 벼에 7월 12일자로 적용하였고; 100kg의 물 중 250g의 말라티온 50％ EC 및 120g의 프로피코나졸(11.7％)을 그룹 B의 벼에 7월 20일자로 적용하였고; 100kg의 물 중 200 g의 발리다마이신 5％ 수용액을 그룹 B의 벼에 7월 30일자로 적용하였고, 100kg의 물 중 180g의 클로로탈로닐 70％ WP를 그룹 B의 벼에 8월 8일자로 적용하였고, 100kg의 물 중 250g의 말라티온 50％ EC 및 200 g의 발리다마이신 5％ 수용액을 그룹 B의 벼에 8월 17일자로 적용하였고; 100kg의 물 중 30g의 이미다클로프리드 10％ WP 및 200 g의 카르벤다짐 50％ WP를 그룹 B의 벼에 8월 26일 및 9월 8일자로 적용하였고; 100kg의 물 중 250g의 말라티온 50％ EC 및 200g의 발리다마이신 5％ 수용액을 그룹 B의 벼에 9월 20일 및 10월 10일자로 적용하였다. 1500 kg의 우수한 벼를 수확하였다. 그룹 C는 N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl-처리된 그룹이었다. 100kg의 물 중 30g의 이미다클로프리드 10％ WP 및 100g의 N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 그룹 C의 벼에 7월 1일, 7월 12일, 7월 25일, 8월 10일, 8월 25일, 9월 10일 및 9월 25일자로 적용하였고; 1800 kg의 우수한 벼를 수확하였다. 그룹 D는 N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl 및 N,N-디에틸아미노에틸 자스모네이트ㆍ시트르산-처리된 그룹이었고, 100kg의 물 중 50g의 N,N-디에틸아미노에틸 자스모네이트ㆍ시트르산 및 100g의 N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl을 그룹 C의 벼에 7월 1일, 7월 12일, 7월 25일, 8월 10일, 8월 25일, 9월 10일 및 9월 25일자로 적용하였고; 1850 kg의 우수한 벼를 수득하였다. 상기 결과는, N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl 및 N,N-디에틸아미노에틸 자스모네이트ㆍ시트르산이 벼에서 강력한 항바이러스, 항-진균, 및 항-살충 활성을 가졌음을 나타낸다. 단지 약간의 살충제 및 살진균제가 요구되었고 수율은 다른 그룹보다 그룹 C 및 D에서 보다 더 높았다. 그룹 C 및 D의 수확일은 5일 더 빨랐다.
실시예 108. 모발 성장 및 속눈썹 성장에 있어서 프로스타글란딘의 HPC의 적용.
순수한 물 중 약 0.2ml의 1％ N,N-디에틸아미노에틸 11,15-디히드록시-9-옥소프로스트-13-엔-1-오에이트ㆍHBr(프로스타글란딘 E1의 HPC)의 HPC, N,N-디에틸아미노에틸 (Z)-7-{[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-[1E,3S]-3-히드록시-5-페닐-1-펜테닐]시클로펜틸}-5-N-에틸헵테노에이트ㆍHBr(비마토프로스트의 HPC), (13,14-디하이드로-17-페닐-18,19,20-트리노르 PGF2 α, N,N-디에틸아미노에틸 에스테르, N,N-디에틸아미노에틸 (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-[(1E, 3R)-3-히드록시-4-[(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)옥시]-1-부테닐]시클로펜틸]-5-헵테노에이트ㆍHBr, 또는 13,14-디하이드로-15-케토-20-에틸 PGF2 α, N,N-디에틸아미노에틸 에스테르를 속눈썹에 근접한 피부 부위에 적용하였다(각 눈당 0.1ml 용액). 1개월 이상 처리한 후, 속눈썹이 보더 더 길고 풍성하게 자랄 것이다.
순수한 물 중 약 1ml의 1％ N,N-디에틸아미노에틸 11,15-디히드록시-9-옥소프로스트-13-엔-1-오에이트ㆍHBr의 HPC(프로스타글란딘 E1의 HPC), N,N-디에틸아미노에틸 (Z)-7-{[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-[1E,3S]-3-히드록시-5-페닐-1-펜테닐] 시클로펜틸}-5-N-에틸헵테노에이트ㆍHBr(비마토프로스트의 HPC), (13,14-디하이드로-17-페닐-18,19,20-트리노르 PGF2 α, N,N-디에틸아미노에틸 에스테르, N,N-디에틸아미노에틸 (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-[(1E,3R)-3-히드록시-4-[(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)옥시]-1-부테닐]시클로펜틸]-5-헵테노에이트ㆍHBr, 또는 13,14-디하이드로-15-케토-20-에틸 PGF2 αN,N-디에틸아미노에틸 에스테르를 두부 두개골 상의 피부(전면 및 정수리 부위)에 적용하였다. 1개월 이상 처리 후, 모발이 보다 길고 풍부하게 자랄 것이다.
프로스타글란딘의 상기 HPC 및 프로스타글란딘의 다른 HPC은 모발 성장 및 속눈썹 성장을 자극시킬 수 있으며 화장품 산업에서 매우 유용할 수 있다.
실시예 109. 프로게스테론의 HPC의 적용
프로게스테론은 태아, 신경계, 면역계 및 많은 다른 시스템의 발달과 관련된 많은 역활을 담당한다. 이는 소염제로 작용할 수 있으며 면역 반응을 조절한다. 경구 섭취하는 경우 프로게스테론의 불량한 생이용성으로 인하여, 이를 경피 투여하는 것이 바람직하다. 질 및 직장 적용이 또한 효과적이며 ENDOMETRIN(프로게스테론) 질 삽입제 100 mg은 FDA에 의해 2007년 6월 배아 착상 및 조기 임신을 지지하는 것으로 승인되었으며, 다른 생성물은 불임시 및 임신 동안 사용하기 위해 FDA에 의해 승인된 CRINONE 및 PROCHIEVE 생부착 프로게스테론 질 겔제이다. 프로게스테론은 주사로 제공될 수 있다. 신경 수초 절연의 특징적인 악화는 임신 동안 중지되기 때문에, 이는 다발성 경화증을 치료하는데 사용될 수 있다. 이는 조산 위험이 있는 여성에서 조산하는 것을 방지하는데 사용될 수 있다. 이는 여성 및 남성 젊음을 유지하는데 사용될 수 있다. 동물 모델에서 암컷은 외상적 뇌 외상에 대한 민감성을 감소시키는 것으로 관측되어 왔다 (문헌 [Roof RL, Hall ED (2000년 5월). "gender differences in acute CNS trauma and Stroke: neuroprotective effects of estrogen and progesterone". J. Neurotrauma 17(5): 367-88.]). 사람 임상 시도에서도 고무적인 결과가 보고되어 왔다(문헌 [Wright DW, et.al. (2007), Ann Emerg Med 49 (4): 391-402, 402 e1-2.; Xiao G, et. al. (2008) Crit Care 12(2): R61.]). 프로게스테론 보호 효과의 메카니즘은 뇌 외상에 따른 염증 감소일 수 있다(문헌 [Pan DS, et. al. (2007), Biomed. Environ. Sci. 20(5): 432-8.]).
A) 뇌 외상의 치료
이소프로판올 중 약 0.5ml의 2％의 N-(4-N,N-디에틸아미노에톡시카보닐)페닐 프로게스테론 이민ㆍHCl염을 목, 가슴, 얼굴, 또는 피부의 특정 부위에 1일에 3회 분무한다. 뇌 외상이 치유될 때까지 당해 과정을 지속한다.
B) 뇌졸중의 치료
이소프로판올 중 약 0.5ml의 2％ N-(4-N,N-디에틸아미노에톡시카보닐)페닐 프로게스테론 이민ㆍHCl 염을 목, 가슴, 얼굴, 또는 피부의 특정 부위에 1일에 3회 분무한다. 뇌졸중이 치유될 때까지 당해 과정을 지속한다.
C) 배아 착상 및 조기 임신 지지
이소프로판올 중 약 0.3ml의 2％ N-(4-N,N-디에틸아미노에톡시카보닐)페닐 프로게스테론 이민ㆍHCl염을 피부에 1일에 3회 분무한다. 필요한 경우 당해 과정을 지속한다.
D) 원반성 홍반성 루푸스의 치료
이소프로판올 중 약 0.3ml의 2％ N-(4-N,N-디에틸아미노에톡시카보닐)페닐 프로게스테론 이민ㆍHCl 염을 피부에 1일에 3회 분무한다. 원반성 홍반성 루푸스가 치유될 때까지 당해 과정을 지속한다.
E) 전신성 홍반성 루푸스의 치료
이소프로판올 중 약 0.5ml의 2％ N-(4-N,N-디에틸아미노에톡시카보닐)페닐 프로게스테론 이민ㆍHCl 염을 영향받은 기관 근처의 피부에 1일에 3회 분무한다. 전신성 홍반성 루푸스가 치유될 때까지 당해 과정을 지속한다.
F) 다발성 경화증(MS)의 치료.
이소프로판올 중 약 0.5ml의 2％ N-(4-N,N-디에틸아미노에톡시카보닐)페닐 프로게스테론 이민ㆍHCl 염을 영향받은 기관 근처의 피부에 1일에 3회 분무한다. MS가 치유될 때까지 당해 과정을 지속한다.
실시예 110. HPC의 생체내 이송 및 암을 치료하는데 있어서 머스타드 및 관련 화합물의 HPC의 적용.
연구 A: 클로람부실 및 N,N-디에틸아미노에틸 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠부티레이트ㆍHCl 염을 사용한 사람 위암 HGC-27 세포 증식의 차단
세포 증식의 억제는 생 세포가 티아졸릴 블루를 다크 블루 포르마잔(dark blue formazan)으로 전환시키는 능력을 기준으로, 개질된 디메틸 티아졸릴 디페닐 테트라졸리움 염(MTT) [3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드] 검정에 의해 측정하였다. HGC-27(100μl의 배양 용액 중)의 대략 3500개 세포를 96-웰 배양 플레이트내로 종균배양하고 37℃에서 16시간 동안 항온처리를 지속하였다. 탁솔(양성 대조군), 클로람부실, 또는 N,N-디에틸아미노에틸 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠부티레이트ㆍHCl염(클로람부실의 HPC)의 상이한 농도의 용액(100μl)을 가하고 37℃에서 72시간 동안 항온처리를 지속하였다. 이후에, MTT를 가하고 항온처리를 37℃에서 4시간 동안 지속하고 100μl의 DMSO를 피펫팅하여 프로마잔 생성물을 30분 동안 실온에서 가용화시켰다. 570nm에서 흡광도를 바이오-라드 미세-플레이트 판독기(Bio-Rad micro-plate reader)를 사용하여 측정하고 전기영동에 사용할 때까지 -20℃에서 저장하였다. 결과를 표 110a에 나타내었다.
[표 110a] 클로람부실 및 이의 HPC(HPC)에 대한 HGC-27 세포 성장 억제율
Figure pat00085
상기 결과는, 클로람부실의 HPC가 모 약물, 클로람부실보다 더 강력한 암 세포 성장 억제를 가졌음을 나타내었다.
연구 B: 항종양 활성의 평가를 위해, 다발성 경화증이 있는 사람의 복수로부터 기원한 사람 골수종 세포주를 마우스내로 이식하였다. 실험은 17개 그룹의 마우스에서 수행하였다. 대조군 그룹(A, 경구), 클로람부실(그룹 B1: 1 mg/kg, 경구, 그룹 B2, 3 mg/kg, 경구, 그룹 B3: 1 mg/kg, 경피, 및 그룹 B4: 3 mg/kg, 경피), 멜팔란(그룹 C1: 1 mg/kg, 경구, 그룹 C2, 3mg/kg, 경구, 그룹 C3: 1mg/kg, 경피, 및 그룹 C4: 3 mg/kg, 경피), N,N-디에틸아미노에틸 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠부티레이트ㆍHBr (클로람부실의 HPC(그룹 D1: 1mg/kg, 경구, 그룹 D2, 3mg/kg, 경구, 그룹 D3: 1mg/kg, 경피, 및 그룹 D4: 3 mg/kg, 경피), 및 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-N-아세틸-L-페닐알라닌 N,N-디에틸아미노에틸 에스테르 하이드로브로마이드(멜팔란의 HPC)(그룹 E1: 1mg/kg, 경구, 그룹 E2, 3mg/kg, 경구, 그룹 E3: 1 mg/kg, 경피, 및 그룹 E4: 3 mg/kg, 경피). 상기 결과는 표 110b에 나타낸다.
[표 110b] 머스타드 및 이들의 HPC(신규 HPC)의 사용에 의한 다발성 골수종이 있는 마우스의 생존 기간의 연장.
Figure pat00086
상기 결과는, HPC가 이들의 모 약물보다 훨씬 더 강력한 항종양 활성을 입증하였고, HPC의 경피 투여가 경구 투여보다 더 우수함을 나타내었다.
실시예 111. 머스타드의 HPC의 항종양 활성
본 지식에 따라 암과 정상 세포 사이의 아주 적은 점들이 존재한다. 대부분의 모든 암 약물은 암과 정상 세포, 특히 모낭, 위장관의 표면 세포, 및 면역 방어계에 포함된 골수 세포와 같이 빠르게 분열하는 정상 체세포 둘 다를 파괴한다. 본 화학치료요법의 가장 일반적인 부작용은 오심, 탈모 및, 감염에 대한 증가된 민감성이다. 또한, 암 환자가 경험하는 많은 다른 부작용이 존재한다.
본원의 HPC는 경피 투여될 수 있다. 경피암 약물 전달은 몇가지 장점이 있다. 당해 방법은 위-장 관 및 간을 직접적으로 손상시키는 암 약물 및, 간 및 위-장 관내 최초 통과 대사에 의해 유발된 약물의 불활성화를 피하는데 도움을 준다. 이는 전신적 노출없이 요구된 작용 부위에 적절한 농도의 약물의 국소 전달을 제공할 수 있다. 국소 약물 전달 방법은 전신계 방법에 사용된 양보다 훨씬 더 적은 양의 약물을 사용할 수 있으므로 암 약물의 부작용을 감소시킬 수 있다.
다발성 골수종이 있는 환자로부터 기원한 사람 골수종 세포주를 마우스내로 이식하였다. 마우스를 11개 그룹으로 나누었다: 대조군 그룹(A, 경구), 멜팔란(B1 및 B2, 경구), 클로람부실(C1 및 C2, 경구), N,N-디에틸아미노에틸 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠부티레이트ㆍHBr(D1 및 D2, 경피), 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-N-아세틸-L-페닐알라닌 N,N-디에틸아미노에틸 에스테르 하이드로브로마이드(E1 및 E2, 5％ 수용액 중 경피), 및 디에틸아미노에틸 4-[비스(2-메틸설포닐에틸)아미노]벤젠부티레이트ㆍHCl(F1 및 F2, 5％ 수용액 중 경피). 마우스의 체중 감소를 21일째에 측정하였다.
상기 결과(표 111)는, 머스타드의 HPC가 1.5 mg/kg 투여량에서 강력한 항종양 활성을 가지며 HPC를 경피 투여하는 경우에 부작용을 거의 유발하지 않음(체중 감소 거의 없음)을 나타낸다.
[표 111] 머스타드 및 이들의 HPC의 사용에 의한 암 마우스의 생존 기간의 연장 및 체중 감소.
Figure pat00087
실시예 112. 다발성 골수종의 치료
50％ 에탄올 중 약 0.2ml의 2％ N,N-디에틸아미노에틸 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠부티레이트ㆍHBr을 신체의 특정 부위의 피부(매회 상이한 부위에 적용하여 피부가 반복적으로 다치는 것을 방지한다)에 1일에 2회 분무한다. 병태(다발성 골수종)가 사라질 때까지(일생동안일 수 있음) 상기 치료를 지속한다.
실시예 113. 뇌종양의 치료.
50％ 에탄올 중 약 0.1ml의 2％ N,N-디에틸아미노에틸 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠부티레이트ㆍHBr을 종양 근처의 두부의 피부(매회 상이한 부위에 적용하여 피부가 반복적으로 다치는 것을 방지한다)에 1일에 2회 분무한다. 뇌 종양이 사라질 때까지 상기 치료를 지속한다.
실시예 114. 뇌종양의 치료.
순수한 물 중 약 0.01ml의 5％ N,N-디에틸아미노에틸 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠부티레이트ㆍHBr을 종양내로 주당 2회 주사한다. 뇌 종양이 사라질 때까지 상기 치료를 지속한다.
실시예 115. 피부암의 치료.
50％ 에탄올 중 약 0.5ml의 0.1％ N,N-디에틸아미노에틸 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠부티레이트ㆍHBr을 종양이 있는 피부 또는 피부암 근처의 피부에 1일에 2회 적용한다. 뇌 종양이 사라질 때까지 상기 치료를 지속한다.
실시예 116. 유방암의 치료를 위한 N,N-디에틸아미노에틸 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠부티레이트ㆍHBr
순수한 물(또는 50％ 에탄올) 중 0.2ml의 5％ N,N-디에틸아미노에틸 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠부티레이트ㆍHBr을 유방 종양이 존재하는 표면 피부에 직접 적용하고 당해 과정을 3일마다 반복한다. 순수한 물(또는 50％ 에탄올) 중 0.2ml의 20％ N,N-디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트를 동일한 부위에 1일에 2회(처음 의약과 이를 혼합하지 않고) 적용한다.
실시예 117. 백혈병의 치료를 위한 N,N-디에틸아미노에틸 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠부티레이트ㆍHBr
순수한 물(또는 50％ 에탄올) 중 0.2ml의 20％ N,N-디에틸아미노에틸 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠부티레이트ㆍHBr을 신체의 특정 부위의 피부에 주당 2회(항상 상이한 부위에 적용하여 장기간 노출에 따른 피부의 동일한 부분이 다치는 것을 피한다) 적용한다.
실시예 118. HPC의 항-비만
스프라그 다울리 랫트에서 HPC의 항-비만.
펩티드는 모든 생존 물질에서 광범위한 역활을 한다. 펩티드 호르몬은 호르몬의 가장 큰 그룹이다. 이들은, 생명을 조절하는 과정에서 흥미로운 역활을 갖는다. 불행하게도, 펩티드 및 관련 화합물은 단백질분해 효소에 의해 신속하게 단백질분해된다. 펩티드를 경구로 섭취하는 경우, 이들은 수분내에 파괴된다. 주사의 경우, 펩티드의 투여는 고통이 따르며, 많은 경우에 만성 병태를 치료하기 위해 빈번하고 비용이 드는 병원 방문을 필요로 한다.
엔테로스타틴[Val-Pro-Asp-Pro-Arg (VPDPR), Val-Pro-Gly-Pro-Arg (VPGPR), 및 Ala-Pro-Gly-Pro-Arg (APGPR)]은 트립신 분해 후 프로콜리파제의 NH2-말단으로부터 기원한 펩타펩티드이며 창자-뇌 펩티드의 계열에 속한다. 이들은 지방 흡수를 조절하며 비만의 치료에 사용될 수 있다(문헌 [Erlanson-Albertsson C, York D, Obes. Rev. 1997 Jul; 5(4): 360-72 and Sorhede M, Mei J, Erlanson-Albertsson C., J Physiol. 87:273-75,1993]).
20마리의 암컷 스프라그 다울리(SD) 랫트(20주령, 320 내지 345g)를 2개 그룹으로 나누었다. 그룹 A에서, 0.2ml의 물을 랫트(n=10)의 등에 1일에 2회 30일 동안 투여하였다. 그룹 B에서, 0.2ml의 물 중 10mg/kg의 H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3ㆍHCl을 랫트(n=10)의 등에 1일에 2회 30일 동안 경피 투여하였다. 결과는 표 118a에 나타내었다.
[표 118a] 스프라그 다울리 랫트에서 H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3ㆍHCl의 항-비만.
Figure pat00088
상기 결과는, 펩티드 H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3ㆍHCl이 랫트의 체중을 효율적으로 감소시켰음을 나타내었다. 대조군 그룹의 랫트는 펩티드 치료한 그룹에서의 랫트보다 약 17％ 더 무거웠다.
비만 마우스(SLAC/DB/DB)에서 펩티드 HPC의 항-비만.
20마리의 비만 DB/DB 마우스(SLAC/DB/DB) 마우스(16주령, 55-60 g)를 2개 그룹으로 나누었다. 그룹 A에서, 0.1ml의 물을 마우스(n=10)의 등에 1일에 2회 30일 동안 투여하였다. 그룹 B에서, 0.2ml의 물 중 15mg/kg의 H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3ㆍHCl을 랫트(n=10)의 등에 30일 동안 1일에 2회 경피 투여하였다. 결과는 표 118b에 나타내었다.
[표 118b] 비만 마우스(SLAC/DB/DB)에서 H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-O OCH2CH2CH2CH3ㆍHCl의 항-비만.
Figure pat00089
상기 결과는, 펩티드 H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3ㆍHCl이 비만 마우스의 체중을 효과적으로 감소시켰음을 나타내었다. 대조군 그룹의 마우스는 펩티드 치료된 그룹에서의 마우스보다 약 26％ 더 무거웠다.
실시예 119. 비만의 치료
25％ 에탄올 중 약 0.3ml의 5％ H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCH2CH2CH2CH3ㆍHCl을 목, 얼굴, 등 또는, 다른 부분의 피부에 1일에 3회 적용하였다. 용량은 건강체중에 도달하도록 조절할 수 있다.
실시예 120. 알츠하이머 질환의 치료를 위한 HClㆍH-Asn-Ala-Pro-Val-Ser-Ile-Pro-Gln-OCH2CH3
20mg의 H-Asn-Ala-Pro-Val-Ser-Ile-Pro-Gln-OCH2CH3 HCl 염을 0.5ml의 순수한 물에 용해하였다. 알츠하이머 질환의 치료를 위해 상기 용액을 신체의 목, 얼굴 또는 특정 부분에 매일 2회 경피 적용하였다.
실시예 121. 항균제 및 항균제의 HPC의 최소 억제 농도(MIC).
항균제 및 이의 HPC의 최소 억제 농도(MIC)를 문헌 [Jennifer M. and Andrews, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 48, suppl. S1, 5-16 (2001)]에 따라 평가하였다. 결과(표 21)는, 항균제의 HPC가 최소 억제 농도(MIC)에 따라 및 이들의 모 약물보다 더 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA)를 극복할 수 있었음을 나타내었다. 시험 화합물은: 6-페녹시아세트아세트아미도페니실란 산 1-피페리딘에틸 에스테르 하이드로클로라이드(페니실린 V-PEE), 페니실린 V, 6-(2,6-디메톡시벤즈아미도)페니실린 산 2-피롤리딘메틸 에스테르 하이드로클로라이드(메티실린-PME), 메티실린, 7-[[(2-아세틸아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복시산 2-디에틸아미노에틸 에스테르 하이드로클로라이드(세프티족심-DEE), 및 세프티족심). HPC는 이들의 모 약물보다 훨씬 더 강력한 항-항균 효과를 나타내었다.
[표 121] 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA)에 대한 각종 항균제 및 이들의 HPC의 MIC(mg/L)
Figure pat00090
실시예 122 당뇨병 치료를 위한 글리보르누리딜-N,N-디메틸아미노아세테이트ㆍHCl.
A. 글리보르누리딜-N,N-디메틸아미노아세테이트ㆍHCl의 제조
367g의 글리보르누라이드{N-[[(3-히드록시-4,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일)아미노]카보닐]-4-메틸벤젠설폰아미드 및 120ml의 트리에틸아민을 에틸 아세테이트(2리터) 속에 용해하였다. 150g의 N,N-디메틸아미노아세틸 클로라이드를 반응 혼합물에 가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 물(1 x 1리터), 5％ NaHCO3(1 x 1리터), 물(1 x 1리터), 10％ 시트르산(1 x 1리터), 및 물(3 x 1리터)로 세척한다. 용액을 황산나트륨 위에서 건조시킨다. 황산나트륨을 제거한 후, 35g의 HCl 가스를 용액내로 버블링시키고 고체를 여과에 의해 수집하고 에틸 아세테이트(3 x)로 세척한다.
B. 조절된 약물 방출 시스템
순수한 물(또는 50％ 에탄올) 중 1ml의 20％ 글리보르누리딜-N,N-디메틸아미노아세테이트ㆍHCl을 신체의 팔, 다리 또는, 특정의 다른 부위 주변에 적용하고 피부에 접하는 투과가능한 바닥(면적은 약 4 cm2이다)을 갖는 저장기 속에 둔다. 용액의 방출율을 조절함으로써, 당해 시스템은, 글리보르누리딜-N,N-디메틸아미노아세테이트ㆍHCl이 고정적으로 최적의 치료학적 혈액 수준에 이르도록 함으로써 최적 수준에서 혈당을 유지한다.
실시예 123. 고혈압의 조절을 위한 아테놀롤
100mg의 아테놀롤 HCl 염을 팔 또는 다리 주변에 착용할 수 있고 피부와 접하는 투과가능한 바닥(면적은 4 cm2이다)을 갖는 저장기내 1ml의 순수한 물 속에 용해한다. 용액의 방출 속도를 조절함으로써, 당해 시스템은 아테놀롤이 일정하게 최적의 치료학적 혈액 수준에 도달하도록 함으로써 혈압을 최적 수준으로 유지한다.
실시예 124. 여성에서 임신을 예방하기 위한 데소게스트렐릴-N,N-디메틸아미노아세테이트ㆍHCl 및 에티닐 에스트라디올릴-N,N-디메틸아미노아세테이트ㆍHCl
2mg의 데소게스트렐릴-N,N-디메틸아미노아세테이트ㆍHCl 및 0.4mg의 에티닐 에스트라디알릴-N,N-디메틸아미노아세테이트ㆍHCl을 폴리에틸렌 글리콜과 혼합하여 겔을 형성시킨다. 당해 겔을 패치(약 3 cm2)에 로딩하여 데소게스트렐 및 에티닐 에스트라디올이 여성에서 임신의 예방을 위해 고정적으로 최적의 치료학적 혈액 수준으로 전달되도록 한다.
실시예 125 ALS의 치료시 NSAIA의 HPC의 적용
하나의 메카니즘에 구속되지 않고, 근위축성 측삭 경화증(ALS)에서 세포 사멸의 발병기전은 글루타메이트-매개된 흥분독성을 포함할 수 있다. 척수 뉴런 및 별아교세포내에 존재하는 시클로옥시게나제-2는 프로스타글란딘 E2의 합성을 촉매한다. 프로스타글란딘 E2는 별아교세포로부터 글루타메이트 방출을 자극하는 반면, 시클로옥시게나제-2는 또한 전구-염증 사이토킨, 반응성 산소 종, 및 유리 라디칼의 생산에 있어 중요한 역활을 한다. 선택적인 시클로옥시게나제-2 억제제, 셀레콕시브를 사용한 치료는 ALS 마우스의 척수내 프로스타글란딘 E2의 생산을 현저히 억제하였다. 셀레콕시브 치료는 쇠약 및 체중 감소의 발병을 상당히 지연시켰으며 생존률을 25％까지 연장시켰다. 치료된 ALS 마우스에서 척수는 척수 뉴런의 상당한 보존을 나타내었고 별아교세포증 및 미세아교세포 활성화를 약화시켰다(문헌 [Merit. E. Cudkowicz, et al., Annals of neurology, 52, 771-778, 2002]). 이들 결과는, 시클로옥시게나제-2 억제가 ALS 환자에 유리할 수 있음을 제안한다.
본원의 HPC는 피부 및 신경 세포 막 장벽을 매우 높은 속도로 투과할 수 있으며 GI 관을 손상시키지 않으면서 경피 투여될 수 있으므로, 이러한 HPC는 근위축성 측삭 경화증(ALS), 안인두성 근이영양증(OPMD), 근긴장성 이영양증(MD), 뒤시엔느 근이영양증(DMD), 다발성근염(PM), 피부근염(DM) 및 봉입체근염(IBM), 및 기타 근육 장애를 치료하기 위한 촉망되는 제제이다.
실시예 126. 회색 모발 또는 백색 모발의 치료
25％ 에탄올 중 약 0.3ml의 8％ 디에틸아미노에틸 아세틸살리실레이트ㆍHCl 염을 모발밑의 피부 또는 모발 주변의 피부에 1일에 2회 분무하였다. 모발 색상이 원래의(자연의) 색상으로 다시 변화할 때 까지 상기 치료를 지속한다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 D5-2, 화학식 D5-3, 화학식 D5-4, 화학식 D5-5, 화학식 D5-6, 화학식 D5-7, 화학식 D5-8, 화학식 D5-9, 화학식 D5-10, 화학식 D5-11, 화학식 D5-12, 화학식 D5-13, 화학식 D5-14, 화학식 D5-15, 화학식 D5-16, 화학식 D5-17, 화학식 D5-18, 화학식 D5-19, 화학식 D5-20, 화학식 D5-21, 화학식 D5-22, 화학식 D5-23, 화학식 D5-24, 화학식 D5-25, 화학식 D5-26, 화학식 D5-27, 화학식 D5-28, 화학식 D5-29, 화학식 D5-30, 화학식 D5-31, 화학식 D5-32, 화학식 D5-33, 화학식 D5-34, 화학식 D5-35, 화학식 D5-36, 화학식 D5-37, 화학식 D5-38, 화학식 D5-39, 화학식 D5-40, 화학식 D5-41, 화학식 D5-42, 화학식 D5-43, 화학식 D5-44, 화학식 D5-45, 화학식 D5-46, 화학식 D5-47, 화학식 D5-48, 화학식 D5-49, 화학식 D5-50, 화학식 D5-51, 화학식 D5-52, 화학식 D5-53, 화학식 D5-54, 화학식 D5-55, 화학식 D5-56, 화학식 D5-57, 화학식 D5-58, 화학식 D5-59, 화학식 D5-60, 화학식 D5-61, 화학식 D5-62, 화학식 D5-63, 화학식 D5-64, 화학식 D5-65, 화학식 D5-66, 화학식 D5-67, 화학식 D5-68, 화학식 D5-69, 화학식 D5-70, 화학식 D5-71, 화학식 D5-72, 화학식 D5-73, 화학식 D5-74, 화학식 D5-75, 화학식 D5-76, 화학식 D5-77, 화학식 D5-78, 화학식 D5-79, 화학식 D5-80, 화학식 D5-81, 화학식 D5-82, 화학식 D5-83, 화학식 D5-84, 화학식 D5-85, 화학식 D5-86, 화학식 D5-87, 화학식 D5-88, 화학식 D5-89, 화학식 D5-90, 화학식 D5-91, 화학식 D5-92, 화학식 D5-93, 화학식 D5-94, 화학식 D5-95, 화학식 D5-96, 화학식 D5-97, 화학식 D5-98, 화학식 D5-99, 화학식 D5-100, 화학식 D5-101, 화학식 D5-102, 화학식 D5-103, 화학식 D5-104, 화학식 D5-105, 화학식 D5-106, 화학식 D5-107, 화학식 D5-108, 화학식 D5-109, 화학식 D5-110, 화학식 D5-111, 화학식 D5-112, 화학식 D5-113, 화학식 D5-114, 화학식 D5-115, 화학식 D5-116, 화학식 D5-117, 화학식 D5-118, 화학식 D5-119, 화학식 D5-120, 화학식 D5-121, 화학식 D5-122, 화학식 D5-123, 화학식 D5-124, 화학식 D5-125, 화학식 D5-126, 화학식 D5-127, 화학식 D5-128, 화학식 D5-129, 화학식 D5-130, 화학식 D5-131, 화학식 D5-132, 화학식 D5-133, 화학식 D5-134, 화학식 D5-135, 화학식 D5-136, 화학식 D5-137, 화학식 D5-138, 화학식 D5-139, 화학식 D5-140, 화학식 D5-141, 화학식 D5-142, 화학식 D5-143, 화학식 D5-144, 화학식 D5-145, 화학식 D5-146, 화학식 D5-147, 화학식 D5-148, 화학식 D5-149, 화학식 D5-150, 화학식 D5-151, 화학식 D5-152, 화학식 D5-153, 화학식 D5-154, 화학식 D5-155, 화학식 D5-156, 화학식 D5-157, 화학식 D5-158, 화학식 D5-159, 화학식 D5-160, 화학식 D5-161, 화학식 D5-162, 화학식 D5-163, 화학식 D5-164, 화학식 D5-165, 화학식 D5-166, 화학식 D5-167, 화학식 D5-168, 화학식 D5-169, 화학식 D5-170, 화학식 D5-171, 화학식 D5-172, 화학식 D5-173, 화학식 D5-174, 화학식 D5-175, 화학식 D5-176, 화학식 D5-177, 화학식 D5-178, 화학식 D5-179, 화학식 D5-180, 화학식 D5-181, 화학식 D5-182, 화학식 D5-183, 화학식 D5-184, 화학식 D5-185, 화학식 D5-186, 화학식 D5-187, 화학식 D5-188, 화학식 D5-189, 화학식 D5-190, 화학식 D5-191, 화학식 D5-192, 화학식 D5-193, 화학식 D5-194, 화학식 D5-195, 화학식 D5-196, 화학식 D5-197, 화학식 D5-198, 화학식 D51-199, 화학식 D5-200, 화학식 D5-201, 화학식 D5-202, 화학식 D5-203, 화학식 D5-204, 화학식 D5-205, 화학식 D5-206, 화학식 D5-207, 화학식 D5-208, 화학식 D5-209, 화학식 D5-210, 화학식 D5-211, 화학식 D5-212, 화학식 D5-213, 화학식 D5-214, 화학식 D5-215, 화학식 D5-216, 화학식 D5-217, 화학식 D5-218, 화학식 D5-219, 화학식 D5-220, 화학식 D5-221, 화학식 D5-222, 화학식 D5-223, 화학식 D5-224, 화학식 D5-225, 화학식 D5-226, 화학식 D5-227, 화학식 D5-228, 화학식 D5-229, 화학식 D5-230, 화학식 D5-231, 화학식 D5-232, 화학식 D5-233, 화학식 D5-234, 화학식 D5-235, 화학식 D5-236, 화학식 D5-237, 화학식 D5-238, 화학식 D5-239, 화학식 D5-240, 화학식 D5-241, 화학식 D5-242 및 화학식 D5-243, 하기 화학식 L, L-3 및 L-4로부터 선택된 화합물 또는 이의 입체 이성질체.
    Figure pat00091

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    Figure pat00114

    [화학식 L]
    Figure pat00115

    [화학식 L-3]
    F3-L2-R
    [화학식 L-4]
    Figure pat00116

    상기 식에서,
    T는 하기 화학식 T-1, 화학식 T-2, 화학식 T-3, 화학식 T-4, 화학식 T-5, 화학식 T-6, 화학식 T-7, 화학식 T-8, 화학식 T-9, 화학식 T-10, 화학식 T-11, 화학식 T-12, 화학식 T-13, 화학식 T-14, 화학식 T-15, 화학식 T-16, 화학식 T-17 및 화학식 T-18로부터 선택되고;
    Figure pat00117

    Figure pat00118

    L1은 없음(nothing), O, S, -N(L3)-, -N(L3)-CH2-O, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -O-CH2-O-, -O-CH(L3)-O, 및 -S-CH(L3)-O-으로부터 선택되고;
    L4는 없음, C=O, C=S,
    Figure pat00119
    ,
    Figure pat00120
    및
    Figure pat00121
    로부터 선택되고;
    L41는 없음, N, N-O, N-N(L3), N-S, N-O-CH2-O, N-S-CH2-O, N-L3, N-O-L3, N-N(L3)-L5, 및 L3으로부터 선택되고;
    각 L3 및 L5는 없음, H, -CH2COOL6, 치환되거나 비치환된 C1-C12 알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C12 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C12 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C14 아릴, 치환되거나 비치환된 C6-C14 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C1-C12 알콕실, 치환되거나 비치환된 C1-C12 알킬티오, 치환되거나 비치환된 C1-C12 알킬아미노, 치환되거나 비치환된 C1-C12 퍼플루오로알킬, 및 치환되거나 비치환된 C1-C12 알킬 할라이드로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 탄소 또는 수소는 O, S, P, NL3, 또는 다른 약제학적으로 허용되는 기로 추가로 독립적으로 대체될 수 있고;
    Fg는 F1, F2, F-MA 및 F-MB로부터 선택되고;
    F1은 하기 화학식 F-1, 화학식 F-2, 화학식 F-3, 화학식 F-4, 화학식 F-5, 화학식 F-6, 화학식 F-7, 화학식 F-8, 화학식 F-9, 화학식 F-10, 화학식 F-11, 화학식 F-12, 화학식 F-13, 화학식 F-14, 화학식 F-15, 화학식 F-16, 화학식 F-17, 화학식 F-18, 화학식 F-19, 화학식 F-20, 화학식 F-21, 화학식 F-22, 화학식 F-23, 화학식 F-24, 화학식 F-25, 화학식 F-26, 화학식 F-27, 화학식 F-28, 화학식 F-29, 화학식 F-30, 화학식 F-31, 화학식 F-32, 화학식 F-33, 화학식 F-34, 화학식 F-35, 화학식 F-36, 화학식 F-37, 화학식 F-38, 화학식 F-39, 화학식 F-40, 화학식 F-41, 화학식 F-42, 화학식 F-43, 화학식 F-44, 화학식 F-45, 화학식 F-46, 화학식 F-47, 화학식 F-48, 화학식 F-49, 화학식 F-50, 화학식 F-51, 화학식 F-52, 화학식 F-53, 화학식 F-54, 화학식 F-55, 화학식 F-56, 화학식 F-57, 화학식 F-58, 화학식 F-59, 화학식 F-60, 화학식 F-61, 화학식 F-62, 화학식 F-63, 화학식 F-64, 화학식 F-65, 화학식 F-66, 화학식 F-67, 화학식 F-68, 화학식 F-69, 화학식 F-70, 화학식 F-71, 화학식 F-72, 화학식 F-73, 화학식 F-74, 화학식 F-75, 화학식 F-76, 화학식 F-77, 화학식 F-78, 화학식 F-79, 화학식 F-80, 화학식 F-81, 화학식 F-82, 화학식 F-83, 화학식 F-84, 화학식 F-85, 화학식 F-86, 화학식 F-87, 화학식 F-88, 화학식 F-89, 화학식 F-90, 화학식 F-91, 화학식 F-92, 화학식 F-93, 화학식 F-94, 화학식 F-95, 화학식 F-96, 화학식 F-97, 화학식 F-98, 화학식 F-99, 화학식 F-100, 화학식 F-101, 화학식 F-102, 화학식 F-103, 화학식 F-104, 화학식 F-105, 화학식 F-106, 화학식 F-107, 화학식 F-108, 화학식 F-109, 화학식 F-110, 화학식 F-111, 화학식 F-112, 화학식 F-113, 화학식 F-114, 화학식 F-115, 화학식 F-116, 화학식 F-117, 화학식 F-118, 화학식 F-119, 화학식 F-120, 화학식 F-121, 화학식 F-122, 화학식 F-123, 화학식 F-124, 화학식 F-125, 화학식 F-126, 화학식 F-127, 화학식 F-128, 화학식 F-129, 화학식 F-130, 화학식 F-131, 화학식 F-132, 화학식 F-133, 화학식 F-134, 화학식 F-135, 화학식 F-136, 화학식 F-137, 화학식 F-138, 화학식 F-139, 화학식 F-140, 화학식 F-141, 화학식 F-142, 화학식 F-143, 화학식 F-144, 화학식 F-145, 화학식 F-146, 화학식 F-147, 화학식 F-148, 화학식 F-149, 화학식 F-150, 화학식 F-151, 화학식 F-152, 화학식 F-153, 화학식 F-154, 화학식 F-155, 화학식 F-156, 화학식 F-157, 화학식 F-158, 화학식 F-159, 화학식 F-160, 화학식 F-161, 화학식 F-162, 화학식 F-163, 화학식 F-164, 화학식 F-165, 화학식 F-166, 화학식 F-167, 화학식 F-168, 화학식 F-169, 화학식 F-170, 화학식 F-171, 화학식 F-172, 화학식 F-173, 화학식 F-174, 화학식 F-175, 화학식 F-176, 화학식 F-177, 화학식 F-178, 화학식 F-179, 화학식 F-180, 화학식 F-181, 화학식 F-182, 화학식 F-183, 화학식 F-184, 화학식 F-185, 화학식 F-186, 화학식 F-187, 화학식 F-188, 화학식 F-189, 화학식 F-190, 화학식 F-191, 화학식 F-192, 화학식 F-193, 화학식 F-194, 화학식 F-195, 화학식 F-196, 화학식 F-197, 화학식 F-198, 화학식 F-199, 화학식 F-200, 화학식 F-201, 화학식 F-202, 화학식 F-203, 화학식 F-204, 화학식 F-205, 화학식 F-206, 화학식 F-207, 화학식 F-208, 화학식 F-209, 화학식 F-210, 화학식 F-211, 화학식 F-212, 화학식 F-213, 화학식 F-214, 화학식 F-215, 화학식 F-216, 화학식 F-217, 화학식 F-218, 화학식 F-219로부터 선택된 화학식 또는 이의 입체 이성질체를 포함하고;
    Figure pat00122

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    F2는 하기 화학식 F2-1, 화학식 F2-2, 화학식 F2-3, 화학식 F2-4, 화학식 F2-5, 화학식 F2-6, 화학식 F2-7, 화학식 F2-8, 화학식 F2-9, 화학식 F2-10, 화학식 F2-11, 화학식 F2-12, 화학식 F2-13, 화학식 F2-14, 화학식 F2-15, 화학식 F2-16, 화학식 F2-17, 화학식 F2-18, 화학식 F2-19, 화학식 F2-20, 화학식 F2-21, 화학식 F2-22, 화학식 F2-23, 화학식 F2-24, 화학식 F2-25, 화학식 F2-26, 화학식 F2-27, 화학식 F2-28, 화학식 F2-29, 화학식 F2-30, 화학식 F2-31, 화학식 F2-32, 화학식 F2-33, 화학식 F2-34, 화학식 F2-35, 화학식 F2-36, 화학식 F2-37, 화학식 F2-38, 화학식 F2-39, 화학식 F2-40, 화학식 F2-41, 화학식 F2-42, 화학식 F2-43, 화학식 F2-44, 화학식 F2-45, 화학식 F2-46, 화학식 F2-47, 화학식 F2-48, 화학식 F2-49, 화학식 F2-50, 화학식 F2-51, 화학식 F2-52, 화학식 F2-53, 화학식 F2-54, 화학식 F2-55, 화학식 F2-56, 화학식 F2-57, 화학식 F2-58, 화학식 F2-59, 화학식 F2-60, 화학식 F2-61, 화학식 F2-62, 화학식 F2-63, 화학식 F2-64, 화학식 F2-65, 화학식 F2-66, 화학식 F2-67, 화학식 F2-68, 화학식 F2-69, 화학식 F2-70, 화학식 F2-71, 화학식 F2-72, 화학식 F2-73, 화학식 F2-74, 화학식 F2-75, 화학식 F2-76, 화학식 F2-77, 화학식 F2-78, 화학식 F2-79, 화학식 F2-80, 화학식 F2-81, 화학식 F2-82, 화학식 F2-83, 화학식 F2-84, 화학식 F2-85, 화학식 F2-86, 화학식 F2-87, 화학식 F2-88, 화학식 F2-89, 화학식 F2-90, 화학식 F2-91, 화학식 F2-92, 화학식 F2-93, 화학식 F2-94, 화학식 F2-95, 화학식 F2-96, 화학식 F2-97, 화학식 F2-98, 화학식 F2-99, 화학식 F2-100, 화학식 F2-101, 화학식 F2-102, 화학식 F2-103, 화학식 F2-104, 화학식 F2-105, 화학식 F2-106, 화학식 F2-107, 화학식 F2-108, 화학식 F2-109, 화학식 F2-110, 화학식 F2-111, 화학식 F2-112, 화학식 F2-113, 화학식 F2-114, 화학식 F2-115, 화학식 F2-116, 화학식 F2-117, 화학식 F2-118, 화학식 F2-119, 화학식 F2-120, 화학식 F2-121, 화학식 F2-122, 화학식 F2-123, 화학식 F2-124, 화학식 F2-125, 화학식 F2-126, 화학식 F2-127, 화학식 F2-128, 화학식 F2-129, 화학식 F2-130, 화학식 F2-131, 화학식 F2-132, 화학식 F2-133, 화학식 F2-134, 화학식 F2-135, 화학식 F2-136, 화학식 F2-137, 화학식 F2-138, 화학식 F2-139, 화학식 F2-140, 화학식 F2-141, 화학식 F2-142, 화학식 F2-143, 화학식 F2-144, 화학식 F2-145, 화학식 F2-146, 화학식 F2-147, 화학식 F2-148, 화학식 F2-149, 화학식 F2-150, 화학식 F2-151, 화학식 F2-152, 화학식 F2-153, 화학식 F2-154, 화학식 F2-155, 화학식 F2-156, 화학식 F2-157, 화학식 F2-158, 화학식 F2-159, 화학식 F2-160, 화학식 F2-161, 화학식 F2-162, 화학식 F2-163, 화학식 F2-164, 화학식 F2-165, 화학식 F2-166, 화학식 F2-167, 화학식 F2-168, 화학식 F2-169, 화학식 F2-170, 화학식 F2-171, 화학식 F2-172, 화학식 F2-173, 화학식 F2-174, 화학식 F2-175, 화학식 F2-176, 화학식 F2-177, 화학식 F2-178, 화학식 F2-179, 화학식 F2-180, 화학식 F2-181, 화학식 F2-182, 화학식 F2-183, 화학식 F2-184, 화학식 F2-185, 화학식 F2-186, 화학식 F2-187, 화학식 F2-188, 화학식 F2-189, 화학식 F2-190, 화학식 F2-191, 화학식 F2-192, 화학식 F2-193, 화학식 F2-194, 화학식 F2-195, 화학식 F2-196, 화학식 F2-197, 화학식 F2-198, 화학식 F2-199, 화학식 F2-200, 화학식 F2-201, 화학식 F2-202, 화학식 F2-203, 화학식 F2-204, 화학식 F2-205, 화학식 F2-206, 화학식 F2-207, 화학식 F2-208, 화학식 F2-209, 화학식 F2-210, 화학식 F2-211, 화학식 F2-212, 화학식 F2-213, 화학식 F2-214, 화학식 F2-215, 화학식 F2-216, 화학식 F2-217, 화학식 F2-218, 화학식 F2-219, 화학식 F2-220, 화학식 F2-221, 화학식 F2-222, 화학식 F2-223, 화학식 F2-224, 화학식 F2-225, 화학식 F2-226, 화학식 F2-227, 화학식 F2-228, 화학식 F2-229, 화학식 F2-230, 화학식 F2-231, 화학식 F2-232, 화학식 F2-233, 화학식 F2-234, 화학식 F2-235, 화학식 F2-236, 화학식 F2-237, 화학식 F2-238, 화학식 F2-239, 화학식 F2-240, 화학식 F2-241, 화학식 F2-242, 화학식 F2-243, 화학식 F2-244, 화학식 F2-245, 화학식 F2-246, 화학식 F2-247, 화학식 F2-248, 화학식 F2-249, 화학식 F2-250, 화학식 F2-251, 화학식 F2-252, 화학식 F2-253, 화학식 F2-254, 화학식 F2-255, 화학식 F2-256, 화학식 F2-257, 화학식 F2-258, 화학식 F2-259, 화학식 F2-260, 화학식 F2-261, 화학식 F2-262, 화학식 F2-263, 화학식 F2-264, 화학식 F2-265, 화학식 F2-266, 화학식 F2-267, 화학식 F2-268, 화학식 F2-269, 화학식 F2-270, 화학식 F2-271, 화학식 F2-272, 화학식 F2-273, 화학식 F2-274, 화학식 F2-275, 화학식 F2-276, 화학식 F2-277, 화학식 F2-278, 화학식 F2-279, 화학식 F2-280, 화학식 F2-281, 화학식 F2-282, 화학식 F2-283, 화학식 F2-284, 화학식 F2-285, 화학식 F2-286, 화학식 F2-287, 화학식 F2-288, 화학식 F2-289, 화학식 F2-290, 화학식 F2-291, 화학식 F2-292, 화학식 F2-293, 화학식 F2-294, 화학식 F2-295, 화학식 F2-296, 화학식 F2-297, 화학식 F2-298, 화학식 F2-299, 화학식 F2-300, 화학식 F2-301, 화학식 F2-302, 화학식 F2-303, 화학식 F2-304, 화학식 F2-305, 화학식 F2-306, 화학식 F2-307, 화학식 F2-308, 화학식 F2-309, 화학식 F2-310, 화학식 F2-311, 화학식 F2-312, 화학식 F2-313, 화학식 F2-314, 화학식 F2-315, 화학식 F2-316, 화학식 F2-317, 화학식 F2-318, 화학식 F2-319, 화학식 F2-320, 화학식 F2-321, 화학식 F2-322, 화학식 F2-323, 화학식 F2-324, 화학식 F2-325, 화학식 F2-326, 화학식 F2-327, 화학식 F2-328, 화학식 F2-329, 화학식 F2-330, 화학식 F2-331, 화학식 F2-332, 화학식 F2-333, 화학식 F2-334, 화학식 F2-335, 화학식 F2-336, 화학식 F2-337, 화학식 F2-338, 화학식 F2-339, 화학식 F2-340, 화학식 F2-341, 화학식 F2-342, 화학식 F2-343, 화학식 F2-344, 화학식 F2-345, 화학식 F2-346, 화학식 F2-347, 화학식 F2-348, 화학식 F2-349, 화학식 F2-350, 화학식 F2-351, 화학식 F2-352, 화학식 F2-353, 화학식 F2-354, 화학식 F2-355, 화학식 F2-356, 화학식 F2-357, 화학식 F2-358, 화학식 F2-359, 화학식 F2-360, 화학식 F2-361, 화학식 F2-362, 화학식 F2-363, 화학식 F2-364, 화학식 F2-365, 화학식 F2-366, 화학식 F2-367, 화학식 F2-368, 화학식 F2-369, 화학식 F2-370, 화학식 F2-371, 화학식 F2-372, 화학식 F2-373, 화학식 F2-374, 화학식 F2-375, 화학식 F2-376, 화학식 F2-377, 화학식 F2-378, 화학식 F2-379, 화학식 F2-380, 화학식 F2-381, 화학식 F2-382, 화학식 F2-383, 화학식 F2-384, 화학식 F2-385, 화학식 F2-386, 화학식 F2-387, 화학식 F2-388, 화학식 F2-389, 화학식 F2-390, 화학식 F2-391, 화학식 F2-392, 화학식 F2-393, 화학식 F2-394, 화학식 F2-395, 화학식 F2-396, 화학식 F2-397, 화학식 F2-398, 화학식 F2-399, 화학식 F2-400, 화학식 F2-401, 화학식 F2-402, 화학식 F2-403, 화학식 F2-404, 화학식 F2-405, 화학식 F2-406, 화학식 F2-407, 화학식 F2-408, 화학식 F2-409, 화학식 F2-410, 화학식 F2-411, 화학식 F2-412, 화학식 F2-413, 화학식 F2-414, 화학식 F2-415, 화학식 F2-416, 화학식 F2-417, 화학식 F2-418, 화학식 F2-419, 화학식 F2-420, 화학식 F2-421, 화학식 F2-422, 화학식 F2-423, 화학식 F2-424, 화학식 F2-425, 화학식 F2-426, 화학식 F2-427, 화학식 F2-428, 화학식 F2-429, 화학식 F2-430, 화학식 F2-431, 화학식 F2-432, 화학식 F2-433, 화학식 F2-434, 화학식 F2-435, 화학식 F2-436, 화학식 F2-437, 및 화학식 F2-438로부터 선택된 화학식 또는 이의 입체 이성질체이고;
    Figure pat00146

    Figure pat00147


    Figure pat00149

    Figure pat00150

    Figure pat00151

    Figure pat00152

    Figure pat00153

    Figure pat00154

    Figure pat00155

    Figure pat00156

    Figure pat00157

    Figure pat00158

    Figure pat00159

    Figure pat00160

    Figure pat00161

    Figure pat00162

    Figure pat00163

    Figure pat00164

    Figure pat00165

    Figure pat00166

    Figure pat00167

    Figure pat00168

    Figure pat00169

    Figure pat00170

    Figure pat00171

    Figure pat00172

    Figure pat00173

    Figure pat00174

    Figure pat00175

    Figure pat00176

    Figure pat00177

    Figure pat00178

    Figure pat00179

    Figure pat00180

    Figure pat00181

    Figure pat00182

    Figure pat00183

    Figure pat00184

    Figure pat00185

    Figure pat00186

    Figure pat00187

    Figure pat00188

    F3은 화학식 F3-1, 화학식 F3-2, 화학식 F3-3, 화학식 F3-4, 화학식 F3-5, 화학식 F3-6, 화학식 F3-7, 화학식 F3-8, 화학식 F3-9, 화학식 F3-10, 화학식 F3-11, 화학식 F3-12, 화학식 F3-13, 화학식 F3-14, 화학식 F3-15, 화학식 F3-16, 화학식 F3-17, 화학식 F3-18, 화학식 F3-19, 화학식 F3-20, 화학식 F3-21, 화학식 F3-22, 화학식 F3-23, 화학식 F3-24, 화학식 F3-25, 화학식 F3-26, 화학식 F3-27, 화학식 F3-28, 화학식 F3-29, 화학식 F3-30, 화학식 F3-31, 화학식 F3-32, 화학식 F3-33, 화학식 F3-34, 화학식 F3-35, 화학식 F3-36, 화학식 F3-37, 화학식 F3-38, 화학식 F3-39, 화학식 F3-40, 화학식 F3-41, 화학식 F3-42, 화학식 F3-43, 및 화학식 F3-44로부터 선택된 화학식 또는 이의 입체 이성질체이고;
    Figure pat00189

    Figure pat00190

    Figure pat00191

    Figure pat00192

    Figure pat00193

    Figure pat00194

    F4는 하기 화학식 F4-1, 화학식 F4-2, 화학식 F4-3, 화학식 F4-4, 화학식 F4-5, 화학식 F4-6, 화학식 F4-7, 화학식 F4-8, 화학식 F4-9, 화학식 F4-10, 화학식 F4-11, 화학식 F4-12, 화학식 F4-13, 화학식 F4-14, 화학식 F4-15, 화학식 F4-16, 화학식 F4-17, 및 화학식 F4-18로부터 선택된 화학식 또는 이의 입체 이성질체이고;
    Figure pat00195

    Figure pat00196

    Figure pat00197

    F-MA 및 F-MB는 하기 화학식과 같고;
    [화학식 F-MA]
    Figure pat00198

    [화학식 F-MB]
    Figure pat00199

    [상기 식에서,
    Figure pat00200
    는 화학식 Ym-a, 화학식 Ym-b, 화학식 Ym-c, 화학식 Ym-d, 및 화학식 Ym-e로부터 선택되고;
    [화학식 Ym-a]
    Figure pat00201

    [화학식 Ym-b]
    Figure pat00202

    [화학식 Ym-c]
    Figure pat00203

    [화학식 Ym-d]
    Figure pat00204

    [화학식 Ym-e]
    Figure pat00205

    Figure pat00206
    는 치환되거나 비치환된 C6-C14 아릴, 화학식 Ar-ma, 화학식 Ar-mb, 화학식 Ar-mc, 화학식 Ar-md, 화학식 Ar-me, 화학식 Ar-mf, 화학식 Ar-mg, 화학식 Ar-mh 및 화학식 Ar-mi로부터 선택되고;
    Figure pat00207

    각 Xm1 및 Xm2는 Cl, Br, F, I, 및 OSO2Rm4로부터 독립적으로 선택되고;
    각 Rm4 및 Rm6은 치환되거나 비치환된 C1-C12 알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C12 알콕실, 치환되거나 비치환된 C1-C12 퍼플루오로알킬, 치환되거나 비치환된 C1-C12 알킬 할라이드, 치환되거나 비치환된 C6-C14 아릴, 및 치환되거나 비치환된 C6-C14 헤테로아릴 기로부터 독립적으로 선택되고;
    각 Xm3 내지 Xm7은 NHCORm4, ORm4, SRm4, NHRm4, OCORm4, Rm4, 치환되거나 비치환된 C1-C12 알콕실, 치환되거나 비치환된 C1-C12 알킬티오, 치환되거나 비치환된 C1-C12 알킬아미노, 치환되거나 비치환된 C1-C12 알킬 할라이드, H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, CF3, NHCOCH3, OCH3, SCH3, NH2, NHCH3, OCOCH3, OCOC2H5, OC2H5, OC3H7, CH3, C2H5, 및 C3H7로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 정수이고;
    Ym1은 CH2, O, S, 및 NH로부터 선택되고;
    Ym2 및 Ym3은 NHCORm4, H, OH, NHCOCH3, NHCOC2H5, Cl, F, Br, 및 I로부터 독립적으로 선택되거나, 함께 =O이고;
    Ym4는 Rm4, CH2, (CH2)n, O, S, 및 NH로부터 선택되고;
    Am은 α-아미노산, β-아미노산, 및 아미노산 잔기로부터 선택되고;
    CH2 기는 O, S, 또는 NH로 대체될 수 있고;
    결합이 아릴 또는 헤테로아릴 환의 어떠한 원자에도 연결되지 않는 경우, 상기 결합은 환의 어떠한 위치 내로 도입될 수 있음]
    각 Y 및 Y1 내지 Y14는 H, Cl, F, Br, I, CN, R10, CH3C≡C, CR6≡C, P(O)OR6, CF3, CF3O, CH3, CF3CF2, R5, R6, R7, R8, CF3CF2O, CH3CH2, CH3CH2CH2, (CH3)2CH, (CH3)2CHCH2, CH3CH2CH(CH3), (CH3)3C, C4H9, C5H11, CH3CO, CH3CH2CO, R5CO, CH3OC(=O), CH3CH2OC(=O), R5OC(=O), R6C(=NOR5), R6C(=NR5), CH3COO, R5COO, R5COOCH2, R6NHCOOCH2, CH3COS, CH3O, R5O, HO, R10O, CF3CH2SCH2, CHCl2, CH2COOR6, CH3S, R5S, HS, R10S, CH3OCH2CH2, R5OCH2, R10OCH2CH2, R5O(C=O), C2H5OCONH, CH2NHR8, CH3OCONH, CH3SO2, CH3SO, R5SO2, R5SO, NH2SO2, C6H5CH2, NH2, NHR10, 시클로부틸, 시클로프로필, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, CH2=CH, CH2=CHCH2, CH3CH=CH, NHR5SO2, N(R5)2SO2, R5OCH2CH2CH2, 또는 NO2로부터 독립적으로 선택되고;
    각 X, X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6은 H, CH3, R5, CH2, CHR6, S, O, NR6, CO, CH, CR6, P(O)OR6, N, CH2=C, CH=CH, C≡C, CONH, CSNH, COO, OCO, COS, COCH2, 및 CH2CO로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R3, R4, R5, R6, R7, 또는 R8은 H, OH, Cl, F, Br, I, 치환되거나 비치환된 C1-C12 알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C12 시클로알킬, 및 치환되거나 비치환된 C3-C12 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C14 아릴, 치환되거나 비치환된 C6-C14 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C1-C12 알콕실, 치환되거나 비치환된 C1-C12 알킬티오, 치환되거나 비치환된 C1-C12 알킬아미노, 치환되거나 비치환된 C1-C12 퍼플루오로알킬, 및 치환되거나 비치환된 C1-C12 알킬 할라이드로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 탄소 또는 수소는 O, S, N, P(O)OL7, CH=CH, C≡C, CHL7, CL5L7, 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클릭 기로 추가로 독립적으로 대체될 수 있고;
    각 L2, L8, L9, 및 L10은 없음, -O-, -S-, -N(L3)-, -O-N(L3)-, -N(L3)-O-, -N(L3)-N(L5)-, -N(L3)-CH2-O-, -N(L3)-CH2-N(L5)-, -O-CH2-O-, -O-CH(L3)-O-, -S-CH(L3)-O-, -O-L3-, -S-L3-, -N(L3)-L5-, 및 L3으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 L11, L12, 및 L13은 -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=N(L3))-,
    Figure pat00208
    ,
    Figure pat00209
    및
    Figure pat00210
    으로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R10, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, 및 R27은 없음, H, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R6CO, R6NHC(=O), R6OC(=O), -R6C(=NOR5), R6C(=NR5), R6C(=S), CNR6, R6OC(=O)(CH2)nC(=O) 및 R6(O=)CO(CH2)nC(=O)로부터 독립적으로 선택되고;
    각 R, R11 내지 R16은 없음, H, 치환되거나 비치환된 C1-C12 알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C12 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-C12 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C14 아릴, 치환되거나 비치환된 C6-C14 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 C1-C12 알콕실, 치환되거나 비치환된 C1-C12 알킬티오, 치환되거나 비치환된 C1-C12 알킬아미노, 치환되거나 비치환된 C1-C12 퍼플루오로알킬, 및 치환되거나 비치환된 C1-C12 알킬 할라이드로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 탄소 또는 수소는 O, S, P, NR5, 또는 다른 약제학적으로 허용되는 기로 추가로 독립적으로 대체될 수 있고;
    각 m 및 n은 0 및 정수로부터 독립적으로 선택되고,
    HA는 약제학적으로 허용되는 산이고,
    단, T가 화학식 T-1인 경우, Fg는 화학식 F-2, 화학식 F-79 내지 화학식 F-125, 화학식 F-132 내지 화학식 F-211, 화학식 F2-360 내지 화학식 F2-403, 화학식 F2-408 내지 화학식 F2-411, 화학식 F2-418, 또는 화학식 F2-419가 아니고, F3은 화학식 F3-35 내지 화학식 F3-40이 아니며, F4는 화학식 F4-1이 아니다.
  2. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 생체 장벽(biological barrier) 투과용 의약.
  4. 제3항에 있어서, 생체 장벽이 혈액-뇌 장벽, 혈액-뇌척수액(CSF) 장벽 및 혈액-윤활액 장벽으로부터 선택되는 것인 의약.
  5. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는, 병태 치료용 의약.
  6. 제3항에 있어서, 제1항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체가 치료학적으로 유효한 이의 모 약물의 용량보다 적은 용량으로 사용되는 것인 의약.
  7. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는, 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 전립선암, 골암, 당뇨병(제I형), 당뇨병(II형), 뇌졸중, 심장 발작, 탈모 및 대머리, 회색 모발, 백반증, 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 척수 손상, 녹내장, 백내장, 노화, ALS[근위축성 측삭 경화증(ALS)], 안인두성 근이영양증(OPMD), 근긴장성 이영양증(MD), 뒤시엔느 근이영양증(DMD), 다발성근염(PM), 피부근염(DM), 봉입체근염(IBM), 갑상선 항진증, 간 섬유증, 낭성 섬유증, 폐 섬유증, 췌장 섬유증, 비장 섬유증 또는 위장 섬유증, 담석, 비정상적 혈관성 피부 병변, 점, 모반(moles, nevi), 피부연성피부종(skin tags), 검버섯[aging spot(liver spot)], 여드름, 낭포성 여드름, 고름이 차 있거나 불그스레한 타박상, 면포, 구진, 농포, 결절, 유표피 낭포, 모공성 각화증, 피부 처짐, 주름, 눈가의 잔주름, 살색의 피부 반점, 장미증(rosacea, 주사), 치료 후 피부, 급성 및 만성 기침, 장기 이식 거부, 및 골다공증으로부터 선택되는 병태 치료용 의약.
  8. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는, 위암, 다발성 골수종 및 뇌 종양으로부터 선택되는 병태 치료용 의약.
  9. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는, 알츠하이머 질환 치료용 의약.
  10. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는, 모발 성장 또는 속눈썹 성장 자극용 의약.
  11. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는, 미생물과 관련된 병태 치료용 의약.
  12. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는, 뇌 외상, 뇌졸중, 배아 착상, 조기 임신, 원반성 홍반성 루푸스, 전신성 홍반성 루푸스, 여성의 피임, 및 다발성 경화증으로부터 선택되는 병태 치료용 의약.
  13. 제12항에 있어서, 제1항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체가 프로게스테론, 데소게스트렐 또는 에티닐에스트라디올인 의약.
  14. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는, 당뇨병 치료용 의약.
  15. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는, 고혈압 치료용 의약.
  16. 제3항에 있어서, 의약이 생물학적 대상체에게 경피, 경점막, 경-비강(trans-nasal), 경-질(trans-vaginal), 경-구강(trans-mouth), 경-직장(trans-rectal) 방법으로 적용되는 것인 의약.
  17. 제3항에 있어서, 의약이 생물학적 대상체에게 국소 방법으로 적용되는 것인 의약.
  18. 제3항에 있어서, 의약이 생물학적 대상체에게 경구, 비강, 질, 직장, 비경구, 피하, 근육내, 정맥내로, 흡입을 통해 또는 안과적 방법을 통해 적용되는 것인 의약.
  19. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는, 식물에서 바이러스, 진균 또는 곤충과 관련된 병태 치료용 의약.
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