BRPI0922263A2 - composição de alta penetração de um fármaco principal e uso de uma hpc - Google Patents

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Abstract

composição de alta penetração de um fármaco principal e uso de uma hpc. a presente invenção refere-se a composições de alta penetração (hpc) de um composto principal, que são capazes de cruzar barreiras biológicas com alta eficiência de penetração. as hpcs são capazes de serem convertidas para os fármacos principais ou compostos relacionados aos fármacos principais, como metabólicos após após cruzar uma ou mais barreiras biológicas; e assim pode fornecer tratamentos para as condições para as quais os fármacos principais ou compostos relacionados a fármacos principais podem . adicionalmente, as hpcs são capazes de alcançar áreas em que seus fármacos principais ou compostos relacionados aos fármacos principais podem não ser capazes de acessar ou fornecer uma concentração suficiente nas áreas -alvo, hpcs de nsaia por exemplo, têm demonstrado indicações como o tratamento da queda de cabelo e cálvicie. hpcs pode ser administrada a um sujeito através de várias rotas de administração, por exemplo, localmente distribuídas a um sitio de ação de uma condição com uma alta concentração ou administrado sistematicamente a um sujeito biológico e entra na circulação geral com uma taxa mais rápida

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-
à ÇÃO DE ALTA PENETRAÇÃO DE UM FÁRMACO PRINCIPAL E USO DE UMA HPC",
REIVINDICAÇÃO DE PRIORIDADE O presente pedido reivindica a prioridade para o Pedido Provisó- rio U.S. 61/120.052, depositado em 04 de dezembro de 2008, que é incorpo- rado neste documento por referência.
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se ao campo de composições e a "composições farmacêuticas que são capazes de penetrar através de uma ou mais barreiras biológicas e métodos para usar as composições farmacêuti- - cas para prevenir, diagnosticar e/ou tratar condição ou doença em seres humanos, animais e plantas. i ANTECEDENTES | Agentes ativos ou fármacos que são eficazes in vitro podem não ser | tão eficazes in vivo, devido às dificuldades de distribuição in vivo, em particular, a sua capacidade de penetração limitada através de uma ou mais barreiras bio- lógicas antes de chegar ao sítio de ação onde as doenças ocorrem in vivo. Atualmente, muitos fármacos são administrados por via sistemáti- —ca,comoa administração oral ou parenteral, para chegar a um sítio de ação de uma condição ou doença. Já que uma maior dosagem de fármacos é necessá- ria para alcançar uma localização distal na administração sistemática, os fár- macos distribuídos por tal via podem provocar reações adversas. Por exemplo, agentes anti-inflamatórios não esteroides (NSAIAs) são amplamente utilizados para o tratamento de doenças agudas ou crôni- | cas, onde a dor e a inflamação estão presentes. Embora NSAIAs sejam ab- | sorvidos no estômago e na mucosa intestinal, a administração oral geral- mente acompanha as reações adversas de fármacos como efeitos gastroin- testinais (GI) e efeitos renais. Por exemplo, a aspirina é conhecida por cau- —sar danos às células da mucosa gástrica. Os efeitos colaterais de NSAIAs parecem ser dose-dependentes, e em muitos casos, graves o suficiente para representar risco de dispepsia, sangramento gastroduodenal, úlceras gástri- —J«—c«c Ê0À es ssampmpmpxrrtmtmzcmqRRR i cas, gastrite, perfuração da úlcera e até a morte.
. Modificações de NSAIAs conhecidos foram relatadas por melho- rar a sua eficácia e diminuir seus efeitos colaterais. Entretanto, para tratar inflamação ou dor em áreas distais, é necessária uma concentração plasmá- ticamais elevada de um NSAIA quando o fármaco é administrado por via oral que quando o fármaco é administrado em um sítio particular de dor ou lesão (Fishman; Robert, Patente U.S. nº 7.052.715).
Fishman e muitos outros (Van Engelen et al. Patente US Nº
6.416.772; Macrides et al. Patente US Nº 6.346.278; Kirby et al. Patente US Nº6.444.234, Pearson et al. Patente US Nº 6.528.040 e Botknecht et al. Pa- tente nº U.S. 5.885.597) tentaram desenvolver um sistema de distribuição para a aplicação transdérmica através da formulação de fármacos para re- " duzir os efeitos colaterais associados com a administração oral e executar ' uma administração de fármaco localizada com a exposição sistemática re- duzida. É muito difícil, entretanto, distribuir níveis plasmáticos terapeutica- mente eficazes destes fármacos pela formulação.
Prostaglandinas e análogos de prostaglandina têm uma ampla variedade de funções e efeitos fisiológicos e, portanto, têm muitos usos me- dicinais. Por exemplo, as prostaglandinas e análogos da prostaglandina po- dem ser usados para induzir o parto ou o aborto; evitar o fechamento do ca- nal arterial em recém-nascidos com defeitos cardíacos cianóticos particula- res; prevenir e tratar úlceras pépticas; como um vasodilatador para tratar fenômeno de Raynaud grave ou isquemia de um membro ou para tratar hi- pertensão pulmonar, que são tratados tradicionalmente através de vias de administração intravenosa, subcutânea ou por inalação; tratar glaucoma (por exemplo, em forma de análogos, tais como solução oftamológica de bimato- prost, que é um análogo sintético de prostamida com atividade hipotensora ocular) e tratar disfunção erétil ou na cirurgia após a reabilitação peniana (por exemplo, PGE1 como alprostadil). Entretanto, as prostaglandinas e aná- logos de prostaglandina são rapidamente metabolizados e inativados por diversas vias oxidativas e redutoras. Por exemplo, quando tomados por via oral, os fármacos podem ser destruídos e/ou inativados, em poucos minutos | pelo metabolismo de primeira passagem.
. Mostardas e compostos relacionados à mostarda foram utiliza- dos para o tratamento de vários tipos de cânceres e tumores. Entretanto, mostardas e compostos relacionados à mostarda também causam efeitos colaterais adversos, como náuseas, vômitos, diarreia, perda de apetite, per- da de cabelo e aumento da susceptibilidade à infecção. Estes efeitos colate- rais são frequentemente dose-dependentes.
Os peptídeos desempenham várias funções em um indivíduo bi- ológico. Por exemplo, peptídeos e compostos relacionados a peptídeos po- dem ser usados para tratar doenças como obesidade, infecções, dores e disfunções sexuais. Entretanto, peptídeos e compostos relacionados a pep- tídeos são rapidamente proteolisados por enzimas proteolíticas. Quando ç peptídeos e compostos relacionados a peptídeos são tomados por via oral, : eles serão proteolisados em poucos minutos. Outras administrações siste- —máticas de peptídeos e compostos relacionados a peptídeos são dolorosas e, em muitos casos, exigem consultas médicas frequentes e caras para o tratamento de doenças crônicas.
Beta-lactamas e compostos relacionados são antibióticos am- plamente utilizados. A administração oral tem a desvantagem da má absor- çãodos antibióticos no trato Gl. As vias intravenosa, subcutânea e intramus- cular não são apenas dolorosas, mas também requerem a administração por pessoas treinadas e podem incorrer em outros riscos, como lesão por agu- lha, infecção e outros traumas. Junto com o uso extensivo de antimicrobia- nos, a resistência a fármaco se torna um problema comum e sério conforme ospatógenos sofrem mutações ao longo do tempo.
Portanto, há a necessidade de desenvolver novas composições que sejam capazes de ser distribuídas de forma eficiente e eficaz para um sítio de ação de uma condição patológica (por exemplo, uma doença) para prevenir, reduzir ou tratar a condição patológica em um indivíduo biológico com efeitos colaterais mínimos. Além disso, novas indicações podem ser descobertas devido à distribuição eficiente e eficaz de composição ou com- posições farmacêuticas através de barreiras biológicas que tenham sido difí- | i ceis de atravessar. - SUMÁRIO DA INVENÇÃO Um aspecto da presente divulgação refere-se a uma composição de alta penetração (HPC), compreendendo uma unidade funcional covalen- tementeligadaa uma unidade de transporte através de um ligante.
Em certas modalidades, a HPC de um fármaco principal com- preende uma unidade funcional que compreende uma porção de um agente, em que a distribuição do agente em um indivíduo biológico e/ou transporte através de uma ou mais barreiras biológicas são/é desejado(s). O agente compreende o fármaco principal ou um composto relacionado ao fármaco principal. O composto relacionado ao fármaco principal é um metabólito do fármaco principal, um mimético/análogo do fármaco principal, ou um com- > posto que pode ser metabolizado ao fármaco principal, um metabólito ou um ' mimético/análogo do fármaco principal.
Em certas modalidades, um fármaco principal ou um composto relacionado ao fármaco principal compreende, pelo menos, um grupo fun- cional como grupo carboxila, hidroxila, tiol, amino, fosfato/fosfonato, carboni- la, ou guanidino. Em certas modalidades, um fármaco principal ou um com- posto relacionado ao fármaco principal compreende mais de um grupo fun- cional. Em certas modalidades, um fármaco principal de uma HPC é um a- gente anti-inflamatório não esteroide (NSAIA). Em certas modalidades, um fármaco principal de uma HPC é um esteroide, como progesterona, deso- gestrel e etinilestradiol. Em certas modalidades, um fármaco principal de uma HPC é um peptídeo. Em certas modalidades, um fármaco principal de umaHPCé uma mostarda. Em certas modalidades, um fármaco principal de uma HPC é um antibiótico beta-lactâmico. Em certas modalidades, um fár- maco principal de uma HPC é um fármaco antidiabético como glibornuida. Em certas modalidades, um fármaco principal de uma HPC é atenolol!.
Em certas modalidades, uma unidade funcional pode ser hidrofi- lica, lipofílica ou anfifílica (hidrofílica e lipofílica). A porção lipofílica da unida- de funcional pode ser inerente ou alcançada através da conversão de suas porções hidrofílicas em porções lipofílicas. Por exemplo, uma porção lipofíli- |
5/157 ; ca de uma unidade funcional é produzida pela conversão de um ou mais * grupos hidrofílicos da unidade funcional em grupos lipofílicos por meio de síntese orgânica tradicional.
Exemplos de grupos hidrofílicos incluem, sem limitação, grupos carboxílicos, hidroxila, tiol, amina, fosfato/fosfonato e car- bonila.
As porções lipofílicas produzidas através da modificação destes gru- pos hidrofílicos incluem, sem limitação, éteres, tioéteres, ésteres, tioésteres, carbonatos, carbamatos, amidas, fosfatos e oximas.
Exemplos de NSAIA incluem, mas não estão limitados a, aspiri- na, diflunisal, salsalato, ácido salicílico, ibuprofeno, cetoprofeno, fenoprofe- no, naproxeno, suprofeno, acetaminofeno, ácido a-metil-(p-clorobenzoil)-5- metóxi-2-metilindol 3-acético, flurbiprofeno, carprofeno, pranoprofeno, beno- xaprofeno, alminoprofeno, ácido tiaprofênico, pirprofeno, zaltoprofeno, ber- > moprofeno, loxoprofeno, indoprofeno, fenclorac, oxaprozina, fenbufeno, or- ' panoxina, cetorolac, clidanac, tolmetina, zomepirac, etodolac, anfenac, bro- mofenac, alclofenac, fenclofenac, acemetacina, fentiazaco, indometacina, sulindac, lonazolac, bendazaco, 6MNA, diclofenac, ácido mefenâmico, ácido mecliofenâmico, ácido flufenâmico, ácido niflúmico, flunixina, piroxicam, su- doxicam, lornoxicam, tenoxicam, ampiroxicam, lomoxicam, isoxicam, cinoxi- cam e meloxicam.
Exemplos de prostaglandinas e análogos de prostaglandina in- cluem, mas não estão limitados a, PGA,, PGA>, PGA;z, PGB,, PGB», PGB;, PGD1, PGD2, PGD3, PGE,, PGE2, PGE3, PGF1a, PGF1g, PGF2on,PGF>g, PGF3a, PGG2, PGH,, PGH>, PGl> (prostaciclina), PGla, PGJ», PGK,, PGK,, carboprost, prostaleno, misoprostol, gemeprost, sulprostona, fluprostenol cloprostenol, bimatoprost ((2)-7-[[1R,2R,3R,58)-3,5-di-hidróxi-2-[1E, 3S]-3- hidróxi-5-fenil-1-pentenil|ciclopentil)-5-N-etil-heptenamida), latanoprost (13, 14-di-hidro-17-fenil-18,19,20-trinor PGF 2, isopropil éster), travoprost ((Z)- 7-I1 R,2R,3 R,5S)-3,5-di-hidróxi-2-[(1E,3R)-3-hidróxi-4-[(a,a,a-triflúor-m- tolil)oxil-1-butenil]] ciclopentil-5-heptenoato) e unoprostona (13,14-di-hidro- 15-ceto-20-etil prostaglandina F2,5 ). Exemplos de mostardas incluem, mas não estão limitados a, mostardas nitrogenadas, mostardas de nitrobenzila, mostarda de fosforami- | da, mostardas de isofosforamida e aldofosfamida.
Exemplos de peptídeos incluem, mas não estão limitados a, hormônios peptídicos (por exemplo, hormônio liberador de hirotropina, tuftsi- na (Thr-Lys-Pro-Arg), met-encefalina (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met), ocitocina, angi- otensina, gastrina, somatostatina, dinorfina, endotelina, secretina, calcitonina e insulina), enterostatinas (por exemplo, Val-Pro-Asp-Pro-Arg (VPDPR), Val- Pro-Gly-Pro-Arg (VPGPR), e Ala-Pro-Gly-Pro-Arg (APGPR)), Melanocortin Il (cyclo(1,6)-Ac-Nile-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-OH), peptídeos opioides (por exemplo, Met-encefalina (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH), Leu-encefalina (H- Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH), H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Met(0)-OL e H-Tyr-D- Ala-Gly-Phe-Leu-OH), peptídeos antimicrobianos (por exemplo, taquiplesi- nas, peptídeos de histatina e derivados), peptídeos de ligação ao cálcio, > peptídeos estimuladores de competência, vacinas peptídicas e miméticos : peptídeos (por exemplo, miméticos de a-hélice e miméticos de folha-B).
Exemplos de antibióticos beta-lactâmicos incluem, mas não es- tão limitados a, os derivados de penicilina, cefalosporinas, penens, mono- bactâmicos, carbapenêmicos, inibidores de beta-lactamase e suas combina- ções. Exemplos de derivados de penicilina incluem, mas não estão limitados a, aminopenicilinas (por exemplo, amoxicilina, ampicilina, e epicilina); carbo- xipenicilinas (por exemplo, carbenicilina, ticarcilina e temocilina); ureidopeni- cilinas (por exemplo, azlocilina, piperacílina e mezlocilina); meciliname, sul- benicilina, penicilina benzatina, penicilina G (benzilpenicilina), penicilina V (fenoximetilpenicilina), penicilina O (alimercaptometilpenicilínico), penicilina procaína, oxacilina, meticilina, nafcilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacili- na, pivampícilina, hetacílina, becampíicilina, metampicilina, talampicilina, co- amoxiclav (amoxicilina mais ácido clavulânico) e piperacilina (piperacillion). Exemplos de cefalosporinas incluem, mas não estão limitados a, cefalexina, cefalotina, cefazolina, cefaclor, cefuroxima, cefamandol, cefotetano, cefoxiti- na, ceforanida, ceftriaxona, cefotaxima, cefpodoxima proxetil, ceftazidima, cefepima, cefoperazona, ceftizoxima, cefixima e cefpiroma. Exemplos de penens incluem, sem limitação, faropenem. Exemplos de monobactamos incluem, sem limitação, aztreonamo e tigemonamo. Exemplos de carbape- | nêmicos incluem, mas não estão limitado a, biapenem, -doripenem, ertape- nem, -imipenem, -meropenem -e panipenem. Exemplos de inibidores de be- ta-lactamases incluem, mas não estão limitados a, tazobactam (sal de sódi- co de 4,4-dióxido do ácido [2S-(2alfa, 3beta, 5alfa)])-3-metil-7-0x0-3-(1H- 1,2,3-triazol-1-ilmetil)-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico), sulbac- tam (4,4-dióxido sódico do ácido (2S8,5R)-3,3-dimetil-7-0x04-tia-1- azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico) e ácido clavulânico (ácido (2R,5R,2)- 3-(2-hidroxietilideno)-7-0x0-4-0xa-1-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico). Outros exemplos de antibióticos incluem, sem limitação, sal sódico do éster mono-(4-nitrofenílico) do ácido [(N-benziloxicarbonilamino)metil]-fosfônico, sal sódico do éster mono-(3-piridinílico) do ácido [I(N- benziloxicarbonilamino)metil)-fosfônico, sulfanilamida (4 “ aminobenzenossulfonamida), sulfasalazina (ácido 6-0x0-3-(2-[4-(N-piridin-2- : ilsulfamoil)fenil]hidrazono)ciclo-hexa-1,4-dienecarboxílico), ácido 1- — ciclopropil-6-flúior4-0x0-7-piperazin-1-il-quinolino-3-carboxílico, ácido nalidí- xico (ácido 1-etil-7-metil-4-0x0-[1,8]naftiridina-3-carboxílico).
Em certas modalidades, uma unidade de transporte de uma HPC compreende um grupo amina protonável que é capaz de facilitar o transporte ou a passagem da HPC através de uma ou mais barreiras biológi- cas (por exemplo, > que cerca de 10 vezes, > que cerca de 50 vezes, > que cerca de 100 vezes, > que cerca de 300 vezes, > que cerca de 500 vezes, > que cerca de 1.000 vezes, > que cerca de 10.000 vezes mais rápido que o fármaco principal). Em certas modalidades, o grupo amina protonável está consideravelmente protonado no pH das barreiras biológicas pelas quais a HPC penetra. Em certa modalidade, o grupo amina pode ser reversivelmente protonado.
Em certas modalidades, um ligante que liga covalentemente uma unidade funcional e uma unidade de transporte de uma HPC compre- ende uma ligação que é capaz de ser clivada após a HPC penetrar em uma ou mais barreiras biológicas. A ligação clivável compreende, por exemplo, uma ligação covalente, uma ligação de éter, tioéter, amida, éster, tioéster, carbonato, carbamato, fosfato ou oxima.
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Outro aspecto da presente divulgação relaciona-se a uma com- posição farmacêutica compreendendo uma HPC e um veículo farmaceuti- camente aceitável.
Outro aspecto da presente divulgação relaciona-se ao uso de uma composição da presente divulgação na penetração de uma barreira bio- lógica, tal como pele, a barreira hematoencefálica, barreira sangue-leite, bar- reira hemato-líquido cefalorraquidiano (CSF) e barreira hemato-sinovial (LS).
Outro aspecto da presente divulgação relaciona-se ao método para diagnosticar o início, desenvolvimento, ou a remissão de uma doença em um indivíduo biológico, usando uma HPC da presente divulgação. Em certas modalidades, a HPC ou a unidade funcional da HPC da composição é detectável. Em certas modalidades, a HPC ou a unidade funcional da HPC é > inerentemente marcada, ou marcada ou conjugada a um agente detectável. ' Outro aspecto da presente divulgação relaciona-se aos métodos para rastreamento de uma unidade funcional de teste, um ligante teste, ou uma unidade de transporte teste com caracteres desejados.
Outro aspecto da presente divulgação relaciona-se a um método para tratar uma condição em um indivíduo biológico pela administração ao indivíduo de uma composição de acordo com a presente divulgação. Em certas modalidades, o método diz respeito ao tratamento de uma condição em um indivíduo tratável por um fármaco principal pela administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma HPC do fár- maco principal, ou de uma composição farmacêutica da mesma. Em certas modalidades, a HPC ou a composição farmacêutica da HPC é administrada aum indivíduo biológico através de várias vias, incluindo, mas não limitando a, oral, enteral, bucal, nasal, tópica, retal, vaginal, por aerossol, transmuco- sa, epidérmica, transdérmica, dérmica, oftalmológica, pulmonar, subcutânea elou parenteral. Em certas modalidades, a HPC ou a composição farmacêu- tica da HPC é administrada por via oral, transdérmica, tópica, subcutânea e/ouparenteral.
Em certas modalidades, condições tratáveis por uma HPC de um fármaco principal da presente divulgação ou de sua composição farma- | cêutica incluem condições em tratamento em um sítio que o fármaco tem dificuldade em alcançar devido à sua falta de capacidade de penetração.
Exemplos de tais condições incluem, sem limitação, lesão medular, infecção de mielina e doenças relacionadas (por exemplo, distúrbios musculares, co- moa esclerose lateral amiotrófica (ALS), distrofia muscular oculofaríngea (OPMD), distrofia miotônica (MD), distrofia muscular de Duchenne (DMD), polimiosite (PM), dermatomiosite (MD) e miosite de corpo de inclusão (IBM)). Em certas modalidades, condições tratáveis por uma HPC incluem distúrbios autoimunes (por exemplo, psoríase, doença de Crohn, lúpus eritematoso, lúpus eritematoso discoide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, fibrose (por exemplo, fibrose cística, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fi- brose do pâncreas, fibrose do baço, fibrose gastrointestinal e fibrose em ou- ” tros órgãos)), distúrbios de metabólito (por exemplo, diabetes (tipo 11), nível anormal de lipídios no sangue), condições relacionadas à trombose (por e- xemplo, acidente vascular cerebral), doença neurodegenerativa (por exem- plo, doenças de Alzheimer e doença de de Parkinson), cirrose, inflamação hepática, hipertireoidismo, cálculos biliares, envelhecimento, doenças de pele indesejadas (por exemplo, vitiligo, queratose actínica, lesões de pele vasculares anormais, marcas de nascença, pintas (nevos), marcas de pele, “manchas de envelhecimento (manchas do fígado), inchaço com pus ou a- vermelhado, comedões, pápulas, pústulas, nódulos, cistos epidermoides, queratose pilar, flacidez da pele, rugas, pés de galinha, manchas na pele de cor de carne, rosácea, pele pós-tratamento), degeneração macular e dege- neração macular relacionada à idade (AMD), tosse, rejeição de transplantes de órgãos, câncer e tumor (por exemplo, câncer gástrico, mieloma múltiplo, tumor cerebral, câncer de próstata e câncer nos ossos), cabelos grisalhos elou brancos, perda de cabelo, calvície, cabelo ou cílios insuficientes, gravi- dez nas mulheres, implantação do embrião, trama cerebral e condições em plantas que estão relacionadas com infecções virais, fúngicas, ou de insetos.
Em certas modalidades, condições tratáveis por uma HPC de NSAIA ou sua composição farmacêutica, incluem, mas não estão limitadas a, infecção de mielina e condições relacionadas, cirrose, inflamação
| hepática, hipertireoidismo, cálculos biliares, envelhecimento, condições de pele indesejadas (por exemplo, queratose actínica, lesões de pele vasculares anormais, marcas de nascença, pintas (nevos), marcas de pele, manchas de envelhecimento (manchas do fígado), inchaço com pus ou avermelhado, comedões, pápulas, pústulas, nódulos, cistos epidermoides, queratose pilar, flacidez da pele, rugas, pés de galinha, manchas na pele de cor de carne, rosácea, pele pós-tratamento), tosse, rejeição de transplantes de órgãos, câncer e tumor (por exemplo, câncer de próstata e câncer nos ossos), cabelos grisalhos e/ou brancos, perda de cabelo, calvície), envelhecimento e condições em plantas que estão relacionadas com infecções virais, fúngicas, ou de insetos. De acordo com as vantagens da presente divulgação, sem a in- ” tenção de estar limitado por qualquer mecanismo especial, uma quantidade : terapeuticamente eficaz de uma HPC pode ser administrada localmente em um sítio de condição com uma menor dosagem para atingir uma maior con- centração local. As vantagens incluem, por exemplo, evitar a administração sistemática e redução de efeitos adversos (por exemplo, dor de injeção, efei- tos gastrointestinais/renais e outro efeito colateral), novo tratamento possível devido à alta concentração local de uma HPC ou do fármaco principal cor- respondente ou de seu metabólito ativo. HPCs podem penetrar as barreiras da pele, hematoencefálica, sangue-leite, e outras de membrana muitas ve- zes mais rápido e têm um efeito farmacológico muitas vezes mais forte do que seus fármacos principais. A presente divulgação inclui ainda, por exem- plo, a administração sistemática de uma HPC a um indivíduo biológico para —alcançara biodisponibilidade de forma mais rápida e mais eficiente, penetra- ção de barreiras biológicas (por exemplo, a barreira hematoencefálica) que não tenham sido atravessadas por agentes principais significativamente e novas indicações dos mesmos.
DESCRIÇÃO DOS DESENHOS Figura 1: estruturas exemplares da unidade funcional F1. Figura 2: estruturas exemplares da unidade funcional F2. Figura 3: estruturas exemplares da unidade funcional F3. |
Figura 4: estruturas exemplares da unidade funcional F4. Figura 5: estruturas exemplares das unidades funcionais com HPC de F1, F2e FA.
Figura 6: estruturas exemplares de HPC.
Figura 7: estruturas exemplares da unidade de transporte T.
Figura 8: quantidades cumulativas de N-acetil-3-(3,4-diacetiloxi- fenil-L-alanina éster de dietilaminoetila.sal HCI (A), dietilaminopropil N-acetil- D-3,5,3' 5-tetraiodotironina.sal HCI (B), 2-[4-(4-clorobenzoil)fenóxi]-2-metil- propinato de 1-piperidinoetila. sal HCl (C), 5-(2,5-dimetilfenóxi)-2,2- dimetilbpentanoato de 3-piperidinametila.sal HCl (D), (S)-3- (benzoilaminometil)-5- metil-hexanoato de dietilaminoetila.sal HCI (E), sal de N-acetil-3-(3,4-diacetilóxi-fenil-L-alanina sódica (F), sal de N-acetil-D- » 3,5,3', 5-tetraiodotironina sódica (G), sal sódico do ácido 214-(4- ' clorobenzoil)fenóxi]l-2-metil-propínico (H), sal sódico do ácido 5-(2,5- dimetilfenóxi)-2,2-dimetilpentanoico (1) e sal sódico do ácido (S)-3- (benzoilaminometil)-5-metil-hexanoico (J) que atravessam tecido da pele humana isolada em células de Franz (n=5). Em cada caso, o veículo foi á- gua pura.
Figura 9: os tecidos corados por HE (foto 1: cérebro, foto 2: músculo, foto 3: fígado) 15 minutos após 30mg de HPC, foi aplicado N-2 die- tilaminoetil S-dimetilamino-1-naftalenossulfonamida.sal HCl em 0,5 ml de etanol a 75% ao dorso de ratos.
Os tecidos corados com HE (foto 4: cérebro, foto 5: músculo, foto 6: fígado) 3 horas após 30mg de HPC, foi aplicado de N-2-dietilaminoetil-5-dimetilamino-1-naftalenossulfonamida.sal HCl em 0,5 ml de etanola75% ao dorso de ratos; tecidos corados com HE (foto 7: cérebro, foto 8: músculo, foto 9: figado) 3 horas após 30mg de ácido 5-(dimetilamino) naftaleno-1-sulfônico em 0,5 mL de etanol a 75% foram aplicados ao dorso de ratos.
Figura 10: A taxa de edema (%) após a injeção de carragenina.
Uma hora antes da injeção de carragenina, 100 mg/kg de ibuprofeno (B) 100mg/kg (G) e 50 mg/kg (H) de 2-(p-isobutilfenil) propionato de dietilamino- etila.ácido cítrico foram administrados por via oral (B), 1 ma/kg (C), 2 mg/kg, | mg/kg (D), 10 mg/kg (E) e 20 mg/kg (F) de 2-(p-isobutilfenil)propionato de dietilaminoetila.ácido cítrico foram administrados por via transdérmica. A foi o grupo de controle.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO 5 1. Estruturas de composição de alta penetração (HPC) de um fármaco princi- pal.
HPCs capazes de penetrar em uma ou mais barreiras biológicas foram previamente divulgadas nas seguintes divulgações que são aqui in- corporadas como referência em suas totalidades: números de pedidos inter- nacionais: PCT/IB2006/052732, PCT/IB2006/052318, PCT/IB2006/052461, PCT/IB2006/052815, PCT/IB2006/052563, PCT/IB2006/052575, PCT/IB2006/053091, PCT/IB2006/053090, PCT/IB2006/053594, ' PCT/IB2006/052549, PCT/IB2006/053619 PCT/IB2006/054170, ' PCT/IB2006/054724, PCT/IB2006/053741, PCT/IB2007/050122, PCT/IB2007/050322, PCT/IB2007/052090.
Um aspecto da presente divulgação é direcionado a uma com- posição de alta penetração (HPC). O termo "composição de alta penetração" ou "HPC" conforme aqui utilizado, refere-se a uma composição que compre- ende uma unidade funcional covalentemente ligada a uma unidade de trans- porte através de um ligante. O termo "composição de alta penetração de um fármaco principal" ou "HPC de um fármaco principal" ou "uma HPC de fár- maco principal" conforme aqui utilizado refere-se a uma HPC, onde uma u- nidade funcional da HPC compreende uma porção de um fármaco principal ou de um composto relacionado ao fármaco principal. O termo "composto relacionado ao fármaco principal", conforme aqui utilizado se refere a um composto compreende uma porção de um fármaco principal, ou um metabó- lito/mimético/análogo do fármaco principal, ou um composto que pode ser metabolizado no fármaco principal ou em um metabólito/mimético/análogo do fármaco principal. Em certas modalidades, um fármaco principal de uma HPC compreende pelo menos um grupo funcional como grupo carboxila, hidroxila, tiol, amino, fosfato/fosfonato, carbonila, ou guanidino. Em certas modalidades, um fármaco principal ou um composto relacionado ao fármaco | principal compreende mais de um grupo funcional. Em certas modalidades, um fármaco principal de uma HPC é um agente anti-inflamatório não este- roide (NSAIA) e a HPC é uma HPC de NSAIA. Em certas modalidades, um fármaco principal de uma HPC é um peptídeo e a HPC é uma HPC peptídi- ca Em certas modalidades, um fármaco principal de uma HPC é uma mos- tarda e a HPC é uma HPC de mostarda. Em certas modalidades, um fárma- co principal de uma HPC é um antibiótico beta-lactâmico e a HPC é uma HPC de antibiótico beta-lactâmico. Em certas modalidades, um fármaco principal de uma HPC é glibornuide e a HPC é a HPC de glibornuíide. Em certas modalidades, um fármaco principal de uma HPC é um esteroide, co- mo progesterona, desogestrel e etinilestradiol e a HPC é uma HPC de este- roide, como uma HPC de progesterona, uma HPC de desogestrel e uma 7 HPC de etinilestradiol. Em certas modalidades, um fármaco principal de uma . HPC é atenolol e a HPC é uma HPC de atenolol.
Uma unidade funcional de uma HPC de um fármaco principal tem as seguintes propriedades: 1) o fármaco principal, um composto relacio- nado ao fármaco principal ou a HPC pode ser distribuído em um indivíduo biológico e/ou o transporte do fármaco principal/um composto relacionado ao fármaco principal através de uma barreira biológica é desejado, 2) a HPC é capaz de penetrar ou atravessar uma ou mais barreiras biológicas, e 3) a HPC é capaz de, mas pode ou não pode necessariamente, ser clivada de modo a transformar a unidade funcional no fármaco principal ou em um composto relacionado ao fármaco principal.
Em certas modalidades, uma unidade funcional pode ser hidrofí- lica, lipofílica ou anfifílica (hidrofílica e lipofílica). A porção lipofílica da unida- de funcional pode ser inerente ou alcançada através da conversão de suas porções hidrofílicas em porções lipofílicas. Por exemplo, uma porção lipofíli- ca de uma unidade funcional é produzida pela conversão de um ou mais grupos hidrofílicos da unidade funcional em grupos lipofílicos por meio de síntese orgânica tradicional. Exemplos de grupos hidrofílicos incluem, sem limitação, grupos carboxílicos, hidroxila, tiol, amino, fosfato/fosfonato, carbo- nila e guanidino. As porções lipofílicas produzidas através da modificação | destes grupos hidrofílicos incluem, sem limitação, éteres, ticéteres, ésteres, tioésteres, carbonatos, carbamatos, amidas, fosfatos e oximas compreen- dendo uma estrutura lipofílica, como grupo alquila, alquiloxila, alquenila, per- fluoralquila, haleto de alquila, alquinila, arila, ou heteroarila.
Em certas modalidades, um fármaco principal de uma HPC tem um grupo carboxila ou um grupo fosfato/fosfonato. Exemplos de fármacos principais que têm um grupo carboxílico incluem, sem limitação, metalenes- trila, ácido aminossalicílico, metalenestrila, ácido amino salicíclico, baclofe- no, carbidopa, levodopa, ácido aminobenzoico, Bumetanida, captopril [1- [(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil]-L-prolinal, — cilastatinafácido(2)-7-[[(R)-2- amino-2-carboxietil]tio)-2-[(S)-2,2-dimetilciclo-propanocarboxamido]-2- heptenoico], levotiroxina [D-3,5,3',5'-tetraiodotironina], anfotericina B, etreti- 7 nato, eflornitina,ácido 10-undecenoico, cinoxacina, clorazepato, ciprofloxaci- : nafácido 1-ciclopropil-B-flúor-1,4-di-hidro-4-0x0-7-(1-piperazinil)-3- — quinolinecarboxílico],cromolina, ácido desidrocólico, enalapril [(S)-1-[N-(1- carbóxi-3-fenilpropil)-L-alanil]-L-prolina]l enoxacina, ácido etacrínico, furo- semida, genfibrozil, ácido oleico, ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)-fenóxil-2-metil- propionico(ácido — fenofíbrico), — ácido — 7-[(18,3R,7S,88S,8aR)-1-(2S)-2- metilbutirilóxi-3,7-dimetil-1,2,3,7,8,8a-hexa-hidronaftalen-1-i][(3R,5R)-3,4-di- hidróxi-heptanoico, gabapentina, fosinoprila, pravastatina, argatroban, ácido teofilinoacético, ácido lopanoico, liotironina, lotalamato, lodoxamida [ácido N,N'-(2-cloro-5-ciano-m-fenileno)dioxâmico] ,probenecid, lisinopril [(S)-1-IN- (1-carbóxi-3-fenilpropil)-L-lisil|-L-prolina]l, metotrexato, sulfonato de acetila- minopropano, nedocromil, ácido tiosalicílico, quinapril, ramipril, norfloxacina, loxaglato, sulfasalazina, ácido valproico, olmesartan, ambrisentan(Letaiíris), darusentan, ácido nonanedioico (ácido azelaico), Ursodiol, ofloxacina, TAK- 044 (ciclo[D-aspartil-3-[(4-fenilpiperazin-1-il)carbonil)-L-alanil-L-aspartil-D-2- (2-tieniN)glicil-L-leucil-D-triptofil), BQ 123 (fciclo[D-Trp-D-Asp-Pro-D-Val-Leu]), atorvastatina (Lipitor ), furoato defluticasona, lubiprostona (Amitiza), prega- balina (Lirica), pemetrexed (Alimta), treprostinila, rosuvastatina (Crestor), metildopa, valsartan, telmisartan, ácido(E)-5-[[-4-(2-carboxietil) aminocarbo- nillfenilJazo]-2-hidroxibenzoico, eprosartan, fluvastatina (Lescol), ácido (E)-5- |
[[|-4-(2-carboxietil)aminocarbonil]fenilJazo]-2-hidroxibenzoico, Asn-Ala-Pro- Val-Ser-lle-Pro-GIn, ácido 2-naftalenoacético, suprofeno, ácido 3-(2- tienilcarbonil)-benzenoacético,ibuprofeno, flurbiprofeno, aspirina, carprofeno, pranoprofeno, alminoprofeno, benoxaprofeno,indoprofeno, hexaprofeno, áci-
do 10,11-di-hidro-10-0x0-dibenzo[b,fltiepin-2-carboxílico ácido [4-(2- Oxociclo-pentil)-metil|benzoico, ácido [5-fenil-(2-tienil)]]-carboxílico ácido (3- fenoxifenil)acético, ácido 4-(4-clorofenil)-2-fenil-5-tiazoleacético, ácido4-(2,5- di-hidropirrol-1-il)-benzenoacético, ácido 4,5-difenil-2-oxazol-propiônico,ácido [4-2-oxociclopentil)-metil|benzeneacético, ácido 10.11-di-hidro-10-0x0-
dibenzolb,fltiepin-2-acético,ácido 5-ciclo-hexil-2,3-di-hidro-1H-indeno-1- carboxílico, ácido 5-fenil-2-furanpropiônico,ácido gama-oxo-(1,1'-bifenil)-4- butanoico, ácido 5-benzoil-2,3-di-hidro-1H-pirrolizinocarboxílico, ácido fenil-
' metileno-1H-indeno-3-acético, ácido 1-benzoil-5-metóxi-2-metil-1H-indol-3- : acético,ácido 4-benzoil-1H-pirrol-2-acético, ácido 1,3,4,9-tetra-hidropirano-
[3,4-b]indol-1-acético ácido 3-fenilamino-benzenoacético, ácido 2-fenilamino- benzenoacético, ácido 3-(4-clorofenil)-1-fenil-1H-pirazol-4-acético,ácido 4-(2- propenilóxi)benzeno-acético, ácido 2-fenil-5-tiazol-acético, ácido 4-(6-metóxi- 2-naftaleno-3-propiônico,ácido acetilsalicílico, ácido 3-fenilbenzoico, ácido salicilsalicílico, ácido[(1-benzil-1H-indazol-3-il)óxilacético, ácido salicilsalicil-
salicílico, sulfasalazina,ácido 2-fenilaminopiridino-3-carboxílico, promac- ta(eltrombopag), montelukast, treanda (bendamustina),prostaglandina Ez, prostaglandina Foalfa, carboprost(15-metil PGFaalfa), prostaglandina D,, prostaglandina — E,(alprostadila), — prostaglandina — Fiara, ácido (2)-7- [(1R,2rR,3R,58)-3,5-di-hidróxi-2-[(E,3S)-3-hidróxi-5-fenil-1-
— pentenillciclopentil)-S-heptenoico,ácido (E)-7-[(1R,2R,3R,58)-3,5-dihidróxi-2- [(3R)-3-hidróxi-S-fenilpentil]-ciclopentil]-5-heptenoico, prostaglandina Ga2(prostaciclina), ácido —(2)-7-[(1R,2R,3R,58)-3,5-di-hidróxi-2-[(E,3R)-3- hidróxi-4-[3-(trifluormetil)fenóxi]but-1-enil|ciclopentil]-S-heptenoico,ácido (E)- 7T-[(1R,2R,3R,58)-3,5-di-hidróxi-2-(-3-oxodecil)ciclopentil]-5-
—heptenoico,misoprostol, gemeprost, ácido 7-[3-hidróxi-2-3(3-hidróxi-4-fenóxi- 1-butenil)-5-oxociclopentil]-S-heptenoico,fenprostaleno, prostaglandina A,, prostaglandina Az ,prostaglandina Bi, prostaglandina A>, ácido retinoi-
| co,bexaroteno, ácido 9-cis-retinoico (alitretinoina), análogos de retinoide, ácido13-cis-retinoico (isotretinoína), análogos de bexaroteno, benzilpenicili- na, fenoximetilpenicilina,meticilina, oxacilina, piperacilina, mezlocilina, carbe- nicilina, ticarcilina,ampicilina, mecilinam, cefalotina, cefapirina, cefazolina, cefadroxil, cefradina,cefonicida, cefamandol, cefuroxima, cefoxítina, cefora- nida, cefotetano,cefuroxima, loracarbef, cefotaxima, ceftriaxona, cefoperazo- na, moxalactam, LIVALO (pitavastatina), Tivaso (Treprostinila), Folotin (Pra- latrexato), TAMIFLU (oseltamivir), beraprost.
Em certas modalidades, o fármaco principal de uma CPA tem a seguinte estrutura P-F1: F,--OH (Estrutura P-F1) Incluindo estereoisômeros e seus sais.
Ú Conforme aqui utilizado, o termo "F1" ou "F1" compreende uma ' estrutura selecionada do grupo que consiste em Estrutura F-1, Estrutura F-2, Estrutura F-3, Estrutura F-4, Estrutura F-5, EstruturaF-6, Estrutura F-7, Es- trutura F-8, Estrutura F-9, Estrutura F-10, EstruturaF-11, Estrutura F-12, Es- trutura F-13, Estrutura F-14, Estrutura F-15, EstruturaF-16, Estrutura F-17, Estrutura F-18, Estrutura F-19, Estrutura F-20, EstruturaF-21, Estrutura F-22, Estrutura F-23, Estrutura F-24, Estrutura F-25, EstruturaF-26, Estrutura F-27, Estrutura F-28, Estrutura F-29, Estrutura F-30, EstruturaF-31, Estrutura F-32, Estrutura F-33, Estrutura F-34, Estrutura F-35, EstruturaF-36, Estrutura F-37, Estrutura F-38, Estrutura F-39, Estrutura F-40, EstruturaF-41, Estrutura F-42, Estrutura F-43, Estrutura F-44, Estrutura F-45, EstruturaF-46, Estrutura F-47, Estrutura F-48, Estrutura F-49, Estrutura F-50, EstruturaF-51, Estrutura F-52, Estrutura F-53, Estrutura F-54, Estrutura F-55, EstruturaF-56, Estrutura F-57, Estrutura F-58, Estrutura F-59, Estrutura F-60, EstruturaF-61, Estrutura F-62, Estrutura F-63, Estrutura F-64, Estrutura F-65, EstruturaF-66, Estrutura F-67, Estrutura F-68, Estrutura F-69, Estrutura F-70, EstruturaF-71, Estrutura F-72, Estrutura F-73, Estrutura F-74, Estrutura F-75, EstruturaF-76, Estrutura F-77, — Estrutura F-78, Estrutura F-79, Estrutura F-80, EstruturaF-81, Estrutura F-82, Estrutura F-83, Estrutura F-84, Estrutura F-85, EstruturaF-86, Estrutura F-87, Estrutura F-88, Estrutura F-89, Estrutura F-90, EstruturaF-91, Estrutura F-92, |
Estrutura F-93, Estrutura F-94, Estrutura F-95, EstruturaF-96, Estrutura F-97, Estrutura F-98, Estrutura F-99, Estrutura F-100, EstruturaF-101, Estrutura F- 102, Estrutura F-103, Estrutura F-104, Estrutura F-105, EstruturaF-106, Es- trutura F-107, Estrutura F-108, Estrutura F-109, Estrutura F-110, EstruturaF- 111, Estrutura F-112, Estrutura F-113, Estrutura F-114, Estrutura F-115, Es- truturaF-116, Estrutura F-117, Estrutura F-118, Estrutura F-119, Estrutura F- 120, EstruturaF-121, Estrutura F-122, Estrutura F-123, Estrutura F-124, Es- trutura F-125, EstruturaF-126, Estrutura F-127, Estrutura F-128, Estrutura F- 129, Estrutura F-130, EstruturaF-131, Estrutura F-132, Estrutura F-133, Es- i 10 trutura F-134, Estrutura F-135, EstruturaF-136, Estrutura F-137, Estrutura F- 138, Estrutura F-139, Estrutura F-140, EstruturaF-141, Estrutura F-142, Es- trutura F-143, Estrutura F-144, Estrutura F-145, EstruturaF-146, Estrutura F- ] 147, Estrutura F-148, Estrutura F-149, Estrutura F-150, EstruturaF-151, Es- . trutura F-152, Estrutura F-153, Estrutura F-154, Estrutura F-155, EstruturaF- 156, Estrutura F-157, Estrutura F-158, Estrutura F-159, Estrutura F-160, Es- trutura F-161, Estrutura F-162, Estrutura F-163, Estrutura F-164, Estrutura F- 165, Estrutura F-166, Estrutura F-167, Estrutura F-168, Estrutura F-169, Es- trutura F-170, Estrutura F-171, Estrutura F-172, Estrutura F-173, Estrutura F- 174, Estrutura F-175, Estrutura F-176, Estrutura F-177, Estrutura F-178, Es- trutura F-179, Estrutura F-180, Estrutura F-181, Estrutura F-182, Estrutura F- 183, Estrutura F-184, Estrutura F-185, Estrutura F-186, Estrutura F-187, Es- trutura F-188, Estrutura F-189, Estrutura F-190, Estrutura F-191, Estrutura F- 192, Estrutura F-193, Estrutura F-194, Estrutura F-195, Estrutura F-196, Es- trutura F-197, Estrutura F-198, Estrutura F-199, Estrutura F-200, Estrutura F- 201, Estrutura F-202, Estrutura F-203, Estrutura F-204, Estrutura F-205, Es- trutura F-206, Estrutura F-207, Estrutura F-208, Estrutura F-209, Estrutura F- 210, Estrutura F-211, Estrutura F-212, Estrutura F-213, Estrutura F-214, Es- trutura F-215, Estrutura F-216, Estrutura F-217, Estrutura F-218, Estrutura F- 219 (figura 1), incluindo estereoisômeros e seus sais.
Conforme aqui utilizado, salvo especificação em contrário: cada Ye Y,-Y14 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, CI, F, Br, 1, CN, Rio, CH3;C=C, CR.=C,P(O)OR;s, CF3, CF;3O, |
CH3, CF3CFaRs, R65 Rr R3 CF3CFO, CH;CH», CH;CHxCH, (CH3)2CH,(CH3).CHCH2, “CH;CHCH(CH3),(CH3);3C, CaHo, CsH11,CH3CO, CH3;CH2CO, RsCO, CH3OC(=0), CH;CH20C(=0O), Rs5OC(=0O), ReC(=NORs), ReC(=NR5), CH;COO, R5COO, RsCOOCH2, RsNHCOOCH,, CH3;COS, CH3O, Rs0,HO, R1vO, CF;CHSCH2, CHCla,CHCOORs, CH;3S, Rs;S, HS, RoSCH;OCHCH, Rs5OCH, RoOCH2CH2,R;O(C=0O), C2H;OCONH, CHANHRa,CH;OCONH, CH;3SO, CH3;SO, R5SO02,R;SO, NH2SO>2, CeHsCHo NHo, NHR10, ciclobutila, ciclopropila, 4-clorofenita,4- fluorfenila, CH=CH, CH=CHCH3, CH;CH=CH,NHRsSO,, N(R5):SO,», Rs;OCH;CH;CH32,e NO»; cada X, X,-X; é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, CH3, Rs, CH2, CHRs, S, O, NRs, CO, CH, CR6, P(O)ORs, N, Ú CH2=C, CH=CH, C=C, CONH, CSNH, COO, OCO, COS, COCH; e CH;CO; : cada R; e R7 é selecionado independentemente do grupo que consiste em nada, H, alquila substituída e não substituída, cicloalquila substi- tuída e não substituída, heterocicloalquila substituída e não substituída, arila substituída e não substituída, heteroarila substituída e não substituída, alco- xila substituída e não substituída, alquiltio substituído e não substituído, al- quilamino substituído e não substituído, perfluoralquila substituída e não substituída e haleto de alquila substituído e não substituído, onde qualquer carbono ou hidrogênio pode ser ainda independentemente substituído por O, S, P, NRs, ou quaisquer outros grupos farmaceuticamente aceitáveis; cada R3, Ra, R5, Re6, R7, Rg € Ro é independentemente seleciona- do do grupo que consiste em H, OH, CI, F, Br, |, e alquila substituída e não substituída, cicloalquila substituída e não substituída e heterocicloalquila substituída e não substituída, arila substituída e não substituída, heteroarila substituída e não substituída, alcoxila substituída e não substituída, alquiltio substituído e não substituído, alquilamino substituído e não substituído, per- fluoralquila substituída e não substituída e haleto de alquila substituído e não — substituído, em que qualquer carbono ou hidrogênio pode ainda ser substitu- ído independentemente por O, S, N, P(O)JOL;, CH=CH, C=C, CHL;, CLsL;, arila, heteroarila ou grupos cíclicos; | cada R, R11-R165 é selecionado independentemente do grupo que consiste em nada, H, alquila substituída e não substituída, cicloalquila substi- tuída e não substituída, heterocicloalquila substituída e não substituída, arila substituída e não substituída, heteroarila substituída e não substituída, alco- xila substituída e não substituída, alquiltio substituído e não substituído, al- quilamino substituído e não substituído, perfluoralquila substituída e não substituída e haleto de alquila substituído e não substituído, onde qualquer carbono ou hidrogênio pode ainda ser substituído independentemente por O, S, NRs, ou quaisquer outros grupos farmaceuticamente aceitáveis; L, é selecionado do grupo que consiste em nada, O, S, -N(La)-, - N(L3)-CH2-O, -N(L3a)-CH2-N(Ls)-, -O-CH2-O-, -O-CH(L3)-O e -S-CH(L3)-O-; cada La Lg, Lo, e Liné selecionado independentemente do grupo Ú que consiste em nada, -O-, -S-, -N(L3)-, -O-N(L3)-, -N(La)-O-, -N(L3)-N(Ls)-, - : N(L3)-CH2-O-, -N(L3)-CH2-N(Ls)-, -O-CH2-O-, -O-CH(L3)-O-, -S-CH(L3)-O-, - OL, -S-La-, -N(L3)-L5- E La; L, é selecionado do grupo que consiste em nada, C=O, C=S, na CS 1, a o — a ds ; cada L11, Lia, e Li3 é selecionado independentemente do grupo n/a que consiste em nada, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=N(L3))-, Ad es | AA Ft.
OL; ; para cada L,1, La, La, Le, Lo, Lio, L11, Liz & L13, cada Lg e Ls é in- dependentemente selecionado do grupo que consiste em nada, H, CH.COOLs, alquila substituída e não substituída, cicloalquila substituída e não substituída, heterocicloalquila substituída e não substituída, arila substi- tuída e não substituída, heteroarila substituída e não substituída, alcoxila substituída e não substituída, alquiltio substituído e não substituído, alquila- | mino substituído e não substituído, perfluoralquila substituída e não substitu- ida e haleto de alquila substituído e não substituído, onde qualquer carbono ou hidrogênio pode ainda ser substituído independentemente por O, S, P, NL3 ou por quaisquer outros grupos farmaceuticamente aceitáveis;
Leg é independentemente selecionado do grupo que consiste em H, OH, CI, E, Br, |, alguila substituída e não substituída, cicloalquila substitu- ida e não substituída e heterocicloalquila substituída e não substituída, arila substituída e não substituída, heteroarila substituída e não substituída, alco- xila substituída e não substituída, alquiltio substituído e não substituído, al-
quilamino substituído e não substituído, perfluoralquila substituída e não substituída e haleto de alquila substituído e não substituído, onde qualquer carbono ou hidrogênio pode ainda ser substituído independentemente por O,
i S, N, P(O)OL;, CH=CH, C=C, CHL;, CLsL7, arila, heteroarila ou grupos cícli- : cos;
L7 é selecionado independentemente do grupo que consiste em H, OH, CI, E, Br, |, alquila substituída e não substituída, cicloalquila substitu- ida e não substituída e heterocicloalquila substituída e não substituída, arila substituída e não substituída, heteroarila substituída e não substituída, alco- xila substituída e não substituída, alquiltio substituído e não substituído, al-
quilamino substituído e não substituído, perfluoralquila substituída e não substituída e haleto de alquila substituído e não substituído, onde qualquer carbono ou hidrogênio pode ainda ser substituído independentemente por O, S, N, P(O0)OLs, CH=CH, C=C, CHLs, CLeLs, arila, heteroarila ou grupos cícli- cos;
cada Ri0,R20, Rat, Ro2, Ro3, Ro4, Ros, Ro6, R27, Rog E R2g é sele- cionado independentemente do grupo que consiste em nada, H, R1,R2, Ra, Ra, R5, R6: R7, Rg, ReDO, ReNHC(=O), Rg60C(=O), ReEC(=NOR;s), ReC(=NR;s), RsC(=S), CNRse REOC(=0)(CH2)aC(=O), Re(O=)CO(CH2),C(=O);
cada m e n é selecionado independentemente do grupo que
—consisteem0O e número inteiro, por exemplo, m ou n= 0, 1,2,3,4,5,6,7,8, 9, 10, 11, 12, 13 , 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, ...;
W é selecionado do grupo que consiste em NH, NR;s, O, S; CH, | e NH; FÉ >) N—N N * || e Z/ Vl SS Ny É zZénH, n ; cada -AA- e AA-;-representa um ou mais resíduos de aminoáci- dos naturais ou não naturais ou um resíduo relacionado, no qual um ou mais grupos hidrofílicos como o grupo carboxila, hidroxila, tiol, amino, fosfa- to/fosfonato, carbonila, ou guanidino é/são convertido(s) em um grupo lipofí- lico, como descrito no parágrafo 0045, exemplo de um -AA- inclui, sem limi- tação, uma estrutura que compreende uma das seguintes estruturas: o Í o ab —l—e—é— tdo CH Ha | - cHz Ré É CH, À R Em Lo - LL 2—NH : MT AAz TÁrepresenta resíduos de aminoácidos compreendendo uma cadeia lateral do grupo carboxila, os exemplos incluem, sem limitação, as seguintes estruturas: | À Í md TH — —— NY CH—C— ça GHz " de dd SHa [2 CH C==o | é=o | | 7 — AAg—— é um resíduo de aminoácido com uma cadeia lateral de grupo hidroxila, amino, guanidina, ou tiol, os exemplos incluem, sem limitação, as seguintes estruturas: Í Í | rAHN— HC — —N— NL — —— NY CHC— GHz A " O qe SH Cc==o CH t==o |
P Í
1” AA é um grupo de aminoácido que compreende uma ca- deia lateral de grupo amino, os exemplos incluem, sem limitação, uma das seguintes estruturas: i Í Í TAHN— EH C— ad ot Ho CH Ga & Ha NH Ha NÃo NH . cada Bx- e By- é selecionado independentemente do grupo que consiste em bases de DNA e bases de RNA em que quaisquer grupos hidro- fílicos podem ser convertidos em um grupo lipofílico, como descrito no pará- ' grafo 0045, exemplos de bases de DNA e bases de RNA incluem, sem limi- tação, adenina, guanina, citosina, timina, uracila e compostos relacionados com as seguintes estruturas: HR p pos 7 o | ” ». . P nn ya o no
AT UXL O UU y Y SÊ tos y | ' Adenina e Guanina e Cifosina e Timinae Uracila e composto relacionado — composto relacionado — composto relacionado composto relacionado composto relacionado cada -B;- ou -B- representa independentemente resíduos de a- denina, guanina, ou citosina com as seguintes estruturas: HIN— Y m— bi Na “ A NH | < O < x O E seo rº Adenina e Guanina e Citosina e composto refacionado composto relacionado composto relacionado gomposio " o termo "HA" ou "AH" é um ácido. Em certas modalidades, um ácido é um ácido farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, um fármaco principal de uma HPC compreende um grupo funcional, como grupo amino, grupo hidroxila, grupo fenol, grupo tiol ou grupo guanidino. Exemplos de um fármaco principal que compreende um grupo amino, grupo hidroxila, grupo fenol, grupo tiol ou gru-
po guanidina incluem, sem limitação, ácido aceto-hidroxâmico, aciclovir (2- amino-1,9-di-hidro-9-[(2 hidroxietóxi)-metil]-SH-purin-6-ona), alopurinol, ade- nosina (6-amino-9-beta-D-ribofuranosil-9-H-purina), prednisolona, predniso- na, triancinolona acetonida, cortisol (hidrocortisona), adenosina (6-amino-9- — beta-D-ribofuranosil-9-H purina), cortisona, estradiol, estrona, estratriol, 16- hidroxiestrona, equilina, equilenina, dienestrol, hexestrol, dietilestilbestrol, benzestrol, 4-hidroxiandrostenediona, ICI 164384, aminoglutetimidina, ICI 182780, 7-aminofeniltioandrost-4-eno-3,17-diona, megestrol, clormadinona, norgestrel, linestrenol, metandrostenolona, mifepristona, onapristona, dana- zol, metenolona, estanozolol, amicacina (D-estreptamina), 9-aminoacridina, aminoacridina, atovaquona, baclofeno, calcifediol, calcitriol, fenilpropanola- mina, captopril [1- [(2S)-3-mercapto-2-metilpropionil]-L-prolina], butabarbital, Ú carbamazepina, carbidopa, teofilina, levodopa, pseudoefedrina, cloranfeni- : col, cloroxina, clioquinol, cloroxilenol, carbamato de clorfenesina, clortalido- na, feniloropanolamina, clonidina [2-(2,6-diclorofenilamino)-2-imidazolina], cladribina, clonazepam, citarabina [4-amino-1-beta-D-arabinofuranosil-2- (1H)-pirimidinona], danazol, dexpantenol, guaifenesina, daunorrubícina, do- xorrubicina, idarrubicina, dextrotireoxina [D-3,5,3',5'-tetraiodotironina], dida- nosina, dezocina, dopamina, di-hidrotaquisterol|, dicumarol, dronabinol, difili- na, enoxacina, enalapril [(S)-I-N[(1-carbóxi-3-fenilpropil)-L-alanil]-L-prolina], dienestrol, calcipotrieno [(57, 7e, 22e, 24s)-24-ciclopropil-9,10-secocola- 5,7,10 (19) ,22-tetrano-1alfa, 3beta ,24-triol], ergocalcifero! [9,10-secoergsta- 5,7,10 (19),22-tetraen-3-ol (3beta,52,7e,22€)], levonorgestrel, norgestrel, no- retindrona, procarbazina, fanciclovir, felodipina, norgestimato, floxuridina, idoxuridina, etoposídeo, monobenzona, fosfato de fludarabina, di hidrotaquisterol, finasterida, fluconazol, fludarabina, fluoruracila, flucitosina, etclorvinol, fluormetolona, halobetasol, mometasona, fluvoxamina, flurandre-
nolida, ganciclovir, fluticasona, desogestrel, etinilestradiol, mestranol, desoximetasona, dexametasona, gen- tamicina, hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona, indapamida, levodopa, metildopa, hidralazina, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, iodoquinol, ca- namicina, lovastatina, masoprocol, lorazepam, oxazepam, medrisona, mefo-
| barbital, metolazona, metaxalona, metocarbamol, meticlotiazida, metronida- zol, mercaptopurina, metimazol, metotrexato, milrinona, nandrolona, nafazo- lina, mexiletina, nitrofurantoína, niclosamida, nifedipina, nimodipina, norepi- nefrina, novobiocina, omeprazol, oxandrolona, pemoline, pentamidina, oxi- —metolona, omeprazol, oxandrolona ácido nordi-hidroguaiarético, zafirlucaste, banzel (rufinamida), fenacemida, fenelzina, fenazopíiridina, fenobarbital, sulfi- soxazol, fentolamina, fenitoína, podofilox, procarbazina, politiazida, triciorme- tiazida, primidona, probucol propofol, propiltiouracila, procarbazina, sulfado- xina, quinetazona, propiltiouracila, ribavirina, estreptozocina, rimexolona,
sinvastatina, estaticina, estanozolol, sulfametizol, sulfametoxazol, sulfisoxa- zol, sulfanilamida, sulfadiazina, sulfassalazina, temazepam, terazosina, ta- crina, tiabendazol, tiopental, tolazolina, tioguanina, [(5-metil-2-0x0-1,3-dioxol-
: 4-il)metil5-(1-hidróxi-1-metil-etil)-2-propil-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-il)-fenil]- . fenillmetil]-3h-imidazol-4-carboxilato de olmesartana medoxomiíla, teniposí-
deo, torsemida, triantereno, trifluridina, trimetoprim, trimetrexato, mostarda de uracila, tropicamida, vidarabina, varfarina, zalcitabina, zidovudina, furoato de fluticasona, RO 46-2005, bosentan, clazosentan, tezosentan, isentress IN-[metil(4-fluorfenil)metil]-1,6-di-hidro-S-hidróxi-1-metil-2-[1-metil-1-[[(5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)carbonilJamino]-etil])-6-0x0-4-
pirimidinocarboxamida), aliscireno (28,4S,58,7R)-5-amino-N-(2-carbamoil-2- metil-propil)-4-hidróxi-7-f[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)-fenil] metil)-8-metil-2- propan-2-il-nonanamida, efavirenz, dextroanfetamina, finasterida, armodafinil eraxis (anidulafungina), prezista (darunavir), tipranavir, amprenavir brecana- vir, telbivudina (Tyzeka), lenalidomida, talidomida, entecavir conivaptan, so-
rafenib (Nexavar), entecavir (Baraclude), azacitidina (Vidaza), pemetrexed ( Alimta), ramelteon, ezetimiba, clofarabina (clolar) nelarabina (armnon), erloti- nib (Tarceva), tadalafil (Cialis), amprenavir, atazanavir (Reyataz), a ezetimi- ba, acetaminofeno, glibornuride, etravirina, abacavir (Ziagen), N-[1- [(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-metiloxolan-2-1]-5-flúor-2-oxopirimidin-4-
illamina, tenofovir, voriconazol, hidroclorotiazida, ácido zoledrônico, melato- nina, ácido 3-aminopropano-1-sulfônico, fulvestrant, voriconazol, resveratro!, lovastatina, tenofovir disoproxil, tenofovir, sinvastatina, N-[1-[(2R,3R,4S,5R)-
|
3,4-di-hidróxi-S-metiloxolan-2-il]-5-flúor-2-oxopirimidin-4-il|carbamato de pen- tila (capecitabina), tergocalciferol (vitamina D 2) colecalciferol (vitamina D 3), 1,25-di-hidroxicolecalciferol, lamivudina doxercalciferol (1a-hidroxivitamina D 2), di-hidrotaquisterol (vitamina D 4), lopinavir, 3-[4-(4-clorofenil)ciclo-hexil])-4- hidroxinaftaleno-1,2-diona, cidofovir, ritonavir, entacapona, finasterida, zileu- ton melatonina, tamiflu (oseltamivir), paracalcitol, metronidazol, diflunisal, aspirina, oxicamos, januvia (sitagliptina), entricitabina (S-flúor-1-(2R,58)-[2- (hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il] citosina, análogos de vitamina A, afinitor, [e- verolimus, (1R,98,128,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,328,35R)-1,18-di- hidróxi-12-((1R)-2-[(18,3R,4R)-4-(2-hidroxietóxi)-3-metoxiciclo-hexil]-1- metiletil)-19,30-dimetóxi-15,17,21,23,29,35-hexametil-11,36-dioxa-4-aza- Ú triciclo [30.3.1.04,9] hexatriaconta-16,24,26,28-tetraeno-2,3,10,14,20- . pentaonal], curcumina, aptivus (tipranavir), intelence (etravirina), adcirca (ta- dalafil, samsca (tolvaptano), peptídeos, DNAs, RNAs, adenina, guanina, citosina, timina e uracila.
Em certas modalidades, o fármaco principal de uma HPC tem a seguinte estrutura P-F2: F2-H (Estrutura P-F2) Incluindo estereoisômeros e seus sais.
Conforme aqui utilizado, o termo "F2" ou "F7" é uma estrutura se- lecionada do grupo que consiste em Estrutura F2-1, Estrutura F2-2, Estrutu- ra F2-3, Estrutura F244, Estrutura F2-5, Estrutura F2-6, Estrutura F2-7, Estru- tura F2-8, Estrutura F2-9, Estrutura F2-10, Estrutura F2-11, Estrutura F2-12, Estrutura F2-13, Estrutura F2-14, Estrutura F2-15, Estrutura F2-16, Estrutura F2-17, Estrutura F2-18, Estrutura F2-19, Estrutura F2-20, Estrutura F2-21, Estrutura F2-22, Estrutura F2-23, Estrutura F2-24, Estrutura F2-25, Estrutura F2-26, Estrutura F2-27, Estrutura F2-28, Estrutura F2-29, Estrutura F2-30, Estrutura F2-31, Estrutura F2-32, Estrutura F2-33, Estrutura F2-34, Estrutura F2-35, Estrutura F2-36, Estrutura F2-37, Estrutura F2-38, Estrutura F2-39, Estrutura F240, Estrutura F2-41, Estrutura F2-42, Estrutura F2-43, Estrutura F2-44, Estrutura F2-45, Estrutura F2-46, Estrutura F2-47, Estrutura F2-48, |
Estrutura F249, Estrutura F2-50, Estrutura F2-51, Estrutura F2-52, Estrutura F2-53, Estrutura F2-54, Estrutura F2-55, Estrutura F2-56, Estrutura F2-57, Estrutura F2-58, Estrutura F2-59, Estrutura F2-60, Estrutura F2-61, Estrutura F2-62, Estrutura F2-63, Estrutura F2-64, Estrutura F2-65, Estrutura F2-66, Estrutura F2-67, Estrutura F2-68, Estrutura F2-69, Estrutura F2-70, Estrutura F2-71, Estrutura F2-72, Estrutura F2-73, Estrutura F2-74, Estrutura F2-75, Estrutura F2-76, Estrutura F2-77, Estrutura F2-78, Estrutura F2-79, Estrutura F2-80, Estrutura F2-81, Estrutura F2-82, Estrutura F2-83, Estrutura F2-84, Estrutura F2-85, Estrutura F2-86, Estrutura F2-87, Estrutura F2-88, Estrutura F2-89, Estrutura F2-90, Estrutura F2-91, Estrutura F2-92, Estrutura F2-93, Estrutura F2-94, Estrutura F2-95, Estrutura F2-96, Estrutura F2-97, Estrutura F2-98, Estrutura F2-99, Estrutura F2-100, Estrutura F2-101, Estrutura F2- : 102, Estrutura F2-103, Estrutura F2-104, Estrutura F2-105, Estrutura F2-106, . Estrutura F2-107, Estrutura F2-108, Estrutura F2-109, Estrutura F2-110, Es- trutura F2-111, Estrutura F2-112, Estrutura F2-113, Estrutura F2-114, Estru- tura F2-115, Estrutura F2-116, Estrutura F2-117, Estrutura F2-118, Estrutura F2-119, Estrutura F2-120, Estrutura F2-121, Estrutura F2-122, Estrutura F2- 123, Estrutura F2-124, Estrutura F2-125, Estrutura F2-126, Estrutura F2-127, Estrutura F2-128, Estrutura F2-129, Estrutura F2-130, Estrutura F2-131, Es- trutura F2-132, Estrutura F2-133, Estrutura F2-134, Estrutura F2-135, Estru- tura F2-136, Estrutura F2-137, Estrutura F2-138, Estrutura F2-139, Estrutura F2-140, Estrutura F2-141, Estrutura F2-142, Estrutura F2-143, Estrutura F2- 144, Estrutura F2-145, Estrutura F2-146, Estrutura F2-147, Estrutura F2-148, Estrutura F2-149, Estrutura F2-150, Estrutura F2-151, Estrutura F2-152, Es- trutura F2-153, Estrutura F2-154, Estrutura F2-155, Estrutura F2-156, Estru- tura F2-157, Estrutura F2-158, Estrutura F2-159, Estrutura F2-160, Estrutura F2-161, Estrutura F2-162, Estrutura F2-163, Estrutura F2-164, Estrutura F2- 165, Estrutura F2-166, Estrutura F2-167, Estrutura F2-168, Estrutura F2-169, Estrutura F2-170, Estrutura F2-171, Estrutura F2-172, Estrutura F2-173, Es- trutura F2-174, Estrutura F2-175, Estrutura F2-176, Estrutura F2-177, Estru- tura F2-178, Estrutura F2-179, Estrutura F2-180, Estrutura F2-181, Estrutura F2-182, Estrutura F2-183, Estrutura F2-184, Estrutura F2-185, Estrutura F2-
|
186, Estrutura F2-187, Estrutura F2-188, Estrutura F2-189, Estrutura F2-190, Estrutura F2-191, Estrutura F2-192, Estrutura F2-193, Estrutura F2-194, Es- trutura F2-195, Estrutura F2-196, Estrutura F2-197, Estrutura F2-198, Estru- tura F2-199, Estrutura F2-200, Estrutura F2-201, Estrutura F2-202, Estrutura F2-203, Estrutura F2-204, Estrutura F2-205, Estrutura F2-206, Estrutura F2- 207, Estrutura F2-208, Estrutura F2-209, Estrutura F2-210, Estrutura F2-211, Estrutura F2-212, Estrutura F2-213, Estrutura F2-214, Estrutura F2-215, Es- trutura F2-216, Estrutura F2-217, Estrutura F2-218, Estrutura F2-219, Estru- tura F2-220, Estrutura F2-221, Estrutura F2-222, Estrutura F2-223, Estrutura F2-224, Estrutura F2-225, Estrutura F2-226, Estrutura F2-227, Estrutura F2- 228, Estrutura F2-229, Estrutura F2-230, Estrutura F2-231, Estrutura F2-232, Estrutura F2-233, Estrutura F2-234, Estrutura F2-235, Estrutura F2-236, Es- ' trutura F2-237, Estrutura F2-238, Estrutura F2-239, Estrutura F2-240, Estru- tura F2-241, Estrutura F2-242, Estrutura F2-243, Estrutura F2-244, Estrutura ] 15 F2-245, Estrutura F2-246, Estrutura F2-247, Estrutura F2-248, Estrutura F2- 249, Estrutura F2-250, Estrutura F2-251, Estrutura F2-252, Estrutura F2-253, Estrutura F2-254, Estrutura F2-255, Estrutura F2-256, Estrutura F2-257, Es- trutura F2-258, Estrutura F2-259, Estrutura F2-260, Estrutura F2-261, Estru- tura F2-262, Estrutura F2-263, Estrutura F2-264, Estrutura F2-265, Estrutura F2-266, Estrutura F2-267, Estrutura F2-268, Estrutura F2-269, Estrutura F2- 270, Estrutura F2-271, Estrutura F2-272, Estrutura F2-273, Estrutura F2-274, Estrutura F2-275, Estrutura F2-276, Estrutura F2-277, Estrutura F2-278, Es- trutura F2-279, Estrutura F2-280, Estrutura F2-281, Estrutura F2-282, Estru- tura F2-283, Estrutura F2-284, Estrutura F2-285, Estrutura F2-286, Estrutura F2-287, Estrutura F2-288, Estrutura F2-289, Estrutura F2-290, Estrutura F2- 291, Estrutura F2-292, Estrutura F2-293, Estrutura F2-294, Estrutura F2-295, Estrutura F2-296, Estrutura F2-297, Estrutura F2-298, Estrutura F2-299, Es- trutura F2-300, Estrutura F2-301, Estrutura F2-302, Estrutura F2-303, Estru- tura F2-304, Estrutura F2-305, Estrutura F2-306, Estrutura F2-307, Estrutura — F2-308, Estrutura F2-309, Estrutura F2-310, Estrutura F2-311, Estrutura F2- 312, Estrutura F2-313, Estrutura F2-314, Estrutura F2-315, Estrutura F2-316, Estrutura F2-317, Estrutura F2-318, Estrutura F2-319, Estrutura F2-320, Es-
| trutura F2-321, Estrutura F2-322, Estrutura F2-323, Estrutura F2-324, Estru- tura F2-325, Estrutura F2-326, Estrutura F2-327, Estrutura F2-328, Estrutura F2-329, Estrutura F2-330, Estrutura F2-331, Estrutura F2-332, Estrutura F2- 333, Estrutura F2-334, Estrutura F2-335, Estrutura F2-336, Estrutura F2-337, Estrutura F2-338, Estrutura F2-339, Estrutura F2-340, Estrutura F2-341, Es- trutura F2-342, Estrutura F2-343, Estrutura F2-344, Estrutura F2-345, Estru- tura F2-346, Estrutura F2-347, Estrutura F2-348, Estrutura F2-349, Estrutura F2-350, Estrutura F2-351, Estrutura F2-352, Estrutura F2-353, Estrutura F2- 354, Estrutura F2-355, Estrutura F2-356, Estrutura F2-357, Estrutura F2-358, Estrutura F2-359, Estrutura F2-360, Estrutura F2-361, Estrutura F2-362, Es- trutura F2-363, Estrutura F2-364, Estrutura F2-365, Estrutura F2-366, Estru- tura F2-367, Estrutura F2-368, Estrutura F2-369, Estrutura F2-370, Estrutura i F2-371, Estrutura F2-372, Estrutura F2-373, Estrutura F2-374, Estrutura F2- : 375, Estrutura F2-376, Estrutura F2-377, Estrutura F2-378, Estrutura F2-379, Estrutura F2-380, Estrutura F2-381, Estrutura F2-382, Estrutura F2-383, Es- trutura F2-384, Estrutura F2-385, Estrutura F2-386, Estrutura F2-387, Estru- tura F2-388, Estrutura F2-389, Estrutura F2-390, Estrutura F2-391, Estrutura F2-392, Estrutura F2-393, Estrutura F2-394, Estrutura F2-395, Estrutura F2- 396, Estrutura F2-397, Estrutura F2-398, Estrutura F2-399, Estrutura F2-400, Estrutura F2-401, Estrutura F2-402, Estrutura F2-403, Estrutura F2-404, Es- trutura F2-405, Estrutura F2-406, Estrutura F2-407, Estrutura F2408, Estru- tura F2-409, Estrutura F2410, Estrutura F2-411, Estrutura F2-412, Estrutura F2-413, Estrutura F2414, Estrutura F2-415, Estrutura F2-416, Estrutura F2- 417, Estrutura F2-418, Estrutura F2-419, Estrutura F2-420, Estrutura F2-421, Estrutura F2-422, Estrutura F2-423, Estrutura F2-424, Estrutura F2-425, Es- trutura F2-426, Estrutura F2-427, F2-428, Estrutura F2-429, Estrutura F2- 430, Estrutura F2-431, Estrutura F2-432, Estrutura F2-433, Estrutura F2-434, Estrutura F2-435, Estrutura F2-436, Estrutura F2-437 e Estrutura F2-438 (figura 2), incluindo estereoisômeros e sais dos mesmos.
Em certas modalidades, um fármaco principal de uma HPC compreende tanto um grupo amino, como ainda um grupo carboxílico ou de fosfato/fosfonato. Exemplos de um fármaco principal de uma HPC compre- | endendo tanto um grupo amino, como um grupo de carboxi- laifosfato/fosfonato incluem, sem limitação, moxifloxacina, acrivastina, moe- xiprila, ácido (4-amino-1-hidroxi-butilideno)bisfosfônico, benzepril [ácido 3- I11-(etóxi-carbonil)-3-fenil-(1S)]propilJamino]-2,3,4,5-tetraidro-2-0x0-1H-1- (3S)-benzazepino-1-acético], enoxacina, ciprofloxacina [ácido 1-ciclopropil-6- flúor-1,4-di-hidro-4-0x0-7-(1-piperazinil)-3-quinolino-carboxílico], levocabasti- na, levodopa, enalapril [(S)-1-[N-(1-carbóxi-3-fenilpropil)-L-alanil]-L-prolina], nistatina, lomefloxacina, norfloxacina, anfotericina B, ofloxacina, quinaprila, ramiprila, (ácido 2-(1-[2-(clorofenil)-2-metoxi-2-ox0etil]-4-sulfanil-3- —piperidinilideno)-acético), R-138727, 2-oxo-clopidogrel, ácido zoledrônico, metildopa, levocetirizina (Xyzal), cetirizina (Zyrtec), levofloxacina, gatifloxaci- na, olopatadina, ibandronato (Boniva), gabapentina, ácido 3-aminopropano- : 1-sulfônico, peptídeos, aminoácidos, H-Asn-Ala-Pro-Val-Ser-lle-Pro-GIn-OH, R H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg-OH, H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OH, H-Trp-Ala-Gly- — GlIy-Asp(OBz)-Ala-Ser(Ac)-Gly-Glu(OEt)-OH, bepreve (besilato de bepotastina), besivance (besifloxacina), entereg falvimopan, ácido [[2(S)- I[4(R)-(3-hidroxifenil)-3(R),4-dimetil-1-piperidinillmetil]-1-0x0-3- fenilpropilJamino]acético desidratado e sabrila (vigabatrina).
Em certas modalidades, o fármaco principal de uma HPC com- preendea seguinte estrutura P-F3: F3-OH (Estrutura P-F3) Incluindo estereoisômeros e sais dos mesmos.
Conforme aqui utilizado, o termo "F3" ou "F3" é uma estrutura se- lecionada do grupo que consiste em Estrutura F3-1, Estrutura F3-2, Estrutu- raF33, Estrutura F3-4, Estrutura F3-5, Estrutura F3-6, Estrutura F3-7, Estru- tura F3-8, Estrutura F3-9, Estrutura F3-10, Estrutura F3-11, Estrutura F3-12, Estrutura F3-13, Estrutura F3-14, Estrutura F3-15, Estrutura F3-16, Estrutura F3-17, Estrutura F3-18, Estrutura F3-19, Estrutura F3-20, Estrutura F3-21, Estrutura F3-22, Estrutura F3-23, Estrutura F3-24, Estrutura F3-25, Estrutura F3-26, Estrutura F3-27, Estrutura F3-28, Estrutura F3-29, Estrutura F3-30, Estrutura F3-31, Estrutura F3-32, Estrutura F3-33, Estrutura F3-34, Estrutura F3-35, Estrutura F3-36, Estrutura F3-37, Estrutura F3-38, Estrutura F3-39, |
Estrutura F3-40, Estrutura F3-41, Estrutura F3-42, Estrutura F3-43, e Estru- tura F3-44 (Figura 3), incluindo estereoisômeros e sais dos mesmos.
Em certas modalidades, um fármaco principal de uma HPC compreende um grupo carbonila.
Exemplo de um fármaco principal compre- endendo um grupo carbonila inclui, sem limitação, aldeído da vitamina A, androstenediona, progesterona, 1-metilandrosta-1,4-dieno-3,17-diona, 10B- propinilest-4-eno-3,17-diona, 6-metileneandrost-4-eno-3,17-diona, 7a- aminofeniltiocandrost-4-eno-3,17-diona e 7a-aminofenilticandrost-1,4-dieno- 3,17-diona.
Em certas modalidades, um fármaco principal de uma HPC tem a seguinte Estrutura P-F4: F4=O (Estrutura P-F4) : Incluindo estereoisômeros e sais dos mesmos. . Conforme aqui utilizado, o termo "F4" ou "F1" é uma estrutura se- lecionada do grupo que consiste em Estrutura F4-1, Estrutura F4-2, Estrutu- ra F4-3, Estrutura F4-4, Estrutura F4-5, Estrutura F4-6, Estrutura F4-7, Estru- tura F4-8, Estrutura F4-9, Estrutura F4-10, Estrutura F4-11, Estrutura F4-12, Estrutura F4-13, Estrutura F4-14, Estrutura F4-15, Estrutura F4-16, Estrutura F4-17, e Estrutura F4-18 (Figura 4), incluindo estereoisômeros e seus sais.
O termo "agente anti-inflamatório não esteroide" ou “NSAIA" é bem conhecido na técnica e é um agente não esteroide usado para tratar doenças relacionadas à inflamação.
NSAIA tem efeito anti-inflamatório e al- guns exemplos de NSAIA também têm efeitos analgésicos e/ou antipiréticos.
Exemplos de NSAIA incluem, mas não estão limitados a, ácido acetilsalicíli- co (aspirina), ácido 5-(2,4-difluorfenil) salicílico (diflunisal), ácido salicilsalicí- lico (salsalato), ácido salicílico, N-acetil-p-aminofenol (acetaminofeno), ácido 2-(p-isobutilfenil) propiônico (ibuprofeno), ácido 2-(3-benzoilfenil) propiônico (cetoprofeno), ácido 2-(3-fenoxifenil) propiônico (fenoprofeno), ácido 2-(6- metóxi-2-naftil) propiônico (naproxeno), ácido a-metil-4-(2-tienilcarbonil) ben- —zenoacético (suprofenp), ácido a-metil-(p-clorobenzoil)-5-metóxi-2-metilindo! 3-acético, ácido 2-(2-flúor-4-bifenilil)propiônico (flurbiprofeno), ácido 6-cloro- a-metil-9H-carbazol-2-acético (carprofeno), ácido a-metil-5H- |
[1]benzopirano[2,3-b]piridino-7-acético (pranoprofeno), ácido 2-(4-clorofenil)- a-metil-5-benzoxazolacético (benoxaprofeno), ácido a-metil-4-[(2-metil-2- propenil)amino]benzenoacético (alminoprofeno), ácido S-benzoil-a-metil-2- tiofeneacético (ácido tiaprofênico), ácido 3-cloro-4-(2,5-di-hidro-1H-pirrol-1- il-ametil benzenoacético (pirprofeno),) ácido 2-(10, 11-di-hidro-10- oxodibenzo(b,f)tiepin-2-il)propiônico (zaltoprofeno), ácido 2-(8-metil-10, 11- di-hidro-11-oxodibenz(b,f)oxepin-2-il) propiônico (bermoprofeno), ácido 2-[4- (2-oxociclopentil-metil)fenil] propiônico (loxoprofeno), ácido 4-(1,3-di-hidro-1- ox0-2H-isoindol-2-i)-a-metilbenzenoacético (indoprofeno), ácido a,3-dicloro- d4-ciclo-hexilbenzenoacético (fenclorac), ácidos 2-aril e heteroaril propiônicos, ácido 4,5-difenil-2-oxazol propiônico (oxaprozina), ácido 3-(4-bifenililcarbonil) propiônico (fembufeno), ácido 5-(4-clorofenil)-beta-hidróxi-2-furanpropiônico (orpanoxina), ácidos 3-aril e heteroarilpropiônicos, ácido 5-benzoil-2,3-di- ' hidro-1H-pirrolizino-1-carboxílico (cetorolac), ácido 6-cloro-5-ciclo-hexil-2,3- di-hidro-1H-indeno-1-carboxílico (clidanac), ácido 1-metil-5-(4-metilbenzoil)- 1H-pirro|l-2-acético (tolmetina), ácido 5-(4-clorobenzoil)-1,4-dimetil-1H-pirrol- 2-acético (zomepirac), ácido 1,8-dietil-1,3,4,9-tetraidropirano-[3,4-b]indol-1- acético (etodolac), ácido 2-amino-3-benzoilbenzenoacético (amfenac), ácido 2-amino-3-(4-bromo-benzoil) benzenoacético (bromofenac), ácido 3-cloro-4- (2-propenilóxi) benzenoacético (alclofenac), ácido 2-(2,4- diclorofenóxi)benzenoacético (fenclofenac), éster carboximetílico do ácido 1- (4-clorobenzoil-5-metóxi-2-metil-1H-indol-3-acético (acemetacina), ácido 4- (4-clorofenil)-2-fenil-5-tiazolacético (fentiazac), ácido 1-(p-clorobenzoil)-5- metóxi-2-metilindol 3-acético (indometacina), ácido (Z2)-5-flúor-2-metil-1-[(4- metilsulfinill fenilmetileno]-IH-indeno-3-acético (sulindac), ácido 3-(4- clorofenil)-1-fenil-1H-pirazol-4-acético — (lonazolac), ácido [(1-benzil-1H- indazol-3-il)oxilacético (bendazac), ácido 6-metoxil-2-naftaleno-2-acético (6MNA), ácido 2[(2, 6-diclorofenil) amino] benzeno acético (diclofenac), ácido 2-1(2,3-dimetilfenil)amino]benzoico (ácido mefenâmico), ácido 2-[(2,6-dicloro- 3-metilfenillamino|lbenzoico — (ácido — meclofenâmico), — ácido — 2-[[(3- trifluormeti)fenillamino]lbenzoico — (ácido — flufenâmico), — ácido — 2-[[3- (trifluormetiNfenilJamino]-3-piridinecarboxílico (ácido niflúmico), ácido 2-[[2-
| metil-3-(trifluormetil)fenilJamino]-3-piridinecarboxílico (flunixina), 1,1-dióxido de 4-hidróxi-2-metil-N-2-piridinil-2H,1,2-benzotiazino-3-carboxamida (piroxi- cam), sudoxiam, 1,1-dióxido de G6-cloro-4-hidróxi-2-metil-N-2-piridinil-2H- tieno[2,3-e]-1,2-tiazino-3-carboxamida (lornoxicam), 1,1-dióxido de 4-hidróxi- 2-metil-N-2-piridinil-2H-tieno[2,3-e]-1,2-tiazino-3-carboxamida — (tenoxicam), carbonato de etil 1-[2-metil-1,1-dioxo-3-(piridin-2-ilcarbamoil)benzo[e]tiazin-4- iNoxíetila (ampiroxicam), 8-cloro-(4-hidroxil-4-piridino-2-ilamino-metilidene)-3- metil-2,2-dioxo-2A 6, 7-ditia-3-azabicicio[4,3,0]nona-8,10-dien-5-ona (lomoxi- cam), 4-hidróxi-2-metit- N -[1,1-dióxido de S5-metil-3-isoxolil-2H-1,2- benzotiazino-3-carboxamida] (isoxicam), cinoxicam e 1,1-dióxido de N-(2- tiazolil)-4-hidróxi-2-metil-2H,1,2-benzotiazino-3-arboxamida (meloxicam).
Em certas modalidades, uma unidade funcional de uma HPC de ' NSAIA compreende uma porção com uma estrutura selecionada do grupo - que consiste em Estrutura F-2, Estrutura F-82 a Estrutura F-125 e Estrutura F2-360 a Estrutura F2-403.
Conforme aqui utilizados, uma prostaglandina ou "um análogo de prostaglandina" é um composto que compreende um anel de cinco mem- bros e um grupo de ácido graxo, em que o anel de cinco membros pode ser parte de uma estrutura em anel múltiplo. Exemplos de prostaglandinas e a- —nálogos de prostaglandina incluem, mas não estão limitados a, PGA,, PGA>, PGAz, PGB,, PGB>2, PGB3, PGD', PGD>, PGD3, PGE, PGE>, PGEs, PGF1a, PGF1g8, PGF2a, PGF2g, PGF3a, PGG2, PGH;,, PGH2, PGl7 (prostacicli- na), PGl3, PGJ», PGK1, PGK,, carboprost, prostaleno, misoprostol, geme- prost, —sulprostona, fluprostenol cloprostenol, bimatoprost ((2)-7- [(1R2R,3R,58)-3,5-di-hidróxi-2-[1E,3S]-3-hidróxi-5-fenil-1- pentenil|ciclopentil)-5-N-etil-heptenamida), latanoprost (13,14-di-hidro-17- fenil-18,19,20-trinor PGF>2, isopropil éster), travoprost ((2)-7-[(1 R2R,3R,5 S)-3,5-di-hidróxi-2-[(1E,3R)-3-hidróxi-4-[(a,a,a-triflúor-m-toli)óxil-1-butenil] ciclopentil]-5-heptenoato) e unoprostona (13,14-di-hidro-15-ceto-20-etil pros- taglandinaF2).
Em certas modalidades, uma unidade funcional de uma HPC de prostaglandina compreende uma porção com uma estrutura selecionada do | grupo que consiste em Estrutura F-132 a Estrutura F-151 Mostardas são bem conhecidas na técnica e são utilizadas em associação com várias condições.
Exemplos de mostardas incluem, mas não estão limitados a, mostardas nitrogenadas, mostardas de nitrobenzila, — mostarda de fosforamida, mostardas de isofosforamida e aldofosfamida.
Em certas modalidades, uma unidade funcional de uma HPC de uma mostarda e composto relacionado a mostarda compreende uma porção com uma estrutura selecionada do grupo que consiste em Estrutura F-MA e Estrutura F-MB: SAS / le ns Xmt Mi Do k h Ss Xe “ xe " 2. " Lo Mrs o Estrutura F-MA Estrutura F-MB Incluindo estereoisômeros e sais dos mesmos, em que: Ym AN é selecionado do grupo que consiste em Estrutura Ym-a, Estrutura Ym-b, Estrutura Ym-c, Estrutura Ym-d e Estrutura Ym-e: Vw Naa Ra q N A o VOKY> N Ym Ya / A) 3 / vá Yma Rea Estrutura Ym-a Estrutura Ym-b À | NH> Jd o JOAN Mm TX o ! o ; Estrutura Ym-c Estrutura Ym-d Estrutura Ym-e &- é selecionado do grupo que consiste em arila substi- tuída e não substituída, Estrutura Ar-ma, Estrutura Ar-mb, Estrutura Ar-mc, Estrutura Ar-md, Estrutura Ar-me, Estrutura Ar-mf, Estrutura Ar-mg, Estrutura |
Ar-mh e Estrutura Ar-mi: Xmô Xma Xma Xma Xe Xms xs Xe Xms Estrutura Ar-ma Estrutura Ar-mb Estrutura Ar-me Xe / . SÃO “ S VA TO 1X ATO VOA, OA N xá Xms x ms Estrutura Ar-md Estrutura Ar-me Estrutura Ar-mf
AD ÁS A Xra Xma Xma ; Estrutura Ar-mg Estrutura Ar-mh Estrutura Ar-mi cada Xm e Xm2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em Cl, Br, F, | é OSO2Rma; cada Rr E Rmg é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquila substituída e não substituída, alcoxila substituída e não substituída, perfluoralquila substituída e não substituída, haleto de alquila substituído e não substituído, arila substituída e não substituída e grupos heteroarila substituídos e não substituídos; cada Xm3-Xm7 é independentemente selecionado do grupo que consiste em NHCORm, ORma, SRma, NHRma, OCORma, Rma, alcoxila substi- tuída e não substituída, alquiltio substituído e não substituído, alquilamino substituído e não substituído, haleto de alquila substituído e não substituído, H, F, Cl, Br, 1, NO2, CN, CF3, NHCOCH;3, OCH3, SCH;3, NH2, NHCH;3, OCO- CH3, OCOC2Hs, OCaHs, OCaH7, CH3, CaHs e CaH;; n é um número inteiro; Ymi é selecionado do grupo que consiste em CH7, O, S e NH; Ym2 E Yma Ou são independentemente selecionados do grupo | que consiste em NHCOR ra, H, OH, NHCOCH3, NHCOC>2Hs, CI, F, Br e |, ou são em conjunto =O; Yma é selecionado do grupo que consiste em Rma, CH2, (CH2)n, O, Se NH; Am é selecionado do grupo que consiste em resíduos de a- aminoácidos, B-aminoácidos e aminoácidos; quaisquer grupos CH ; podem ser substituídos por O, S ou NH; e quando uma ligação não está ligada a qualquer átomo de um anel arila ou heteroarila, a ligação pode ser colocada em qualquer posição do anel.
Peptídeos e aminoácidos são bem conhecidos na técnica e são : utilizados em associação com várias condições.
Conforme aqui utilizado, um ' peptídeo significa um composto formado pela ligação de mais de um amino- ácido através de ligações de amida.
Exemplos de peptídeos incluem, mas não estão limitados a, hormônios peptídicos (por exemplo, hormônio de libe- ração de hirotropina, tuftsina (Thr-Lys-Pro-Arg), met-encefalina (Tyr-Gly-Gly- Phe-Met), ocitocina, angiotensina, gastrina, somatostatina, dinorfina, endote- lina, secretina, calcitonina e insulina), enterostatinas (por exemplo, Val-Pro- —Asp-Pro-Arg (VPDPR), Val-Pro-Gly-Pro-Arg (VPGPR) e Ala-Pro-Gly-Pro-Arg (APGPR)), Melanocortina Il (ciclo(1,6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg-Trp-Lys-OH), peptídeos opioides (por exemplo, Met-encefalina (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met- OH), Leu-encefalina (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH), H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me- Phe-Met(0)-OL e H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH), peptídeos antimicrobianos (por exemplo, taquiplesinas, peptídeos de histatina e derivados), peptídeos de ligação ao cálcio, peptídeos estimuladores de competência, vacinas pep- tídicas e miméticos peptídeos (por exemplo, miméticos de a-hélice e miméti- cos de folha-B). Em certas modalidades, uma unidade funcional de uma HPC —peptídica compreende uma porção com uma estrutura selecionada do grupo que consiste em Estrutura F-79, a Estrutura F-81, Estrutura F2-418, Estrutu- ra F2-419, Estrutura F3-35 a Estrutura F3-40, como definido supra. |
RNA, DNA, nucleosídeos e nucleotídeos são bem conhecidos na técnica e são utilizados em associação com várias condições. Conforme a- qui utilizado, um RNA ou DNA significa um composto formado pela ligação de mais de um nucleotídeo através de ligações covalentes.
Em certas modalidades, uma unidade funcional de uma HPC de RNA ou uma HPC de DNA compreende uma porção com uma estrutura se- lecionada do grupo que consiste em Estrutura F2-420 a Estrutura F2-427.
Conforme aqui utilizados, antibióticos beta-lactâmicos referem- se a um composto que compreende um núcleo beta-lactâmico. Exemplos de antibióticos beta-lactâmicos incluem, mas não estão limitados a, os deriva- dos de penicilina, cefalosporinas, penems, monobactamas, carbapens, inibi- dores de beta-lactamase e combinações dos mesmos. Exemplos de deriva- ] dos de penicilina incluem, mas não estão limitados a, aminopenicilinas (por . exemplo, amoxicilina, ampicilina, e epicilina); carboxipenicilinas (por exem- plo, carbenicilina, ticarcilina e temocilina); ureidopenicilinas (por exemplo, azlocilina, piperaciliha e mezlocilina); mecilinam, sulbenicilina, penicilina benzatina, penicilina G (benzilpenicilina), penicilina V (fenoximetilpenicilina), penicilina O (alilmercaptometilpenicilínico), penicilina procaína, oxacilina, meticilina, nafcilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, pivampiícilina, —hetacilina, becampicílina, metampicilina, talampicilina, coamoxiclav (amoxici- lina mais ácido clavulânico) e piperacilina (piperacillion). Exemplos de cefa- losporinas incluem, mas não estão limitados a, cefalexina, cefalotina, cefazo- lina, cefaclor, cefuroxima, cefamandol, cefotetano, cefoxitina, ceforanida, ceftriaxona, cefotaxima, cefpodoxima proxetila, ceftazidima, cefepima, cefo- perazona, ceftizoxima, cefixima e cefpiroma. Exemplos de penens incluem, sem limitação, faropenem. Exemplos de monobactamas incluem, sem limita- ção, aztreonamo e tigemonamo. Exemplos de carbapenemsincluem, mas não são limitados a, biapenem, doripenem, ertape- nem, imipenem,:meropenem,-e panipenem. Exemplos de inibidores de beta- —lactamases incluem, mas não estão limitados a, tazobactam (sal de sódico de 4,4-dióxido do ácido [2S-(2alfa, 3beta, Salfa)]-3-metil-7-0x0-3-(1H-1,2,3- triazol-1-ilmetil)-4-tia-1-azabicíclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico), sulbactam |
(4,4-dióxido —sódico do ácido (2S85R)3,3-dimetilt 7-o0xo0-4-tia-1- azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico) e ácido clavulânico (ácido (2R,5R,2)- 3-(2-hidroxietilideno)-7-0x0-4-0xa-1-aza-biciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico). Outros exemplos de antibióticos incluem, sem limitação, sal sódico do éster mono-(4-nitrofenílico) do ácido [(N-benziloxicarbonilamino)metil)-fosfônico, sal sódico do éster mono-(3-piridinílio) do ácido [(N- benziloxicarbonilamino)metil]-fosfônico, sulfanilamida (4 aminobenzenessulfonamida), sulfasalazina (ácido 6-0x0-3-(2-[4-(N-piridin-2- ilsulfamoil)fenil]hidrazono)ciclo-hexa-1,4-dienecarboxílico), ácido 1- ciclopropil-6-flúor-4-0x0-7-piperazin-1-il-quinolino-3-carboxílico, ácido nalidí- xico (ácido 1-etil-7-metil-4-0x0-[1,8]naftiridino-3-carboxílico).
Em certas modalidades, uma unidade funcional de uma HPC de : antibióticos beta-lactâmicos compreende uma porção com uma estrutura . selecionada do grupo que consiste em Estrutura F-184 a Estrutura F-211.
Em certas modalidades, uma porção de um fármaco principal ou composto relacionado ao fármaco principal em uma HPC pode ser converti- do em uma porção lipofílica conforme supra descrito.
Em certas modalidades, uma unidade de transporte de uma HPC compreende um grupo amino protonável que é capaz de facilitar o transporte ou a passagem da HPC através de uma ou mais barreiras biológi- cas (por exemplo, > que cerca de 10 vezes, > que cerca de 50 vezes, > que cerca de 100 vezes, > que cerca de 300 vezes, > que cerca de 500 vezes, > que cerca de 1.000 vezes, > que cerca de 10.000 vezes mais rápido que o fármaco principal). Em certas modalidades, um grupo amina protonável está consideravelmente protonado no pH de uma ou mais barreiras biológicas pelas quais a HPC penetra. Em certas modalidades, o grupo amina pode ser reversivelmente protonado e desprotonado. Em certas modalidades, a uni- dade de transporte pode ou não ser clivada da unidade funcional após a pe- netração da HPC através de uma ou mais barreiras biológicas.
Em certas modalidades, um grupo amina protonável é selecio- nado do grupo que consiste em grupos de amina primária substituídos e não substituídos, grupos de aminas secundárias substituídos e não substituídos | e grupos de amina terciária substituídos e não substituídos.
Em certas modalidades, um grupo amina é selecionado do grupo que consiste em Estrutura T-1, T-Estrutura T-2, Estrutura T-3, Estrutura TA, Estrutura T-5, Estrutura T-6, Estrutura T-7, Estrutura T-8, Estrutura T-9, Es- trutura T-10, Estrutura T-11, Estrutura T-12, Estrutura T-13, Estrutura T-14, Estrutura T-15, Estrutura T-16, Estrutura T-17 e Estrutura T-18 como mos- trado na Figura 7, incluindo estereoisômeros e sais dos mesmos.
Em certas modalidades, um ligante, que liga covalentemente uma unidade funcional e uma unidade de transporte de uma HPC, compre- ende uma ligação que é capaz de ser clivada após a HPC penetrar em uma ou mais barreiras biológicas. A ligação clivável compreende, por exemplo, uma ligação covalente, uma ligação de éter, ticoéter, amida, éster, tioéster, carbonato, carbamato, fosfato ou oxima. . Em certas modalidades, uma HPC de um fármaco principal tem aseguinte Estrutura L geral: SJ Ú Px. Fg Estrutura L Incluindo estereoisômeros e sais dos mesmos, em que: T é uma unidade de transporte de uma HPC. Por exemplo, T é selecionado do grupo que consiste em Estrutura T-1, T-Estrutura T-2, Estru- tura T-3, Estrutura TA, Estrutura T-5, Estrutura T-6, Estrutura T-7, Estrutura T-8, Estrutura T-9, Estrutura T-10, Estrutura T-11, Estrutura T-12, Estrutu- ra T-13, Estrutura T-14, Estrutura T-15, Estrutura T-16, Estrutura T-17 e Es- trutura T-18; e F,7 é uma unidade funcional de uma HPC de um fármaco princi- pal. Exemplos de F, incluem estruturas selecionadas do grupo que consiste em F1, F2, F-MA e F-MB. Em certas modalidades, uma HPC compreende a estrutura de Estrutura L, incluindo estereoisômeros e sais dos mesmos, em que Fjé F1 e L; e L1 são nada. |
Em certas modalidades, uma HPC compreende a estrutura de Estrutura L, incluindo estereoisômeros e sais dos mesmos, em que Fy é F2 e L, é nada.
Em certas modalidades, uma HPC compreende uma estrutura deEstruturaL-3: F3-L3-R (Estrutura L-3) Incluindo estereoisômeros e sais dos mesmos.
Em certas modalidades, uma unidade funcional, incluindo um grupo carbonila (cetona e aldeído, por exemplo), é ligada a uma unidade de transporte através de uma ligação imina, ligação oxima, ou ligação hidrazon para formar uma HPC com a seguinte Estrutura L-4: : A AD Ka " Estrutura L-4 Incluindo estereoisômeros e sais dos mesmos, em que: L41 É selecionado do grupo que consiste em nada, N, N-O, N- N(L3), NS, N-O-CH3-O, N-S-CH7-O, N-L3, N-O-L3, N-N(L3)-Ls e La; e T é definido conforme o parágrafo 0076.
Em certas modalidades, uma HPC é selecionada do grupo que consiste em estrutura P-44, P2-428, Estrutura P2-429, Estrutura P2-430, Estrutura P2-431, Estrutura P2-432, Estrutura P-4-1, Estrutura P4-2, Estrutu- raP43, Estrutura P44, Estrutura P4-5, Estrutura P4-6, Estrutura P4-7, Es- trutura P4-8, Estrutura P4-9, Estrutura P4-10, Estrutura P4-11, Estrutura P4- 12, Estrutura P4-13, Estrutura P4-14, Estrutura P4-15, Estrutura P4-16, P4- 17, Estrutura P4-18, Estrutura P4-19, Estrutura P4-20, Estrutura P4-21, Es- trutura P4-22, Estrutura P4-23, Estrutura P4-24, Estrutura P4-25 e Estrutura P4-26,P4-27, Estrutura P4-28, Estrutura P4-29, Estrutura P4-30, Estrutura P4-31 e Estrutura P4-32 como mostrado na Figura 5, incluíndo estereoisô- meros e sais dos mesmos, em que: T é definido como no parágrafo 0076; e La, é definido como no parágrafo 0080.
Em certas modalidades, um fármaco principal de HPC já inclui | tanto uma porção lipofílica como um grupo de amina primária, secundária ou terciária, que pode ser protonado e desprotonado em um pH de uma ou mais barreiras biológicas.
Exemplos de fármacos principais que compreendem tanto uma porção lipofílica como um grupo de amina primária, secundária ou terciária, incluem, sem limitação, beta-bloqueadores (por exemplo, proprano- lol, atenolol, acebutolol, bisoprolol, esmolol, nadolol, pindolol, sotalol, salme- terol, timolol), anestésico local (procaina, mepivacaína, cloroprocaína etido- caína), ansiolíticos/antipsicóticos (por exemplo, clorpromazina, metotrime- prazina, triflupromazina e trimeprazina), antiesquizofrenia (por exemplo, per- fenazina proclorperazina, trifluoperazina), relaxante muscular (ciclobenzapri- na, por exemplo), e inibidor da agregação plaquetária (por exemplo, ticlopidina). Em certas modalidades, a porção lipofílica de uma HPC de um 7 fármaco principal que tem tanto a porção lipofílica, como um grupo de amina ' primária, secundária ou terciária é convertida a partir de um grupo hidrofílico porsintese orgânica como supra descrito.
Em certas modalidades, uma HPC é selecionada do grupo que consiste em Estrutura D5-1, Estrutura D5-2, Es- trutura D5-3, Estrutura D5-4, Estrutura D5-5, Estrutura D5-6, Estrutura D5-7, Estrutura D5-8, Estrutura D5-9, Estrutura D5-10, Estrutura D5-11, Estrutura D5-12, Estrutura D5-13, Estrutura D5-14, Estrutura D5-15, Estrutura D5-16, Estrutura D5-17, Estrutura D5-18, Estrutura D5-19, Estrutura D5-20, Estrutu- ra D5-21, Estrutura D5-22, Estrutura D5-23, Estrutura D5-24, Estrutura D5- 25, Estrutura D5-26, Estrutura D5-27, Estrutura D5-28, Estrutura D5-29, Es- trutura D5-30, Estrutura D5-31, Estrutura D5-32, Estrutura D5-33, Estrutura D5-34, Estrutura D5-35, Estrutura D5-36, Estrutura D5-37, Estrutura D5-38, Estrutura D5-39, Estrutura D5-40, Estrutura D5-41, Estrutura D5-42, Estrutu- ra D543, Estrutura D5-44, Estrutura D5-45, Estrutura D5-46, Estrutura D5- 47, Estrutura D5-48, Estrutura D5-49, Estrutura D5-50, Estrutura D5-51, Es- trutura D5-52, Estrutura D5-53, Estrutura D5-54, Estrutura D5-55, Estrutura D5-56, Estrutura D5-57, Estrutura D5-58, Estrutura D5-59, Estrutura D5-60, — Estrutura D5-61, Estrutura D5-62, Estrutura D5-63, Estrutura D5-64, Estrutu- ra D5-65, Estrutura D5-66, Estrutura D5-67, Estrutura D5-68, Estrutura D5- 69, Estrutura D5-70, Estrutura D5-71, Estrutura D5-72, Estrutura D5-73, Es-
| trutura D5-74, Estrutura D5-75, Estrutura D5-76, Estrutura D5-77, Estrutura D5-78, Estrutura D5-79, Estrutura D5-80, Estrutura D5-81, Estrutura D5-82, Estrutura D5-83, Estrutura D5-84, Estrutura D5-85, Estrutura D5-86, Estrutu- ra D5-87, Estrutura D5-88, Estrutura D5-89, Estrutura D5-90, Estrutura D5- 91, Estrutura D5-92, Estrutura D5-93, Estrutura D5-94, Estrutura D5-95, Es- trutura D5-96, Estrutura D5-97, Estrutura D5-98, Estrutura D5-99, Estrutura D5-100, Estrutura D5-101, Estrutura D5-102, Estrutura D5-103, Estrutura D5-104, Estrutura D5-105, Estrutura D5-106, Estrutura D5-107, Estrutura D5-108, Estrutura D5-109, Estrutura D5-110, Estrutura D5-111, Estrutura D5-112, Estrutura D5-113, Estrutura D5-114, Estrutura D5-115, Estrutura D5-116, Estrutura D5-117, Estrutura D5-118, Estrutura D5-119, Estrutura D5-120, Estrutura D5-121, Estrutura D5-122, Estrutura D5-123, Estrutura ' D5-124, Estrutura D5-125, Estrutura D5-126, Estrutura D5-127, Estrutura ' D5-128, Estrutura D5-129, Estrutura D5-130, Estrutura D5-131, Estrutura D5-132, Estrutura D5-133, Estrutura D5-134, Estrutura D5-135, Estrutura D5-136, Estrutura D5-137, Estrutura D5-138, Estrutura D5-139, Estrutura D5-140, Estrutura D5-141, Estrutura D5-142, Estrutura D5-143, Estrutura D5-144, Estrutura D5-145, Estrutura D5-146, Estrutura D5-147, Estrutura D5-148, Estrutura D5-149, Estrutura D5-150, Estrutura D5-151, Estrutura D5-152, Estrutura D5-153, Estrutura D5-154, Estrutura D5-155, Estrutura D5-156, Estrutura D5-157, Estrutura D5-158, Estrutura D5-159, Estrutura D5-160, Estrutura D5-161, Estrutura D5-162, Estrutura D5-163, Estrutura D5-164, Estrutura D5-165, Estrutura D5-166, Estrutura D5-167, Estrutura D5-168, Estrutura D5-169, Estrutura D5-170, Estrutura D5-171, Estrutura D5-172, Estrutura D5-173, Estrutura D5-174, Estrutura D5-175, Estrutura D5-176, Estrutura D5-177, Estrutura D5-178, Estrutura D5-179, Estrutura D5-180, Estrutura D5-181, Estrutura D5-182, Estrutura D5-183, Estrutura D5-184, Estrutura D5-185, Estrutura D5-186, Estrutura D5-187, Estrutura D5-188, Estrutura D5-189, Estrutura D5-190, Estrutura D5-191, Estrutura D5-192, Estrutura D5-193, Estrutura D5-194, Estrutura D5-195, Estrutura D5-196, Estrutura D5-197, Estrutura D5-198, Estrutura D51-199, Estrutura D5-200, Estrutura D5-201, Estrutura D5-202, Estrutura D5-203, Estrutura
|
D5-204, Estrutura D5-205, Estrutura D5-206, Estrutura D5-207, Estrutura D5-208, Estrutura D5-209, Estrutura D5-210, Estrutura D5-211, Estrutura D5-212, Estrutura D5-213, Estrutura D5-214, Estrutura D5-215, Estrutura D5-216, Estrutura D5-217, Estrutura D5-218, Estrutura D5-219, Estrutura D5-220, Estrutura D5-221, Estrutura D5-222, Estrutura D5-223, Estrutura D5-224, Estrutura D5-225, Estrutura D5-226, Estrutura D5-227, Estrutura D5-228, Estrutura D5-229, Estrutura D5-230, Estrutura D5-231, Estrutura D5-232, Estrutura D5-233, Estrutura D5-234, Estrutura D5-235, Estrutura D5-236, Estrutura D5-237, Estrutura D5-238, Estrutura D5-239, Estrutura D5-240, Estrutura D5-241, Estrutura D5-242 e Estrutura D5-243, (figura 6), incluindo estereoisômeros e sais dos mesmos. Em certas modalidades, um sal de uma HPC é um sal farmaceu- ticamente aceitável.
. Conforme aqui utilizado, o termo "sal farmaceuticamente aceitá- vel" denota aqueles sais de compostos da presente divulgação que são se- guros para aplicação em um indivíduo. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de grupos ácidos ou básicos presentes em compostos da pre- sente divulgação. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis in- cluem, mas não estão limitados a, sais de cloridrato, bromidrato, iodidrato, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lacta- to, salicilato, citrato, tartarato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzensulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (isto é, 1,11-metileno-bis-(2-hidróxi-3- naftoato)) Certos compostos da presente divulgação podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos. Sais de base ade- quados incluem, mas não estão limitados a, sais de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e dietanolamina. Para uma revisão sobre sais farmaceuticamente aceitáveis, vide BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI.
1-19(1977), incorporada aqui por referência. Conforme aqui utilizado, o termo "ácido farmaceuticamente acei- tável" denota ácidos que podem formar sais com compostos da presente | divulgação que são seguros para aplicação em um indivíduo.
Exemplos de ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, cloridrato, bromidrato, iodidrato, ácido nítrico, ácido súlfico, á- cido bissúlfico, ácido fosfórico, ácido fosforoso, ácido fosfônico, ácido isoni- cotínico, ácido acético, ácido lático, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido tartá- rico, ácido pantotênico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido maleico, ácido gentisínico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido glu- carônico, ácido sacárico, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido glutâmico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico,
ácido p-toluenosulfônico e ácido pamoico.
Conforme aqui utilizado, salvo indicação em contrário, o termo "alquila" significa um grupo de hidrocarboneto ramificado ou não ramificado, i saturado ou insaturado, monovalente ou polivalente, incluindo grupos alquila . saturados, grupos alquenila e grupos alquinila.
Exemplos de alquila incluem, mas não limitados a, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, undecila, dodecila, etenila, pro- penila, butenila, isobutenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila, decenila, undecenila, dodecenila, etinila, propiínila, butinila, isobutinila, penti- nila, hexinila, heptinila, octinila, noninila, decinila, dodecinila, undecínila, me- tileno, etileno, propileno, isopropileno butileno, isobutileno, t-butileno, penti- leno, hexileno, heptileno, octileno, nonileno, decileno, undecileno e dodecile- no.
Em certas modalidades, o grupo de hidrocarboneto contém 1 a 30 car- bonos.
Em certas modalidades, o grupo de hidrocarboneto contém 1 a 20 carbonos.
Em certas modalidades, o grupo de hidrocarboneto contém 1 a 12 carbonos.
Em certas modalidades, o grupo de hidrocarboneto contém 1 a 6 carbonos.
Conforme aqui utilizado, salvo indicação em contrário, o termo "cicloalquila" significa uma alquila que contém pelo menos um anel e ne- nhum anel aromático.
Em certas modalidades, uma cicloalquila é um grupo de cicloalquila saturada.
Em certas modalidades, um grupo cicloalquila com- preende ligações insaturadas.
Exemplos de cicloalquila incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo- | heptila, ciclo-octila, ciclononila, ciclodecila, cicloundecila e ciclododecila. Em certas modalidades, a cadeia de hidrocarboneto contém 1 a 30 carbonos. Em certas modalidades, o grupo de hidrocarboneto contém 1 a 20 carbonos. Em certas modalidades, o grupo de hidrocarboneto contém 1 a 12 carbonos. Emcertas modalidades, o grupo de hidrocarboneto contém 1 a 6 carbonos.
Conforme aqui utilizado, salvo indicação em contrário, o termo "heterocicloalquila" significa uma cicloalquila em que pelo menos um átomo do anel é um átomo que não é carbono. Exemplos do átomo do anel que não é carbono incluem, mas não estão limitados a, S, Oe N.
Conforme aqui utilizado, salvo indicação em contrário, o termo "alcoxila" significa uma alquila cicloalquila, ou heterocicloalquila, que contém um ou mais átomos de oxigênio. Exemplos de alcoxila incluem, mas não es- Ú tão limitados a, -CH7-OH, -OCH;, -O-alquila, -alquil-OH, -alquil-O-alquila, em . que as duas alquilas podem ser iguais ou diferentes.
Conforme aqui utilizado, salvo indicação em contrário, o termo "haleto de alquila" designa uma alquila, cicloalquila, ou heterocicloalquila, que contém um ou mais átomos de halogênio, em que os átomos de halogê- nio podem ser iguais ou diferentes. O termo "halogênio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Exemplos de haleto de alquila incluem, mas não estão limi- tados a, -alguil-F, -alquil-Cl, -alquil-Br, -alquil-l, -alquil (F)-, -alquil(Cl)-, - alquil(Br)- e-alquil(|)-.
Conforme aqui utilizado, salvo indicação em contrário, o termo "alquiltio”", designa uma alquila, cicloalquila, ou heterocicloalquila, que con- tém um ou mais átomos de enxofre. Exemplos de alquiltio incluem, mas não estãolimitados a, -CH-SH, -SCH;3, -S-alquila, -alquil-SH, -alquil-S-alquila, em que as duas alquilas podem ser iguais ou diferentes.
Conforme aqui utilizado, salvo indicação em contrário, o termo "alquilamino" designa uma alquila, cicloalquila, ou heterocicloalquila, que contém um ou mais átomos de nitrogênio. Exemplos de alquilamino incluem, mas não estão limitados a, -CH-NH, -NCH;3, -N(alquil)-alquila, -N-alquila, - alquil-NHz, -alquil-N-alquila e -alquil-N(alquil)-alquila onde as alquilas podem ser iguais ou diferentes.
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Conforme aqui utilizado, salvo indicação em contrário, o termo "alquilcarbonila" designa uma alquila, cicloalquila, ou heterocicloalquila, que contém um ou mais grupos carbonila. Exemplos de grupo alquilcarbonila incluem, mas não estão limitados a, grupo aldeido (-R'-C(O)-H), grupo ceto- na(R-C(O)-R"), grupo ácido carboxílico (R'-COOH), grupo éster (-R"-COO- R), carboxamida, (-“R"-COO-N(RJR"), grupo enona (-R""-C(O)- C(RY)=C(R")R"'), grupo de haleto de acila (-R-C(O)-X) e grupo de anidri- do ácido (-R"-C(0)-O-C(O)-R'), onde R', R", R" e R"" são alquilas, cicloalqui- las, ou heterocicloalquilas iguais ou diferentes.
Conforme aqui utilizado, salvo indicação em contrário, o termo "perfluoralquila", designa uma alquila, cicloalquila, ou heterocicloalquila, que contém um ou mais grupos flúor, incluindo, sem limitação, perfluormetila, ] perfluoretila, perfluorpropila. : Conforme aqui utilizado, salvo indicação em contrário, o termo "arila" designa uma estrutura química que compreende um ou mais anéis | aromáticos. Em certas modalidades, os átomos do anel são todos carbonos. Em certas modalidades, um ou mais átomos do anel não são carbono, por exemplo, oxigênio, nitrogênio ou enxofre ("heteroarila"). Exemplos de arila incluem, sem limitação, fenila, benzila, naftalenila, antracenila, pirídila, qui- noila, isoquinoila, pirazinila, quinoxalinila, acridinila, pirimidinila, quinazolinila, piridazinila, cinolinila, imidazolila, benzimidazolila, purinila, indolila, furanila, benzofuranila, isobenzofuranila, pirrolila, indolila, isoindolila, tiofenila, benzo- tiofenila, pirazolila, indazolila, oxazolita, benzoxazolila, isoxazolila, benziso- xazolila, tiaxolila, quanidino e benzotiazolila.
Exemplos de HPC de aspirina e compostos relacionados.
Em certas modalidades, uma HPC tem a seguinte Estrutura de P-NSAIA-1 ou Estrutura P-NSAIA-2: vv na vs Yao: at Yaz Xu Y vá ss vá x Yas o Yu o Estrutura P-NSAIA-1 Estrutura P-NSAIA-2 |
Incluindo estereoisômeros e sais dos mesmos.
Em certas modalidades, uma HPC tem uma Estrutura de P- NSAIA1 ou Estrutura de P-NSAIA-2, incluindo estereoisômeros e sais dos mesmos em que: Z, É selecionado do grupo que consiste em O, S, NORas E NRas; X,. é selecionado do grupo consistindo em nada, O, P(O)ORa, NH, NR. e S; Ra É selecionado do grupo consistindo em porções de nada, al- quila, cicloalquila, alquiloxila, cicloalquiloxila, alguenila, cicloalquenila, perflu- oralquila, cicloperfluoralquila, haleto de alquila, haleto de cicloalquila, alquini- la, cicloalquinila, arila e heteroarila, em que, qualquer CH>2 pode ser substitu- ído de forma independente pelas porções O, S, CH=CH, C=C, CHRas, Ú CRasRas, arila ou heteroarila, quaisquer outras porções que sejam farmaceu- . ticamente aceitáveis; Ra1 E Ra2 são selecionados independentemente do grupo consis- tindo em resíduos de H, alquila, cicloalquila, alquiloxila, cicloalquiloxila, al- quenila, cicloalquenila, perfluoralquila, cicloperfluoralquila, haleto de alquila, haleto de cicloalquila, alquinila, cicloalquinila, arila e heteroarila, em que, qualquer CH, pode ser substituído de forma independente pelas porções O, SS, CH=CH, C=C, CHRas, CRasRas, arila ou heteroarila, quaisquer outras por- ções que sejam farmaceuticamente aceitáveis; Ras E Rag São independentemente selecionados do grupo consis- tindo em porções de H, OH, CI, F, Br, 1, alquila, cicloalquila, alquiloxila, cíclo- alquiloxila, alquenila, cicloalquenila, perfluoralquila, cicloperfluoralquila, hale- tode alquila, haleto de cicloalquila, alquinila, resíduos de cicloalquinila, arila e heteroarila; Ra7 É selecionado do grupo consistindo em resíduos de alquila, cicloalquita, alquiloxila, cicloalquiloxila, alquenila, cicloalquenila, perfluoral- quila, cicloperfluoralquila, haleto de alquila, haleto de cicloalquila, alquinila e cicloalqguínila com porções arila ou heteroarila; T é definido igual ao do parágrafo 0076; Xa: É selecionado do grupo consistindo em O e as seguintes es- | truturas: Ya Ya Yaz CS Vaz Í O: o— vs o— ” .. Ya o Yas o vá > Yar Kart Kar2 cada Ya, Yas, Ya, Yas, Yas, Ya, Yar E Yag É independentemente selecionado do grupo que consiste em H, OH, CH;COO, R;COO, HS, NO,;, CN, CH;COS, NH2, CH;CONH, RgsCONH, CH3, CH3CHa2, CaH7, CaHo, CH30, CH3CH2O, C3H;O, Cl, F, Br, |, CH3S, CHF2O, CF3O0, CF3CF20, CaF;O, CF3, . CF30F2, C3F7, CaFo, CH3SO>z, RagSOz, CH;SO, RagSO, CH;CO e CH;CH;CO; - Rag É selecionado do grupo consistindo em resíduos de alquila, cicloalquila, alquiloxila, cicloalquiloxila, alquenila, cicloalquenila, perfluoral- quila, cicloperfluoralquila, haleto de alquila, haleto de cicloalquila, alquinila e cicloalquinila com porções arila ou heteroarila; Em certas modalidades, uma HPC de aspirina tem a seguinte Estrutura de P-NSAIA-1-a: o r
JJ Ro 2 A R Re o Estrutura de P-NSAIA-1a Incluindo estereoisômeros e seus sais. Em certas modalidades, uma HPC tem Estrutura de P-NSAIA- 1a, incluindo estereoisômeros e sais dos mesmos em que: Rt' Ru e Re são definidos como os mesmos de R, R; e R2 , res- pectivamente, como no parágrafo 0049; Ru representa CH3, CaHs, CaH;, ou outros grupos de alquila infe- rior; e |
X representa O, S, NOR, ou NR. HPC de ibuprofeno e compostos relacionados Em certas modalidades, uma HPC tem a seguinte Estrutura de P-NSAIA-5: jo Ya Yo Y — Ho ” A x TT” vá Vas 9 Estrutura de P-NSAIA-5 incluindo estereoisômeros e seus sais farmaceuticamente acei- táveis. . Em certas modalidades, uma HPC tem Estrutura de P-NSAIA-S5, incluindo estereoisômeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em 7 10 que T é definido igual ao do parágrafo 0076; Yat: Yaz, Ya3, E Ya São definidos como o mesmo que no parágra- fo98;e Ya É definido como o mesmo de Ya1, Yaz, Ya3, E Yaa- ll. Composições farmacêuticas compreendendo HPCs Outro aspecto da presente divulgação relaciona-se a uma com- posição farmacêutica compreendendo pelo menos uma HPC. A composição farmacêutica compreende ainda um veículo farmaceuticamente aceitável. O termo "veículo farmaceuticamente aceitável" conforme aqui u- tilizado, designa um material, composição ou veículo farmaceuticamente a- ceitável, tais como material de encapsulação, solvente, excipiente, diluente ou de enchimento líquido ou sólido, envolvido em carrear ou transportar uma HPC de um local, fluido corporal, tecido, órgão (interno ou externo), ou parte do corpo, para outro local, fluido corporal, tecido, órgão ou parte do corpo.
Cada veículo é "farmaceuticamente aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes, por exemplo, uma HPC, da formula- ção e adequado para uso em contato com o tecido ou órgão de um indivíduo biológico, sem toxicidade excessiva, irritação, reações alérgicas, imunogeni- | cidade, ou outros problemas ou complicações, compatíveis com uma razoá- vel relação benefício/risco. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, como o amido de milho e fécula de batata; (3) celulose e seus derivados, como a celulose de sódio carboximetilcelulose, etil celulo- se e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) de malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras de supositório; (9) óleos, como óleo de amendoim, óleo de algodão, óleo de cártamo, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tais como propiíleno glicol; (11) polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e po- lietileno glicol; (12) ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; (13) ágar; (14) agentes tamponantes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxi- - do de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água apirogênica; (17) salina isotô- nica; (18) de solução de Ringer; (19) álcool, como álcool etílico e propano álcool; (20) soluções de tampão de fosfato e (21) outras substâncias não tóxicas compatível empregadas em formulações farmacêuticas, como a ace- tona.
As composições farmacêuticas podem conter substâncias auxili- ares farmaceuticamente aceitáveis, como exigido para aproximação das condições fisiológicas, tais como agentes de ajuste de pH e tamponantes, agentes de ajuste de toxicidade e similares, por exemplo, acetato de sódio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, lactato de sódio e si- milares.
Em uma modalidade, o veículo farmaceuticamente aceitável é um veículo aquoso, por exemplo, salina e semelhantes. Em certas modali- dades, o veículo farmaceuticamente aceitável é um solvente polar, por e- xemplo, acetona e álcool.
A concentração de HPC nessas formulações pode variar am- plamente e será selecionada principalmente com base nos volumes de flui- do, viscosidades, peso corporal e similares, de acordo com o modo particular de administração selecionado e com as necessidades do indivíduo biológico.
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Por exemplo, a concentração pode ser de 0,0001% a 100%, 0,01% -100%, 0,1% a 100%, 0,1% a 50%, 1% a 50%, 1% -30%, 1% a 20%, 5% a 10%, 6% a 8% em peso. As composições da presente divulgação podem ser administra- das para utilização profilática, terapêutica e/ou de higiene. Essa administra- ção pode ser tópica, através de mucosas, por exemplo, oral, nasal, vaginal, retal, parenteral, transdérmica, subcutânea, intramuscular, endovenosa, por via inalatória, oftalmológicas e outras vias convenientes. As composições farmacêuticas podem ser administradas em uma variedade de formas de dosagem unitária, dependendo do método de administração. Por exemplo, formas de dosagem unitária adequadas para administração oral incluem pó, comprimidos, pílulas, cápsulas e pastilhas.
" Assim, a composição farmacêutica típica para a administração intravenosa seria de cerca de 10º g a cerca de 100 g, cerca de 10º g a cer- cade 100g,cerca de 0,001 g a cerca de 100 g, cerca de 0,01 g a cerca de 10 g, ou cerca de 0,01 g a cerca de 1 g por indivíduo por dia. Dosagens de cerca de 0,01 mg a cerca de 5 g, por indivíduo por dia podem ser utilizadas. Os métodos efetivos para preparar composições administráveis parenteral- mente serão conhecidos por ou evidentes para aqueles versados na técnica esão descritos em maiores detalhes em publicações tais como Remington's Pharmaceutical Science, 15a. ed. Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1980).
III. Aplicações de HPCs i) Métodos para a penetração de uma barreira biológica.
Outro aspecto da presente divulgação relaciona-se a um método para o uso de uma composição da presente divulgação para penetrar uma ou mais barreiras biológicas em um indivíduo biológico. O método compre- ende uma etapa para administrar a um indivíduo biológico uma HPC, ou uma composição farmacêutica da mesma. Em uma modalidade, uma HPC exibe taxade penetração elevada mais de 10 vezes ou superior, mais do que cer- ca de 50 vezes ou superior, mais do que cerca de 100 vezes ou superior, mais do que cerca de 200 vezes superior, mais do que cerca de 300 vezes | ou superior, mais do que cerca de 500 vezes ou superior, mais de cerca de
1.000 vezes ou mais superior, mais do que cerca de 10.000 vezes ou supe- rior através de uma ou mais barreiras biológicas que o seu fármaco principal.
O termo "barreira biológica", conforme aqui utilizado, refere-se a uma camada biológica que separa um ambiente em diferentes áreas espaci- ais ou compartimentos, em que a separação é capaz de modular (por exem- plo, restringir, limitar, intensificar ou não agir em) a passagem, penetração ou translocação de substância ou matéria de um compartimento/área para outra. As diferentes áreas espaciais ou compartimentos, como aqui referi- dos, podem ter ambiente(s) biológico(s) ou químico iguais ou diferentes. À camada biológica, como aqui referida, inclui, mas não está limitada a, uma membrana biológica, uma camada de células, uma estrutura biológica, uma superfície interna de indivíduos, organismos, órgãos ou cavidades do corpo, ' uma superfície externa de indivíduos, organismos, órgãos ou cavidades do corpo, ou qualquer combinação ou pluralidade dos mesmos.
Exemplos de uma membrana biológica incluem uma estrutura de bicamada lipídica, membrana de célula eucariótica, membrana de célula procariótica e membrana intracelular (por exemplo, membrana do núcleo ou de organela, como a membrana ou envelope do aparelho golgiense, retículo —endoplasmático (ER) liso e rugoso, ribossomos, vacúolos, vesículas, lipos- somos, mitocôndrias, lisossomo, núcleo, cloroplastos, plastídios peroxisso- mos ou microcorpos).
A bicamada lipídica aqui referida é uma camada dupla de molé- culas da classe lipídica, incluindo, mas não limitando a, fosfolipídios e coles- terol. Em uma modalidade particular, lipídeos para bicamada são moléculas anfifílicas que consistem em grupos de cabeça polar e caudas de ácido gra- xo não polar. A bicamada é composta por duas camadas de lipídios dispos- tas de modo que suas caudas de hidrocarbonetos fiquem de frente uma para a outra para formar um núcleo oleoso mantido em conjunto pelo efeito hidro- fóbico, enquanto suas cabeças carregadas ficam viradas oara as soluções aquosas de ambos os lados da membrana. Em outra modalidade particular, a bicamada lipídica pode conter uma ou mais moléculas proteicas e/ou de | açúcar embebidas.
Exemplos de uma camada de células incluem um revestimento de células eucarióticas (por exemplo, epitélio, lânina própria e músculo liso ou mucosa muscular (no trato gastrointestinal)), um revestimento de células procarióticas (por exemplo, camada superficial ou camada S, que se refere a uma camada monomolecular de estrutura bidimensional composta de prote- inas ou glicoproteínas idênticas, especificamente, uma S-camada refere-se a uma parte de um envelope celular comumente encontrado em bactérias e archaea), um biofilme (uma comunidade estruturada de microrganismos en- —capsulados em uma matriz polimérica autodesenvolvida e aderente a uma superfície inerte ou viva), e uma camada de células vegetais (por exemplo, empiderme). As células podem ser células normais ou células patológicas (por exemplo, células da doença, células cancerosas).
- Exemplos de estruturas biológicas incluem estruturas fechadas por junções íntimas ou oclusivas que fornecem uma barreira à entrada de toxinas, bactérias e vírus, por exemplo, barreira sangue-leite, barreira hema- to-líquido cefalorraquidiano (CSFCSF), barreira hematossinovial (SF) e bar- reira hematoencefálica (BBB). Em particular, a BBB é composta por uma classe impermeável de endotélio, que apresenta tanto uma barreira física através de junções íntimas que unem células endoteliais vizinhas como uma barreira de transporte composta por transportadores de efluxo. A estrutura biológica também pode incluir uma mistura de células, proteínas e açúcares (por exemplo, coágulos de sangue), por exemplo, uma bainha de mielina, que é uma camada ao redor do axônio de um neurônio formada por um ma- terial dielétrico, a mielina Exemplos da superfície interna de indivíduos, organismos, ór- gãos ou cavidades do corpo incluem a mucosa bucal, mucosa do esôfago, mucosa gástrica, mucosa intestinal, mucosa olfativa, mucosa oral, mucosa brônquica, mucosa uterina e endométrio (a mucosa do útero, camada interna da parede de um grão de pólen ou a camada da parede interna de um espo- ro), ou uma combinação ou pluralidade dos mesmos.
Exemplos da superfície externa de indivíduos, organismos, ór- | gãos ou cavidades do corpo incluem capilares (por exemplo, capilares no tecido cardíaco), membranas mucosas que são contínuas com a pele (por exemplo, como nas narinas, nos lábios, nas orelhas, na área genital e no ânus), superfície exterior de um órgão (por exemplo, fígado, pulmão, estô- mago, cérebro, rim, coração, ouvidos, olhos, nariz, boca, língua, cólon, pân- creas, vesícula biliar, duodeno, estômago reto, cólon-reto, intestino, veia, sistema respiratório, vascular, anorreto e prurido anal), da pele, da cutícula (por exemplo, as camadas de células mortas da epiderme ou de queratinóci- tos ou camada superficial de células sobrepostas, que cobrem a haste capi- larde um animal, uma estrutura multicamadas externa à epiderme de muitos invertebrados, cutículas vegetais ou os polímeros cutina e/ou cutano), ca- mada externa da parede de um grão de pólen ou a camada da parede exter- na de um esporo), e uma combinação ou pluralidade dos mesmos. . Além disso, uma barreira biológica inclui ainda uma camada de açúcar, uma camada de proteína ou qualquer outra camada biológica, ou uma combinação ou pluralidade das mesmas.
Por exemplo, a pele é uma barreira biológica que tem uma pluralidade de camadas biológicas.
A pele é composta por uma camada de epiderme (superfície externa), uma camada de derme e uma camada subcutânea.
A camada da epiderme contém várias camadas incluindo uma camada de células basais, uma camada de células espinhosas, camada granular, e um estrato córneo, As células da epiderme são chamadas queratinócitos.
O estrato córneo ("camada córnea") é a ca- mada mais externa da epiderme, onde as células são planas e de formato semelhante a escamas ("escamoso"). Essas células contêm uma grande — quantidade de queratina e são dispostas em camadas sobrepostas que dão um caráter forte e impermeável a óleo e água à superfície da pele. ii) Métodos para o diagnóstico de uma condição em um indivíduo biológico.
Outro aspecto da presente divulgação relaciona-se a um método para usar uma composição da presente divulgação no diagnóstico de uma condição em um indivíduo biológico.
O método compreende as seguintes etapas: 1) administrar uma composição que compreende uma HPC ao | indivíduo biológico; 2) detectar a presença, localização ou quantidade da HPC, a u- nidade funcional da HPC ou um metabólito da mesma no indivíduo biológico e 3) determinar uma condição no indivíduo biológico.
Em certas modalidades, uma HPC (ou um agente clivado a partir da HPC) se agrega no sítio de ação, onde ocorre uma condição. Em certas modalidades, a presença, localização ou quantidade de uma unidade funcio- nal de uma HPC também é detectada. Em certas modalidades, o surgimen- to, desenvolvimento, progresso, ou remissão de uma condição (por exemplo, câncer) associada também é determinado.
Em certas modalidades, uma HPC é marcada com ou conjugada a um agente detectável. Alternativamente, a HPC está preparada para incluir : radioisótopos para a detecção. Estão disponíveis numerosos agentes detectáveis, que geral- mente podem ser agrupados nas seguintes categorias: (a) Radioisótopos, tais como *S, VC, Cc, *N, EI, He. O agente de diagnóstico pode ser marcado com o radioisótopo usando as téc- nicas conhecidas na área e a radioatividade pode ser medida usando conta- gem de cintilação; além disso, o agente de diagnóstico pode ser marcado por spin para ressonância paramagnética eletrônica para marcação de car- bono e nitrogênio.
(b) Agentes fluorescentes como BODIPY, análogos de BODIPY, quelatos de terra rara (quelatos de európio), fluoresceina e seus derivados, FITC,5,6 carboxifluoresceína, rodamina e seus derivados, dansila, lissami- na, ficoeritrina, proteína verde fluorescente, proteina amarelo fluorescente, proteína vermelha fluorescente e Texas Red. A fluorescência pode ser quan- tificada através de um fluorímetro.
(c) Vários agentes enzima-substrato, como luciferases (por e- xemplo, luciferase de vagalume e luciferase bacteriana), luciferina, 2,3-di- hidrodtalazinodionas, malato desidrogenase, urease, peroxidase, como pe- roxidase de rábano-silvestre (HRPO), fosfatase alcalina, B-galactosidase, | glicoamilase, lisozima, sacarídeo oxidases (por exemplo, glicose oxidase, galactose oxidase e glicose-6-fosfato desidrogenase), oxidases heterocícli- cas (como uricase e xantina oxidase), lactoperoxidase, microperoxidase e similares. Exemplos de combinações de enzima-substrato incluem, por e- xemplo:(i)peroxidase de rábano-silvestre (HRPO) com peroxidase de hidro- gênio como substrato, onde a peroxidase de hidrogênio oxida um precursor de corante (por exemplo, ortofenileno diamina (OPD) ou cloridrato de 3,3',5,5'-tetrametil benzidina (TMB)); (ii) fosfatase alcalina (AP) com fosfato de para-nitrofenila como substrato cromogênico e (iii) B-D-galactosidase (B- D-Gal) com substrato cromogênico (por exemplo, p-nitrofenil-B-D- galactosidase) ou substrato fluorogênico — 4-metilumbeliferil-B-D- galactosidase. i Em certas modalidades, um agente detectável não está neces- - sariamente conjugado ao agente de diagnóstico, mas é capaz de reconhecer a presença do agente de diagnóstico e o agente de diagnóstico pode ser detectado.
Em certas modalidades, uma HPC da presente divulgação pode ser fornecida em um kit, ou seja, uma combinação de reagentes embalados em quantidades predeterminadas, com instruções para a realização do en- saio diagnóstico. Sempre que a HPC for marcada com uma enzima, o kit incluirá substratos e cofatores requeridas pela enzima (por exemplo, um pre- cursor de substrato que fornece o cromóforo ou fluoróforo detectável). Além disso, outros aditivos podem ser incluídos, tais como estabilizadores, tam- pões (por exemplo, um tampão de bloqueio ou tampão de lise) e similares.
As quantidades relativas dos vários reagentes diferentes podem variar am- plamente para fornecer as concentrações em solução dos reagentes que otimizam consideravelmente a sensibilidade do ensaio. Particularmente, os reagentes podem ser fornecidos como pós secos, geralmente liofilizados, incluindo excipientes que na dissolução irão fornecer uma solução de rea- gentecoma concentração adequada. 1ii) Métodos para a seleção de uma substância por um caractere desejado Outro aspecto da presente divulgação relaciona-se a um método | de seleção de uma HPC por um caractere desejado.
Em certas modalidades, o método compreende: 1) ligar covalentemente uma unidade funcional de teste a uma unidade de transporte através de um ligante para formar uma composição de teste (ou ligar covalentemente uma unidade funcional a uma unidade de transporte de teste através de um ligante, ou ligar covalentemente uma uni- dade funcional a uma unidade de transporte através de um ligante de teste) 2) administrar a composição de teste a um indivíduo; e 3)determinar se a composição teste tem a natureza ou o caráter desejado.
Em uma modalidade, um caractere desejado pode incluir, por exemplo, 1) a capacidade de uma unidade funcional teste para formar uma composição de alta penetração ou se converter de volta a um fármaco prin- ' cipal, 2) a capacidade e/ou a taxa de penetração de uma composição de teste, 3) a eficiência e/ou eficácia de uma composição de teste, 4) a capaci- dade de transporte de uma unidade de transporte de teste e 5) a capacidade de um ligante de teste ser clivado. iv) Métodos para tratar uma condição em um indivíduo biológico Outro aspecto da presente divulgação relaciona-se a um método para usar uma composição da presente divulgação no tratamento de uma condição em um indivíduo biológico.
O método compreende a administração da composição farmacêutica ao indivíduo biológico.
O termo "tratando" conforme aqui utilizado significa curando, ali- viando, inibindo, ou prevenindo.
O termo "tratar", conforme aqui utilizado significa curar, aliviar, inibir, ou prevenir.
O termo "tratamento", conforme aqui utilizado significa cura, alívio, inibição ou prevenção.
O termo "indivíduo biológico" ou "indivíduo", conforme aqui utili- zado significa um órgão, um grupo de órgãos que trabalha junto para execu- tar uma determinada tarefa, um organismo, ou um grupo de organismos.
O termo "organismo" conforme aqui utilizado designa um conjunto de molécu- las que funciona como um todo mais ou menos estável e tem as proprieda- des da vida, como animais, vegetais, fungos ou micro-organismos. |
O termo "animal", conforme aqui utilizado, designa um organis- mo eucariótico caracterizado por movimentos voluntários. Exemplos de ani- mais incluem, sem limitação, vertebrados (por exemplo, seres humanos, mamíferos, pássaros, répteis, anfíbios, peixes, marsipobranchiata e lepto- cardia), tunicata (thaliacea, appendicularia, sorberacea e ascidiáceos), cri- noides articulados (articulata) (por exemplo insecta, myriapoda, malacapoda, aracnídeos, pycnogonida, merostomata, crustáceos e anelídeos), gehyrea (artrópodes), e helmintos (por exemplo, rotíferos).
O termo "planta", conforme aqui utilizado, designa organismos pertencentes ao reino Plantae. Exemplos de plantas incluem, sem limitação, sementes de plantas, briófitas, samambaia e aparentados de samambaia. Exemplos de plantas com sementes incluem, sem limitação, cicadófitas, ' ginkgo, coníferas, gnetófitas, angiospermas. Exemplos de briófitas incluem, sem limitação, hepáticas, antóceros e musgos. Exemplos de samambaias incluem, sem limitação, Ophioglossales (por exemplo, Ophioglossum, mo- onworts e uva-samambaias), samambaias Marattiaceae e Leptosporangiate. Exemplos de aparentados de samambaia incluem, sem limitação, Lycopsida (por exemplo, clubmosses, selaginelas e quiliworts), Psilotaceae (por exem- plo, samambaias Lycopodiophyta e *Psilotum) e Equisetaceae (por exemplo, cavalinhas).
O termo "fungo", conforme aqui utilizado, designa um organismo eucariótico que é um membro do reino Fungi. Exemplos de fungos incluem, sem limitação, quitridiomicetos, Blastocladiomycota, Neocallimastigomycota, Zygomycota, Ascomycota, Glomeromycota e Basidiomycota.
O termo "micro-organismo", conforme aqui utilizado designa um organismo que é microscópico (por exemplo, com escala de comprimento em micrômetros). Exemplos de micro-organismos incluem, sem limitação, bactérias, fungos, archaea, protistas e plantas microscópicas (por exemplo, algas verdes) e animais microscópicos (por exemplo, plâncton, planárias e ameba).
Alguns exemplos das condições, que o método pode tratar, in- cluem condições que podem ser tratadas pelo fármaco principal da HPC.
| v). Métodos para usar HPCs e composições farmacêuticas das mesmas em tratamentos.
Outro aspecto da presente divulgação relaciona-se a um método para usar uma HPC, de um fármaco principal ou suas composições farma- cêuticas no tratamento de uma condição em um indivíduo biológico ou indi- víduo pela administração de uma HPC de um fármaco principal ou suas composições farmacêuticas ao indivíduo biológico ou indivíduo. Em certas modalidades, o fármaco principal da HPC usada no método é um NSAIA. Em certas modalidades, o fármaco principal da HPC usada no método é uma prostaglandina. Em certas modalidades, o fármaco principal da HPC usada no método é uma mostarda. Em certas modalidades, o fármaco prin- cipal da HPC usada no método é um peptídeo. Em certas modalidades, o fármaco principal da HPC usada no método é uma beta-lactama. : Condições que podem ser tratadas por um método utilizando uma HPC de um fármaco principal ou sua composição farmacêutica incluem condições que são tratáveis pelo fármaco principal ou por um composto re- lacionado ao fármaco principal. Em certas modalidades, uma HPC de um fármaco principal também tem novas indicações devido à sua maior capaci- dade de atravessar barreira(s) biológica(s) que o fármaco principal tem difi- culdades para atravessar.
Em certas modalidades, condições tratáveis por uma HPC de um fármaco principal ou por sua composição farmacêutica, incluem, trata- mento de condições em um sítio que o fármaco principal tem dificuldade de alcançar devido à sua falta de capacidade de penetração. Exemplos de tais condições incluem, sem limitação, lesão medular, infecção de mielina e do- enças relacionadas (por exemplo, distúrbios musculares, como a esclerose lateral amiotrófica (ALS), distrofia muscular oculofaríngea (OPMD), distrofia miotônica (MD), distrofia muscular de Duchenne (DMD), polimiosite (PM), dermatomiosite (MD) e miosite de corpo de inclusão (IBM)). Em certas mo- —dalidades, condições tratáveis por uma HPC incluem distúrbios autoimunes (por exemplo, psoríase, doença de Crohn, lúpus eritematoso, lúpus eritema- toso discoide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, fibrose (por | exemplo, fibrose cística, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose do pân- creas, fibrose do baço , fibrose gastrointestinal e fibrose em outros órgãos)), distúrbios de metabólito (por exemplo, diabetes (tipo 11), nível anormal de lipídios no sangue), condições relacionadas a trombose (por exemplo, aci- dente vascular cerebral), doença neurodegenerativa (por exemplo, doenças de Alzheimer e doença de Parkinson), cirrose, inflamação hepática, hiperti- reoidismo, cálculos biliares, envelhecimento, doenças de pele indesejadas (por exemplo, vitiligo, queratose actínica, lesões de pele vasculares anor- mais, marcas de nascença, pintas (nevos), marcas de pele, manchas de en- velhecimento (manchas do fígado), inchaço com pus ou avermelhado, co- medões, pápulas, pústulas, nódulos, cistos epidermoides, queratose pilar, flacidez da pele, rugas, pés de galinha, manchas na pele de cor de carne, rosácea, pele pós-tratamento), degeneração macular e degeneração macu- : lar relacionada à idade (DMRI), tosse, rejeição de transplantes de órgãos, —câncere tumor (por exemplo, câncer gástrico, mieloma múltiplo, tumor cere- bral, câncer de próstata e câncer nos ossos), cabelos grisalhos e/ou bran- - cos, perda de cabelo, calvície, cabelo ou cílios insuficientes, gravidez nas mulheres, implantação do embrião, trama cerebral e condições em plantas que estão relacionadas com infecções virais, fúngicas, ou de insetos. Exemplos de condições que podem ser tratadas pelo método que utiliza uma HPC de um NSAIA incluem: 1) distúrbio metabólico, por exemplo, nível anormal de gli- cose no sangue, nível anormal de lipídios no sangue, diabetes mellitus (tipo | e/ou tipo II) e diabetes induzida por complicações, incluindo a retinopatia diabética, úlceras necrobióticas e proteinúria diabética; 2) pressão arterial anormal, por exemplo, hipertensão e hi- potensão; 3) tumor, por exemplo, tumor benigno, câncer de mama, câncer de cólon e reto, câncer oral, cânceres de pulmão ou outros das vias respiratórias, cânceres de pele, câncer de útero, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer genital, cânceres de órgãos urinários, leucemia ou outro câncer de sangue e de tecido linfático.
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4) doenças cardiovasculares, por exemplo, infarto, angina instável, doença arterial obstrutiva periférica e acidente vascular cerebral;
5) doenças neurodegenerativas, por exemplo, doenças de Alzheimer e doença de Parkinson;
6) condição da pele, por exemplo, psoríase e distúrbios psoriáticos, acne, acne cística, inchaços com pus ou avermelhados, come- dões, pápulas, pústulas, nódulos, cistos epidermoides, queratose pilar, le- sões de pele vascular anormal, marcas de nascença, pintas (nevos), marcas de pele, esclerodermia, vitiligo e doenças relacionadas, ou manchas de en-
velhecimento (manchas de fígado);
7) doença autoimune, por exemplo, lúpus eritematoso dis- coide, lúpus eritematoso sistêmico (LES), hepatite autoimune, cleroderma,
sindrome de Sjógren, artrite reumatoide, polimiosite, esclerodermia, tireoidite
' de Hashimoto, diabetes juvenil, doença de Addison, vitiligo, anemia pernicio-
sa, glomerulonefrite, fibrose pulmonar, esclerose múltipla (EM) e doença de
L Crohn;
- 8) doença ocular, por exemplo, glaucoma, hipertensão ocu- lar, perda de visão após cirurgia oftalmológica, visão de um animal de san- gue quente prejudicada por edema macular cistoide e catarata;
9) dor;
10) lesões;
11) condições relacionadas à inflamação, por exemplo, in- flamação da glândula da próstata (prostatite), prostatocistite, fibrose que aumenta próstata, hemorroidas, síndrome de Kawasaki, gastroenterite, glo-
— merulonefrite membranoproliferativa tipo-1, síndrome de Bartter, uveite crô- nica, espondilite anquilosante, artropatia hemofílica, hemorroidas inflamadas, pós-irradiação (factícia) proctite, colite ulcerativa crônica, doença inflamatória intestinal, criptite, periodontite, e uma condição inflamatória em um órgão selecionado do grupo que consiste em fígado, pulmão, estômago, cérebro,
rim, coração, ouvidos, olhos, nariz, boca, língua, cólon, pâncreas, vesícula biliar, duodeno, estômago, reto, colonreto, intestino, veia, aparelho respirató- rio, vascular, o anorreto e prurido anal;
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12) febre; 13) condições relacionadas à agregação plaquetária, por exemplo, tromboembolismo após cirurgia, endarterectomia carotídea, recor- rência de estenose após angioplastia coronária, complicações de trombo- embolismo em pacientes com fibrilação arterial crônica, oclusão de enxerto de desvio arterial de aorta e coronárias, ataque cardíaco, acidente vascular cerebral, demência de multitrangressão, demência, hemodiálise, trombose da derivação e complicações embólicas arteriais em válvulas do coração de pacientes com prótese; 14) dores menstruais; 15) alergias; 16) asma; 17) toxemia pré-eclâmpsia em mulheres de alto risco, ' 18) sangramento uterino IUD-associado, 19) condições induzidas por radiação, e 20) doença óssea, por exemplo, osteoporose, doença de . Paget e metástase óssea.
Em certas modalidades, condições que podem ser tratadas por um método de usar uma HPC de um NSAIA ou uma composição farmacêuti- cado mesmo incluem ainda lesões em locais em um indivíduo biológico on- de um NSAIA tem dificuldades para alcançar, por exemplo, lesão medular, infecção de mielina e condições relacionadas, como doenças musculares, por exemplo, esclerose lateral amiotrófica (ALS), distrofia muscular oculofa- ríngea (OPMD), distrofia miotônica (MD), distrofia muscular de Duchenne (DMD), polimiosite (PM), dermatomiosite (MD) e miosite de corpos de inclu- são (IBM); cabelos grisalhos, cabelos brancos, perda de cabelo e calvície; envelhecimento e condições relacionadas a vírus, fungos e/ou insetos em plantas.
Em certas modalidades, condições tratáveis por uma HPC —NSAIA ou uma composição farmacêutica do mesmo incluem, mas não estão limitados a, infecção de mielina e condições relacionadas, cirrose hepática, inflamação do fígado, hipertireoidismo, cálculos biliares, envelhecimento, | doenças de pele indesejadas (por exemplo, ceratose actínica, lesões de pele vasculares anormais, sinais de nascença, pintas (nevos), marcas na pele, manchas de envelhecimento (manchas do fígado), calombos cheios de pus ou avermelhados, comedões, pápulas, pústulas, nódulos, cistos epidermoi- des, queratose pilar, flacidez da pele, rugas, pés de galinha, manchas na pele em cor de carne, rosácea, pele pós-tratamento), tosse, rejeição de transplantes de órgãos, câncer e tumores (por exemplo, câncer de próstata e câncer ósseo), cabelos grisalhos e/ou brancos, perda de cabelo, calvície, envelhecimento e condições relacionadas a vírus, fungos e/ou infecção de insetoem plantas.
Exemplos de condições ou doenças que podem ser tratadas por um método que utiliza uma HPC de uma prostaglandina incluem, sem limita- ] ção: 1) nascimento ou reprodução anormal de um ser humano l 15 ou animal, por exemplo, indução do parto ou aborto (por exemplo, PGEz ou PGF>2, usado com ou sem mifepristona, que é um antagonista da progeste- - rona) e tratamento de hipocalcemia em pássaros pequenos; 2) úlceras pépticas (PGEs e análogos); 3) fenômeno de Raynaud grave ou isquemia de um mem- bro(por exemplo, iloprost, cisaprost); 4) pressão arterial alterada, por exemplo, hipertensão, hipo- tensão e hipertensão pulmonar; 5) doenças cardiovasculares ou disfunção, por exemplo, i- nibição da agregação plaquetária, fechamento do canal arterial em recém- nascidos com cardiopatias cianóticas específicas (PGE1), ataque cardíaco, angina instável, doença arterial obstrutiva periférica e acidente vascular ce- rebral; 6) doenças oculares, como glaucoma, (por exemplo, em forma de solução oftálmica de bimatoprost, que é um análogo sintético da prostamida com atividade hipotensora ocular), hipertensão ocular, perda de visão após cirurgia oftalmológica, visão de um animal de sangue quente pre- judicada por edema macular cistoide e catarata; |
7) disfunções sexuais, por exemplo, disfunção erétil, cirur- gia de reabilitação peniana seguinte (por exemplo, PGE1 como alprostadila) ou disfunção sexual feminina; 8) doenças ósseas, por exemplo, osteoporose, doença de Pagete metástases ósseas, 9) problemas gastrointestinais, 10) inflamação 11) choque 12) infertilidade; 13) estímulo do crescimento de cabelo 14) estímulo do crescimento dos cílios Condições que podem ser tratadas por um método que usa uma Ú HPC de uma prostaglandina ou uma composição farmacêutica do mesmo : incluem ainda, trauma cerebral, acidente vascular cerebral, implantação em- brionária de suporte e gravidez precoce, tratamento de discoide ou lúpus eritematoso sistêmico e MS.
. Exemplos de condições que podem ser tratadas por um método de usar uma HPC de uma mostarda ou uma composição farmacêutica do mesmo incluem psoríase e tumor, por exemplo, tumor benigno, tumor cere- bral, câncer de mama, câncer de cólon e reto, câncer gástrico, câncer de boca, pulmão ou outros tipos de câncer do sistema respiratório, cânceres de pele, câncer de útero, câncer pancreático, câncer de próstata, câncer geni- tal, câncer dos órgãos urinários, mieoloma leucemia, ou outros cânceres de tecidos linfáticos e do sangue.
Peptídeos e aminoácidos desempenham papéis importantes em toda a matéria viva. Todas as condições podem ser tratadas por aminoáci- dos e peptídeos. Exemplos de condições que podem ser tratadas por um método de usar uma HPC de um peptídeo ou uma composição farmacêutica do mesmo incluem, sem limitação, obesidade, dor, e disfunção sexual mas- culinaefeminina.
Condições que podem ser tratadas por um método de usar uma HPC de um peptídeo ou uma composição farmacêutica do mesmo incluem | ainda a doença de Alzheimer.
Os nucleosídeos e nucleotídeos de RNA ou DNA desempenham uma enorme variedade de papéis em toda a matéria viva. Exemplos de con- dições que podem ser tratadas por uma HPC de nucleosídeo ou nucleotídeo deRNA ou bDNA incluem, sem limitação, câncer, tumores, hipertensão, obe- sidade, doenças genéticas, ou doenças como acondroplasia, doença de Huntington, neurofibromatose 1, síndrome de Marfan, não polipose hereditá- ria, câncer colorretal e exostoses múltiplas hereditárias, anomalias congêni- tas, fibrose cística, anemia falciforme, doença de anemia falciforme parcial, doença de Tay-Sachs, doença de Niemann-Pick, atrofia muscular espinhal, síndrome de Tett, incontinência pigmentar tipo 2, síndrome de Aicardi, sin- drome de Klinefelter, hemofilia A, distrofia muscular de Duchenne, daltonis- mo vermelho-verde, distrofia muscular, alopecia androgenética, infertilidade . masculina e pinas hipertricose, e neuropatia ótica hereditária de Leber.
Exemplos de condições que podem ser tratadas por um método de usar uma HPC de uma beta-lactama ou uma composição farmacêutica da . mesma incluem, sem limitação, infecções relacionadas a micro-organismos e infecções relacionadas a beta-lactamas de micro-organismos resistentes, por exemplo, Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA).
Exemplos de condições que podem ser tratadas por um método de usar uma HPC de um esteroide (por exemplo, progesterona, desogestrel, etinilestradiol, colesterol, adrenocorticoides e hormônios sexuais) ou uma composição farmacêutica do mesmo incluem, sem limitação, artrite reumáti- ca, câncer de mama, câncer de próstata câncer e outros tipos de câncer, — hipoadrenalismo, adrenalectomia, hipofisectomia, doenças reumáticas, mani- festações alérgicas, bursite, hipoglicemia espontânea, gota, espru, colite ul- cerativa alérgica, dermatomiosite, periarterite nodosa, fibrose pulmonar idio- pática, púrpura trombocitopênica idiopática, ileite regional, contraceptivos femininos e abortivos, antagonistas da progesterona, controle de natalidade, anemia hemolítica adquirida, nefrose, ascite cirrótica, neurodermatite, psorí- ase, pneumonia, peritonite, febre tifoide e meningococemia.
Exemplos de condições que podem ser tratadas por um método | que usa uma HPC de uma glibornurida ou uma composição farmacêutica do mesmo incluem, sem limitação, diabetes (tipo | e 1l) e condições relaciona- das.
Exemplos de condições que podem ser tratadas por um método utilizando uma HPC de Atenolol ou uma composição farmacêutica do mes- mo incluem, sem limitação, hipertensão e condições relacionadas.
Em certas modalidades, um método de tratar uma doença em um indivíduo usando uma HPC compreende administrar uma quantidade terapêutica eficaz da HPC, ou uma composição farmacêutica do mesmo ao indivíduo.
Uma HPC ou uma composição farmacêutica da mesma pode ser administrada a um indivíduo biológico por qualquer via de administração co- nhecida na técnica, incluindo, sem limitação, por via oral, enteral, bucal, na- ' sal, tópica, retal, vaginal, aerossol, transmucosa, epidérmica, transdérmica e dérmica, administração oftalmológica, pulmonar, subcutânea e/ou parenteral. As composições farmacêuticas podem ser administradas em uma variedade - de formas de dosagem unitária, dependendo do método de administração.
Uma administração parenteral refere-se a uma via de adminis- tração que normalmente se relaciona com a injeção, que inclui, mas não es- tá limitada a, injeção e/ou infusão endovenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperito- neal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinhal e/ou intrasternal.
Uma HPC ou uma composição farmacêutica do mesmo pode ser —dadoa uma pessoa sob a forma de formulações ou preparações adequadas para cada via de administração. As formulações úteis nos métodos da pre- sente divulgação incluem uma ou mais HPCs, um ou mais veículos farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos. As formulações podem ser convenientemente apresentadas emforma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer método conhecido na técnica da farmácia. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material de veículo para produzir uma forma de | dosagem única variará, dependendo do indivíduo a ser tratado e do modo de administração.
A quantidade de uma HPC que pode ser combinada com um material de veículo para produzir uma dose farmaceuticamente eficaz, será geralmente a quantidade de uma HPC que produz um efeito terapêutico.
Geralmente, de cem porcento em peso, essa quantidade de HPC variará de cerca de 0,0001 porcento a cerca de 100 porcento, de cerca de 0,001 por- cento a cerca de 99 porcento do HPC, de cerca de 0,001 porcento a cerca de 50 porcento, de cerca de 0,01 porcento a cerca de 30 porcento, de cerca de 0,1 porcento a cerca de 99,5 porcento, de cerca de 0,1 porcento a 50 porcento, de cerca de 0,1 porcento a cerca de 10 porcento, de cerca de 1 porcento a cerca de 50 porcento, de cerca de 1 porcento a cerca de 30 por- cento, de cerca de 1 porcento a cerca de 10 porcento, de cerca de 10 por- Ú cento a cerca de 70 porcento, de cerca de 5 porcento a cerca de 20 porcen- . to, de cerca de 5 porcento a cerca de 10 porcento e de cerca de 6 porcento acercade8 porcento.
Os métodos de preparação destas formulações ou composições - incluem a etapa de colocar em uma associação uma HPC com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, um ou mais ingre- dientes acessórios.
Em geral, as formulações são preparadas uniformemen- tee postas em associação intimamente com uma HPC com veículos líqui- dos, ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e depois, se neces- sário, dando forma ao produto.
Formulações adequadas para administração oral podem ser na forma de cápsulas, cachets, pílulas, comprimidos, pastilhas (usando uma base aromatizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto), pós, grânu- los, ou como uma solução ou uma suspensão num meio aquoso ou líquido não aquoso, ou uma emulsão líquida como óleo-em-água ou água-em-óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (usando uma base inerte, como gelatina e glicerina, ou sacarose e goma arábica) e/ou como lavagens —bucaise similares, cada uma contendo uma quantidade pré-determinada de uma HPC como um ingrediente ativo.
Um composto pode também ser admi- nistrado como um bolo, eletuário, ou pasta. |
Em formas farmacêuticas sólidas de administração oral (por e- xemplo, cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos e similares), a HPC é misturada com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, como citrato de sódio ou fosfato bicálcico, e/ou qualquer um dos seguintes: (1) enchimentos ou diluentes, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e/ácido silícico ou (2); aglutinantes, tais como, por exemplo, gelatina, carboximetilcelulose, alginato, polivinil pirrolidona, sacarose e/ou de acácia; (3) umectantes, como glicerol; (4) os agentes de desintegração, como agar- agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou de tapioca, ácido algínico, cer- tos silicatos e carbonato de sódio (5), agentes de solução de retardamento, tais como parafina, (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de : amônio quaternário (7); agentes umectantes, como, por exemplo, álcool ace- til e monoestearato de glicerol, (8) absorventes, tais como argila de caulim e - bentonita (9); lubrificantes, como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, glicóis de polietileno sólido, lauril sulfato de sódio e suas misturas; e (10) corantes. No caso das cápsulas, comprimidos e pílulas, as composi- ' ções farmacêuticas podem também incluir agentes tamponantes. Composi- ções sólidas de um tipo semelhante também podem ser utilizadas como en- chimento de cápsulas gelatinosas moles e duras, preenchidas com excipien- tes, tais como açúcares de lactose ou leite, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular e similares.
Um comprimido pode ser feito por moldagem ou compressão, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidos pren- sados podem ser preparados utilizando um ligante (por exemplo, gelatina, ou hidroxipropilmetil celulose), lubrificante, solvente inerte, conservante, desin- tegrante (por exemplo, amido glicolato de sódio ou carboximetilcelulose reti- culada de sódio), agente de superfície ou de dispersão. Comprimidos mol- dados podem ser feitos por moldagem em uma máquina apropriada de uma mistura de peptideo em pó ou peptidomimético umedecido com um diluente inerte em estado líquido. Comprimidos e outras formas farmacêuticas sóli- das, como drágeas, cápsulas, comprimidos e granulados, opcionalmente podem ser marcados ou preparados com revestimentos e conchas, como i | revestimentos entéricos e outros revestimentos conhecidos na técnica da formulação farmacêutica. Eles também podem ser formulados de modo a proporcionar um liberação lenta ou controlada de uma HPC, usando, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose em diferentes proporções para fornecer operfilde liberação desejado, outras matrizes poliméricas, lipossomas e/ou microesferas. Eles podem ser esterilizados por, exemplo, filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou por incorporação de agentes esterili- zantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril, ou algum outro meio estéril injetável imediatamente antes douso. Estas composições também podem conter, opcionalmente, agentes de pacificação e podem ser de uma composição que libera a(s) HPC(s) ape- nas, ou preferencialmente, em uma determinada parte do trato gastrointesti- nal, opcionalmente, em uma forma atrasada. Exemplos de composições de - incorporação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ce- ras. A HPC também pode ser na forma microencapsulada, se necessário, com um ou mais dos excipientes acima descritos.
- Formas de dosagem líquida para administração oral incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspen- sões, xaropes e elixires. Além da HPC, as formas de dosagem líquidas po- dem conter solventes inertes usados na técnica, como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificantes, como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzíli- co, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (especifi- camente, caroço de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, mamona e gergelim), glicerol, álcool tetrahidrofuril, glicóis de polietileno e ésteres de ácidos graxos de sorbitol e suas misturas. Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes, tais como agentes umectantes, emulsificantes e agentes de suspensão, edulcorantes, aromati- zantes, corantes, agentes conservantes e perfumantes.
Suspensões, além da HPC, podem conter agentes de suspen- são, como, por exemplo, alcoóis etoxilados isoestearílicos, sorbitol polioxieti- leno e sorbitanos ésteres, celulose microcristalina, alumínio de metahidróxi- | do, bentonita, ágar-ágar e tragacano e misturas dos mesmos.
Formulações para administração retal ou vaginal podem ser a- presentadas como um supositório, que pode ser preparado misturando uma ou mais HPCs com um ou mais excipientes ou veículos adequados não irri- tantes compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau, polietilenoglicol, um supositório de cera ou um salícilato, e que é sólido à temperatura ambi- ente, mas líquido à temperatura do corpo e, portanto, vai derreter no reto ou na cavidade vaginal e liberar o agente ativo. Formulações que são apropria- das para administração vaginal incluem também pessários, compressas, cremes, géis, pastas, espuma ou spray de formulações contendo tais veícu- los, que são conhecidas na técnica como apropriadas.
Formulações para administração tópica ou transdérmica ou epi- ' dérmica ou dérmica de uma composição de HPC incluem pós, sprays, po- madas, pastas, cremes, loções, géis, soluções, adesivos e inalantes. O componente ativo pode ser misturado em condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e com conservantes, tampões, ou propulsores, - que podem ser necessários. As pomadas, pastas, cremes e géis podem con- ter, além da composição da HPC, excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietilenoglicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou misturas dos mesmos. Pós e sprays podem conter, além da composição da HPC, excipientes, tais como ácido lactose, talco, silício, hidróxido de alu- mínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas destas substâncias. Sprays podem adicionalmente conter propelentes habituais, tais como cloro- fluorcarbonos e hidrocarbonetos voláteis não substituídos, tais como butano e propano.
Uma HPC ou uma composição farmacêutica do mesmo pode ser alternativamente administrada por aerossol. Isto pode ser conseguido atra- vés da preparação de um aerossol aquoso, preparação lipossomal ou partí- — culas sólidas que contêm as HPCs. A suspensão não aquosa (por exemplo, propulsor de fluorocarbonetos) poderia ser usada. Nebulizadores Sonic tam- bém podem ser usados. Um aerossol aquoso é feito através da definição de | uma solução aquosa ou suspensão do agente, juntamente com os veículos convencionais e estabilizadores farmaceuticamente aceitáveis. Os veículos e estabilizadores variam de acordo com as exigências do composto em parti- cular, mas normalmente incluem tensoativos não iônicos (Tweens, Pluronics ou polietileno glicol), proteínas inócuas, como albumina, ésteres de sorbita- no, ácido oleico, lecitina, aminoácidos como, glicina, tampões, sais, açúcares ou alcoóis de açúcar. Aerossóis são geralmente preparados a partir de solu- ções isotônicas.
Emplastros transdérmicos também podem ser usados para for- —necer composições de HPC para um local do tumor. Tais formulações po- dem ser feitas por uma solução ou dispersão do agente no meio apropriado. Promotores da absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo da HPC em toda a pele. A taxa de tal fluxo pode ser controlada por uma . membrana oferecendo uma taxa de controle ou dispersando a HPC em uma matriz de polímero ou gel.
Formulações oftálmicas, pomadas oculares, pós, soluções e a- fins, também são contemplados como sendo do escopo da presente inven- ção.
Formulações adequadas para administração parenteral compre- endem uma HPC em combinação com uma ou mais soluções aquosas ou não aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, dispersões, suspensões, ou emulsões, ou pó estéril que pode ser reconstituído em solu- ções injetáveis estéreis ou dispersões antes de se utilizar, o que pode conter antioxidantes, tampões, bacterostatos, solutos que produzem a formulação isotônica com o sangue do destinatário pretendido, ou agentes espessantes ou de suspensão.
Exemplos de veículos adequados aquosos e não aquosos que podem ser utilizados nas formulações adequadas para administração paren- teral incluem água, etanol, polióis (por exemplo, como glicerol, propileno gli- col, polietileno glicol e afins) e misturas adequadas dos mesmos, óleos vege- tais, como azeite, e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila. À fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, utilizando materiais de re- | vestimento, como lecitina, pela manutenção do tamanho das partículas ne- cessárias no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.
Formulações adequadas para administração parenteral também podem conter adjuvantes, tais como conservantes, umectantes, emulsionan- tese dispersantes. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser as- segurada através da inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngi- cos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, ácido sórbico, feno! e assim por diante. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, como açúca- res, sódio, cloro e similares nas composições. Além disso, a absorção pro- longada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pela inclusão de agentes que retardam a absorção, como monoestearato de alumínio e gelatina. i Formas de depósito injetáveis são feitas através da formação de ' matrizes microencapsulares da HPC ou em polímeros biodegradáveis, como —poliglicolídeo poliláctico. Dependendo da razão da HPC sobre os polímeros, e da natureza do polímero específico empregado, a taxa de liberação do - fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli (ortoésteres) e poli (anidridos). Formulações de liberação lenta injetáveis também são preparadas prendendo-se a HPC em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos do corpo.
Em certas modalidades, uma HPC ou uma composição farma- cêutica da mesma é entregue a um sítio de doença ou tumor em uma dose terapeuticamente eficaz. Como conhecido na técnica da farmacologia, a quantidade exata da dose farmaceuticamente efetiva de uma HPC que trará resultados mais eficazes em termos de eficácia do tratamento de um deter- minado paciente dependerá, por exemplo, da atividade, natureza específica, farmacocinética, farmacodinâmica e biodisponibilidade de uma HPC especí- fica, condição fisiológica do indivíduo (incluindo idade, raça, sexo, peso, die- ta, tipo e estágio da doença, condição física geral, resposta dada a uma do- sagem e tipo de medicação), da natureza dos veículos farmaceuticamente aceitáveis em uma formulação, da rota e frequência de administração a se- rem utilizadas, e da gravidade ou propensão de uma doença causada por | micro-organismos patogênicos microbianos-alvo, para citar alguns.
No en- tanto, as orientações acima podem ser usadas como base para o ajuste fino do tratamento, por exemplo, determinar a dose ideal de administração, que não requer mais do que a experimentação de rotina, que consiste em acom- panharo indivíduo e ajustar a dose.
Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro ed. 20.sup.th edition, Williams & Wilkins PA, EUA) (2000). IV.
VANTAGENS Em certas modalidades, uma vez que uma HPC da presente di- vulgação apresentar aumento da capacidade de atravessar uma ou mais barreiras biológicas, a HPC pode ser administrada localmente (por exemplo, por via tópica ou transdérmica) para chegar a um local onde ocorre uma condição sem a necessidade de uma administração sistemática (por exem- : plo, administração oral ou parenteral). A administração local e a penetração — 15 daHPC permitem que a HPC atinja o mesmo nível de concentração local de um agente ou fármaco com uma quantidade ou dosagem muito menor de - HPC em comparação com uma administração sistemática de um agente principal ou fármaco; alternativamente, um maior nível de concentração local que não pode ser conferido na administração sistemática, ou, se possível, requer uma dosagem significativamente maior de um agente da administra- ção sistemática.
A alta concentração local da HPC ou seu agente principal, se for clivado, permite o tratamento de uma condição de modo mais eficaz e mais rápido do que um agente principal sistematicamente entregue e o tra- tamento de novas condições que podem não ser possíveis ou observadas antes.
A administração local da HPC pode permitir que um indivíduo biológi- co reduza seu sofrimento potencial a partir de uma administração sistêmica, por exemplo, reações adversas associadas à exposição sistemática ao a- gente, efeitos gastrointestinais/renais.
Além disso, a administração local po- de permítir que a HPC atravesse uma pluralidade de barreiras biológicas e alcance sistematicamente, através, por exemplo, da circulação geral, e as- sim evite a necessidade de administração sistemática (injeção, por exemplo) e evite a dor associada à injeção parenteral. |
Em certas modalidades, uma HPC ou uma composição farma- cêutica de acordo com a presente divulgação, podem ser administrados de forma sistemática (por exemplo, por via oral ou parenteral). A HPC ou o a- gente ativo (por exemplo, fármacos ou metabolitos) da HPC podem entrar na circulação geral com um ritmo mais rápido que o agente principal e ganhar um acesso mais rápido ao local de ação de uma condição. Além disso, a HPC pode atravessar barreiras biológicas (por exemplo, a barreira hemato- encefálica), que não tenham sido penetradas se um agente principal for ad- ministrado sozinho e, assim, oferecer um novo tratamento a condições que podem não ser possíveis ou observadas antes.
Em certas modalidades, as HPCs de NSAIA da presente divul- gação demonstraram elevada taxa de penetração através de uma barreira | biológica (por exemplo, > cerca de 20 vezes, > cerca de 100 vezes, > cerca - de 200 vezes, > cerca de 300 vezes maior que NSAIA sozinho). Nenhum sangramento gastroduodenal foi observado nos indivíduos que foram admi- nistrados por via oral com uma HPC de NSAIA, enquanto o sangramento 7 gastroduodenal foi observado em indivíduos que tomaram NSAIA principal na dosagem semelhante.
Em certas modalidades, as HPCs de prostaglandinas da presen- tedivulgação apresentaram elevada taxa de penetração através de uma bar- reira biológica (por exemplo, cerca de > 10 vezes, cerca de > 50 vezes, cer- ca de > 100 vezes, cerca de > 200 vezes, cerca de > 300 vezes, cerca de > 500 vezes, cerca de > 1.000 vezes, cerca de > 10.000 vezes, ou maior do que a taxa de penetração de prostaglandinas ou análogos da prostaglandi- na, se administrados isoladamente). Nenhum efeito colateral foi observado nos indivíduos que foram administrados com uma HPC de uma prostaglan- dina, enquanto foram observados efeitos colaterais em indivíduos em que a prostaglandina principal ou um composto relacionado ou analógico da mes- ma foi administrado na dosagem semelhante.
Em certas modalidades, as HPCs de mostardas da presente di- vulgação demonstraram elevada taxa de penetração através de uma barreira biológica (por exemplo, > cerca de 10 vezes, > cerca de 50 vezes, > cerca | de 100 vezes, > cerca de 200 vezes, > cerca de 300 vezes maior do que se as mostardas ou compostos relacionados da mostarda fossem administra- dos isoladamente). Pouco ou nenhum efeito colateral adverso foi observado em indivíduos que foram administrados com uma HPC de mostarda, en- quanto efeitos colaterais (como náuseas, perda de cabelo e aumento da susceptibilidade à infecção), foram observados em indivíduos que tomaram mostardas parentais em dosagem semelhante.
Em certas modalidades, as HPCs de peptídeos da presente di- vulgação demonstraram taxa de penetração através de uma barreira biológi- ca(por exemplo, > cerca de 10 vezes, > cerca de 50 vezes, > cerca de 100 : Vezes, > cerca de 200 vezes, > cerca de 500 vezes, > cerca de 1000 vezes, > cerca de 10 mil vezes maior do que se os peptídeos ou compostos de pep- , tídeos relacionados fossem administrados isoladamente). Pouco ou nenhum efeito colateral adverso foi observado em indivíduos que tomaram HPC de peptídeos, enquanto efeitos colaterais (como náuseas e aumento da suscep- i tibilidade à infecção) foram observados entre os indivíduos que tomaram os - peptídeos parentais na dosagem semelhante.
Em certas modalidades, as HPCs de antibióticos beta-lactâmicos da presente divulgação demonstraram elevada taxa de penetração através de uma barreira biológica (por exemplo, > cerca de 10 vezes, > cerca de 50 , vezes, > cerca de 100 vezes, > cerca de 200 vezes, > cerca de 300 vezes, > cerca de 1.000 vezes maior do que se os antibióticos beta-lactâmicos ou compostos relacionados às beta-lactamas fossem administrados isolada- mente). Pouco ou nenhum efeito colateral adverso foi observado em indiví- duos que tomaram HPC de antibióticos beta-lactâmicos, enquanto os efeitos colaterais foram observados em indivíduos que tomaram antibióticos beta- lactâmicos parentais na dosagem semelhante.
Em certas modalidades, uma HPC de um fármaco principal é te- rapeuticamente eficaz em uma dosagem mais baixa em comparação com o fármaco.
Em certas modalidades, a HPC de um fármaco é terapeuticamente eficaz em cerca de 50% ou menos da dose aplicável do fármaco principal.
Em certas modalidades, a HPC de um fármaco é terapeuticamente eficaz | em cerca de 25% ou menos da dose aplicável do fármaco principal.
Em cer- tas modalidades, a HPC de um fármaco é terapeuticamente eficaz em cerca de 10% ou menos da dose aplicável do fármaco principal.
Em certas modali- dades, a HPC de um fármaco é terapeuticamente eficaz em cerca de 5% ou menos da dose aplicável do fármaco principal.
Em certas modalidades, a HPC de um fármaco é terapeuticamente eficaz em cerca de 25% ou menos da dose aplicável do fármaco principal.
Em certas modalidades, a HPC de um fármaco é terapeuticamente eficaz em cerca de 2% ou menos da dose aplicável do fármaco principal.
Em certas modalidades, a HPC de um fárma- co é terapeuticamente eficaz em cerca de 1% ou menos da dose aplicável do fármaco principal.
Em certas modalidades, a HPC de um fármaco é tera- peuticamente eficaz em cerca de 0,1% ou menos da dose aplicável do fár- maco principal. : V.
EXEMPLOS 25 Os exemplos a seguir são fornecidos para ilustrar melhor a in- venção e não devem ser interpretados de forma alguma no sentido de limitar “ o escopo da invenção.
Todas as composições específicas, materiais e mé- todos descritos a seguir, no todo ou em parte, são abrangidos pelo escopo da invenção, Estas composições específicas, materiais e métodos não são destinados a limitar a invenção, mas apenas a ilustrar modalidades específi- cas abrangidas pelo escopo da invenção.
Uma pessoa versada na técnica pode desenvolver composições, materiais e métodos equivalentes sem o exercício da capacidade inventiva e sem se afastar do escopo da invenção.
Será entendido que muitas variações podem ser feitas nos procedimentos aqui descritos, mas permanecendo dentro dos limites da invenção.
É inten- ção dos inventores que essas variações sejam incluídas no escopo da in- venção.
Exemplo 1. Preparação de uma HPC a partir de um fármaco Preparação de uma HPC a partir de um fármaco que contém pelo menos um grupo carboxila.
Em certas modalidades, um composto principal com Estrutura F,-OH é convertido em uma HPC com estrutura L-1 |
Fr-La-T Estrutura L-1 incluindo estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde T é definido como no parágrafo 0076. Em certas modalidades, a HPC que tem a Estrutura L-1 (F1-L2-T) é preparada de acordo com a síntese orgânica através da reação dos com- postos principais ou derivados com uma estrutura de F;-W, (por exemplo, haletos de ácidos, anidridos mistos dos compostos principais, etc.) com um composto com uma estrutura de T-L2-H, conforme mostrado no Esquema 1, onde W, é selecionado a partir do grupo que consiste em OH, halogênio, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi e ariloxicarbonilóxi; e T é definido como no parágrafo 0076: T-L3-H + F1W, + base -> Fr-L2-T + base + HW, : Esquema 1. Preparação de uma HPC a partir de um composto principal 215 Em certas modalidades, a HPC com a Estrutura L-1 é preparada de acordo com a síntese orgânica pela reação de um sal de um composto " principal ou um derivado do composto principal com uma estrutura de F-O" B,* (por exemplo, sal de sódio, sal de potássio, sal de trietilamina, ou sal de base orgânica ou inorgânica de ligação com polímero, etc.) com um compos- to com uma estrutura de T-L2-W,.HWy conforme mostrado no Esquema 2, em que W, é selecionado a partir do grupo que consiste em p- toluenossulfonila, halogênio, alquilcarbonila, arilcarbonila, alcoxicarbonila e ariloxicarbonilóxi; e T é definido como no parágrafo 0076; F1-O" Ba" + T-Lo-Wh.
HW -> F1-L2-T +HWpy + BaW;y Esquema2. Preparação de uma HPC a partir de um composto principal Preparação de N,N-dietilaminoetil 9-cis-retinoato HBr. g (0,1 mol) de sódio 9-cis-retinoato foram dissolvidos em 100 ml de acetonitrilo. 26,1 g (0,1 mol) de 2-bromo-N, N-dietiletilamina-HBr foram adicionados na mistura de reação.
A mistura foi agitada por uma noite em 30 temperatura ambiente, Os solventes foram evaporados. 200 ml! de etanol foram adicionados ao resíduo.
O sólido foi removido por filtração.
A solução foi evaporada à secura. 100 ml de acetato de etila foram adicionados à mis- | tura de reação. Hexano (100 ml) foi adicionado. O produto sólido foi coletado por filtração. Após a secagem, rendeu 36 g do produto desejado (75%). Pro- duto higroscópico; solubilidade em água: 30 mg/ml; análise elementar: CaosHa2BrNO>; MW: 480,52;% calculada C: 64,99; H: 8,81; Br: 16,63; N: 2,91; O:6,66;,% encontrada C: 65,03; H: 8,80; Br: 16,60; Nº: 2,89; O: 6,68. Preparação de uma HPC a partir de um fármaco que contém pe- lo menos um grupo hidroxila ou grupo amino. Em certas modalidades, um composto principal com Estrutura F2-H é convertido em uma HPC com Estrutura L-2 Fa-La-La-T Estrutura L-2 incluindo estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis ' dos mesmos, em que T é definido como no parágrafo 0076. . Em certas modalidades, uma HPC com a Estrutura L-2 (F2-L4-L2-
2. 15 T)é preparada de acordo com a síntese orgânica pela reação de um com- posto principal com uma estrutura de F23-H (por exemplo, um álcool ou uma - amina) com um composto tendo uma estrutura de T-L2-L4-W, conforme mos- trado no Esquema 3, onde W, é selecionado a partir do grupo que consiste em OH, halogênio, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi alcoxicarbonilóxi e ariloxi- carbonilóxi; e T é definido como no parágrafo 0076: T-La-L4-We, + F2-H + base -> Fa-L4-L2-T + base + HW. Esquema 3. Preparação de uma HPC a partir do composto principal Preparação de N,N-dimetil-2-aminoacetato de retinila HCI. 28,6 g (0,1 mol) de retinol foram dissolvidos em 300 ml de ace- tonitrila. 25 ml de trietilamina foram adicionados à mistura de reação. 16 g de cloridrato de cloreto de N, N-dimetilaminoacetila foram adicionados à mistura de reação. A mistura foi agitada por 5 h em temperatura ambiente. O sólido foi removido por filtração. A solução foi evaporada à secura. 500 ml de ace- tato de etila foram adicionados ao resíduo. 200 ml de 5% de solução de car- —bonato de sódio foram adicionados na mistura com agitação. A solução or- gânica foi coletada e lavada com água. Após a secagem, rendeu 31 g do produto desejado (75,5%). Produto higroscópico; análise elementar: C H CI- |
NO; MW: 408,02;% calculada C: 70,65; H: 9,39; CI: 8,69; N: 3,43; O: 7,84;% encontrada Q70,60; H: 9,46; Cl: 8,71; N: 3,42; O: 7,81, Preparação de uma HPC a partir de um fármaco que contém um grupo amino e um grupo carboxila.
Em certas modalidades, um composto principal com Estrutura F3-OH é convertido em uma HPC com Estrutura L-3 F3-L2-R Estrutura L-3 incluindo estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em certas modalidades, uma HPC com a Estrutura L-3 (F3-L2-R) é preparada de acordo com a síntese orgânica pela reação de um composto principal com uma estrutura de F3-Wi (por exemplo, haletos de ácidos, ani- | dridos mistos dos compostos principais, etc.) com um composto com uma ' estrutura de R-L2-H (por exemplo, um álcool ou amina), conforme mostrado — 15 no Esquema 4, onde W; é selecionado a partir do grupo que consiste em OH, halogênio, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, alcoxicarbonilóxi e ariloxi- - carbonilóxi: R-L2-H + F3-Wa + base/ácido -> F3-L2-R + base/ácido + HW; Esquema 4. Preparação de uma HPC a partir de um composto principal Preparação de isopropil éster de 3-fluoro-L-fenilalanina HCI 18,3 g (0,1 mol) de 3-fluoro-L-fenilalanina foram suspensos em 150 ml de isopropanol. 25 g de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico e 100 ml de benzeno foram adicionados à mistura.
A mistura foi refluída até que não se formasse mais água (mais benzeno fresco e isopropanol podem ser necessários). Após arrefecimento a TA, 500 ml de acetato de etila e 5% NaHCO; (600 ml) foram adicionados à mistura de reação com agitação.
À camada de acetato de etila foi coletada e lavada com 5% NaHCO; (1 x 200 ml) e água (3 x 100 ml). A solução foi seca sobre Na2SO, anidro e sulfato de sódio foi removido por filtração e lavado com acetato de etila.
A solução foi —evaporada à secura.
Gás HCI (4 g) em acetato de etila (100 ml) foi adiciona- do ao resíduo.
O sólido foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila.
Após a secagem, rendeu 23 g do produto desejado (87,9%). Análise | elementar: Ci2H;;CIFNO2; MW: 261,73;% calculada C: 55,07; H: 6,55; CI 13,54; F: 7,26; N: 5,35; O: 12,23;% encontrada C: 55,02; H: 6,57; CI: 13,57; F: 7,24; N: 5,33; O: 12,27, Preparação de uma HPC a partir de um fármaco que tem um grupo carbonila como uma cetona ou aldeído.
Em outra modalidade, o fármaco principal têm grupos carbonila, tais como cetonas ou aldeídos e um fármaco está relacionado com a unida- de de transporte (T) através de uma ligação imina, ligação oxima, ou ligação hidrazona.
Em certas modalidades, um composto principal com a Estrutura F,4=O é convertido em uma HPC com a Estrutura L-4. : Fa=LaiT Estrutura L-4 - incluindo estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis, - 15 onde La, É definido como no parágrafo 0041; e T é definido como no ' parágrafo 0076; Em certas modalidades, uma HPC com a Estrutura LA (Fa=La1r- T) é preparada de acordo com a síntese orgânica pela reação de um com- posto principal com uma estrutura de F,=O (por exemplo, um aldeído ou uma cetona) com um composto tendo uma estrutura de Hx-L,-T conforme mostrado no Esquema 5, onde T é definido como no parágrafo 0076: T-Lyi-H2 + F4=2O = Fa=L1-T + HO Esquema 5. Preparação de uma HPC a partir de um composto principal Preparação de N-dietilaminoetil progesterona imina -sal de ácido acético 11,7 g de N,N-Dietiletilenodiamina, 8 g de ácido acético e 31,5 g de progesterona foram dissolvidos em 500 ml de tolueno. A mistura foi reflu- ida para remover a água. Após a água ter sido removida, a mistura foi eva- —porada à secura e rendeu 40 g de N-dietilaminoetil imina progesterona sal de ácido acético (85%). CogHaeN2O3. Análise elementar: CooHagN203; MW: 472,71;% calculada C: 73,68; H: 10,23; N: 5,93; O: 10,15;% encontrada C: |
73,62; H: 10,27; N: 5,91; 0: 10,28, Preparação de N-(N,N-dimetilaminopropionoxil progesterona i- mina.sal de ácido acético 13,2g de N-N' N'-dimetilaminopropionoxil)amina.ácido acético [(CH) NCH;CHICOONH3.CH;COOH] e 31,5g de progesterona foram dis- solvidos em 200 ml! de acetonitrilo. 100 g de peneiras moleculares secas fo- ram adicionados na mistura. A mistura foi agitada por uma noite em tempe- ratura ambiente. As peneiras moleculares foram removidas e a solução foi evaporada à secura. O rendimento foi de 42 g de NKN, N- dimetilaminopropionoxil progesterona imina.ácido acético (85,9%), Análise elementar: CogHasN2Os; MW: 488,66;% calculada C; 68,82; H: 9,07; N: 5,73; O: 16,37;% encontrada C: 68,78; H: 9,09; N: 5,71; O: 16,42, Preparação de N-(4-N, N-dietilaminoetoxicarbonil)fenil progeste- - rona imina. Sal HCI 2115 25 g de N N-dietilaminoetil éster de 4-aminobenzoato.Sal HC! [4- (CH3CH2)NCHICH2OCOCHANH2.HCI] e 31,59 de progesterona foram dis- ' solvidos em 200 ml de acetonitrilo. 100 g de peneiras moleculares secas fo- ram adicionados na mistura. A mistura foi agitada por uma noite em TA. As peneiras moleculares foram removidas e a solução foi evaporada à secura.
Orendimento foi de 48 q de N-(4-N, N-dietilaminoetoxicarbonil)fenil progeste- rona imina.Sal HCI(84%); Análise elementar: Ca4HasCIN203; MW: 569,22;% calculada C: 71,74; H: 8,68; N: 4,92; O: 8,43; CI: 6,23;:% encontrada C: 71,70; H: 8,70; N: 4,89; O: 8,46; CI: 6,25, Exemplo 2. HPCs são capazes de atravessar barreiras biológicas.
As taxas de penetração das HPCs através da pele humana in vi- tro foram medidas pelas células de Franz. Uma célula de Franz tem duas câmaras, uma câmara de amostra superior e uma câmara inferior do recep- tor. Um tecido da pele humana (360-400 um de espessura) que separa a parte superior e as câmaras do receptor, é isolado das áreas anterior ou posteriorda coxa.
Os compostos de teste foram N-acetil-3-(3,4-diacetilóxi-fenil-L- alanina éster de dietilaminoetila.Sal HCI (A), dietilaminopropil N-acetil-D- |
3,5,3',5'-tetraiodotironina. Sal HCI(B), — 2-[4-(4-clorobenzoil)fenóxi]-2-metil- propinato de f-piperidinaetila. Sal HCIC), 5-(2,5-dimetilfenóxi)-2,2- dimetilpentanoato de 3-piperidinametila.Sal HCI(D), (S)-3- (benzoilaminometil)-S5-metil-hexanoato de dietilaminoetila.Sal HCIE), N- aceti.3-(3,4-diacetilóxi-fenil-L-alanina(F) sal de sódio, sal de N-acetil-D- 3,5,3',5"-tetraiodotironina sódio(G), sal de sódio de ácido 2-[4-(4- clorobenzoil)fenóxil-2-metil- propínico (H), sal de sódio de ácido 5-(2,5- dimetilfenóxi)-2,2- oicodimetilpentanoico (1) e sal de sódio de ácido (S)-3- (benzoilaminometil)-5-metil-hexanoico (J).
10% de solução do composto de teste em água foram usados. O valor de uma HPC ou o seu fármaco principal que penetra a pele foi deter- minado pelo método de cromatografia líquida de alto desempenho. Os resul- Ú tados foram mostrados na figura 8 e os valores de fluxo aparente das HPCs : e seus fármacos principais correspondentes foram resumidos na Tabela 2. Tabela2. Taxa de Penetração de HPCs In vitro e seus Compostos Principais ' HPCs ng Compostos principais Ds) lemºlh lemélh ' N-acetil-3-(3,4-diacetilóxi- 550 sal de N-Aacetil-3-(3,4- 1 fenil-L-alanina éster de die- diacetiloxi-fenil-L-alanina tilaminoetila.Sal HCI (A) sódio (F) dietilaminopropil N-aceti-D- —480 Salde N-acetil-D-3,5,3',5"- 1 3,5,3,5- tetraiodotironina sódio (G) tetraiodotironina.Sal — HCI (B) 2-[4-(4-clorobenzoilfenóxil- 590 —Salde sódiode ácido 2-[4- 1 2-metil-propinato de —1- (4-clorobenzoil)fenóxi]-2- piperidinaetila. Sal HCI (C) metil- propínico (H) 5-(2,5-dimetilfenoxi)-2,2- 400 Sal de sódio de ácido 5- 1 dimetilpentanoato de 3- (2,5-dimetilfenóxi)-2,2- piperidinemetila.Sal HCl dimetilpentanoico (1) (D) (S)-3-(benzoilaminometil)- 650 —Salde sódio de ácido (S)- 1 5-metil-hexanoato de dieti- 3-(benzoilaminometil)-5- laminoetila.Sal HCI (E) metil-hexanoico (J) Os resultados sugerem que as HPCs se difundiram através da pele humana mais de 400 vezes mais rápido que seu respectivo fármaco principal.
Exemplo 3: A administração transdérmica de HPC resultou na distribuição in vivo do fármaco principal e compostos relacionados.
A HPC do ibuprofeno utilizado neste exemplo foi 2-(p- isobutilfenil)propionato de dietilaminoetila.ácido cítrico. Uma HPC mudou rapidamente para seu fármaco principal in vivo, por isso a concentração foi a concentração de seu fármaco principal ou composto relacionado.
3.1. A administração transdérmica de HPC de ibuprofeno resul- tou na distribuição in vivo do fármaco principal e compostos relacionados em ratos 0,3 mmol/kg de HPC de ibuprofeno (10% de solução aquosa) foi aplicado aos dorsos raspados (10 cm?) de ratos machos. A Tabela 3 mos- trou a distribuição de ibuprofeno e 2-(p-isobutilfenil)propionato de dietilami- : noetila.HCI (ibuprofenoamina) nos órgãos dos ratos 2 horas após a aplica- ção. Tabela 3.1. Distribuição de ibuprofeno e ibuprofenoamina nos órgãos dos . 15 ratos. [ — Jríigado| Rim | Estômago] Pâncreas | Coração] Cérebro | Ibuprofe- 1711 25+8 32+9 1847 217 2+0,5 " no(nmol/g) ibuprofeno- | 0,2+0,2 | 0,4+0,2 | 0,3+0,1 0,5+0,3 0,5+0,2 0,1+0,05 ami- na(nmol/g)
3.2 A administração transdérmica de HPC de ibuprofeno resultou na distribuição do fármaco principal e compostos relacionados nos órgãos de coelhos.
0,3mol/kg de HPC de ibuprofeno (10% solução aquosa) foi apli- cado aos dorsos raspados (30 cm?) de coelhos machos (2,5-3,0 kg). A Tabe- la 3.2 mostra as quantidades de ibuprofeno e ibuprofenoamina nos órgãos de coelhos 2h após a aplicação.
Tabela 3.2. Distribuição de ibuprofeno e ibuprofenoamina nos órgãos de coelhos.
Cére- Mielina Glândula | Coxim Testí- Cora- bro da prós- | de carti- | culo ção tata lagem Ibuprofe- 51 25+8 1847 8+2 11+4 no(nmol/g) ibuprofenoami- | 0,4+0,2 | 0,60+0,2 | 0,5+0,3 | 0,4+0,2 | 0,5+0,3 | 0,3+0,1 na(nmol/g)
Os resultados mostram que uma HPC penetrou nas barreiras bi- ológicas para alcançar a próstata, coxins de cartilagem, testículos, mielina e outros órgãos. Portanto, uma HPC deve ser muito útil para o tratamento de prostatite, artrite, fibrose de aumento da próstata e outras condições, tais como distúrbios musculares relacionados à inflamação da mielina, em um indivíduo biológico. Exemplo 4. uma HPC pode penetrar nas barreiras biológicas, como a barrei- ra sangue-leite, barreira hematoencefálica, barreira sanque-cérebro, barreira hemato-CSF e barreira de fluido sanque-siínovial (SF).
Uma HPC mudou rapidamente para seu fármaco principal in vi- vo, por isso a concentração foi a concentração de seu fármaco principal ou composto relacionado.
| 4,1. Administrações transdérmicas de HPC de ibuprofeno resul- tou na distribuição do fármaco principal e compostos relacionados no leite de .— 15 ovelhas. 0,3 mmol/kg de 2-(p-isobutilfenil)propionato de dietilaminoeti- . la.sal de ácido cítrico (10% de solução aquosa) foi aplicado nos dorsos (100 cm?) de ovelhas fêmeas. 30+8 nmoles/ml de ibuprofeno e 5+3 nmoles/ml de ibuprofenoamina foram encontrados no leite 2 horas após a aplicação. O resultado demonstrou que a HPC poderia penetrar na barreira leite-sangue claramente.
4.2: Estudos de penetração da barreira hematoencefálica de ra- tos da HPC e seu fármaco principal. 20 ratos machos foram divididos em 4 grupos (n=5). 0,5 mmol/kg de acetilsalicilato de dietilaminoetila.Sal HCI foi administrado por via intra- muscular em ratos (20% em etanol a 70%) ou por via transdérmica (10% em etanol 70%, no dorso depilado, 10cm?) e 0,5 mmol/kg de aspirina a foi admi- nistrado por via intramuscular em ratos (20% em etanol 70%) ou por via transdérmica (10% em etanol a 70%, no dorso depilado, 10cm?). 30, 60, 120, —240,480 minutos após o composto de ensaio ter sido administrado, os ratos foram decapitados e foram perfundidos com tampão Krebs-Henseleit normal (com heparina sódica, pH7,4) (10 mL/min.) para remover o sangue. O tecido | cerebral foi homogeneizado imediatamente em 3-5 ml de metanol, usando um tecido tearor a 30.000 rpm (cerca de 2 min.). A mistura foi centrifugada por 5 minutos a 16.000 rpm. O sobrenadante (2 ml) foi coletado e evaporado à secura. O resíduo foi diluído para as concentrações adequadas e as quan- tidades de ácido salicílico foram determinadas por LS-MS-MS. Os resultados foram apresentados na Tabela 4.2a. Os resultados mostram que a HPC da aspirina a da penetrou na barreira hematoencefálica de forma muito eficien- te, mas a aspirina não.
Tabela 4.2a. Quantidade de ácido salicílico no tecido cerebral de ratos. Compostos de 30 min 120 min 240 min 480 min ensaio acetilsalicilato 3,111 6,32,3 8,2+3,5 9,3+3,3 9,5+4,2 de dietilamino- | (nmol/g) (nmol/g) (nmol/g) (nmol/g) (nmol/g) - etila (via trans- dérmica) acetilsalicilato 6,5+2,2 8,2+2,3 9,4+3,1 8,54+2,5 8,2+2,3 de dietilamino- | (nmol/g) (nmol/g) (nmol/g) (nmol/g) (nmol/g) : etila (via intra- muscular) ácido acetilsa- | 0,3+0,1 0,2+0,1 0,2+0,1 Não detec- | Não detec- . licílico (via in- | (nmolira) (nmol/g) (nmol/g) tável tável tramuscular) ácido acetilsa- | Não detec- | Não detec- | Não detec- | Não detec- | Não detec- lícílico (via tável tável tável tável tável transdérmica) 20 ratos machos foram divididos em 4 grupos (n=5). 0,&8mmol/kg de acetilsalicilato de dietilaminoetila.Sal HCl foi administrado por via intra- muscular em ratos (20% em etanol a 70%) ou por via transdérmica (10% em etanol a 70%, no dorso depilado de ratos, 10cm?) e 0,3 mmol/kg de aspirina foi administrado por via intramuscular em ratos (20% em etanol a 70%) ou por via transdérmica (10% em etanol a 70%, no dorso depilado de ratos, 10cm?). 1, 8 e 18 horas após o composto de ensaio ter sido administrado, o rato foi morto e 1 ml de plasma e cérebro foram retirados. O plasma ou o tecido do cérebro (o cérebro inteiro foi lavado com tampão pH 7,4 por 3 ve- zes) foi homogeneizado imediatamente em 3-5 ml de metanol, usando um tecidotearor a 30.000 rpm (cerca de 2 min). As quantidades de ácido salicíli- co no plasma e no cérebro de ratos foram determinadas por LS-MS-MS. Os resultados foram apresentados na Tabela 4.2b. 1 hora após a aspirina ter sido administrada, a maioria da aspirina ficou no sistema sanguíneo. No en- tanto, a HPC da aspirina foi distribuída para outros tecidos e muito mais rá- pido do que a aspirina. Além disso, os resultados mostram que a HPC da aspirina penetrou na barreira hematoencefálica eficientemente, mas a aspiíri- na não.
Tabela 4.2b. Quantidade de ácido salicílico no plasma e no cérebro de ratos. Compostos Plasma Cérebro | Plasma Cérebro | Plasma | Cérebro de teste (1h) (1h) (8h) (8h) (18h) (18h) Ácido —dieti- | 378+34 |20,2+4,2 |123+25 |[9,2+435 |0,9+0,2 |4,2+1,3 laminoetil (nmol/ml) | (nmol/g) | (nmol/ml) | (nmolia) | (nmolf | (nmol'a) acetilsalicíli- ml) co (via intra- muscular) ' Ácido — dieti- | 158+21 10,2+3,1 | 103+28 18,4+3,4 | 1,1+0,2 | 11,2+2,1 laminoetil (nmol/ml) | (nmol/a) | (nmol/ml) | (nmolia) | (nmolf | (nmol/g) acetilsalicíli- ml) co (via trans- . dérmica) ácido acetil- | 1424+55 | 15,B+4,4 | 363+29 /4,6+25 |0,5+02 |Não de- salicílico (via | (nmol/ml) | (nmol/a) | (nmol/ml) | (nmol/a) | (nmols | tectável ' intramuscu- ml) lar) ácido acetil-| Não de- |Não de- | Não de-|Não de-|Não Não de- Salicílico (via | tectável |tectável |tectável |tectável |detec- |tectável transdérmi- tável ca) — 0,3mmol/kg de Sal HCI de 2-(p-isobutilfenil)propionato de dieti- laminoetila foi administrado por via intramuscular em ratos machos (20% em etanol a70%) ou por via transdérmica (10% em etanol a 70%, no dorso depi- lado) e 0,3 mmol/kg de ácido 2-(p-isobutilfenil)propiônico (ibuprofeno) foi administrado em ratos machos por via intramuscular (20% em etanol 70%) ou por via transdérmica (10% em etanol a 70%). 1, 8 e 18 horas após o composto de teste ter sido administrado, os ratos foram mortos e 1 ml! de plasma e cérebro foram retirados. O plasma ou o tecido do cérebro (o cére- bro inteiro foi lavado com tampão pH 7,4 por 3 vezes) foi homogeneizado imediatamente em 3-5 ml de metanol, usando um tecido tearor a 30.000 rpm (cerca de 2 min.). As quantidades de ibuprofeno no plasma e no cérebro de ratos foram determinadas por LS-MS-MS. Os resultados foram apresentados na Tabela 4.2c. 1 hora após o ibuprofeno ter sido administrado, a maioria do ibuprofeno ficou no sistema sanguíneo. No entanto, a HPC do ibuprofeno foi distribuída para outros tecidos e muito mais rápido do que o ibuprofeno. A- lém disso, os resultados mostram que a HPC do ibuprofeno penetrou na bar- reira hematoencefálica eficientemente, mas o ibuprofeno não.
Tabela 4.2c. Quantidade de ibuprofeno no plasma e no cérebro de ratos. Compostos de | Plasma Cérebro | Plasma Cérebro | Plasma Cérebro teste (1h) (1h) (8h) (8h) (18 h) (18h) 2-(p-isobutil- 438+38 18,2+4,3 | 153+29 8,7+2,5 | 0,5+0,2 2,8+0,4 fenipropionato | (nmol/ml) | (nmol/a) | (nmolimh) | (nmol/g) | (nmoliml) | (nmol/g) de dietilaminoe- tila (via intra muscular) 2-(p-isobutil- 108+21 11,2+2,4 | 113+18 22,6+3, | 2,9+2 10,1+0,6 fenil)propionato | (nmoi/ml) | (nmola) | (nmolímn | 2 (nmolíml) | (nmol/g) . de dietilaminoe- (nmol/g) tila (via trans- dérmica) Ácido 2-(p- | 1428+68 |12,2+5,2 |313+39 0,8+0,3 | Não de-|Não . isobutil-fenil) (nmol/mi) | (nmol/a) | (nmolml) | (nmol/vg) | tectável detec- propiônico (via tável intramuscular) - Ácido 2-(p- | Não de- | Não de- | Não de-| Não Não de-|Não isobutil-fenil) tectável tectável tectável detec- tectável detec- propiônico (via tável tável transdérmica)
4.3. HPC penetrou na barreira sangue-CSF de ratos 27 ratos machos foram divididos em 4 grupos (n=7). 0,38mmol/kg de sal HCI de acetilsalicilato de dietilaminoetila foi administrado por via in- tramuscular em ratos (20% em etanol 70%) ou por via transdérmica (10% em etanol a 70%, no dorso depilado de ratos, 10cm?) e 0,3 mmol/kg de aspi- rina a foi administrado por via intramuscular em ratos (20% em etanol a 70%) ou por via transdérmica (10% em etanol a 70%, no dorso depilado de ratos, 10 cm?). 1, 8 e 18 horas após o composto de teste ter sido administra- do,orato foi morto e o fluido cefalorraquidiano (CSF) foi retirado. As quanti- dades de ácido salicílico no rato CSF foram determinados. Os resultados foram apresentados na Tabela 4.3. Os resultados mostram que a HPC da aspirina penetrou na barreira hemato-CSF eficientemente, mas a aspirina não.
Tabela 4.3. Quantidade de ácido salicílico no fluido cerebroespinhal de ratos
CSF Compostos de teste acetilsalicilato de dietilamino- | 36,4+4,3 28,2+6,5 15,1+4,7 etila (via intramuscular) (nmol/g) (nmol/g) (nmol/g) acetilsalicilato de dietilamino- | 38+17 28,A+7,5 22,3+5,4 etila (via transdérmica) (nmol/g) (nmol/g) (nmol/g) ácido acetilsalicílico (via in- | 3,2+1,2 0,5+0,3 Não detec- tramuscular) (nmol/g) (nmol/g) tável ácido — acetilsalicíico — (via | Não detectável | Não detec- | Não detec- transdérmica) tável tável 4,4: HPC penetrou na barreira de sangue-fluido sinovial (SF) de cães Beagle 25 12 cães machos da raça Beagle foram divididos em 4 grupos (n = 3). 0,3 mmol/kg de 2-(p-isobutil-fenil)propionato de dietilaminoetila.Sal HCI foi administrado por via intramuscular em cães da raça Beagle (20% em eta- - nol a 70%) ou por via transdérmica (no dorso dos cães, 100cm?, 10% em etanol a 70%) e 0,3 mmol/kg de ácido 2-(p-isobutil-fenil) propiônico (ibupto- * 10 feno) foi administrado por via intramuscular em cães da raça Beagle (20% em etanol a 70%) ou por via transdérmica (no dorso dos cães, 100cm?, 10% em etanol a 70%). 1, 8 e 18 horas após o composto de ensaio ter sido admi- nistrado, o fluido sinovial (CF) foi retirado e as quantidades de ibuprofeno nos cães Beagle CF foram determinadas, respectivamente. Os resultados foram apresentados na Tabela 4.4a. Os resultados mostram que a HPC de ibu- profeno penetrou na barreira hemato-CF eficientemente, mas o ibuprofeno não. Tabela 4.4a. Quantidade de ibuprofeno no fluido sinovial de cães Beagle CF). Compostos de teste 2-(p-isobutil-fenil)propionato de die- | 28,1+8,1 22,1+4,2 | 4,2+11 tilaminoetila (via intramuscular) (nmol/g) (nmol/g) | (nmol/g) 2-(p-isobutil-fenil)propionato de die- | 11,6+4,2 28,2+4,7 | 11,2+3,2 tilaminoetila (via transdérmica) (nmol/g) (nmol/g) | (nmol/g) Ácido 2-(p-isobutil-fenil) propiônico | 3,2+0,3 0,30,1 Não detec- (via intramuscular) (nmol/g) (nmol/g) | tável Ácido 2-(p-isobutil-fenil) propiônico | Não detec- | Não de- | Não detec- (via transdérmica). tável tectável | tável
18 horas após a administração de ibuprofeno ou uma HPC de ibuprofeno, os cães da raça Beagle foram mortos e os tecidos da cartilagem articular (toda a articulação foi lavada com tampão pH 7,4 por 3 vezes) foram retirados e homogeneizados imediatamente em metanol, usando um tecido tearor em 30.000 rpm (cerca de 5 min). As quantidades de ibuprofeno na cartilagem articular dos cães Beagle foram determinadas por LS-MS-MS. Os resultados foram apresentados na Tabela 4.4b. Tabela 4.4b. Quantidades de ibuprofeno no tecido da cartilagem de cães Beagle 2-(p-isobutit | 2-(p-isobutil: [Ácido —2-(p- | Ácido 2-(p- fe- fe- isobutil-fenil) | isobutil-fenil) nilpropionato | nil)propionato | propiônico propiônico de dietilami-|de dietilami-| (via intra- | (via — trans- , noetila (via | noetila (via | muscular) dérmica) intramuscular) | transdérmica) Quantida- | 17,2+6,1 22,5+4,5 Não detectá- | Não detec- de de ibu- vel tável - profeno (nmol/g) 7 10 Exemplo5S Estudos de microscopia de fluorescência de HPC cruzada com pele, cérebro e outros órgãos de rato Para os estudos de microscopia de fluorescência, 30mg de ácido S-(dimetilamino)naftaleno-1-sulfônico ou sua HPC, N-2-dietilaminoetil 5- dimetilamino-1-naftalenossulfonamida.sal HCI foram dissolvidos em 0,5 ml deetanola75% e aplicados ao dorso raspado de ratos (3x3 cm). 15 minutos ou 3 horas depois, o rato foi morto e os órgãos foram retirados e congelados. Os tecidos congelados (fígado, cérebro e músculo) foram cortados e corados com coloração Hematoxilina e eosina (H&E). Os resultados foram mostrados nas imagens de 1 a 9 da figura 9.
Os resultados mostram que apenas 15 minutos após 30mg de N-2-dietilaminoetil 5-dimetilamino-1-naftalenosulfonamida.sal HCI em 0,5 ml de etanol a 70%, uma grande quantidade da substância química de fluores- cência entrou no cérebro, músculo e fígado, mas mesmo 3 horas após 30 mg de ácido S-(dimetilamino)naftaleno-1-sulfônico em 0,5 ml de etanol a 70% ser aplicado no dorso de ratos, nenhum dos produtos químicos de fluo-
rescência entrou no cérebro, músculo e fígado. A HPC apresentou uma mai- or capacidade do que o seu fármaco principal de penetrar na pele, no cére- bro-sangue e em outras barreiras biológicas. oH NO ota lo la | SOS EX (, DA FP SÊ | Oo LÊ
N ne eta 0 eta ácido 5-dimetilamino-1-naftaleno N-2-(dietilamino)etil 5- sulfônico dimetilamino-l-naftaleno sulfo- namida HCI Exemplo 6: A administração transdérmica de composições com- - 5 preendendo uma HPC resultou na distribuição de corpo inteiro da HPC e compostos relacionados na ausência de circulação geral. 0,8 mmol/kg de sal HCl de acetilsalicilato de dietilaminoetila : (10% em água pura) foi aplicado ao dorso de ratos (10cm?) que foram mor- tos com CO». Os ratos foram agitados por 5 horas, então as HPCS e os fár- —macos principais nos órgãos dos ratos foram determinados. Os resultados (Tabela 6) mostram que as HPCs se distribuíram por todo o corpo de um indivíduo biológico através dos fluidos intercelulares e não através da circu- lação geral. Tabela 6. Distribuição de acetilsalicilato de dietilaminoetila e metabolitos nos órgãos de ratos que foram mortos com CO»(in vivo, a HPC mudará para o fármaco principal em um tempo muito curto, por isso a concentração é a concentração do fármaco principal). Músculo | Fígado Rim Estômago | Pâncreas da perna Ácido dietilaminoetil | 5,2+3,2 1,241,1 | 3,114 4,3X1,1 2,741,3 acetilsalicílico (nmol/g) | (nmol/g) | (nmoifa) | (nmolia) | (nmol/g) Ácido dietilaminoetil | 6,2+3,2 1,5+1,2 | 3,11,6 3,2+1,3 3,11,1 salicílico (nmol/g) | (nmol/g) | (nmol/a) | (nmol/g) (nmol/g) ácido acetilsalicílico 6,7+2,1 2,141,0 | 3,521 4,7+2,5 411,3 (nmol/g) | (nmol/g) | (nmol'/g) (nmol/g) (nmol/g) ácido salicílico 41,4+11,2 | 12,246,1 | 21,247,6 | 25,1+2,4 14,141,2 (nmol/g) | (nmol/g) | (nmol/a) | (nmol/g) (nmol/g)
Exemplo 7: A administração transdérmica ou oral de uma HPC de ibuprofeno ou aspirina mostrou atividade antipirética mais forte do que o seu fármaco principal correspondente.
Os resultados na presente divulgação mostraram que as HPCs que penetraram na pele muito eficientemente também penetraram nas bar- reiras biológicas sangue-cérebro, sangue-leite e outras de forma eficiente. As taxas de penetração dos fármacos aumentaram centenas de vezes, o efeito farmacológico e a resposta clínica dos fármacos podem ser aumenta- dos significativamente, reduzindo assim a dosagem necessária do fármaco e osefeitos colaterais drasticamente e fornecendo novas indicações.
Estudo A: Os ratos receberam uma suspensão de E. coli esterili- zado como pirogênio. 2 horas mais tarde, ibuprofeno (100mg/Kg, por via oral, grupo B), 2-(p-isobutilfenil) propionato de dietilaminoetila.sal HCI (a HPC do ibuprofeno, 100 mg/kg, por via oral, grupo C), ibuprofeno (50mg/Kkg, por via .— 15 oral, grupo D), 2-(p-isobutilfenil) propionato de dietilaminoetila.sal HCI (50 mg/kg, por via oral, grupo E), ibuprofeno (20mg/Kkg, por via oral, grupo F), 2- . (p-isobutilfenil) propionato de dietilaminoetila.sal HCl (20 mg/kg, por via oral G), ibuprofeno (100mg/kg, por via transdérmica, grupo H), 2-(p-isobutilfenil) propionato de dietilaminoetila.sal HCl (100 mg/kg, por via transdérmica, gru- pol), ibuprofeno (50mg/kg, por via transdérmica, grupo J), 2-(p-isobutilfenil) propionato de dietilaminoetila.sal HCl (50 mg/kg, por via transdérmica, grupo K), ibuprofeno (20mg/Kg, por via transdérmica, grupo L) e 2-(p-isobutilfenil) propionato de dietilaminoetila.sal HCl (20 mg/kg, por via transdérmica, grupo M) foram administrados. O grupo A foi o grupo de controle. A temperatura corporal dos ratos foi tirada em intervalos de 90 min antes e após a adminis- tração dos compostos de teste. Os resultados são apresentados na Tabela 7a. Tabela 7a. Atividade antipirética do ibuprofeno e sua HPC. [| —compostt —| tomin | t=somin | t=e180min | t=270 min | oral |
Composto t=270 min D (50mg/kg, por via | 37,5+0,3 37,6+0,3 37,2+0,3 37,1+0,3 oral) E (50mg/Kkg, por via | 37,6+0,3 36,6+0,3 36,5+0,3 36,4+0,2 oral) F (20mg/kg, por via | 37,5+0,2 37,6+0,3 37,5+0,3 37,4+0,3 oral) G (20mg/kg, por via | 37,6+0,3 37,1+0,3 36,9+0,3 36,8+0,2 oral) H (100mg/kg, por via | 37,6+0,4 37,9+0,4 | 37,8+0,3 37,8+0,2 transdérmica) | (100mg/kg, por via | 37,5+0,3 36,5+0,2 36,4+0,3 36,5+0,2 transdérmica) J (50mg/kg, por via | 37,6+0,3 37,8+0,3 37,9+0,3 38,1+0,3 transdérmica) K (50mg/kg, por via | 37,5+0,4 36,5+0,3 | 36,4+0,3 36,5+0,2 transdérmica) L (20mg/Kkg, por via | 37,5+0,3 37,5+0,5 37,8+0,4 37,9+0,3 transdérmica) M (20mg/Kkg, por via | 37,6+0,2 36,7+0,4 36,6+0,5 36,5+0,3 . transdérmica) Os resultados mostraram que as HPCs demonstraram maior ati- ' vidade antipirética do que o fármaco principal correspondente, ibuprofeno.
Na administração oral, 20 mg/kg da HPC de ibuprofeno (igual a 12 mg de ibuprofeno) tiveram quase o mesmo efeito que 100 mg/kg de ibuprofeno.
Na administração transdérmica o ibuprofeno não mostrou nenhuma atividade antipirética, porque o ibuprofeno pode penetrar na pele; mas a HPC de ibu- profeno teve maior atividade antipirética quando foi administrado por via transdérmica em vez de oral.
Estudo B: Os ratos receberam uma suspensão de E. coli esterili- —Zzado como pirogênio. 2 horas mais tarde, aspirina a (100mg/Kkg, por via oral, grupo B), acetilsalicilato de dietilaminoetila.sal HCI (a HPC de aspirina a, 100 mg/kg, por via oral, grupo C), aspirina a (50mg/Kkg, por via oral, grupo D), acetilsalicilato de dietilaminoetila.sal HCI (50 mg/kg, por via oral, grupo E), aspirina a (20mg/Kg, por via oral, grupo F), acetilsalicilato de dietilaminoetila sal HCI (20 mg/kg, por via oral, grupo G), aspirina a (50mg/Kkg, por via oral, grupo H), acetilsalicilato de dietilaminoetila.sal HCl (50 mg/kg, por via oral, grupo |), aspirina a (20mg/Kkg, por via oral, grupo J), acetilsalicilato de dieti-
laminoetila.sal HCI (20 mg/kg, por via oral, grupo K), aspirina a (10mg/Kg, por via oral, grupo L) e acetilsalicilato de dietilaminoetila.sal HCI (10 mg/kg, por via oral, grupo M) foram administrados.
O grupo A foi o grupo de controle.
À temperatura corporal dos ratos foi tirada em intervalos de 90 min. antes e após a administração dos compostos de ensaio.
Os resultados foram apre- sentados na Tabela 7b.
Tabela 7b.
Atividade antipirética de aspirina a e sua HPC.
A (grupo de controle) 37,4:0,5 | 37,80,3 37,904 B (100mg/Kg, por via oral) 37,304 | 36,7+0,3 | 36,8+0,4 C (100mg/kg, por via oral) 36,5:+0,3 | 36,4:0,3 D (Somgka, por via oral) | 37,5:0,3 E (50mg/Kkg, por via oral) 37,6+0,3 36,7+0,3 36,5+0,2 36,4+0,3 F (20mg/kg, por via oral) 37,7+0,3 | 37,4:0,3 H(50mg/kg, por via trans- | 37,6+0,3 37,9+0,3 37,8+0,4 37,7+0,5 . dérmica) | (50mg/Kkg, por via trans- | 37,5+0,3 36,5+0,2 36,3+0,3 36,4+0,2 dérmica) J (20mg/Kg, por via trans- 37,6+0,3 37,8+0,4 37,7+0,4 38,0+0,3 dérmica) K(20mg/kg, por via trans- | 37,5+0,4 36,7+0,2 36,4+0,2 36,4+0,2 dérmica) L (20mg/Kkg, por via trans- | 37,5+0,3 37,6+0,5 37,8+0,3 37,9+0,3 dérmica) M(20mg/kg, por via trans- | 37,6+0,2 36,5+0,4 36,4+0,3 36,5+0,2 dérmica) Na administração oral, 20 mg/kg da HPC de aspirina (equivalen- te a 11,4 mg de aspirina ) mostrou quase a mesma atividade antipirética de 100 mg/kg de aspirina.
Na administração transdérmica, a aspirina não apre- sentou nenhuma atividade antipirética, porque a aspirina não conseguiu pe- netrar na pele; mas a HPC da aspirina mostrou maior atividade antipirética quando foi administrada por via transdérmica em vez de oral.
Exemplo 8: A administração transdérmica ou oral da HPC de ibuprofeno mostrou atividade anti-inflamatória mais forte do que o seu fármaco principal ibuprofeno.
Soluções aquosas de 2-(p-isobutilfenil) propionato de dietilami-
noetila.ácido cítrico são administrados por via transdérmica nos pés dos ra- tos no grupo C (2 mg/kg da HPC), D (5 mg/kg da HPCC), E (10 mg/kg da HPC) e F (20 mg/kg da HPC) respectivamente, e 100 mg/kg de ibuprofeno (grupo B), 100mg/kg (grupo G) e 50 mg/kg (grupo H) de 2-(p-isobutilfenil) — propionato de dietilaminoetila.ácido cítrico foram administrados por via oral. 1 hora depois, 0,05 ml de uma solução de carragenina foi administrada por via subcutânea nos pés dos ratos. 1 hora depois, soluções aquosas de 2-(p- isobutilfenil) propionato de dietilaminoetila.ácido cítrico foram administrados por via transdérmica nos pés dos ratos no grupo C (2 mg/kg da HPC), D (5 mg/kg da HPC), E (10 mg/kg da HPC) e F (20 mg/kg da HPC), respectiva- — mente, O volume da pata traseira foi medido a cada hora após a admi- nistração da carragenina e a taxa de aumento do volume da pata foi calcula- da e designada como a taxa de inchaço (%). Os resultados foram mostrados . 15 nafigura10.
A atividade anti-inflamatória de 20 mg/kg (2x10 mg) de 2-(p- ' isobutilfenil) propionato de dietilaminoetila ácido cítrico (MW: 497,5, por via transdérmica) [equivalente a — 8mg/kg de ibuprofeno (MW: 206,2)] e 50 mg/kg de 2-(p-isobutilfenil) propionato de dietilaminoetila.ácido cítrico (via oral) [- equivalente a 20mg/kg de ibuprofeno] foram muito mais fortes do que a de 100mg/kg de ibuprofeno (oral). Resultados semelhantes foram demons- trados em outros modelos animais.
A administração transdérmica ou oral de composições compre- endendo uma HPC de ibuprofeno mostrou atividade anti-inflamatória mais de S5vezes mais forte do que o seu fármaco principal, ibuprofeno. Exemplo 9. HPC de aspirina mostrou maior atividade antidiabética que a as- pirina.
Estudos sobre o efeito hipoglicêmico de aspirina e sua HPC, a- cetilsalicilato de dietilaminoetila.sal HCl, foram realizados em modelos de ratos com diabetes tipo 2 [SLAC/GK(Goto e Kakisaki)]. 300mg/kg, 200 mg/kg, 100 mg/kg e 50 mg/kg de aspirina e acetilsalicilato de dietilaminoeti- la.sal HCI (HPC) foram administrados em ratos GK (n=5x8) oralmente e 100 | mg/kg, 50mg/kg e 30 mg/kg (10% em etanol 70%) de aspirina e acetilsalicila- to de dietilaminoetila.sal HCl foram administrados por via transdérmica nos dorsos (cerca de 7 cm?) de ratos [(n=5x6) o pelo foi raspado] uma vez por dia durante 6 semanas.
Os níveis de glicose no sangue foram medidos três vezes por semana (sem jejum) a partir da terceira semana até a sexta se- mana.
Os resultados foram apresentados na Tabela 9. Tabela 9. Atividade antidiabetes (tipo 1I) de aspirina e acetilsalicilato de dieti- laminoetila.sal HCl.
Em ratos GK (12-14 semanas de vida). Compostos de ensaio Níveis de Glicose | Níveis de Glicose no sangue no dia 1 | no sangue no dia 42 (mg/dl, sem jejum, | (ma/dl, sem jejum, n=5) n=5) Grupo de controle 212,4+28,5 252,4+23,6 Aspirina (300mg/Kkg, por via 215,6+22,4 165,4+22,1 oral) HPC (300mg/kg, por via oral) 217,4+25,5 115,4+18,2 Aspirina (200mg/Kkg, por via 213,5+21,5 195,4+23,4 ' oral) HPC (200mg/kg, por via oral) 214,4+26,5 125,4+26,8 Ú Aspirina (100mg/Kkg, por via 211,3+21,5 219,4+19,9 oral) HPC (100mg/kg, por via oral) 216,A4+18,5 133,4+23,1 Aspirina (S0mg/Kg, por via 213,7+20,5 243,4+26,7 oral) HPC (50mg/Kg, por via oral) 215,6+19,5 172,4+21,5 Aspirina (200mg/Kg, por via 216,4+21,9 247,4+27,8 transdérmica) HPC (200mg/Kkg, por via 219,4+23,5 111,4+23,2 transdérmica) Aspirina (100mg/Kkg, por via 217 ,4+18,9 255,4+24,6 transdérmica) HPC (100mg/kg, por via 219,8+20,4 115,4+16,7 transdérmica) Aspirina (S0mg/Kkg, por via 216,6+17,3 258,2+17,4 transdérmica) HPC (50mg/Kkg, por via trans- 217,3+19,7 135,4+19,8 dérmica) Os resultados mostram que a HPC de aspirina teve um efeito —antidiabético muito mais forte (mais de 5 vezes em administração oral) do que aspirina.
A aspirina não mostrou nenhum efeito antidiabético em admi- nistração transdérmica, mas a administração transdérmica da HPC foi mais eficaz do que a administração oral da HPC.
Exemplo 10. Atividade antidiabetes (tipo II) de HPCs de NSAIAs Uma HPC da presente divulgação baixou os níveis de glicose no sangue em modelos de rato (SLAC/GK, diabetes tipo 2, n=7). 30 mg/kg de 8% de acetilsalicilato de dietilaminoetila.sal HCI (P-1, em etanol a 25%); sali- cilildimetilaminobutirato de 4-acetamidofenila.HCI (P-6, em etanol a 25%), 5- (2, 4-difluorofenil) acetilsalicilato de dietilaminoetila. sal de ácido 5-(2,4- difluorofenil) acetilsalicílico (P-8, em etanol a 25%), salicilsalicilato de dieti- laminoetila.sal HCl (P-9, em etanol a 25%), dietilaminoetil salicilato.ACOH (P- 10, em etanol a 25%), 5-acetamido-acetilsalicilato de dietilaminoetila.HCIK(P- 58, em etanol a 25%), acetilsalicilsalícilato de dietilaminoetila. sal HCI (P-59, em etanol a 25%), acetilsalicilsalicilsalicilato de dietilaminoetila. sal HCI (P- .— 15 60,em etanol a 25%) foram administrados por via transdérmica nos dorsos (6 cm?, o pelo foi raspado) de ratos GK (SLAC/GK, 14-16 semanas de vida) ' e ratos SD normais (SLAC/SD, 14-16 semanas de vida) uma vez por dia (às 8 horas) por 6 semanas.
Os níveis de glicose no sangue foram medidos uma vez a cada 3diasãàs 16:30 horas (sem jejum), a partir da terceira semana até a sexta semana, como mostrado nas Tabelas 10a e 10b.
Os resultados mostraram que a HPC de NSAIAs reduziu os níveis de glicose no sangue de ratos dia- béticos de forma eficaz e não afetou os níveis de glicose sanguínea em ratos normais.
Além disso, os níveis de glicose no sangue dos ratos permanece- ram no nível normal (6-9 mmoles/L, sem jejum), após o tratamento ter sido interrompido por 40 dias.
Isso sugeriu que a HPC também pode ter curado diabetes em ratos.
Tabela 10a Atividade antidiabetes (tipo II) das HPCs de NSAIAs (mmol/L) | (mmol/L) | (mmol/L) | (mmol/L) (mmol/L) Ratos (Semana 2-5) |
HPCs Controle | P-1 P-6 P-8 P-9 (mmol/L) | (mmol/L) | (mmol/L) | (mmol/L) | (mmoi/L) Ratos 5,614 5,541,3 SD | Média 5,541,3 |5,721,3 5,61,2 (Semana 2-5) Tabela 10b.
Atividade antidiabetes (tipo Il) das HPCs de NSAIAs HPCs P-10 P-58 P-59 P-60 (mmol/L) | (mmol/L) | (mmolL) (mmol/L) Ratos 16,732 |17,142,8 |16,8430 SK | Média 91:22 o4:x30 [82227 9,32,9 (Semana 2-5) Ratos [Diat => l5812 [59H12 SD Média 571,3 [58H11 |581,0 5,741,1 (Semana 2-5) As HPCs da presente divulgação baixaram os níveis de glicose no sangue e os níveis de lipídio sanguíneo em camundongos modelos (S- LAC/DB/DB, camundongos obesos, n=7). 30 mg/kg de 8% de acetilsalicilato . 5 dedietilaminoetilasal HCI (P-1, em etanol a 25%); salicilildimetilaminobutira- to de 4-acetamidofenila.HCI (P-6, em etanol a 25%), 5-(2,4-difluorofenil) ace- ' tilsalicilato de dietilaminoetila. sal de ácido 5-(2 4-difluorofenil) acetilsalicílico (P-8, em etanol a 25%), salicilsalicilato de dietilaminoetila.sal HCI (P-9, em etanola 25%), salicilato de dietilaminoetila ACOH (P-10, em etanol a 25%), S5-acetamido-acetilsalicilato .HCI(P-58, em etanol a 25%), acetilsalicilsalicilato de dietilaminoetila.sal HCl (P-59, em etanol a 25%), acetilsalicilsalicilsalicilato de dietilaminoetila.sal HCl (P-60, em etanol a 25%) foram administrados por via transdérmica nos dorsos (4 cm?,o pelo foi raspado) de camundongos DB/DB (SLAC/DB/DB, 10-12 semanas de vida) uma vez por dia (às 8 horas) por5 semanas.
Os níveis de glicose no sangue foram medidos uma vez por semana e os níveis de lipídios no sangue foram medidos uma vez a cada duas semanas.
Os resultados são mostrados nas tabelas 10c, 10d, 10e e 10f.
Tabela 10c Atividade antidiabetes das HPCs de NSAIAs em camundongos DB/DB.
HPCs Controle P-1 P-6 P-8 P-9 (mmol/L) | (mmol/L) | (mmol/L) | (mmol/L) | (mmol/L) 14,542,5 | 14,1+2,6 | 14,2+2,0 | 14,542,7 | 14,1+2,5
(mmol/L) | (mmol/L) | (mmol/L) | (mmol/L) | (mmol/L) 17,123,0 Tabela 10d.
Atividade antidiabetes das HPCs de NSAIAs camundongos DB/DB. (mmol/L) (mmol/L) (mmol/L) (mmoi/L) [Dat [161287 | 156329 | 142222 | 140227 | Tabela 10e.
Atividade hipolipemiante no sangue das HPCs de NSAIAs em camundongos DB/DB (mmol/L) | (mmol/L) | (mmol/L) | (mmol/L) | (mmol/L) Coleste- 6,8+0,4 Triglicerf- ' 5 Tabela 10f.
Atividade hipolipemiante no sangue das HPCs de NSAIAs ca- . mundongos DB/DB (mmol/L) | (mmol/L) (mmol/L) (mmol/L) Colestero Os resultados mostraram que as HPCs de NSAIAs podem dimi- nuir os níveis de glicose no sangue e os níveis de lipídeos no sangue (coles- terol total e triglicerídeos) em modelos de camundongos obesos (S- LAC/DB/DB) de forma muito eficaz.
Exemplo 11. Atividade antidiabetes (tipo 1) das HPCs de NSAIAs As HPCs mostraram forte atividade antidiabetes (tipo 1) em mo- delos de ratos (SLAC: NOD-IDDM, diabetes tipo |, n=7). 10% de solução aquosa de acetilsalícilato de dietilaminoetila.sal de ácido acetilsalicílico (P-1, em acetona); salicilidimetilaminobutirato de 4-acetamidofenila.
HCI (P-6), 5- (2,4-difluorofenil) acetilsalicilato de dietilaminoetila. sal do ácido 5-(2,4- difluorofenil) acetilsalicílico (P-8), salicilsalicilato de dietilaminoetila.ACOH (P- |
9), 5-acetamido-acetilsaliclato de dietilaminoetilaHCI (P-58), 2-(p- isobutilfenil) propionato de dietilaminoetila.ácido cítrico (P-59), acetilsalicilsa- licilato de dietilaminoetila. sal de ácido acetilsalicilsalicilsalicílico (P-60) (e- quivalente a 20 mg/kg de NSAIAs) foram administrados por via transdérmica —aodorsoraspado (cerca de 1,5 cm?) dos camundongos duas vezes por dia (às 8 horas e 5 horas) por 7 semanas.
Os níveis de glicose no sangue foram medidos uma vez a cada 3 dias às 16:30 horas (sem jejum) a partir da quarta semana até a sétima semana, como mostrado na Tabela 11. Os resultados mostraram que a HPC de NSAIAs reduziu os níveis de glicose no sangue em modelos de camun- dongos diabéticos (tipo |) efetivamente. Tabela 11. Atividade antidiabetes (tipo |) das HPCs de NSAIAs HPC [Con |P1 |P-.6 |PB |P9 P-10 P-58 P-59 | P-60 trole | mmol | mmol | mmol | mmolL | mmol/L | mmol/L mmol | mmol FEFEERTE e
L . Linha [186 |181 |189 |194 | 16,536 | 18,834 | 17,9+32 |191 |17,5 no 1 to fots 157 19 COS 200 106 1 base ' 32,9 |7,5+ |9,5+ |9,7% |84:1,9 |86H1,8 |81419 89: |88 [es Juss jugo [9% [34 [otro [oena lomis leg lho * Os dados são da quarta semana. Todos os camundongos do grupo de controle morreram antes da sexta semana. Exemplo 12. Tratamento de diabetes (tipo ||).
Cerca de 0,8ml de 8% de acetilsalicilato de dietilaminoetila.HCI em etanol a 25% é pulverizado em qualquer parte da pele do corpo (reve- zando o local a cada vez para evitar danos à pele) duas vezes por dia. O processo continua até que o diabetes seja curado (talvez ao longo da vida).
Exemplo13. Prevenção de diabetes (tipo Il).
Para pessoas com alto risco de desenvolver diabetes (tipo |l), como pessoas obesas, pessoas que têm histórico famiíliar de diabetes (tipo 1), pessoas com genes mutantes relacionados a diabetes (tipo |I), cerca de 0,3 ml de 8% de acetilsalicilato de dietilaminoetila. HCl em etanol a 25% é pulverizado em qualquer parte da pele do corpo (revezando o local a cada vez para evitar danos à pele) uma ou duas vezes por dia. . Exemplo 14. Tratamento de diabetes (tipo |). |
Cerca de 0,8 ml de 8% de acetilsalicilato de dietilaminoetila.HCI em etanol a 25% é pulverizado em qualquer parte da pele do corpo (reve- zando o local a cada vez para evitar danos à pele) duas vezes por dia. O processo continua até que o diabetes seja curado (talvez ao longo da vida).
Exemplo15. Prevenção de diabetes (tipo |).
Para pessoas com alto risco de desenvolver diabetes (tipo |), como pessoas com uma irmã ou irmão gêmeo com diabetes (tipo |), pessoas que têm histórico familiar de diabetes (tipo II), pessoas com genes mutantes relacionados a diabetes (tipo |I), cerca de 0,4 ml de 8% de acetilsalicilato de dietilaminoetila.HCI em etanol a 25% é pulverizado em qualquer parte da pele do corpo (revezando o local a cada vez para evitar danos à pele) uma ou duas vezes por dia.
Exemplo 16. Tratamento de níveis anormais de lipídios no sangue (níveis anormais de colesterol no sangue e/ou níveis anormais de triglicerídeos no - 15 sangue). Cerca de 0,8 ml de 8% de acetilsalicilato de dietilaminoetila.HCI - em etanol a 25% é pulverizado em qualquer parte da pele do corpo (reve- zando o local a cada vez para evitar danos à pele) duas vezes por dia. O processo continua até que o diabetes seja curado (talvez ao longo da vida).
Exemplo 17. Prevenção de níveis anormais de lipídios no sangue (niveis anormais de colesterol no sanque e/ou níveis anormais de triglicerídeos no Sanque).
Para pessoas com alto risco de desenvolver níveis anormais de lipídeos no sangue, como pessoas com uma irmã ou irmão gêmeo com ní- veis anormais de lipídeos no sangue, pessoas que têm histórico familiar de níveis anormais de lipídeos no sangue, pessoas com genes mutantes rela- cionados a níveis anormais de lipídeos no sangue, cerca de 0,3 ml! de 8% de acetilsalicilato de dietilaminoetila.HCI em etanol a 25% é pulverizado em qualquer parte da pele do corpo (revezando o local a cada vez para evitar danosàpele)uma ou duas vezes por dia.
Exemplo 18. Atividade antipsoríase das HPCs de NSAIAs.
Sem estar vinculado por um mecanismo específico, COX-1 e |
COX-2 desempenham um papel muito importante nas respostas imunológi- cas dos animais. NSAIAs inibem COX-1 e COX-2. As HPCs de NSAIAs po- dem ser muito úteis para o tratamento de psoríase, lúpus eritematoso discoi- de, lúpus eritematoso sistêmico (LES) e outras doenças autoimunes.
Suspensões pesadas de Malassezia [Rosenberg, E.W,, ef al, Mycopathologia, 72, 147-154 (1980)] foram aplicadas diretamente sobre a pele raspada nos dorsos de coelhos brancos chineses (n=4x6) duas vezes (às 8 horas e 17 horas) por dia durante 2 semanas para gerar lesões seme- lhantes à psoríase. As HPCs (5%, aq.) foram aplicadas às mesmas áreas 3 horas (10 horas 6 horas) após a aplicação de Malassezia (7 horas e 15 ho- ras). As lesões curaram 10 dias após a aplicação de uma HPC selecionada a partir do grupo de 2-(p-isobutilfenil) propionato de 3-piperidinametila.HCI, 1-metil-5-(4-metilbenzoil)-1H-pirrol-2-acetato de dietilaminoetila.HCI, 5-(4- Clorobenzoil)-1,4-dimetil-1H-pirrol-2-acetato de dietilaminoetilaHCI, 1,8- . 15 dietil-1,3,4,9-tetra-hidropirano-[3,4-b]indol-1-acetato de dietilaminoetila.HCI, 2-amino-3-(4-bromo-benzoil)benzenoacetato de dietilaminoetila.HCI, 3-cloro- . 4-(2-propeniloxi)benzenoacetato de dietilaminoetila.HCI, 1-(4-clorobenzoil-5- metoxi-2-metil-1H-indol-3-acetoxiacetato “de dietilaminoetilaHCIl, 4-(4- clorofenil)-2-fenil-5-tiazolacetato de dietilaminoetila.HCI e 3-(4-clorofenil)-1- fenil-1H-pirazol-4-acetato de dietilaminoetila.HCI Exemplo 19. Tratamento de psoríase Cerca de 1,5 ml (dependendo do tamanho da área da psoríase) de 8% de acetilsalicilato de N,N-dietilaminoetila.HCI em etanol a 25% é pul- verizado sobre a pele com psoríase ou em tomo das áreas com psoríase duas vezes por dia. O tratamento é continuado até que a psoríase desapa- reça (o que pode ser ao longo da vida). Exemplo 20. Tratamento de acne vulgaris e outras doenças da pele. Cerca de 1 ml (dependendo do tamanho da área afetada) de 8% de acetilsalicilato de N,N-dietilaminoetil.HCI em etanol a 25% é aplicado so- breapelecom acne vulgaris ou em torno das áreas com acne vulgaris duas vezes por dia. O tratamento é continuado até que a acne vulgaris desapare- ça. |
Exemplo 21. Prevenção da psoríase e/ou quaisquer outras doenças de pele.
Para pessoas com alto risco de desenvolver psoríase e/ou quaisquer outras doenças de pele, como pessoas com uma irmã ou irmão gêmeo com psoríase e/ou quaisquer outras doenças de pele, pessoas que têm história familiar de psoríase e/ou quaisquer outras doenças de pele, cer- ca de 0,3 ml de 8% de acetilsalicilato de dietilaminoetila. HCl em etanol a 25% é pulverizado em qualquer parte da pele do corpo (revezando o local a cada vez para evitar danos à pele) uma ou duas vezes por dia. Exemplo 22. Uso de HPCs de NSAIAs para amenizar e diminuir cicatrizes em coelhos.
25 coelhos brancos chineses foram depilados no dorso para ge- rar feridas do mesmo tamanho. Os coelhos foram divididos em dois grupos, um grupo foi tratado com as HPCs e o outro grupo foi o grupo de controle sem tratamento. Para o grupo tratado, as HPCs (5%, aq.) foram aplicadas na .- 15 área nas proximidades das feridas (5x5 cm?). A área da cicatriz média dos coelhos tratados foi de um terço daquela dos coelhos não tratados, e as ci- . catrizes foram tão amenizadas quanto tecidos normais sem cicatriz. As HPCs testadas foram 2-(p-isobutilfenil) propionato de 3- piperidinametila. HCl, 1-metil-5-(4-metilbenzoil)-1H-pirrol-2-acetato de dieti- laminoetila.HCI, 5-(4-Clorobenzoil)-1,4-dimetil-1H-pirrol-2-acetato de dietila- minoetila HCl, — 1,8-dietil-1,3,4,9-tetra-hidropirano-[3,4-b]Jindol-1-acetato = de dietilaminoetila.HCI, 2-amino-3-(4-bromo-benzoil)benzenoacetato de dietila- minoetila. HCl, 3-cloro-4-(2-propeniloxi)benzenoacetato de dietilaminoeti- la.HCI, 1-(4-clorobenzoil-5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-acetoxiacetato de dieti- laminoetila.HCI, 4-(4-clorofenil)-2-fenil-S-tiazolacetato de dietilaminoetila.HCI e 3-(4-clorofenil)-1-fenil-1H-pirazol-4-acetato de dietilaminoetila.HCI. Exemplo 23. Tratamento de feridas (cortes, queimaduras ou outras lesões).
Cerca de 0,7 ml! (dependendo do tamanho da área afetada) de 5% de 1-metil-5-(4-metilbenzoil)-1H-pirrol-2-acetato de dietilaminoetila.HC! emetanola25% é aplicado à pele ao redor da ferida duas vezes por dia. O tratamento continua até que a condição tenha desaparecido. Exemplo 24. Aplicação de HPCs para tratar uma lesão da medula espinhal. |
A maioria dos NSAIAs não pode penetrar na barreira da cicatriz em uma quantidade terapêutica eficaz, mas as HPCs da presente divulgação podem penetrar na barreira da cicatriz, têm atividade anti-inflamatória e po- dem ajudar a cicatrização de feridas.
Um rato paralisado foi produzido por anestesia com hidrato de cloral primeiro e depois de batendo em sua medula espinhal para induzir lesões na medula espinhal. No dia seguinte, 20 ratos completamente parali- sados foram divididos em 2 grupos. No grupo A (n=10), 0,2 ml de água pura foi aplicado por via transdérmica na área de lesão (- 2x3cm?) duas vezes pordiapor1 mês. No grupo B (n=10), 5 mg de acetilsalicilato de dietilamino- etila. HCl em 0,2 ml de água pura foi aplicado na área de lesão (- 2x3cm?) duas vezes por dia durante 1 mês. Após o tratamento, todos os ratos (10/10) no grupo A ainda estavam completamente paralisados. Enquanto todos os ratos (10/10) no grupo B podiam andar. 4 ratos do grupo B agiam completa- . 15 mente normais e os outros 6 animais caminhavam mais lentamente e com menos confiança do que antes da lesão. 7 Exemplo 25. Tratamento de uma lesão da medula espinhal. Cerca de 0,8 ml! de 8% de acetilsalicilato de dietilaminoetila.HCI] em etanol a 25% é pulverizado no pescoço, rosto, ou qualquer parte da pele do corpo duas vezes por dia. O processo continua até que a lesão medular seja curada (talvez ao longo da vida). Exemplo 26. Atividade antilúpus eritematoso de ácido cítrico de acetilsalicila- to de dietilaminoetila (HPC acetilsalicilato de dietilaminoetila). Inflamação - em que o sistema imunológico do corpo ataca as próprias células - está ligado ao lúpus eritematoso discoide, lúpus eritemato- so sistêmico (LES), esclerose múltipla (MS), psoríase e outras doenças auto- imunes. Uma HPC, acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI (10%, aq., 30 mg/kg) foi aplicada sobre a pele do dorso (-5cm?) de camundongos S- —LAC/MRL/LPR duas vezes por dia (8 horas e 18 horas). A progressão do lúpus foi monitorada uma vez por semana pela medição da hematúria, peso corporal e taxa de sobrevivência. Os experimentos foram realizados em dois | grupos de camundongos. Um grupo de camundongos tinha 8 semanas de vida e não revelou características de SLE (Tabela 26a). O outro grupo de camundongos tinha 16 semanas de vida e mostrou características de LES (Tabela 26b).
Os resultados mostram que acetilsalicilato de dietilaminoetila (HPC de aspirina) impede que camundongos MRL/LPR desenvolvam lúpus completamente, quando os camundongos foram tratados desde as 8 sema- nas de vida. O tratamento com HPC acetilsalicilato de dietilaminoetila rever- teu o lúpus em camundongos MRL/LPR quando os camundongos foram tra- tados após 16 semanas de vida.
Os resultados sugerem que as HPCs de NSAIAs sejam agentes promissores para o tratamento de psoríase, lúpus eritematoso discoide, lú- pus eritematoso sistêmico (SLE), esclerose múltipla (MS, causada pela in- flamação da mielina e as HPCs de NSAIAs da presente divulgação podem . 15 penetrar no exterior membrana de mielina) e outras doenças autoimunes em seres humanos. . Tabela 26a. Efeito do tratamento com acetilsalicilato de dietilaminoetila em camundongos com MRL/LPR com 8 semanas de vida. Grupo não tratado (n=10) Grupo tratado com acetilsalicilato de Tempo dietilaminoetila (n=10) (se- Peso Hematúria Taxa de Peso cor- Hematúria — Taxa de mana) corpo- (0-4) sobreviên- poral(g) (0-4) sobrevi- ral(a) cia vência 8 31,5t2,2 o 10/10 30,542,6 o 10/10 9 34,2+2,4 o 10/10 33,5+2,1 o 10/10 10 37,542,1 o 10/10 36,2+2,7 o 1010 n 41,542,8 o 10/10 39,92,1 o 10/10 12 43,9%2,7 o 10/10 42,7+2,3 o 10/10 13 45,542,0 o 10/10 44,742,4 o 10/10 14 49,141,9 — 0,80+0,20 10/10 47,11,8 o 10/10 482421 — 1,10+028 10/10 48,9+2,6 o 10/10 16 45,5X2,2 — 1,50+0,43 10/10 49,6+2,1 o 10/10 7 44,326 1,70H0,43 10/10 50,2+2,5 o 10/10 18 44,122,8 — 1,78+0,52 29/10 50,6+2,4 o 10/10 19 40,3X26 —1,75+0,49 810 50,9+2,3 o 10/10 36,032,7 — 2,13+0,55 810 561,122,0 o 10/10 21 34,631 — 2,00+0,58 70 50,9+2,3 o 10/10 22 31,8H2,5 — 2,20+0,49 5/10 50,4+2,2 o 10/10
Grupo não tratado (n=10) Grupo tratado com acetilsalicilato de Tempo dietilaminoetila (n=10) (se- Peso Hematúria Taxa de Peso cor- Hematúria Taxa de mana) corpo- (04) sobreviên- poral(g) (04) sobrevi- ral(g) cia vência 23 31,4:26 — 2,60:+0,60 5/10 50,921 o 10/10 24 33,345,8 — 2,00+0,58 310 51,2+2,5 o 10/10 31,74,7 — 2,33+0,88 310 50,8+2,2 o 10/10 26 32,545,5 2,50+1,50 2/10 50,7+2,6 [3 10/10 27 34,2 2,00 1/10 50,3+2,1 o 10/10 28 30,5 3,00 110 50,6+2,0 o 10/10 29 26,3 3,00 1110 50,142,0 o 10/10 0110 49,821 o 10/10 31 50,4+1,9 o 10/10 32 50,8+2,0 o 10/10 33 50,6+2,1 o 10/10 34 50,8+2,3 o 10/10 50,342,4 o 10/10 36 60,7x2,3 o 10/10 37 50,9+2,0 o 10/10 38 51,126 o 10/10 Ú 39 50,6+2,2 o 10/10 40 50,7+2,0 o 10/10 ' 41 51,242,1 [0 10/10 42 51,122,6 [ 10/10 43 50,742,2 o 10/10 44 50,3+2,6 o 10/10 45 50,74+2,0 o 10/10 46 50,6+2,3 o 10/10 47 50,1+2,0 o 10/10 48 50,342,5 o 10/10 49 50,7+2,4 o 10/10 50 51,221 o 10/10 Tabela 26b.
Efeito do tratamento com acetilsalicilato de dietilaminoetila em camundongos MRL/LPR com 16 semanas de vida.
Grupo não tratado (n=10) Grupo tratado com acetilsalicilato de Tempo dietilaminoetila (n=10) (sema- Peso Hematú- Taxa de Peso cor- Hematú- Taxa de na) corpo- ria sobrevivên- poral(g) ria sobrevi- ral(g) (0-4) cia (0-4) vência 16 45,5422 —1,50+0,43 10/10 426+2,1 1,70+0,26 10/10 17 443126 1,700,43 10/10 44,2+2,0 — 1,50+0,17 10/10 18 44,142,8 1,78+0,52 9/10 46,6+24 — 1,30+0,15 1010 19 40,342,6 1,75+0,49 8110 47,942,5 — 0,80+0,13 10/10 |
Grupo não tratado (n=10) Grupo tratado com acetilsalicilato de Tempo dietilaminoetila (n=10) (sema- Peso Hematú- Taxa de Pesocor- — Hematú- Taxa de na) corpo- ria sobrevivên- poral(g) ria sobrevi- ral(g) (0-4) cia (0-4) vência 20 36,02,7 É 2,13+0,55 8110 46,8+2,0 — 0,80+0,13 10/10 21 34,631 2,00+0,58 710 47,2422 — 0,80+0,13 10/10 22 31,842,5 2,20+0,49 5/10 47,6+1,9 — 0,80+0,20 10/10 23 31,426 2,60+0,60 5/10 47,1X2,3 — 0,80+0,20 10/10 24 33,3+5,8 2,00+0,58 3/10 46,821 — 0,80+0,20 10/10 25 31,74,7 2,33+0,88 3/10 47,242,0 — 0,70+0,15 10/10 26 32,5+5,5º 2,50+1,50 2110 46,9+26 — 0,70+0,15 10/10 27 34,2 2,00 1/10 47,342,0 — 0,60+0,22 10/10 28 30,5 3,00 1/10 47,6X24 — 0,70+0,15 10/10 29 26,3 3,00 110 47,242,5 — 0,70+0,15 10/10 30 0/10 46,4+2,1 0,60+0,22 10/10 31 47,142,2 — 0,80+0,20 1010 32 46,6+24 0,70+0,15 10/10 33 47,3+2,1 0,50+0,17 10/10 34 47,6X2,0 — 0,700,15 10/10 35 47,2+42,0 — 0,70+0,15 1010 Ú 36 46,9%2,1 0,50X017 10/10 37 47,4%2,7/ 0,7040,15 10/10 ' 38 46,9X2,3 — 0,60+0,22 10/10 39 47,242,0 — 0,50+0,17 10/10 40 47,6+2,3 — 0,70+0,15 10/10 1 47,7%2,2 — 0,60+0,22 10/10 42 46,9:2,0 — 0,70+0,15 10/10 43 47,542,8 — 0,60+0,22 10/10 44 47,6+2,0 — 0,70+0,15 10/10 45 47,9H2,5 — 0,50+0,17 10/10 46 47,642,4 — 0,70+0,15 10/10 47 47,3X2,8 — 0,60+0,22 10/10 48 46,62,8 — 0,500,17 10/10 49 46,9421 — 0,60+0,22 10/10 50 47,142,7 — 0,50+0,17 10/10 Exemplo 27. Tratamento de lúpus eritematoso discoide.
Cerca de 2 ml (dependendo do tamanho da área afetada) de 8% de N, N-acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI em etanol a 25% é pulverizado na pele com lúpus eritematoso discoide ou em torno das áreas com lúpus eritematoso discoide duas vezes por dia. O tratamento é continuado até que o lúpus eritematoso discoide desapareça (pode ser ao longo da vida) |
Exemplo 28. Tratamento de lúpus eritematoso sistêmico.
Cerca de 1,5 ml de 8% de N N-acetilsalicilato de dietilaminoetila HCI em etanol a 25% é pulverizado na pele, junto aos órgãos afetados, ou na pele em qualquer parte do corpo duas vezes por dia. O tratamento é con- tinuado até que o problema desapareça (pode ser ao longo da vida). Exemplo 29. Prevenção de lúpus eritematoso discoide ou sistêmico.
Para pessoas com alto risco de desenvolver lúpus eritematoso discoide ou sistêmico, como pessoas com uma irmã ou um irmão gêmeo com lúpus eritematoso discoide ou sistêmico, pessoas que têm história fami- liar de lúpus eritematoso discoide ou sistêmico, pessoas com genes mutan- tes relacionados a lúpus eritematoso discoide ou sistêmico, cerca de 0,3 ml de 8% de acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI em etanol a 25% é pulveri- zado em qualquer parte da pele do corpo (revezando o local a cada vez para evitar danos à pele) uma ou duas vezes por dia.
. 15 Exemplo30. Tratamento de esclerose múltipla (MS). Cerca de 0,7 ml de 8% N, N-acetilsalicilato de dietilaminoetila HC! ' em etanol a 25% é pulverizado sobre a pele perto dos órgãos afetados pela esclerose múltipla ou a pele em qualquer parte do corpo duas vezes por dia. O tratamento é continuado até que a condição (MS) desapareça (pode ser aolongoda vida). Exemplo 31. Prevenção da esclerose múltipla (MS).
Para pessoas com alto risco de desenvolver esclerose múltipla, como pessoas com uma irmã ou um irmão gêmeo com esclerose múltipla, pessoas que têm história familiar de esclerose múltipla, pessoas com genes — mutantes relacionados à esclerose múltipla, cerca de 0,3 ml de 8% de acetil- salicilato de dietilaminoetila .HCI em etanol a 25% é pulverizado em qualquer parte da pele do corpo (revezando o local a cada vez para evitar danos à pele) uma ou duas vezes por dia.
Exemplo 32. Atividade antitumoral das HPCs de NSAIAs.
A relação entre inffamação e câncer é bem conhecida. Dr. Thea D. Tlsty descreveu em seu discurso (Keystone Symposia: Inftlammation and Cancer, Breckenridge, Colorado, EUA, 27 de Fev. - 3 de Março, 2005) que | ciclo-oxigenase-2 (COX-2) estimula a atividade da aromatase, angiogênese, proliferação, invasão e síntese de prostaglandinas.
O aumento dos níveis de prostaglandinas leva a uma inibição da apoptose.
Aspirina e outras NSAIAs inibem COX-1 e COX-2. O risco relativo global de câncer colorretal, câncer de esôfago, câncer de ovário ou de outros tipos de câncer é reduzido em pessoas que tomam aspirina a longo prazo.
No entanto, as células cancero- sas podem mudar sua estrutura de membrana para evitar que os NSAIAs entrem nas células do câncer.
As novas HPCs da presente divulgação po- dem penetrar em qualquer barreira de membrana e podem ser aplicados topicamente à área da pele fora da localização do câncer e grandes quanti- dades de HPCs entrarão nas células cancerosas com muito pouca exposi- ção sistêmica.
A) Células humanas de câncer de mama
Células humanas de câncer de mama (BCAP-37, 2-3 mm? do . 15 tecidodo tumor foram utilizadas em cada camundongo) xenoenxertados por via subcutânea em camundongos nude (BALB, 12 grupos de 7 camundon- - gos de cada grupo). Após 14 dias, os tumores cresceram para o tamanho de 50+10 mm? (0,05 ml). 50 ul de 5% (equivalente a 2,5 mg dos HPCs) de ace- tilsaliclato de dietilaminoetila .HCI (P-1, em água pura); 2[(2,6- diclorofeniljamino] benzeno acetato de 1-piperidinapropila.HCI (P-2, em á- gua), 2-(3-benzoilfenil) propionato de 1-pirrolidinapropila.HCI (P-3, em água), 2-(3-fenoxifenil)propionato de 4-piperidinametila.HCI (PA, em água), 2-(p- isobutilfenil) propionato de 3-piperidinametila.HCI (P-5, em água), 1-(p- clorobenzoil)-5-metóxi-2-metilindol 3-acetato de dietilaminoetila HCI (P-11, em água), (2)-S-fluoro-2-metil-1-[(4-metilsulfinil) fenilmetileno]-1H-indeno-3- acetato de 2-(4-morfoliniletlaHCI (P-12 em água) 224 diclorofenoxi)benzeneacetato de dietilaminoetila.HCI (P-19, em água), 2-(8- metil-10, 11-di-hidro-11-oxodibenz(b,fN oxepin-2-il)propionato de dietilaminoe- tila.HCI (P-37, em água), 2-[I(3-(trifluorometil)fenil)amino]benzoato de 1- pirrolidinapropilaHCI (P-48 em água), 1,I-dióxido de 4NN-
dimetilaminobutirilóxi-2-metil-N-2-piridinil-2H, 1,2-benzotiazina-3- carboxamida.HCI (P-51, em água) foram aplicados topicamente na área im-
| plantada com células humanas de câncer de mama (perto da perna da fren- te) a cada 8 horas. No dia 42, os dados de tamanho e peso dos tumores mostrados na Tabela 32a-1 e na Tabela 32-a-2 indicaram que as HPCs fo- ram agentes antitumorais eficazes, com poucos efeitos colaterais, como per- dadepeso. Tabela 32a-1. Tamanhos e pesos dos tumores do grupo de controle e dos grupos de camundongos nus tratados com o fármaco no dia 42.
[Peso | sz Tabela 32a-2. Tamanhos e pesos dos tumores dos grupos de camundongos nus tratados com o fármaco no dia 42. , [| HPe | P11 | Pp12 | pio | Par | Pas | P61 | “> [peso [az [75 | 2 [ns | 2 2) 2 1o B) Células humanas de câncer do cólon Células humanas de câncer do cólon (LS174J, 2-3 mm? do teci- do do tumor foram utilizadas em cada camundongo) e foram xenoenxertadas por via subcutânea em camundongos nus (BALB). Após 7 dias, os tumores crescem ao tamanho de 65:10 mm? (0,065 ml). Cerca de 50 ul de 5% (equi- valente a1,5mg das HPCs) acetilsalicilato de dietilaminoetila .sal HCI (P-1, em água); 2[(2,6-diclorofenilamino)o benzeno acetato de 1- piperidinapropila.HCI (P-2, em água), 2-(3-benzoilfenil) propionato de 1- pirrolidinapropila. HCl (P-3, em água), 2-(3-fenoxifenil)propionato de 4- piperidinemetila. HCl (P-4, em água), 2-(p-isobutilfenil) propionato de 3- ? 20 piperidinemetila.HCI (P-5, em água), 1-metil-5-(4-metilbenzoil)-1H-pirrol-2- : acetato de dietilaminoetilaHCI (P-13) em água), 2-amino-3- benzoilbenzenoacetato de 2-(4-morfolinil)etila.HCI (P-16, em água), 2- (10,11-di-hidro-10-oxodibenzo(b,ftiepin-2-il)propionato de dietilaminoeti- la.HCI (P-36), 2-[(2,3-dimetilfenil))amino]benzoato de dietilaminoetila.HC! (P- 46, em água), 2-[(2,6-dicloro-3-metilfenil)amino]benzoato de dietilaminoeti- la.HCIl (P47, em água) 1,1-dióxido de N-(2-tiazoil)4-NN- | dimetilaminobutirilóxi-2-metil-2H,1,2-benzotiazina-3-carboxamida.HCI (P-52, em água) foram aplicados topicamente à área implantada das células huma- nas de câncer de cólon (perto da perna da frente) a cada 12 horas. No dia 30, os dados de tamanho e peso dos tumores mostrados na Tabela 32b-1 e na Tabela 32b-2 indicaram que as HPCs são agentes antitumorais eficazes com poucos efeitos colaterais, como perda de peso. Tabela 32b-1. Tamanhos e pesos dos tumores do grupo de controle e dos grupos de camundongos nus tratados com o fármaco no dia 30. [ HPc Jcontoe] P1 | P2 | Pa | Pa | Ps | [Peso T 222 | 255 Tm sm [2 | 3) Tabela 32b-2. Tamanhos e pesos dos tumores dos grupos de camundongos —nustratados com o fármaco no dia 30.
Fe enem [arco c0010 feoass [am [ranaso [Peso | 333 | 232 | 22 | x [2] 2) Exemplo 33. Tratamento de câncer de mama Cerca de 0,8 ml de 8% de acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI em etanol a 25% é pulverizado sobre a mama com câncer duas vezes por dia. O processo continua até que o tumor desapareça.
Exemplo34. Tratamento de câncer de mama Depois que o câncer de mama é removido cirurgicamente ou encolhido com outra terapia, cerca de 0,8 m! de 8% de acetilsalicilato de die- tilaminoetila .HCI em etanol a 25% é aplicado sobre a pele perto do câncer, ou qualquer parte do corpo, duas vezes por dia. O processo continua até ' 20 quesetenha certeza que o câncer não voltará (pode ser ao longo da vida). . Exemplo 35. Tratamento de câncer de próstata Cerca de 0,8 ml de 8% de acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI em etanol a 25% é aplicado sobre a pele perto do câncer duas vezes por dia. O processo continua até que o câncer seja curado.
Exemplo36. Tratamento de câncer de próstata Depois que o câncer é removido cirurgicamente ou encolhido | com outra terapia, cerca de 0,8 ml de 8% de acetilsalicilato de dietilaminoeti- la .HCI em etanol a 25% é aplicado sobre a pele perto do câncer, ou qual- quer parte do corpo, duas vezes por dia.
Exemplo 37. Tratamento de câncer de pulmão Cerca de 0,8 ml de 8% de acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI em etanol a 25% é aplicado na pele do peito duas vezes por dia e o trata- mento é continuado até que o câncer seja curado.
Exemplo 38. Tratamento de câncer de pulmão Depois que o câncer é removido cirurgicamente ou encolhido com outra terapia, cerca de 0,8 ml de 8% de acetilsalicilato de dietilaminoeti- la .HCIl em etanol a 25% é aplicado na pele do peito duas vezes por dia e o tratamento é continuado até que o câncer seja curado.
Exemplo 39. Tratamento de câncer de cólon Cerca de 0,8 ml de 8% de acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI . 15 emetanola25% é aplicado na pele próxima ao ânus, ou qualquer parte da pele do corpo, duas vezes por dia.
O processo continua até que o câncer ' seja curado.
Exemplo 40. Tratamento de câncer de cólon Depois que o câncer é removido cirurgicamente ou encolhido com outra terapia, cerca de 0,8 ml de 8% de acetilsalicitato de dietilaminoeti- la .HCI em etanol a 25% é aplicado na pele próxima ao ânus, ou qualquer parte da pele do corpo, duas vezes por dia.
O processo continua até que o câncer seja curado.
Exemplo 41. Tratamento de câncer de pele Cerca de 0,8 ml de 8% de acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI . em etanol a 25% é aplicado à pele com câncer, ou nas proximidades, duas vezes por dia.
O processo continua até que o câncer seja curado. . Exemplo 42. Tratamento de câncer de pele Depois que o câncer é removido cirurgicamente ou encolhido com outra terapia, cerca de 0,8 ml! de 8% de acetilsalicilato de dietilaminoeti- la .HCI em etanol a 25% é aplicado à pele com câncer, ou nas proximidades, duas vezes por dia.
O processo continua até que o câncer seja curado. |
Exemplo 43. Tratamento de câncer ósseo Cerca de 0,8 ml de 8% de acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI em etanol a 25% é aplicado à pele perto do câncer ósseo duas vezes por dia. O processo continua até que o câncer seja curado.
Exemplo44. Tratamento de câncer ósseo Depois que o câncer é removido cirurgicamente ou encolhido com outra terapia, cerca de 0,8 ml! de 8% de acetilsalicilato de dietilaminoeti- la .HCIl em etanol a 25% é aplicado à pele perto do câncer ósseo, ou qual- quer parte da pele, duas vezes por dia. O processo continua até que o cân- cerseja curado. Exemplo 45. Tratamento de qualquer tipo de câncer.
Cerca de 0,8 ml de 8% de acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI em etanol a 25% é aplicado sobre a pele perto do câncer, ou qualquer parte do corpo, duas vezes por dia. O processo continua até que o câncer seja - 15 curado Exemplo 46. Tratamento de qualquer tipo de câncer.
" Depois que o câncer é removido cirurgicamente ou encolhido com outra terapia, cerca de 0,8ml de 8% de acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI em etanol a 25% é aplicado sobre a pele perto do câncer, ou qualquer parte do corpo, duas vezes por dia. O processo continua até que o câncer seja curado. Exemplo 47. Prevenção de qualquer tipo de câncer.
Para pessoas com alto risco de desenvolver cânceres, como pessoas com uma irmã gêmea ou um irmão gêmeo com câncer, fumantes, pessoas que têm histórico familiar de câncer, pessoas com genes mutantes . relacionados ao câncer, cerca de 0,5 ml de 8% de acetilsalicilato de dietila- minoetila .HCI em etanol a 25% é pulverizado em qualquer parte da pele do - corpo (revezando o local a cada vez para evitar danos à pele) uma ou duas vezes por dia, Exemplo 48. Atividade antitrombose de HPCs de NSAIAs. Dezoito coelhos brancos chineses pesando entre 3,0 e 3,5 kg (com 6 a 7 meses) foram selecionados e divididos em três grupos (grupos de | controle, P-1 e P-10, n=6). Uma hora antes do experimento os trombos fo- ram feitos por aspiração de sangue venoso (1 ml) em um frasco esterilizado para coagular. Para evitar fragmentação e lise lenta, os coágulos de sangue autólogos foram estabilizados em água destilada com temperatura controla- da(r70ºC)por10 min. Após a anestesia, as veias femorais foram expostas e isoladas distalmente, e os coágulos de sangue autólogos (0,05 g/kg) foram injetados por meio de um cateter (20GA) que tinha sido colocado na veia femoral isolada anteriormente. 50 mg/kg de acetilsalicilato de dietilaminoetila .sal HCI (P-1, 10% em etanol a 25%) e acetilsalicilsalicilato de dietilaminoeti- lasal HCI (P-59, 10% em etanol a 25%) foram aplicados topicamente no dorso dos coelhos, duas vezes por dia. Depois de 5 dias os coelhos foram sacrificados com uma injeção intravenosa excessiva de amobarbital de sódio (60 mg/kg). Os pulmões e corações foram isolados para verificar se estavam presentes trombos nas artérias pulmonares. Os pulmões foram imersos em -— 15 formola10% por 24 h. Cortes transversais consecutivos ao longo das arté- rias pulmonares obstruídas foram incrustados em parafina e marcados com . hematoxilina-eosina. No grupo de controle, trombo plaquetário e trombo misto cerca- ram a formação de coágulos infundidos, que estava presente em vasos grandes, bem como nas paredes vasculares esticadas em ambos os senti- dos, proximal e distal. Houve proliferação excessiva de células endoteliais e fibrócitos nestes vasos. Além disso, houve congestão pulmonar aguda. Nos grupos P-1 e P-59, tanto o tecido pulmonar, quanto as paredes vasculares ficaram normais. Os resultados mostram que a atividade trombótica e a pro- pagação do trombo associada à embolização foram prevenidos por esses . HPCs de NSAIAs. As HPCs podem ser muito úteis para prevenir e tratar co- águlos sanguíneos - a principal causa de acidentes vasculares cerebrais, . ataques cardíacos e rejeição de órgãos transplantados.
Exemplo 49. Atividade antitrombose de acetilsalicilato de dietilaminoetila .sal de ácido cítrico. Dados recentes sugerem que a inflamação esteja ligada a doen- ças cardíacas e a aspirina seja amplamente usada na prevenção de doen- | ças cardíacas.
A trombose foi induzida por estímulo elétrico (1MA por 3 minu- tos) da artéria carótida em ratos, utilizando um instrumento de formação de trombose (YLS-14A, Shandong Academy of Medical Sciences, Shandong, China). Os ratos (Spragu Dawley, 25 semanas de vida, 380-450 g) foram divididos em 3 grupos, o grupo A foi o grupo de controle, os grupos B e C foram os grupos tratados com acetilsalicilato de dietilaminoetila . No grupo B, 100 mg/kg de acetilsalicilato de dietilaminoetila .sal HCl (10% em água) foi aplicado sobre a pele do dorso raspado dos ratos (-9 cm?, o pelo foi raspa- do)2 horas antes da operação e 1 hora após a operação, em seguida, 50 mg/kg da HPC foram aplicados aos dorsos dos ratos duas vezes por dia. No grupo C, 50 mg/kg de acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI foram aplicados ao dorso dos ratos duas vezes por dia a partir de 24 horas após a operação. A recuperação da função motora dos ratos foi avaliada a cada dia. Os resul- . 15 tados foram apresentados nas Tabelas 49a e 49b. Os resultados na Tabela 49a mostram que a aspirina protegeu ratos contra acidente vascular cerebral - sem problema de sangramento. Os resultados na Tabela 49b mostram que acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI reverteu a paralisia do pós-acidente vascular cerebral no modelo de rato sem problema de sangramento.
Tabela 49a. Atividade antiacidente vascular cerebral por acetilsalicilato de dietilaminoetila
BETE dente vascular dente vascular dente vascular cerebral cerebral cerebral (2 horas) (1 dia) (7 dias) (B) Tabela 49b. Mitigação dos efeitos de acidente vascular cerebral por acetilsalicilato de dietilaminoetila |
| Eee EE=E acidente | acidente | peso | acidente peso acidente peso vascular | vascular | (3 dias) | vascular | (7 dias) | vascular |(14 dias) cerebral (3) cerebral cerebral cerebral h) (2 dias) (7 dias) (14 dias) Grupo 0/10 0/10 |[25+/-8%| 0/10 -22+/-5% 1/10 -18+/-6% de con. (2 morre- (1 morreu) se o [O Bs O es] O SO ratado Exemplo 50. Tratamento de acidente vascular cerebral.
Cerca de 0,8 ml de 8% de acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI em etanol a 25% é pulverizado no pescoço, peito, pernas, braços, ou qual- quer outra parte da pele (revezando o local a cada vez para evitar danos à pele) duas vezes por dia.
O processo é continuado até que o acidente vas- cular cerebral seja curado (talvez ao longo da vida). Exemplo 51. Prevenção do acidente vascular cerebral.
Para pessoas com alto risco de desenvolver acidente vascular - cerebral, como pessoas obesas, pessoas com uma irmã gêmea ou irmão gêmeo com acidente vascular cerebral, pessoas que têm histórico familiar de acidente vascular cerebral, pessoas com genes mutantes relacionados a acidente vascular cerebral, cerca de 0,5 ml de 8% de acetilsalicilato de dieti- laminoetila .HCI em etanol a 25% é pulverizado em qualquer parte da pele do corpo (revezando o local a cada vez para evitar danos à pele) uma ou duas vezes por dia.
Exemplo 52. Tratamento de ataque cardíaco.
Cerca de 1,5 ml de 8% de acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI em etanol a 25% é pulverizado no pescoço, peito, pernas, ou qualquer outra parte da pele (revezando o local a cada vez para evitar danos à pele) duas - 20 vezes pordia.
O processo é continuado até que o acidente vascular cerebral seja curado (talvez ao longo da vida.
Exemplo 53. Prevenção do infarto cardíaco.
Para pessoas com alto risco de desenvolver infarto cardíaco, tais como pessoas com sobrepeso, pessoas tendo um irmão gêmeo, ou um ir- | mão com infarto cardíaco, pessoas que tem histórico familiar de infarto car- díaco, pessoas com genes mutantes relacionados ao infarto cardíaco, cerca de 0,3 ml de 8 % de acetilsalicilato de dietilaminoetila.
O HCl em 25% de etanol é pulverizado para qualquer parte da pele do corpo (girando o local a cadavez para evitar danos para a pele) uma ou duas vezes por dia.
Exemplo 54 Atividade anti-hipertensiva A) acetilsalicilato de dietilaminoetila. ácido cítrico (sal de ácido cítrico de acetilsalicilato de dietilaminoetila) Vinte ratos espontaneamente hipertensivos (SLAC/SHR, 19 se- —“manas de idade, 300-350g) foram divididos em 2 grupos aleatoriamente.
No grupo A, água pura (0,5 ml) foi aplicada à pele traseira do rato (-5 cm?, o pêlo foi cortado) uma vez por dia por 6 semanas.
No grupo B, 50 mg/kg de sal de ácido cítrico de acetilsalicilato de dietilaminoetil (10% em água) foi aplicado à pele traseira do rato (-5 cm?, o pelo foi cortado) uma vez por dia. .- 15 Os resultados foram mostrados na tabela 54a.
Os resultados mostraram que a HPC de acetilsaliclato de dietilaminoetil tiveram atividade anti- - hipertensiva muito forte.
Tabela 54a.
Atividade anti-hipertensiva do acetilsalicilato de dietilaminoetila. ácido cítrico Pressão sanguínea (mmHg) Pressão sanguínea (mmHg) (semana O) (semana 2 a semana 6) Sistólica diastólica Sistólica diastólica Grupo À 181,4+16,7/ 115,2+15,1 183,1+15,7 116,2+13,3 Grupo B 184,6+15,1 118,2+13,1 115,4+14,6 83,5+12,1 B) Atenolol sal HCl A pressão sanguínea dos pacientes com anti-hipertensão foi controlada pela administração trasndermicamente de 100 mg de sal HCI a- S tenolol em 1 ml de água pura por dia sem efeito colateral de hipotensão. 20 - pacientes com hipertensão foram divididos em 2 grupos.
O grupo A foi o grupo de controle (n=10, 1 ml! de água foi administrado ao tórax dos pacien- tes uma vez por dia) e grupo B foi o grupo tratado com atenolol (n=10, 100 mg de sal HCl de atenolol foi administrado ao tórax dos pacientes uma vez por dia). Os resultados foram mostrados na tabela 54b. |
Tabela 54b. Efeito anti-hipertensivo da HPC de atenolol através da adminis- tração transdérmica Pressão sanguínea (mmHg) — Pressão sanguínea(mmHg) (antes do tratamento) (2 semanas após o trata- mento) Grupo À 162+27/110+21 163+28/113+23 Grupo B 160+22/110+20 128+15/81+12 Exemplo 55. Tratamento de hipertensão. Cerca de 0,8 ml de 8 % acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI em25% etanol é pulverizado ao pescoço, tórax, pernas, ou qualquer outra parte da pele (girando o local a cada vez para evitar dano para a pele) duas vezes por dia. O processo é continuado até a hipertensão ser curada (talvez a vida toda). Exemplo 56. Tratamento da hipertensão. Cerca de 1 ml de 10 % de atenolol em 25% de etanol (pH é ajus- : tado para 4-7 com HCI) é pulverizado ao pescoço, tórax, pernas, ou qualquer outra parte da pele (girando o local a cada vez para evitar dano para a pele) - duas vezes por dia. Exemplo 57. Prevenção da hipertensão.
Para pessoas com alto risco de desenvolver hipertensão, tais como pessoas com sobrepeso, pessoas tendo um irmão gêmeo, ou um ir- mão com hipertensão, pessoas que têm histórico familiar de hipertensão, pessoas com genes mutantes relacionados ao hipertensão, cerca de 0,5 ml de 8% de acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI em 25% de etanol é pulveri- zado para qualquer parte da pele do corpo (girando o local a cada vez para evitar danos para a pele) uma ou duas vezes por dia.
. Exemplo 58. Tratamento da esclerose lateral amiotrófica (ALS), distrofia muscular oculofaringeal (OPMD), distrofia miotônica (MD), distrofia muscular . de Duchenne (DMD), polimiosite (PM), dermatomiosite (MD), miosite de cor- podeinclusão (IBM), e outros distúrbios musculares. A patogênese da morte celular na esclerose lateral amiotrófica (ALS) pode envolver a excitotoxicidade mediada por glutamato, dano oxida- tivo, e apoptose. A ciclo-oxigenase-2, presente nos neurônios da espinha e | astrócitos, catalisa a síntese da prostaglandina Ez A prostaglandina E,z esti- mula a liberação do glutamato dos astrócitos, enquanto que a ciclo- oxigenase-2 também desempenha uma papel chave na produção de citoci- nas pró-inflamatórias, espécies de oxigênio reativas, e radicais livres. O tra- tamento com um inibidor de ciclo-oxigenase-2 seletivo, celecoxib, inibiu a- centuadamente a produção de prostaglandina Ez nas mudulas espinhais de camundongos ALS. O tratamento com celecoxib atrasou significativamente o início da fraqueza e perda de peso e prolongou a sobrevivência em 25%. As mudulas espinhais dos camundongos ALS tratados mostraram preservação significativa dos neurônios espinhais e diminuiu a astrogliose e ativação mi- croglial (Merit. E, Cudkowicz, et al., Annals of neurology, 52, 771-778, 2002). Estes resultados sugerem que a inibição da ciclo-oxigenase-2 pode benefíici- ar pacientes com ALS. As HPCs de NSAIAs na presente divulgação podem penetrar a pele e barreiras da membrana celular do nervo em taxas muito — 15 altas(amaioria do NSAIAs não pode penetrar as células do nervo eficiente- mente) e podem ser administradas transdermicamente sem machucar o trato - Gl, então estas HPC são agentes muito promissores para o tratamento da esclerose Jateral amiotrófica (ALS), distrofia muscular oculofaringeal (OPMD), distrofia miotônica (MD), Distrofia muscular de Duchenne (DMD), — polimiosite (PM), dermatomiosite (DM), miosite de corpo de inclusão (IBM), e outros distúrbios musculares.
Para o tratamento da esclerose lateral amiotrófica (ALS), distro- fia muscular oculofaringeal (OPMD), distrofia miotônica (MD), distrofia mus- cular de Duchenne (DMD), polimiosite (PM), dermatomiosite (DM), miosite de corpo de inclusão (IBM), e outros distúrbios musculares, cerca de 0,8 ml . de 8% acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI em 25% etanol é pulverizado ao pescoço, tórax, pernas, ou qualquer outra parte da pele (girando o local a - cada vez para evitar dano para a pele) duas vezes por dia. . Exemplo 59. Prevenção da esclerose lateral amiotrófica (ALS), distrofia —muscular oculofaringeal (OPMD), distrofia miotônica (MD), distrofia muscular de Duchenne (DMD), polimiosite (PM), dermatomiosite (DM), miosite de cor- po de inclusão (IBM), e outros distúrbios musculares. |
Para pessoas com alto risco de desenvolver esclerose lateral amiotrófica (ALS), distrofia muscular oculofaringeal (OPMD), distrofia miotô- nica (MD), distrofia muscular de Duchenne (DMD), polimiosite (PM), derma- tomiosite (DM), miosite de corpo de inclusão (IBM), e outros distúrbios mus- culares, tais pessoas tendo um irmão gêmeo, ou um irmão com qualquer uma ou mais destas doenças, pessoas que tem histórico familiar de qualquer uma ou mais destas doenças, pessoas com genes mutantes relacionados ao qualquer uma ou mais destas doenças, cerca de 0,5 ml! de 8 % acetilsalicila- to de dietilaminoetila .HCI em 25% etanol é pulverizado para qualquer parte da pele do corpo (girando o local a cada vez para evitar danos para a pele) uma ou duas vezes por dia Exemplo 60. Atividade antiperda de cabelo e calvície de acetilsalicilato de dietilaminoetila sal HC.
Trinta ratos carecas experimentais Dundee lesionais (DEBR) fo- . 15 ram alocados em 3 grupos.
Os ratos do grupo A (n=10) receberam 2 ml de água pura no corpo todo uma vez por dia por 10 semanas.
Os ratos do gru- . po B (n=10) receberam 50 mg/kg de ácido cítrico de acetilsalicilato de dieti- laminoetila (1% em água pura) no corpo todo uma vez por dia por 10 sema- nas.
O grupo C (n=10) recebeu a ciclosporina A administrada oralmente (CsA) (10 mg/kg diariamente) por 10 semanas.
No grupo de controle não tratado A, nenhum crescimento de cabelo foi visto como um resultado de aplicação do veículo e a queda de cabelo continuou.
No grupo B tratado com ácido cítrico de acetilsalicilato de dietilaminoetila, o cabelo cresceu nova- mente por todo o corpo com 2 a 4 semanas.
No grupo C de CsA oral, o ca- belocresceu por todo o corpo com 2-4 semanas a uma taxa muito mais bai- . xa (-40%) daquele grupo B.
Exemplo 61. Tratamento da calvície. - Cerca de 0,3 ml de 8 % acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI em 25% de etanol é pulverizada na pele do topo da cabeça um ou duas ve- zes por dia.
O proceso é contínuo até a calvície ser curada (talvez a vida toda). Exemplo 62. Tratamento da perda de cabelo. |
Cerca de 0,3 ml de 8 % de acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI em 25% etanol é pulverizada na pele do topo da cabeça uma ou duas vezes por dia. O proceso é contínuo até perda de cabelo ser curada (talvez a vida toda).
Exemplo 63. Atividade antivitiigo de acetilsalicilato de dietilaminpropila sal HCl.
20 galinhas Smyth (modelos animais de vitiligo) foram alocadas em 2 grupos. As galinhas do grupo A (n=10) receberam 1 ml! de água pura nas lesões descoloridas uma vez por dia por 10 semanas. As galinhas Smy- thdo Grupo B (n=10) receberam 50 mg/kg de ácido cítrico de acetilsalicilato de dietilaminoetil (5% em água pura) nas lesões descoloridas uma vez por dia por 10 semanas, No grupo de controle não tratado A, as lesões foram piores e a perda de pena continuou. No grupo B tratado com ácido cítrico de acetilsalicilato de dietilaminoetila, nas lesões descoloridas desapareceram e .- 15 aspenascresceram novamente com 3 a 6 semanas.
Exemplo 64. Tratamento de vitiligo.
- Cerca de 0,8 ml de 8 % acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI em 25% de etanol é pulverizado na pele ou cabelo com vitiligo duas vezes por dia. O proceso é contínuo até o vitiligo ser curado (talvez ao longo da vida) Exemplo 65. Prevenção do vitiligo.
Para pessoas com alto risco de desenvolver vitiligo, como pes- soas tendo um irmão gêmeo, ou um irmão com vitiligo, pessoas que têm his- tórico familiar de vitiligo, pessoas com genes mutantes relacionados ao vitili- go, cercade0,3mlde 8% acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI em 25% de . etanol é pulverizado para qualquer parte da pele do corpo (girando o local a cada vez para evitar danos para a pele) uma ou duas vezes por dia.
- Exemplo 66. Atividade da doença anti-Alzheimer do acetilsalicilato de dieti- laminopropila.HCI testado com o modelo de camundongo Tg2576 da doença de Alzheimer.
Mecanismos inflamatórios têm sido propostos como importantes mediadores na cascata patogênica da doença de Alzheimer (McGeer PL, |
McGeer EG.
The inflammatory response system of brain implications for the : therapy of Alzheimer and other neurodegenerative diseases.
Brain Res.
Rev., 1995; 21: 195-218). No estudo por in't Veld et al. (the New England Journal of Medicine, 2001; 345, 1515), eles seguiram quase 7000 pessoas em risco da doença de Alzheimer por aproximadamente sete anos.
Seus resultados sugeriram que as NSAIAs podem reduzir o risco relativo para a- queles que o uso cumulativo das NSAIAs foi pelo menos dois anos, e dois ou mais anos antes no início da demência.
Se a capacidade neuroprotetora das NSAIAs parar nos anos justamente antes no início da demência, então estes compostos não ofereceriam proteção contra a progressão entre a mai- oria das pessoas com o estágio prodromal das doenças.
Acredita-se que a razão para isso é que os tecidos em torno das células nervosas danificadas formarão cicatrizes para proteger as células nervosas de envelhecimento adicional, A maioria da NSAIAs tem taxas de penetração de barreiras de cé- — 15 rebro-sangue e célula nervosa muito baixas e não podem penetrar a barreira da cicatriz.
As HPCs na presente divulgação tem taxas de penetração nas - barreiras da pele, sangue-cérebro, membrana celular nervosa, e de cicatriz muito altas e são agentes muito promissores para o tratamento da doença de Alzheimer, doença de Parkinson, e outras doenças neurodegenerativas progressivas.
A patologia da doença de Alzheimer (AD) mostra uma correlação significativa entre a conformação do peptídeo B-amiloide (ABP) e a gravidade Clínica da demência.
Por muitos anos, os esforços tem sido focados no de- senvolvimento de inibidores da formação de B-amiloide (AB) e seus efeitos —neurotóxicos relacionados.
Para determinar o efeito do acetilsalicilato de die- . tilaminopropila.
HC! no acúmulo in vivo de AB, acetilsalicilato de dietilamino- propila foi administradotransdermicamente, HCl (50mg/kg em água) ao mo- - delo de camundongo Tg2576 de AD durante 2 meses resultou em uma re- dução significativa, não sobreposta 70 a 80% no número de placas senis, uma das marcas registradas patológicas da AD.
Camundongos transgênicos fêmeas de três meses de idade com superexpressão do gene da APP hu- mana com a mutação sueca que causa AD famiílial (linhagem Tg2576) foram
| utilizados para testar os efeitos de dietilaminopropil acetilsalicilato.HCI in vi- ' vo.
Vinte camundongos Tg2576 foram divididos em 2 grupos.
No Grupo À (n=10), 0,2 ml de água pura foram aplicados por via transdérmica ao dorso de camundongo uma vez por dia durante por 2 meses.
No Grupo B (n=10), 50 mg/kg de dietilaminopropil acetilsalicilato.HCI em 0,2 mL de água pura foram aplicados ao dorso de camundongos uma vez por dia durante 2 me- ses.
Em seguida, os animais foram sacrificados e seus cérebros foram reti- rados para análise.
Para a análise AB, hemicérebros foram homogeneizadas em Dounce em ácido fórmico a 70% em 150 mg de tecido/mL de solução de ácido fórmico.
Homogenatos foram transferidos para uma ultracentrífuga re- frigerada e foram, então, centrifugados a 100.000 g por 1 hora a 4ºC.
Sobre- nadantes foram coletados e neutralizados com tampão de neutralização de ácido fórmico (1,0 M base Tris, 0,5 M NaH2PO,, e 0,05% de NaN; 1:20) pa- ra quantificação AB por ELISA.
ARA0 e ARA2Z foram analisados por ELISA. . 15 Quatroexperimentos individuais foram realizados.
Para comparação entre os estudos, os valores de um estudo individual foram normalizados utilizando os : valores obtidos para os animais controle incluídos em cada estudo.
Os valo- res representam a média + EP para o número n mostrado, após a normaliza- ção, conforme mostrado na Tabela 66a.
O tratamento transdérmico do ace- tilsaliclato de dietilaminopropíila.HCI (50mg/kg) resultou em uma redução significativa (70%) na concentração de ARA2 no cérebro.
Tabela 66a.
O efeito de acetilsalicilato de dietilaminopropila.HCI na concen-
tração de ARA2. Grupo Controle (água pura) —acetilsalicilato de dieti- laminopropila.HC! (50mg/Kkg) . Concentração de AR42 7,8 +0,4 2,3+0,3 (pmol/g de tecido) . Estudos no modelo de camundongos Tg2576 indicaram que, administrados por via transdérmica, 50mg/kg de acetilsalicilato de dietilami- nopropila.HCI resultam em uma redução significativa (70%) da quantidade de ABR detectado nos cérebros destes animais em 2 meses de administra- ção,para determinar se a administração transdérmica de acetilsalicilato de dietilaminopropil.
HCI tem consequências funcionais benéficas, testamos 2 | meses de acetilsalicilato de dietilaminopropila.HCI (50 mg/kg) no modelo 7 transgênico para a doença de Alzheimer, em que camundongos desenvol- vem déficits de aprendizagem conforme a amiloide se acumula. Os resulta- dos mostraram que acetilsalicilato de dietilaminopropila.HCI protegeu ca- mundongos transgênicos dos déficits de aprendizagem e de memória rela- cionadas à idade que normalmente ocorrem neste modelo de camundongo para a doença de Alzheimer. No grupo tratado com acetilsalicilato de dieti- laminopropila.HCI (50mg/Kkg), todos os camundongos tiverem desempenho soberbo no teste do labirinto aquático de braço radial da memória de traba- lhoe camundongos transgênicos não tratados mostram déficits de memória. Os camundongos transgênicos tratados com acetilsalicilato de dietilamino- propila.HCI apresentaram desempenho cognitivo superior ao dos camun- dongos transgênicos controle e, finalmente, tiveram desempenho tão bom quanto o de camundongos não transgênicos. Esta abordagem terapêutica - 15 pode,assim, prevenir e tratar a demência de Alzheimer. Exemplo 67. Tratamento da doença de Alzheimer e outras doenças neuro- . degenerativas. Cerca de 0,8 mL de acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI a 8% em etanol a 25% são pulverizados na pele ou cabelo com vitiligo duas vezes pordia. O processo é continuado até que o vitiligo esteja curado (talvez ao longo da vida).
Exemplo 68. Prevenção da doença de Alzheimer e outras doenças neurode- generativas progressivas Para pessoas com alto risco de desenvolver doença de Alzhei- mere outras doenças neurodegenerativas progressivas, tais como pessoas . com um irmão gêmeo, ou irmão com doença de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas progressivas, pessoas que têm histórico familiar de do- - ença de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas progressivas, pes- soas com genes mutantes relacionados à doença de Alzheimer e outras do- enças neurodegenerativas progressivas, cerca de 0,3 ml de acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI a 8% em etanol a 25% são pulverizados sobre a pele de qualquer parte do corpo (girando o local a cada vez para evitar danos | para a pele) uma ou duas vezes por dia.
Í Exemplo 69. Atividade de doença anti-Parkinson de acetilsalicilato de dieti- laminoetila .sal HCI foi testada com camundongos de doença de Parkinson induzida por MPTP.
Trinta camundongos C57/BL6 machos (24-26 9) foram divididos em 3 grupos. Camundongos do grupo A foram injetados ip com carboximetil- celulose de sódio a 0,4% (15 mL/kg por dia) durante 7 dias. Camundongos dos grupos B e C foram injetados ip com N-metil-4-Fenil-1,2,3,6-tetra- hidropiridina (MPTP, 30 mg/kg por dia) durante 7 dias. Os camundongos fo- ram divididos em 2 grupos. Nos grupos A e B, 0,1 mL de água pura foi apli- cado por via transdérmica no pescoço de camundongo uma vez por dia por 14 dias. No Grupo C, 30mg/kg de sal de acetilsalicilato de dietilaminoetila HCl em 0,1 mL de água foram aplicados por via transdérmica no pescoço de camundongos uma vez por dia por 14 dias. Todos os camundongos foram . 15 sacrificados após o último tratamento e os tecidos do cérebro foram rapida- mente congelados a -80ºC. O conteúdo de dopamina (DA) no corpo estriado foi determinado com espectrofluorfotômetro (Aex= 310 nm, Aem =390 nm, RF- 5000), 5-HT (Ac=355 nm, Aem 2495 nm), e noradrenalina (NA) (As2400 nm, Em 2500 nm). O teor de malondialdeido (MDA) na SN foi medido com a rea- ção do ácido tiobarbitúrico para indicar o LPO e o teor de glutationa (GSH) na substância negra (SN) foi baseado na determinação de ácido ditionítro- benzônico (DTNB). O teor de GABA e Glu no corpo estriado e SN foi mos- trado pelo analisador automático de aminoácidos de alto desempenho. Os resultados foram mostrados na tabela 69a. Efeitos do acetilsalicilato de dieti- laminoetila. ácido cítrico sobre o teor de DA, NA e 5-HT. O teor de DA, NA e . 5-HT no corpo estriado diminuiu significativamente no grupo MPTP em com- paração com o grupo controle (P<0,05, n= 10). O ácido cítrico de acetilsalici- . lato de dietilaminoetila (30 mg/kg por via transdérmica) aumentou os teores de DA, NA e 5-HT comparados com o grupo modelo (P<0,05, n= 10) (Tabela 69a). Tabela 69a. Efeitos do ácido cítrico de acetilsalicilato de dietilaminoetita so- bre a concentração de DA, NA e 5-HT no corpo estriado de camundongos | com DP induzida por MPTP. n=10. Média+DP. "P<0,05 X o grupo de contro- ' le. ºP<0,05 versus grupo MPTP. Grupo DA NA 5-HT ung/g de tecido úmido MPTP + água 515103 419+57 248+22 MPTP + acetilsalicilato de dietilami- 817+89 602+55 302+29 noetila (30 mg/kg) Efeitos de acetilsalicilato de dietilaminoetila. ácido cítrico sobre o teor de MDA e GSH.
O nível de GSH nigral no grupo modelo foi muito reduzido (P<0,01, n=10) e o teor de MDA nigral foi aumentado em comparação com aqueles do grupo controle (P<0,01, n=10). O ácido cítrico de acetilsalicilato de dietilaminoetila diminui acentuadamente o nível de MDA ao mesmo tem- po em que aumentou relativamente o nível de GSH no modelo de DP -— 10 (P<0,01,n=10). Os resultados foram mostrados na tabela 69b. Tabela 69b. Efeitos de acetilsalicilato de dietilaminoetila. ácido cítrico sobre a - concentração de GSH (pg/g de proteína) e MDA (umol/g de proteína) na substância nigra de camundongos com PD induzida por MPTP. n=10. Média + SD. P <0,01 X grupo controle P<0,01 X grupo MPTP. Grupo GSH MDA Controle 152+12 13+3 MPTP + água 101 + 17 21+4 MPTP + acetilsalicilato de dietilaminoetila 143 +13 14+4 (30 mg/kg) Efeitos de de acetilsalicilato de dietilaminoetila. ácido cítrico so- bre o teor de GABA e Glu. - MPTP aumentou acentuadamente o nível de GABA no corpo es- triado (P<0,01, n=10), ao mesmo tempo em que diminuiu GABA na SN ' (P<0,05, n=10) em comparação com o grupo controle, que foram revertidos pelo acetilsalicilato de dietilaminoetila.ácido cítrico (30 mg/kg). Entretanto, modafinila não alterou o aumento da liberação de Glu nigroestriatal induzida por MPTP (Tabela 69c). Tabela 69c. Efeitos de acetilsalicilato de dietilaminoetila. ácido cítrico sobre a | concentração de GABA (umol/g de tecido úmido) e Glu no corpo estriado e ' substância nigra de camundongos com PD induzida por MPTP. n=10. Média + PD.
P<0,01 versus grupo de controle.
P>0,05, P<0,05, P<0,01 versus gru- po MPTP.
Grupo Substância nigra Corpo estriado GABA Glu GABA Glu Controle 5,1+0,5 2. + 4/7+1,7 241+26
MPTP + água 2,2+0,4 5º 8BA4+1,7 33,2+4,5 MPTP + acetilsaliclato — 4,7 +0,5 295+ 4/,9+16 26,5+2,7 de dietilaminoetila (30 2,4 mg/kg)
5 Os resultados mostraram que o teor de NA e 5-HT no corpo es- triado dos camundongos MPTP foram acentuadamente inferiores àqueles dos camundongos normais e o acetilsalicilato de dietilaminoetila aumentou
: os níveis de DA, NA e 5-HT no corpo estriado.
Isto pode melhorar ou rever- ter o progresso da doença de Parkinson.
Nossos resultados também mostra- - 10 ramqueo acetilsalicilato de dietilaminoetila inibiu a liberação de GABA no corpo estriado no modelo de PD.
Em conclusão, o acetilsalicilato de dietila- minoetila preveniu a neurotoxicidade de MPTP através da antioxidação e modulação de NA e 5-HT de corpo estriado e atividade GABAérgica nigros- triada.
Assim o acetilsalícilato de dietilaminoetila pode ser um agente neuro- protetor valioso para o tratamento da doença de Parkinson.
Exemplo 70. Tratamento da doença de Parkinson e doenças relacionadas Cerca de 0,8 ml de 8 % acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI em 25% etanol é pulverizado no pescoço, face ou qualquer parte da pele do . corpo duas vezes por dia.
O proceso é contínuo até a doença ser curada (talvezavidatoda) . Exemplo 71. Prevenção da doença de Parkinson e doenças relacionadas Para pessoas com alto risco de desenvolver doença de Parkin- son e doenças relacionadas, como as pessoas tendo um irmão gêmeo, ou irmão com doença de Parkinson e doenças relacionadas, pessoas que tem histórico familiar de doença de Parkinson e doenças relacionadas, pessoas | com genes mutantes relacionados à doença de Parkinson e doenças rela- í cionadas, cerca de 0,3 ml de 8 % de acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI em 25% etanol é pulverizado para qualquer parte da pele do corpo (girando o local a cada vez para evitar danos para a pele) uma ou duas vezes por dia. Exemplo 72. Atividade antiglaucoma de acetilsalicilato de dietilaminoetila HCl.
A capacidade do acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI para re- duzir a pressão intraocular (IOP) foi avaliada em gatos com hipertensão ocu- lar produzida por trabeculoplastia a laser feita anteriormente. A IOP foi de- terminada com um pneumatonômetro após leve anestesia da córnea com proparacaína diluída. CAtorze gatos foram divididos em 2 grupos. A IOP de linha de base foi determinada antes do tratamento com a solução aquosa de composto teste. No Grupo A, 0,5 mL de água foram aplicados por via trans- dérmica na área ao redor dos olhos (fora) de gatos duas vezes por dia, du- — 15 rante 10 dias, No Grupo B, 30 mg/kg de acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI foram aplicados na área ao redor dos olhos (fora) de gatos duas vezes % por dia, durante 10 dias. Os resultados mostrados na Tabela 72 mostraram que o acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCIl em HPC apresentou forte ativi- dade antiglaucoma no modelo animal.
Tabela72: Redução da pressão intraocular por acetilsalicilato de dietilami- noetila HCI.
. O acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI mostrou atividade anti- glaucoma muito forte no modelo animal. - Exemplo 73. Tratamento do glaucoma.
Cerca de 0,3 mL de acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI a 8% em etanol a 25% são aplicados sobre a pele perto dos olhos duas vezes por dia. O processo é contínuo até o glaucoma estar curado (talvez ao longo da vida).
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Exemplo 74. O tratamento para catarata ' Cerca de 0,3 mL de acetilsalicilato de dietilaminoetila HCl a 8% em etanol a 25% são aplicados sobre a pele perto dos olhos duas vezes por dia. O processo é contínuo até a catarata estar curada (talvez ao longo da vida). Exemplo 75. Prevenção da catarata.
Para pessoas com alto risco de desenvolver catarata, como pes- soas com um irmão gêmeo ou irmão com catarata, pessoas que tem históri- co familiar de catarata, pessoas com genes mutantes relacionados à catara- ta, cerca de 0,3 mL de acetilsalicilato de dietilaminoetila HCI a 8% em etanol a 25% são aplicados sobre a pele próxima aos olhos uma ou duas vezes por dia. Exemplo 76. HPCs de NSAIAs aumentam a expectativa de vida de camun- dongos. 2 15 NSAIAs não são muito eficazes para o tratamento das condições acima descritas ou têm efeitos colaterais graves, porque eles não podem - penetrar a membrana celular, especialmente as células do cérebro e células nervosas, de forma muito eficaz e permanecer na circulação geral por muito tempo, assim, a maioria dos fármacos será metabolizada pela mucosa intes- tinal, fígado, rim e pulmão antes de chegar ao "sítio de ação”. Esta situação não apenas produz efeito farmacológico muito baixo, mas também causa carga tóxica na mucosa intestinal, fígado, rins, pulmões e outras partes do corpo. HPCs na presente divulgação são capazes de penetrar por barreiras biológicas são mais eficazes que os fármacos principais. Alguns décimos ou centésimos da dosagem normal de fármaco são necessários e muito menos ' efeitos colaterais serão causados. Isso beneficiará não só a distribuição de fármaco transdérmico, mas também qualquer sistema de distribuição de - fármaco (tais como oral, subcutâneo, intramuscular, por inalação e nasal) e pode tratar muitas condições melhor do que elas podem ser tratadas por seus respectivos fármacos principais e até mesmo algumas condições que não podem ser tratadas por seus respectivos fármacos principais.
Aumento de inflamação e metabolismo lento são considerados | dois principais contribuintes para o processo de envelhecimento humano e ' animal. HPCs de aspirina e de outros NSAIAs que podem penetrar uma ou mais membranas biológicas e mostram atividade anti-inflamatória muito forte devem aumentar a expectativa de vida dos animais.
Sessenta camundongos (10 semanas de idade, 30,3+3,5 g) fo- ram divididos nos grupos A e B. No Grupo A (n=30), 0,05 mL de água desti- lada (-2cm?) foi aplicado ao dorso de camundongo uma vez por dia. No Grupo B (n=30), 0,5 mg de ácido cítrico de acetilsalicilato de dietilaminoetila (a HPC da aspírina) em 0,05 mL de água (10%) foram aplicados no dorso de camundongos (-2cm?) uma vez por dia. Os resultados mostraram que a HPC de aspirina aumentou em 27% a expectativa de vida de camundongos (Tabela 76). Tabela 76. Efeito antienvelhecimento do ácido cítrico de acetilsalicilato de dietilaminoetila que foi administrado por via transdérmica Expectativa de vida (mês) . Grupo À 30,2+4,2 Grupo B 38,2+4,6 5 Exemplo 77. O tratamento para antienvelhecimento e aumento da expectati- va de vida Cerca de 0,4 mL de acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI a 8% em etanol a 25% é borrifado sobre a pele de qualquer parte do corpo duas vezes por dia. O processo é continuado ao longo da vida. Exemplo78. Tratamento da doença de Crohn e outras doenças autoimunes. Cerca de 0,7 mL de acetilsalicilato de N N-dietilaminoetila .HCI a 8% em etanol a 25% são borrifados em torno do ânus, abdômen, ou qual- quer parte do corpo duas vezes por dia. O tratamento é continuado até que : as condições desapareçam (pode ser ao longo da vida). Exemplo79. Prevenção da doença de Crohn e outras doenças autoimunes. Para pessoas com alto risco de desenvolver doença de Crohn e outras doenças autoimunes, como pessoas com um irmão gêmeo ou irmão com doença de Crohn e outras doenças autoimunes, pessoas que tem histó- rico familiar de doença de Crohn e outras doenças autoimunes, pessoas com genes mutantes relacionados à doença de Crohn e outras doenças au- | toimunes, cerca de 0,3 mL de acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI a 8% Í em etanol a 25% são pulverizados sobre a pele de qualquer parte do corpo (girando o local a cada vez para evitar danos para a pele) uma ou duas ve- zes por dia Exemplo80. Tratamento do hipertiroidismo Cerca de 0,7 mL de acetilsalicilato de N, N-dietilaminoetila .HCI a 8% em etanol a 25% é borrifado no pescoço ou em qualquer parte do corpo duas vezes por dia.
O tratamento é continuado até que a condição de hiperti- roidismo desapareça (pode ser ao longo da vida). Exemplo81. Prevenção do hipertiroidismo Para pessoas com alto risco de desenvolver hipertiroidismo, co- mo pessoas com um irmão gêmeo ou irmão com hipertiroidismo e outras doenças autoimunes, pessoas que têm histórico familiar de hipertiroidismo e outras doenças autoimunes, pessoas com genes mutantes relacionados ao -— 15 hipertiroidismo e outras doenças autoimunes, cerca de 0,3 mL de acetilsalici- lato de dietilaminoetila .HCI a 8% em etanol a 25% é pulverizado sobre a - pele de qualquer parte do corpo (girando o local a cada vez para evitar da- nos para a pele) uma ou duas vezes por dia Exemplo 82. Tratamento da inflamação hepática autoimune, fibrose e/ou cirrose hepática Cerca de 0,7 mL de acetilsalicilato de N N-dietilaminoetila .HCI a 8% em etanol a 25% é borrifado no abdômen, ou qualquer parte do corpo duas vezes por dia.
O tratamento é continuado até que as condições de in- flamação hepática autoimune, fibrose e/ou cirrose hepática desapareçam (pode ser portoda a vida). ' Exemplo 83. Prevenção da inflamação hepática autoimune, fibrose e/ou cir- rose hepática - Para pessoas com alto risco de desenvolver inflamação hepática autoimune, fibrose e cirrose hepática, tais como pessoas com um irmão gê- meo ouirmão com inflamação hepática autoimune, fibrose e/ou cirrose he- pática, pessoas que têm histórico familiar de inflamação hepática autoimune, fibrose e/ou cirrose hepática, pessoas com genes mutantes relacionados à | inflamação hepática autoimune, fibrose e/ou cirrose hepática, cerca de 0,3 Í mL de acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI a 8% em etanol a 25% é pulve- rizado no abdômen ou na pele de qualquer parte do corpo (girando o local a cada vez para evitar danos para a pele) uma ou duas vezes por dia.
Exemplo84. Tratamento da fibrose cística, fibrose pulmonar, fibrose do pân- creas, fibrose do baço, fibrose gastrointestinal e outras fibroses de órgãos Cerca de 0,7 mL de acetilsalicilato de N,N-dietilaminoetila .HCI a 8% em etanol a 25% é pulverizado sobre a pele próxima aos órgãos afeta- dos ou qualquer parte do corpo duas vezes por dia.
O tratamento é continu- ado até que a fibrose cística, fibrose pulmonar, fibrose do pâncreas, fibrose do baço, fibrose gastrointestinal, e outras condições de fibrose de órgãos desapareçam (pode ser ao longo da vida). Exemplo 85. Prevenção da fibrose cística, fibrose pulmonar, fibrose do pân- creas, fibrose do baço, fibrose gastrointestinal e outras fibroses de órgãos. 215 Para pessoas com alto risco de desenvolver fibrose cística, fi- brose pulmonar, fibrose do pâncreas, fibrose do baço, fibrose gastrointestinal - e outras fibroses de órgãos, tais como pessoas com um irmão gêmeo ou irmão com fibrose cística, fibrose pulmonar, fibrose do pâncreas, fibrose do baço, fibrose gastrointestinal e outras fibroses de órgãos, pessoas que têm histórico familiar de fibrose cística, fibrose pulmonar, fibrose do pâncreas, fibrose do baço, fibrose gastrointestinal, e outras fibroses de órgãos, pesso- as com genes mutantes relacionados à fibrose cística, fibrose pulmonar, fi- brose do pâncreas, fibrose do baço, fibrose gastrointestinal, e outras fibroses de órgãos, cerca de 0,3 mL de acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI a 8% em etanola25% é pulverizado sobre a pele de qualquer parte do corpo (gi- : rando o local a cada vez para evitar danos para a pele) uma ou duas vezes por dia. - Exemplo 86. Tratamento da litiase biliar A litiase biliar de colesterol se desenvolve quando a bile contém muito colesterol e sais biliares insuficientes.
A inflamação do duto biliar pode desempenhar um papel muito importante na formação de cálculos biliares.
As HPCs de NSAIAs podem diminuir os níveis de lipídeos no sangue e têm | atividade anti-inflamatória.
Um dos tratamentos da litiase biliar é: cerca de 1 0,7 ml de N, N-acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI a 8% em etanol a 25% é borrifado no abdômen, ou qualquer parte do corpo duas vezes por dia.
O tratamento é continuado até que os cálculos biliares desapareçam.
Exemplo87. Tratamento da queratose actínica Cerca de 0,7 mL de N N-acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI a 8% em etanol a 25% é pulverizado sobre a pele com queratose actínica ou qualquer parte do corpo duas vezes por dia.
O tratamento é continuado até a queratose actínica estar curada.
Exemplo 88. Prevenção da queratose actínica Para pessoas com alto risco de desenvolver queratose actínica, tais como pessoas com um irmão gêmeo ou irmão com queratose actínica, pessoas que trabalham muito tempo em ambiente externo, cerca de 0,4 mL de acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI a 8% em etanol a 25% é pulveriza- do sobre a pele de qualquer parte do corpo (girando o local a cada vez para | evitar danos para a pele) uma ou duas vezes por dia - Exemplo 89. Tratamento das lesões vasculares anormais da pele, marcas de nascença, pintas (nevos), marcas na pele, manchas de envelhecimento (manchas de fígado) e outros distúrbios da pele Cerca de 0,7 mL de acetilsalicilato de N,N-dietilaminoetila .HCI a 8% em etanol a 25% é borrifado na pele afetada ou em qualquer parte do corpo duas vezes por dia.
O tratamento é continuado até que os distúrbios da pele estejam curados.
Exemplo 90. Tratamento da rinite alérgica (alergias nasais), olhos alérgicos, eczema alérgico (dermatite atópica), urticária, choque alérgico (anafilaxia ou choque anafilático) e/ou outras alergias (que podem ser causadas por pó- lens, ácaros, fungos, caspas, alimentos, fármacos e/ou outros alérgenos) - Cerca de 0,7 mL de acetilsalicilato de N,N-dietilaminoetila .HCI a 8% em etanol a 25% é borrifado nas áreas afetadas ou em qualquer parte do corpo duas vezes por dia.
O tratamento é continuado até que a rinite alérgica (alergias nasais), olhos alérgicos, eczema alérgico (dermatite atópica), urti- cária, choque alérgico (anafilaxia ou choque anafilático) e/ou outras alergias |
(que podem ser causadas por pólens, ácaros, fungos, caspas, alimentos, 7 fármacos e/ou outros alérgenos) esteja curada. Exemplo 91. Tratamento para uma vida mais longa e saudável Cerca de 0,4 ml de 8% acetilsalicilato de N,N-dietilaminoetila HC! emetanola25% é pulverizado em qualquer parte do corpo duas vezes por dia. O tratamento é continuado por toda a vida. Exemplo 92. Tratamento da acne, acne cística, protuberâncias avermelha- das ou com pus, comedões, pápulas, pústulas, nódulos, cistos epidermoi- des, queratose pilar e outras doenças de pele.
Cerca de 0,5 ml de 8% acetilsalicilato de N,N-dietilaminoetila.HC] em etanol a 25% é pulverizado na pele afetada ou qualquer parte do corpo duas vezes por dia. O tratamento é continuado até que a acne, acne cística, protuberâncias avermelhadas ou com pus, comedões, pápulas, pústulas, nódulos, cistos epidermoides, queratose pilar e outras doenças de pele se- — 15 jamcuradas. Exemplo 93. Tratamento de flacidez da pele, rugas, pés de galinha, man- “ Chas cor de carne na pele, rosácea, pele pós-tratamento e outras doenças da pele. Cerca de 0,7 ml de 8% acetilsalicilato de N,N-dietilaminoetila. HC! em etanol a25% é pulverizado na pele afetada ou qualquer parte do corpo duas vezes por dia. O tratamento é continuado até que a flacidez da pele, rugas, pés de galinha, manchas cor de carne na pele, rosácea, pele pós- tratamento e outras doenças da pele sejam curadas.
Exemplo 94. Tratamento para uma pele mais saudável Cerca de 0,4 ml de 8% acetilsalicilato de N,N-dietilaminoetila. HC! : em etanol a 25% é pulverizado em qualquer parte do corpo duas vezes por dia. O tratamento é continuado por toda a vida. - Exemplo 95. Tratamento para degeneração macular e degeneração macular relacionada à idade (AMD) Cerca de 0,7 ml de 8% acetilsalicilato de N,N-dietilaminoetila HC! em etanol a 25% é pulverizado na pele junto à área afetada ou em qualquer parte do corpo duas vezes por dia. O tratamento é continuado até que as | condições sejam curadas.
Í Exemplo 96. Tratamento para tosse aquda e crônica Cerca de 0,7 ml de 8% acetilsalicilato de N,N-dietilaminoetila HC! em etanol a 25% é pulverizado no pescoço (perto da garganta) ou qualquer parte do corpo duas vezes por dia.
O tratamento é continuado até que a condição seja curada.
Exemplo 97. Tratamento da esclerose lateral amiotrófica (ALS), distrofia muscular oculofaringeal (OPMD), distrofia miotônica (MD), distrofia muscular de Duchenne (DMD), polimiosite (PM), dermatomiosite (DM), miosite de cor- pode inclusão (IBM) e outros distúrbios musculares.
A patogênese da morte celular na esclerose lateral amiotrófica (ALS) pode envolver excitotoxicidade mediada por glutamato, dano oxidativo e apoptose.
A ciclo-oxigenase-2, presente nos neurônios da espinha e astró- citos, catalisa a síntese da prostaglandinaa Ez.
Prostaglandina Ez estimula a -— 15 liberação do glutamato dos astrócitos, enquanto que ciclo-oxigenase-2 tam- bém desempenha um papel chave na produção de citocinas pró- - inflamatórias, espécies de oxigênio reativas e radicais livres.
O tratamento com um inibidor de ciclo-oxigenase-2 seletivo, celecoxib, inibiu acentuada- mente a produção de prostaglandinaa E2 nas medulas espinhais de camun- —dongos ALS.
Tratamento com celecoxib atrasou significativamente o início da fraqueza e perda de peso e prolongou a sobrevivência em 25%. Medulas espinhais dos camundongos ALS tratados mostraram preservação significa- tiva dos neurônios espinais e diminuiu a astrogliose e ativação microglial (Merit.
E.
Cudkowicz, et al, Annals of neurology, 52, 771-778, 2002). Estes resultados sugerem que a inibição da ciclo-oxigenase-2 pode beneficiar pa- : cientes com ALS.
HPCs de NSAIAs na presente divulgação podem penetrar a pele e barreiras da membrana celular do nervo em taxas muito altas (a 2 maioria dos NSAIAs não pode penetrar as células do nervo eficientemente) e pode ser administrada transdermicamente sem machucar o trato Gl, então estasHPC são agentes muito promissores para o tratamento da esclerose lateral amiotrófica (ALS), distrofia muscular oculofaringeal (OPMD), distrofia miotônica (MD), Distrofia muscular de Duchenne (DMD), polimiosite (PM), | dermatomiosite (DM), miosite de corpo de inclusão (IBM) e outros distúrbios " musculares. Um dos tratamentos para estas doenças é: cerca de 0,7 ml de 8% acetilsalicilato de N,N-dietilaminoetila .HCI em etanol a 25% é pulveriza- do no pescoço, cabeça, rosto, peito, ou qualquer parte do corpo duas vezes pordia. O tratamento é continuado até que as condições desapareçam (po- de ser ao longo da vida). Exemplo 98. Prevenção da esclerose lateral amiotrófica (ALS), distrofia muscular oculofaringeal (OPMD), distrofia miotônica (MD), Distrofia muscular de Duchenne (DMD), polimiosite (PM), dermatomiosite (DM), miosite de cor- pode inclusão (IBM) e outros distúrbios musculares.
Para pessoas com alto risco de desenvolver esclerose lateral amiotrófica (ALS), distrofia muscular oculofaringeal (OPMD), distrofia miotô- nica (MD), Distrofia muscular de Duchenne (DMD), polimiosite (PM), derma- tomiosite (DM), miosite de corpo de inclusão (IBM) e outras desordens mus- -— 15 culares, como pessoas tendo um irmão gêmeo ou um irmão com esclerose lateral amiotrófica (ALS), distrofia muscular oculofaringeal (OPMD), distrofia - miotônica (DM), Distrofia muscular de Duchenne (DMD), polimiosite (PM), dermatomiosite (MD), miosite de corpo de inclusão (IBM) e outros distúrbios musculares, pessoas que têm histórico familiar de esclerose lateral amiotró- fica (ALS), distrofia muscular oculofaringeal (OPMD), distrofia miotônica (MD), Distrofia muscular de Duchenne (DMD), polimiosite (PM), dermatomi- osite (DM), miosite de corpo de inclusão (IBM) e outras desordens muscula- res, pessoas com genes mutantes relacionados à esclerose lateral amiotrófi- ca (ALS), distrofia muscular oculofaringeal (OPMD), distrofia miotônica (MD), Distrofia muscular de Duchenne (DMD), polimiosite (PM), dermatomiosite ' (DM), miosite de corpo de inclusão (IBM) e outras desordens musculares, cerca de 0,3 ml de 8% de acetilsalicilato de dietilaminoetila.HC! em etanol a . 25% é pulverizado para qualquer parte da pele do corpo (revezando o local a cada vez para evitar danos para a pele) um ou duas vezes por dia. Exemplo 99 Tratamento da rejeição de órgãos transplantados.
A rejeição do transplante ocorre quando um tecido ou órgão transplantado não é aceito pelo organismo do receptor do transplante. Isto é | explicado pelo conceito de que o sistema imunológico do receptor ataca o ' tecido ou órgão transplantado.
Espera-se que isso aconteça, porque o pro- pósito do sistema imunológico é distinguir material estranho dentro do corpo e tentar destruí-lo, assim como tenta destruir organismos infecciosos, como víruse bactérias.
Quando possível, a rejeição de transplantes pode ser re- duzida através de sorotipagem para determinar a correspondência doador- receptor mais adequada através do uso de fármacos imunossupressores que têm efeitos colaterais graves.
A rejeição aguda geralmente começa uma semana após o transplante (ao contrário da rejeição hiperaguda, que é ime- diata). O risco de rejeição aguda é maior nos três primeiros meses após o transplante.
No entanto, a rejeição aguda também pode ocorrer meses ou anos após o transplante.
Um único episódio de rejeição aguda não é motivo de preocupação, se reconhecida e tratada precocemente, e raramente leva à falência de órgãos.
Mas episódios recorrentes estão associados à rejeição — 15 crônica, em que a rejeição é devido a uma resposta inflamatória crônica e imune contra o tecido transplantado.
O uso prolongado de fármacos imunos- - supressores irá causar efeitos colaterais graves.
NSAIAs normais têm pouco uso, e dosagem alta de NSAIAs irá causar graves efeitos colaterais também.
HPC de NSAIAs da presente divulgação devem ser boas opções para o tra- tamento da rejeição de órgãos transplantados.
A) Tratamento e prevenção da rejeição do transplante do braço Cerca de 0,7 ml de 8% acetilsalicilato de N,N-dietilaminoetila HC! em etanol a 25% e 0,iml de 1% de 2-[1-[[[1R)-1-[3-[2-(7-cloroquinolin-2- iNetenillfenil]-3-[2-(2-hidroxipropan-2- iNfenillpropillsulfanilmetil|ciclopropilJacetato de N N-dietilaminoetila.sal de . HCI (a HPC de Montelukast) em etanol a 25% são pulverizados no braço ou em outra parte da pele do corpo duas vezes por dia.
O tratamento é continu- - ado até que a rejeição pare (o que pode ser ao longo da vida). B) Tratamento e prevenção da rejeição do transplante do braço Cerca de 0,7 ml de 8% acetilsalicilato de N,N-dietilaminoetila.HCI em etanol a 25% é pulverizado no braço ou em outra parte da pele do corpo duas vezes por dia.
O tratamento é continuado até que a rejeição pare (o | que pode ser ao longo da vida). " C) Tratamento e prevenção da rejeição do transplante da perna Cerca de 0,7 ml de 8% acetilsalicilato de N N-dietilaminoetila HCI em etanol a 25% e 0,iml de 1% de 2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7-cloroquinolin-2- iNetenillfenill-3-[2-(2-hidroxipropan-2- iNfenillpropillsulfanilmetil)ciclopropilJacetato de N N-dietilaminoetila.sal de HCI (a HPC De Montelukast) em etanol a 25% são pulverizados na perna ou em outra parte da pele do corpo duas vezes por dia.
O tratamento é continu- ado até que a rejeição pare (o que pode ser ao longo da vida). D) Tratamento e prevenção da rejeição do transplante de rosto Cerca de 0,7 ml de 8% N N-acetilsalicilato de dietilaminoetila HCI em etanol a 25% é pulverizado no rosto ou outra parte da pele do corpo du- as vezes por dia.
O tratamento é continuado até que a rejeição pare (o que pode ser ao longo da vida). Ns) E) Tratamento e prevenção da rejeição do transplante de pele Cerca de 0,7 ml de 8% acetilsalicilato de N,N-dietilaminoetila HC! - em etanol a 25% é pulverizado na pele transplantada ou em outra parte da pele do corpo duas vezes por dia, O tratamento é continuado até que a rejei- ção pare (o que pode ser ao longo da vida). F) Tratamento e prevenção da rejeição do transplante de puimão Cerca de 0,7 ml de 8% acetilsalicilato de N, N-dietilaminoetila.HC! em etanol a 25% e 0,1ml de 1% de 241-[[(1R)-1-[3-[2-(7-cloroquinolin-2- iNetenil]fenil)-3-[2-(2-hidroxipropan-2- iNfenillpropillsulfanilmetil|ciclopropiljacetato de N ,N-dietilaminoetila.sal de HCl(oHPC De Montelukast) em etanol a 25% são pulverizados no peito ou . em outra parte da pele do corpo duas vezes por dia.
O tratamento é continu- ado até que a rejeição pare (o que pode ser ao longo da vida). - G) Tratamento e prevenção da rejeição do transplante de pul- mão Cerca de 0,7 ml de 8% acetilsalicilato de N, N-dietilaminoetila HC! em etanol a 25% e 1 mg de 2-[1-[[(1R)-1-[3-[2-(7-cloroquinolin-2- ietenillfenil)-3-[2-(2-hidroxipropan-2- | iDNfenillpropil]lsulfanilmetil|ciclopropiljacetato de N .N-dietilaminoetila.sal de ' HCI (o HPC De Montelukast) são aspirados para o pulmão e/ou trato respira- tório superior duas vezes por dia.
O tratamento é continuado até que a rejei- ção pare (o que pode ser ao longo da vida). H) Tratamento e prevenção da rejeição do transplante de fígado Cerca de 0,7 ml de 8% acetilsalicilato de N, N-dietilaminoetila HC! em etanol a 25% e 0,iml de 1% de 2-[1-[[[1R)-1-[3-[2-(7-cloroquinolin-2- iN)etenilJfenil]-3-[2-(2-hidroxipropan-2- iNfenillpropillsulfanilmetil|ciclopropilJacetato de N N-dietilaminoetila.sal de HCl(oHPC De Montelukast) em etanol a 25% são pulverizados na pele ao redor do fígado ou em outra parte da pele do corpo duas vezes por dia.
O tratamento é continuado até que a rejeição pare (o que pode ser ao longo da vida). 1) Tratamento e prevenção da rejeição do transplante de rim 2 15 Cerca de 0,7 ml! de 8% acetilsalicilato de N,N-dietilaminoetila .HCI em etanol a 25% é pulverizado na pele ao redor do rim ou em outra par- - te da pele do corpo duas vezes por dia.
O tratamento é continuado até que a rejeição pare (o que pode ser ao longo da vida). Exemplo 100. Tratamento da Osteoporose A osteoporose é uma doença do osso que leva a um aumento do risco de fratura.
Na osteoporose, a densidade mineral óssea (BMD) é re- duzida, a microarquitetura óssea é interrompida e a quantidade e a varieda- de de proteínas no osso são alteradas.
Assume-se que a produção local de interleucinas e eicosanoides participa da regulação da remodelação óssea e a produção em excesso ou reduzida desses mediadores pode formar a base : do desenvolvimento da osteoporose [Raisz L (2005). J Clin Invest 115 (12): 3318-—25]. A formação óssea e a reabsorção óssea são fisiologicamente con- - troladas pelas atividades dos osteoblastos e desequilíbrios de osteoclastos nestas atividades podem surgir de uma variedade de perturbações inflama- tórias ou hormonais, resultando em alterações do esqueleto caracterizadas por diminuição da massa óssea, como na osteoporose, ou aumento da mas- sa óssea, na osteopetrose [Yang, S, Chen, W, Stashenko, P. e Li, Y-P, Jour- | nal of Cell Science.
Oct. 1; 120:3362-71, (2007)]. Infecções orais, como peri- . odontite e doença pulpar/periapical induzem respostas imunes inatas e a- daptativas que protegem o hospedeiro contra uma infecção mais difundida, mas que o fazem à custa da destruição localizada óssea e de tecido locali- zada A perda óssea, nestas e outras condições, é mediada pela osteoclero- se [Battaglino R, etc.
J.
Cell Biochem. 200(6):1387-94(2007)]. NSAIAs têm atividades anti-inflamatórias, sendo assim as HPCs de NSAIAs podem ser usadas para o tratamento da osteoporose, doença de Paget, metástases ósseas, periodontite e artrite reumatoide em seres humanos e animais.
Evi- dências clínicas e moleculares emergentes sugerem que a inflamação tam- bém exerce influência significativa na formação óssea, provocando a osteo- porose.
Numerosas citocinas pró-inflamatórias têm sido implicadas na regu- lação de osteoblastos e osteoclastos e uma mudança em direção a um perfil imunológico ativado tem sido considerada como fator de risco importante.
À — 15 inflamação crônica e a remodelação do sistema imune, característica do en- velhecimento, bem como de outras condições patológicas comumente asso- “ ciadas à osteoporose, podem ser determinantes fatores pato genéticos de- terminantes [Lia Ginaldi, Maria Cristina Di Benedetto e Massimo De Martinis (2005). Immunity & ageing, 2:14]. HPC de NSAIAs podem ser usados para o tratamento da osteoporose, sem ou com poucos efeitos colaterais.
Exemplo 101. Tratamento da osteoporose Cerca de 0,8 ml de 8% de acetilsalicilato de dietilaminoetila.HCI em etanol a 25% é pulverizado nas pernas, nos braços, ou em qualquer ou- tra parte da pele (revezando o local a cada vez para evitar dano para a pele) duas vezes por dia.
O processo é contínuo até a osteoporose ser curada : (talvez ao longo da vida). Exemplo 102. Tratamento da osteoporose - Cerca de 0,8 ml de 8% de 2-(p-isobutilfenil) propionato de dieti- laminoetila.HCI em etanol a 25% é pulverizado nas pernas, braços, ou qual- quer outra parte da pele (revezando o local a cada vez para evitar danos para a pele) duas vezes por dia.
O processo é contínuo até a osteoporose ser curada (talvez a vida toda). |
Exemplo 103. Tratamento da osteoporose " Cerca de 0,8 ml de 8% de 1-metil-5-(4-metilbenzoil)-1H-pirrol-2- acetato de dietilaminoetila .sal de HCI em etanol a 25% é pulverizado nas pernas, braços, ou qualquer outra parte da pele (revezando o local a cada vez para evitar danos para a pele) duas vezes por dia.
O processo é contí- nuo até a osteoporose ser curada (talvez ao longo da vida). Exemplo 104. Prevenção da osteoporose.
Para pessoas com alto risco de desenvolver osteoporose, como pessoas idosas, pessoas tendo uma irmã ou irmão gêmeo com osteoporose, pessoas que têm histórico familiar de osteoporose, pessoas com genes mu- tantes relacionados à osteoporose, cerca de 0,3ml de 8% de acetilsalicilato de dietilaminoetila.HCI em etanol a 25% é pulverizado para qualquer parte da pele do corpo (revezando o local a cada vez para evitar danos para a pe- le) um ou duas vezes por dia. - 15 Exemplo105. Atividade antiviral, antiffungo e anti-inseto de acetilsalicilato de N N-dietilaminoetila e/ou jasmonato de N N-dietilaminoetila.ácido cítrico em - pesseqgueiros. 240 pessegueiros foram divididos em 4 grupos.
Todas as opera- ções de campo com relação ao preparo do solo e ao uso de fertilizantes fo- ram iguais para todos os grupos.
O grupo A (n=60) foi o grupo de controle sem nenhum tratamento químico.
O grupo B (n=60) foi o grupo normal, tra- tado com fungicidas e inseticidas.
O grupo C (n=60) foi tratado com acetilsa- licilato de N, N-dietilaminoetila mais alguns inseticidas.
O grupo D (n=60) foi o grupo tratado com acetilsalicilato de N N-dietilaminoetila e jasmonato de NNdietilaminoetila.ácido cítrico.
No grupo A, doença crespeira, sama de . pêssego, podridão parda, nós pretos e outras doenças fúngicas foram en- contradas, e insetos de escala diferente, broca Shothole, broca de pesse- “ gueiro, broca Lesser Peachtree, mariposa oriental e outros insetos e doen- ças foram encontrados.
Nenhuma fruta boa (comestível) foi colhida.
No gru- poB,100g de ferbam [ferro tris(dimetilditiocarbamato)] 76% de Pó Molhável (WP) em 50 kg de água foi aplicado aos pessegueiros do grupo B em 15 de Novembro; 160 g de calcário agrícola e 80 g de enxofre 95% WP em 50 kg | de água foram aplicados aos pessegueiros do grupo B em 15 de Dezembro; : 100 g de Daconil 2787 (clorotalonila) em 50 kg de água foram aplicados aos pessegueiros do grupo B em 1 de Março; 80 g de difenoconazol [30% de concentrado emulsionável (CE)] e 80 g de propiconazol (30% CE), 50 kg de água foram aplicados aos pessegueiros do grupo B em 15 de Março; 125 q de Captan a 50% WP, 95 g de ferbam a 76 % de Pó Molhável, 80 g de Enxo- fre a 95% de Pó Molhável, 60 g de tiofanato-metila a 50% WP em 50 kg de água foram aplicados aos pessegueiros do grupo B em 2 de abril (rosa inici- al), 1259 de Malation a 50% EC, 125 g de metilcarbamato de 1-naftila a 50% WP e 100 g de dimetomorf WP a 50% em 50 kg de água foram aplicados aos pessegueiros do grupo B em 15 de Abril; 125 g de Captan 50% WP 60 de tiofanato-metila a 50% WP em 50 kg de água foram aplicados aos pesse- gueiros do grupo B em 20 de Abril; 1,5 kg de M-Pede 49% líquido em 50 kg de água foi aplicado aos pessegueiros do grupo B em 25 de Abril; 125g de -— 15 Captana50% WRP, 100g de ferbam 76% de Pó Molhável, 80g de enxofre a 95% Pó Molhável e 60 g de tiofanato-metila a 50% WP em 50 kg de água . foram aplicados aos pessegueiros do grupo B em 8 de Maio, 125g de Mala- tion 50% EC, 125 g de metilcarbamato de 1-naftila a 50% WP e 50 g de mi- clobutanila (12,5% EC) em 50 kg de água foram aplicados aos pessegueiros dogrupoB em 15 de Maio; 125g de Captan a 50% de Pó Molhável, 100g de ferbam a 76% de Pó Molhável, 80g de enxofre a 95% de Pó Molhável e 60 g de tiofanato-metila a 50% WP em 50 kg de água foram aplicados aos pesse- gueiros do grupo B em 8 de Junho, 125g de Malation a 50% EC, 125 g de metilcarbamato de 1-naftila a 50% WP e 100 g de dimetomorf a 50% WP em 50 kg de água foram aplicados aos pessegueiros do grupo B em 16 de . Junho, 125 g de Captan a 50% WP e 60 g de tiofanato-metila a 50% WP em 50 kg de água foram aplicados aos pessegueiros do grupo B em 26 de Ju- . nho; Safra de 2.500 kg de pêssegos bons (comestíveis). O grupo C foi o grupo tratado com acetilsalicilato de N N-dietilaminoetila. 50g de acetilsalici- .
lato de N,N-dietilaminoetila em 50 kg de água foram aplicados aos pesse- gueiros do grupo C em 15 de Novembro, 1 de Março, 20 de Março e 20 de Junho, 50g de acetilsalicilato de N,N-dietilaminoetila, 1259 de Malation a |
50% EC, 125 g de metilcarbamato de 1-naftila a 50% WP e 60 g de tiofana- ' to-metila a 50% WP em 50 kg de água foram aplicados aos pessegueiros do grupo C, em 1 de Abril, 20 de Abril, 10 de Maio e 30 de Maio.
Safra de 3.000 kg de pêssegos bons (comestíveis). O grupo D foi o grupo tratado com ace- tisaliilato de N .N-dietlaminoetla .HCIl e jasmonato de NN- dietilaminoetila.ácido cítrico, 509 de acetilsalicilato de N N-dietilaminoetila em 50 kg de água foram aplicados aos pessegueiros do grupo C em 15 de Novembro, 1 de Março e 20 de Março. 50 g de acetilsalicilato de N,N- dietilaminoetila , 125g de Malation a 50% EC e 25g de jasmonato de N,N- dietilaminoetila.ácido cítrico em 50 kg de água foram aplicados aos pesse- gueiros do grupo C em 1 de Abril, 20 de Abril, 10 de Maio, 30 de Maio e 20 de Junho.
Safra de 3.200 kg de pêssegos bons (comestíveis). Os resultados mostram que acetilsalicilato de dietilaminoetila.HCI e jasmonato de N,N- dietilaminoetila.ácido cítrico tiveram forte atividade antiviral, antifungo e anti- . 15 inseto nos pessegueiros.
Apenas alguns dos fungicidas e inseticidas foram necessários e a safra foi muito maior nos grupos C e D do que nos outros - grupos.
O custo de mão-de-obra dos grupos C e D foi muito menor e as da-
tas de colheita dos grupos C e D foram 1 semana anterior.
Exemplo 106. Atividade antiviral, antifungo e anti-inseto de acetilsalicilato de NN-dietilaminoetila e jasmonato de N N-dietilaminoetila.ácido cítrico em vi-
deira de uvas vermelhas. 2 acres de parreira foram divididos em 4 grupos (1/2 acre cada). Todas as operações de campo com relação ao preparo do solo e o uso de fertilizantes foram iguais para todos os grupos.
O grupo A foi o grupo de con- trole, tratado sem produto químico.
O grupo B foi o grupo normal, tratado : com inseticidas e fungicidas.
O grupo C foi o grupo tratado com acetilsalicila- to de N,N-dietilaminoetila.
O grupo D foi o grupo tratado com acetilsalicilato . de N,N-dietilaminoetila e jasmonato de N,N-dietilaminoetila.ácido cítrico.
No grupo A, podridão, míldio, oídio, antracnose, Phomopsis Blight e outras do- enças fúngicas foram encontrados e mariposa da baga da uva, broca da raiz da uva, escaravelho Cetonia aurata, escaravelho japonês, escoriações na uva e outras doenças e insetos foram encontrados.
Safra zerada de uvas | boas (comestíveis). No grupo B, 200g de ferbam a 76% de WP em 100 kg Ê de água foi aplicado às videiras do grupo B em 15 de Novembro; 160g de enxofre 95% de WP e 600 g de cal hidratada em 100 kg de água foram apli- cados às videiras do grupo B em 15 de Dezembro; 200 g de Daconil 2787 em 4100 kg de água foi aplicado às videiras do grupo B em 10 de Março; 250g de Captan 50% de WP e 200 g de dimetomorf 50% de WP em 100 kg de água foram aplicados às videiras do grupo B em 20 de Março 20; 30g de (4"R)-4"-desóxi-4"-(metilamino)avermectina B1 benzoato [proclama & (ban- leptm)] 2% de WP e 120g de tiofanato-metila a 50% de WP em 100 kg de água foram aplicados às videiras do grupo B em 30 de Março; 200 g de di- metomorf a 50% de WP e 200g de Mancozeb a 80% de WP em 100 kg fo- . ram aplicados às videiras do grupo B em 10 de Abril; 160 g de difenoconazo| [30% de concentrado emulsionável (EC)] e 160 g de propiconazol (30% de " EC) em 100 kg de água foram aplicados às videiras do grupo B em 20 de Abril, 309 de (4"R)-4"”-desóxi-4"-(metilamino)avermectina B1 benzoato [pro- clama & (banleptm)] 2% de WP, 250 g de metilcarbamato de 1-naftila a 50% de WP e 100 g de tiofanato-metila a 50% de WP em 100 kg de água foram | aplicados às videiras do grupo B em 30 de Abril; 160 g de difenoconazol [30% de concentrado emulsionável (EC)] e 160 g de propiconazol (30% de EC) em 100 kg de água às videiras do grupo B em 10 de Maio; 250g de Ma- lation 50% de EC, 250 g de metilcarbamato de 1-naftila a 50% de WP e 120 g de tiofanato-metila a 50% de WP em 100 kg de água foram aplicados às videiras do grupo B em 20 de Maio; 250g de Captan a 50% de Pó Molhável e 30g de (4"R)-4"”-desóxi-4"-(metilamino)avermectina B1 benzoato [procla- ma (banleptm)] 2% de WP em 100 kg de água foram aplicados às videiras do grupo B em 30 de Maio; 250g de Malation 50% de EC, 250 g de 1-naftil metilcarbamato 50% de WP e 120 g de tiofanato-metila a 50% WP em 100 kg de água foram aplicados às videiras do grupo B em 8 de Junho; 250g de Captan 50% de Pó Molhável e 200g de Ferbam a 76% de Pó Molhável em 100 kg de água foram aplicados às videiras do grupo B em 18 de Junho; 160g de enxofre 95% de Pó Molhável e 120 g de tiofanato-metila a 50% de WP em 100 kg de água foram aplicados às videiras do grupo B em 25 de g————R—RODDDODOOOOOOO OO
Junho; 250g de Malation 50% de EC, 250 g de metilcarbamato de 1-naftila a ' 50% de WP e 120 g de tiofanato-metila a 50% de WP em 100 kg de água foram aplicados às videiras do grupo B em 2 de Julho; 160 g de difenocona- zol [30% de concentrado emulsionável (EC)] e 160 g de propiconazol (30% deEC)em100 kg de água foram aplicados às videiras do grupo B em 10 de Julho; 250g de Captan 50% de Pó Molhável, 200g de Ferbam 76% de pó Molhável, 160g de enxofre 95% de Pó Molhável e 120 g de tiofanato-metila a 50% de WP em 50 kg de água foram aplicados às videiras do grupo B em 17 de Julho, 250g de Malation 50% de EC, 250 g de metilcarbamato de 1-naftila a50% de WRP e 120 g de tiofanato-metila a 50% de WP em 100 kg de água foram aplicados às videiras do grupo B em 24 de Julho; 250g de Captan 50% de Pó Molhável, 200g de Ferbam 76% de Pó Molhável, 160g de enxo- fre 95% de Pó Molhável e 120 g de tiofanato-metil 50% de WP em 100 kg de água foram aplicados às videiras do grupo B em 30 de Julho. Safra de 5.000 : 15 kg de uvas boas (comestíveis). O grupo C foi o grupo tratado com N,N- acetilsalicilato de dietilaminoetila , 100 g de N N-acetilsalicilato de dietilami- - noetila .HCI em 100 kg de água foram aplicados às videiras do grupo C em de Novembro, 20 de Fevereiro, 15 de Março, 5 de Abril, 15 de Maio e 25 de Julho; 100 g de N N-acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI e 200g de Ma- lation 50% de concentrado emulsionável em 100 kg de água foram aplicados às uvas do grupo C em 25 de Abril, 5 de Junho e 30 de Junho; Safra de
6.300 kg de uvas boas (comestíveis). O grupo D foi o grupo tratado com N N-acetilsalicilato — de —dietilaminoetla e jasmonato de NN dietilaminoetila.ácido cítrico. 1009 de acetilsalicilato de N, N-dietilaminoetila 25 .HClem 100 kg de água foram aplicados às videiras do grupo C em 1 de . Novembro, 20 de Fevereiro e 20 de Março; 100 g de N,N-acetilsalicilato de dietilaminoetila .HCI e 509 de jasmonato de N, N-dietilaminoetila.ácido cítrico - em 100 kg de água foram aplicados às uvas do grupo D em 5 de Abril 5, 20 de Abril, 5 de Maio, 20 de Maio, 5 de Junho, 20 de Junho, 5 de Julho e 25 de Julho. Safra de 6.700 kg de uvas boas (comestíveis). Os resultados mostram que acetilsaliclato de N N-dietilaminoetila .HCI e jasmonato de N,N- dietilaminoetila.ácido cítrico tiveram forte atividade antiviral, antifungo e anti- | inseto nas videiras.
Apenas alguns inseticidas e fungicidas foram necessá- ' rios e a safra foi muito maior nos grupos C e D do que nos outros grupos.
Os custos de mão-de-obra dos grupos C e D foram muito menores e as datas de colheita dos grupos C e D foram 10 dias anteriores.
Exemplo107. Atividade antiviral, antiffungo e anti-inseto de acetilsalicilato de
N N-dietilaminoetila no arroz.
Dois acres de arroz foram divididos em 4 grupos (1/2 acres ca- da). Todas as operações em campos relativas à preparação da terra e às utilizações de fertilizantes foram iguais para todos os grupos.
O grupo A foi o grupo controle tratado sem produtos químicos, o grupo B foi o grupo tratado com inseticidas e fungicidas normais, o grupo C foi o grupo tratado com ace- tilsalicilato de N N-dietilaminoetila .HCI e o grupo D foi o grupo tratado com acetilsalicilato de N .N-dietilaminoetla .HCl e jasmonato de NN- dietilaminoetila.ácido cítrico.
No grupo A, brusone, queima-das-bainhas, . 15 mancha-da-bainha, mal-do-pé, podridão-do-caule, mancha-marrom, carvão da folha, mancha parda estreita, cárie-do-arroz, brusone nas panículas, e - outros doenças e insetos foram encontrados.
Rendimento 200 kg de arroz ruim.
No Grupo B, 200 g de validamicina A solução aquosa a 5% em 100 kg de água foi aplicada ao arroz do grupo B, em 01 de julho; 30 g de imidaclo- —prid10% WP em 100 kg de água foram aplicados ao arroz do grupo B em 05 de julho; 30 g de 10% de imidacloprid WP e 200 g de Carbendazim a 50% WP em 100 kg de água foi aplicada ao arroz do grupo B, em 12 de julho; 250g de Malation a 50% EC e 120 g de propiconazol (11,7%) em 100 kg de água foram aplicados ao arroz do grupo B, em 20 de julho; 200 g de valida- micina A solução aquosa a 5% em 100 kg de água foram aplicados ao arroz . do grupo B em 30 de julho, 180 g de clorotalonil a 70% WP em 100 kg de água foram aplicados ao arroz do grupo B em 8 de agosto, 250g de Malation - a 50% EC e 200 g de validamícina A solução aquosa a 5% em 100 kg de água foram aplicados ao arroz do grupo B em 17 de agosto; 30 g de 10% de —imidacioprid WP e 200 g de carbendazim 50% WP em 100 kg de água foram aplicados ao arroz do grupo B em 26 de agosto e 08 de setembro; 250g de Malation a 50% EC e 200 g de validamicina A solução aquosa a 5% em 100 | kg de água foram aplicados ao arroz do grupo B em 20 de setembro e 10 de ' outubro. Rendimento 1500 kg de arroz bom. O grupo C foi o grupo tratado com acetilsalicilato de N, N-dietilaminoetila.HCI. 30 g de 10% de imidacloprid WP e 100 g de acetilsalicilato de N,N-dietilaminoetila .HCI em 100 kg de á- guaforam aplicados ao arroz do grupo C em 01 de julho, 12 de julho, 25 de julho, 10 de agosto, 25 de agosto, 10 de setembro e 25 de setembro; Ren- dimento 1800 kg de arroz bom. O grupo D foi o grupo tratado com acetilsali- cilato de N,N-dietilaminoetila .HCI e jasmonato de N N-dietilaminoetila.ácido cítrico, 509 de jasmonato de N N-dietilaminoetila.ácido cítrico e 100 g de - acetilsalicilato de N,N-dietilaminoetila .HCI em 100 kg de água foram aplica- dos ao arroz do grupo C em 01 de julho, 12 de julho, 25 de julho, 10 de a- gosto, 25 de agosto, 10 de setembro e 25 de setembro; Rendimento 1850 Kg de arroz bom. Os resultados mostram que acetilsaliclato de NN- dietilaminoetila .HCI e jasmonato de N N-dietilaminoetila.ácido cítrico tiveram . 15 forte atividade antiviral, antiffungo e anti-insetos em arroz. Apenas um pouco de fungicidas e inseticidas foram necessários e o rendimento foi muito maior . nos grupos C e D que em outros grupos. As datas de colheita do grupo C e D foram 5 dias mais cedo. Exemplo 108. Aplicação de HPCs das prostaglandinas para estimular o crescimento de cabelo e cílios.
Cerca de 0,2 ml! de 1% de HPC de N N-dietilaminoetil 11,15-di- hidróxi-9-oxoprost-13-en-1-0ato.HBr (o HPC de prostaglandina E,), (2)-7- 1IR, 2R, 3R, 58)-3,5-Di-hidróxi-2- [1E, 3S]-3-hidróxi-5-fenil-1-pentenil] ci- clopentil)-5-N-etil-heptenoato de N N-dietilaminoetila .HBr (a HPC de bima- toprost), (13,14-di-hidro-17-fenil-18, 19,20-trinor PGF>aN N-dietilaminoetil . éster, (2)-7- [[1 R, 2R, 3 R, 5 S)-3,5-di-hidróxi-2- [(1 E, 3 R)-3-hidróxi-4- [(a, a, atrifluoro- m -tolióxil-1- butenillciclopentil]-5-heptenoato de N,N- - dietilaminoetila.HBr, ou 13,14-di-hidro-15-ceto-20-etil PGF>2N,N- dietilaminoetil éster em água pura é aplicado à área da pele próxima aos cílios(0,1mlde solução para cada olho). Após mais de 1 mês de tratamen- to, os cílios crescerão maiores e cheios.
Cerca de 1 ml! de 1% de HPC de 11,15-dihidróxi-9-oxoprost-13- | en-1-0ato de N N-dietilaminoetila.HBr (a HPC de prostaglandina E), (2)-7- ' IR, 2R, SR, 58)-3,5-Di-hidróxi-2- [1E, 3S]-3-hidróxi-5-fenil-1-pentenil] ci- clopentil)-5-N-etil-heptenoato de N, N-dietilaminoetila .HBr(o HPC de bima- toprost), (13,14-di-hidro-17-fenil-18, 19,20-trinor PGF>24N, N-dietilaminoetil éster (2) 7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-di-hidróxi-2- [(1 E, 3 R)-3-hidróxi-4- [(a, a,a-trifluoro-m-tolil)óxi]-1-butenillciclopentil]-5-heptenoato de N,N- dietilaminoetila.HBr, ou 13,14-di-hidro-15-ceto-20-etil PGF2oN,N- dietilaminoetil éster em água pura é aplicado à pele (áreas frontal e parietal) na cabeça.
Após mais de 1 mês de tratamento, os cabelos crescerão maio- resecheios.
As HPCs de prostaglandinas acima e outras HPCs de prosta- glandinas podem estimular o crescimento de cabelo e o crescimento dos Cílios, e podem ser muito úteis na indústria de cosméticos.
Exemplo 109 Aplicações de HPCs de progesterona 2 15 A progesterona desempenha muitos papéis relacionados ao de- senvolvimento do feto, sistema nervoso, sistema imunológico e muitos ou- ? tros sistemas.
Ela pode atuar como um agente anti-inflamatório e regular a resposta imune.
Devido à pouca biodisponibilidade de progesterona quando tomada por via oral, a administração transdérmica desta é favorável.
A apli- cação vaginal e retal também é eficaz, ENDOMETRIN (progesterona) inser- ção vaginal 100 mg, aprovado pelo FDA em Junho de 2007 para apoiar a implantação embrionária e a gravidez precoce.
Outros produtos são CRI- NONE e géis vaginais de progesterona bioadesiva PROCHIEVE, aprovados pelo FDA para uso em infertilidade e durante a gravidez.
A progesterona po- de ser administrada por injeção.
Pode ser usada no tratamento da esclerose . múltipla, dado que a deterioração característica do isolamento da mielina do nervo para durante a gravidez, quando os níveis de progesterona estão ele- - vados.
Pode ser usada para prevenir o parto prematuro em mulheres com risco de parto prematuro.
Ela pode ser usada para manter fêmeas e machos jovens.
Tem sido observado em modelos animais que fêmeas têm uma sen- sibilidade reduzida à lesão cerebral traumática [Roof RL, Hall ED (Maio de 2000). "gender differences in acute CNS trauma and stroke: neuroprotective | effects of estrogen and progesterone". J.
Neurotrauma 17(5): 367-88,]. Re- Í sultados promissores também têm sido relatados em ensaios clínicos com seres humanos [Wright DW, et.al. (2007), Ann Emerg Med 49 (4): 391-402, 402 e1-2.; Xiao G, et. al. (2008) Crit Care 12(2): R61.]. O mecanismo do efei- to protetor da progesterona pode ser a redução da inflamação que segue o traumatismo do cérebro. [Pan DS, et. al. (2007), Biomed.
Environ.
Sci. 20(5): 432-8.]) A) Tratamento do trauma cerebral Cerca de 0,5 ml de 2% de N-(4-N N-dietilaminoetoxicarbonil)fenil imina progesterona.Sal de HCI em isopropanol é pulverizado no pescoço, tórax, face, ou qualquer parte da pele, três vezes por dia.
O processo conti- nua até que a lesão no cérebro seja curada.
B) Tratamento de acidente vascular cerebral Cerca de 0,5 ml de 2% de N-(4-N N-dietilaminoetoxicarbonil)fenil . 15 imina progesterona.sal HCl em isopropanol é pulverizado no pescoço, tórax, face, ou qualquer parte da pele, três vezes por dia.
O processo continua até s que o acidente vascular cerebral seja curado.
C) Suporte à implantação embrionária e gravidez precoce Cerca de 0,3 m! de 2% de N-(4-N N-dietilaminoetoxicarbonil)fenil imina progesterona.sal HCl em isopropano!l é pulverizado em qualquer parte da pele, três vezes por dia.
O processo continua conforme necessário.
D) Tratamento de lúpus eritematoso discoide Cerca de 0,3 ml de 2% de N-(4-N,N-dietilaminoetoxicarbonil)fenil imina progesterona.sal HCl em isopropanol é pulverizado na pele afetada, três vezes por dia.
O processo continua até que o lúpus eritematoso discoide . seja curado.
E) Tratamento de lúpus eritematoso sistêmico - Cerca de 0,5 ml de 2% de N-(4-N N-dietilaminoetoxicarbonil)fenil imina progesterona.sal HCl em isopropanol é pulverizado sobre a pele perto dos órgãos afetados três vezes por dia.
O processo continua até que lúpus eritematoso sistêmico seja curado.
F) Tratamento da esclerose múltipla (MS). |
Cerca de 0,5 ml! de 2% de N-(4-N N-dietilaminoetoxicarbonil)fenil Í imina progesterona.sal HCl em isopropanol é pulverizado sobre a pele perto dos órgãos afetados três vezes por dia. O processo continua até que a MS seja curada. Exemplo110. Transporte in vivo de HPC e aplicação de HPC de mostardas e compostos relacionados no tratamento do câncer. Estudo A: Bloqueio da Proliferação da célula HGC-27 de Câncer Gástrico Humano com Clorambucila e 4-[bis(2- cloroetil)amino]benzenobutirato de N, N-dietilaminoetila.sal HC! A inibição da proliferação celular foi avaliada pelo ensaio com dimetil tiazolil difenil sal de tetrazólio modificado (MTT) [3-(4,5-dimetiltiazol-2- i1)-2,5-difeniltetrazólio bromiída], com base na capacidade das células vivas de converter tiazolila azul em formazan azul escuro. Cerca de 3.500 células de HGC-27 (em solução de cultura de 100 ul) foram semeadas em placas de . 15 cultura com 96 poços e foram cultivadas por 16 horas a 37ºC. Solução de diferente concentração (100pul) de Taxol (controle positivo), clorambucila, ou - 4-[bis(2-cloroetil) aminolbenzenobutirato de N N-dietilaminoetila.sal de HCI (HPC de clorambucila) foram adicionados e a incubação continuou por 72 horas a 37ºC. Em seguida, MTT foi adicionado e a incubação continuou a 37ºC por4 h,e100 ulde DMSO foi pipetado para solubilizar o produto for- mazan por 30 minutos a temperatura ambiente. A absorvência a 570 nm foi medida usando leitor de microplacas Bio-Rad armazenado a -20ºC até o uso de eletroforese. Os resultados foram mostrados na tabela 110a.
Tabela 110a: Taxas de inibição do crescimento da célula HGC-27 para clo- rambucila e sua HPC (a HPC).
Clorambucila (100% HPC de clorambucila (100%) - . 50 pM 75 UM 100 uM 98,1 200 pM 97,2 SO PC pg ga |
Os resultados mostraram que a HPC de clorambucila teve uma 7 inibição do crescimento de células de câncer muito mais forte do que o fár- maçco, clorambucila. Estudo B: Para a avaliação da atividade antitumoral, uma linha- gem celular de mieloma humano derivado da ascite de um paciente com mi- eloma múltiplo foi implantada em camundongos. O experimento foi realizado em 17 grupos de camundongos. O grupo de controle (A, por via oral), clo- rambucil (grupo B;: 1 mg/kg, por via oral, grupo B2, 3 mg/kg, por via oral, grupo B3:1 mg/kg, por via transdérmica, e grupo Ba: 3 mg/kg, por via trans- dérmica), melfalano (grupo C1: 1 mg/kg, por via oral, grupo C2, 3 mg/kg, por via oral, grupo C3:1 mg/kg, por via transdérmica, e grupo Ca: 3 mg/kg, por via transdérmica), 4-[bis(2-cloroetil)amino]benzenobutirato de N,N- dietilaminoetil.HBr (o HPC de clorambucila (grupo D1: 1 mg/kg, por via oral, grupo D>, 3 mg/kg, por via oral, grupo D3:1 mg/Kg, por via transdérmica, e . 15 grupo Ds: 3 mg/kg, por via transdérmica), e bromidrato de éster de N,N- dietilaminoetila de 4-[bis(2-cloroetil)amino]-N-acetil-L-fenilalanina (a HPC de s melfalano) (grupo E:: 1 mg/kg, por via oral, grupo E>, 3 mg/kg, por via oral, grupo Ez:1 mg/kg, por via transdérmica, e grupo Ex: 3 mg/kg, por via trans- dérmica). Os resultados são mostrados na tabela 110b.
Tabela 110b: Prorrogação do período de sobrevivência de camundongos com míeloma múltiplo através do uso de mostardas e suas HPCs (HPCs no- vas).
Compostos | Dose (mg/kg) Período de Taxa de Pro- por dia sobrevida longamento da [US ESC eco eenço [comem | | ss q ass88 [10 | [8 [Om [Os [753 [om —) | [BB [Bm | 5 [62 | 5 . 8 | mp | 5 | 4m36 | es 8 | amp | 5 | 44636 | o8 | [e [Bm 1 65 | 7ss2z [65 | [a mM sd meo 8 | | o [e] EE as por dia sobrevida longamento da ' (dias) Vida (%) LBA 6 ss [5 | [Gm [Os [552 | 15 | [=p Om | 6 [7a [68 [Da Gm Ts [sa [rm | E Am (Bs emo o [Be [im [6 Ts675 | 166 [E Gm ds [es2 | 1 Os resultados mostraram que as HPCs demonstraram atividade antitumoral muito mais forte do que seus principais fármacos e que a admi- nistração transdérmica de HPCs é melhor do que a administração oral.
Exemplo 111. Atividade antitumoral dos HPCs de mostardas Há muito poucas diferenças entre células cancerosas e normais - de acordo com os conhecimentos atuais.
Quase todo fármaco contra o cân- cer destrói tanto as células cancerosas, quanto as normais, especialmente " as células normais do corpo de rápida multiplicação, como folículos capila- res, células que revestem o trato gastrointestinal e células da medula óssea envolvidas no sistema de defesa imunológico.
Os efeitos colaterais mais comuns da presente quimioterapia são náuseas, perda de cabelo e aumento da susceptibilidade a infecções.
Além disso, existem muitos outros efeitos colaterais que os pacientes com câncer sofrem.
As HPCs da presente divulgação podem ser administradas por via transdérmica.
A distribuição do fármaco transdérmico contra o câncer tem várias vantagens.
Este método ajuda a evitar que fármacos contra o + câncer firam diretamente o trato gastro-intestinal e o fígado e a inativação dos fármacos causada pelo metabolismo de primeira passagem no fígado e " no trato gastrointestinal.
Pode fornecer a distribuição local de concentrações adequadas de um fármaco ao local pretendido da ação, sem exposição sis- têmica.
Métodos de administração tópica de fármacos podem usar uma quantidade muito menor de fármacos do que a quantidade utilizada para o método sistêmico e, assim, reduzir os efeitos colaterais dos fármacos contra | o câncer.
7 Uma linhagem celular humana de mieloma derivado da ascite de um paciente com mieloma múltiplo foi implantada em camundongos. Os ca- mundongos foram divididos em 11 grupos: grupo de controle (A, por via o- ral), melfalano (B; e B>, por via oral), clorambucila (C, e C>2, por via oral), 4- [bis(2-cloroetil)amino]benzenobutirato de N N-dietilaminoetila.HBr (D; e D>, por via transdérmica), bromidrato de éster de N,N-dietilaminoetila de 4- [bis(2-cloroetil)amino]-N-acetil-L-fenilalanina (E, e Ez, por via transdérmica em 5% de solução aquosa) e 4-[bis(2-metilsulfoniletil)amino]benzenobutirato de dietilaminoetila.HCI (F, e F2, por via transdérmica em 5% de solução a- quosa). A perda de peso corporal dos camundongos foi determinada no dia
21. Os resultados (Tabela 111) mostram que as HPCs de mostardas tiveram forte atividade antitumoral a uma dose de 1,5 mg/kg e causam me- ' 15 nos efeitos colaterais (menor perda de peso) quando as HPCs são adminis- tradas por via transdérmica. 7 Tabela 111: Prorrogação do período de sobrevida e perda de peso em ca- mundongos com câncer através do uso de mostardas e suas HPCs. Compostos Dose Período de | Taxa de Prolon- Taxa Perda (mg/kg) sobrevida gamento da Sem de FERE: esa ess e | & | 15mg | 7/52743] 120 | o [| | sm 7[ 63558 | me | am [20%] -
172.688,7 Exemplo 112. Tratamento de mieloma múltiplo.
Cerca de 0,2 ml de 2% de 4-[bis(2- cloroetil)amino]benzenobutirato de N,N-dietilaminoetila.HBr em etanol a 50% | é pulverizado sobre a pele de qualquer parte do corpo (aplicado a um local , diferente a cada vez, para evitar ferir a pele várias vezes) duas vezes por dia.
O tratamento continua até que a condição (mieloma múltiplo) desapare- ça (pode ser ao longo da vida). Exemplo113. Tratamento de tumores cerebrais.
Cerca de 0,1 ml! de 2% de 4-[bis(2- cloroetil)amino]benzenobutirato de N,N-dietilaminoetila.
HBr em etanol a 50% é aplicado sobre a pele da cabeça perto do tumor (aplicado a um local dife- rente a cada vez, para evitar o ferimento da pele várias vezes) duas vezes pordia.
O tratamento continua até que o tumor cerebral desapareça.
Exemplo 114. Tratamento de tumores cerebrais.
Cerca de 0,01 mil de 5% de 4-[bis(2- cloroetil)amino]benzenobutirato de N N-dietilaminoetila.
HBr em água pura é injetado no tumor duas vezes por semana.
O tratamento continua até que o tumor cerebral desapareça. ' Exemplo 115. Tratamento de cânceres de pele.
Í Cerca de 0,5 ml de 0,1% de 4-[bis(2- cloroetil)amino]benzenobutirato de N N-dietilaminoetil.HBr em etanol a 50% é aplicado sobre a pele com tumor nas proximidades do câncer de pele duas vezes por dia.
O tratamento continua até que o tumor cerebral desapareça.
Exemplo 116. 4-[bis(2-cloroetil)amino]benzenobutirato de N,N- dietilaminoetila.HBr para o tratamento de câncer de mama 0,2 ml de 5% de 4-[bis(2-cloroetil)amino]benzenobutirato de N,N- dietilaminoetil.HBr em água pura (ou etanol 50%) é aplicado diretamente na superfície da pele do local onde o tumor da mama se encontra e este pro- . cesso é repetido a cada 3 dias. 0,2 ml de 20% de acetilsalicilato de N,N- dietilaminoetila em água pura (ou etanol 50%) é aplicado à mesma área du- “ as vezes por dia (sem misturá-lo com o primeiro medicamento). Exemplo 117. —A4bisQ-cloroetiamino]benzenobutirato de N,N- dietilaminoetila.HBr para o tratamento de leucemias 0,2 ml de 20% de 4-[bis(2-cloroeti)amino]benzenobutirato de N N-dietilaminoetila.
HBr em água pura (ou etanol 50%) é aplicado direta- | mente na pele em qualquer parte do corpo duas vezes por semana (sempre ] aplicando a uma área diferente, para evitar ferir o mesmo pedaço de pele por exposição prolongada). Exemplo 118. Antiobesidade de HPCs Antiobesidade de HPCs em ratos Sprague Dawley.
Peptídeos desempenham uma enorme variedade de papéis em toda matéria viva. O hormônio peptídeo e o maior grupo de hormônios. Eles têm um papel fascinante nos processos que controlam a vida. Infelizmente, peptídeos e compostos relacionados são rapidamente proteolizados por en- zimas proteolíticas. Quando peptídeos são tomados por via oral, eles são destruídos em poucos minutos. No caso de injeção, a administração de pep- tídeos é dolorosa e, em muitos casos, exige frequentes e caras visitas ao 3 consultório para o tratamento de condições crônicas. Enterostatinas [Val-Pro-Asp-Pro-Arg (VPDPR), Val-Pro-Gly-Pro- : 15 Arg (VPGPR) e Ala-Pro-Gly-Pro-Arg (APGPR)] são pentapeptídeos deriva- dos do NHz-terminal da procolipase após clivagem tríptica e pertencem à , família dos peptídeos cérebro-intestinais. Eles regulam a ingestão de gordu- ra e podem ser utilizados para o tratamento da obesidade (Erlanson- Albertsson C, York D, Obes. Rev. 1997 Jul; 5(4): 360-72 e Sorhede M, Mei J, —Erlanson-Albertsson C., J Physiol. 87:273-275,1993).
20 ratos Sprague Dawley (SD) fêmeas (com 20 semanas de vi- da, 320-345 g) foram divididos em 2 grupos. No grupo A, 0,2 ml de água foi administrado ao dorso do rato (n=10) duas vezes por dia durante 30 dias. No grupo B, 10 mg/kg de H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO2)-OCHxCH2CHxCHa3.HCI emoO,2mlde água foi administrado por via transdérmica aos dorsos dos ra- tos (n=10) duas vezes por dia durante 30 dias. Os resultados foram mostra- i dos na tabela 118a. ' Tabela 118a. Antiobesidade de H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO,)- OCH2CH2CH2CH3.HCI em ratos Sprague Dawley. (Dia 1) (por dia e por rato) (Dia 30) [OB | Gsssm2 | Tm: | mass | |
Os resultados mostraram que o peptídeo H-Val-Pro-Gly-Pro- Arg(NO2)-OCH.CHxCH2CH3.HCI reduziu o peso corporal de ratos de forma eficaz. Os ratos do grupo de controle ficaram cerca de 17% mais pesados do que os ratos do grupo tratado com o peptídeo. Antiobesidade de HPC do peptídeo em camundongos obesos (SLAC/DB/DB).
20 camundongos obesos DB/DB (SLAC/DB/DB) (com 16 sema- nas de vida, 55-60 g) foram divididos em 2 grupos. No grupo A, 0,1 ml de água foi administrado ao dorso do camundongo (n=10) duas vezes por dia durante 30 dias. No grupo B, 15 mg/kg de H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NO>2)- OCH2CH>CH2CH3.HCI em 0,2 ml de água foi administrado por via transdér- mica aos dorsos dos ratos (n=10) duas vezes por dia durante 30 dias. Os t resultados foram mostrados na tabela 118b. ' Tabela 118b. Antiobesidade de H-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(NOz)-O O- Í 15 CH;CH;CH;CH3.HCI em camundongos obesos (SLAC/DB/DB). (Dia 1) (por dia & por rato) (Dia 30) [8 [| sema [| Gs | 547 | Os resultados mostraram que o peptídeo H-Val-Pro-Gly-Pro- Arg(NO2)-OCHCH2CH2CH3.HCI reduziu o peso corporal de camundongos obesos de forma muito eficaz. Os camundongos do grupo de controle fica- ram cerca de 26% mais pesados do que os camundongos do grupo tratado como peptídeo.
Exemplo 119. Tratamento para obesos Cerca de 0,3 ml de 5% de H-Ala-Pro-Gly-Pro-Arg(NO>2)- - OCH3CH2CH;CH3.HCI em etanol a 25% é aplicado ao pescoço, face, dorso, ou qualquer outra parte da pele, três vezes por dia. A dosagem deve ser a- justada para atingir o peso saudável.
Exemplo 120. HCI.H-Asn-Ala-Pro-Val-Ser-lle-Pro-GIn-OCH;CH;3 para o tra- tamento de Alzheimer 20 mg de H-Asn-Ala-Pro-Val-Ser-Ile-Pro-GIn-OCHxCH; Sal de HCl é dissolvido em 0,5 ml! de água pura. A solução é aplicada por via trans- | dérmica no rosto, pescoço, ou qualquer parte do corpo duas vezes por dia i para o tratamento de Alzheimer. Exemplo 121. Concentrações inibitórias mínimas (MICs) de antimicrobianos e HPCs de antimicrobianos. As concentrações inibitórias mínimas (MICs) dos antimicrobia- nos e seus HPCs foram avaliadas de acordo com Jennifer M. Andrews, Journal of Antimicrobiano Chemotherapy 48, suppl. S1, 5-16 (2001). Os re- sultados (Tabela 21) mostraram que os HPCs de antimicrobianos foram ca- pazes de superar a resistência a B-lactâmicos em Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA) de acordo com as concentrações inibitórias mínimas (MICs) e muito mais do que o fármaco principal. Os compostos de ensaio são: cloridrcato de éster de 1-piperidinaetila de ácido 6- . fenoxiacetacetamidopenicillânico (penicilina V-PEE), penicilina V, cloridrato : de éster de 2-pirrolidinametila de ácido 6-(2,6-dimetoxibenzamido) penicilíni- Ú 15 co (meticilinaa-PME), meticillina, cloridrato de éster de 2-dietilaminoetila de ácido — 7-[[(2-acetilamino-4-tiazolil)(metóxi-imino)acetilJamino]-8-0x0-5-tia-1- azabiciclo[4,2.0]oct-2-eno-2-carboxílico (ceftizoxima-DEE), e ceftizoxima). As HPCs mostraram efeitos antimicrobianos muito mais fortes do que os seus fármacos principais. Tabela 121. MICs (mg/L) de vários antimicrobianos e suas HPCs para Sta- phylococcus aureus resistentes à meticillina (MRSA). Penicillina | Penicillina Meticillina- | Cefti- Ceftizo- Fr EE
DEE MIC 1824 12 1156 19 986 2,5 [ao [E je ue je es rs Exemplo 122 Glibornuridil-N,N-dimetilaminoacetato.HC!I para o tratamento da - diabetes. A. Preparação de Glibornuridil-N, N-dimetilaminoacetato.HC| 7 25 367 g de glibornurídeo IN-[[(3-hidróxi-4,7,7- trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-i)amino]carbonil]-4-metilbenzenosulfonamida e 120 ml de trietilamina é dissolvido em acetato de etila (2 lit). 150 g de cloreto de N N-dimetilaminoacetila é adicionado à mistura de reação. A mistura é agitada por 2 h. A mistura é lavada com água (1 x 1 lit), 5% de NaHCO; (1 x |
1 lit), água (1 x 1 lit), 10% de ácido cítrico (1 x 1lit), e água (3 x 1 lit). A solu- ção é seca sobre sulfato de sódio. Depois do sulfato de sódio ser removido, 35 g de gás de HCl é borbulhado na solução e os sólidos são recolhidos por filtração e lavados com acetato de etila (3 x).
B. Sistema de liberação controlada de fármacos Im! de 20% de Glibornuridil-N,N-dimetilaminoacetato.HCIl em água pura (ou etanol 50%) é colocado em um reservatório, que pode ser usado em torno dos braços, pernas, ou qualquer outra parte do corpo e pos- sui um fundo permeável (a área é de cerca de 4 cm?) virado para a pele. Ao controlar a taxa de liberação da solução, este sistema permite que o Glibor- nuridil-N N-dimetilaminoacetato.HCI alcance constantemente os níveis san- guineos terapêuticos ideais para manter a glicose no sangue em um nível t ideal.
Exemplo 123. Atenolol para o controle da hipertensão.
' 15 100 mg de Atenolol sal de HCI é dissolvido em 1 ml de água pu- ra em um reservatório, que pode ser usado em torno dos braços ou pernas e possui um fundo permeável (a área é de cerca de 4 cm?) virado para a pele. Ao controlar a taxa de liberação da solução, este sistema permite que o ate- nolol alcance constantemente os níveis sanguíneos terapêuticos ideais para mantera pressão sanguínea em um nível ideal. Exemplo 124. Desogestrelil-N N-dimetilaminoacetato.HCI e estradiolil-N,N- dimetilaminoacetato de etinila.HCI para prevenção da gravidez em mulheres. 2 mg de desogestrelil-N N-dimetilaminoacetato.HCI e 0,4 mg de estradialil- N, N-dimetilaminoacetato de etinila.HCI é misturado com polietile- —noglicol para formar um gel. Este gel é carregado em um adesivo (cerca de 3 cm?) para liberar um nível sanguíneo terapêutico constante ideal de deso- ' gestrel e etinil estradiol para a prevenção de gravidez em mulheres. - Exemplo 125 Aplicação de HPC de NSAIA no tratamento da ALS Sem estar vinculado por um mecanismo, a patogênese da morte — celularna esclerose lateral amiotrófica (ALS) pode envolver excitotoxicidade mediada por glutamato, dano oxidativo e apoptose. A ciclo-oxigenase-2, pre- sente nos neurônios da espinha e astrócitos, catalisa a síntese da prosta- | glandina E2. A prostaglandina E2 estimula a liberação do glutamato dos as- trócitos, enquanto a ciclo-oxigenase-2 também desempenha uma papel cha- ve na produção de citocinas pró-inflamatórias, espécies de oxigênio reativas e radicais livres. O tratamento com um inibidor de ciclo-oxigenase-2 seletivo, — celecoxib, inibiu acentuadamente a produção de prostaglandina E2 nas me- dulas espinhais de camundongos ALS. O tratamento com celecoxib atrasou significativamente o início da fraqueza e a perda de peso e prolongou a so- brevida em 25%. As medulas espinhais dos camundongos ALS tratados mostraram preservação significativa dos neurônios espinais e diminuiu a as- trogliose e a ativação microglial (Merit. E. Cudkowicz, ef al., Annals of neuro- logy, 52, 771-778, 2002). Estes resultados sugerem que a inibição da cíclo- oxigenase-2 pode beneficiar pacientes com ALS. t As HPCs de NSAIAs na presente divulgação podem penetrar a pele e barreiras da membrana celular do nervo em taxas muito altas e po- : 15 dem ser administrados transdermicamente sem lesionar o trato Gl, assim, estes HPC são agentes promissores para o tratamento da esclerose lateral amiotrófica (ALS), distrofia muscular oculofaringeal (OPMD), distrofia miotô- nica (MD), Distrofia muscular de Duchenne (DMD), polimiosite (PM), derma- tomiosite (MD), miosite de corpo de inclusão (IBM) e outros distúrbios mus- culares.
Exemplo 126. Tratamento de cabelos grisalhos ou brancos.
Cerca de 0,3 ml de 8% de acetilsalicilato de dietilaminoetila .sal de HCI em etanol a 25% foi pulverizado na pele sob os cabelos ou ao redor dos cabelos duas vezes por dia. O tratamento continua até que a cor dos cabelos volte à cor natural. |

Claims (26)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição de alta penetração de um fármaco principal, ca- racterizada pelo fato de que compreende a estrutura selecionada do grupo consistindo na Estrutura D5-1, Estrutura D5-2, Estrutura D5-3, Estrutura D5- 4, Estrutura D5-5, Estrutura D5-6, Estrutura D5-7, Estrutura D5-8, Estrutura DS5-9, Estrutura D5-10, Estrutura D5-11, Estrutura D5-12, Estrutura D5-13, Estrutura D5-14, Estrutura D5-15, Estrutura D5-16, Estrutura D5-17, Estrutu- ra D5-18, Estrutura D5-19, Estrutura D5-20, Estrutura D5-21, Estrutura D5- 22, Estrutura D5-23, Estrutura D5-24, Estrutura D5-25, Estrutura D5-26, Es- trutura D5-27, Estrutura D5-28, Estrutura D5-29, Estrutura D5-30, Estrutura D5-31, Estrutura D5-32, Estrutura D5-33, Estrutura D5-34, Estrutura D5-35, - Estrutura D5-36, Estrutura D5-37, Estrutura D5-38, Estrutura D5-39, Estrutu- ra D5-40, Estrutura D5-41, Estrutura D5-42, Estrutura D5-43, Estrutura D5- ' 44, Estrutura D5-45, Estrutura D5-46, Estrutura D5-47, Estrutura D5-48, Es- trutura D5-49, Estrutura D5-50, Estrutura D5-51, Estrutura D5-52, Estrutura D5-53, Estrutura D5-54, Estrutura D5-55, Estrutura D5-56, Estrutura D5-57, Estrutura D5-58, Estrutura D5-59, Estrutura D5-60, Estrutura D5-61, Estrutu- ra D5-62, Estrutura D5-63, Estrutura D5-64, Estrutura D5-65, Estrutura D5- 66, Estrutura D5-67, Estrutura D5-68, Estrutura D5-69, Estrutura D5-70, Es- trutura D5-71, Estrutura D5-72, Estrutura D5-73, Estrutura D5-74, Estrutura D5-75, Estrutura D5-76, Estrutura D5-77, Estrutura D5-78, Estrutura D5-79, Estrutura D5-80, Estrutura D5-81, Estrutura D5-82, Estrutura D5-83, Estrutu- ra D5-84, Estrutura D5-85, Estrutura D5-86, Estrutura D5-87, Estrutura D5- 88, Estrutura D5-89, Estrutura D5-90, Estrutura D5-91, Estrutura D5-92, Es- trutura D5-93, Estrutura D5-94, Estrutura D5-95, Estrutura D5-96, Estrutura D5-97, Estrutura D5-98, Estrutura D5-99, Estrutura D5-100, Estrutura D5- 101, Estrutura D5-102, Estrutura D5-103, Estrutura D5-104, Estrutura D5- 105, Estrutura D5-106, Estrutura D5-107, Estrutura D5-108, Estrutura D5- 109, Estrutura D5-110, Estrutura D5-111, Estrutura D5-112, Estrutura D5- 113, Estrutura D5-114, Estrutura D5-115, Estrutura D5-116, Estrutura D5- 117, Estrutura D5-118, Estrutura D5-119, Estrutura D5-120, Estrutura D5- 121, Estrutura D5-122, Estrutura D5-123, Estrutura D5-124, Estrutura D5- a] O
125, Estrutura D5-126, Estrutura D5-127, Estrutura D5-128, Estrutura D5-
Í 129, Estrutura D5-130, Estrutura D5-131, Estrutura D5-132, Estrutura D5-
' 133, Estrutura D5-134, Estrutura D5-135, Estrutura D5-136, Estrutura D5-
137, Estrutura D5-138, Estrutura D5-139, Estrutura D5-140, Estrutura D5-
141, Estrutura D5-142, Estrutura D5-143, Estrutura D5-144, Estrutura D5-
145, Estrutura D5-146, Estrutura D5-147, Estrutura D5-148, Estrutura D5-
149, Estrutura D5-150, Estrutura D5-151, Estrutura D5-152, Estrutura D5-
153, Estrutura D5-154, Estrutura D5-155, Estrutura D5-156, Estrutura D5-
157, Estrutura D5-158, Estrutura D5-159, Estrutura D5-160, Estrutura D5-
161, Estrutura D5-162, Estrutura D5-163, Estrutura D5-164, Estrutura D5-
165, Estrutura D5-166, Estrutura D5-167, Estrutura D5-168, Estrutura D5-
- 169, Estrutura D5-170, Estrutura D5-171, Estrutura D5-172, Estrutura D5-
173, Estrutura D5-174, Estrutura D5-175, Estrutura D5-176, Estrutura D5-
' 177, Estrutura D5-178, Estrutura D5-179, Estrutura D5-180, Estrutura D5- 181, Estrutura D5-182, Estrutura D5-183, Estrutura D5-184, Estrutura D5-
185, Estrutura D5-186, Estrutura D5-187, Estrutura D5-188, Estrutura D5-
189, Estrutura D5-190, Estrutura D5-191, Estrutura D5-192, Estrutura D5-
193, Estrutura D5-194, Estrutura D5-195, Estrutura D5-196, Estrutura D5-
197, Estrutura D5-198, Estrutura D51-199, Estrutura D5-200, Estrutura D5-
201, Estrutura D5-202, Estrutura D5-203, Estrutura D5-204, Estrutura D5-
205, Estrutura D5-206, Estrutura D5-207, Estrutura D5-208, Estrutura D5-
209, Estrutura D5-210, Estrutura D5-211, Estrutura D5-212, Estrutura D5-
213, Estrutura D5-214, Estrutura D5-215, Estrutura D5-216, Estrutura D5-
217, Estrutura D5-218, Estrutura D5-219, Estrutura D5-220, Estrutura D5-
221, Estrutura D5-222, Estrutura D5-223, Estrutura D5-224, Estrutura D5-
225, Estrutura D5-226, Estrutura D5-227, Estrutura D5-228, Estrutura D5-
229, Estrutura D5-230, Estrutura D5-231, Estrutura D5-232, Estrutura D5-
233, Estrutura D5-234, Estrutura D5-235, Estrutura D5-236, Estrutura D5-
237, Estrutura D5-238, Estrutura D5-239, Estrutura D5-240, Estrutura D5-
241, Estrutura D5-242, e Estrutura D5-243 na figura 6, Estrutura L, Estrutura
L-3 e Estrutura L-4: — PP a — nn O p
; 7. SO b x.
Fg Estrutura L F3-L2-R Estrutura L-3 “Ss.
O Estrutura L-4 incluindo estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: e T é selecionado a partir do grupo consistindo na Estrutura T-1, Estrutura T-2, Estrutura T-3, Estrutura T-4, Estrutura T-5, Estrutura T-6, Es- trutura T-7, Estrutura T-8, Estrutura T-9, Estrutura T-10, Estrutura T-11, Es- trutura T-12, Estrutura T-13, Estrutura T-14, Estrutura T-15, Estrutura T-16, Estrutura T-17 e Estrutura T-18; L, é selecionado a partir do grupo consistindo em nada, O, S, - N(L3)-, -N(La)-CH2-O, -N(L3)-CH2-N(Ls)-, -O-CH2-O-, -O-CH(L3)-O, e -S- CH(L3)-O-; La é selecionado a partir do grupo consistindo em nada, C=O, | na aãã: Tod o | C=s, qnhr a ddenã TETO d ; La, é selecionado a partir do grupo consistindo em nada, N, N-O, N-N(L3), N-S, N-O-CH2-O, N-S-CH3-O, N-L3, N-O-L3, N-N(L3)-Ls, € La; cada L;3 e Ls é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em nada, H, -CHXCOOLs, alquila substituída e não substituída, cicloalquila substituída e não substituída, heterocicloalquila substituída e não substituída, arila substituída e não substituída, heteroarila substituída e não substituída, alcoxila substituída e não substituída, alquiltio substituído e não substituído, alquilamino substituído e não substituído, perfluoroalquila substi- tuídae não substituída, e haleto de alquila substituído e não substituído, em ——— a ALLIED que qualquer carbono ou hidrogênio pode ser ainda independentemente Á substituído com O, S, P, NL3, ou quaisquer outros grupos farmaceuticamente aceitáveis; F, é selecionado a partir do grupo consistindo em F1, F2, F-MA eF-MB; cada Y e Y,-Y14 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, CI, F, Br, 1, CN, Rio, CH;C=C, CRs=C, P(O)ORs, CF3, CF3O0, CH3, CF3CF2, Rs, Re, Rr, Re, CF3CF20, CH3CH2, CH3CH2CHs, (CH3)2CH, (CH3)-CHCH2, CH;CHCH(CH3a), (CH3);C, CaHa, CsHyi1, CH3CO, CH;CHCO, RsCO, CH;OC(=O0), CH;CH2OC(=O), R5OC(=O), RsC(=NOR;), ReC(=NRs), CH3;COO, R;COO, Rs5COOCH2 R:NHCOOCH2, CH3COS, P CH3O, Rs5O0, HO, R190, CF3;CH2SCH2, CHClz, CHICOOR:s, CH3S, R;S, HS, RioS, CH;OCH2CH2, Rs5OCH2, Ri9OCH2CH2a, RsO(C=O), Ca2HsOCONH, : CH2NHRs, CH;OCONH, CH3SO>2, CH3SO, R58O2, R580, NH2SO>, CaHsCHo, NH2, NHRio, ciclobutila, ciclopropilta, 4-clorofenila, 4-fluorofenila, CH;=CH, | CHI=CHCH2, CH;CH=CH, NHR5SO>, N(R5)2SO2, RgROCH2CH2C Ha, ouNO»; cada X;, X2, X3, Xa, Xs, € Xs é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, CH3, Rs, CH2, CHRs, S, O, NR6, CO, CH, CR65, P(O)JORs, N, CH3=C, CH=CH, CEC, CONH, CSNH, COO, OCO, COS, COCH7, e CHCO; cada R3, Ra, R5, Re, R7, ou Rg é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em H, OH, CI, F, Br, |, alguila substituída e não substituída, cicloalquila substituída e não substituída, e heterocicloalquila substituída e não substituída, arila substituída e não substituída, heteroarila substituída e não substituída, alcoxila substituída e não substituída, alquiltio substituído e não substituído, alguilamino substituído e não substituído, per- fluoroalquila substituída e não substituída, e haleto de alquila substituído e não substituído, em que qualquer carbono ou hidrogênio pode ser ainda in- dependentemente substituído com O, S, N, P(O)OL;, CH=CH, CzZC, CHL;, —CLsL;, grupos arila, heteroarila ou cíclicos; cada L>2, Le, Le, e Lio é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em nada, -O-, -S-, -N(La)-, -O-N(L3)-, -N(La)-O-, -N(L3)- | aaa aee dee eia
N(Ls)-, -N(La)-CH2-O-, -N(L3)-CH2-N(Ls)-, -O-CH2-O-, -O-CH(L3)-O-, -S- E CH(L3)-O-, -O-Lg-, -S-La-, -N(La)-Ls-, € La; cada L11, L12, e Lia é independentemente selecionado a partir do pn=7OL3 grupo consistindo em hada, -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=N(L3))-, a OL, C í aa e TT e ds : cada Rio, R20, R21, R22, Ra23, R24, Ros, R25, € R27 é independente- mente selecionado a partir do grupo consistindo em nada, H, R1, Ro, Ra, Ra, . Rs, R6, R7, Reg, ReCO, ReENHC(=O), ReEOC(=O), -ReC(=NORs), R&C(=NR;s), R6C(=S), CNRs, e RgOC(=O)(CH2),C(=O), Re(O=)CO(CH2)-C(=O); ' 10 cada R, R1-R16 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em nada, H, alquila substituída e não substituída, cicloal- quila substituída e não substituída, heterocicloalquila substituída e não subs- títuída, arila substituída e não substituída, heteroarila substituída e não subs- títuída, alcoxila substituída e não substituída, alquiltio substituído e não subs- tituído, alguilamino substituído e não substituído, perfluoroalquila substituída | e não substituída, e haleto de alquila substituído e não substituído, em que qualquer carbono ou hidrogênio pode ser ainda independentemente substitu- ído com O, S, P, NRs, ou quaisquer outros grupos farmaceuticamente acei- táveis; e cada m e n é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em O e número inteiro; com a condição de que quando T for Estrutura T-1, FQ não será Estrutura F-2, Estrutura F-79 à Estrutura F-125, Estrutura F-132 à Estrutura F-211, Estrutura F2-360 à Estrutura F2-403, Estrutura F2-408 À Estrutura F2-411, Estrutura F2-418, ou Estrutura F2-419, F3 não é Estrutura F3-35 à Estrutura F3-40, e F4 não é Estrutura F4-1.
2. Uso de uma HPC selecionada do grupo consistindo na HPC, como definida na reivindicação 1, e HPCs tendo uma estrutura de Estrutura
L, Estrutura L-3 ou Estrutura L-4, em que T é Estrutura T-1 e Ff é Estrutura Ô F-2, Estrutura F-79 à Estrutura F-125, Estrutura F-132 à Estrutura F-211, Estrutura F2-360 à Estrutura F2-403, Estrutura F2-408 à Estrutura F2-411, Estrutura F2-418, ou Estrutura F2-419, F3 é Estrutura F3-35 à Estrutura F3- 40,eF4é Estrutura F4-1 caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para penetrar uma barreira biológica.
3. Uso de uma HPC, de acordo com a reivindicação 2, caracteri- zado pelo fato de que a barreira biológica é selecionada do grupo consistin- do na barreira hematoencefálica, barreira hemato-CSF e barreira de fluido hemato-sinovial.
4. Uso de uma HPC, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- - zado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratamento de condições que são tratáveis por um fármaco principal de HPC. '
5. Uso de uma HPC, de acordo com a reivindicação 4, caracteri- —zado pelo fato de que a HPC é usada a uma dosagem inferior que a dosa- gem de seu fármaco principal para ser terapeuticamente eficaz.
6. Uso de uma HPC, de acordo com a reivindicação 5, caracteri- zado pelo fato de que a HPC é usada a uma dosagem de 50% ou inferior à dosagem de seu fármaco principal para ser terapeuticamente eficaz.
7. Uso de uma HPC, de acordo com a reivindicação 5, caracteri- zado pelo fato de que a HPC é usada a uma dosagem de 25% ou inferior à dosagem de seu fármaco principal para ser terapeuticamente eficaz.
8. Uso de uma HPC, de acordo com a reivindicação 5, caracteri- zado pelo fato de que a HPC é usada a uma dosagem de 10% ou inferior à — dosagem de seu fármaco principal para ser terapeuticamente eficaz.
9. Uso de uma HPC, de acordo com a reivindicação 5, caracteri- zado pelo fato de que a HPC é usada a uma dosagem de 5% ou inferior à dosagem de seu fármaco principal para ser terapeuticamente eficaz.
10. Uso de uma HPC, de acordo com a reivindicação 5, caracte- —rizado pelo fato de que a HPC é usada a uma dosagem de 2% ou inferior à dosagem de seu fármaco principal para ser terapeuticamente eficaz.
11. Uso de uma HPC, de acordo com a reivindicação 5, caracte- O OCCQSCQEEQGERRR a rr
| : | rizado pelo fato de que a HPC é usada a uma dosagem de 1% ou inferior à | dosagem de seu fármaco principal para ser terapeuticamente eficaz.
12. Uso de uma HPC, de acordo com a reivindicação 5, caracte- rizado pelo fato de que a HPC é usada a uma dosagem de 0,1% ou inferior à | 5 — dosagem de seu fármaco principal para ser terapeuticamente eficaz.
13. Uso de uma HPC de NSAIA, caracterizado pelo fato de ser | para a fabricação de um medicamento para tratamento do lúpus eritematoso, esclerose múltipla, câncer de próstata, câncer dos ossos, diabetes (tipo |), | diabetes (tipo |I), acidente vascular cerebral, infarto cardíaco, perda de cabelo e calvície, cabelo grisalho, vitiligo, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, lesão da coluna vertebral, glaucoma, catarata, envelhecimento, | - ALS (esclerose lateral amiotrófica (ALS), distrofia muscular oculofaringeal | (OPMD), distrofia miotônica (MD), Distrofia muscular de Duchenne (DMD), | ' polimiosite (PM), dermatomiosite (DM), miosite de corpo de inclusão (IBM), | 15 —hipertiroidismo, fibrose do fígado, cística, pulmonar, do pâncreas, do baço, ou gastrointestinal, litiase biliar, lesões de pele vasculares anormais, marcas de nascença, pintas (nevos), marcas de pele, manchas de envelhecimento ' (manchas do fígado), acne, acne cística, inchaço com pus ou avermelhado, | comedões, pápulas, pústulas, nódulos, cistos epidermoides, queratose pilar, flacidez da pele, rugas, pés de galinha, manchas na pele de cor de carne, rosácea, pele pós-tratamento, tosse aguda e crônica, rejeição a transplante de órgãos e osteoporose. | |
14. Uso de uma HPC de mostarda caracterizado pelo fato de ser | para a fabricação de um medicamento para tratamento do câncer gástrico, mieloma múltiplo ou tumor cerebral.
15. Uso de uma HPC de peptídeo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratamento da doença de Al- zheimer.
16. Uso de uma HPC de prostaglandina, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para estimular o crescimento do cabelo ou crescimento dos cílios.
17. Uso de uma HPC de antibióticos beta-lactâmicos, caracteri-
zado pelo fato ser para a fabricação de um medicamento para tratamento i das condições relacionadas ao micro-organismo.
18. Uso de uma HPC de esteroide, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para tratamento do trauma cere- bral, acidente vascular cerebral, implante embrionário, gravidez precoce, lúpus eritematoso discoide, lúpus eritematoso sistêmico, evitar a gravidez em mulheres, ou esclerose múltipla.
19. Uso de uma HPC, de acordo com a reivindicação 18, carac- terizado pelo fato de que o esteroide é Progesterona, desogestrel ou etiniles- tradiol.
20. Uso de uma HPC de glibornurida, caracterizado pelo fato de . ser para a fabricação de um medicamento para tratamento do diabetes.
21. Uso de uma HPC de Afenolol, caracterizado pelo fato de ser á para a fabricação de um medicamento para tratamento da hipertensão.
22. Uso de uma HPC, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 2 a 21, caracterizado pelo fato de que a HPC ou uma composição farmacêutica da mesma é aplicada a um sujeito biológico pelo método trans- dérmico, transmucosal, transnasal, transvaginal, transbucal, transretal. |
23. Uso de uma HPC, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações2 a21,caracterizado pelo fato de que a HPC ou uma composição farmacêutica da mesma é aplicada a um sujeito biológico pelo método tópi- co.
24. Uso de uma HPC, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 2 a 21, caracterizado pelo fato de que a HPC ou uma composição | farmacêutica da mesma é aplicada a um sujeito biológico pelo método por via oral, nasal, vaginal, retal, parenteral, subcutânea, intramuscular, intrave- nosa, inalação ou oftálmico.
25. Uso de uma HPC de NSAIA, caracterizado pelo fato de ser para tratamento de condições relacionadas aos vírus, fungos, ou inseto em plantas.
26. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concretiza- ções ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente — |. E—— ts LLEODEOOO OO revelada no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.
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