JP2002519366A - 医薬的に活性な作用物質を迅速かつ非刺激的に経皮送達するための組成物、およびそのような組成物の調剤法およびそれらの送達 - Google Patents

医薬的に活性な作用物質を迅速かつ非刺激的に経皮送達するための組成物、およびそのような組成物の調剤法およびそれらの送達

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Abstract

(57)【要約】 組成物をヒトまたは他の動物に適用することにより、薬物または他の活性作用物質を経皮投与するための医薬組成物を記載する。皮膚に対する刺激および／または免疫反応を最少にしながら、薬物の迅速な取り込みおよび皮膚を通って脂肪組織または脈管系のいずれかへのトランスミグレートを提供するそのような組成物を調剤するための方法は経皮送達系（TDS）に基づき、ここで薬物は皮膚安定剤と組合わせて特定の溶媒ならびに溶媒および溶質改質剤から形成された複合体で真の溶液を形成するように改質される。薬物の取り込は、フォルスコリンまたは他の細胞エネルギー、すなわちcAMPまたはcGMPの誘導を包含することによりさらに容易になり、しかもより迅速となる。具体的な溶媒ならびに溶媒および溶質改質剤ならびに他の機能的材料、ならびにそれらの量の選択は、送達系のモル−モーメントの和［（各個別材料のモル量）×（その材料の双極子モーメント）］と、薬物が溶解した組成物のモル−モーメントの和との間でバランスとるように選択される。好ましくは、同様に送達系のファンデルワールス力は全組成物（すなわち送達系に活性作用物質を加えた）のファンデルワールス力とに合うようにする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野）発明の分野 本発明は医薬品、化粧料、栄養等を含む活性作用物質の、ヒトまたは他の動物
の皮膚バリアをわたる経皮送達、および特定の極性もしくは非極性の小さなもし
くは大きな分子量サイズの活性作用物質のための新規な経皮送達系の開発に関し
、この送達系は活性作用物質を目的とする部位に全身的もしくは局所的に迅速に
送達することができる。発明の背景 製薬産業では薬剤を意図する部位に標的とすること、投薬用量の減少、毒性の
減少等を含め、特定の薬剤の効力を強化するために、新規かつ改良された薬剤送
達様式の開発が盛んに行われている。例えば主に非経口的適用のための分子の安
定化、外用薬の持続型の放出様式および光活性化される化学療法分子等における
試みが現在進行中である。経皮的な薬剤送達（ＴＤＤ）系（パッチ）を介する投
薬の送達も劇的な発展を見た。例えば今では一般的に、皮膚のバリア特性の化学
修飾は薬物の浸透を強化するために安全でしかも効果的方法であると合意されて
いる（参考文献１）。しかしある程度、この送達様式はすでにその技術的限界に
達した。
【０００２】 本発明者はＴＤＤ系を分析し、そして特定の限定因子を同定することができた
。これらには例えば −親油性薬物； −１日あたり１mg以下の効果的治療用量の薬剤； −約150℃未満の融点を有する薬剤； −約300未満から約500ダルトンの分子量を有する薬物（分子が大きいほど角質層
を介して送達できる量はより少ない）； −皮膚をトランスミグレーティング(transmigrating)する時、迅速にカスケード
する免疫反応を誘導しない分子； である化合物に対する限界が含まれる。
【０００３】 分子量の限界に関して、現在市販されているＴＤＤ系は約340D未満の分子量を
持つ分子を、そして一般的に24時間あたり約1.0mg未満の量で送達する。
【０００４】 さらに候補薬剤はまた、好ましくはエタノールおよび／またはイソプロパノー
ルおよび／またはグリコールまたはジメチルスルホキシド（DMSO）に可溶性であ
るべきで、しかも可溶化により化学的に改変されるべきではない。別の限定因子
の可能性は、真皮の毛細管網を介して全身的に導入される比較的少用量で効力を
有することができる化合物に関する。この主な限定因子は分子サイズ、および薬
剤に加えて溶媒（１つまたは複数）および他の成分の潜在的刺激性である。
【０００５】 本発明者は経皮送達系の有効成分およびキャリアーの化学および化学構造を分
析し、そして経皮的な薬剤送達の成功を限定する別の限定因子を見いだした。最
も多くは、このような系は、薬剤キャリアーが化学的に薬物と結合し、皮膚をト
ランスミグレートする非−生物利用性の化合物をもたらす；または／およびキャ
リアー、例えばDMSOは非−生物利用性または非−生物−等価性（non-bio-equiva
lent)化合物を生じる薬物を減少させるか、またはトランスミグレーションの毒
性副産物を生じるので、このような系が広く認められないということが考察され
た。
【０００６】 上記の限定因子に基づき、ＴＤＤ系により投与するために排除されないのは既
知の薬物のわずか約１％以下である。さらに現在利用できるＴＤＤ系は通常、患
者の循環効率の関数として、広く変動する結果になりやすい。患者の年齢、サイ
ズおよび体重はすべて、どのように効率的にこのような系が達成されるかに影響
を及ぼす。ほとんどのＴＤＤ系について、適用から最初の１時間後には薬剤の浸
透はほとんどく、そしてしばしば治療レベルに達するまでに24〜48時間が必要で
ある。
【０００７】 包被の解剖学および生理学を分析すると、複雑な物理的、生化学的および生物
−電気勾配が外来物質の浸透を最少にし、そして器官がより迅速かつ活発に後の
暴露に対して反応するように感作することが理解された。この分析の結果、以下
のように仮定する： −経皮送達される薬剤の第１経路はパラセルラー（paracellular)、すなわち細
胞の回りであり、次にエラスチン膠(glue)を通る。 −コラーゲンおよびヒアルロン酸および他の脂質から成り、皮膚の最上層の細胞
間（すなわち表皮、例えば角質層（ＳＣ）、ルシダム（lucidum)、グラニュロサ
ム(granulosum)、スピノサム（spinosum）を含む）の間隙を占めるこの膠−様化
合物であるエラスチンは、溶媒に溶解した薬物または他の活性作用物質は、生き
ている皮膚（ＶＳ）を通って、毛細管網の皮膚の網が到達でき、かつ／またはよ
り深い浸透が達成できる皮下組織にトランスミグレートさせるために溶解（また
はそうでなければ破壊）されなければならない（参考文献２）。エラスチンが溶
解する時、他の作用物質は外層をトランスミグレートすることができるので、身
体は直ちにこの溶解により生じた損傷を修復する取り組みを始める。 −脱リピド化（delipidize)する皮膚の浸透エンハンサー（ＳＰＥ）は、エンハ
ンサーの種およびその濃度の関数としてＳＣのバリア能力を減少させることがで
きる。透過性はエンハンサーのHLBを改質することによりしばしば調節すること
ができる（参考文献３）。 −毛細管の循環は薬剤のシンク（sink)として作用し、すなわち皮膚をわたる鋭
い化学電位勾配を維持する（参考文献４）。 −薬剤分子の拡散性は薬物と媒質（キャリアー）との両方の間の特性に依存する
。脂質媒体中のこの拡散性は一般に、分子容量が増すほどに下がる傾向がある（
参考文献５）。 −皮膚の浸透速度は、（１）拡散係数、（２）バリアの分配傾向、（３）結合親
和性、および（４）皮膚による薬物の代謝速度の関数である（参考文献６）。薬
物の拡散定数は、（１）分子量、（２）分子構造、（３）添加剤、（４）皮膚に
よる薬物の代謝速度により影響される。拡散はまたキャリアーにも依存し、分子
容量が増すと拡散性が低下する。 −最適なHLBは効率的に浸透するために薬物に必要とされる。最適なHLBは薬物の
ＳＣおよびＶＳについて、対数（透過係数） 対 対数（油および水の分配係数)
をプロットすることにより予測することができる（参考文献４）。 −高度に親油性の薬剤はＶＳに容易に結合し、したがって血液中への溶解は最少
である（参考文献６）。したがって高度に親油性の薬剤は、そのような結合を阻
害するために遮蔽しなければならない。 −皮膚は薬剤を効果的に代謝するので、酵素飽和および／または阻害、薬物／代
謝物流出（例えば、どのように迅速かつ完全に薬剤が異なる形態に代謝されるか
）のような皮膚における代謝の結果を考慮するべきである。 −薬剤のイオン化していない種はより容易にトランスミグレートする（参考文献
４）。一般にイオン化していない種はそれらのイオン形よりも２次元大きな規模
で透過可能である。 − ヒルデブランド可溶性パラメーター（Hildebrand Solubility Parameter:HSP
）は、薬物、SPEsおよびポリマーの相互の可溶性および適合性を予測し、そして
皮膚の透過性を至適化するために有用である（参考文献７）。HSPは分子間の引
力を記載し、そして凝集エネルギー密度の平方根と定義される（参考文献８）。
HSPは低値が親油性化合物に関連し、そして高値が親水性化合物に関連する範囲
に広がっている。可溶性パラメーターはさらに化合物間の分子相互作用を予測す
るために有用な極性、非極性、分散性および水素結合成分に分割することができ
る（参考文献９）。この可溶性パラメーターまたは凝集エネルギー密度は、親油
性／親水性と類義語である（参考文献４）。双極子モーメントも凝集エネルギー
密度の表現の１つである。 −一過性の皮膚の血流増加は、TDDの貯蔵物からの薬剤の全身的吸収の増加をも
たらし得る（参考文献５）。
【０００８】 さらに包被および他の組織の両方において膜およびオルガネラの機能を確認し
、そして分類するために、細胞生物学的文献も参照し、これらは薬物および溶媒
の組織トランスミグレーションを助ける、または妨げ得る変動を受け易い。特に
以下が提案される、 −SPEおよび溶媒改質系は、送達されている薬物とは別に刺激を引き起こす。慢
性的な刺激に対する暴露は発癌性となる可能性があり、したがってTDD系の設計
および試験には注意しなければならない。 −神経の遠心性触覚小体は「初期警報検知システム」を形成する。この皮膚に存
在する末梢免疫監視システムの細胞性および体液性成分は、皮膚の浸透後に皮膚
の成分と複合体を形成することによりハプテン−特異的、細胞性免疫反応の発生
の原因であり、化学品および薬剤を感知する（参考文献10）。薬剤が皮膚に浸透
し、そして皮膚のアミノ酸と共有結合することができる場合、皮膚過敏症の可能
性がある。ハプテン−タンパク質結合物が外来抗原として認識されるに十分な大
きさであるならば、特異抗体または細胞性免疫反応はハプテン分子に対して皮膚
の免疫系を確実に刺激するだろう。皮膚が感知した化学品に対して再度暴露され
ると、遅れて発生する４型の過感作の皮膚過敏症反応が誘導され得る（参考文献
11）。効果的なトランスミグレーションはこの反応を逃れるか、または最少にし
てアナフラキシーまたはACD感作無しで繰り返しの攻撃誘発を実現することがで
きなければならない。したがって皮膚での結合を回避することは、重要な目的で
ある。 −幾つかのSPEは皮膚中での薬剤の滞留時間を下げ、そして皮膚の代謝の程度を
下げ、これにより薬物または代謝物に対する暴露を下げる。薬物が速く移動する
ほど、起こる代謝は少ない。単位基準での肝臓および皮膚における代謝の速度お
よび程度はほとんど同じであり、そして蓄積はIV投薬用量により同じである（参
考文献12）。 −溶解し、そして薬剤の媒質を形成するために使用する任意のほとんどの溶媒は
、必要な濃度で細胞レベルでは毒性であり、したがって組織は薬物および溶媒を
排除することに効果的に取り組んでおり、これにより系から実質的なエネルギー
が失われる。 −細胞が使用する最大の攻撃力（challenge force）は、化合物を勾配をわたっ
て移動させるために、または化合物によるトランスミグレーションに対してバリ
アの完全性を維持するためにアデノシン三リン酸（ATP）を消費することである
。 −cAMP系のアデニレート シクラーゼ基質は変化する時に、皮膚のトランスミグ
レーションの攻撃のための細胞の耐性およびそれから回復するための能力に実質
的な変化を生じることができ、薬物の安定した生物利用可能な均衡に対するスケ
ジュールを加速する（参考文献13）。
【０００９】 それにもかかわらず局所的、経皮的な薬剤送達様式は、特定の明らかな利益を
有するので、パッチ系だけでなくゲル、軟膏および他の局所用調剤のような非パ
ッチの経皮送達系においてさらに盛んに開発されている。発明の目的 したがって本発明の主要な目的は、「パッチ」送達系の使用を必要としない薬
物または他の活性作用物質をヒトまたは他の動物に迅速に経皮投与するための組
成物を提供することである。
【００１０】 本発明の他の目的は、特に約300Dを上回る分子量および／または１日あたり0.
25mg/cm2を上回る、特に約１mg/cm2/日を上回る投薬用量を有する薬理学的作用
物質を、以前の投与経路に従わない活性化合物の経皮送達に効果的な組成物を提
供することである。
【００１１】 本発明の別の目的は、皮膚のバリア特性を実質的に完全なままに残し、しかも
適用部位に最少の免疫反応だけを誘起するか、または実質的な免疫反応を誘起し
ないヒトおよび動物のための活性作用物質の経皮送達用の局所的組成物を提供す
ることである。
【００１２】 本発明のさらに別の目的は、真の薬物溶液にするために必要な改質が無いか、
または最小であるだけで、しかも完全な皮膚を通る薬物の効果的、安全かつ迅速
なトランスミグレーションで、多くの様々な薬物の経皮投与のために局所的に適
用される組成物を形成するために有用な標準化された溶媒／キャリアー基剤系を
提供することである。
【００１３】 本発明の別の目的は、皮膚に対する損傷、または皮膚による免疫反応を生じる
事なく完全な皮膚上の同じ部位に短期間または長期間にわたり繰り返し適用する
ことを可能にする、低および高分子量の様々な薬物および他の活性作用物質の経
皮投与のための安全かつ効果的組成物を提供することである。
【００１４】 本発明の別の目的は、適用部位で免疫反応が無いか、または最少であるだけで
、しかも活性作用物質の化学構造または生物利用性を低下させることなく、皮膚
のバリアをわたって作用物質をトラスンミグレートさせることを可能とする特定
の活性作用物質用に溶媒／キャリアー系を合わせることにより、活性作用物質の
局所的経皮適用のための安全かつ効果的な組成物の調剤法を提供することである
。
【００１５】 本発明のこのようなおよび他の目的は、以下のより詳細な記載および具体的な
態様、および添付図面を参照にするとより明確になるだろう。発明の要約 細胞および微生物学的レベルを含め、皮膚および脈管器官の全体的な生物系の
上記の考察および総説に基づき、効果的でしかも「汎用的」な経皮薬剤送達系（
他に本明細書で示さない限り、本明細書で使用するように「薬剤」送達に関して
は、薬剤、薬物、薬理学的物質および他の生物有効成分を含むだけでなく、化粧
的に活性な物質、栄養物質等の他の活性作用物質を含むことを意図する）は、以
下の特性および特徴を持つべきであるという結論に達した： −表皮に浸透するのに十分長い間、液体であるキャリアー中で活性作用物質を溶
解および乳化して個々の分子（真の溶液）に下げる（degrade）能力； −調剤すると安定に留まり、そして他の物質と不可逆的な複合体を形成しない；
−繰り返し使用で皮膚を損傷しない； −活性作用物質を適切に放出し、しかも作用物質を改変させず、または感作し得
る残存化合物を残さない。
【００１６】 本発明は、作用物質（１つまたは複数）および溶媒（１つまたは複数）に対す
る生物学的に反応性の物理的、化学的および生物電気的バリアとして包被の設計
を取り扱う活性作用物質の経皮送達用の局所用調剤を提供する。したがって溶媒
（１つまたは複数）および改質成分（１つまたは複数）は、薬物または他の作用
物質と永久的または強力な共有結合を形成しないように選択され、一方形成され
る複合体は複合体が生きている皮膚を通ってその最適な標的とする血液、リンパ
または神経の内部循環系、あるいはこのような系を越えて移動することを容易と
し、ここでコンプレクサー（complexers)および改質剤は適用を意図する部位で
活性作用物質から直ちに外れ、これにより活性作用物質はいったん放出されると
自由に適切なレセプターを探す。
【００１７】 同時に本発明の調剤は、活性作用物質および溶媒（１つまたは複数）をそれら
の反応性および感作特性が最小となるように、ならびに活性作用物質をより「す
べる」ように改質するために設計され、これにより皮膚を通るトランスミグレー
ションを容易にする。皮膚を通るトランスミグレーションを容易とし、そして活
性作用物質および他の系の成分の拡散速度を上げることにより、調剤が組織中に
残らなければならない時間が短く、そして生理学的反応は下がる。部分的にこれ
は真の溶液、すなわち分子レベルに基づく溶媒中の種々の成分の溶液を提供する
ための溶媒（１つまたは複数）および改質剤（１つまたは複数）を選択すること
、一方、同時に保護的な「コーティング」または活性作用物質との一時的な複合
体を形成して、皮膚を通るその完全なトランスミグレーションを容易にすること
により達成される。
【００１８】 また本発明は、送達系のトランスミグレーションにより引き起こされる損傷を
皮膚が修復することを助けることができる物質を含むことができる経皮的な薬剤
送達系を提供する。
【００１９】 本発明の広い観点では、完全な皮膚を通って活性作用物質の迅速な経皮送達用
の局所調剤を提供し、ここで調剤は（１）活性作用物質、（２）活性作用物質が
可溶性である溶媒系、および（３）サイクリックアデノシン3',5'-一リン酸（cA
MP）またはサイクリックグアノシン3',5'-一リン酸（cGMP）のインビボ刺激が可
能な物質を含む。
【００２０】 インビボのcAMP刺激が可能な物質は、好ましくはコレウス フォルスコリ（Col
eus Forskholi)の抽出物、特にフォルスコリンまたはコルホルシンまたはコレオ
ノールのようなラブダン ジテルペンである。
【００２１】 調剤は、活性作用物質の完全な生物活性形態の経皮的に吸収を強化するために
効果的な１以上のさらなる材料を含んでもよく、好ましくは含み、そしてまた含
む。そのようなさらなる作用物質には例えば、メチルスルホニルメタン、テルペ
ン化合物、皮膚の浸透エンハンサー、グリセリルモノラウレート、クウォータニ
ウムカチオン性表面活性剤、N,N-ジエチルエタノールアミンのようなN,N-ジアル
キルアルカノールアミン、デヒドロエピアンドステロンのようなステロイド、エ
イコサペンタエン酸のような油性物質、Ａ、Ｄ3、Ｅ、Ｋ1のようなビタミンのよ
うな活性作用物質（溶質）用の１以上の改質剤および／または溶媒を含む。
【００２２】 本発明の特定の態様により、局所用の、液体、組成物は高分子量の活性作用物
質（溶質）、特に少なくとも約350ダルトン(350D)の分子量を有する薬物および
他の活性作用物質を、約0.25ミリグラム（mg）/平方センチメートル(cm2)/24時
間より大きい送達速度で経皮送達するために効果的である。この態様に従い、組
成物は活性作用物質が完全に溶解するキャリアー中に少なくとも約350Dの分子量
を有する活性作用物質を約0.25〜約1.5mg含有する単位剤形（例えば１立方セン
チメートル（cc)）として調剤することができる。キャリアーは溶媒系を含み、
ここで活性作用物質は少なくとも実質的に可溶性であり、少なくとも１つの溶媒
改質化合物は活性作用物質の経皮送達を容易にし、そして必要に応じて溶媒系中
の活性作用物質の可溶性を上げることを容易にし；そして少なくとも１つの溶質
（活性作用物質）改質化合物は溶質と非共有結合した複合体を形成する。この態
様でも、物質、例えばcAMP生産を刺激するためにフォルスコリンを、またはcGMP
生産を刺激するための物質を添加することが、活性作用物質が角質（ＳＣ）およ
び生きている皮膚（ＶＳ）に入り、そして通って経皮吸収される速度を上げるそ
の能力のために好適である。
【００２３】 １つの特定の観点では本発明は、所定の極性および双極子モーメントを有する
活性作用物質の溶液の経皮送達のための局所用調剤を提供し；該調剤は （Ａ）活性作用物質が可溶性であるか、または活性作用物質を可溶化するために
改質されており、そして活性作用物質に加えて溶媒系を組み合わせたものと実質
的に同じ双極子モーメントを有する少なくとも１つの溶媒； （Ｂ）活性作用物質と共通する構造的特徴を有し、そして酸素、窒素および硫黄
から成る群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む少なくとも１つの
官能基を含むエチレン不飽和の極性基を含んで成る、少なくとも１つの溶媒改質
剤； （Ｃ）活性作用物質と一時的な（非共有的に結合した）複合体を形成することが
できる化合物を含んで成る少なくとも１つの代謝可能な溶質改質剤； （Ｄ）細胞活性化エネルギーの少なくとも１つの供給源；および場合により （Ｅ）皮膚を通る活性作用物質の経皮移動に反応して身体の修復メカニズムを刺
激するための少なくとも１つの皮膚安定剤、 を含む。
【００２４】 また本発明は具体的な態様において、所定の極性を有する薬物（または他の活
性作用物質）の経皮送達用の局所調剤も提供し、この調剤は、 （ａ）低級脂肪族モノ−およびポリ−ヒドロキシ化合物から成る群から選択され
る少なくとも１つの非−水性の非−毒性溶媒； （ｂ）リモネンまたはレモン油； （ｃ）メチルスルホニルメタン； （ｄ）約８〜約32個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸、該脂肪族カルボン酸
と１〜約20個の炭素原子を有する脂肪族アルコールとのエステル（ここで該エス
テルは全部で約９〜約36個の炭素原子を有する）、ビタミンＤ3およびそれらの
混合物から成る群から選択される少なくとも１つの化合物を含んで成る皮膚安定
剤； （ｅ）3,3'-チオジプロピオン酸、それらのエステル、それらの塩、オキシイン
ドール アルカロイド、ポリフェノール性フラボノイド、グルコヌリドの糖付加
生成物、イソフラボン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ビタミ
ンＤ3およびビタミンＫ1から成る群から選択される少なくとも１つの化合物を含
んで成る溶質改質剤； （ｆ）cAMPまたはcGMPのその場での生成を誘導する少なくとも１つの物質； を含む。
【００２５】 本発明のこの観点の特に好適な態様に従い、成分（ｆ）はフォルスコリンまた
はコルホルシン、特にフォルスコリンであるか、またはそれを含んで成る。
【００２６】 本発明のさらに別の観点によれば、組成物中に含まれる既知の、または予め定
めた極性の活性作用物質の経皮送達のために、ヒトまたは他の動物の皮膚に局所
適用するための組成物の形成法を提供する。この方法は、 活性作用物質が少なくとも実質的に可溶性である溶媒を選択し； 活性作用物質が溶媒および改質剤を含んで成る溶媒系に溶解する時に、ファン
デルワールス力および／または水素結合親和性を通して活性作用物質と弱く会合
する少なくとも１つの改質剤の複合体を形成するように、各溶媒および活性作用
物質に関する改質剤を選択し；該改質剤は極性基、および酸素、窒素および／ま
たは硫黄を含有する官能基を有する少なくとも１つのエチレン不飽和化合物、お
よび溶媒系および活性作用物質に特徴的な少なくとも１つの分子特性でバランス
を取るための少なくとも１つの化合物を含んで成り、該特徴的な分子特性は静電
エネルギー、非結合化エネルギー、分極率および疎水結合の少なくとも１つであ
り、そして改質剤の極性は、活性作用物質の双極子モーメントが、活性作用物質
に溶媒系を加えた双極子モーメントの近くに合わせるものであり、そして 各活性作用物質、溶媒および改質剤を混合することにより医薬組成物を形成す
る工程を含んで成る。本発明および好適な態様の詳細な説明 本発明は薬物または他の活性作用物質を、ヒトを含む動物の、または植物の完
全な皮膚または粘膜または他の生きている膜または外部の被覆を通して迅速に導
入することができる一方、損傷を最小とし、したがって皮膚または膜のこの導入
／攻撃誘発に対する免疫反応を最小とする経皮送達系を提供する。
【００２７】 前述の、そして今後の記載は、ヒトまたは動物の皮膚を通して薬剤または他の
種の活性作用物質の経皮的（transdermal)または経皮的（percutaneous)投与に
関して与えられ、本明細書に開示する原理および組成物はそのように限定される
のではなく、薬物、薬剤、薬理物質および非−生物活性物質または植物および他
の生きている動物の膜を処理するための農業用化学品を含め、広いスペクトルの
活性作用物質の投与に一般に応用されるだろう。これに関して、当業者は特定の
物質が高濃度で使用される時には医学的または薬理学的活性を現すことができる
が、低濃度および／またはトランスミグレーションの程度が低いと、例えば実質
的に生きて皮膚を越えて脈管または毛細管網に届かずに、表面的効果または弱い
医薬活性を現すだけであると考えるだろう。特定の化合物、例えば４級アンモニ
ウム化合物は有効成分を構成する場合もあるが、他の場合ではそのような化合物
を改質剤、皮膚安定剤として、または他の機能的効果のために含むことができる
。
【００２８】 したがって、用語「有効成分」または「活性作用物質」または類義語は、体内
に導入された後に数分以上の半減期（例えば少なくとも約２、好ましくは少なく
とも約５分）を有し、そして含まれる材料（１つまたは複数）だけが薬剤または
他の薬物または薬理学物質の場合は、治療的成果を医薬的に、あるいは農業用作
用物質の場合は、均等な治療的成果を農業的に達成することを意図し、そして期
待する。
【００２９】 さらに明細書中で他に示さない限り、「経皮的」または「皮膚」のような用語
は例えば茎、葉、シュート等を含め、木、浮遊植物、サボテン等のような種々の
植物形態の外層を通る浸透も含むと解釈するべきである。
【００３０】 活性作用物質の迅速な導入は： −最小の免疫反応またはアナフラキシー、および −短期間、または必要な場合は治療のより長い経過にわたり、皮膚の同じ領域に
繰り返し投与すること、 を可能とする。
【００３１】 上記および他の目的を達成するために、送達系は（１）皮膚のトランスミグレ
ーションに対する身体の防御機構と対抗する（encounter)または誘起する溶媒お
よび溶質のこのような観点の一時的な改質を生成し、そして（２）皮膚のトラン
スミグレーションにより成された損傷を最小にするか、または相殺すように設計
される。
【００３２】 一時的な改質（１）は、溶質（活性作用物質）と溶媒（１つまたは複数）と溶
媒（１つまたは複数）および／または溶質のための改質剤または改質物質（modi
fier）との間の複合体の形成により具現される。このような複合体は溶媒中の溶
質の非−化学的な真の溶液として形成され、ここで複合体の成分は実質的に共有
結合ではない、ファンデルワールス力および／または水素結合親和性を含む弱い
会合を通して一緒に保持されている。さらに以下に詳細に記載するように、溶媒
（１つまたは複数）および改質剤（１つまたは複数）を含む溶質用のキャリアー
は、溶質（活性作用物質）の構造要素（形態）に類似し、そして適合する共通の
構造要素（例えば物理的および分子配向、サイズ、形状等、そして化合物の「形
態的」構造として考えることができる）を有するように選択され、そしてそのよ
うに選択するのでなければ溶質への親和性を現し、これにより溶質がキャリアー
に引かれ、そして会合してベルクロ-型(Velcro-type)のメカニズムに類似し得る
３-次元的構造を形成する。すなわち本発明の経皮送達系のキャリアーは、生成
する活性作用物質の複合体を、皮膚の防御の種々の各層を最小の刺激、または刺
激無しで通過させる一方、活性作用物質をその完全な、非解離的状態で運ぶこと
を可能とする、各々の特定の薬剤または他の薬物または活性作用物質について設
計する。複合体が各層（１つまたは複数）を通過する時、複合体の１以上の改質
剤は通常は優先的な結合または皮膚層の成分（１つまたは複数）との反応により
複合体がすべり落ちるが、活性作用物質との反応またはその解離は無い。このメ
カニズムは、このように活性作用物質のその意図する標的への到達およびそれに
よる吸収またはそれとの反応、通常は脈管または毛細管網中への吸収を可能とす
る。
【００３３】 しかし実際には、多種類の薬物と、およびそれらの中で共通する構造要素の全
体的類似性の観点から、多くの様々な活性作用物質に使用することができるわず
かに改質または微妙に調整された標準またはストック溶液を設計することが可能
であった。
【００３４】 ストック溶液は一般に、（Ａ）溶媒（１つまたは複数）；（Ｂ）溶媒改質剤（
１つまたは複数）を含む改質剤；および（Ｃ）代謝可能な溶質改質剤（１つまた
は複数）；（Ｄ）細胞活性化エネルギーの供給源（１つまたは複数）；および（
Ｅ）皮膚安定剤（１つまたは複数）を含む。他に随意の材料を含んでもよく、例
えば（Ｆ）毛細管膨張剤（１つまたは複数）；（Ｇ）酵素活性化剤（１つまたは
複数）。活性作用物質はストック溶液と混合し、さらに液体中の分子の１以上の
分子相互作用の効果を考慮して、必要ならば改質剤と混合して可溶性を上げ、か
つ／またはストック溶液に活性作用物質を加えた分子特性を、活性化作用物質の
分子特性により近くなるように合わせるように改質する。このような成分の各々
を以下にさらに詳細に記載する。
【００３５】 本発明の組成物に使用するすべての材料は、適用し、そして推薦される投薬用
量でヒトでの使用に非毒性そして安全でなければならないと考えられる。また以
下の記載および前記特許請求の範囲におけるすべての量、部およびパーセントは
、特に言及しないかぎり重量に基づく。（Ａ）溶媒 溶媒は活性作用物質に必須なキャリアー成分であり、そして好ましくは活性作
用物質がその中で可溶性であるか、または少なくとも実質的に可溶性であるか、
または１以上の溶媒改質剤を添加することにより可溶性にすることができるか、
または可溶性になるものである。本明細書で使用する「実質的に可溶性」とは、
一般に少なくとも約0.25mg、好ましくは少なくとも約0.5mg、特に好ましくは約
１mg以上の活性作用物質の最小の効果的用量が１ccの溶媒（１つまたは複数）ま
たは１ccの溶媒（１つまたは複数）と溶媒改質剤（１つまたは複数）との混合物
に溶解することを意味する。適当な溶媒は経皮送達される薬物、化粧料、栄養ま
たは他の活性作用物質に通常使用される任意の溶媒から選択することができる。
【００３６】 好適な溶媒は、約２〜約６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子の低
級アルコールを含み、そして例えばエタノール、イソプロパノール、sec−ブタ
ノールのようなモノアルコール、または例えばエチレングリコール、プロピレン
グリコール、ブチレングリコール、グリセロールのようなポリオールでよい。溶
媒の混合物を使用することもできる。ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケ
トン、エーテル、例えばエチルエーテルのような他の溶媒も、使用に安全かつ非
毒性の量で使用できる。
【００３７】 溶媒系は一般に非−水性であるが、水を水溶性の活性作用物質に、そして水の
存在で安定し、そしてそれが軽視できない薬剤または他の活性作用物質に使用す
ることができる。また水は例えばアルコール：水共沸混合物等として他の材料の
１成分として導入することができる。水が溶媒中に存在する時、水は全溶媒の重
量に基づき約50パーセント未満、好ましくは約10パーセント未満、特に好ましく
は約２パーセント未満を構成するが、活性作用物質に依存して、そして本発明の
目的に合う限り多少なりとも使用することができる。さらに続く実施例により明
らかとなるように、これからより詳細に記載する本発明の組成物および原理の利
用は、水性相が主要であり、かつ連続相である場合を含め、水性乳液として調剤
することもできる。そのような水性乳液は、非水性（通常は約５％未満、特に約
２％未満の水）溶媒系の場合のように迅速に、典型的には１分以内で吸収され、
そして活性作用物質（１つまたは複数）を放出するだろう。
【００３８】 一般に、溶媒（１つまたは複数）の総量は、溶質および他の添加剤が確実に溶
解されるように選択され、そして適切な生成物粘度を提供する。一般に、全組成
物に基づき約５〜約90パーセント、好ましくは約25〜約75パーセントの範囲にあ
る溶媒（１つまたは複数）量を使用することができる。（Ｂ）溶媒改質剤 溶媒改質剤は溶媒系の極性を有効成分（溶質）の極性に近付けるように選択さ
れる。したがって溶媒改質剤は通常、極性化合物（溶液中に極性イオンを形成す
る）であり、そして通常、その分子中に酸素、硫黄または窒素を含有する官能基
を含む。また活性作用物質が不飽和であるならば、活性作用物質の構造に合うよ
うに溶媒改質剤も通常、直鎖または環式部分に二重結合を含む。最も重要である
のは、溶媒改質剤または溶媒改質剤の混合物は溶媒系［溶媒（１つまたは複数）
および溶媒改質剤（１つまたは複数）］に活性作用物質と弱い複合体、すなわち
ファンデルワールス力および／または水素結合を介した結合を形成させて、高い
溶質／溶媒比を持つ安定な組成物を生じることができることである。本明細書で
使用する「安定」とは、その正常および通常の意味を有する、すなわち組成物が
相分離を受けずに室温または高温で１日以上、通常は30日以上保存することがで
きることを意図する。「高い溶質／溶媒」比とは、１立方センチメートルの溶媒
（または溶媒に改質剤を加えたもの）あたり少なくとも0.25mgの溶質、そしてよ
り一般的にはしばしば溶媒単独中の、または多溶媒系の各溶媒中の溶質の溶解度
を上回る溶質の量を意味する。
【００３９】 上記のように、溶媒改質剤は活性作用物質と共通する構造要素を有する物質か
ら個別に（または群として）選択することができる。しかし多くの生物−活性化
合物および他の活性作用物質に関して、溶媒改質剤の比較的小さい群が活性作用
物質の溶解、および活性作用物の化学構造または立体鏡学的（stereoscopic）配
置を修飾することなく最小の刺激で皮膚の防御を通過するための活性作用物質-
改質剤の複合体を可能とする弱い会合の形成を助けることが分かった。
【００４０】 すなわち特に好ましい結果は、溶媒改質剤としてレモン油（または／およびd-
リモネン)、ビタミンＥ、プロ−ビタミンＢ、D-パンテノールおよびメチルスル
ホニルメタン（MSM）の１以上を使用することにより得られた。
【００４１】 溶媒改質剤の量は、望ましい溶質／溶媒比をもたらすように選択され、そして
例えば主に溶媒、溶媒改質剤および溶質（活性作用物質）を含む各成分の極性お
よび分極率、双極子モーメント、ファンデルワールス力を含む種々の因子に依存
するだろう。
【００４２】 これに関して溶質の極性、双極子モーメントを溶媒系と合わせるために、溶媒
系の個々の成分の量は、個々の成分の双極子モーメントの加重（モル）平均が溶
液中の溶質の双極子モーメントと実質的に同じになるように選択される。
【００４３】 一般に、所望の溶質／溶媒比を達成するためには溶液改質剤（１つまたは複数
）の適当な量は、全組成物に基づき約0.0001〜約50％、好ましくは約0.1〜約35
％、より好ましくは約0.1〜約５％の範囲になるだろう。（Ｃ）溶質改質剤 溶質改質剤は、高濃度で不溶性または可溶性が乏しい溶質の溶解を助けるため
に必要な局所送達系の調剤に含むことができる。溶質と可逆的または一時的な複
合体を形成して、免疫反応を最小としながら皮膚を通る通過を容易にする溶質改
質剤は特に効果的である。また溶質改質剤は最適には、いったん複合体から放出
されれば身体により代謝され得る栄養化合物である。
【００４４】 好適な溶質改質剤の例には、例えばウンカリア トメントーサ（Uncaria Tomen
tosa）（ウングイスカティ）、オキシインドールアルカロイド、クエルシトリン
（クエルシチンのグリコシド）、ゲニステインおよびそのグルコシド、ゲニスチ
ン、濃縮されたブドウの種子抽出物中に見いだされるようなポリフェノール性フ
ラビノイド、スクテルラレインおよびスクテルラリンのような他の糖付加グルコ
ヌライド、トランス−フェルラ酸、アルファ−リポ酸のような例えばテルペン、
例えばコレステロールおよびコレステロール−様化合物のようなステロールおよ
びイソフラボンのようなホルモン、3,3-チオジプロピオン酸（硫酸化プロピオン
酸）、フォスファチジルセリンおよびコリン、ビタミンＤ3、ビタミンＫ1、デヒ
ドロエピアンドステロン（DHEA)を含む。さらに別の適当な候補化合物は、例え
ばベルベリン、コショウ（例えばBioperin（商標））、フォスファチジルセリン
、フォスファチジルコリンを含む。候補化合物の別の群は、ボスウェリン酸、ヒ
ペリカム、フィチン酸を含む。
【００４５】 特定のコンプレクサー（complexer)の選択は、溶質−複合体が角質および生き
ている皮膚を通ってその最適な血液、リンパまたは神経の目的とする内部循環系
への移動を；あるいは脈管系を通って、所望により組織の深部の生物−活性作用
物質に定着することを容易にする。
【００４６】 溶質改質剤の適当な量は、例えば系中（例えば溶媒に溶媒改質剤を加えた）の
改質剤の可溶性、溶質とのその分子適合性、溶媒中の溶質の濃度（可溶性）を上
げるために溶質の分極率を改質するその能力等のような因子に基づき決定され得
る。一般に溶質改質剤の量は、全組成物の重量に基づき例えば約0.003〜約５％
、好ましくは約0.1〜約５％、特に好ましくは約0.1〜約４％のような少なくとも
0.003％となるだろう。さらに溶質改質剤（１つまたは複数）の量が改質剤（１
つまたは複数）：溶質間で１：１の相互作用を提供するための溶質の量と等しい
ことが特に好適である。
【００４７】 一般に上記の改質剤、すなわち溶媒および溶質改質剤ならびに本発明の溶媒／
キャリアー送達系の他の成分は、他の生理学的系の構成単位として利用できると
身体が認識する物質から好ましくは選択されるべきである。したがってこの選択
により、いったん体内に入れば送達系から薬物のほぼ完全な解離を容易にする。
このようなキャリアー／複合体化合物は生理学的な要素的構成単位に下がること
ができるので、それらが身体に有害であるはずはない。（Ｄ）細胞活性化エネルギーの供給源 経皮薬剤送達による操作されるプロセスには、分子の化学的および電気的勾配
をわたる移動が関与する。通常の緊張性条件下で皮膚を通る材料の導入は、身体
が攻撃に対して自身を防御しようと努める時、比較的大量のエネルギーを消費す
る化学カスケードを生じる。したがって本発明の局所的経皮送達系は、１つの好
適な態様に従い、細胞レベルで保存されるエネルギーをもたらす物質または保存
されたエネルギーを放出するための刺激物を含み、これにより感作、ACDまたは
アナフラキシーを導き得るエネルギー−ネガティブ反応を最小にする。そのよう
な保存されるエネルギー物質を含むことにより、利用可能な細胞エネルギーの全
体的増加が倍増し、したがって活性作用物質を最終的にその標的に到達させ、そ
して身体に効果的に利用されるようにするこのような反応の電位的加速が存在す
る。
【００４８】 組成物はアデノシン ジホスフェート（ADP）またはコニチンアミド アデニン
ジヌクレオチド（還元型）（NADH）またはフラビン アデニン ジヌクレオチド（
還元型）（FADH2）を利用するように調剤することができ、そのような化合物は
不安定な傾向があるので、好ましくないことが多い。
【００４９】 一群の植物性化合物は、明らかにいわゆるシグナル伝達メカニズムにより、Ns
(刺激性)タンパク質であるアデニレート シクラーゼの活性化によるような高濃
度の酵素−基質複合体を形成し、これにより細胞性cAMP濃度の上限に達するサイ
クリックアデノシン-3',5'-一リン酸（cAMP）の細胞レベルをもたらすことが確
認された。
【００５０】 特に、植物のコレウス フォルスコリ(Coleus Forskholi)の抽出物、特にフォ
ルスコリンはラブダン ジテルペンであり、細胞中でcAMPの生産を刺激する特定
の能力を有することが分かった（参考文献14および15）。例えばコルフォルシン
またはコレオノールのようなコレウス フォルスコリ(Coleus Forskholi)の他の
抽出物も使用することができる。
【００５１】 前駆体または細胞アクチベーターのいずれかを介してcAMPの生産を刺激するた
めの活性化エネルギー源の他の例には、例えばメチル キサンチン、サイコゲニ
ンおよびサイコサポニン、アンゲラシ ダヒュリカ（Angelacie dahurica）の根(
アンゲリ酸を生じる)、フェロプテリン、オキシピューセダニンを含む。
【００５２】 cGMPの細胞生産を刺激する物質の例は、アセチルコリン、シチデン ジフォス
ホコリンおよびアスコルビン酸（ビタミンＣ）を含む。
【００５３】 活性化エネルギー源の量は、例えば活性作用物質の作用メカニズム、活性作用
物質がその意図するレセプター（cAMPまたはcGMPレベルを増加または減少するた
めの)と遭遇した時の活性化エネルギー（正または負）等のような因子に依存す
るだろう。一般にフォルスコリンまたはアセチルコリンまたは他の細胞活性化エ
ネルギー源の適当な量は、全組成物に基づき約0.001〜約0.1％、好ましくは約0.
001〜約0.01％、より好ましくは約0.001〜約0.005％の範囲内にある。当業者に
は明らかであるように、cGMPはcAMPの拮抗物であると考えられている。cGMPの刺
激は一般に、感染、ガン発生等の間にリンパ球が媒介する細胞傷害のような免疫
機能を増強することが望まれる状況に適当である。逆にcAMPの刺激は一般に、免
疫系のモジュレーションが望まれる状況に適当である。（Ｅ）皮膚安定剤 皮膚安定剤を本発明の組成物に包含して通過前に皮膚を安定化し、そして調剤
の活性作用物質および溶媒および他の成分のトランスミグレーションから生じた
任意の損傷を皮膚が修復することを助けることができる。
【００５４】 適当な皮膚安定剤は、活性作用物質の安全かつ効果的投薬を容易にする同時に
、局所的または全身性の感作を回避するために、１以上の以下の特性を提供する
ことができる：水素結合を形成し、そして遊離基と複合体化する；コラーゲンの
橋として作用し、修復中に鎖を一時的に完全に維持する；身体の修復メカニズム
を刺激し、プロスタグランジン、サイトカイン等をモジュレートする；組成物が
皮膚を通って通過した後にエラスチン複合体を再度安定化する；カチオン性の電
位を持ち、神経伝達を刺激する、すなわちシナプスで神経再分極時間を下げる。
さらに好適な皮膚安定剤は身体により代謝されることができるべきであり、しか
も活性作用物質が意図する部位に到達した時に容易に解離（uncomplexed）され
る適当な複合体を形成することにより、皮膚の防御メカニズムから薬物または他
の活性作用物質を遮蔽するべきである。
【００５５】 皮膚安定剤として機能することができ、そして本発明の組成物に包含すること
ができる物質の例は、グリセリンモノラウレート（例えばLuricidine(商標)とし
て）、および類似の脂肪酸エステル、ビタミンＤ3、アルコキシグリセロール、
エイコサペンタエン酸（EPA）、ドコサヘキサエン酸（DHA）およびガンマ-リノ
レン酸（GLA）のような不飽和脂肪酸、ビタミンＥ（アルファ トコフェロール）
およびエステル、例えば酢酸エステル、それらの誘導体、例えばトコトリエノー
ル、D-パンテノール、フィタントリオール、デヒドロエピアンドステロン（DHEA
）、プレグネノロン、プレグネノロンアセテート、エスクリン、アラントイン、
アスコルビルパルミテート等を含む。
【００５６】 皮膚安定剤の適当な量は、例えば薬剤（活性作用物質）と皮膚との間、溶媒と
皮膚との間等の反応の種類のような因子に基づき決定することができる。一般に
皮膚安定剤が存在する時の量は、全組成物に基づき例えば約0.05〜約５％、好ま
しくは約0.1〜約５％、より好ましくは約0.1〜約２％のような少なくとも約0.01
％である。できるだけ低濃度で皮膚を安定化するために効果的となるように選択
することが好ましい。（Ｆ）他の材料 （i）膜透過性改質剤 溶質がその細胞標的に達する能力をさらに強化するために、本発明の組成物は
場合により膜透過性に一過性の効果を提供する能力を有する物質を含んでよい。
多くのそのような物質は、一般的文献および特許明細書に記載され、そしてしば
しば皮膚浸透エンハンサー、経皮吸収エンハンサーおよび類義語で呼ばれている
。例えば皮膚安定剤として上記に挙げた脂肪酸エステル、アルコキシグリセロー
ル、アラントニン、アスコルビルパルミテートおよび不飽和脂肪酸もしばしば、
細胞膜透過性を一時的に強化するために効果的である。
【００５７】 一過性の効果を有する他の有用な膜透過性エンハンサーは、例えばクォータニ
ウム28、クォータニウム18、および他のカチオン性の４級アンモニウム化合物表
面活性剤または乳化剤、スルホラフェン、シネオール、テルピネン-4-オール、N
,N'-ジエチル エタノールアミン、N,N'-ジメチル エタノールアミン等を含む。
【００５８】 使用する時、膜透過性改質剤の量は全組成物の重量に基づき、約0.01〜約５％
、好ましくは約0.01〜約４％、より好ましくは約0.05〜約２％の範囲であり得る
。 （ii）酵素活性化剤／シグナル発信化合物 シグナル発信剤として機能する物質、すなわちシグナルを標的細胞または組織
に提供するが、完全またはフラグメントのいずれかで細胞境界をわたることはな
く、しかし薬物または他の生物−活性作用物質を取り込みを特定の細胞内反応を
刺激することにより容易にするための物質も、本組成物に含むことができる。
【００５９】 特に酵素−基質（ＥＳ）複合体をモジュレートして反応速度を変え、そして例
えば基質による酵素の相対的飽和のような動力学的エネルギーを生じる物質を挙
げることができる。上記の機能に加えて、フォルスコリン、スルフォラフェンお
よびスルホラファンはＥＳ反応の触媒として作用することによりそのような酵素
活性化剤／シグナル発信化合物のように機能し、これにより、より迅速なＥＳ複
合体の細胞レセプターへの配向を生じると考えられる。（例えば、参考文献13、
第II章、第235〜253頁を参照にされたい） そのような酵素活性化剤／シグナル発信化合物の適当な量は通常、全組成物に
基づき0.01〜約0.05％、好ましくは約0.01〜約0.02％の範囲であろう。 （iii）毛細管拡張剤 毛細管拡張剤として機能する化合物も、本調剤に包含して活性作用物質−複合
体が皮膚を通ることを容易とし、かつ／またはさらなる毛細管表面積を提供して
活性作用物質が脈管系に取り込まれ易くすることができる。毛細管拡張剤として
機能するように包含され得る化合物は、低毒性および直ちに可逆性となるべきで
あり；適当な化合物は例えば既知の血管拡張神経薬に加えて、サポニン、クォー
タニウム28およびスルフォラフェンを含む。好適な化合物は、皮膚を介して通過
する複合化された活性作用物質としてエラスチンのヒアルロン酸（HA）の水素結
合を連続的に開き、そして閉じる（「アンジップ（unzip)／ジップ（zip）」）
ことができるべきである。
【００６０】 毛細管拡張剤が存在する時の適当な量は、全組成物に対する重量に基づき約0.
1〜約２％、好ましくは約0.1〜約1.5％の範囲であり得る。調剤 溶媒のキャリアー系の調剤において、溶媒改質剤および溶質改質剤を含めた改
質剤、および他の成分は、本発明の経皮送達系のために包含する特定の材料の選
択において幾つかの因子を考慮しなければならない。例えばそれは（１）純粋な
薬剤対薬剤の塩の利用性；（２）活性作用物質の可溶性（通常は、溶媒中の溶質
の可溶性は相対的な双極子モーメントにより予想することができ、より近い値が
より可溶性の溶質である）；（３）材料が付加生成物を形成するか、またそうで
はなく溶質または溶質−溶媒複合体と反応するか、または分解するのかどうか；
（４）溶質および溶媒の共通する構造的特徴および物理的特性；（５）親水性／
親油性バランス（非極性溶質について）；（６）ｐＨ（活性作用物質と合わせる
べきであり、一般に約2.5〜約8.0、好ましくは3.0〜6.0、特に約３〜４の範囲内
、特に酸性の活性作用物質には、および／または組成物が適用される暴露された
皮膚の痛みを最小とし、または緩和するために；例えばイオン化または塩析効果
を防ぐために、ｐＨは活性作用物質に依存して上げるか、または下げなければな
らない；しばしば組成物は自己緩衝性となるように調剤してもよいが、必要なら
ばｐＨは適当な酸または塩基を添加することにより、すなわち例えば４級化合物
、エチレンジアミンテトラ酢酸等を添加することにより調整することができる）
のような因子である。
【００６１】 本発明の局所用の経皮送達系は、好ましくはローションまたは類似の自由に流
動する液体（例えば溶液、乳液等）の状態である。活性作用物質の大変迅速な吸
収および取り込みから、ローションは生成物の表面流去を考慮することなく直接
皮膚に適用することができる。例えばほとんどの場合で、調剤は適用後２〜３秒
から数秒の間に皮膚に迅速に吸収され、そして活性作用物質は高い（例えば90％
より高い）割合でトランスミグレートし、そして生物−利用性となる。
【００６２】 しかし所望により、増粘剤またはゲル化剤のような種々の添加剤を包含して標
準的な薬理学的および化粧料の技法に従い、ゲルまたはクリームを形成してもよ
い。あるいは局所的な経皮組成物をTTD系、例えばパッチに包含してもよい。し
かしすべてのこのような改質された形態において、送達の効率は送達される活性
作用物質の吸収速度および量に関して与えられると期待される。したがって一般
に、ゲル化剤または増粘剤は排除し、そしてパッチ系の成分またはゲルとして直
接よりは調剤を液体（ローション）として直接皮膚に適用することが好ましい。
【００６３】 広い範囲の薬剤および他の活性作用物質に効果的であることが判明した溶媒／
キャリアー送達系に関して、標準化された、またはストック送達系（SDS）を以
下に説明する。以下の表では、各材料の「量」はおよそ２リットルの系に基づい
ている。SDSに包含し得る有効成分（１つまたは複数）の量は有効成分の性質に
依存するが、一般に１リットルのSDSあたり約0.1グラム〜約100グラム、好まし
くは約0.1〜約60グラムであり、より好ましくは１リットルのSDSあたり約１グラ
ム〜約45グラム以上のような少なくとも約0.25グラム、特に少なくとも約0.5グ
ラムであり、１立方センチメートル(cc）あたり約0.1〜100mg、好ましくは約0.1
〜60mg、より好ましくは少なくとも約0.25mg以上、特に少なくとも約0.5mg、最
も特別には少なくとも１mgの１ccの単位剤形に相当する。このような範囲は生物
学的（例えば薬剤）および非−生物学的（例えば化粧料）な有効成分に適用され
る。
【００６４】
【表１】
【００６５】 上記のストック送達系は第１の近似として、活性作用物質の極性の関数として
改質することができる。溶質が所望のレベルでアルコール／グリコール溶媒中に
可溶性である場合、そのようなさらなる溶媒改質剤は必要ではない。しかしより
小さい単位用量またはより低い頻度の適用を実行できるように、系を改質してさ
らに溶解した高い溶質濃度を可能にするような場合がしばしば好ましい。
【００６６】 これに関して、所定の化合物の双極子モーメントは利用できる場合は文献から
直接取ることができ、あるいはそうでなければ市販の化学モデリングソフトウェ
アパッケージを含む標準的な技法により測定または算出することができる。一般
に双極子モーメントは元素または化合物に関して分子を電磁場に懸濁し、分子が
１回回転するためのエネルギー量（トルク）を測定することにより実験的に決定
される。双極子モーメントは分子のファンデルワールス力および水素結合数なら
びに静電エネルギーに相関している。ほぼ同じ双極子モーメントを持つ２つの化
学物体は通常、共有結合を必要とせずに互いに親和性を有し、そして引き付けら
れる。
【００６７】 溶媒（１つまたは複数）および改質剤の双極子モーメントを決定するために、
個々の成分の双極子モーメントの加重平均を使用する。加重平均は溶質の双極子
モーメントとほぼ近似するべきである。近いほど皮膚を通るトランスミグレーシ
ョンの速度は早くなるだろう。一般にストック送達系は必要に応じて、溶媒溶液
の双極子モーメントを改質剤および溶質を含む他の添加剤を用いて溶質の双極子
モーメントにできるかぎり合わせるように、好ましくは溶質の双極子モーメント
の15％内、特に10％内、最も特別には５％内に移動するように改質するべきであ
る。
【００６８】 より具体的には、本発明の組成物を形成するための好適な方法に従い、特に本
経送達組成物中の溶液で安定に運ばれ得る薬剤または他の有効成分の量を上げる
ために、溶媒系中の材料および他の機能的添加剤の選択および量を、初めての場
合は最終組成物の双極子モーメントに対して活性作用物質の双極子モーメントの
バランスを取ることにより決定することができる。最終組成物の双極子モーメン
トは各個別材料の加重平均双極子モーメントがとられる。加重平均は各材料をモ
ル−モーメントの和を計算することにより得られ、ここでモル−モーメントは所
定容量中（例えば100cc）の材料の量（モルで）にその材料の双極子モーメント
と掛けることにより得られる。この計算のために、組成物中の各材料は他の材料
とは独立して作用すると仮定する。すなわち例えば、任意の材料について他の材
料の電気的効果（例えば反発的または引力的）を考慮しない。しかし濃度を考慮
することにより、すなわち個々の双極子モーメントにモル濃度を掛けることによ
り、系の特性を溶質の特性に合わせる合理的な近似が一般に達成される。
【００６９】 さらに以下に記載するように、溶質および送達系を近付け、そしてより正確に
合わせるか、または微妙に調整することは、他の分子特性を考慮することにより
達成することができる。
【００７０】 上記のストック送達系について、上記の量は、上記および以下に記載する特定
の活性作用物質、および双極子モーメントの望ましい適合度、および／または他
の分子特性、特にファンデルワールス力に依存して最高±2.5％以上で変動する
ことができる。上記の１以上の化合物は省くか、または機能的に均等な化合物に
代えてもよい。表に上げた材料に加えて、機能を提供することができる幾つかの
材料もある。
【００７１】 例えば商標名Lauricidin(商標)で市販されているグリセロールモノラウレート
は、他の長鎖脂肪酸またはエステルに全部または一部を置き換えてもよい。3,3'
-チオジプロピオン酸は主にアミノ酸、グリコシドおよび糖の送達を促進するた
めに効果的であり、そして別の種類の活性作用物質に関しては省略するか、また
は他のプロピオン酸誘導体と置き換えてもよい。同様に、ウンカリア トルメン
トーサ（Uncaria Tormentosa）（ウングイスカティ）は、１級アルカロイドおよ
びテルペン活性作用物質の送達系に主に効果的であり、そして類似のテルペン、
オキシインドールアルカロイド、ポリフェノール性フラビノイド等と置き換えて
もよい。ビタミンＤ3も毒素を除き、そしてNa/KおよびMg/Caポンプを強化するよ
うに機能する。
【００７２】 上記の材料に加えて、ストック送達系は例えばd-パンテノールと類似の機能を
有し、すなわち溶媒改質剤として、そして皮膚中でヒアルロン酸(HA)からの屈折
を容易にするその能力のために含むことができる。ストック調剤に加える時、そ
の典型的な量は約1.0g（２リットルあたり）である。
【００７３】 デヒドロエピアンドステロン（DHEA）は、別の高度に有用な溶質改質剤である
。SDSに包含または加える時、これは通常約100mg（２リットルあたり）の量で効
果的である。上記SDSに含むか、または加えることができる他の随意の、しかし
しばしば有用である化合物には、系の飽和点を上昇させるが過飽和を助長するこ
とはない油性物質、例えば共役リノール酸（CLA)、中鎖（例えばＣ6−Ｃ8）モノ
−、ジ−またはトリ−グリセリド、オリーブ油、エミュ油またはコバノブラッシ
ノキ油（好ましくは100％純度）；双極子モーメントを改質し、しかも溶質の改
質剤との複合化を助け、ならびに皮膚浸透エンハンサーとして効果的なN,N-ジエ
チルエタノールアミンまたはN,N-ジメチルエタノールアミン；薬剤コンプレクサ
ーおよび／または経皮移動および／または皮膚安定化を増すためのプレグネノロ
ンまたはプレグネノロンアセテート；酸化防止剤として、およびエラスチンおよ
び皮膚中のHAの前-複合化を制御するために、また溶質コンプレクサーとして機
能するトランスフェルラ酸またはアルファ−リポ酸；細胞による特別な薬物の効
率的取り込みをより強化するためのシグナル発信メカニズムとしてベルベリンを
含む。
【００７４】 上記は本発明の経皮送達系に適当な添加剤および改質の単なる例であり、そし
て他の添加、削除または改質を本明細書に提供する指針の中で行い、そして以下
のより詳細な例により行うことができると理解される。
【００７５】 上記ストック送達系または目的とする特定の活性作用物質に関する適当な改質
は通常、大きなサイズのバッチで調剤されるが、活性作用物質を含有する本発明
の組成物はしばしば当該技術分野で周知であるように単位剤形で消費するために
提供することが好ましい。例えば約１ccの組成物を投与するための個々の密閉包
装または計量する投薬容量ポンプ型容器は、１回の適用に十分な活性作用物質を
含むように提供される。
【００７６】 薄層マトリックス経皮送達系は、薬剤を角質を通して真皮および皮膚の毛細管
網の近くに付けるように（leech）設計されている。これはゆっくりしたプロセ
スであり、最大の利用可能な用量を送達するために通常、数時間から数日を要す
る。このような系には外部からのイオン導入促進剤無しでは深い浸透が一般には
不可能であるので、それらは比較的少ない用量では全身的に効力のある薬物の送
達に限界があり、そして一般にはおかれた薬剤のわずか１／３が送達されるだけ
である。
【００７７】 対照的に、本発明の経皮送達系は少なくとも約90％以上の薬物を迅速に皮膚を
通して下の脂肪組織に効果的に送達することができる。この送達はわずか数秒か
ら数十秒またはたった２〜３分以内で達成することができる。例えば薬剤の用量
を真皮の毛細管網を介して全身的に向けるためには、トランス−ミグレーション
の速度を下げることが望ましい場合もある。しばしば示される全身性投与用の特
定の薬物には、例えばホルモン、ビタミン、全身性の抗生物質を含む。
【００７８】 そのような速度の低下は、溶質および溶媒（１つまたは複数）および作用物質
（１つまたは複数）の双極子モーメントの誤対合が存在するように、例えば約15
〜約35％の変動、特に約20〜30％の変動のような少なくとも約15％以上の差異が
存在するようにストック送達系を改質することにより達成される。溶質用の溶質
およびSDSの双極子モーメントおよび／または他の分子特性をそのように変動さ
せることにより、溶質のよりなだらかな浸透および／または急速な取込みが低い
曲線を達成できる。しかしここでも生成する溶質とSDS成分との複合体は効果的
に薬剤（活性作用物質、溶質）を身体の防御から遮蔽し、さらに効果的に、また
は効率的にすっかり（quite）「滑り落ちる(slip)」ことはないだろう。したが
ってこの双極子モーメントの誤対合は、確実に効率的に利用されて、任意の所定
の時期により多くの薬剤が皮膚の全般的な網付近に存在し、そして全身性送達の
ために毛細管網により取り込まれることが可能である。
【００７９】 緩効性送達を必要とする治療の場合は、溶質改質剤の親油性結合親和性を強調
することにより、系は標的の薄層に着くまでにより長い時間がかかるようにバラ
ンスを取ることができる。幾つかの薬物は安全に皮膚網を通過して移動し、そし
て筋膜下毛細管網に蓄えられる。このレベルは細胞性免疫反応により十分に規定
（defined）されず、そしてこのような薬物の送達に自然な保存および放出マト
リックスとして役立つことができる。
【００８０】 またより緩効性のトランスミグレーションおよび／または生物利用性は、例え
ば溶質改質剤の親水性−親油性バランス（HLB）を改質することにより、かつ／
または溶質−改質剤複合体が脱複合化（de-complexing）する時間を増加させる
脂質を用いて薬物を「遮蔽」することにより達成されることが多い。
【００８１】 上記の考察は活性作用物質とSDS、例えば溶媒（１つまたは複数）、溶媒改質
剤（１つまたは複数）および溶質改質剤(1つまたは複数)との双極子モーメント
を合わせることに焦点をあて、そして当業者は効果的に本発明に従い局所送達系
を調剤できるようになるが、さらに一層細かな工夫（refinement）および改良さ
れた一貫性は、局所送達系の溶質（有効成分、例えば薬剤）およびキャリアー成
分に特徴的な物理化学的特性である他のパラメーターをさらに考慮することによ
り得られる。特に溶質および送達またはキャリアー系の以下の特性は測定または
計算でき、あるいは場合によっては報告されている技術文献から直接得ることが
できる：エントロピー、エンタルピー、自由エネルギー、ポテンシャルエネルギ
ー、動力学エネルギー、双極子モーメント、表面相互作用パラメーター。溶質と
送達系との間でこのような種々のパラメーターを合わせることにより、溶質の意
図する標的への経皮的送達は容易になるだろう。
【００８２】 より詳細には、以下の記載は溶媒、改質剤および他のエンハンサー剤および添
加剤をどのように標準的なストック送達キャリアー系に一緒に配合するか、およ
びどのように特定の薬物分子（または他の活性作用物質）を評価し、そしてどの
ように送達系を最終的に改質して可溶性を最大にし、しかも皮膚または組織の標
的レベルへのトランスミグレーションを至適化するかを、より具体的に検討する
。
【００８３】 多くの分子特性は最も接近した分子と作用する。これらの代表例には、立体エ
ネルギー、生成熱、双極子モーメント、電荷密度、非−結合エネルギー、水中で
のCOSMO溶媒和、静電電位、電子スピン密度、超微細結合定数、原子荷電、分極
率およびIR振動周波数のようなその他を含む。本発明に従い、分子評価システム
は系および薬物の分子に作用する幾つかの力のうちの特に４つに注目する。この
ような４つの要素は：−静電エネルギー −非−結合エネルギー −分極率 −疎水結合 である。
【００８４】 これらの４つの要素は、このような因子および媒体のバランスに対して段階的
に増加する微細な近似を構成し、これらは特定の薬物の液体媒質中の溶解を予測
し、その凝集は一過性の破壊によりSCの脂質ドメインを迅速にトランスミグレー
トし、VSを通って毛細管網下または網を通過して大腿筋膜または必要に応じてさ
らに深く通過し続けるように設計され、この全プロセスはドメインモジュレーシ
ョンおよびハプテン形成の最小化および任意の後のカスケードに対して二次的な
損傷を修復することを助長するように行われる。 静電エネルギー 制御することができる分子間力の第１パラメーターである静電エネルギーは、
以下の式により表される：
【００８５】
【数１】
【００８６】 式中、静電エネルギーは非−結合化原子上の電荷ｑ；それらの原子間距離ｒijお
よび分子誘電表現Ｄに関する関数であり、これは環境による、例えば溶媒と溶質
改質剤との間および系と薬物自体の間の静電的相互作用の減衰を説明する。
【００８７】 好適な態様では、静電エネルギーはマサチューセッツ州、ケンブリッジのケン
ブリッジ ソフト コーポレーションから入手可能なChem3Dソフトウェアにより、
荷電した分子に関する原子荷電および中性分子に関する結合双極子を使用してモ
デル化することができる。Chem3Dソフトウェアを通るために説明される３つの相
互作用がある。これらは電荷／電荷相互作用；双極子／双極子相互作用；および
双極子／電荷相互作用を含む。このような相互作用は、キャリアー系の各分子お
よび薬物に別々に、そして全体として系を説明する加重モル平均計算を算出し、
そしてこの指数が全体的な規模の次元として薬物に対してバランスがとられる。
相互作用の各種類は以下に示すように異なる形を使用する： 電荷／電荷の寄与
【００８８】
【数２】
【００８９】 式中、値332は結果をkcal/モルの単位に変換する。 双極子／双極子の寄与
【００９０】
【数３】
【００９１】 式中、値14.4はエルグ/モルからの結果をkcal/モルへ変換する、 は２つの双極子μiおよびμi、αiおよびαjの間の角度であり、これらは双極子
がベクトルｒijと形成する角度であり、２つをそれらの中央点でつなぎ、そして
Ｄμは効果的誘電定数である。 および双極子／電荷の寄与
【００９２】
【数４】
【００９３】 式中、値69.1は結果をkcal/モルの単位に変換する。
【００９４】 各原子対に関する結合双極子パラメーターμは、Chem3Dソフトウェアの結合伸
縮パラメーター表に保存されるか、または技術文献もしくは例えばゲンブリッジ
ストラクチャー データーベースのような他の利用可能なデータベースから、
または実験的に得られる。電荷ｑは分子力学（MM2）原子型表に保存される。分
子誘電は、MM2原子型表の1.0から5.0の間の一定値に設定される。 非−結合エネルギー 操作そしてバランスを取ることができる第２のパラメーターは非−結合エネル
ギーである。分子力学は古典的に誘導されるポテンシャルエネルギー関数におけ
る分子のエネルギーを説明し、そしてそれらの評価に使用するパラメーターは「
力場」パラメーターとして知られている。分子力学的法は以下の原理に基づく：
−核および電子は一緒に塊となり、そして統一原子−様粒子として処理される。
−原子−様粒子は球状と見なされる。 −粒子間の結合は、調和振動子と見られ、したがってエネルギーの調和的保存の
原理にかけられる。 −このような粒子間の非結合化相互作用は、古典的メカニズムから誘導されるポ
テンシャル関数を使用して処理される。 −個々のポテンシャル関数は異なる相互作用を説明するために使用される：結合
伸縮、角度屈曲、ねじれまたは結合−ひねりエネルギーおよび非結合化またはス
ル−スペース相互作用（物体液体系中で最も注目される相互作用）。 −ポテンシャルエネルギー関数は実験的に誘導されるパラメーター、例えば力の
定数、平行値に依り、それは原子組間の相互作用を説明する。 −相互作用の和は、原子−様粒子の空間的分布または立体配座を決定する。 −分子力学的エネルギーは絶対的量としての意味がない。それらは同じ分子の２
以上の立体配座間の相対的立体エネルギーを比較するためにのみ使用することが
できる。
【００９５】 分子理論は典型的に球としての原子およびスプリングとして結合を扱う。スプ
リング変形の数学（ホックの法則）を使用して、結合が伸び、屈曲およびねじれ
る能力を説明する。非結合化原子は２原子以上離れていると定義され、上記のフ
ァンデルワールス引力、立体反発力および静電引力／反発力を通して相互作用す
る。このような特性は原子が特徴的な等しい半径の球であると仮定される時に最
も簡単に数学的に説明されるだろう。
【００９６】 分子の全ポテンシャルエネルギーＥTPは、以下の累積により記載することがで
きる：
【００９７】
【数５】
【００９８】 式中、Ｅsは伸縮エネルギー、ＥBは結合エネルギー、ＥTはねじれエネルギー
、そしてＥNBIは非結合化相互作用エネルギーである。最初の３つの用語はいわ
ゆる結合化相互作用である。一般にこのような結合化相互作用は、ある理想的な
ゼロ−ひずみ立体配座から動くモデルにより課せられるひずみエネルギーと見る
ことができる。非結合化相互作用を表す最後の用語は、本液体組成物に関して最
も注目される変数である。
【００９９】 非結合化エネルギーは、予め定めた「カット-オフ」距離をもつ、すべての相
互作用可能な結合していない原子ｉおよびｊのエネルギーの対合的和（pairwise
sum）を表している。非結合化エネルギーは２Å未満と定めた接近した原子間で
経験される反発力、および２ユニホームの分子半径よりも大きい距離で感じられ
る引力を説明する。またこれは相互作用している原子が数オングストロームさら
に離れて移動する時に、それらの急速な漸下減少を説明する。
【０１００】 反発力は、相互作用する分子間の距離がそれらの一定の半径の和よりも狭くな
るときに支配する。この反発は指数的反発と引力的分散相互作用とを組み合わせ
た以下の式によりモデル化することができる（１／Ｒ6）：
【０１０１】
【数６】
【０１０２】 式中、Ｒi★およびＲj★は原子のファンデルワールス（VDW）半径であり、イ
プシロン（ε）は引力ポテンシャルエネルギーの深さおよび結果として原子を一
緒に押すことができる相対的容易さであり、そしてｒijは原子間の実際の距離で
ある。
【０１０３】 短い距離で、上記式は反発が分散的相互作用に優先する。短い距離で（Ｒ＜3.
331Å）これを補正するために、用語を以下のように置き換える：
【０１０４】
【数７】
【０１０５】 特定の相互作用については、ChemPro 3DソフトウェアパッケージのVDW相互作
用パラメーター表での値をMM2原子型表の値に代えて使用する。このような状況
には、水の場合のように原子の１つが他に比べて大変電気的に陰性である場合を
含む。 分極率 薬物とキャリアー系とのバランスに向けた改質を可能にする第３パラメーター
は、分極率である。分極率値は以下の式を使用してChem3Dソフトウェアにより算
出される。特に考慮されるのは、電場、またはこの場合は生物−電場の方向にお
ける永久双極子の優先的配列により生じる配向分極（Ｐd）である。Ｐdをコンピ
ューター処理するために、場の作用により分子に誘導される双極子モーメントＭ
の規模を因子として入れなければならない。この誘導されたモーメントは場Ｆの
強さに比例するので： ｍ＝αＦ であると仮定する。
【０１０６】 この比例因子αを「分極率」と称する。これは場の強さの単位あたりに誘導さ
れたモーメントである。αは
【０１０７】
【数８】
【０１０８】 であるので容積の寸法を有することに注意されたい。
【０１０９】 水素原子の分極率は4.5a3であり、これは半径がボーアの軌道、4/3Пa3 0＝4.1
9a3 0に等しい球の容積に近い。この原子の分極率はその容積をよく測定している
。
【０１１０】 本液体組成物の場合のように誘電体がガスではない場合、周辺分子の影響は所
定の分子または原子−様粒子が分極するように作用する場を予測するために考慮
しなければならない。高温のガス、非極性液体および非極性溶媒中の極性溶質の
希釈溶液に関しては、効果的な場Ｆはしばしば
【０１１１】
【数９】
【０１１２】 がとられる。 続いて
【０１１３】
【数１０】
【０１１４】 これから
【０１１５】
【数１１】
【０１１６】 が得られ、式中、
【０１１７】
【数１２】
【０１１８】 は個々の分子の分極率であり、Ｅは電気エネルギーであり、そしてＰmはモル分
極率と呼ばれる。
【０１１９】 分極率はＸ、ＹおよびＺ平面で算出され、そしてキャリアーの各分子成分につ
いて平均され、そして次いでキャリアー対薬物について平均される。結合伸縮パ
ラメーターは考慮されない。キャリアーおよび薬物は原子−様粒子とみなされる
。同じ理由から、上記定義の振動(vibration)および均衡（libration)のエネル
ギーは無視することができる。 疎水結合 バランスの第４の、そして最も微細な調整（refinement）は、疎水結合のモジ
ュレーションにより達成される。このようなパラメーターは各々の具体的な構成
分子について各水素原子の平均ポテンシャルから算出される。この最後の因子は
疎水的な親油的系に特に重要となり、そしてエチル化脂肪酸が系の主要な溶媒と
してアルコールまたはプロピレングリコールと置き代わるので明らかにタンパク
質送達においては極めて重要となる。この平均化された値は低い極性、脂質可溶
性についてキャリアーの能力と見ることができ、そして溶媒および溶質の外面上
の水素分子のポテンシャルと比較する。疎水結合値は、Chem3Dソフトウェアによ
り算出することができる。
【０１２０】 実際には、標準的な送達系の第１、第２および第３材料ならびにタンパク質ま
たは大変大きい重合分子のような異なる取り組みに必要な薬物の別の溶媒および
改質剤に基づくデータベースも確立されるだろう。「第１」、「第２」および「
第３」とは系の特性に主要な、または全体的な変化を表す材料、例えば双極子モ
ーメント、ファンデルワールス力等（第１）；系の特性に小さな変化を作るだけ
の材料（第２）および溶質の特性に合うように系の特性を「微細に調整」するた
めに使用することができる材料（第３）を意味する。
【０１２１】 以下の表はChem3Dソフトウェアにより作成された典型的なデータシートである
。これらのチャートでは独立した実験的可溶性データを確認し、そしてまた表１
〜３ではどのようにキャリアー系のモジュレーションが試験薬物、ジオスゲニン
（MW＝414.61）の高用量を可能にするかを示している。表１は本発明による典型
的なストック送達系（SDS）中の0.25グラムでのバランス（および最大溶解度）
を表し；表２はイソプロピルアルコールを添加することによる系のモジュレーシ
ョンが可溶化用量をほぼ５倍に近い1.2グラムにまで増大したことを表す。表３
は薬剤を含む、および含まない送達系のファンデルワールス力が合っていない時
、系は不安定になり、すなわち薬剤の可溶性の限界を越え、そして組成物を一晩
静置すると沈殿が形成されたことを表している。
【０１２２】 しかし以下の表に示す調剤、および上記のストック送達システムに基づくもの
は、もともとはChem3Dソフトウェアの使用の利益なしに調製され、そして幾つか
の異なる改質剤の省略を含んだ。可溶化を行い、そして溶質溶媒比を上げるため
のSDSに対する改質は、発明者により溶質（薬剤）が身体でどのように、そして
どこで作用するかの知識に基づき、そして他の分子に対して誘導される極性；周
囲分子の影響による電場の誘導；疎水性 対 親水性特性等のような、溶質がSDS
の周囲分子とどのように相互作用するかの直感的予測を行うための情報を使用し
て行われたが、常に各材料により寄与される所望の機能的効果には配慮した。す
なわちこのような表は発明の操作のより合理化された基礎および統一理論を提供
し、そして高溶質／溶媒系比で種々の溶質を含有する安定な組成物の調製を可能
にするはずである。例えば化学構造のコンピューターモデリングを使用すること
は、分極率および薬剤と系の他のポテンシャル成分との間の可能な相互作用につ
いての理解をしばしば容易とする。ここでも、任意のポテンシャル成分は活性作
用物質と適合しなければならず、すなわち化学反応または共有結合を形成または
誘導しない。
【０１２３】 表中の改質および計算は、モル−モーメントの和を使用して双極子モーメント
のバランスを取るためにこれまでに記載したものと同じ一般原理に従う。この場
合、計算され、そして高い溶質／溶媒比を持つ安定な組成物の調剤において、効
果的な相関および成功の予想を提供すると思われるのはモル−ファンデルワール
ス力の和である。
【０１２４】 化学構造のモデリングにChem3Dソフトウェアのようなコンピューターを使用す
ることは、経皮送達システムを微妙に調整する能力をスピードアップするが、可
溶性および他のデータは一般に技術文献から、またはこれまでに記載した一般的
指針および概念を使用して直接実験することにより得られるので必須ではない。
【０１２５】 本発明において双極子モーメントのバランスを取る場合のように、上記のSDS
系あるいは特定の活性作用物質（１つまたは複数）および処置する特定の疾患ま
た他の症状のための任意の他の適当な非−水性または水性溶媒キャリアー系でよ
い溶媒キャリアー系の調剤は、活性作用物質（１つまたは複数）がそれに加えら
れる時、所望の量の活性作用物質（１つまたは複数）の可溶性の予測物として、
活性作用物質（１つまたは複数）を含む溶媒キャリアー系に関するモル−ファン
デルワールス力の和を、活性作用物質（１つまたは複数）を含まない溶媒キャリ
アー系のモル−ファンデルワールス力の和の±20％以内、好ましくは±10％以内
、特に好ましくは±５％にすることによりモル−ファンデルワールス力について
バランスを取ることができる。
【０１２６】 活性作用物質を加えた溶媒キャリアー系のモル−ファンデルワールス力の和の
間の差異が、活性作用物質を含まない溶媒キャリアー系のモル−ファンデルワー
ルス力の和の約±20％より大きく、特に約±15％より大きい時、所望する活性作
用物質の量は、溶媒キャリアー系中で不溶性になる傾向があるか、または一晩静
置すると沈殿するかもしれない。２以上の活性作用物質を含有する組成物の場合
、上記のようにモル−ファンデルワールス力のバランスを近くに取れないならば
、１以上の活性作用物質は溶媒キャリアー系中で不溶性になる傾向があるか、ま
たはそうでなければ溶液から沈殿するかもしれない。
【０１２７】
【表２】
【０１２８】
【表３】
【０１２９】
【表４】
【０１３０】 以下の表４は、モルファンデルワールス力のバランスを取ることがストック送
達系におけるアミトリプチリンの可溶化の予測物としてどのように利用できるか
を具体的に説明する。この場合、モルファンデルワールス力のバランスを取るた
めの計算は、最初にChem3Dソフトウェアを使用して行い、そしてその後に溶液を
研究室で調剤した。溶解すると予想された量（100ccあたり2.08gm）は、研究室
での実験で溶解する実際の量の実験誤差範囲内であった。この場合、系はメチル
スルホニルメタンおよびエタノールを増加させることより、そしてプロピレング
リコールの量を下げることによりバランスを取った。
【０１３１】
【表５】
【０１３２】 以下の表５は、本発明に従い典型的なストック送達系（SDS）に関するモル−
モーメントの計算を具体的に説明する。
【０１３３】
【表６】
【０１３４】 表６は、種々のホルモン性活性作用物質に関するファンデルワールス力値を示
す。
【０１３５】
【表７】
【０１３６】 立方センチメートルあたり約45〜50mgの予め定めたまたは目的投薬用量で、ヒ
ドロキシジンの経皮送達用の局所的組成物の形成に関する本発明の方法の使用を
、以下の表７で具体的に説明する：
【０１３７】
【表８】
【０１３８】
【表９】
【０１３９】 いかなる特定の操作理論にも拘束されることを望まないが、薬物がいったん身
体の内側に入ったら意図する目的部位への道をどのように見いだすかを説明する
最もよい理論は、いわゆる「情報理論」であると考えられる。この理論は薬物は
生物的に活性な化合物であり、これに対して身体は変性疾患、感染または外傷に
よる攻撃誘発が存在する時、特定の親和性を発生する。影響を受けた組織はこの
ような物質に体液または組織媒体中で遭遇する時に選択的に引き付け、そして結
合する一方、正常な組織は化合物を逸らせる。いったんキャリアー薬物複合体が
疾患の、または「異常」な組織に近くに到着すると、組織レセプターの引力はキ
ャリアーと薬物との弱い会合を克服し、そして薬物が完全なまま放出され、そし
て必要とする組織により取り込まれる。類似のメカニズムにより改質剤成分は必
要な組織に到達する前に複合体からはがれることができる。
【０１４０】 本発明の経皮送達系に包含され得る薬物の例は、特別に限定されない。一般に
これまでにパッチまたは軟膏または他の局所用製剤のいずれによっても経皮的な
送達を含む任意の手段により送達するために有用であると使用または提案された
任意の投薬療法を本発明に使用することができる。個体のTDSが特定の利益を有
することが想定される幾つかの領域には、痛みの緩解（痛みの部位に対して局所
的な処方が成されたか、または処方はされていない鎮痛剤の安全な用量に）；抗
生物質の送達、例えばシプロフロキサシン（安全な全身性レベルよりも高い感染
部位でのより高投薬用量を可能とする）；コルチコステロイド（肝臓をバイパス
して、全身性の副作用を最小にしながら炎症性の兆候を処置するために）；ホル
モン交替療法（例えばトリ−エステロゲンを非−発癌性アンドロゲン通路に、こ
の通路の負の表面的副作用を相殺するメカニズムの包含と一緒に送達するために
）；イソフラビノイド癌療法（高濃度を可能とする）；過毒素的（hypertoxic)
化学療法（全身的な影響を下げながら局所濃度を上げるために)を含む。
【０１４１】 より一般的には、例えばザ メルク インデックスまたは他の薬局方に掲げられ
ている任意の薬剤を使用することができる。例えばDHEAスルフェート、17-ヒド
ロキシプレグネノロン、テトラステロン、トリ−エストロゲンのようなホルモン
；リドカイン、プロカイン、ジメトカイン、サリチリック アルコホリック（sal
icylic alcholic)のような局所麻酔剤；モフィン、Demerol(商標)、Fentanyl(商
標)、スフェンタニル、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、ブセチン、
ジフェンアミゾール、エンファナム酸、エトダラック、フェノプロフェン、イブ
プロフェン、ナプロキセン、スプロフェンのような鎮痛剤；例えばプレグノネロ
ン、プレグネノロン アセテート、プロゲステロンのようなステロイド；ACE-イ
ンヒビター；α-アドレナリン作用剤；β-アドレナリン作用剤；α-アドレナリ
ン遮断剤；β-アドレナリン遮断剤；副腎皮質ステロイド；副腎皮質刺激性ホル
モン；アルコール抑止剤；タンパク同化ステロイド；テストステロンのようなア
ンドロゲン；食欲抑制剤；制酸剤；アンテルミジン；面皰抑制剤および角質溶解
剤；抗アレルギー剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン剤、グルココルチコイド；抗
脱毛剤；抗アンドロゲン；抗狭心剤；抗不整脈剤；抗関節炎／抗リューマチ剤；
抗喘息剤；抗バクテリア剤（抗生物質）、例えばシプロフロキサシン、抗菌・カ
ビおよび抗ウイルス剤；抗腫瘍剤；抗コリン作用剤；抗凝固剤；鎮痙剤；抗鬱剤
、例えば5-ヒドロキシトリプトファン；抗糖尿病剤；下痢抑止剤；抗利尿剤；解
毒剤（例えばアセトアミノフェン中毒、シアン化合物中毒、重金属中毒；アンチ
シスキネティクス；抗湿疹剤；制吐剤；抗エストロジェン；抗ヒスタミン；抗高
リポタンパク質血症剤；抗高リン酸血症剤；例えばクロニジンまたは他の「ベー
タ遮断剤」のような抗高血圧剤；抗甲状腺機能亢進剤；抗低血圧剤；抗甲状腺機
能低下剤；抗炎症剤（ステロイドおよび非ステロイド性、例えば上記に例示した
鎮痛剤および他のNSAIDsおよびステロイド性炎症剤)；抗マラリア剤；抗偏頭痛
剤；抗腫瘍剤；抗パーキンソン剤；止痒性剤；抗乾癬剤；抗精神病剤；解熱剤；
防腐剤および消毒剤；鎮痙剤；抗血栓剤；鎮咳剤；抗潰瘍剤；抗不安剤；収れん
剤；ベンゾジアゼピン作用剤；気管支拡張剤；カルシウムチャンネル遮断剤；強
心剤；キレート剤；胆汁分泌剤；コリン作用性剤；中枢神経系（CNS）刺激剤；
消化剤；利尿剤；酵素；エストロゲン；グルココルチコイド；性腺−刺激成分；
性腺刺激性ホルモン；例えばメラトニン、セロトニン、リオチロニン、ヒスタミ
ンＨ2−受容体拮抗剤のような他のホルモン型物質；免疫調節物質；免疫抑制物
質；乳汁分泌刺激ホルモン；LH-RH作用剤；脂肪肝防止剤；モノアミンオキシダ
ーゼインヒビター；筋肉弛緩剤；麻酔性拮抗剤；子宮収縮剤；プロゲストゲン；
プロラクチンインヒビター；プロスタグランジン／プロスタグランジン同族体；
プロテアーゼインヒビター；鎮静剤および睡眠剤；血管拡張剤（大脳、心臓およ
び末梢）；血管保護剤；ビタミンを含む。
【０１４２】 特に本発明は、従来から既知の局所用の経皮送達系が効果的でないか、または
適用できなかった高分子量の活性作用物質との関連においてその最も特記すべき
特徴を提供する。すなわち本発明の組成物は約325ダルトンより大きい、特に約3
50Ｄより大きい、より特別には約375Dより大きい、そして最も特別には約400Ｄ
より大きい、例えば500Ｄ以上の分子量を有する活性作用物質に高度に有用また
【０１４３】
【外１】
【０１４４】 ,000）および他のホルモン、ポリペプチドおよびタンパク質のような高分子量物
質は、溶媒、例えば脂肪酸の最適な選択、および適当な改質剤による油相および
親水性／親油性モジュレーションに関する適切なリン脂質の化学を利用すること
により本発明に従い可溶化することができる。さらに本発明の組成物は上に記載
したような高分子量物質を含め、単位剤形（通常は１cc）あたり少なくとも約0.
25mg、特に少なくとも約0.5mg、特に最高約１mg以上の活性作用物質を送達する
ために調剤することができる。
【０１４５】 さらに薬物の効果的な投薬用量は一般に経口的または静脈内または筋肉内に投
与する効果的投薬用量よりも実質的に低く；そして原則として局所用の経皮投薬
用量は、経口投薬用量のおよそ１／７である。しかし局所または全身性等の投与
を意図するかどうかにかかわらず、症状に依存してより高い、または低い投薬用
量が必要とされ、または有利となるかもしれない。
【０１４６】 本発明を以下の限定するものではない実施例を参照にして具体的に説明する。
【０１４７】 以下の実施例において上記のSDSを指示した量で使用した。特に言及しない限
り、すべての材料はUSP等級である。
【０１４８】
【実施例】実施例１ 上記のストック送達系（SDS）を使用してジオスゲニン（(25R)-スピロステ-5-
エン-3β-オール）を有効成分として以下の組成物（ローション）を調製する；
ジオスゲニンは大きく（MW＝414.6）、溶解し難いダイズのイソフラボンである
：
【０１４９】
【表１０】
【０１５０】 別のタイズ イソフラバノン化合物を包含した第２のローションを以下のよう
に調製する：
【０１５１】
【表１１】
【０１５２】 上記式において、ダイズゼインは4',7-ジヒドロキシイソフラボンである。ビ
オカニンはゲニステイン（5,7-ジヒドロキシ-3-(4-ヒドロキシフェニル)-4H-1-
ベンゾピラン-4-オン；4',5,7-トリヒドロキシイソフラボン）の4'-メチルエー
テルである。
【０１５３】 このような２つの調剤は組み合わせて使用する時、前立腺癌の処置に有用であ
ると期待される。実施例２ 良性前立腺過形成（BPH）の処置に特に有用であるホルモン交替療法調剤は、
実施例１の調剤よりも低濃度のダイズ イソフラバノンを使用してここでもロー
ションの状態で以下の材料を用いて調製する。
【０１５４】
【表１２】
【０１５５】 上記調剤の化粧用のトニック特性を強化するために、種々の化粧用添加剤、例
えばカモミール、ローズマリー、ローズヒップ、トクサのような種々の植物抽出
物を、例えばそれぞれ10cc、５cc、５ccおよび５ccの量で上記処方に加えること
ができる。実施例３ 女性の化粧品により適する、同様な、しかしよりマイルドな実施例２の調剤を
以下のように調剤する：
【０１５６】
【表１３】
【０１５７】実施例４ 以下の女性用強壮性調製物を、本発明のストック送達系（SDS）を使用し、そ
れにプレグネノロンアセテート（PA）（３mg/cc）を加えて調製する：
【０１５８】
【表１４】
【０１５９】実施例５ 処方箋なしのホルモン生成物に適する強壮性調剤を、以下の材料を用いて調製
する：
【０１６０】
【表１５】
【０１６１】実施例６ 別の強壮性調剤を以下の材料を用いて調製する：
【０１６２】
【表１６】
【０１６３】実施例７ 女性のホルモン代替療法のために設計された以下のホルモン治療調剤を調製す
る：
【０１６４】
【表１７】
【０１６５】 上記調剤において、0.5グラムのプレグネノロンは0.6gのプレグネノロンアセ
テートの代わりに使用することができる。実施例８ この実施例は、抗バクテリア性クォータニウム28（ジメチル ベンズエチオニ
ウムクロライド)を局所投与するための本発明による水性乳液局所送達系（OTC）
の調製を示す：
【０１６６】
【表１８】
【０１６７】 上記材料は、ヴァリソフト、アドゲン、メチルスルホニルメタンおよびクォー
タニウム化合物が存在する乳液に調剤されており；そしてラウリシジン、アスコ
ルビル パルミテート、セチル パルミテート、ビタミンＥアセテート、D-パンテ
ノール、アラントイン、エミュ油およびデカン酸トリグリセリドが有機相に存在
する。レモン油が油性および水性相の界面に存在する。
【０１６８】 1 二水素化獣脂 ジメチル アンモニウム クロライド；も有効成分、例えば痛みの
緩和剤およびまた抗刺激剤として機能する。
【０１６９】 調剤は、例えば水溶性の材料を合わせ、そして約60℃に加熱することにより調
製することもできる。個別には、有機相材料を合わせ、そして温度が70℃より高
くなることを避け、好ましくは約65℃を越えないように注意しながら約63℃に加
熱する。その後に、上記の水溶性および脂溶性成分は油相を水相に加えることに
より合わせ、そして密閉した加熱容器中で混合する。水を加えて作業可能な粘稠
度とし、その時点で残りの水を加えながら混合を続行し、そして約50℃に冷却し
た後、レモン油を加える。混合は約１時間、例えば1,200rpm速度で続行し、その
間冷却し続ける。容器は好ましくはこの冷却中に密閉条件に留める。冷却は混合
容器の外側に冷却ジャケットを使用することにより都合よく行う。混合物を約35
℃に冷却した時、続いて加熱または移動させるためにこれをより小さい容器に移
す。
【０１７０】 混合物は約50℃未満では大変粘稠となるので、適切な移行手順を適合させるべ
きである。
【０１７１】 最高の結果を得るためには、混合工程中に混合容器中の内容物は、混合中に形
成される任意の渦の深さが容器の深さの約25％であるようにレベルを維持するべ
きである。予想通り、渦の深さは、温度が下がり、そして粘度が上がる時に増す
傾向がある。混合は曝気を回避する条件下で行うべきである。実施例９ この実施例は、シスタミン（2,2'-ジチオビスエタンアミン)の経皮送達につい
て、本発明のストック送達系に基づく局所用送達系の効力を確立するために、セ
ント バーソロミューズおよびロイヤル ロンドン スクール オブ メディスン ア
ンド デンティストリー、デパートメント オブ エクスペリメンタル パソロジー
で行った動物(マウス)実験の結果を記載する。マウス慢性肉芽腫性空気−嚢モデ
ル（Air-Pouch-Model）は、SDS 対 対照賦形剤を用いた薬剤；対照賦形剤に薬剤
を加えた；およひSDS単独の送達を評価するために使用した。
【０１７２】 空気−嚢モデルは、齧歯類の空気−嚢が滑膜性の連結の滑膜に似た構造に発達
し、そして誘導の容易さならびに流体および組織の連続的サンプリングの可能性
から、炎症性の反応を実験するために魅力的な方法として選択した。加えて、空
気−嚢は脈管形成反応の実験において使用するためにマウスでさらに開発された
。マウスの慢性肉芽腫性空気嚢は、このように使用するこの種において治療的操
作の容易さ、そしてさらに脈管の発生は取り込みアッセイにより容易に評価でき
る観点から実験に有利である。マウスの空気嚢にある細胞の代謝的反応は、リュ
ーマチの滑膜細胞（synoviocyte）で見られる酵素誘導に対する比較について評
価され、そして続いてこのモデルは種々の作用物質が脈管形成反応をモジュレー
トする可能性を評価するために使用した。
【０１７３】 この実験で、１ミリグラム（mg）のシスタミンを前に記載した0.5ccの標準ス
トック溶液（SDS）に、または対照賦形剤（水性イソプロパノール）加えた。各
々の場合で、活性作用物質（シスタミン）を１キログラムの体重あたり30mgの量
で投与した。
【０１７４】 マウス（ホルモエ実験についてTOまたはBALB/c、30±5g）を、かるくハロタン
で麻酔をかけた。３ミリリットルの空気を25G針を使用して襟首に皮下注射した
。空気嚢の形状は膨張中に操作することにより制御した。１日後、0.1％のクロ
トン油を補充した0.5mlのフロインド完全アジュバントを、21G針を使用して空気
嚢に注射した。動物は嚢の脈管性、組織学および清浄化した空気嚢のプレパレー
ションを評価するために様々な時点で屠殺した。
【０１７５】 脈管性は、カラミンレッド脈管キャスティング法の変更様式（Kimura et al，
［引用が必要］1986）により評価した。マウスはヒプノルム／ヒプノベル（hypn
orm/hypnovel)を使用して麻酔をかけ、そして40℃の加熱箱上で10分間暖めた。4
0℃で１ミリリットル（１mL）の25％カラミンレッド染料（10％ゼラチン中）を
各マウスの尾の静脈に注射した。カダバー（cadaver）を４℃に４時間冷却し、
そして肉芽腫を自由に分割した。肉芽腫の重量はにオーブン中で56℃で２日間乾
燥した後に測定した。乾燥した肉芽腫は綿でまいた軟骨の肉芽腫および空気嚢肉
芽腫について、56℃で24時間、0.9mlの消化溶液（0.33g/リットルのN-アセチル
システインを補充した0.05M リン酸バッファー、pH7.0中の12単位ml-1パパイン
）で消化した。0.1mlまたは１ml容量の４M 水酸化ナトリウム（それぞれの各肉
芽腫の種類について）を各消化物とよく混合した。消化物は2000gで10分間遠心
し、そして0.22μmのニトロセルロース使い捨てフィルターを通して濾過した。
染料の含量を490nmで１〜100μg/mlの標準曲線について分光光学的に測定した。
消化物を適当に希釈して標準曲線上にくるようにし、そして同様に処理した非注
射対照の肉芽腫をブランクとした。
【０１７６】 結果は以下のように１mgの乾燥組織塊あたりμgカルミンレッド染料で表す。
幾つかの場合は、滲出物が空気嚢の末端から回収され、５M 水酸化ナトリウムを
加えて終濃度を0.5M 水酸化ナトリウムとし、そしてカルミン含量を測定するた
めに上記のように処理した。
【０１７７】
【表１９】
【０１７８】 上記の結果から、すなわち肉芽腫の乾燥重量が減るとSDSは送達賦形剤として
高度効果的であり、これは実際に通常のシスタミンの効果的用量下(30mg/kg)を
効果的用量に転換する。実施例１０ この実施例は水性に基づく重量減少調剤用であり、ここでカフェインおよびリ
ノレン酸の共役異性体（CLA）を主な活性作用物質として使用した。この調剤は
モデリングソフトウェアを使用せずに調製した。
【０１７９】
【表２０】
【０１８０】 上記調剤は、心臓の合併症がある重度の慢性肥満症患者のために設計されてい
る。したがって、フォルスコリンはその心臓への影響の観点から調剤には含めな
いが、短期のみあらずもがなの危険が存在すると考えられる。しかし適切な状況
下で、フォルスコリンまたは均等物は吸収速度および全取り込みを期待して調剤
に加えることができる。さらに約±15％以内のモル−ファンデルワールス力に緊
密にバランスを取ることにより、浸透および性能特性におけるさらなる改良が達
成されるだろう。実施例１１ この実施例は軟膏として調剤された痛みを処置する組成物である。
【０１８１】
【表２１】
【０１８２】 全系のモル−ファンデルワールス力の和は0.598である一方、全系から活性作
用物質（ヴァリソフト 475）を減らしたモル−ファンデルワールス力の和は0.51
6である。実施例１２ 以下の組成物はセリュライト除去を促進するために設計された水性クリーム調
剤である。
【０１８３】
【表２２】
【０１８４】 キャリアー／溶媒系のモル−ファンデルワールス力（0.506）と全系（キャリ
アー／溶媒に有効成分−テオフィリンを加えた）（0.552）との間の差異は、約8
.33％である。実施例１３ この実施例は、フランツ拡散セルモデル(Franz Diffusion Cell model）を対
象として、 モルフィン（硫酸モルフィンとして）の経皮送達について本発明の
ストック送達系に基づくインビトロ実験の結果を記載する。モルフィン調剤の評価 このモルフィン調剤は、癌の痛みを緩和するたのための治療的生成物として設
計する。
【０１８５】 現在、癌の痛みの緩和を目的として開発された経皮調剤は、実際的な使用に於
いて未だに成功を見ていない。１つの理由は鎮痛効果を表すために必要なモルフ
ィンのレベルが70mg/日のオーダーで大変高いからである（100cm2の面積に適用
する場合は、27μg/時間/cm2の経皮吸収速度が必要である）。そのような高レベ
ルのモルフィンの経皮吸収を有する十分に強力な吸収エンハンサーが使用されな
らば、重篤な皮膚の刺激が起こることは避けられない。
【０１８６】 本調剤の評価は、無毛のラットから取った皮膚を用いてインビトロで行った。
インビトロとインビボの状態の間で角質のバリア能力は変わらないので、経皮吸
収はインビトロの皮膚浸透試験における結果と相関し得る。実験 ２種類のSDS賦形剤を使用した； 局所的使用のためのSDS-L − ローション（表８を参照にされたい）； 全身性使用のためのSDS-S − ローション（表９を参照にされたい）。
【０１８７】 硫酸モルフィンは日本のサンキョウ ファーマシューティカル（Sankyo Pharma
ceutical)から供給された。
【０１８８】
【表２３】
【０１８９】
【表２４】
【０１９０】 標準ストック溶液SDS-Lは、系の潅流に至適化されてはいない。しかし全身性
のストック溶液SDS-Sには、さらにMSM、さらにリモネン、DMAEおよびベンジルア
ルコールを溶液に加えて、前記のように調剤のバランスを取る。このようにSDS-
Sの材料に関して（すなわち、エタノール、アセトン、プロピレン グリコール、
ビタミンＥ、デキシパンテノール、メチルスルホニルメタン（MSM）、ラウリシ
ジン、オキシインドール、チオプロピオン酸およびフォルスコリン）生成物のフ
ァンデルワールス力の和は4.742であり、一方最終調剤（硫酸モルフィン、さら
なるMSM、さらなるリモネン、ジメチルアミノエタノール（DMAE）およびベンジ
ルアルコール）の生成物のVDW−モルの和は4.861であり、その差はわずか2.44％
である。さらなるリモネン、ジメチルアミノエタノール（DMAE）およびベンジル
アルコール）の生成物のVDW−モルの和は4.861であり、その差はわずか2.44％で
ある。皮膚透過試験 垂直の直立静置型フランツセルモデルを使用する。レセプター相は均一に加熱
した水を循環することにより37℃に維持する。
【０１９１】 皮膚はチャールズリバーラボラトリーから購入した12週齢のメスの無毛ラット
の腹部から採取し、そして皮膚と−60℃に２週間維持する。使用直前に皮膚は丁
寧に室温まで解凍し、そして3.5cmの直径を持つ円形に切断し、そしてフランツ
セル装置に設置した。
【０１９２】 局所性および全身性調製物は、28mgの硫酸モルフィンを硫酸モルフィンが完全
に溶解するまで各10mlのSDS-LおよびSDS-Sに室温で撹拌しながら加えることによ
り調製し、そしてきっちりと密閉して混合物を一晩静置する。
【０１９３】 ローションおよびパッチとして調剤の効力を比較するために、２種類の適用に
ついて評価する：以下のようなローション調剤を模する開放条件、およびパッチ
調剤を模する閉鎖条件： （i）開放条件 皮膚透過試験の始めに、SDS-Lと合わせた１mlの硫酸モルフィンまたはSDS-Sと
合わせた硫酸モルフィンを、フランツセルのドナーチャンバーに置く。空気をド
ライヤーにより10分間導入して賦形剤中の揮発成分を揮発させる。ドナーチャン
バーは試験が完了するまで開放しておく。 （ii）密閉条件 皮膚透過試験の始めに、SDS-Lと合わせた１mlの硫酸モルフィンまたはSDS-Sと
合わせた硫酸モルフィンを、フランツセルのドナーチャンバーに置く。ドナーチ
ャンバーは試験が完了するまで完全に密閉しておく。
【０１９４】 0.033mMのリン酸ナトリウム、7.4％ NaClおよび１％NaN3（保存剤）を含有す
る等張性のリン酸バッファー、pH7.2を、レセプター溶液として使用する。
【０１９５】 予め定めた各採取時間に、1.8mlの溶液をレセプターチャンバーから採取し、
そして同容量のレセプター溶液をレセプターチャンバーに加える。
【０１９６】 サンプルとして採取した各レセプター溶液中の硫酸モルフィンの濃度は、HPLC
により定量的に決定した。
【０１９７】 上記のように得たレセプター溶液中の硫酸モルフィン濃度に基づき、１cm2の
皮膚あたり透過した硫酸モルフィンの量を累積的に算出し、そして各採取時間に
対してプロットする。生成した皮膚透過プロフィールについて、透過した硫酸モ
ルフィン濃度と採取時間との間に直線関係がある領域を選択する。次にこの領域
に最も合う直線式を最小平方法により決定する。「透過流量（permeation flux)
」は時間軸切片からの傾斜および「対数時間」から得られる。この試験は３回繰
り返して行い、そして「透過流量」および「対数時間」の平均および標準偏差（
SD）を算出する。結果 １．SDS-Lと合わせた硫酸モルフィンおよびSDS-Sと合わせた硫酸モルフィンのpH
値 硫酸モルフィンと合わせた賦形剤のpH値は（2.6mg硫酸モルフィン／mlで）、
それぞれSDS-Lについては6.14、そしてSDS-Sは5.77であった。両調剤は皮膚に対
して非毒性である。 ２．開放条件下での溶媒の揮発性 溶媒のおよそ半分の容量がドライヤーを用いて10分間揮発させた後に残った(
揮発しなかった)。この試験を29時間延長した後、約1/10容量の溶媒がドナーセ
ル中に未だ残っていた。 ３．ストック溶液からの硫酸モルフィンの皮膚透過 表１０および１３および図１〜４は、無毛ラットの皮膚１cm2あたりに透過し
た累積的な硫酸モルフィンの量を継時的に示す。表１４は、図１の透過プロフィ
ールから得た硫酸モルフィンの流出液の透過および対数時間を表す。SDS-Lおよ
びSDS-Sの両方について、硫酸モルフィンは６時間後のレセプター溶液中に確認
される。その後の透過流量は、SDS-SがSDS-Lよりもおよそ２倍速い。SDS-Lの場
合は、開放条件および閉鎖条件の間に透過流量および対数時間の間に差がほとん
ど無いか、または無い。SDS-Sの場合も、開放条件および閉鎖条件の間に流量お
よび対数時間の間に差がほとんど無いか、または無い。
【０１９８】
【表２５】
【０１９９】
【表２６】
【０２００】
【表２７】
【０２０１】
【表２８】
【０２０２】
【表２９】
【０２０３】実施例１４ この実施例は、モルフィン（分子量285.34）およびまたアシクロビル（分子量
225.21）およびテストステロン（分子量288.43）の経皮送達のために本発明のス
トック送達系に基づく局所送達系の効力をさらに確立するために行った動物（無
毛ラット）の結果を記載する。アシクロビルおよびテストステロン調剤は表１５
および１６にそれぞれ示す。モルフィン調剤は上記表９に表す。パイロット試験
は３匹の無毛ラットについて行い、この間、ベースラインの血液サンプルを採取
し、次に滴定した用量の３種の各薬剤を含有する１mlの局所送達系を各ラットに
投与する。サンプルは30および60分に採取する。結果は以下の通りである：
【０２０４】
【表３０】
【０２０５】 ３つの有望な結果の観点から、完全な規模のプロトコール試験を各群５匹づつ
３群に分割した15匹の無毛ラットについて行う。１つの群では表１０のモルフィ
ン調剤を投薬し、１つは表１１のテストステロン調剤、そして１つの表１２のア
シクロビル調剤を投薬する。モルフィンおよびアシクロビル群に関するサンプル
は30分、60分および120分に採取する。テストステロン群からのサンプルは、ベ
ースライン−０分、30分および60分で採取する。結果は以下の通りである：
【０２０６】
【表３１】
【０２０７】 テストステロンのレベルは、１時間以内に10倍に上昇する。2.5mg用量のモル
フィン、この用量は静脈内に投与される場合は治療成果を得るには不十分である
と考えられる用量であるが、10mgIV用量に等しい血中レべルを提供する。さらに
モルフィンはその高度な親油性から経皮的に送達することが極端に難しいと考え
られる。
【０２０８】 ３種の分子すべての動力学的成果は、ヒトにおける治療的用量を達成するため
に十分である。
【０２０９】
【表３２】
【０２１０】 SDS成分のモル−ファンデルワールス力の和は0.0252であり、一方SDSにアシク
ロビル、およびさらなるMSMを加えたもののモル−ファンデルワールス力の和は0
.0353である。
【０２１１】
【表３３】
【０２１２】 この調剤からのテストステロンの経皮吸収を測定するために、調剤をラットの
皮膚に適用し（ｎ＝６）、そして皮膚を通って吸収した量を０、30および６０分
に測定する。得られた結果は以下の表１７に示す。
【０２１３】
【表３４】
【０２１４】実施例１５ 以下の男性ホルモンの経皮送達用ローションを調製する。
【０２１５】
【表３５】
【０２１６】実施例１６ この実施例は、本発明に従い標準ストック送達系の改質型を使用してヒト成長
ホルモン（HGH）（MW〜20,000）の経皮送達用の調剤を対象とする。
【０２１７】
【表３６】
【０２１８】実施例１７ この実施例は有効成分の経皮送達の効力を最大にするために、有効成分および
キャリアー系の物理化学的特性（ここではファンデルワールス力）を合わせるた
めの、有効成分および送達系の特性の改質を具体的に説明する。この場合、ロラ
ゼパムおよびイブプロフェンの組み合わせを含む有効成分は、不安緩解的または
筋肉弛緩的処置を提供する。
【０２１９】
【表３７】
【０２２０】 処方17-Ａについて、送達系のモル−ファンデルワールス（VDW）の和は2.892
であり、一方送達系および活性作用物質については和は5.021である。しかし処
方17-Ｂについては、送達系のモル-VDWの和は2.838であり、そして送達系に活性
作用物質を加えた和は2.9687である。
【０２２１】
【表３８】
【０２２２】
【表３９】
【図面の簡単な説明】
【図１】 実施例１３で、局所送達系SDS-Lを使用して開放（ローション）条件下でモル
フィン（硫酸モルフィンとして）の流量（μg/cm2) 対 時間（時）について得ら
れた結果のグラフ表示である。
【図２】 図１と同様であるが、実施例１３に記載したSDS-L送達系を使用して閉鎖（パ
ッチ）条件下の試験に関するグラフで表示である。
【図３】 図１と同様であるが、実施例１３に記載した局所送達系SDS-Sを使用したグラ
フ表示である。
【図４】 モルフィンの経皮送達について図２と同様であるが、局所送達系SDS-Sを使用
したグラフ表示である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/46 Ａ６１Ｋ 47/46 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA95 BB31 CC23 CC24 CC27 CC29 DD34 DD37 DD38 DD41 DD44 DD46 DD50 DD55 DD57 DD59 DD60 DD63 DD69 DD70 EE54 EE58 FF34 FF68 4C083 AA031 AA081 AA111 AA112 AA121 AC031 AC061 AC101 AC102 AC111 AC121 AC241 AC251 AC331 AC391 AC471 AC532 AC541 AC542 AC551 AC552 AC622 AC761 AC762 AC791 AC792 AC841 AC842 AC851 AC901 AC902 AD191 AD391 AD491 AD492 AD531 AD601 AD621 AD641 AD651 AD661 AD671 CC02 DD31 EE12

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （１）活性作用物質、 （２）活性作用物質が可溶性である溶媒キャリアー、および （３）サイクリックアデノシン3',5'-一リン酸（cAMP）またはサイクリックグア
    ノシン3',5'-一リン酸（cGMP）のインビボ刺激が可能な物質、 を含んで成る活性作用物質の迅速な経皮送達に効果的な局所用調剤。
  2. 【請求項２】 物質（３）がコレウス フォルスコリ（Coleus Forskholi)の
    抽出物を含んで成る、請求項１に記載の局所用調剤。
  3. 【請求項３】 抽出物がフォルスコリン、コルフォルシンまたはコレオノー
    ルである、請求項２に記載の局所用調剤。
  4. 【請求項４】 物質がフォルスコリンを含んで成る請求項１に記載の局所用
    調剤。
  5. 【請求項５】 物質（３）が、メチルキサンチン、サルコゲニン、サルコサ
    ポニン、アンゲラシ ダヒュリカ（Angelaci dahuricae）の根、アンゲリ酸、フ
    ェロプテリンおよびオキシピューセダニンから成る群から選択される員を含んで
    成る、請求項１に記載の局所用調剤。
  6. 【請求項６】 物質（３）が、アデノシン三リン酸、ニコチンアミドアデニ
    ンジヌクレオチド（還元型）またはフラビンアデニンヌクレオチド（還元型）の
    少なくとも１つを含んで成る、請求項１に記載の局所用調剤。
  7. 【請求項７】 さらにメチルスルホニルメタンを含んで成る、請求項１に記
    載の局所用調剤。
  8. 【請求項８】 さらにシネオール−テルピネン-4-オール、ゲニステイン、
    ゲニスチン、ポリフェノール フラビノイド、ボスウェリン酸、フィチン酸、ヒ
    ペリカム、トリテルペン、プロアントシアニジン、ベータ−シストステロール、
    スチグマステロール、カンペステロール、スクテルラレイン、スクテルラリン、
    エスシン、エスクリンおよびウンカリア トメントーサ（Uncaria Tomentosa）か
    ら成る群から選択される少なくとも１つのテルペン化合物を含んで成る、請求項
    １に記載の局所用調剤。
  9. 【請求項９】 さらにウンカリア トメントーサ（Uncaria Tomentosa）を含
    んで成る、請求項１に記載の局所用調剤。
  10. 【請求項１０】 さらに少なくとも１つの浸透エンハンサーを含んで成る、
    請求項１に記載の局所用調剤。
  11. 【請求項１１】 浸透エンハンサーが、3,3'-チオジプロピオン酸、フェル
    ラ酸、トランス−フェルラ酸、α-リノレン酸、エコサペンタエン酸、シス-9 リ
    ノレン酸、ドコサヘキサエン酸、アラントイン、アスコルビル パルミテート、
    共役リノール酸、Ｃ6−Ｃ12モノ-、ジ-もしくはトリ-グリセリド、およびα-リ
    ポ酸から成る群から選択される少なくとも１つの化合物を含んで成る、請求項１
    ０に記載の局所用調剤。
  12. 【請求項１２】 さらにグリセリルモノラウレートを含んで成る、請求項１
    に記載の局所用調剤。
  13. 【請求項１３】 さらにクォータニウム18またはクォータニウム27の少なく
    とも１つを含んで成る、請求項１に記載の局所用調剤。
  14. 【請求項１４】 さらにN,N-ジエチルエタノールアミンまたはN,N-ジメチル
    エタノールアミンの少なくとも１つを含んで成る、請求項１に記載の局所用調剤
    。
  15. 【請求項１５】 さらにデヒドロエピアンド-ステロン、プレグネノロン、
    プレグネノロン アセテートおよびプロゲステロンから成る群から選択される少
    なくとも１つのステロイド化合物を含んで成る、請求項１に記載の局所用調剤。
  16. 【請求項１６】 活性作用物質が少なくとも約375Dの分子量を有する生物活
    性物質である、請求項１に記載の局所用調剤。
  17. 【請求項１７】 さらに魚油、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸
    、ガンマ−リノレン酸、共役リノール酸、中鎖モノ−、ジ−またはトリグリセリ
    ドおよびエミュ油から成る群から選択される少なくとも１つの油性物質を含んで
    成る、請求項１に記載の局所用調剤。
  18. 【請求項１８】 溶媒系がＣ2−Ｃ6モノアルコールおよびＣ2−Ｃ6ポリオー
    ルから成る群から選択される少なくとも１つの溶媒を含んで成る、請求項１に記
    載の局所用調剤。
  19. 【請求項１９】 さらにビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＤ3、ビタミン
    ＥおよびビタミンＫ１から成る群から選択される少なくとも１つのビタミンを含
    んで成る、請求項１に記載の局所用調剤。
  20. 【請求項２０】 （１）少なくとも約350Dの分子量を有する活性作用物質、
    （２）活性作用物質が少なくとも実質的に可溶性である溶媒系、 （３）有効成分の経皮送達を容易にするために溶媒系を改質するために効果的な
    少なくとも1つの溶媒改質化合物、 （４）活性作用物質と非共有的に結合した複合体を形成する少なくとも１つの活
    性作用物質改質剤、 を含んで成り、これにより活性作用物質が溶媒系中で真の溶液として存在し、そ
    してここで生きている膜に適用した時に、組成物が少なくとも約0.5mg／cm2／24
    時間の速度で活性作用物質の経皮送達を行うことができる、高分子量の活性作用
    物質の経皮送達に効果的な液体組成物。
  21. 【請求項２１】 約１立方センチメートルの容量を有し、そして少なくとも
    約0.5ミリグラムの活性作用物質を含む、請求項２０に記載の液体組成物の単位
    剤形。
  22. 【請求項２２】 約１mgの活性作用物質を含む、請求項２１に記載の単位剤
    形。
  23. 【請求項２３】 所定の極性および双極子モーメントを有する所定量の活性
    作用物質の溶液を形成するために効果的であり、しかも所定の極性および双極子
    モーメントを有する所定量の活性作用物質の実質的全部を経皮送達するために効
    果的な液体キャリアー組成物であって、該組成物が （Ａ）活性作用物質が少なくとも実質的に可溶性であり；活性作用物質と実質的
    に同じ双極子モーメントを有する溶媒系； （Ｂ）活性作用物質と同じ形態を有し、そして少なくとも１つの酸素、窒素およ
    び硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子を含む官能基を含むエチレン不飽和
    の極性分子である少なくとも１つの溶媒改質剤； （Ｃ）活性作用物質と非化学的に結合した複合体を形成することができる少なく
    とも１つの代謝可能な溶質改質剤； （Ｄ）細胞活性化エネルギーの少なくとも１つの供給源； を含んで成り、ここで（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）中の各化合物のモル
    −モーメントの和が、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）中の各化合物および
    該所定量の活性作用物質のモル−モーメントの和とほぼ同じである、上記組成物
    。
  24. 【請求項２４】 さらに（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）中の化合物の
    モル−ファンデルワールス力の和が、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）中の
    化合物および該所定量の活性作用物質のモル−ファンデルワールス力の和とほぼ
    同じである、請求項２３に記載の組成物。
  25. 【請求項２５】 さらに （Ｅ）皮膚を通る活性作用物質の経皮的トランスミグレーションに反応する身体
    の修復メカニズムを刺激するための皮膚安定剤、 を含んで成る、請求項２３に記載の組成物。
  26. 【請求項２６】 所定の極性を有する薬物の経皮送達に効果的な液体キャリ
    アー組成物であって、該組成物が （ａ）低級脂肪族モノ−およびポリ−ヒドロキシ化合物から成る群から選択され
    る少なくとも１つの非−水性の非−毒性溶媒； （ｂ）リモネン、レモン油またはそれらの混合物； （ｃ）メチルスルホニルメタン； （ｄ）皮膚安定剤として、８〜32個の炭素原子を有する脂肪族カルボン酸、該脂
    肪族カルボン酸と１〜20個の炭素原子を有する脂肪族アルコールとのエステル（
    ここで該エステルは全部で９〜36個の炭素原子を有する）、ビタミンＤ3および
    それらの混合物から成る群から選択される少なくとも１つの化合物； （ｅ）溶質改質剤として、3,3'-チオジプロピオン酸、それらのエステル、それ
    らの塩、オキシインドール アルカロイド、ポリフェノール性フラボノイド、グ
    ルコヌリドの糖付加生成物、イソフラボン、ホスファチジルセリン、ホスファチ
    ジルコリン、ビタミンＤ3およびビタミンＫ1から成る群から選択される化合物、
    および （ｆ）ATPまたはその場でのcAMPまたはその場でのcGMPの生成を誘導する化合物
    ； を含んで成る上記組成物。
  27. 【請求項２７】 成分（ｆ）がフォルスコリンを含んで成る、請求項２６に
    記載の組成物。
  28. 【請求項２８】 さらにグリセロールモノラウレートを含んで成る、請求項
    ２７に記載の組成物。
  29. 【請求項２９】 さらにデヒドロエピアンドステロンを含んで成る、請求項
    ２８に記載の組成物。
  30. 【請求項３０】 極性または非極性薬物を経皮送達するために有用な液体キ
    ャリアー系であって、該系が （i）Ｃ2〜Ｃ6モノアルコール、プロピレングリコール、Ｃ2〜Ｃ6ポリオールお
    よびそれらの混合物から成る群から選択される少なくとも１つの溶媒を含んで成
    る第１溶媒； （ii）レモン油、d-リモネンおよびD-パンテノールから成る群から選択される少
    なくとも１つの溶媒改質剤を含んで成る第２溶媒；および （iii）メチルスルホニルメタン； を含んで成る上記液体キャリアー系。
  31. 【請求項３１】 組成物中に含有される予め定めた量の活性作用物質を経皮
    送達するために、植物または動物の皮膚または粘膜への局所適用について既知の
    、または定めた極性の予め定めた量の作用物質を含有する組成物の形成法であっ
    て、該方法が、 活性作用物質が少なくとも部分的または実質的に可溶性である少なくとも１つ
    の溶媒を選択し； 活性作用物質が少なくとも１つの該溶媒および該改質剤を含んで成る溶媒系に
    溶解される時に、ファンデルワールス力および／または水素結合親和性を通して
    活性作用物質と弱く会合する少なくとも１つの改質剤の複合体が形成するように
    、少なくとも１つの溶媒および活性作用物質の各々について改質剤を選択し；該
    改質剤は極性基、および酸素、窒素または硫黄を含有する官能基を有する少なく
    とも１つのエチレン不飽和化合物、および溶媒系および活性作用物質に特徴的な
    少なくとも１つの分子特性でバランスを取るための少なくとも１つの化合物を含
    んで成り、該特徴的な分子特性は静電エネルギー、非結合化エネルギー、分極率
    または疎水結合の少なくとも１つであり、そしてここで少なくとも１つの溶媒お
    よび改質剤の各々の量は、該溶媒系の各々の材料のモル−モーメントの和が該材
    料の各々に活性作用物質を加えたモル−モーメントの和に近くに合わせるように
    選択し、そして 各活性作用物質および溶媒系を混合することにより該医薬組成物を形成する、
    ことを含んで成る上記組成物の形成法。
  32. 【請求項３２】 さらに溶媒系の材料およびそれらの量を、溶媒系の各材料
    のモル−ファンデルワールス力の和が該材料の各々に活性作用物質を加えたモル
    −ファンデルワールス力の和の近くに合わせるように選択することを含んで成る
    、請求項３１に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 さらに組成物に活性作用物質と非−共有結合する複合体を
    形成する代謝可能な溶質改質剤を加えることを含んで成り、ここで複合体は皮膚
    または膜を通ってトランスミグレーションする間に活性作用物質の構造を修飾せ
    ずに解離する、請求項３１に記載の方法。
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