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Description
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^17562 a7 B7 五、發明説明（3 ) 發明镅城 本發明像有閭結構上與15 -去氣司伯胍昤有關之新潁 化合物。本發明又有關於此等化合物之製備方法及其在治 療方面，特別是作為免疫抑制《之用途。
先前技S 初時研究其抗腫瘤活性之15 -去氣司伯胍昤，已知在 免疫抑制之領域上具有良好活性。有許多報吿指稱此活性 ，特别是：“去氣司伯胍昤於致死性鼠類移植物抗宿主疾 病” (** Deoxysergualin in lethal murine graft-versus-host disease” ），移植，第 51 卷 712-715,第 3 期（1991,三月），及“15 -去氣司伯胍昤：由血球鬱滯至 免疫抑制 ” ，Behring Inst. Mitt.,第82期，231-239( 1988)0 然而，15 -去氣司伯鼷昤不具令人滿意之化學捶定性， 並已經嘗試《得更穩定之衍生物，例如藉使各種α-或ω-胺基酸取代15 -去氣司伯觚昤之a -羥基甘胺酸殘基或藉由 改變播帶胍基之鏈片段來進行。這些改變之例證，可參見 ΕΡ-Α-0 181592或 ΕΡ-Α-0 105193〇 發明主黷： 本發明提出一般結構仍有闋於15 -去氣司伯胍昤之新 穎産物，其為化學穩定具有比先前技S之産物具有更強之 免疫抑制活性者。 本發明産物與先前技S之已知産物間化學結構之顯著 差異在於胍己基殘基與分子中央鏈Η段連結之酵胺鍵之反 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） _,1 II 裝 訂 線 - ί ~ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 317562 A7 B7 五、發明説明（4 ) 轉，中央鏈片段之性質及引進一餹含有旋光中心之支鍵至 該分子之精胖（spernidine)部份。 本發明之15 -去氣司伯胍昤類似化合物像邐自由下列 組群者： i )下式之化合物：
HjM
NH •<CH2)r
NH *CH I CH3 (I) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中： A 為單鍵，-CH2-基，-CH2〇-基，-CH2NH-#, -CH( OH)-基，-CHF-基，或-CH(OCH3)-基，及 n等於6或8 ;及 i i )其加成塩。 式I及下列各式（即Π, IV, VI, XI, XI·及XII)中， 為不對稱碩原子（亦名為：“旋光硪原子”）。 根據本發明，亦提出一種製備式I化合物及其加成塩 之方法，該方法包括藉一種或多種習知技S之反應處理法 ，將式I化合物去保謹
N II
0 II I--------批衣------IT------^- ί i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
MH _CCH2)n\
NH
•NH ,(ch2)“ • (ch2)2\.「h/nh、r CH I CH, (Π) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明（ 5 ) 1 1 (式中： 1 1 A 及 η 之 定 義 如 上 述 » 及 I R 1 9 R2 及 R3 各 白 為 相 同 或 不 同 之 胺 基 之 保 m 基 ), 以 -V 請 先· 1 1 1 使 氫 原 子 取 代 所 有 基 R 1 t R2 及 R3 〇 閱 1 本 發 明 亦 提 出 種 箱 白 式 I 化 合 物 及 其 無 毒 加 成 塩 之 背 面 1 I 之 1 I 用 途 $ 像 用 以 製 備 使 用 於 對 抗 免 疫 失 調 » 或 對 抗 瘧 疾 之 治 >玉 意 1 I 事 1 療 蕖 物 9 或 是 作 為 一 種 蕖 理 試 m 〇 項 再 1 1 明 詳 沭 寫 本 頁 1 據 了 解 加 成 塩 意 指 使 無 機 酸 或 有 檐 酸 與 式 I 化 合 物 '— 1 I 反 應 而 播 得 之 酸 加 成 塩 0 用 於 塩 化 之 較 佳 無 機 酸 為 塩 酸 1 1 1 氫 溴 酸 硫 酸 及 磷 酸 0 塩 化 之 較 佳 有 機 酸 為 反 丁 烯 二 酸 > 1 1 訂 1 順 丁 烯 二 酸 9 甲 院 磺 酸 9 草 酸 9 檸 樣 酸 及 三 氟 醋 酸 〇 鑑 於 上 述 標 記 為 *(:之 不 對 稱 磺 原 子 之 存 在 及 A 基 之 本 1 1 質 » 式 I 化 合 物 可 具 有 一 或 二 個 旋 光 硪 原 子 〇 當 A 為 - 1 1 CH2- t CH20 -或- CH2NH - 時 9 若 *c具 有 (R ,S)構型， 則本發 1 線 明 所 含 式 I 中 之 化 合 物 為 消 旋 物 9 及 若 *(：具 有 (R)或（S)構 1 型 時 則 為 對 映 魏 霞 0 當 A 為 -CH (0H)- » -CHF -或- CH(0CH 3 ) - 1 1 時 9 則 本 發 明 包 含 式 I 化 合 物 中 * 具 有 兩 俪 旋 光 位 置 者 9 1 1 此 四 種 非 鏡 像 異 構 物 之 實 質 等 分 子 混 合 物 9 it 半 消 旋 物 ” 1 1 (R ,s )- A (R)- *C » (R ,S )- A- (S)- *c , (R)-A- (S ,R )- *(:及 ( 1 I S) -A- (S， R) _ % C , 及此四種非鏡像異構物任- 4者。 - 1 I 事 實 上 9 樣 記 為 *c之 不 對 稱 硪 原 子 較 好 具 有 (R ,s)或（ 1 1 1 R)構 型 〇 1 1 式 I 化 合 物 可 應 用 習 知 之 反 應 櫬 制 如 醯 胺 鍵 之 形 成 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 5 7562 A7 B7五、發明説明（6 )，以本身已知之方法，特別是藉胜肽化學法製備。如上述，本發明提出之製備方法包括式I化合物之去 用實 作事 護 保 域基用 領胺適 學種 化一 肽之 胜代 於取 為然 R3全 及非 R2而 ，基 1 R » 基胺 護“ 保蔽 之遮 代的 取和 子溫 原以 氫用 以知 , 已 上上 羰 氣 基 m 氣 基 甲 : 苯 基及 列基 下羰,1 用氧(1, 使烷或基 可如£[羰 基例Η氧 之，薄甲 。的基7«基 基目之.ΤΜ 護此型|_9 保於基m : 基 氣 乙 基 甲 二 基 羰 (請先閲讀背面之注意事項再續寫本頁) .裝. ο
Z
或 基 羰 氣 基 , 甲 , 基苯 基羰氯 羰氣4-氣基： 糠甲1) ..苯-C 及 基 羰 氣 基 甲 苯 氣 甲 ,?! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 之 塩 成 B0加 為其 基或 之物 : 佳合 如 較化 例 中 I , 。 基式 基基護備： 之甲保製驟 型基基 ，步 基苯胺上之 甲：些 實成 苯βη逭事組 ) 列 及 基 括 包 法 方 的 物 合 化 I 式 使 Η Ν / - Η ri 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0'〆29?公釐） 6 A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .(CH2)n B7 五、發明説明（7 ) (式中： A 為單鍵，CH2 基，CHF 基，CH(0CH3)基，CH(OH)基， CH(0CH2C6H5)基，CH2〇基或 CH2KH基， η等於6或8 ,及
Rt , R2與R3各自為相同或不同之烷氣羰基型，苯甲基 氣羰基型或苯甲基型之胺基保護基），視該胺基保護基之 本質而定，藉一種或多種處理法去保護，例如，若至少一 個！^, R2或R3基為氣羰基型之基時，藉使其與強酸（特別 是例如三氰醋酸）反鼴，或若至少一傾Ri. R2或R3基為苯 甲基型之基或A為C Η ( 0 C Η 2 C 6 Η 5 )基時，藉耙/硪或《3塩存 在下進行催化氫化反慝，得到以游離鐮或其加成塩之一的 型式之式I化合物；及 (ii)如需要，由步骤（i)製得之加成塩起始，藉舆強_反 應播得游離齡型之式I化合物，然後由該游離鐮獲得其他 加成塩。 式I化合物可藉使用邐自下列之變化法來製備： (a)變化法A,包括下列步驟： 使下式（B)之化合物 VJ w
II II
•OH (HI) (式中： η等於6或8 , 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS_〉Α4規格（210Χ297公釐）. I 裝 訂 線 . ( 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7五、發明説明（8 ) A 為 CH2, CH(0CH3), CH(0CH2C6H5)或 CHF之基或 單鍵，及 R 1為胺基保護基，例如B 〇 C基）與式（IV )之胺 cch2)4 *CH ' CH, (IV) [式中： R2及R3各自為相同或不同之胺基保護基，例如 BoC基或苯甲基（Bn)],藉酸活化：以1莫耳化合物I對 約1莫耳化合物IV之比率進行縮合反應，而得到式（I) 化合物 -(CH2)r
NH
NH -<ch2)c CH, (II) I- 裝 訂 I ^- ί < (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中n, A, Ri, R2及R3之定義如上述； 此反應之酸活化作用如下述： -以硪二醣亞胺型之偶合劑（特別是1,3-二琛己基硪二 醯亞胺），於親核試劑（例如1-羥基苯并三唑）存在下， 於有機溶劑（特別是鹵化溶劑，例如《仿或二氰甲烷） 中，並於Ot：及401C的溫度間反應， -或是8形成混合酸酐，例如以氱甲酸異丁酯，於鹹性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) 試薄1(尤其如N-甲基嗎_)存在下，於有機溶_ (待別 是四氫呋喃）中以-35C及+201C之間的溫度進行反應 (b)變化法B,包括下列步 (i )使式（IV )化合物 /(CH2)4 \N /(CH2)2、.ch /NH、r CH, (IV) (式中： R2及R3各自為相同或不同之氣羰基型或苯甲基型之 胺基保護基）與式（V)之酸或醯氨
(V) [式中： X為氯原子或0H基， A為單鍵，CH2基，CHF基，CH(OCH3)基或CH( OCH2C6HS)基，及 R4為直鐽或分枝之（^-(：3烷基或苯基甲基]於有機溶 劑（待別是氦化溶劑，例如二氛甲烷或氛仿）中，及若X 為0H基於羧基活化繭例如磺二醯亞胺（特別是1 , 3-二環 己基碩二醯亞胺或羰基二咪唑）親核試劑（特別是1-羥 基苯并三唑）存在下，或是若X為氯原子則於三级胺（ 例如三乙基胺）存在下，在Ot與4010之間的溫度，以1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 】 訂 备 • ί ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（10) 莫耳IV對約1莫耳V之比例進行反應，得到式（VI)化合 物 〇 丨0丨II II ,c
NH
A CH I CH, (VI)式中A, R2, R3及R4之定義如上述；(ii)於有機溶劑中及強_存在下，皂化所得式（VI)化 合物，得到式（VI)化合物：
0 0II II /c\ /c\ HO A NH
.NH
CH CH, (VII) 式中A, R2及R3之定義如上述；及 (iii)所得式（υι)化合物與式（\ι)之胺 I- _^ 裝 訂 务• ^ ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΝΗ
I ΝΗ (VIII) (式中： η等於6或8 ,及 *
Ri為胺基保護基，例如BoC基）於上述變化法Α相 同的條件下進行縮合反應，得到式I化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 10 317562 A7 B7 五、發明説明（11) “CH2)rv\
NH
0 H
0 II
•NH •(ch2)“ /(ch2)2\· ,ΝΗ CH I CH, (Π) 式中A, n, Ri, R2及R3之定義如上； (c)變化法C,包括下列步K : (i)以氛甲酸酯或對稱之磺酸酯[特別是硪酸雙（4 -硝基 苯酯）]於惰性溶劑（例如二氰甲烷）中，室溫下（15 〜251C),將式（IX)齡之末稍NH2端睡基化
NH / 仰2)。、
NH J、 CH, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (IX) [式中Ri為胺基保護基，特別是BoC基，及η等於6或8] ；及 (i i )將所得化合物以式（IV )之胺 (ch2)4、/(ch2)2、.ch CH, (IV) (式中： R2及R3各自為相同或不同之胺基保護基，特別是
BoC基或苯基甲基）於惰性溶劑（尤其如二氯甲烷）中胺 i — A7 B7 五、發明説明（12) 解，得到式（I )化合物
HH *(CH2)n\ 〇 〇 II 11 tCH2、 ,ΝΗ CH I CHn (II) 式中n, Ri, R2及R3之定義如上及A為-CH2-NH基；及 (d )變心法D ,包括下列步* : (i)使式（IV )之胺
CH CH, (iv) (式中： R2及R3各自為相同或不同之胺基保護基）與式（X)之 磺酸酯 —. 裝 訂 線 - f 『 (請先閲讀背面之注意事項再瑣寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇u 〇 O-CH；
II (X) (式中Rs.Ci-Ca烷基或苯基甲基），於惰性溶劑（特別 是芳香族溶劑，例如甲苯）中，藉於室溫與反應介質之 迺流溫度間之溫度下，以1莫耳IV對約1莫耳X的比例 反應，得到式（X I)化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 12 五、發明説明（l3) II .11 'CH, A7 B7 .(CH2)4 \ /(CH2)2、.ck^
NH CH, (XI) (式中R2，R3及R5之定義如上），或式（XIM之化合物 υ 人 CCH,), Ή
•CH CH, (xn 式中R2及R3像如上述之定義者； (ii)於有機溶薄I中，強齡存在下，皂化所得之（XI)或 (X I ’）化合物，得到式（X I I)化合物
II II ,cch2)4.
• NH
•CH HO CH, CH, (ΧΠ) —； n 裝 訂 線 - f ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中R2及R3之定義如上；及 (iii)使式（XII)化合物與式（VIII)之胺
NH
NH _(CH2>r (VIII) (式中η等於6或8且Ri為胺基保護基，特別是BoC基）於 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 13 317562 A7 B7 五、發明説明（14) 上述變化法A所述之相同條件下縮合，得到式（I)化 合物 〇 〇 II II•C、〆. •(CH2)4 _cch2)2\ ,ΝΗ CH I CH, (Π) R η 中 式 上 如 義 定 之 3 R 及 為 A 及 基 明所 發物 本合 以化 並知 , 已 明之 發藉 本技 解前 瞭先 地輿 楚果 清結 更得 例所 實 險 Be 述試 所理 列蕖 下行 由進 將物 合 化 較法 比 行 進此 果據 結 .， 得者 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 議稱型 像 別之 建此酸 例 特丨 要在乙 。實 何 摘 _ 酯”而 任 學單丁 無 化之 三乙者 若體 依成第酯關 則映 像形酸乙有 ，對 名酸 二基物 硪種 命二 烷甲産 稱兩 之烷及二間 對是 中與，1-中 不上 例酵 ”1,與 有質 實丁酯酸偽 含資 於三 乙二例 。上物 用第基烷備者構合 使以甲“ 製 _ 結化 。 ，二為 ，相之等 1-稱分物物該 名1,此部産合表 命酸在驗之化代 二類實明如 ， 烷酯於發假示 « 二本指 為之 與 的 物 旋 消 _; 訂 务 ί ( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 物 合 混 子 分 等 假如此等相同化合物以緊随著取代基辨識位置之（R) 或（S)之符號表示時，意指攜帶此取代基之硪具有依Cahn-Ingold-Prelog法則之定義之（R)或（S)構型。 假如化合物之結構上含有兩餹不對稱中心而無任何特 殊指示者，代表其為四種非鏞依異構物之混合物。 i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 14 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（l5) 核磁共振（NMR)訊號之光譜特擞像由質子PH)或硪13 同位素（13C)獲得者。其下之説明為：相對於TMS訊號之化 學移位，訊號之形狀（S為單峯，d為雙重峯，t為三重 峯，g為四重峯，為多重峯，bs為寛訊號）及訊號之質 子數。附帶説明，U HMR光譜像以300MHz進行。 餺備例1 4-[H-(3-羥基丁基）-N-(苯基甲基）胺基]丁烷腈 使5g(28· 10_3莫耳）3-[N-(苯基甲基）胺基]-1-甲基 丙醇溶解於60·1 丁醇中及添加3.56g(34* 10·3莫耳）磺酸 納，1.06g(7· 10_3莫耳）碘化鉀，然後將含有7.4g(70· 1〇_3莫耳）4 -氛丁腩之lOnl 丁醇溶液加至其中。使此反應 混合物回流攪拌20小時。冷却後過濾，並以60ι«丨乙醮冲洗 不溶物。於減壓下濃縮併合之濾液，並以IOObI二氦甲烷 吸收所得殘餘物。 以50nl之1M塩酸萃取所得溶液；所得酸性水相以50ml 二氮甲烷清洗兩次，然後藉缓慢添加5〇Β1之5N氫氣化納溶 液使之鐮化。産物自水相中以50»1二氛甲烷萃取3次。所 得之有機相以碩酸錚乾燥，然後於減壓下濃编。然後於真 空下蒸皤所得之黃色液體（7.0g),得到6.02g期望之産物（ 産率=87 % )。 B . P . = 1 6 0 〜1 7 0 Ό / 0 . 0 5 b b H g 〇 (0.05BiiHg相當於約 0.066帕（Pa)) 剪镛俐2 甲烷磺酸3-[N-(3-氛丙基）-N-(苯基甲基）胺基]-1-甲基丙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 15 I 訂 各 - ί ( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ie) 酯 以150ml無水乙K製備9.11g(37· 10_3契耳）之由製備 例1所得産物的溶液，並冷却至0C。然後添加11.23g( 111* 10_3莫耳）三乙基胺，之後滴加4.66g(40· ΙΟ·3莫耳 )甲烷磺酵氯。添加完成後於0¾¾拌該混合物1小時，然 後於室溫攪拌15小時。緩缓加入120ml磺酸氲納飽和溶液， 然後以50·1乙醱萃取反應介質3次。併合有機相，以硝酸 鉀乾燥，然後減壓濃縮得到11.7g粘稠黃色油狀之期望産 物（粗産物，産率=98¾)。該産物可不經進一步的純化即 使用於下一步驟，但亦可藉使用正己烷/乙醚之混合物（7/ 3 v/v)作為流洗液於矽_上靥析純化而播得。 XH NMR(CDCl3)： 1.33(d, 3H)； 1 .76 (m, 3H)； 1.86( b, 1H); 2.37(t, 2H); 2.53(m, 4H); 2.89(s, 3H); 3 . 4 8 ( d , 1 H ) ; 3 . 5 7 ( d , 1 H ) ; 4 . 8 4 ( , 1 H ) ; 7 . 2 8 ( b , 5 H ). 餺備例3 3-[N-(3-氰丙基）-N-(苯基甲基）胺基]-1-甲基-1-叠氮基 丙烷 以70nl二甲基亞諷製備含10.59g(33· 10_3莫耳）製備 例2之産物的溶液，並添加6.43g(100· 10_3莫耳）氰化鈉 至其中。於45〜50 t：攪拌該反應混合物15小時然後冷却； 添加100·1水，然後以100ml乙醴萃取混合物。以30il之乙 _荦取例出之水相3次，並以50·1氣化納飽和水溶液淸洗 併合之有機相，然後以硫酸鎂乾燥。於減壓下移除溶剤後 ，使用正己烷/乙醚之混合物（7/3 ν/ν)作為流洗液藉層析 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 16 I - 批衣 訂 备 - - ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 317562 at B7 五、發明説明（l7) 術於矽膠上純化殘餘液體，得到7.8g期望之粘拥無色油狀 産物（産率=78 % )。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) : 1 . 2 2 ( d , 3 Η ) ; 1 . 5 8 ( b , 2 Η ) ; 1 . 7 7 ( a, 2H); 2.34(t, 2H); 2.52(m, 4H); 3.50(1, 3H); 7.26(b, 5H). 剪櫧例4 9- 氰基-3-甲基-6-(苯基甲基）-2,6-二吖壬酸1,1-二甲基 乙酯 將溶有3.00g(ll· 10_3莫耳）依製備例3獲得之産物 及2.85g(13· 1〇-3莫耳）二磺酸二第三丁酯（結構為0[C〇2C (CH3]3]2之産物）之30ml無水醣酸乙酯溶液倒入250b1之氫 化反應燒瓶，並添加〇.3g 10%鼦/硪。於室溫中2· 105帕 之壓力下氫化混合物15小時（伴随著播拌）。接著過濾去除 催化劑，然後於減壓下濃縮濾液。 使用正己烷/乙醚之混合物（45/55 v/v)作為流洗液藉 矽膠層析術純化殘餘産物，得到3. 47g粘稠無色油狀之期 望産物（産率=91% )。 JH NMR(CDC13)： 1.06(d, 3H)； 1.44(s, 9H); 1.45-1 . 8 0 ( , 4 Η ) ; 2 . 3 3 (t , 1 Η ) ; 2 . 4 8 ( , 3 Η ) ; 3 . 5 0 ( q , 2 Η ) ;3.70(bs, 1H); 5.08(bs, 1H); 7·27(·, 5Η). 勒檐例5 10- 胺基-3-甲基-6-(苯基甲基）-2,6-二吖癸酸1,1-二甲基 乙酯 將含2g拉尼鍊（Raney nickel)之180ml無水乙醇懸浮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） 17 1, 1 裝 訂 線 - ί ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 317562 A7 B7 五、發明説明（18) 液加入氳化裝置中。以氣態氛吹氣10分鐘使該懸浮液飽和 ，然後將溶有2.95g(8· 10_3莫耳）之製備例4所得産物之 20b1無水乙醇溶液加至其中。然後於40t：中106帕之壓力 下氫化該反應混合物1 5小時。 冷却後，遇濾去除催化劑，並於減壓下濃縮濾液。使 用甲醇/32¾氛水之混合物（100/1 ν/ν)作為流洗液藉矽膠 層析術純化該殘餘油，得到2.7g粘稠無色油狀之期望産物 (産率=91 % )。 !H HMR(CDC13)： 1.04(d, 3H)； 1.31(s, 2H)； 1.44( s, 9H); 1.30 - 1.7 5 (b, 6H); 2.63(t, 2H); 2.25 -2.7 0 ( a, 4H)； 3.43(d, 1H)； 3.60(d, 1H)； 3.60-3.*7 5(m, 1H) ；5.74(bs, 1H)； 7.30(·, 5H). 郸檐俐fi 3-[[(1,1-二甲基乙氣基）羰基]胺基]-12-氣代-2,4,11-三 吖十四磺-2-烯二酸1-(1,1-二甲基乙酯）14-乙酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使1.05g(8· 10_3莫耳）丙二酸單乙酯溶解於15al無水 氛仿，然後使此溶液冷却至01C,並加入1.65g(8· 10_3莫 耳）1,3-二琛己基磺二醛亞按及0.108g(0.8· 10_3其耳）卜 羥基苯并三唑水合物。於攪拌0.5小時後，加入溶有 1.5g(4.19* ΙΟ — 3莫耳）[[(6-胺己基）亞胺]伸甲基]雙胺甲 酸雙（1,1-二甲基乙酯）之5ml無水氰仿溶液。然後於室溫 攙拌該混合物48小時，之後於減壓下濃縮反應介質。使用 己烷/醋酸乙酯（1/1 v/v)之混合物作為流洗液於矽膠上藉 中等歷力層析術純化所得之粗製産物，得到1.95g黃色油 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 18 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（19) 狀之期望産物（産量=99 % )。 4 NMR(CDCl3): 1.30(t, 3H); 1.35 - 1.65 (重，26H); 3.2-3.35(b, 4H); 3.4(td, 2H); 4.2(q, 2H)； 7.1-7.2( bs , 1H) ； 8 . 3 (t , 1H) ； 1 1 . 5 (s , 1H). 靱備例7 3-[[(1,1-二甲基乙氣基）羰基]胺基]-12-氣代-2,4,11-三 吖十四碩-2-烯二酸1-(1,1-二甲基乙酯） 使1.95g(4.15· 10_3莫耳）之上述製備例6所得産物 溶解於15b1二甲氣基乙烷，並加入8.5·丨之IN NaOH水溶液 。於室溫攪拌此混合物15分鐘，然後添加25·1水及25ml氯 仿，並以IN HC1水溶液使該混合物缓慢地酸化至PH2。以 氛仿萃取數次，然後使有機相乾燥並於減壓下濃縮得到 1.8g灞黃色油狀之期望産物（産率=100¾ )。 !H HHR(CDCl3)： 1.35-1.65(m, 26H)； 3.3-3.45(b, 6H)； 7.05(bs, 1H)； 8.3(t, 1H)； 9-11.5(bs, 2H). 魁樣例8 3-[[(1，1-二甲基乙氣基）羰基]胺基]-23-甲基-12,14-二 氣代-20-(苯基甲基）-2 ,4,11,15,20,24-六吖二十五碩-2-烯二酸雙（1,卜二甲基乙酯） 藉製備例6之類似步驟，但使用6.21g(14· 10_3莫耳 )由製備例7獲得之産物及4.7g(13.5· 10_3莫耳）10-胺基 -3 -甲基-6-(苯基甲基）-2,6-二吖癸酸1,卜二甲基乙_作 為起始物質來進行反應，使用醑酸乙_ /乙酵混合物（9/1 v/v)作為流洗液經矽謬層析術純化後«得8.5s橘紅色油狀 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝-
、1T 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 〇) 之期望産物（産率=81%)。 HMR(CDCl3)： 1.01-1.03(d, 3H)； 1.23-1.70(a, 41H); 2.4-2.7(·, 4H); 3.05-3.3(m, 6H); 3.35 - 3.45 ( td, 2H); 3.6-3.8U, 3H); 5.1-5.4(bs, 1H); 7.1-7.4( a，5 H ) ; 7 . 5 5 ( b s , 1 H ) ; 7 . 7 5 (b s , 1 H ) ; 8 . 3 (t, 1 H ); 1 1.5 (s , 1H). 餺備例fl 3-[[(1，1-二甲基乙氣基）羰基]胺基]-23-甲基-12,14-二 氣代-2,4,11,15,20,24-六吖二十五磺-2-燔二酸雙（1, 1-二甲基乙酯）塩酸塩 使8.5g(10.9· 10·3莫耳）由製備例8籀得之産物溶解 於lOOnl乙醇，並加入0.57g氯化耙及0.7b1濃塩酸。然後 於大氣睡力下氫化此混合物8小時。過濾去除催化劑並以 少量乙酵沖洗，然後於減壓下濃縮所得濾液，得到7.8g無 色油狀之期望産物（産率=98 %)。 *H HMR(CDC13)： 1.2 0 (d, 3H); 1.25-1.9(m, 41H); 2.55 - 2.8 0 (m , 2H); 2.8 0 - 3.55 ( m, 10H)； 3.75(bs, 1H); 4.9(d, 1H)； 7.9(·, 1H)； 8.23(bs, 1H)； 8.3(t, 1H)； 1 1 .5(s , 1 H ). 奮例1 N-[4-[[3-(胺基）丁基]胺基]丁基]-N'-[6-[(胺基亞胺甲 基）胺基]己基]丙烷二醯胺蓥（三氟醋酸塩） 使7.8g(10.8· 10_3莫耳）由上述製備例9獲得之産物 溶解於40b1二氣甲烷，並加入40b1三氣醋酸。於室溫攪拌 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 20 —『 裝 訂 線 - ί ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21) 此反應混合物5小時，然後於減壓下濃縮。使用水/乙腈/ 三氟醋酸之混合物（8/1/1 v/v)作為流洗液藉中等壓力層 析術於RP18融合矽膠（顆粒大小：5〜20微米）上純化殘餘 油。併合如此《得之純質部分並冷凍乾腠。然後以IOObI 水吸收該冷凍乾燥體，以兩次1〇〇b1醋酸乙酯澝洗該溶液， 然後再次冷凍乾燥該水相。重複此步驟兩次以移除三氟醋 酸。得到4.5g非晶狀固醱之期望産物（産率= 57%)。 »H NMR (DMSO-de) ： 1.15-1.20(d, 3H)； 1.25-1.5(«, 8 Η ) ; 1 . 5 - 1 . 8 5 ( m , 4 Η ) ; 1 . 8 5 - 2 . 0 ( b , 2 Η ) ; 2 . 8 5 - 3 . 2 ( η , 12H)； 3.25-3.35(β, 1H)； 6.8-7.55(bs, 3H)； 7.6(t, 1 H ) ; 7 . 9 - 8 . 1 (麗，5 H ) ; 8 . 5 - 8 . 7 5 ( b s , 3 H ). 13C HMR(D2〇)： 18.01； 23.71； 26.21； 26.24； 26.35； 28.56； 28.84； 31.22； 39.51； 40.31； 41.88； 44.30； 44.60； 46.10; 48.14; 157.55; 170.01； 170.34. 靱備俐1 0 3 -甲基-10-[2,4-二氣代垮唑啶-3-基]-6-(苯基甲基）-2, 6 -二吖癸酸1,1-二甲基乙酯 以50ml無水甲苯製備含有3g(8.6· 10_3莫耳）10 -胺基 -3 -甲基-6 -苯基甲基-2,6 -二吖癸酸1,1-二甲基乙酯之溶 液，並添加溶有1.8g(8.6· 10_3莫耳）苯氧羰基氣基醋酸 甲酯之IOjbI無水甲苯之溶液，接箸加入l.〇8g(10.7*10_3 莫耳）三乙基胺。於攪拌下加熱混合物至60ΊΟ並維持於此 溫度48小時。然後於減壓下濃縮反應介質並使用甲基環B 烷/醱酸乙酯混合物（1/1 v/v)作為流洗液藉層析術於矽謬 I.· 裝 訂 線 - ί ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 21 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（22) 上純化所得殘餘物，得到3.lg拈稠黃色油狀産物（産率=81 % ) 〇 !H NMR(CDCl3)： 1.0-l.l(d, 3H)； 1.4-1.7(·, 15H) ;2.35 -2.5 0 U, 3H); 2.50 -2.65 (b, 1H); 3.40 -3.60 (通， 4H); 3.60-3.75(·, 1H); 4.65(s, 2H)； 5.35(bs, 1H)； 7.2-7.3U, 5H). 魁備例11 3 -甲基-6-(苯基甲基）-13-_弯-12 -氣代-2,6,11-三吖十五 硪二酸1-(1,1-二甲基乙酯） 使3.1g(7.1· 10_3莫耳）由上述製備10獲得之産物溶 解於20·丨二甲氣基乙烷，然後加入21nl之IN NaOH水溶液 。於室溫檯拌該混合物4小時，然後加入75nl水及75ml二 氣甲烷。以1N之塩酸溶液酸化該混合物至pH2再以二氱甲 烷萃取。以氯化納溶液淸洗有機相一次，以硫酸鎂乾燥， 然後於減壓下濃縮，得到3g稠黃色油狀之期望産物（産率 = 93¾ ) 〇 »Η HMRCCDCla)： 1.15(d, 3H)； 1.2-2.2(a, 15H)； 2.35 -2.55 (t, 2H); 2.7-2.9(t, 2H); 2.9-3.3U, 4H); 3 . 5 - 3 . 7 5 (酿，1 H ) ; 4 . 0 - 4 . 3 ( , 2 H ) ; 4 . 9 ( d , 1 H ) ; 5 . 1 ( d, 1H)； 7.4-7.8(1, 5H)； 12.3(bs, 1H). 魁備俐1 2 3-[[(l,l-二甲基乙氧基）羰基]胺基-24 -甲基-21-(苯基甲 基）-14 -增-12,15-二氧代-2,4,11 ,16 ,21 ,25-六吖二十六 碩-2-烯二酸雙（1,1-二甲基乙酯） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 22 _· 裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 8&〇 -· B7 附件三 五、發明説明（23) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製製備例6之類似步驟，但使用二氱甲烷作為溶劑並 使用3j?(6.65· 10_3奠耳）由製備例11所得翬酯及2.61g( 6.65· 10_3莫耳）f[(6 -胺基己基）亞胺基1伸甲基]雙胺甲 醯酸雙（1,1-二甲基乙酯）作為起始物質來進行反應，經使 用甲基環己烷/醋酸乙酯混合物（3/7 v/v)作為流洗液藉餍 析術於矽膠上純化後，獲得4g黃色油狀之期望産物（産率= 76 % ) 〇 Μ NMMCDC13): 0.9-1.l(d, 3HM 1.25 - 1.75(m, 41H); 2.3-2.5(b, 3H); 2.6(m, 1H); 3.1-3.2(bs, 2H); 3 . 2 - 3 . 3 5 ( q , 2 H ) ; 3 . 3 5 - 3 . 4 5 (t , 2 H ) ; 3 . 5 ( 〇 , 2 H ); 3.7(m, 1H)； 4.5(s, 2H)； 5.3-5.6(bs, 2H)； 6.3(bs, 1H)； 7.2-7.3(m, 5H)； 8.3(t. 1H)； U.5(s, 1H). 製m 2-[[[4-[Ν·-[3-(胺基）丁基卜Ν’-[苯基甲基1胺基]丁基1 胺基]羰氣基l-Nl[6-[(胺基亞胺甲基）_胺基1己基1乙醯胺 骞（三氟醋酸塩） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 藉實例1之類似步驟，但使用由上述製備例12所得 産物作為起始物質進行反應，藉使用水/乙腈/三氣醋酸混 合物（7.5/1/0.5 v/v)作為流洗液以層析術於RP18融合W 膠管柱上進行純化後，獲得4.2κ稠油狀之期望産物（産率= 9 9 % ) 〇 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) : 1 . 1 - 1 · 2 ( d , 3 Η ) ; 1 . 2 - 1 . 6 ( m , 1 0 Η ) ;1.65-2.2U, 4H); 2.9-3.2(雇.12H); 3.2-3.35(m, 1H)； 4.35(s, 2H)； 6.8-7.3(bs, 1H)； 7.35(t, 1H)； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 23 (修正頁） 91074 A7 317562 B7 五、發明説明（24) 7.45 - 7.65 (·, 5H); 7.85-8.Π·, 3H)； 9.8(s, 1H). 奮俐2 2- [[[4-[[3-(胺基）丁基]胺基]丁基]胺基]羰氣基]-N-[6-[(胺基亞胺甲基）胺基]己基]乙醯胺#(三氟醋酸塩） 使4.2g(5.05· ΙΟ*"3莫耳）由上述製備例13獲得之産物 溶解於275 ·1甲醇，然後加入0.25·1濃塩酸，接箸添加 0.25g氛化耙至其中。然後於大氣壓力下及室溫中氫化該 混合物14小時。過濾反應介質然後於減壓下濃縮。以100 Bl水及Ini三氟醋酸吸收所得之油，然後以75ml醋酸乙酯 清洗該溶液3次並冷凍乾燥，得到3.9g非晶狀固體之期望 産物（産率=99% )。 NMR(DMS0-d6): 1.2(d, 3H); 1.25-1.70(n, 12H) ;1.70-1.9(·, 1H); 1.9-2.05U, 1H); 2.85-3.15(·, 11H); 4.3(s, 2H); 6.8-7.5U, 5H); 7.6-7.75(t, 1H); 7.85 - 7.9 5 (t, 1H)； 7 . 95 - 8 . 20 ( bs , 3H)； 8 . 70 - 8 . 90 ( bs, 2H). 13C NMR(D2〇)： 18.02； 23.65； 26.19； 26.28； 26.76； 28.56； 28.93； 31.22； 39.77； 40.59； 41.88； 44.61； 46.11； 48.22； 63.76； 157.54； 158.21； 171.45. 製備例14 3- [[(1，卜二甲基乙氣基）羰基]肢基]-25-甲基- 22-苯基甲 基-14, 16-二氧代-2,4, 13,17,22,26-六吖二十七碩-2-烯 二酸雙（1,1-二甲基乙酯） 藉製備例6之相同步驟，但使用2.1g(4.45· 10_3某 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 裝 訂 線 - ί ( (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員_工消費合作社印製 24 經濟部中央標準局員'工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（25) 耳）3-[[(1,卜二甲基乙氧基）羰基]胺基]-14-氣代-2,4，13 -三吖十六磺-2-烯二酸1-(1,1-二甲基乙酯）及1.55g(4.45 ♦ 10_3莫耳）由製備例5播得之化合物作為起始物霣進行 反應，藉使用醋酸乙酯/乙醇/氛水混合物（7/3/0. 1 v/v) 作為流洗液以層析術於矽醪上純化後獲得3.26g非晶形黄 色固體之期望産物（産率=93 %)。 ^ HMRiCDCla)： 1.02(d, 3H)； 1.2-1.8(*, 45H)； 2 . 5 5 - 2 . 8 (1, 4 Η ) ; 3 . 1 - 3 . 3 (疆，6 Η ) ; 3 . 3 8 (t d , 2 Η ); 3.5-3.7U, 1H); 3.7-3.9(通，2H); 5-5.3(bs, 1H); 7.1-7.45(m, 5H); 7.5-7.6(bs, 1H); 7.7-7.8(bs, 1H); 8.3(t, 1H)； 11.5(s, 1H). 靱備例15 3-[[(1,1-二甲基乙氣基）羰基]胺基-25-甲基-14,16-二氣 代-2,4,13,17,22,26-六吖二十七硪-2-烯二酸雙（1,1-二 甲基乙酯） 使3.2g(4.06· 10_3莫耳）由製備例14獲得之化合物溶 解於75·1乙醇，並加入0.25g 5¾耙/硪。於室溫中大氣壓 力下氫化該混合物12小時。過濾去除催化劑並於減壓下濃 縮濾液，得到2.15g非晶狀固體之期望産物（産率=74%)。 !H NMR(CDCl3)： 1.15(d, 3H)； 1.25-1.8(a, 45H)； 2.55-2.7(·, 4H)； 3.11(s, 2H)； 3.2-3.3(·, 4H)； 3.39(td, 4H); 3.65-3.8U, 1H); 4.8-4.9U, 1H); 7.05(bs, 1H)； 7.55(bs, 1H)； 8.3(t, 1H)； 11.5(s, 1 H ). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 25 A7 317562 B7 五、發明説明（26) 富例3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N-[4-[[3-(胺基）丁基]胺基]丁基]-N’-[8-[(胺基亞胺甲 莪）胺基]辛基]丙烷二醯胺蓥（三縝醣酸塩） 藉實例1之類似方法，但使用2.15g(3.01· 10_3莫耳 )由製備例15獲得之化合物作為起始物質進行反醮，藉使 用水/乙腈/三氟醋酸混合物（7.5/2/0.5 v/v)作為流洗液 於RP18矽醪上純化後，獲得2.05g非晶狀固龌之期望産物（ 産率=90 % )。 !H NHR (DHSO-de) ： 1.18(d, 3H)； 1.2-1.65(a, 16H) ;1.65，1.8(b, 1H); 1.8-2U, 1H); 2.8-3.l(m, 12H); 3.25-3.3(m, 1H)； 6.8-7.5(bs, 3H)； 7.55(t, 1H); 7.85-8.1U, 5H); 8.45 -8.6 5 U, 3H). 13C NMR(D2〇)： 18.01； 23.69； 26.24； 26.51； 26.69； 28.60； 28.92； 28.96； 32.21； 39.49； 40.46； 41.97； 44.31； 44.59； 46.10； 48.14； 157.89； 169.96； 1 70 . 34 . 餺備例1 fi 經濟部中央標準局員_工消費合作社印製 3-[[(1,卜二甲基乙氧基）羰基]胺基]-23-甲基- 20-(苯基 甲基）-13-(苯基甲氣基）-12,14-二氣代-2,4,11,15,20, 24 -六吖二十五磺-2 -烯二酸雙（1,1-二甲基乙酯） 使2.78g(5.05· 1〇-13奠耳）3-[[(1,卜二甲基乙氣基） 羰基]胺基]-13-(苯基甲氣基）-12-氡代-2,4,11-三吖十四 磺-2-烯二酸1-(1,1-二甲基乙酯）溶解於50b1無水四氫呋 喃（THF)中。使此溶液冷却至-25t：並加人1.02g(10.1· 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經 中 央 準 局 員 X.' 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明説明（27) 10_3莫耳）H-甲基嗎啉及0.69g(5.05· 10·3莫耳）氣甲酸異 丁酯。立即形成白色沈澱。該混合物攪拌0.5小時，然後 添加溶有1.76g(5.05· 10_3莫耳）由製備例5所得化合物 之10·1 THF。混合物攪拌1小時，然後減壓濃縮。産物藉 使用甲基環己烷/醋酸乙酯混合物（7.5/2.5 ν/ν)作為流洗 液，以靥析術於矽膠上純化，得到3. 76g黃色油狀之期望 産物（産率=86¾ )。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) : 1 . 0 4 ( d d , 3 Η ) ; 1 . 2 - 1 . 8 ( η , 4 1 H ); 2.3-2.7U, 4H); 3·1-3.3(·, 4H); 3.3-3.5(β, 3H); 3.5-3.75(ι, 2H)； 4.28(s, 1H)； 4.79(s, 2H)； 5.3-5.5 (b s , 1 Η) ; 6 . 9 5 ( b s , 1 Η ) ; 7 . 2 - 7 . 4 ( , 1 0 Η ) ; 8 . 3 (t , 1 Η )；11.5 (s , 1Η). 製備例17 3-[[(1,1-二甲基乙氣基）-羰基]胺基]-13-羥基-23 -甲基-12,14-二氧代-2,4,11,15,20 ,24-六吖二十五碩-2-烯二酸 雙（1 , 1-二甲基乙酯） 藉製備例15之類似方法，但使用3.76g(4.35· 10-3莫 耳）由製備例16所得産物作為起始物質，獲得黃色油狀之 期望産物3 . 0 5 g (定量産ft )。 HMR(CDCl3)： 1.15(d, 3H); 1.25-1.75(·, 42H)； 2 · 5 5 - 2 . 7 ( β , 4 Η ) ; 3 . 1 - 3 . 3 5 (讀，4 Η ) ; 3 . 3 5 - 3 . 4 5 (t d , 2Η) ； 3.6-3.8 (m, 1 Η) ； 4.42 (s, 1 Η) ； 4.75-4.85(·, 1 Η ) ；7.2-7.45(β, 3H)； 8.3(t, 1H)； U.5(s, 1Η). 窗例4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 27 Μ Β7 317562 五、發明説明（28) Ν-[4-[[3-(胺基）丁基]胺基]丁基]-Ν’-[6-[(胺基亞胺甲 基）胺基]己基]-2-羥基丙烷二酵胺蓥（三氬醋酸塩） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用3.03g(4.32· 10_3奠耳）由製備例17獲得之化合 物作為起始物質，依實例1之類似方法進行反應，藉使用 水/乙臃/三氟醴酸混合物（8/1/1 v/v)作為流洗液，以層 析衍於1^18矽_上純化後，播得1.89g(産率=60¾ )之非晶 形白色固體。 »H NMR(DMS〇-d6)： 1.18(d, 3H)； 1.2-1.65(a, 12H)
;1.65-1.85(m, 1H); 1.85-2(鼸，1H); 2.8-3.15U, 10H );3.2-3.35U, 1H); 4.31(s, 1H); 6.7-7.4(b, 3H); 7.6(t, 1H); 7.85 -8.05 U, 5H); 8.45 -8.65 U, 3H). 13C NMR(D2〇): 18.01; 23.66; 26.19; 26.28; 26.31； 28.55； 28.94； 31.21； 39.22； 40.00； 41.87； 44.59； 46.09； 48.12； 73.13； 157.23； 171.20； 171.53 . 靱備俐1 8 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 3-[[(l,l-二甲基乙氣基）羰基]胺基]-15-苯基甲氣基-14-氣代-2,4,13 -三吖十六-2-烯二酸1-(1,1-二甲基乙酯）16-乙酯 使2.6g(10.9· 10_3莫耳）2-苯基甲氣基丙烷二酸乙瞻 溶解於50ml二氯甲烷並使該混合物冷却至0TC。加入4.34g (22· 10_3莫耳）Ν,Ν'-二環己基磺二醯亞胺及0.57g(4· 10_3莫耳）1-羥基苯并三唑，攪拌該混合物0.5小時，然後 加入溶有4.21g(10.9· 1〇-3莫耳）[[(8 -胺基辛基）亞胺基] 28 本紙锒尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（29) 伸甲基]雙胺甲酸雙（1,1-二甲基乙釀）之15·1二氣甲烷溶 液，並於室溫攬拌該混合物48小時。減壓濃縮此反應介質 ，然後_使用甲基琛己烷/醋酸乙酸混合物（7/3)作為流洗 液以層析術於矽_上純化該殘餘物，得到2.7g淡黃色油狀 之期望産物（産率=40. 8 % )。 1 Η Ν Μ M C D C 1 3 ) : 1 . 2 5 - 1 . 6 (in, 3 3 Η ) ; 3 . 2 5 (t d , 2 Η ); 3.39(td, 2H)； 4.25(q, 2H); 4.44(s, 1H)； 4.54(d, 1H); 4.70(d, 1H); 6.62(t, 1H); 7.3-7.45(通，5H); 8.28(t, 1H)； U.5(s, 1H). 製備例19 3-[[(l,l-二甲基乙氧基）羰基]胺基]-15-苯基甲氣基-14-氣代-2,4,13 -三吖十六碩-2 -烯二酸1-(1,1-二甲基乙酯） 使用2.7g(4.45· 10_3莫耳）由製備例18播得之化合物 作為起始物質，以類似製備例7的方法進行反應。獲得黃 色油狀之期望産物（2.55g,産率=99%)。 邝 NMMCDC13): 1.2-1.7(b, 30H); 3.2-3.4(·, 4H) ;4.41(s, 1H); 4.71(d, 1H); 5.11(d, 1H)； 6.99(t, 1 H ) ; 7 . 3 5 - 7 . 5 (麗，5 H ) ; 8 . 3 (t , 1 H ) ; 1 1 . 3 - 1 1 . 8 ( b s , 1H). m m m 2〇 3-[[(l,l -二甲基乙氣基）羰基]胺基]-15 -苯基甲氣基-2 5-甲基-22苯基甲基-14, 16-二氣代-2,4, 13, 17,22,26-六吖 二十七碩-2-烯二酸雙（1,1-二甲基乙酯） 使用2.25g(4.4· 10_3莫耳）依製備例19獲得之産物及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 29 — —裝 訂 線 . ί ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員'工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（30) 1.54g(4.4* 10_3莫耳）依製備例5獲得之産物作為起始物 質，藉類似製備例16之步驟進行反應，得到3.5g(産率= 89¾ )黃色油狀之期望産物。 1H HHR (CDC 1 a) ： 1 . 04 (dd , 3H) ； 1 . 2 - 1 . 7 ( m , 45 Η ); 2.3-2.65(1, 4H)； 3.1-3.3(·, 4H)； 3.39(td, 2H)； 3 · 4 4 ( d，1 Η ) ; 3 . 5 7 ( d , 1 Η ) ; 3 . 6 - 3 . 7 5 (麗，1 Η ) ; 4 . 2 8 ( s , 1H)； 4.79(s, 2H); 5.35-5.5(bs, 1H); 6.85-7.1(bs, 2H); 7.2-7.4U, 10H); 8.3(t, 1H); 11.5(s, 1H). 魁備例21 3-[[(l,l-二甲基乙氧基）羰基]胺基]-15-羥基-25-甲基-14, 16-二氧代-2,4,13,17,22,26-六吖二十七硪-2-烯二酸 雙（1,1-二甲基乙_) 使用3.5g(3.92· 10_3莫耳）依製備例20獲得之化合物 作為起始物質，藉類似製備例15之方法反應，製得2.4g( 産率=85¾ )黃色油狀之期望産物。 »H NMR(CDC13)： 1.15(d, 3H)； 1 . 2 - 1 . 8 (in , 46H)； 2 . 5 5 - 2 . 7 5 ( b , 4 Η 0 ; 3 . 2 - 3 . 4 5 ( b , 6 Η ) ; 3 . 6 5 - 3 . 8 ( m , 1 Η ) ；4.42(s, 1H)； 4.75-4.9(d, 1H)； 7.2(t, 1H)； 7.4(t, 1H); 8.3(t, 1H); 11.5(s, 1H). 審抽j 5 N-[4-[[3-(胺基）丁基]胺基]丁基]-2-羥基- N’-[8-[(胺基 亞胺甲基）胺基]辛基]丙烷二醯胺#(三氟醋酸塩） 使用2.4g(3.29· 10_3莫耳）依製備例21獲得之化合物 作為起始物質，依實例1之類似方法進行反應，藉使用水 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. ,ιτ 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 30 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（31) /乙腈/三氟醋酸之混合物（8/1.5/0.5)作為流洗液，以層 析術於RP 18矽膠上純化後獲得非晶白色固體狀之期望産物 (2.27g,産率=89.5%)。 !H HMR (DMSO-de) ： 1 . 1 5 - 1 . 65 ( * , 19H)； 1.65 - 1.8 5 ( b, 1H); 1.85-2U, 1H); 2.85-3.2(·, 10H); 3.2-3.35( b, 1H)； 4.31(s, 1H)； 6.7-7.5(bs, 3H); 7.59(t, 1H); 7 . 8 - 8 . 0 5 (腿，6 H ) ; 8 . 4 5 - 8 . 7 ( , 2 H ). 13C HMR(D2〇)： 18.01； 23.65； 26.32； 26.49； 26.61； 28.60； 28.95； 29.04； 31.21； 39.20; 40.15； 41.97； 44.59； 46.09； 48.12； 73.14； 157.56； 171.15； 171 . 53 . 靱楢例22 3-[[(l，l-二甲基乙氣基）羰基]胺基]-13 -甲氣基-23 -甲基 -20-苯基甲基-12,14-二氧代-2,4,11, 15,20,24-六吖二十 五碩-2-烯二酸雙（1,1-二甲基乙酯） 使用3g(6.3· ΙΟ — 3奠耳）3-[[(1,卜二甲基乙氣基）羰 基]胺基]-13-甲氣基-12-氣代- 2,4,U-三吖十四硪-2-烯 二酸1-(1,1-二甲基乙酯）及2.2g(6.3· 10_3莫耳）製備例 5獲得之化合物作為起始物質，藉製備例16之類似方法進 行反應，獲得3.6g(産率=68¾)黃色油狀之期望産物。 HMR(CDCl3)： 1.05(dd, 3H)； 1 . 2 - 1 . 8 ( m , 41H); 2.3-2.7(·, 4H); 3.1-3.8U, 12H); 4.1(s, 1H); 5.5( m, 1H)； 6.9(n, 2H)； 7 . 29 (m , 5H)； 8.29(t, 1H)； 11.5 (s, 1H). 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 31 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝_ 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 2) 豔檐例23 3-[[(1,1-二甲基乙氣基）羰基]胺基]-13-甲氣基- 23-甲基 -12,14-二氣代-2,4,11,15,20,24-六吖二十五磺-2-烯二 酸雙（1,1-二甲基乙酯）塩酸塩 製備含有3.3g(4.1· 10-3莫耳）由製備例22獲得之化 合物的100·1乙醇溶液，並加入0.2nl濃塩酸及30〇Bg之10 %耙/磺。該混合物於室溫及大氣壓力下氫化2小時。遇 濾去除催化劑並於減壓下濃缩濾液，得到2.92g(産率= 94.8% )白色固釅狀之期望産物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) : 1 . 1 - 2 . 3 ( · , 4 4 Η ) ; 2 . 8 - 3 . 6 (麗， 11H)； 3.4-3.6(s, 3H)； 4.4(s, 1H)； 4 . 9 (m , 1H)； 7.6( n, 1H)； 7.9(t, 1H); 9.3(·, 1H)； 9.9(i, 1H); 11.4( s, 1H). 奮俐fi N-[4-[[3-(胺基）丁基]胺基]丁基]-H’-[6-[(胺基亞胺甲 基）胺基]己基]-2-甲氧基丙烷二醯胺#(三氟醋酸塩） 使用2.7g(3.6· 10_3莫耳）依製備例23獲得之化合物 作為起始物質，依實例1之類似方法進行反應，藉使用水 /乙猜/三氟醋酸之混合物（8/1.5/0.5 v/v)作為流洗液， 以層析術於RP18矽醪上純化後獲得2.llg(産率=78¾)非晶 形固體之期望産物。 »H HMR (DMSO-de) ： 1.2(d, 3H)； 1 . 4 ( m , 12H)； 1 . 7 5 - 1 . 9 5 ( 2 b , 1H)； 3 . 0 ( , 11H)； 3.3(s, 3H)； 4.1(s, 1H)； 7.1(bs, 3H)； 7.6(t, 1H)； 8.0(m, 4H)； 8.6(a, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 32 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 線 86. 6· Α7 Β7 五、發明説明（3$ 2H ). 13C NHR (D2O) ： 18.01； 23.68； 26.18； 26.29； 26.32； 28.55； 28.92； 31.21； 39.21； 39.99； 41.87； 44.60； 46.10； 48.11； 58.65； 82.43； 157.54； 165.65； 1 69 . 96 . 製:備—例—2 4 3-[[(l,l -二甲基乙氣基）羰基1胺基1-15 -甲氣基-14 -氣代 -2,4,13-三吖十六硪-2-烯二酸1-(1,1-二甲基乙酯）16 -甲 酯 使用3.5g(23.65· 10·3荚耳）2 -甲氣基丙烷二酸甲酯 及7g(18.1· 10_3莫耳）[「（8 -胺基辛基）亞胺基1伸甲基1雙 胺甲酸雙（1,1-二甲基乙酯）作為起始物質，藉製備例18之 類似方法的步驟進行反應，獲得8.6g(産率=95%)黃色油 狀之期望産物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) : 1 . 2 - 1 . 6 5 ( b，3 0 Η ) ; 3 . 2 - 3 . 3 5 ( * , 2H)； 3.38(td, 2H)； 3.47(s, 3H)； 3.82(s, 3H)； 4.30( s, 1H); 6.6(t, 1H)； 8.3(t, 1H)； 11.5(s, 1H). 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製——鎩—亂ϋ 3 -「[(1,1-二甲基乙氣基）羰基1胺基1-15 -甲氣基-14 -氣代 -2,4, 13-三吖十六碩-2-烯二酸1-(1,1-二甲基乙酯） 使用8.6k依製備例24獲得之化合物作為起始物質，藉 製備例7之類似步驟進行反應，得到非晶形黃色固體之期 望産物（8.2g,産率=98¾)。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) : 1 . 2 5 - 1 . 7 (πι , 3 0 Η ) ; 3 . 2 - 3 . 4 5 (遺， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 33 (修正頁） 91074 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 317562 A7 B7 五、發明説明（34) 4H); 3.69(s, 3H); 4.26(s, lH);6.9-7.1(bs, 1H); 8.2 5 -8.45 (bs, 1H); 11.3-11.9(bs, 1H). 製備例26 3-[[(l,l-二甲基乙氣基）羰基]胺基]-15 -甲氣基- 25 -甲基 -22-苯基甲基-14,16-二氣代-2,4,13,17,22,26-六吖二十 七硪-2-烯二酸雙（1,1-二甲基乙酯） 使用4g(8· 10_3莫耳）依製備例25獲得之化合物作為 起始物質，藉製備例16之類似步驟進行反應，獲得4.8g( 産率=72% )淡黃色狀之期望産物。 NMRiCDCls)： 1.05(dd, 3H)； 1.2 - 1 . 8 ( b , 45H)； 2.3-2.7(a, 4H)； 3.1-3.3(1, 4H)； 3.3 - 3.6 ( m , 7H)； 3.6-3.75(m, 1H)； 4.09(s, 1H); 5.35 - 5.55 ( bs , 1H); 6.75-7(·, 2H)； 7.2-7.35(b, 5H)； 8.3(t, 1H)； 11.5( s , 1H). 勉備例27 3-[[(l,l-二甲基乙氧基）羰基]胺基]-15 -甲氣基-25 -甲基 -14,16-二氣代-2,4, 13,17,22,26-六吖二十七磺-2-烯二 酸雙（1,卜二甲基乙酯） 使用4.8g(5.76· 10_3莫耳）依製備例26獲得之産物作 為起始物質，藉製備例23之類似步驟反應，獲得4.15g(産 率=97 % )油狀之期望産物。 1 Η N H R ( C D C 1 3 ) : 1 . 1 5 ( d , 3 Η ) ; 1 . 2 5 - 1 . 8 (腿，4 5 Η ); 1.9-2.1(bs, 1H); 2.6-2.75(m, 4H); 3.2-3.35(·, 4H); 3 . 3 5 - 3 . 4 5 (雇，2 H ) ; 3 . 5 7 ( s , 3 H ) ; 3 . 6 5 - 3 . 8 ( , 1 H ); 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X 297公釐） 3 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（35) 4.12(s, 1H)； 4.8-4.9(bs, 1H)； 6.85(t, 1H)； 7.2- 7.35(b, 1H) ; 8.3(t, 1H) ; 11.5(s, 1H). 宭例7 1[4-[[3-(胺基）丁基]胺基]丁基]-2-甲氧基-1-[8-[(胺 基亞胺甲基）胺基]辛基]丙烷二醏胺螽（三氟醋酸塩） 使用4.15g(5.58· 10_3莫耳）依製備例27播得之化合 物作為起始物質，依實例1之類似方法的步想，製得3.8g (産率=86.5% )非晶形白色固髏之期望産物。 JH HMR (DMSO-de) ： 1.18(d, 3H)； 1.2_1.35(a, 8H)； 1.35 - 1.65 (m, 8H); 1.65 - 1.8 5 (n, 1H); 1.85-2U, 1H); 2.8-3.2(1, 10H)； 3.25-3.4(m, 4H)； 4.08(s, 1H)； 6.6 -7.5(bs, 3H); 7.62(t, 1H); 7.9-8.l(m, 6H); 8.5-8.7 (bs, 2H). 13C HHR(D20)： 18.01; 23.67; 26.33; 26.50; 26.63； 28.60； 28.94； 28.93； 29.01； 31.21； 39.18； 40.14； 41.97； 44.59； 46.09； 48.11； 58.68； 82.44； 157.54； 169.60； 169.97. 餺備例28 13 -氟-6-苯基甲基-12 -氧代-2,6,11-三吖十四烷二酸1-( 1 , 1-二甲基乙酯）14-乙酯 製備含有1.3g(8.7· 10_3莫耳）2-氟丙烷二酸乙酯之 30al二氛甲烷及3ml二甲基甲酵胺溶液，並加入2.2g(13.5 • 10_3奠耳）1,1-羰基二咪唑。混合物於室溫攪拌3小時 ,然後添加含有3g(8.7· 10_3莫耳）依製備例5獲得之化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- 、βτ 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉八4規格（210X 297公釐） 35 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（36) 合物之10·1二氣甲烷溶液。於室溫繼鑛攪拌48小時。於減 壓下濃縮該反應介質，並使用醋酸乙酯/環己烷之混合物（ 6/4ν/ν)作為流洗液藉靥析術於矽膠上純化，得到2.3g(産 率= 55.6% )黃色油狀之期望産物。 HMR(CDC13)： 1.04(d, 3H)； 1.2-1.7(m, 18H)； 2.3-2.5(·, 2H); 2.5-2.65U, 2H); 3.4-3.8(·, 5H); 4.25-4.4(18, 2H); 5.25(d, 2H); 6.7(bs, 1H); 7·3(β, 5H ). 製備例29 13-氟-6-苯基甲基-12 -氧代-2, 6, 11-三吖十四磺二酸1-( 1，1 -二甲基乙酯） 使用2.25g(4.7· 10_3莫耳）依製備例28獲得之産物作 為起始物質，依製備例7之類似步驟，製得1.44g(産率= 68% )白色粉末之期望産物。 M . P . =50 t： !H HMR(CDCl3)： l.l(d, 3H)； 1.4-2.1(m, 15H); 2 . 7 - 3 . 5 ( , 7 H ) ; 4 . 0 - 4 . 3 (雇，2 H 0 ; 4 . 8 ( m , 1 H ) ; 5 . 4 U , 1H); 6.3-6.8U, 1H); 7.4(π, 5H). 餺備例30 3-[[(l,l-二甲基乙氣基）玻基]胺基]-13-氟- 23 -甲基- 20-苯基甲基-12, 14-二氣代- 2,4,11,15,20,24-六吖二十五碩 -2-烯二酸雙（1 , 1-二甲基乙酯） 使用670ng(1.5· 10_3莫耳）依製備例29獲得之化合物 及530ng(1.5· ΙΟ — 3莫耳）[[(6-胺己基）亞胺基]伸甲基]雙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 'V9 :線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 36 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（37) 胺甲酸雙（1,1-二甲基乙酯）作為起始物質，藉類似製備例 16方法之步驟進行反應，獲得570ng(産率=49¾ )淡黃色油 狀之期望産物。 JH HMR(CDC13)： 1.0-l.l(d, 3H)； 1.2 - 1.7 ( m , 41H) ;2 . 3 - 2 . 7 ( b , 4 Η ) ; 3 . 2 - 3 . 8 ( , 9 Η ) ; 5 . Ο 7 - 5 . 2 ( d d , 1 Η ) ;6.8-7·1(β, 2H); 7.2-7.4U, 5H); 8.29(t, 1H); 11.5 (s , 1H). 靱備例31 3-[[(l,l-二甲基乙氧基）羰基]胺基]-13-氬- 23-甲基-12, 14-二氣代- 2,4,11, 15 ,20,24-六吖二十五碩-2-烯二酸雙（ 1,1-二甲基乙酯）塩酸塩 使用560ng(0.7· 10_3莫耳）依製備例30獲得之産物作 為起始物質，依類似製備例23之方法之步驟進行反應，獲 得484Bg(産率=93% )白色固腥之期望産物。 HMR(CDC13)： 1.1-2.1(b, 44H); 3.0-3.8(·, 1 1 Η ) ; 4 . 8 (通，1 Η ) ; 5 . 4 - 5 . 6 ( d , 1 Η ) ; 8 U , 1 Η ) ; 8 . 5 ( β， 1H); 9.7U, 1H); 10.7U, 1H); 11.3(s, 1Η). 官例8 H-[4-[[3-(胺基）丁基]胺基]丁基]-2-氟- Ν’-[6-[(胺基亞 胺甲基）胺基]己基]丙烷二醯胺蓥（三氟醋酸塩） 使用460ng(0.62· 10_3莫耳）依製備例31獲得之化合 物作為起始物質，依實例1之類似方法之步驟進行，得到 350*g(産率=67% )非晶形白色固體之期望産物。 XH NHR (DMSO-de) ： l.l(d, 3H)； 1.2-1.6(i, 12H)； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 3 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 訂 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 B7 五、發明説明（3今 1 . 7 - 1 . 9 ( 2 道，2 Η ) ; 2 . 8 - 3 . 2 ( η , 1 Ο Η > ; 3 . 2 7 ( B , 1 Η ); 5.1- 5.28(d, 1H)； 7.1(·, 4H)； 7.6(t, 1H)； 7.95(s, 3H) ; 8.35 -8 . 65 (b , 4H). 13C NMR (DMSO-de) ： 17.89; 2 2.8 3； 25.67； 25.81； 25.86； 28.34； 28.68； 30.40； 37.87； 38.45； 40.64； 43.17； 44.38； 46.43； 86.46； 156.51； 170.12； 170.14. 勒僱例32 3-[[(l,l-二甲基乙氣基）羰基]胺基]-15-氣- 25-甲基-22-苯基甲基-14,16-二氣代-2,4,13,17,22,26-六吖二十七硪 -2-烯二酸雙（1 , 1-二甲基乙_ ) 使用67〇Bg(1.5· 10_3莫耳）依製備例29之所得化合物 及571mg(1.5· 10_3莫耳）[[(8-胺基辛基）亞胺基]伸甲基] 雙胺甲酸雙（1,1-二甲基乙酯）作為起始物質，藉類似於製 備例16之步驟進行反應，《得黃色油狀之期望産物（lg, 産率=83 . 3 % )。 HMRiCDCls)： 1.06(d, 3H)； 1.2-1.8(b, 45H)； 2.5(b, 4H)； 3.2-3.8(1, 9H)； 5.1-5.2(d, 1H)； 5.2(·, 1H); 6.9(b, 2H); 7.3U, 5H); 8.23(t, 1H); 11.5(s, 1 H ). 剪備例33 3-[[(l,l-二甲基乙氣基）羰基]胺基]-15-氟-25-甲基-14, 16-二氣代-2,4, 13,17,22,26-六吖二十七碩-2-烯二酸雙（ 1.1- 二甲基乙酯）塩酸塩 使用lg(1.2· 10_3莫耳）依製備例32所得之化合物作 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、tT 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 38 (修正頁） 91074 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（39) 為起始物質，依類似製備例23之步驟進行反應，獲得746 g(産率=81% )潮涅白色固體之期望産物。 ^ NMRiCDCla)： l.l-2.1(i, 48H)； 2.8-3.5(m, 9H) ；3.6-3.8(n, 2H); 4.9(bs, 1H); 5.6(d, 2H)； 7.9(bs, 1H)； 8.5(n, 1H)； U.4(m, 1H). 窗俐9 H-[4-[[3-(胺基）丁基]胺基]丁基]-2-氟- N’-[8-[(胺基亞 胺甲基）胺基]辛基]丙烷二醯胺蓥（三氟醋酸塩） 使用740»g(0.96· 10_3莫耳）依製備例33所得化合物 作為起始物質，依類似實例1方法之步驟進行反應，獲得 400mg(産率= 54% )非晶白色固體之期望産物。 NMR (DMSO-de) ： l.l-1.6(m, 19H)； 1.7 5 - 1.9 5 ( 2 b , 2 Η ) ; 2 . 8 - 3 . 2 ( η , 1 0 Η ) ; 3 . 3 (η , 1 Η ) ; 5 . 1 2 - 5 . 2 8 ( d， lH);7.1(bs,lH);7.6(t,lH);7.94(s,3H);8.3- 8.6 (m , 4Η ). 13C NHR(D2〇)： 18.01； 23.65； 26.19； 26.48； 26.5 7； 2 8.5 9 ； 28.88 ; 28.91; 28.94; 31.21； 39.30； 40.22； 41.97； 44.59; 46.10； 48.09； 87.27； 89.87; 156.81； 170.12； 170.14. 餺備例34 3 -甲基-6-苯基甲基-12-氣代-2,6,1卜三吖十三磺二酸1-( 1,1-二甲基乙議）13-乙酯 使7S(20· 10·3莫耳）依製備例5獲得之化合物溶解於 100ml無水二氰甲烷，添加5.25g(52· 10_3奠耳）三乙基胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 39 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝-
、?T 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（40) ,然後慢慢加入3.56g(26*10_3莫耳）乙草酵氯，此混合 物於水浴中冷却至10t：。添加完成後攪拌15分鐘，然後於 減壓下濃縮。使用甲基琛己烷/醋酸乙酯混合物（4/6,然 後1/9 v/v)作為流洗液藉層析術於矽膠上純化殘餘物，得 到6.8g(産率=75.5¾ )黃色油狀之期望産物。 JH NMR(CDC13)： 1.0(d, 3H); 1.3-1.8(·, 18H); 2.3-2.65(u, 4Η) ； 3.2 - 3.35 ( m , 2H)； 3.4(d, 1H)； 3.58 (d，1 H ) ; 3 . 6 - 3 . 8 ( b , 1 H ) ; 4 . 3 ( q , 2 H ) ; 5 . 2 - 5 . 4 ( b s， 1H) ; 7.2-7.5 (m , 6H). 製備例35 3 -甲基-6 -苯基甲基-12 -氣代-2,6,11-三吖十三碩二酸1-( 1，1-二甲基乙_ ) 使用6.8g(15.14· 10_3莫耳）依製備例34獲得之化合 物作為起始物質，依製備例7之類似步驟進行反應，獲得 6.4g(定量産量）非晶形白色固體之期望産物。 !H NHR(CDCl3)： l.l(d, 3H)； 1.3-1.9(·, 15H)； 2.5-3.45U, 8H); 3.5-3.7(·, 1H); 5.3-5.6(bs, 1H); 7 . 2 5 - 7 . 6 ( a , 5 Η ) ; 7 . 7 - 8 ( b s , 1 Η ). Μ備例36 3-[[(1,1-二甲基乙氣基）羰基]胺基]-22 -甲基-19 -苯基甲 基-12,13-二氣代-2,4,11,14,19,23-六吖二十四碩-2-烯 二酸雙（1,1-二甲基乙酯） 使用48(9.5*10_3莫耳）依製備例35所得化合物及3.4 g(9.5· 10_3莫耳）[[(6 -胺基己基）亞胺基]伸甲基]雙胺甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 40 I 裝 訂 t 々， - f ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（41) 酸雙（1,1-二甲基乙酯）作為起始物質，依製備例18之類似 步驟，獲得1.46g(産率=20¾)黃色油狀之期望産物。 邝 NMR(CDCl3): 1.05(d, 3H); 1.3-1.8(m, 41H); 2.3-2.6(m, 4H); 3.1-3.35(m, 4H); 3.40(td, 1H); 3.45(d, 1H); 3.6(d, 1H)； 3.6-3.8(i, 1H)； 5.3-5.5( bs, 1H); 7,2-7.35U, 5H); 7.4-7.6(a, 2H); 8.3(t, 1H)； 11.5(s, 1H). 魁備例37 3-[[(1,1-二甲基乙氣基）羰基]胺基]-22-甲基-12，13-二 氣代-2,4,11,14,19 ,23 -六吖二十四碩-2-烯二酸雙（1,1-二甲基乙酯） 使用1.46g依製備例36獲得之化合物作為起始物質， 依製備例15之類似方法反應，獲得1.25g(産率= 97.5%)黃 色油狀之期望産物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) : 1 . 2 ( d , 3 Η ) ; 1 . 3 - 1 . 8 (道，4 1 Η ); 2 . 6 - 2 . 8 ( m , 4 Η ) ; 3 . 2 5 - 3 . 8 5 (腿，8 Η ) ; 4 . 8 5 ( d , 1 Η ); 7.45(t, 1H)； 7.85(t, 1H)； 8.3(t, 1H)； 11.5(s, 1H). 奮例1 0 N-[4-[[3-(胺基）丁基]胺基]丁基]-Ν·-[6-[(胺基亞胺甲 基）胺基]己基]乙烷二醯胺#(三氟醋酸塩） 使用1.25g依製備例37獲得之化合物作為起始物質， 藉實例1之方法的類似步驟進行，獲得580ng (産率=43%) 非晶形白色固體之期望産物。 !H NHR (DMSO-de) ： 1.2(d, 3H)； 1.25 - 1.6 5 ( n , 12H) 裝 訂 j旅 . ί ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 41 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 317562 a? B7 五、發明説明（42) ;1.65 - 1.8 5 U, 1H); 1.85-2.0(, 1H); 2.8-3.2(腿， 10H); 3.2-3.4(·, 1H); 6.8-7.5(bs, 3H); 7.65(t, 1H) ;7.9-8. l(bs, 4H); 8.5-8.7(bs, 2H); 8.71(t, 1H); 8.77 (t , 1H). 13C NMR(D2〇): 18.00; 23.77; 26.13; 26.23; 26.41； 28.54； 28.82； 31.21； 39.54； 40.31； 41.88； 44.61； 46.09； 48.12； 157.55； 161.65； 161.98. 製備例38 3-[[(l,l-二甲基乙氣基）羰基]胺基]-24 -甲基-21-苯基甲 基-14,15-二氣代-2,4,13,16,21,25-六吖二十六碩-2-烯 二酸雙（1,1-二甲基乙酯） 使用2.73g(6.74· 10_3莫耳）依製備例35所得之化合 物及2.5g(6.47· 10_3莫耳）[[(8-胺基辛基）亞胺基]伸甲 基]雙胺甲酸雙（1,1-二甲基乙酯）作為起始物質，藉製備 例18之類似步驟進行反蘸，獲得2g(産率= 39%)黃色油狀 之期望産物。 JH NMR(CDCl3)： 1.05(d, 3H)； 1 . 1 - 1 .8 ( m , 45H)； 2.3-2.7(1, 4H)； 3.15-3.30(1, (4H)； 3.4(td, 2H)； 3.45(d, 1H); 3.6(d, 1H); 3.6-3.75(m, 1H); 5.3-5.5( bs, 1H)； 7.2-7.35(1, 5H)； 7 . 35 - 7 . 6 ( m , 2H)； 8.3(t, 1H) ; 11 . 5 (s , 1H). 餺備例39 3-[[(1,1-二甲基乙氣基）羧基]胺基]-24-甲基-14,15-二 氧代-2,4,13,16,21,25-六吖二十六碩-2-烯二酸雙（1,1- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 、νβ :旅 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 42 經濟部中央#準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（43) 二甲基乙酯） 使用2g(2.53· 10_3莫耳）依製備例38所得之化合物作 為起始物質，依製備例15之類似步驟進行反應，獲得1.75 g(産率=99¾ )無色油狀之期望産物。 NMR(CDCl3): 1.2(dd, 3H); 1.2-1.8(m, 45H); 2.45-2.9(m, 4H)； 3 . 1 - 3 . 8 ( m , 8H)； 4.7-4.85(bs, 1H)； 7.4-7.5(bs, 1H)； 7.7-7.85(bs, 1H)； 8.3(t, 1H)； 11 . 5 (s , 1H). 審俐1 1 N-[4-[[3-(胺基）丁基]胺基]丁基]-H’-[8-[(胺基亞胺甲 基）胺基]辛基]乙烷二醛胺#[(胺基亞胺甲基）胺基]辛基] 乙烷二醛胺蓥（三氟醋酸塩） 使用1.75g(2.5· 10_3莫耳）依製備例39所得之化合物 作為起始物質，依類似實例1方法之步驟，獲得25〇Bg(産 率=13.5¾ )非晶形白色固體之期望産物。 ^ HMR (DMSO-de) ： 1.2(d, 3H)； 1 . 2 - 1 . 6 ( m , 16H)； 1.6-1.8(m, 1H)； 1.8-2.0(m, 1H)； 2.8-3.2(a, 10H)； 3.2-3.35U, 1H); 6.7-7.4(bs, 3H); 7.55(t, 1H); 7.8 5 - 8.0 5 (bs , 4H)； 8.4-8.6(bs, 2H)； 8.7(t, 1H)； 8.77 (t , 1H). 13C HMR(D2〇)： 15.00； 20.77； 23.12； 23.51; 23.74； 25.60； 25.91； 25.94； 25.98； 28.20； 36.53； 37.45； 38.97； 41.60； 43.09； 45.11； 157.45； 161.55； 161.88 . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 43 -· 裝 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央棣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（44 ) 製備例40 3-[[(1,1-二甲基乙氧基）羰基]胺基]-24-甲基-2卜苯基甲 基-12 ,15-二氣代-2,4,11 ,14,16,21,25-七吖二十六硪- 2-烯二酸雙（1,1-二甲基乙酯） 使2g(4.8· 10_3莫耳）13-胺基- 3-[[(l,l-二甲基乙氣 基）羰基]胺基]-12 -氣代-2,4,1卜三吖十三硪-2-烯酸1,1-二甲基乙酯溶解於50ml二氯甲烷，並於室溫逐次加入1.6g (5.3· 10_3莫耳）碩酸雙（4-硝基苯_)。於室溫攪拌該混 合物5小時，然後添加溶有1.68g(4.8· 10_3莫耳）由製備 例5獲得之化合物之15ml二氣甲烷溶液。於室溫攬拌該反 應介質16小時，然後於減壓下濃縮。該殘餘物藉靥析術於 矽膠上純化，使用醋酸乙酯/環己烷之混合物（4/6 v/vr)及 然後為醋酸乙酷/乙醇混合物（9/1 v/v)作為流洗液，得到 2.59g(産率=68¾ )黃色固體之期望産物。 !H NMR(CDC13)： 1.0-l.l(d, 3H)； 1.2-1.8(a, 41H) ；2.3-2.7(a, 4H)； 3.1-3.4(b, 8H)； 3.5-3.6(b, 1H)； 3.9U, 2H); 5.2(n, 1H); 5.7U, 1H); 6.4(m, 1H); 6 . 8 ( m , 1 H ) ; 7 . 3 (道，5 H ) ; 8 . 3 (t , 1 H ) ; 1 1 · 4 5 ( s , 1 H ). 勒澹例41 3-[[(1,卜二甲基乙氣基）羰基]胺基]-24-甲基-12,15-二 氧代-2,4,11,14,16,21,25-t 吖二十六碩-2-烯二酸雙（1， 卜二甲基乙酯）塩酸塩 使含有2.52g(3.2· 10_3莫耳）依製備例40獲得之化合 物之40ml乙醇溶液於大氣壓力中在200ng之10¾耙/碩及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 44 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（45) O.lal塩酸存在下進行氫化。反應5小時後，過濾去除催 化劑並於減壓下濃编此溶液。以水及二氣甲烷吸收殘餘物 ，並酸化至PH2。以水萃取兩次後，冷凍乾燥該併合之水 相。下一製備例中不需進一步純化處理此所得非晶形固體 (2 . 2g) 〇 NMR(CDCl3)： 1.0-l.l(d, 3H)； 1 . 1 5 - 1 . 7(m , 39H)； 1.8(·, 1H)； 2.1(i, 1H)； 2.8-3.1(a, 9H)； 3.2- 3 . 4 ( 2 m , 2 H ) ; 3 . 6 ( s , 2 H ) ; 7 . 3 ( b , 2 H ) ; 8 . 2 (t, 2 H ); 7.8(t, 1H); 9(通，1H); ll(s, 1H). 奮例1 2 «-[4-[[3-(胺基）丁基]胺基]丁基]-{<’-[[[[6-[(胺基亞胺 甲基）胺基]己基]胺基]羰基]甲基]脲# (三氟醋酸塩） 使用2.2g依製備例41播得之化合物作為起始物質，藉 類似實例1方法之步驄進行，獲得lg(産率= 43¾)非晶形 白色固體之期望産物。 1 Η Η M R ( D M S 0 - d 6 ) : 1 . 1 - 1 . 6 5 (班，1 5 Η ) ; 1 . 7 ( b , 1 Η ); 1 · 9 ( m , 1 Η ) ; 3 . 0 (通，1 0 Η ) ; 3 . 3 (1, 1 Η ) ; 3 . 6 ( s , 2 Η ); 4.5-5.5(bs , 3H); 6.0-6.4(β, 2H); 6.9-7.5(通，2H); 7.6(t, 1H)； 7.8(t, 1H)； 8(s, 2H)； 8.6(·, 2H). 13C NMR(D2〇)： 18.01； 23.69； 26.20； 26.31； 27.20； 28.56； 29.02； 31.22； 39.85； 39.95; 41.87； 43.98； 44.59； 46.10； 48.26； 157.90； 161.07； 173.72. 魁備例42 (2-羥基-1(R)-甲基乙基）胺甲酸1,1-二甲基乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45 裝 訂 j旅 • i f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 A7 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 B7 --------------- "" ： --— 五、發明説明（46) 製備含有24.3g(0.323莫耳）2(R)-肢基丙醇之450·1四 氣呋哺及水之溶液。加入32.6g(0.323莫耳）二乙基胺， 然後慢慢添加含有70.5g(0.323莫耳）二磺酸二第三丁酯（ 卽o[c〇2c(ch3)3]2)之I50·1四籯咲喃溶液。於室通播伴此 反應介質1小時》然後滅壓灌縮。以400·ι乙酸吸收油狀 殘餘物並以1〇〇·丨之含有氛化納之0.1Ν垣酸溶液清洗2次’ 然後以破酸氫銷溶液淸洗。以硫酸纟舅乾嫌有機相並於減壓 下濃縮。以200·1琢己院吸收該殘餘物並使用之結晶。最 後使該粗製産物於35〇»1琢己焼中再結晶’得到49.3g(産 率=87¾ )白色結晶狀之期望産物。 M.P.=60 Ό ta ]d22 = + 1 2 . 1β (c = l.〇〇J CHCl3)〇 m m m A3 [2-(甲磺醯基氣基甲基乙基]胺甲酸1,1_二甲基乙 酯 使55g(〇.314莫耳）依製備例42所得之産物溶解於 600·1二第甲烷，並添加90g(0.89莫耳）三乙基胺。冷却該 混合物至- 5t；並缓慢添加含有51g(0·445契耳）甲院联酵氛 之100«1二氣甲烷。然後使該混合物回到常粗並攪样15分 鑪。然後將此反應介質倒入200al冰水中。以氰化纳溶液 清有機層，然後以碕酸鎂乾燥並減歷灌縮，得到79g(定量 産量）期望之橘紅色結晶狀粗製産物，其可就此使用於如 下一操作中。該産物可藉於庚烷中再結晶而純化。 Η.Ρ.=76·〇 I:-------Η 裝------訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 46 A7 317562 B7 五、發明説明（47) [oc]d23 = + 29.70 (c = 1.02; CHC13)。 餺薄I锎44 (2-氯基-1(R)_甲基乙基）胺甲酸1,1-二甲基乙酯 使79g(0.31莫耳）依製備例43獲得之化合物溶解於 600ml二甲基亞®,並添加40.5g(0.62莫耳）氱化鉀。然後 於501C攪拌該反應介質15小時。使之冷却並水解於600nl 冰水中。以4次500b1乙黼萃取並以硫酸鎂乾燥有機相。 減壓濃縮後，使用甲基環己烷/醏酸乙酯混合物（8/2v/v) 作為流洗液，藉層析術於矽膠上純化該粗製産物，得到 42g油，再予以結晶化。由甲基己烷及異丙醚之混合物中 再結晶後，獲得33g(産率=57%)白色結晶狀之期望産物。 M . P . =70 t： [ct ] d23 = + 93 . 2。 （c = l . 00 ; CHC 13) 〇 魁備例45 (3-胺基-1(R)_甲基丙基）胺甲酸1,1-二甲基乙酯 製備含有23.64g(0.128莫耳）之依製備例44所得化合 物之500ml乙醇溶液，並添加l〇ml IN NaOH溶液及7g拉尼 鎳。使該混合物於20. 1 55帕之氫氣壓中攪拌48小時。過滅 去除催化麵後添加1N塩酸中和該濾液並減壓濃縮。使 用甲基環己烷/醋酸乙酯/氨水混合物（7.5/2/0.5v/v)作為 流洗液，藉層析術於矽膠上純化殘餘物，得到22.lg(産率 = 91.5% )結晶的期望純産物。 Η . P . =73 Ό [α ]〇23.5=+12.〇(c=l.00; CHCl3)〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 7 I. I, 裝 訂 ^,4. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央徐準局員工消費合作社印裝 經濟部中央檢準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（48) 魁備例46 [3-(苯基甲胺基）-l(R)_甲基苯基]胺甲酸1，卜二甲基乙酯 配製含有22.lg(0.117莫耳）依製備例45所得化合物之 300·1乙醚溶液，並加入20g 3A之分子篩，然後添加 12.47g(0.117莫耳）苯醛。於室溫攪拌該混合物15小時， 然後過濾去除該分子篩，並於減壓下濃縮該濾液而得到 32.6g之亞胺中間産物，使之溶解於350ml乙醇。逐次添加 6.7g(0.177莫耳）硼氫化納至該溶液中，使溫度保持於10 1C。随後攪拌該混合液3小時，然後於減壓下濃縮。以 500ib1乙醚吸收殘餘物並以水清洗有機靥，以硫酸鎂乾燥 並減壓濃縮。殘餘物由環己烷再結晶，獲得32.5g(産率= 98% )黃色結晶狀之期望産物。 M . P . =79 t： [«]d23=-5.2° (c=2.00； CHCl3)〇 製備例47 9-氰基- 3(R) -甲基-6-苯基甲基-2,6-二吖壬酸1,1-二甲基 乙酯 配製含有32g(0.115莫耳）依製備例46獲得之化合物及 18.2g(0. 175莫耳）4 -氣丁腈之300*1 丁醇溶液。加人14.6g (0.138莫耳）磺酸納及4.8g碘化鉀，再使此混合物於攪拌 下回流15小時。使其於減壓下濃縮，並藉層析術於矽膠上 純化殘餘物，使用甲基琛己烷/醋酸乙酯混合物（8/2,然 後1/1 v/v)作為流洗液，得到39g(産率=98%)之非常粘稠 黃色油狀之期望産物。 ^ ^裝 訂 ^-^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 48 經濟部中央橋準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（49) [a ]d2 3 = - 6 . 9 0 (c = 2 . 00 ; CHC 1 3) 〇 Μ糖例48 10 -胺基-3(R) -甲基-6 -苯基甲基-2,6 -二吖癸酸1,1-二甲 基乙酯 藉製備例45之類似步驟，於3.5·105帕之氫氣鼴中操 作並使用32.8g(95· 10-3莫耳）依製備例45所得之化合物 作為起始物質進行反應，獲得33g(産量= 99¾)拈稠無色油 狀之期望産物。 [a]D23=-1.90 (c=1.00; CDC13)。 M NMR(CDCl3): 1.04(d, 3H); 1.35-1.8(·, 17H); 2.3-2.5(m, 4H)； 2.64(t, 2H)； 3.44(d, 1H)； 3.16 (d , 1 H ) ; 3 . 6 2 - 3 . 8 ( , 1 H ) ; 5 . 6 - 5 . 8 ( b s , 1 H ) ; 7 . 2 - 7 . 3 5 (a , 5H)。 餺櫧例49 10-胺基- 3(R)-甲基-6-苯基甲基-2,6-二吖癸酸1,1-二甲 基乙酯 使用2(S) -胺基丙醇作為起始物質，藉類似於製備例 42至48之反應次序，獲得具有（S)構型之期望的旋光衍生 物。 [ct]d23 = + 1.6。 （c = 1.20; CHC13)。 靱锎50 3(R) -甲基-10-[2,4-二氧代垮唑啶-3-基]-6-苯基甲基-2, 6-二吖癸酸1，卜二甲基乙酯 使用1.8g(5.15· ΙΟ — 3莫耳）依製備例48之所得化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 49 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央檢準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（50) 作為起始物質，藉製備例10之類似步癍進行反應，獲得白 色結晶之期望産物，産率90%。 M . P . =62 t： [α ]d22 = -1 0 (c = l . 00 ; CHC 1 3) 〇 靱備例51 3(S) -甲基-10-[2,4-二氣代垮唑啶-3-基]-6-苯基甲基-2, 6-二吖癸酸1,；1-二甲基乙酯 使用製備例49之化合物作為起始物質，藉製備例50之 相同方法，獲得無色油狀之期望産物。 [a ]d22 = + 0 . 5 ° (c = l . 00 ; CDC 1 3) 〇 »H NHR(CDCl3)： 1.05(d, 3H)； 1.35-1.65(·, 15H)； 2.3 5 - 2.65 U, 4H); 3.4-3.75(m, 5H); 4.67(s, 2H); 5.2-5 · 4 (bs , 1H) ; 7 . 2-7 . 4 U , 5H)。 IS備例fi2 3(R) -甲基-6-苯基甲基-13-〇? -12-氧代-2,6,1卜三吖戊烷 二酸1-(1,1-二甲基乙酯） 使用2g(4.6· 10_3莫耳）依製備例50所得之化合物作 為起始物質，藉製備例11之類似步驟進行反應，獲得非晶 形白色固體之期望産物（2.lg,産率= 99¾)。 [ct ]d2 2 = - 3 . 9 0 (c = l . 00 ; CDC 13)。 1 H NMRiCDCla)： 1.17(d, 3H)； 1.25-2.1(m, 15H)； 2 . 3 5 - 3 . 3 ( b , 8 H ) ; 3 · 4 5 - 3 . 7 ( m , 1 H ) ; 4 - 4 . 3 5 (頂，2 H ); 4.8-5.2(m, 1H)； 7.15-7.8(m, 6H)； 1 2 . 1 - 1 2 . 7 ( bs , 1H). 餺備例53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 50 ^ ^-裝 訂 ^在 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 317562 五、發明説明（5 1) 3(S) -甲基-6-苯基甲基-13-丨¥ -12-氣代-2,6, 11-三吖戊烷 二酸1-(1,卜二甲基乙酯） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用依製備例51所得之化合物作為起始物質，藉製備 例52之類似步驟進行反應，獲得非晶形白色固體之期望産 物。 [ct]D22 = + 6.0。（c = 0.41; CDC13)。 郸備例R4 3-[[(1,卜二甲基乙氣基）羰基]胺基]-24(R)-甲基- 21-苯 基甲基-14-_| -12 ,15-二氧代-2 ,4, 11,16, 21,25 -六吖二十 六碩-2-烯二酸雙（1,1-二甲基乙酯） 使用2.08g(4.16* 10_3莫耳）依製備例52獲得之化合 物，藉製備例16之類似方法的步驟進行反應，獲得3.6g( 産率= 99¾ )無色油狀之期望産物。 [a ]d22 = -2 . 3 ° (c = l . 00 ； CHC 1 3) 〇 M NMR(CDCl3): 1.01(d, 3H); 1.3-1.8U, 41H); 經 濟 部 中 央 標， 準 工 消 費 合 作 社 印 製 2 . 3 - 2 . 5 ( m , 3 H ) ; 2 . 5 - 2 . 6 5 ( n , 1 H ) ; 3 . 0 5 - 3 . 2 ( n , 2 H ); 3.2-3.3(m, 2H)； 3 . 35 - 3 . 5 ( m , 3H)； 3.6(d, 1H)； 3.65-3.8(b, 1H)； 4.5(s, 2H); 5.35 - 5 . 6 ( b , 2H); 6.25-6.4( bs, 1H); 7.2-7.35U, 5H); 8.3(t, 1H); 11.5(s, 1H). 脚備例5 5 3-[[(1，卜二甲基乙氧基）羰基]胺基]-24(S)-甲基-21-苯 基甲基-14-BM -12,15-二氧代-2,4, 11 ,16,21,25-六吖二十 六碩-2-烯二酸雙（1,1-二甲基乙酯） 使用1.56g依製備例53所得之化合物作為起始物質， 51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央#-準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（52) 藉製備例54之類似步驟進行反應，獲得2.02g(産率=74%) 無色油狀之期望産物。 [a ]d 2 2 = + 1 . 8 0 (c = l · 00 ; CHC 13) 〇 製備例56 3-[[(l,l-二甲基乙氣基）羰基]胺基]-24(R) -甲基-14-丨等- 12.15- 二氣代- 2,4, 11,16,21 ,25-六吖二十六磺-2-烯二酸 雙（1，1-二甲基乙酯） 使用3.6g(4.5· 10_3莫耳）依製備例54所得之化合物 作為起始物質，藉製備例15之類似步驟進行反應，獲得淡 黃色油狀之期望産物（3.2g,産率=99%)。 [a ]d22 = -4 . 4。 （c = l . 00 ; CHC 1 3) 〇 !H NMRiCDCla)： 1.18(d, 3H)； 1.25-1.95(i, 42H)； 2.6-2.8(0, 4H)； 3.1-3.45(ii, 6H)； 3 . 7 - 3 . 9 ( a , 1H)； 4.54(s, 2H)； 4.65-4.8(bs, 1H); 5.8-6.1(bs, 1H)； 6.4-6.6(bs, 1H), 8.3(t, 1H); 11.5(s, 1H)。 靱備例S7 3-[[(l,l-二甲基乙氧基）欺基]胺基]-24(S) -甲基_14-D咢- 12.15- 二氣代- 2,4,11, 16,21,25-六吖二十六硪-2-烯二酸 雙（1，1-二甲基乙酯） 使用2.0g(2.5· 10_3莫耳）依製備例55獲得之化合物 作為起始物質，藉製備例56之類似步驟進行反應，獲得黃 色油狀之期望産物。 [a]D22=+5.80 (c=1.00; CHC13) 奮例1 3 ^ 裝 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 52 A7 317562 B7 五、發明説明（53) 2-[[[4-[[3(R)-(胺基）丁基]胺基]丁基]胺基]羰氧基] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [6-[(胺基亞胺甲基）胺基]己基]乙醛胺蓥（三氟醋酸塩） 使用3.2g(4.56· 10_3莫耳）依製備例56所得之化合物 作為起始物質，藉實例1類似方法之步驟進行反應，獲得 2.48g(産率=73% )非晶形白色固臞之期望産物。 [a 3 d22 = + 1 . 1 0 (c = 2 . 00 ； CHaOH). NMR (DMSO-de) ： 1.18(d, 3H)； 1 . 25 - 1 .65 ( m , 12H)； 1.65-1.85(a, 1H)； 1.85-2.0(·, 1H)； 2.85- 3.15(a, 10H); 3 . 2 - 3 . 35 ( m , 1H)； 4.33(s, 2H)； 6.8-7.3(bs, 3H); 7.32(t, 1H); 7.62(t, 1H); 7.86(t, 1H) ；7.9-8.05(bs, 4H)； 8.5-8.7(bs, 2H). 13C NMR(D2〇)： 18.01； 23.64； 26.19； 26.28； 26.76; 28.56; 28.93； 31.21; 39.77； 40.58； 41.87; 44.60； 46.10； 48.21； 63.75； 157.55； 157.89； 171.44. 窗例1 4 2- [[[4-[[(3(S)-(胺基）丁基]胺基]丁基]胺基]羰氣基]-N-[6-[(胺基亞胺甲基）胺基]己基]乙醛胺蓥（三氟醋酸塩） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使用1.75g(2.5· 10_3莫耳）依製備例57所得之化合物 作為起始物質，藉實例13之類似步驟進行反應，獲得1.5g (産率= 82% )非晶形固醱之期望産物。 [ct ] d 2 2 = - 0 . 9 5。（ c = 2 · 0 0 ; C Η 3 0 Η ). 斛備例58 3- [[(1,1-二甲基乙氣基）羰基]胺基]-23(R) -甲基-12,14-二氣代- 20-苯基甲基-2,4,11,15 ,20 ,24-六吖二十五硪-2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 53 經 濟 部 中 央 準 局 員· 工 消 k 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明説明（5 4) 烯二酸雙（1,1-二甲基乙酯） 使用4.88g(ll· 10_3莫耳）依製備例7所得之化合物 及2.75g(7.88· 10_3莫耳）依製備例48所得之化合物作為 起始物質，藉製備例18之類似步驟進行反應，獲得4.9g( 産率= 80% )粘稠油狀之期望産物。 [a 3 d23 = 4. 1° (c = l.00 ； CHCla) NMR(CDCl3): 1.02(d, 3H); 1.25-1.85(·, 41H); 2.25-2.7(b, 4H); 3.05-3.8(祖，11H); 5.2-5.4(bs, 1H) ;7-7.15(bs, 1H); 7.15-7.4(b, 6H)； 8.3(t, 1H)； 11.5 (s, 1H). 餺備例59 3-[[(l,l-二甲基乙氣基）羰基]胺基]-23(R)-甲基-12,14-二氧代-2,4,11,15,20,24-六吖二十五碩-2-烯二酸雙（1, 卜二甲基乙酯） 使用4.9g(6.32· 10_3莫耳）依製備例58所得之化合物 作為起始物質，藉製備例15之類似步驟進行反應，獲得 4.32g(産率=99% )油狀之期望産物。 [a ] d 2 3 = - 2 . 8。（ c = 1 . 0 0 ; C H C 1 3 ). 1 Η Η M R (C D C 1 3 ) : 1 . 2 ( d , 3 Η ) ; 1 . 2 5 - 2 . 0 ( m , 4 2 Η ); 2.6-2.8(m, 4H)； 3.16(s, 2H)； 3.2 - 3.55 ( m , 6H)； 3.6- 3.85(n, 1H)； 4. 75 - 4.95 (bs, 1H); 7.1-7.35(bs, 1H)； 7.65-7.8(bs, 1H); 8.3(t, 1H); 11.5(s, 1H). 窗例1 fi 1[4-[[3(1〇-(胺基）丁基]胺基]丁基]_1<’-[6-[(胺基亞胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 54 — ：--------1-¾------IT------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央I準局員工消費合作社印製 317562 Λ7 B7 五、發明説明（5 5) 甲基）胺基]己基]丙烷二醯胺蓥（三氣醋酸塩） 使用4.3g(6.27· 10_3莫耳）依製備例59所得之化合物 作為起始物質，藉實例1之類似步驟進行反應，使用水/ 乙腈/三氣醋酸之混合物（8/1/1 v/v)作為流洗液，藉層析 術於RP18矽驥上純化後，獲得2.lg(産率=46¾)通明非晶 形固膿之期望産物。 [a ]d23 = + 1.1° (c = l.00 ; CH30H). iH NMR(DMSO-de) ： 1.2(d, 3H); 1.2 - 1.65 ( n , 12H); 1.65-1.85(a, 1H)； 1.85-2(n, 1H)； 2.8-3.15(b, 12H)； 3.2-3.35(·, 1H); 6.7-7.5(bs, 3H)； 7.62(t, 1H)； 7.7-8.2U, 6H); 8.3-8.8(bs, 2H). 13C HMR(D2〇)： 18.02； 23.71； 26.23； 26.35； 28.56；28.74; 28.84; 31.23； 39.50； 40.31； 41.88； 44.30 ； 44.61 ； 46. 10； 48.15； 115.25； 119.11； 158.30 ；170.02； 170.34. 本發明産物之免疫抑制活性傺_移植物抗宿主反應之 試驗的幫助來測定。B6D2F1雄鼠（C57B1/6X DBA/2第一代 雜交）藉腹内注射（i.P.)琛磷醯胺的方法進行免疫抑制。 三天後（試驗第0日：D0),藉靜脈投入使其獲得4X107 C57B1/6之老鼠脾細胞。然後將逭些動物分成每組至少8 隻並藉i.P.給_使其接受由D1至D5及D7至D10之每日處理 。對照組則僅接受賦形劑。檢測死亡率至第60天。結果俱 整理於表I者，以所示劑量下存活日數平均值表示之結果 整理於表I。其中所得值之顯箸性是依羅蘭克（Logronk)試 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 55 丨：-------y裝------訂------f涑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7五、發明説明（56)驗所得來（或然率小於或等於5%)。表I亦顯示由先前技 藝之已知産物所得之值以作為比較，此等已知産物為： 15 -去氧司伯胍昤（15-DSG),環司普盡A (Cyclosporin A) (其為現今使用於治療上免疫抑制之參考物），以及EP-A-0 1 05 1 93之實例1中所述之産物。由該比較顯示本發明之 産物比先前技蕤之已知産物多出100倍以上的活性。特別 值得一提的是，本發明産物於〇.3Bg/kg(最低試驗劑量）即 具有潁著活性，而EP-A-0105193之實例1之比較産物自1 自 則 靈 普 司 環 及 性 活 著 顯 有 具 才 起生。 8 性 /k活 Bg箸 物 合 化 明 發 本 外 此 顯知 具已 才之 起替 kg技 S 前 5n先 比 性 定 穩 液 溶 之 加 增 顯 明 昤 胍 伯 司 氣 去 - 5 11 是 其 尤 /V 物 UB1 産 別 特 藥 0 之 制 抑 疫 免 防 預 或 療 治 為 作 可 物 産 明 發 本 成 形 於 對 防 預 為 作 是 經濟部中央#-準局員工消費合作社印製 排移自溼藥諏 之的性風翳失 形 受 接 在 是 或 斥 反 主病 宿疾 抗疫 物免 植體 移 的 應 如 例 管脈轚 脈成之!! 官 器 βΒΒ 異 或 福 同 之 管 脈 成 形 不 或 生得 産獲 後或 物性 植 傳 移逋 之於 管 颺 脈療 成治 形為 不作 或 ， 管藥 瘡 狼 斑 紅 性 統 症 化 硬 ilmil 3 多 病 溼 風 節 菊 如 例 /V 症 炎 發 性 慢 是 或 炎 節 蘭 多 性 溼 風 類之 疫 免 為 子 因 或 ml/ 身 結 之 化 惡 〇 缠可 持皆 況形 狀情 床理 臨病 於何 屬任 是之 要成 只造 , 所 物 _ 物 瘤産 腫之 抗術 之技 性物 毒生 胞自 細源 與與 可及 亦 ， 物用 産作 明副 發其 本制 限 以 用 使 合 併 組 ίι S 是 別 特 少 減 以 用 施 合 併 \)/ 體 抗 株 多 ο 及體 株抗 單性 是護 或保 素的 動生 激産 胞 患 細病 性 由 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 56 ^-裝 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（57) 本發明産物可使用作為治療寄生蟲病之治療藥，尤其 是瘧疾。 本發明産物可口服給蕖，箱注射給蕖（尤其是肌内或 靜脈注射），局部施藥（尤其是局部施用之乳液劑型，或眼 滴劑）、經皮給蕖，以栓劑劑型施於直腸内，或藉吸人給 藥。 本發明産物亦可有效地作為藥理學試劑，特別是用於 研究自體免疫之疾病。 表I中，所有本發明實例所列舉産物皆為#(三氟醋 酸塩）的型式。 J-; 衣------?τ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央檢準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 57 2 6 5 7 TX 3
7 B
五、發明説明（5 8) 表 I
NH .(CH«
/(CH2)n\ . H，M "NH NH
•A NH
/NH2 ^NH *CH 經濟部中央#·準局員工消費合作社印製 CH3 (l) 實例 A n 旋光性 活性劑量 (mg/kg) 存活 (天數） 1 CH2- 6 消旋物 3 60 2 -CH2-0· 6 消旋物 0.3 53 3 -CH2- 8 消旋物 3 57 4 -CH(OH)- 6 非鏡像異構物 之混合物 3 60 5 -CH(OH)- 8 非鏡像異構物 之混合物 3 60 6 -CH(0CH3)- 6 非鏡像異構物 之混合物 3 58 7 -CH(0CH3)~ 8 非鏡像異構物 之混合物 - - 8 -CHF- 6 非鏡像異構物 之混合物 - - 9 -CHF- 8 非鏡像異構物 之混合物 3 60 10 單鍵 6 消旋物 0.3 38 11 單鍵 8 消旋物 3 60 12 -CH2-NH- 6 消旋物 1 56 13 -CH2-0- 6 旋光物（R塗） 0.3 60 15 -CH2- 6 旋光物（R型） - - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公嫠） 58 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 S17562 a7 B7 五、發明説明（59 ) 表I (結束） 經濟部中央#·準局員工消費合作社印製 實例 A η 旋光性 活性劑量 (Bg/kg) 存活 (天數） 15-DSG 1 43 環司普蚕 A 25 36 EP-A-0105193 之實例1 1 32 ； 叫裝 訂 ^ s^. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 59
Claims (1)
- 附件 3 作你 fe9 __ 充 ?_H3_ 第84101713號專利申請案 申請專利範圍修正本 (86年6月1气日） 1. 一種颶於15 -去氣司伯胍昤類之化合物，俗選自由下列 組群組成者： (i )式（I)化合物ch3 ⑴ 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 式中： A 為單鍵，-CH2-基，-CH2〇-基，-CH2NH-基，-CH(OH)-基，-CHF-基，或-CH(0CH3)-基，及 η等於6或8 ;及 (i i )其三氟醋酸塩。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中A為CH2基或 CH2〇基，及其加成塩。 3. 如申誚專利範圍第1項之化合物，其中為具有（R)或 (R.S)構型之磺；及其加成塩。 4. 2-[[[4-[[3-(胺基）丁基]胺基1丁基]胺基]羰氣基卜N-[6 -「（胺基亞胺甲基）胺基1己基1乙醯胺蓥（三氟醋酸塩 )〇 5. 2-「[[4-[[3(R)_(胺基）丁基1胺基]丁基1胺基]羰氣基] -N-[6-[(胺基亞胺甲基）胺基]己基]乙酿胺蓥（三氣醋 酸塩）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公發) 317562_H3_ 6. —種製備如申請專利範圍第1項之式（I)化合物或其加 成塩之一的方法，該方法包括使式（Π)之化合物去保 護： Π ί li 丨2 l3 (Π) 式中： Α 為單鍵，CH2基，CHF基，CH(0CH3)基，CH(OH) 基，CH(0CH2C6H5)基，CH2O或 CH2NH基， η等於6或8，及 Ri，R2與R3各自為相同或不同之烷氣羰基型，苯 甲基氣羰基型或苯甲基型之胺基保護基；該去保薄作 用待別包括： 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (α)當至少一種Ri, R2或R3基為氣羰基型之基時，以 強酸處理該式（I)化合物，及/或 (/3)當至少一種Ri, R2或R3基為苯甲基型之基或當A 為CH(0CH2C6H5)基時，對該式（Π )化合物進行催 化氫化反醮， 而得到游離鑛型之式（I)對應化合物或其加成塩之一。 7. 如申請專利範園第6項之方法，該方法包含製備該式 (I)化合物，其傜選自下列組群者： U)變化法A,包括下列步驟： (i )使下式（I )之化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公爱）9 NH ΌΗ H3 (III) (式中n等於6或8 , A 為 CH2, CH(OCH3), CH(0CH2C6H5)或 CHF之基或 單鐽，及 Ri為胺基保謹基）與式（W)之胺 (CH2)2\ CH CH, (IV) (式中R2及R3各自為相同或不同之胺基保護基），藉酸 活化，以1奠耳化合物（Μ)對約1奠耳化合物（IV)之比 例進行縮合反應，得到式（I )化合物 (CH2>4 .(ch2)2\ •CH I CHT 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (Π) (式中n, A, Ri, R2及R3之定義如上述）； 此反應之酸活化作用如下： -以碳二醯亞胺型之偶合_，於親核試劑存在下，於有 機溶薄I中，於0C及40t：的溫度間反應· -或是藕形成混合酸酐，尤其是與氛甲酸異丁酯形成混 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公董) 3 317562 H3 合酸酐，於齡性試劑存在下在有機溶剤中以-3510及 + 2 0 1C之間的溫度進行反應； (i i )以強酸進行一種或多種處理方法及/或藉催化氣 化反應之方法將步驟（i)所得之式ϋ化合物去保 護，以便以氡原子取代R 1 , R 2及R 3 ,得到式（I) 化合物，式中： Α 為單鍵，CH2, CHF， CH0CH3或 CH(OH),及 η等於6或8 ;及 (iii)如需要，藉與強_反應獲得游離_型之式（I) 化合物，然後由該游離齡獲得其他加成塩； (b)變化法B,包括下列步驟： (i )使式（IV )化合物(IV) (式中R2及R3各自為相同或不同之氣羰基型或苯甲基型 之胺基保護基）與式（V)之酸或醯氯 經濟部中央標準局員工福利委員會印製(式中X為氣原子或0H基， A為單鍵，CH2基，CHF基，CH(0CH3)基或CH( OCH2C6H5)基，及 R4為直鋪或分枝之（^-(：3烷基或苯基甲基）於有機 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公I) ] H3 溶_中，及若X為0H基刖於羧基活化劑及親核試劑存 在下，或是若X為氛原子刖於三级胺存在下，在〇〇與 401C之間的溫度，以1奠耳（W)對約1莫耳（V)之比例 進行反應，得到式（VI )化合物 〇 丨。丨、义/、，小、产)2 丫、I I R2 ch3 (VI) (式中A, R2, R3及R4之定義如上述）； (ii)於有機溶劑中，強齡存在下，皂化式（VI)所得 化合物，得到式（VI )化合物：• CCH,), .(CV2、.CH / (VII) 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (式中A, R2及R3之定義如上述）； (iii)使所得（vii)化合物與式（viii)之胺 NHRl、々C、 /(CH2)八 'M ^ NH， · NH2 (V1!I) (式中n等於6或8 ,及 Ri為胺基保_基）於上述礬化法A相同的條件下 進行縮合反應，得到式（Π )化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公\ 317562 H3 •(CH2)Z\ . CH MM CH-, 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (11) (式中A, n, Ri， R2及R3之定義如上）； (iv)以強酸進行一種或多種處理方法及/或藉催化氫 化反應之方法將步驟（iii)所得之式（I )化合物 去保護，以便以氫原子取代R 1 , R 2及R 3 ,得到 式（I)化合物，式中： A 為單鐽，CH2, CHF, CH0CH3或 CH(OH),及 η等於6或8 ;及 (ν>如需要，藉與強»反應.得到游離齡型之式（I) 化合物，然後由該游離驗獲得其他加成塩； (c)變化法C,包括下列步驟： (i)以氛甲酸酯或對稱之硪酸酯於惰性溶劑中，在室 溫下（15〜251C ),將式（IX)酴之末稍HH2端醯基 化： W 為等 IX R η 中 式 及 基 護 保 基 胺 或 6 於 ΟΜΜΠ C Ix 胺 之 IV /(V 式 以 物 合 化 得 所 將 6 本紙張凡度適用中國國家標準（CN S ) A4規格（210 X 297公¢) H3 .cch2)c (CH2)2\. CH ' CH, (IV) (式中R2及R3各自為相同或不同之胺基保護基）於惰 性溶削中胺解，得到式（E )化合物 ΜΗ Ο 〇 II ii • C、/C A CCh2)2x CH I CH, (Π) (式中n , R 1， I? 2及R 3之定義如上及A為-C H 2 - N H -基） 及 法 方 理 處 •1— 種 多 或 tlau 種 1 行 進 酸 強 以 代 η 取 • 1 ί 子 驟原 步 氣 將以 法便 方以 之 ， 應 _ 反保 化去 氣物 化合 催化0 ) I 或 ί "式 之 得 所 及 得 式為 到 A 中 式 物 合 化 基 及 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 於要 等需 η 如 化 變 或 及 式 之 型 齡 離 游 到 得 應 反 齡 強 與 藉 及 塩 成 加 他 其 得 獲 0 離 ： 游驟 該步 由列 後下 然括 , 包 物 ， 合丨 化 使 胺 之,w D ( 法式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X 297公D 7 317562 H3 CH ' CH, (IV) (式中R2及r3各自為相同或不同之胺基保護基）與式 (X)之碩酸酯 ου 0-CH- (X) (式中Rs為C1-C3烷基或苯基甲基），於惰性溶劑中， 藉於室溫與反應介質之迺流溫度間之溫度下，以1奠 耳（IV)對約1莫耳（X)的比例反應，得到式（XI)化合 物 0 0I! II •(CH,), CH, (XI) 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (式中R2, R3及Rs之定義如上 >,或得到式（XI’）之化 合物 (ΧΠ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公董) 8 317562 H3 (式中R2及R3像如上述之定義者）； (ii)於有機溶劑中，強齡存在下，皂化所得之（XI) 或（X I ’）化合物，得到式（X I I)化合物(ΧΠ) (式中R2及R3之定義如上 (iii)使式（XII)化合物與式（VIII)之按 人〆 (VIII) (式中η等於6或8且Ri為胺基保_基>於上述變化法A 所述之相同條件下縮合，得到式（Π)化合物• CCH2)2\ .ΜΗ CH 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (ID (式中n, Ri, R2及R3之定義如上，及A為CH2O基）； (iv)以強酸進行一種或多種處理方法及/或藉催化氣 化反應之方法將步驟（iii)所得之式（H )化合物 去保護，以便以氣原子取代R 1 , R 2及R 3 ,得到 式（I)化合物.式中： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公爱) 317562 H3 A為CH2〇基，及 η等於6或8 ;及 (ν)如需要，藉與強_反應，得到游離鹹型之式（I) 化合物，然後由該游離鐮播得其他加成塩。 8. —種用於對抗瘧疾之轚藥組成物，像含有生理上可接 受之賦形劑與作為活性成分之至少一種遘自由如申請 _利範圍第1項之式（I)化合物及其無毒加成塩組成之 組群者連用。 9. 一種中間産物，僳用於合成如申請專利範圍第1項之 式（I)化合物；其像選自由式（I)化合物組成之組群者 0 II ,ΜΗ •cch2)£ CH I CH-, 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 (Π) 式中： Α 為單鍵，CH2基，CHF基，CH(OCH3)基，CH(OH) 基，CH(0CH2C6H5)基，CH2O基或 CH2NH基， η等於6或8 ,及 苯 型 基 羰 氣。 烷基 之護 同保 不基 或胺 同之 相型 為基 自甲 各苯 R3或 與型 R2基 , 羰 R 氣 基 甲 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公董)
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