CN101243113A - 制备共聚物-1的方法 - Google Patents
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Abstract
共聚物－1是由丙氨酸、谷氨酸、赖氨酸和酪氨酸构成的合成多肽的混合物。本发明涉及用于制备共聚物－1的改进方法，其特征在于被保护共聚物－1的解封闭，所述解封闭是在一个反应中进行的。本发明的方法具有高收率和容易制备的优点。共聚物－1是治疗多发性硬化症的有用药物。
Description
相关申请
本申请要求在2005年8月15日提交的美国临时专利申请系列号60/708,218的优先权。这个临时专利申请的内容通过引用结合到此。
发明背景
1.发明领域
本发明涉及一种用于制备共聚物-1的改进方法。结构式为：聚[L-Alaw，L-Glux，L-Lysy，L-Tyrz]·n(CH3CO2H)，其中w、x、y、z介于0和1之间。优选地，共聚物-1具有的L-Ala∶L-Glu∶L-Lys∶L-Tyr的摩尔比近似为0.427∶0.150∶0.327∶0.100，并且偏差可以变化约±10％。
2.相关技术的描述
共聚物-1在多发性硬化症的免疫疗法中使用。它是由丙氨酸、谷氨酸、赖氨酸和酪氨酸构成的合成多肽的混合物。已知一种制备共聚物-1的方法(美国专利3,849,550)，在该方法中，酪氨酸、丙氨酸、γ-苄基谷氨酸和ε-N-三氟-乙酰基赖氨酸的N-羧酸酐与作为引发剂的二乙胺在无水二噁烷中聚合。谷氨酸的γ-羧基的解封闭是用在冰醋酸中的溴化氢进行的，然后用1M哌啶从赖氨酸残基上移除三氟乙酰基。
根据已知的方法，将苄基酯和N-三氟乙酰基保护基团移除需要两个独立的解封闭。共聚物-1通过冗长的渗析法分离，以移除哌啶及其三氟乙酰基衍生物，并且将共聚物-1转化成乙酸盐。而且，在酪氨酸N-羧酸酐侧链上的未保护酚基与胺引发剂反应形成亲核酚盐阴离子，使得聚合变复杂。
因此，为了更经济和更简单的商业合成，需要改进现有的方法。
3.发明概述
本申请的方法描述了用于制备共聚物-1、具体地为具有所需氨基酸组成和分子量分布的共聚物-1的方法。通过这种新颖的方法，将现有技术中用于获得未保护的共聚物-1的两个独立步骤减少为一个简单步骤。该方法包括丙氨酸(Ala-NCA)、γ-苄基谷氨酸[Glu(OBzl)-NCA]、ε-N-苄基氧羰基赖氨酸[Lys(Z)-NCA]和O-苄基酪氨酸[Tyr(Bzl)-NCA]的N-羧酸酐(NCA)与引发剂在惰性溶剂中的共聚合。Tyr(Bzl)-NCA的选择提供了稳定、结晶并且容易以高纯度获得的优点。涉及四种氨基酸NCAs和二乙胺的共聚合提供了具有可复制的氨基酸组成和分子量分布的共聚物-1。完成聚合之后，向反应混合物中添加水，以沉淀出完全保护的共聚物-1。在相应的保护共聚物-1上的所有保护基都可以在唯一一个步骤中由在冰醋酸中的溴化氢移除。在完成脱保护时，移除过量的氢溴酸和乙酸，以得到氢溴酸盐形式的粗共聚物-1。将粗共聚物-1HBr盐溶解在1N乙酸中，并且通过塞法戴克斯(Sephadex)G25进行纯化，以移除小分子量物质。纯化的共聚物-1HBr盐用碳酸钠处理成pH 8-9，然后用乙酸酸化到pH 3-4，从而将HBr盐转化成共聚物-1乙酸盐。共聚物-1乙酸盐可以通过塞法戴克斯G50用1N乙酸洗脱进一步进行纯化，收集到具有所需分子量范围的共聚物-1乙酸盐。以这样的方式，可以获得共聚物-1乙酸盐的良好收率。
还发现，保护基，在谷氨酸上的γ-苄基或在酪氨酸上的O-苄基的移除，在通过在冰醋酸中的溴化氢移除时需要更长的周期。开发了另一种在温和条件下，以更高效率并且使用一个步骤，由其保护前体获得共聚物-1的方法。该方法包括丙氨酸(Ala-NCA)、γ-叔丁基谷氨酸[Glu(OBut)-NCA]、ε-N-叔丁基氧基羰基赖氨酸[Lys(Boc)-NCA]和O-叔丁基酪氨酸[Tyr(But)-NCA]的N-羧酸酐在惰性溶剂中与引发剂的共聚合。涉及四种氨基酸NCAs和二乙胺的共聚合提供具有可复制的氨基酸组成和分子量分布的共聚物-1。在聚合完成之后，向反应混合物中添加水，以沉淀出完全保护的共聚物-1。在唯一的一个步骤中，在相应的保护共聚物-1上的所有保护基都可以由在冰醋酸中的氯化氢移除。在脱保护完成后，将过量氢溴酸和乙酸移除，以产生盐酸盐形式的粗共聚物-1。将粗共聚物-1 HCl盐溶解在1N乙酸中，并且通过塞法戴克斯G25进行纯化，以移除小分子量物质。纯化的共聚物-1 HCl盐用碳酸钠处理到pH 8-9，然后用乙酸酸化到pH 3-4，从而将HBr盐转化成共聚物-1乙酸盐。共聚物-1乙酸盐可以通过塞法戴克斯G50用1N乙酸洗脱进一步纯化，收集到所需分子量范围的共聚物-1乙酸盐。以这样的方式可以获得共聚物-1乙酸盐的良好收率。在冰醋酸中的氯化氢可以用三氟乙酸、在二噁烷或乙酸乙酯中的氯化氢代替。
所有的氨基酸NCAs都可以通过相应的N-丁基氧基羰基-氨基酸与三光气和三乙胺在溶剂介质中的反应进行制备[有机化学(J.Org.Chem.)1992，57，2755-2756]。Ala-NCA、Glu(OBzl)-NCA、Lys(Z)-NCA和Tyr(Bzl)-NCA还可以通过相应的N-未保护的氨基酸与光气、双光气或三光气的反应进行制备[四面体快报(Tetrahedron Letters)1988，29，5859-5862]。
实际上，氨基酸NCAs合成的反应条件类似。为了降低共聚物-1的生产成本，可以使用丙氨酸、γ-苄基谷氨酸、ε-N-苄基氧基羰基赖氨酸和O-苄基酪氨酸的混合物作为起始化合物代替氨基酸NCAs。在一个反应器中，通过相同的反应，可以将氨基酸混合物转化成相应的氨基酸NCAs混合物。在随后的共聚合中，可以将氨基酸NCAs转化成共聚物-1。以同样的方式，还可以将丙氨酸、γ-叔丁基谷氨酸、ε-N叔丁基氧基羰基赖氨酸和O-叔丁基酪氨酸的混合物直接用作起始化合物。
NCAs的聚合可以通过上述四种NCAs在溶剂中的简单混合而进行，所述溶剂比如二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、硝基苯、四甲基脲、二甲砜或其它能够溶解NCAs并且产生均相反应的惰性溶剂。
反应通过添加引发剂溶液而引发。有机胺是优选的引发剂。引发剂与所使用的总NCA的摩尔比在0.7％至5％的范围内。反应可以在任何适宜的温度进行，但是在0-50℃之间的温度是优选的。其它引发剂包括甲醇钠、叔丁醇钠、己胺、苯乙胺或过渡金属引发剂比如bbyNi(COD)、(Pme3)4Co。
附图简述
图1显示已经通过塞法戴克斯G25柱的共聚物-1 HBr的洗脱图。
图2显示已经通过塞法戴克斯G-50柱的共聚物-1乙酸盐的洗脱图。
下面的非限制性实施例举例说明本发明。
本发明的其它目的和特征将从下面结合附图考虑的详细描述中变得明显。然而，应当理解的是，附图只为说明目的而设计，并不作为本发明的范围的限定，本发明的范围应当由后附权利要求限定。应当进一步明白的是，附图不是必须按比例绘制的，除非另有说明，否则它们只是想从概念上说明此处描述的结构和程序。下列非限制性实施例举例说明本发明。
实施例1
用于N-羧酸酐的制备和纯化的一般步骤
在室温，将氨基酸和三光气悬浮在无水乙酸乙酯或四氢呋喃中。将所得混合物在50-60℃搅拌，直到获得均匀的溶液。向反应混合物中添加正己烷，以沉淀出所需的N-羧酸酐。将粗N-羧酸酐溶解在乙酸乙酯中，并且通过过滤移除所有未溶解的物质。向NCA乙酸乙酯溶液中添加正己烷，以进行NCA的缓慢结晶。重复结晶，以得到具有恒定熔点并且可水解氯的量低于0.05重量％的样品。
实施例2
完全保护的共聚物-1的制备
将0.870g的Ala-NCA、0.596g的Glu(OBzl)-NCA、1.620g的Lys(Z)-NCA和0.450g的Tyr(Bzl)-NCA溶解在40ml二噁烷中，并且向其中添加17ml在二噁烷中的二乙胺(5×10-4g/ml)。将反应混合物在室温搅拌48小时。在良好搅拌下，将反应混合物倾倒在800ml水中。将白色沉淀物过滤，并且随后用水和丙酮洗涤。在真空干燥之后，获得2.56g(91.3％收率)的完全保护的共聚物-1。
实施例3
共聚物-1 HBr的制备
将1.5g的被保护共聚物-1溶解在15ml的40％HBr/HOAc中，并且在30℃搅拌16小时。将所得反应混合物在真空下蒸馏，以移除HBr和乙酸。残留物用二氯甲烷洗涤5次(每次10ml)，然后用乙醚洗涤3次(每次10ml)，在真空干燥之后得到1.4g浅黄色粉末形式的粗共聚物-1 HBr盐。
将200mg粗共聚物-1 HBr溶解在4ml的1N乙酸中，将所得溶液装载在塞法戴克斯G25(Φ4.2×48cm)柱上，所述柱用1N乙酸平衡。收集到介于243～429ml的洗脱液(参见图1)，并且将其冻干，得到149mg的共聚物-1 HBr。
实施例4
共聚物-1 HOAc溶液的制备
将150mg共聚物-1 HBr溶解在3ml水中，并且在冰浴上冷却。向该溶液中，添加0.15ml的10％Na2CO3溶液(pH8～9)，然后通过添加0.2ml乙酸将溶液的pH调节到pH3～4，得到共聚物-1 HOAc溶液。
实施例5
共聚物-1乙酸盐的纯化
将3ml的共聚物HOAc溶液(50mg/ml，在1N HOAc中)装载在塞法戴克斯G50(Φ2.3×159cm)柱上，所述柱用1N乙酸平衡。收集到介于290～490ml(参见图2)之间的洗脱液，并且将其冻干，以41％的收率得到61.5mg的具有所需分子量分布的共聚物-1乙酸盐(共聚物-1编号200503 A)。
实施例6
产物分析：共聚物-1编号200503 A
6.1氨基酸组成分析
在110℃，将0.1mg共聚物-1(编号200503A)在2ml含苯酚的6N HCl中水解18小时。所得溶液用日立835氨基酸分析仪(HITACHI 835 AminoAcid Analyzer)分析。氨基酸摩尔比显示在表1中。将名为Copaxone的商购共聚物-1用作对照。
表1：共聚物-1的氨基酸组成
6.2Superdex 75 10/30GPC分析
共聚物-1(编号200503A)的分子量分布用Superdex 75HR 10/30进行分析，并且使用蛋白质作为Mw标记进行计算。流动相为含有0.15 M NaCl的0.05M PBS，pH为7.0，在230nm处检测。数据显示在表2中。将名为Copaxone的商购共聚物-1用作对照。
表2：共聚物-1(编号200503A)通过Superdex 75的GPC分析
| 样品 | MnDa | MwDa | MpDa | MW 2,000～20,000 Da的％ | MW＞40,000Da的％ |
| copaxone | 5851 | 14566 | 16046 | 68 | 2.05 |
| 编号200503A | 8291 | 14941 | 15965 | 73.7 | 0.96 |
因此，尽管已经显示、描述并指出了本发明的基本的新特征，如应用于其优选实施方案的，但是应当理解，在不背离本发明精神的情况下，本领域技术人员可以在所说明的设计(device)的形式和细节上以及在它们的操作上进行各种省略、代替和变化。例如，它确切意图是，以基本相同的方式发挥基本相同的功能从而实现相同结果的这些要素和/或方法步骤的所有组合都在本发明的范围之内。而且，应当认识到，与本发明的任何公开的形式或实施方案结合显示和/或描述的结构和/或要素和/或方法步骤都可以作为设计选择的一般素材结合在任何其它公开或描述或建议的形式或实施方案中。因此，如所指出的，本发明只由后附权利要求的范围进行限制。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1. 一种用于制备共聚物-1的方法，所述方法包括将丙氨酸、ε-N-R1-赖氨酸、O-R2-酪氨酸和γ-R3-谷氨酸的N-羧酸酐与引发剂在溶剂介质中反应，以制备出被保护共聚物-1；以及将所述被保护共聚物-1脱保护以制备出共聚物-1，其中所述保护基R1、R2 R3为可以在一个步骤中通过碱分裂、酸解、硫解、氢化或酶催化水解除去的有机基团。
2. 权利要求1的方法，其中R1、R2、R3为多于3个碳原子的烷基和/或芳族基团。
3. 权利要求1的方法，其中所述保护基R1选自：苄基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、α，α-二甲基3，5-二甲氧基苄基氧基、2-(4-联苯基)异丙氧基羰基、叔丁基氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、叔戊基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、邻-硝基苯基亚磺酰基、三苯甲基、9-芴基甲基氧基羰基、苯基乙酰基和焦谷氨酰基。
4. 权利要求1的方法，其中所述保护基R2选自：苄基、2，6-二氯苄基、2-溴苄基氧基羰基、叔丁基和2，4-二硝基苯基。
5. 权利要求1的方法，其中所述保护基R3选自：环己基酯、苄基酯、叔丁基酯、烯丙基酯、金刚烷基、9-芴基甲基。
6. 权利要求1的方法，其中所述共聚物-1是由丙氨酸、谷氨酸、赖氨酸和酪氨酸以L-Ala∶L-Glu∶L-Lys∶L-Tyr的摩尔比近似为0.427∶0.150∶0.327∶0.100构成的多肽的混合物，并且偏差可以变化约±10％。
7. 权利要求1的方法，其中所述引发剂为甲醇钠或叔丁醇钠。
8. 权利要求1的方法，其中所述引发剂为胺引发剂。
9. 权利要求8的方法，其中所述胺引发剂选自二乙胺、己胺和苯乙胺。
10. 权利要求1的方法，其中所述引发剂为过渡金属引发剂。
11. 权利要求10的方法，其中所述过渡金属引发剂为bbyNi(COD)或(Pme3)4Co。
12. 权利要求1的方法，其中所述聚合在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自：醚、二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、硝基苯、四甲基脲和二甲砜。
13. 权利要求1的方法，其中所述被保护共聚物-1由O-苄基-酪氨酸、丙氨酸、γ-苄基-谷氨酸和ε-N-苄基氧基羰基-赖氨酸的N-羧酸酐制备。
14. 权利要求1的方法，其中所述被保护共聚物-1由O-叔丁基-酪氨酸、丙氨酸、γ-叔丁基-谷氨酸和ε-N-叔丁基氧基羰基-赖氨酸的N-羧酸酐制备。
15. 权利要求13的方法，其中所述被保护共聚物-1是使用三光气、光气或双光气和引发剂，由O-苄基-酪氨酸、丙氨酸、γ-苄基-谷氨酸和ε-N-苄基氧基羰基-赖氨酸的混合物进行制备的。
16. 权利要求14的方法，其中所述被保护共聚物-1是使用三乙胺/三光气、光气或双光气和引发剂，由N-叔丁基氧基羰基保护的O-叔丁基-酪氨酸、丙氨酸、γ-叔丁基-谷氨酸和ε-N-叔丁基氧基羰基-赖氨酸的混合物进行制备的。
17. 权利要求1的方法，其中所述被保护共聚物-1的脱保护是通过与在冰醋酸中的溴化氢反应进行的。
18. 权利要求1的方法，其中所述被保护共聚物-1的脱保护是通过在乙酸、二噁烷或乙酸乙酯的溶剂介质中与三氟乙酸或氯化氢反应进行的。
19. 权利要求1的方法，其中所述溶剂介质为醚，而所述引发剂为二乙胺。
20. 权利要求1的方法，其中所述共聚物-1通过塞法戴克斯G25或塞法戴克斯G50进行纯化。
Claims (20)
1. 一种用于制备共聚物-1的方法，所述方法包括将丙氨酸、ε-N-R1-赖氨酸、O-R2-酪氨酸和γ-R3-谷氨酸的N-羧酸酐与引发剂在溶剂介质中反应，以制备出被保护共聚物-1；以及将所述被保护共聚物-1脱保护以制备出共聚物-1，其中所述保护基R1、R2 R3为可以通过碱分裂、酸解、硫解、氢化或酶催化水解除去的有机基团。
2. 权利要求1的方法，其中R1、R2、R3为多于3个碳原子的烷基和/或芳族基团。
3. 权利要求1的方法，其中所述保护基R1选自：苄基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、α，α-二甲基3，5-二甲氧基苄基氧基、2-(4-联苯基)异丙氧基羰基、叔丁基氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、叔戊基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、邻-硝基苯基亚磺酰基、三苯甲基、9-芴基甲基氧基羰基、苯基乙酰基和焦谷氨酰基。
4. 权利要求1的方法，其中所述保护基R2选自：苄基、2，6-二氯苄基、2-溴苄基氧基羰基、叔丁基和2，4-二硝基苯基。
5. 权利要求1的方法，其中所述保护基R3选自：环己基酯、苄基酯、叔丁基酯、烯丙基酯、金刚烷基、9-芴基甲基。
6. 权利要求1的方法，其中所述共聚物-1是由丙氨酸、谷氨酸、赖氨酸和酪氨酸以L-Ala∶L-Glu∶L-Lys∶L-Tyr的摩尔比近似为0.427∶0.150∶0.327∶0.100构成的多肽的混合物，并且偏差可以变化约±10％。
7. 权利要求1的方法，其中所述引发剂为甲醇钠或叔丁醇钠。
8. 权利要求1的方法，其中所述引发剂为胺引发剂。
9. 权利要求8的方法，其中所述胺引发剂选自二乙胺、己胺和苯乙胺。
10. 权利要求1的方法，其中所述引发剂为过渡金属引发剂。
11. 权利要求10的方法，其中所述过渡金属引发剂为bbyNi(COD)或(Pme3)4Co。
12. 权利要求1的方法，其中所述聚合在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自：醚、二噁烷、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、硝基苯、四甲基脲和二甲砜。
13. 权利要求1的方法，其中所述被保护共聚物-1由O-苄基-酪氨酸、丙氨酸、γ-苄基-谷氨酸和ε-N-苄基氧基羰基-赖氨酸的N-羧酸酐制备。
14. 权利要求1的方法，其中所述被保护共聚物-1由O-叔丁基-酪氨酸、丙氨酸、γ-叔丁基-谷氨酸和ε-N-叔丁基氧基羰基-赖氨酸的N-羧酸酐制备。
15. 权利要求13的方法，其中所述被保护共聚物-1是使用三光气、光气或双光气和引发剂，由O-苄基-酪氨酸、丙氨酸、γ-苄基-谷氨酸和ε-N-苄基氧基羰基-赖氨酸的混合物进行制备的。
16. 权利要求14的方法，其中所述被保护共聚物-1是使用三乙胺/三光气、光气或双光气和引发剂，由N-叔丁基氧基羰基保护的O-叔丁基-酪氨酸、丙氨酸、γ-叔丁基-谷氨酸和ε-N-叔丁基氧基羰基-赖氨酸的混合物进行制备的。
17. 权利要求1的方法，其中所述被保护共聚物-1的脱保护是通过与在冰醋酸中的溴化氢反应进行的。
18. 权利要求1的方法，其中所述被保护共聚物-1的脱保护是通过在乙酸、二噁烷或乙酸乙酯的溶剂介质中与三氟乙酸或氯化氢反应进行的。
19. 权利要求1的方法，其中所述溶剂介质为醚，而所述引发剂为二乙胺。
20. 权利要求1的方法，其中所述共聚物-1通过塞法戴克斯G25或塞法戴克斯G50进行纯化。
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