CN103980494A

CN103980494A - 一种具有抗肿瘤活性的多肽聚合物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN103980494A
Application number: CN201410160139.2A
Authority: CN
Inventors: 王浩; 乔增莹; 侯春园
Original assignee: National Center for Nanosccience and Technology China
Current assignee: National Center for Nanosccience and Technology China
Priority date: 2014-04-21
Filing date: 2014-04-21
Publication date: 2014-08-13
Anticipated expiration: 2034-04-21
Also published as: CN103980494B

Abstract

本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的多肽聚合物及其制备方法和应用。所述聚合物的结构如通式（I）所示：（I）；其中，R₁为-O-R₃-O-、-O-R₄-O-R₅-O-、-NH-R₇-NH-或-NH-R₈-O-R₉-O-R₁₀-NH-，其中R₃、R₄、R₅和R₆各自独立地为直链或支链的亚烷基，m的取值范围为2-22内的自然数，R₇为取代或未取代的亚烷基，R₈、R₉和R₁₀各自独立地为直链或支链的亚烷基；R₂为多肽链；n的取值范围为5以上的自然数。所述多肽聚合物可以同时具有靶向和治疗功能，并产生协同作用，比多肽小分子具有更高效的癌症治疗效果，同时具有更好的循环稳定性，可实现其体内应用。

Description

一种具有抗肿瘤活性的多肽聚合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及功能性多肽技术领域，尤其涉及一种具有抗肿瘤活性的多肽聚合物及其制备方法和应用。

背景技术

在癌症治疗中，目前传统的化疗手段都是利用一些小分子抗癌药物制剂，它在杀死肿瘤细胞的同时，对正常的组织细胞也会产生危害。因此，人们发展了大分子类给药系统，它们有助于提高抗癌药物选择性进入肿瘤组织的几率，减少化疗造成的副作用。但是，对于合成的高分子类药物载体，具有潜在的生物毒性及免疫排斥等问题。

同时，人们还发展了一类新型的功能性多肽类分子用于癌症治疗，使其具有生物相容性的同时能够高效抑制肿瘤细胞。但是，多肽类分子一般都具有较大的分子量及亲水性的特点，使之很难进入细胞，因此具有较低的生物可利用度。此外，由于体内多肽水解酶的存在，使其较容易被降解，稳定性较差，体内循环半衰期较短。

为克服以上缺点，我们通过共价键将不同功能的多肽（例如靶向、穿膜、定位及治疗等）进行连接，可以得到同时具有多种功能的多肽类聚合物。为了保持多肽的生物学功能，需要选择温和的反应方式。迈克尔加成是一类条件温和且高效的反应，后期的分离纯化简单。因此，我们采用迈克尔加成的方法对多肽进行聚合，最终得到具有高效抗癌效果的聚合物。另外，如果将荧光基团或造影剂引入多肽聚合物链段，可以实现癌症的检测和成像等。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的多肽聚合物及其制备方法和在制备治疗肿瘤的药物或制备肿瘤检测或成像的试剂中的应用。所述多肽聚合物可以同时具有靶向和治疗功能，并产生协同作用，比多肽小分子具有更高效的癌症治疗效果，同时具有更好的循环稳定性，可实现其体内应用。

为实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案：

在第一方面，本发明提供一种多肽聚合物，所述聚合物的结构如通式（I）所示：

其中，R₁为-O-R₃-O-、-O-R₄-O-R₅-O-、-NH-R₇-NH-或-NH-R₈-O-R₉-O-R₁₀-NH-，其中R₃、R₄、R₅和R₆各自独立地为直链或支链的亚烷基，m的取值范围为2-22内的自然数，R₇为取代或未取代的亚烷基，R₈、R₉和R₁₀各自独立地为直链或支链的亚烷基；

R₂为多肽链；

n的取值范围为5以上的自然数。

其中，m的取值范围可以是2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22。

作为本发明的优选方案，所述R₃、R₄、R₅和R₆各自独立地为2-8个碳原子的直链或支链的亚烷基，如2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链的亚烷基，例如亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基等，优选为2-6个碳原子的直链或支链的亚烷基。

作为本发明的优选方案，R₇为亚烷基或羟基取代的亚烷基。

优选地，R₇为1-8个碳原子的亚烷基或羟基取代的亚烷基，如1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的亚烷基，可以是直链或支链的亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基等，所述羟基取代可以是2-6个位点的取代，比如2、3、4、5或6个位点的取代，进一步优选为1-6个碳原子的亚烷基或羟基取代的亚烷基。

优选地，R₈、R₉和R₁₀各自独立地为1-8个碳原子的直链或支链的亚烷基，如1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链的亚烷基，例如亚甲基、

亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基等，

优选为1-6个碳原子的直链或支链的亚烷基。

优选地，R₈和R₁₀各自独立地为1-6个碳原子的直链的亚烷基，即亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基。

优选地，R₉为3-6个碳原子的支链的亚烷基，例如异亚丙基或异亚丁基等。

作为本发明的优选方案，所述n的取值范围为5-100内的自然数，例如5、6、7、8、10、12、15、20、25、28、32、40、50、70、88、94、96或98，优选为10-50内的自然数。

作为本发明的优选方案，所述R₁为

或其中p的取值范围为2-22内的自然数，例如p取值2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22。

作为本发明的优选方案，所述R₂为水溶性多肽链或脂溶性多肽链。

优选地，R₂包括肿瘤靶向肽链和肿瘤治疗肽链。R₂可以为一种多肽链，也可为两种或两种以上的多肽链，所述多肽链具有肿瘤靶向和/或肿瘤治疗功能，可以是水溶性和/或脂溶性的。

本发明中，R₂通过具有提供柔性连接基团和刺激响应性质的R₁基团连接形成聚合物。

在第二方面，本发明提供第一方面所述的多肽聚合物的制备方法，包括以下步骤：将多肽链中至少包含两个半胱氨酸残基的多肽分子溶液与结构式为（II）的分子溶液在反应器中混合均匀，在中性或碱性、通入惰性气体的密封体系中，任选地存在弱碱催化剂的情况下，于25-37℃温度条件下，恒温反应1-8天，得到所述多肽聚合物；

其中，R₁为-O-R₃-O-、-O-R₄-O-R₅-O-、-NH-R₇-NH-或-NH-R₈-O-R₉-O-R₁₀-NH-，其中R₃、R₄、R₅和R₆各自独立地为直链或支链的亚烷基，m的取值范围为2-22内的自然数，R₇为取代或未取代的亚烷基，R₈、R₉和R₁₀各自独立地为直链或支链的亚烷基。

其中，反应后，结构式（II）中的R₁基团即成为式（I）中的R₁基团，多肽链即成为式（I）中的R₂基团。

本发明基于迈克尔加成反应完成，具体到本发明即基于（II）中烯基与多肽分子中半胱氨酸残基的巯基的加成反应完成。本发明的多肽分子的多肽链中至少包含两个半胱氨酸残基，在仅有两个半胱氨酸残基的情况下会形成线状多肽聚合物，在有两个以上半胱氨酸残基的情况下会形成网状多肽聚合物。应当指出，式（I）所示的结构式不仅表示线状多肽聚合物也可表示网状多肽聚合物的结构式，虽然本发明优选的情况是线状多肽聚合物。还应当指出，本发明的反应机理是烯基与多肽分子中半胱氨酸残基的巯基的加成反应，与多肽分子的具体序列没有直接关系，虽然实施例示出了两种特定序列的多肽分子，但是其特定序列并不构成对本发明保护范围的限制。换句话说，本发明的多肽分子可以是具有至少包含两个半胱氨酸残基并具有肿瘤靶向和/或肿瘤治疗功能的任何多肽分子。

作为本发明的优选方案，所述多肽分子的多肽链中包含两个半胱氨酸残基。

优选地，反应体系为pH7.4的磷酸缓冲溶液。

优选地，反应体系中存在弱碱催化剂，所述弱碱催化剂选自三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠和磷酸氢二钾中的一种或至少两种的组合；所述组合典型但非限定性的实例比如：碳酸钠和碳酸钾的组合，碳酸钠和碳酸氢钠的组合，碳酸钾和碳酸氢钾的组合，磷酸氢二钠和磷酸氢二钾的组合，等等。

优选地，所述惰性气体为氮气、氦气、氖气或氩气，进一步优选为氮气。

优选地，恒温反应时间为2-5天，例如2天、2.5天、2.8天、3.2天、3.8天、4天、4.5天或4.8天，等等。

作为本发明的优选方案，所述反应后透析24-48小时，然后冷冻干燥，得到白色粉末状的多肽聚合物。

本发明提供分别使用水溶性和脂溶性多肽分子的典型但非限定性的制备多肽聚合物的实施例如下：

所述水溶性多肽聚合物可以采取以下方法进行制备：将水溶性多肽溶于水中，并置于反应容器中，加入pH7.4的磷酸缓冲溶液或弱碱催化剂，搅拌溶解后，加入式（II）所示的反应原料，密封体系，通入氮气15-30分钟，恒温25-37℃反应2-5天；将反应后的溶液加入透析袋中，透析24-48小时，冷冻干燥得到白色粉末状固体。

所述脂溶性多肽聚合物采取以下方法进行制备：将脂溶性多肽溶于二甲基亚砜中，并置于反应容器中，加入1当量的弱碱催化剂，搅拌溶解后，加入加入式（II）所示的反应原料，密封体系，通入氮气15-30分钟，恒温25-37℃反应2-5天；将反应后的溶液加入透析袋中，透析24-48小时，冷冻干燥得到白色粉末状固体。

其中，式（II）所示的反应原料，优选下列原料：乙二醇二丙烯酸酯、二乙二醇二丙烯酸酯、1,3-丁二醇二丙烯酸酯、1,4-丁二醇二丙烯酸酯、1,6-己二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯、1,6-己二醇乙氧酸二丙烯酸酯、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺、N,N’-(1,2-二羟乙烯)二丙烯酰胺或丙缩酮基乙二胺双丙烯酰胺。

在第三方面，本发明提供第一方面所述的多肽聚合物在制备治疗肿瘤的药物或制备肿瘤检测或成像的试剂中的应用。

在制备治疗肿瘤的药物的应用中，可以以所述多肽聚合物作为药物的活性成分，与任选地药学上可接受的载体制成可口服、注射或通过其它施用途径施用的药物组合物，用于肿瘤的治疗，由于多肽链具有肿瘤靶向和/或肿瘤治疗功能，能够将药物高效地递送至肿瘤发生部位，提高治疗的靶向性和对肿瘤的毒性，降低对正常组织的副作用。

在制备肿瘤检测或成像的试剂的应用中，可以将荧光基团或造影剂引入多肽聚合物链段，实现对肿瘤的检测或成像。

本发明的有益效果为：本发明的功能性多肽聚合物共价连接靶向和治疗功能性的多肽分子，所述多肽聚合物可以同时具有靶向和治疗功能，并产生协同作用，比多肽小分子具有更高效的癌症治疗效果，同时具有更好的循环稳定性，可实现其体内应用。本发明多肽聚合物的合成条件温和，后期分离纯化简单，可以最大限度地保留多肽链的活性，使多肽链可以有效地发挥其生物学功能，同时多肽聚合物本身具有较高的生物相容性。因此，本发明的多肽聚合物能够应用于生物医学领域，如制药、检测或成像等。

附图说明

图1是实施例中所用的多肽靶向肽CCGGGRGD的质谱图。

图2是实施例中所用的多肽靶向肽CCGGGRGD的高效液相色谱图。

图3是实施例中所用的多肽治疗肽CCGGGKLAKLAKKLAKLAK的质谱图。

图4是实施例中所用的多肽治疗肽CCGGGKLAKLAKKLAKLAK的高效液相色谱图。

图5是实施例1和实施例1中所用的不同比例游离多肽的细胞毒性实验结果，RGD代表靶向肽CCGGGRGD，后面的数字代表摩尔百分数，KLAK代表治疗肽CCGGGKLAKLAKKLAKLAK，后面的数字代表摩尔百分数。

图6是实施例1中所用的不同比例多肽聚合物的细胞毒性实验结果，RGD代表靶向肽CCGGGRGD，后面的数字代表摩尔百分数，KLAK代表治疗肽CCGGGKLAKLAKKLAKLAK，后面的数字代表摩尔百分数。

图7是实施例2中所用的不同比例多肽聚合物的细胞毒性实验结果，RGD代表靶向肽CCGGGRGD，后面的数字代表摩尔百分数，KLAK代表治疗肽CCGGGKLAKLAKKLAKLAK，后面的数字代表摩尔百分数。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。本领域技术人员将会理解，以下实施例仅为本发明的优选实施例，以便于更好地理解本发明，因而不应视为限定本发明的范围。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所用的实验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂厂商购买得到的。

本发明实施例中所用的靶向肽和治疗肽均为人工合成序列。图1和图2分别显示了实施例中所用的多肽靶向肽CCGGGRGD的质谱图和高效液相色谱图，其分子量为724，纯度为95.8%；图3和图4分别显示了实施例中所用的多肽治疗肽CCGGGKLAKLAKKLAKLAK的质谱图和高效液相色谱图，其分子量为1901，纯度为97.9%。因此，所述多肽纯度较高，不会发生氧化、二聚及环化等副反应，符合聚合反应要求。同时该两条多肽均既溶于水也溶于二甲基亚砜，可以制备亲水性多肽聚合物和疏水性多肽聚合物。

实施例1：以R₁结构为10个重复单元的聚乙二醇为例制备多肽聚合物

1、首先介绍多肽聚合物的合成方法：

将10mM（总量）多肽分子CCGGGRGD（靶向肽）和CCGGGKLAKLAKKLAKLAK（治疗肽）按不同摩尔比（100:0、90:10、80:20、70:30、60:40、50:50、40:60、30:70、20:80、10:90、0:100）溶于水中，并置于反应容器中，加入pH7.4的磷酸缓冲溶液2mL，搅拌溶解后，加入10mM分子量为575的聚乙二醇二丙烯酸酯，密封体系，通入氮气20分钟，恒温37℃反应3天；将反应后的溶液加入透析袋中，透析24小时，冷冻干燥得到白色粉末状固体。通过凝胶渗透色谱分析，靶向肽和治疗肽的摩尔比为10:90的聚合物分子量为38900，分散度为1.47。

2、多肽聚合物生物毒性测试：

将上述多肽聚合物溶于磷酸缓冲液（PBS溶液）中，用CCK-8测试方法评价多肽聚合物在U87细胞中的细胞毒性。将U87细胞（北京市肿瘤医院）接种在96孔板中，在5%的二氧化碳气氛中，恒温37℃，在DMEM（Invitrogen）中用10%的FBS（Invitrogen）培养24h。然后向每孔中加入10μL不同浓度的聚合物溶液，24h后进行CCK-8分析。细胞的细胞存活率按下面公式计算：细胞存活率(%)=(A_sample/A_control)×100%，A_sample和A_control分别代表样品的吸光度和参比的吸光度。每个实验重复三次，取平均值。图5为游离的多肽共培养的细胞的细胞存活率，图6为本实施例合成的多肽聚合物共培养的细胞的细胞存活率。由图5和图6可以看出，不同比例的功能性多肽聚合物相对于游离的多肽具有较高的细胞毒性，可见所述多肽聚合物能够有效杀死肿瘤细胞，具有较好的治疗癌症的效果。

实施例2：以R₁结构为亚甲基酰胺为例制备多肽聚合物

1、首先介绍多肽聚合物的合成方法：

将10mM（总量）多肽分子CCGGGRGD（靶向肽）和CCGGGKLAKLAKKLAKLAK（治疗肽）按不同摩尔比（100:0、90:10、80:20、70:30、60:40、50:50、40:60、30:70、20:80、90:10、0:100）溶于水中，并置于反应容器中，加入20mM碳酸氢钠，搅拌溶解后，加入10mM N,N’-亚甲基双丙烯酰胺，密封体系，通入氮气20分钟，恒温37℃反应3天；将反应后溶液加入透析袋中，透析24小时，冷冻干燥得到白色粉末状固体。通过凝胶渗透色谱分析，靶向肽和治疗肽的摩尔比为10:90的聚合物分子量为31200，分散度为1.58。

2、多肽聚合物生物毒性测试：

将上述多肽聚合物溶于磷酸缓冲液（PBS溶液）中，用CCK-8测试方法评价多肽聚合物在U87细胞中的细胞毒性。将U87细胞种在96孔板中，在5%的二氧化碳气氛中，恒温37℃，在DMEM（Invitrogen）中用10%的FBS（Invitrogen）培养24h。然后向每孔中加入10μL不同浓度的聚合物溶液，24h后进行CCK-8分析。细胞的细胞存活率按下面公式计算：细胞存活率(%)=(A_sample/A_control)×100%，A_sample和A_control分别代表样品的吸光度和参比的吸光度。每个实验重复三次，取平均值。图5为游离的多肽共培养的细胞的细胞存活率，图7为本实施例合成的多肽聚合物共培养的细胞的细胞存活率。由图5和图7中可以看出，不同比例的功能性多肽聚合物相对于游离的多肽具有较高的细胞毒性，可见所述多肽聚合物能够有效杀死肿瘤细胞，具有较好的治疗癌症的效果。

实施例3：以R₁结构为1,6-己二醇为例制备多肽聚合物

将10mM（总量）多肽分子CCGGGRGD（靶向肽）和CCGGGKLAKLAKKLAKLAK（治疗肽）按不同摩尔比溶于二甲基亚砜中，并置于反应容器中，加入20mM三乙胺，搅拌溶解后，加入10mM的1,6-己二醇二丙烯酸酯，密封体系，通入氮气20分钟，恒温30℃反应3天；将反应后溶液加入透析袋中，透析24小时，冷冻干燥得到白色粉末状固体。通过凝胶渗透色谱分析，靶向肽和治疗肽的摩尔比为10:90的聚合物分子量为35600，分散度为1.42。

实施例4：以R₁结构为丙缩酮基乙二胺为例制备多肽聚合物

将10mM（总量）多肽分子CCGGGRGD（靶向肽）和CCGGGKLAKLAKKLAKLAK（治疗肽）按不同摩尔比溶于二甲基亚砜中，并置于反应容器中，加入20mM三乙胺，搅拌溶解后，加入10mM的丙缩酮基乙二胺双丙烯酰胺，密封体系，通入氮气20分钟，恒温30℃反应3天；将反应后溶液加入透析袋中，透析24小时，冷冻干燥得到白色粉末状固体。通过凝胶渗透色谱分析，靶向肽和治疗肽的摩尔比为10:90的聚合物分子量为33600，分散度为1.61。

实施例5：以R₁结构为乙二醇为例制备多肽聚合物

将5mM多肽分子CCGGGRGD（靶向肽）和5mM多肽分子CCGGGKLAKLAKKLAKLAK（治疗肽）溶于二甲基亚砜中，并置于反应容器中，加入20mM三乙胺，搅拌溶解后，加入10mM的乙二醇二丙烯酸酯，密封体系，通入氮气20分钟，恒温30℃反应2天；将反应后溶液加入透析袋中，透析48小时，冷冻干燥得到白色粉末状固体。通过凝胶渗透色谱分析，聚合物分子量为27200，分散度为1.51。

实施例6：以R₁结构为二乙二醇为例制备多肽聚合物

将10mM多肽分子CCGGGRGD（靶向肽）和10mM多肽分子CCGGGKLAKLAKKLAKLAK（治疗肽）溶于二甲基亚砜中，并置于反应容器中，加入40mM三乙胺，搅拌溶解后，加入20mM的二乙二醇二丙烯酸酯，密封体系，通入氮气30分钟，恒温25℃反应5天；将反应后溶液加入透析袋中，透析36小时，冷冻干燥得到白色粉末状固体。通过凝胶渗透色谱分析，聚合物分子量为35800，分散度为1.71。

实施例7：以R₁结构为1,3-丁二醇为例制备多肽聚合物

将4mM多肽分子CCGGGRGD（靶向肽）和4mM多肽分子CCGGGKLAKLAKKLAKLAK（治疗肽）溶于二甲基亚砜中，并置于反应容器中，加入8mM三乙胺，搅拌溶解后，加入10mM1,3-丁二醇二丙烯酸酯，密封体系，通入氮气10分钟，恒温37℃反应2天；将反应后溶液加入透析袋中，透析28小时，冷冻干燥得到白色粉末状固体。通过凝胶渗透色谱分析，聚合物分子量为30500，分散度为1.53。

实施例8：以R₁结构为1,4-丁二醇为例制备多肽聚合物

将10mM多肽分子CCGGGRGD（靶向肽）和5mM多肽分子CCGGGKLAKLAKKLAKLAK（治疗肽）溶于二甲基亚砜中，并置于反应容器中，加入30mM三乙胺，搅拌溶解后，加入15mM1,4-丁二醇二丙烯酸酯，密封体系，通入氮气60分钟，恒温30℃反应4天；将反应后溶液加入透析袋中，透析32小时，冷冻干燥得到白色粉末状固体。通过凝胶渗透色谱分析，聚合物分子量为36800，分散度为1.67。

实施例9：以R₁结构为1,6-己二醇乙氧酸为例制备多肽聚合物

将5mM多肽分子CCGGGRGD（靶向肽）和10mM多肽分子CCGGGKLAKLAKKLAKLAK（治疗肽）溶于二甲基亚砜中，并置于反应容器中，加入30mM三乙胺，搅拌溶解后，加入15mM1,6-己二醇乙氧酸二丙烯酸酯，密封体系，通入氮气20分钟，恒温37℃反应2天；将反应后溶液加入透析袋中，透析28小时，冷冻干燥得到白色粉末状固体。通过凝胶渗透色谱分析，聚合物分子量为33800，分散度为1.62。

实施例10：以R₁结构为N,N’-(1,2-二羟乙烯)为例制备多肽聚合物

将10mM多肽分子CCGGGRGD（靶向肽）和10mM多肽分子CCGGGKLAKLAKKLAKLAK（治疗肽）溶于水中，并置于反应容器中，加入20mM磷酸氢二钠，搅拌溶解后，加入20mM N,N’-(1,2-二羟乙烯)二丙烯酰胺，密封体系，通入氮气10分钟，恒温37℃反应2天；将反应后溶液加入透析袋中，透析28小时，冷冻干燥得到白色粉末状固体。通过凝胶渗透色谱分析，聚合物分子量为33900，分散度为1.57。

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细特征以及详细方法，但本发明并不局限于上述详细特征以及详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细特征以及详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明选用组分的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims

1.一种多肽聚合物，所述聚合物的结构如通式（I）所示：

R₂为多肽链；

n的取值范围为5以上的自然数。

2.根据权利要求1所述的多肽聚合物，其特征在于，所述R₃、R₄、R₅和R₆各自独立地为2-8个碳原子的直链或支链的亚烷基，优选为2-6个碳原子的直链或支链的亚烷基。

3.根据权利要求1或2所述的多肽聚合物，其特征在于，R₇为亚烷基或羟基取代的亚烷基；

优选地，R₇为1-8个碳原子的亚烷基或羟基取代的亚烷基，进一步优选为1-6个碳原子的亚烷基或羟基取代的亚烷基；

优选地，R₈、R₉和R₁₀各自独立地为1-8个碳原子的直链或支链的亚烷基，优选为1-6个碳原子的直链或支链的亚烷基；

优选地，R₈和R₁₀各自独立地为1-6个碳原子的直链的亚烷基；

优选地，R₉为3-6个碳原子的支链的亚烷基。

4.根据权利要求1-3任一项所述的多肽聚合物，其特征在于，所述n的取值范围为5-100内的自然数，优选为10-50内的自然数。

5.根据权利要求1-4任一项所述的多肽聚合物，其特征在于，所述R₁为

或其中p的取值范围为2-22内的自然数。

6.根据权利要求1-5任一项所述的多肽聚合物，其特征在于，所述R₂为水溶性多肽链或脂溶性多肽链；

优选地，R₂包括肿瘤靶向肽链和肿瘤治疗肽链。

7.根据权利要求1-6任一项所述的多肽聚合物的制备方法，包括以下步骤：将多肽链中至少包含两个半胱氨酸残基的多肽分子溶液与结构式为的分子溶液在反应器中混合均匀，在中性或碱性、通入惰性气体的密封体系中，任选地存在弱碱催化剂的情况下，于25-37℃温度条件下，恒温反应1-8天，得到所述多肽聚合物；

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述多肽分子的多肽链中包含两个半胱氨酸残基；

优选地，反应体系为pH7.4的磷酸缓冲溶液；

优选地，反应体系中存在弱碱催化剂，所述弱碱催化剂选自三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠和磷酸氢二钾中的一种或至少两种的组合；

优选地，所述惰性气体为氮气、氦气、氖气或氩气，进一步优选为氮气；

优选地，恒温反应时间为2-5天。

9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述反应后透析24-48小时，然后冷冻干燥，得到白色粉末状的多肽聚合物。

10.如权利要求1-6任一项所述的多肽聚合物在制备治疗肿瘤的药物或制备肿瘤检测或成像的试剂中的应用。