KR101953982B1 - 화합물 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명을 통해서, 촉매를 이용한 아미노산 카르복시무수물계 화합물을 중합하는 단계를 포함하는 화합물의 제조방법을 제공할 수 있고, 상기 화합물의 제조방법을 통해서 상기 중합 반응의 속도를 개선할 수 있고, 분자량 분포도가 감소되고 상기 촉매와 결합된 구조를 갖는 화합물을 제공할 수 있다.

Description

화합물 및 이의 제조방법{COMPOUNDS AND METHOD OF PREPARING THE SAME}
본 발명은 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 바이오 분야에서 다양한 용도로 이용될 수 있는 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
고리형 또는 선형 구조를 가지는 화합물인 폴리펩타이드를 기반으로 한 하이브리드 재료는 배열 순서 통제, 기능 조정, 규칙적인 형태(예를 들면 나선형, 병풍 구조, 모퉁이형), 특수한 입체화학, 생체 적합성 및 생분해성 등의 특징을 나타내므로 많은 관심을 받고 있다. 이러한 폴리펩타이드(polypeptide) 화합물은 약물 전달, 인공 조직 및 이식 등의 나노바이오 기술, 생물학적 무기물 생성, 의료 진단이나 바이오 센서와 같은 콜로이드 화학 분석 분야에 많이 사용되고 있다.
고리형 펩타이드는 선형 펩타이드에 비해 입체 형태가 제한되어 독특한 특징을 가지고 있어 많은 관심을 받고 있다. 이러한 특징 중에는 새로운 교질 형태, 더 빠른 결정화 속도, 더 낮은 고유 점도, 그리고 더 높은 유리전이 온도와 녹는점 등이 있다. 또한, 고리형 펩타이드는 자기 조립을 위한 빌딩 블록의 특성을 보이며, 안정한 2차 구조, 비정상적으로 높은 열 안정성 및 잘 제어된 형태학적 특징을 가진 자기 조립된 펩타이드 나노 구조의 형성이 가능하다.
지금까지 펩타이드를 위한 다양한 방법이 개발되었지만 모든 방법에는 장단점이 존재한다. 예를 들면 펩타이드를 합성할 때 쓰이는 금속 촉매는 비특이성 독성을 일으키므로 생체 재료로 사용하기 위해 완전히 제거되어야 한다. 그리고 고진공 기술을 위해 복잡하고 고비용의 실험장비가 필요하며, 개시제로 사용되는 트리플루오로보란(trifluoroborane) 및 실라잔(silazane)은 수화 반응에 예민하다. 또한 번거로운 합성 과정이 필요하며 약 48 시간 이상의 긴 반응 시간은 합성을 실용적으로 하지 못하게 한다.
금속 촉매로 인한 문제와 부산물이 없는, α-아미노산 N-카르복시무수물의 개환 중합이 가장 많이 사용되고 있다. 하지만 이 펩타이드 합성방법에는 노멀 아민 메커니즘(normal amine mechanism)(NMR)과 활성화 단위체 메커니즘(activated monomer mechanism)(AMM) 2 가지 메커니즘이 공존한다. 이 두 가지 메커니즘이 서로 경쟁하여 중합 과정에 영향을 미치므로 분자량을 조절할 수 없을 뿐만 아니라 분자량 분포도 넓다. 이 뿐만 아니라, 합성에 3 일 이상의 시간을 소모하기 때문에, 분자량 분포 제어가 가능하고 합성 시간을 줄일 수 있는 방법이 필요하다. 종래에 펩타이드 고리화방법이 개발되었긴 하지만, 아미노산 20 개 미만인 저분자량의 펩타이드 고리화 반응에 관한 것이 대부분이었다. 따라서 보다 빠르고 높은 수율을 얻을 수 있는 거대 고리형 펩타이드 제조방법이 필요하다.
본 발명의 일 목적은 고리형 화합물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 합성 시간이 단축되고, 높은 수율 및 분자량 분포를조절할 수 있는 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 목적을 위한 화합물은 하기 화학식 1로 나타낸다.
[화학식 1]
Figure 112017070902651-pat00001
화학식 1에서, R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소(hydrogen) 원자, 탄소수 1 내지 20을 갖는 알킬기(alkyl group), 탄소수 3 내지 20을 갖는 사이클로알킬기(cycloalkyl group), 탄소수 3 내지 50을 갖는 에틸렌 글리콜기(ethyl glycol group), 탄소수 6 내지 20를 갖는 아릴기(arylic group) 또는 탄소수 5 내지 20를 갖는 사이클로알켄닐기(cycloalkenyl group)를 나타내고,
R′ 및 R″는 각각 독립적으로 R-A-(CH2)x-*를 나타내고, 이때, A는 단결합, 황 원자(-S-), 산소 원자(-O-), 질소 원자(-N-),
Figure 112017070902651-pat00002
,
Figure 112017070902651-pat00003
,
Figure 112017070902651-pat00004
,
Figure 112017070902651-pat00005
또는
Figure 112017070902651-pat00006
를 나타내고, R은 수소 원자, 할로겐(halogen) 원자, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기, 탄소수 6 내지 15를 갖는 아릴기, 카르보벤족시기(carbobenzoxy group), 트리플루오아세틸기(trifluoroacetyl group), 카르보닐기(carbonyl group), 트리페닐메틸기(triphenylmethyl group), 메톡시디페닐메틸기(methoxydiphenylmethyl group), 2,4,6-트리메톡시벤질기(2,4,6-trimethoxybenzyl group) 또는 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-설포닐기(2,2,4,6,7- pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl group)를 나타내며; 상기 x는 0 이상인 정수를 나타내고;
R1 내지 R4, R′ 및 R″각각의 수소 원자들은 독립적으로 할로겐 원자, 황(sulfur) 원자, 산소(oxygen) 원자, 히드록시기(hydroxy group), 아민기(amine group), 에테르기(ether group), 카르보닐기(carbonyl group), 알케닐기(alkenyl group), 알릴기(allyl group), 페닐기(phenyl group) 및 시아노기(cyano group) 중에서 선택된 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있고; n은 0 이상의 정수이며, m은 1 이상의 정수이다.
일 실시예에서 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 사이클로알킬기, 알킬기 또는 아릴기일 수 있다.
일 실시예에서 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 20을 갖는 알킬기 및 탄소수 6 내지 20을 갖는 사이클로알킬기일 수 있고, 상기 R3 및 R4는 수소 원자 일 수 있다.
본 발명의 다른 목적을 위한 화합물의 제조방법은 하기 화학식 2로 나타내는 촉매를 이용하여 α-아미노산 N-카르복시무수물을 중합하는 단계를 포함한다.
[화학식 2]
Figure 112017070902651-pat00007
화학식 2에서, R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 탄소수 1 내지 20을 갖는 알킬기, 탄소수 3 내지 20을 갖는 사이클로알킬, 탄소수 3 내지 50을 갖는 에틸렌 글리콜, 탄소수 6 내지 20를 갖는 아릴기 또는 탄소수 5 내지 20를 갖는 사이클로알켄닐기를 나타내고,
상기 알킬기, 사이클로알킬기, 아릴기 및 사이클로알케닐기 각각의 수소 원자들은 독립적으로 에테르기(ether group), 카르보닐기(carbonyl group), 알케닐기(alkenyl group), 알릴기(allyl group), 할로겐(halogen) 원자, 히드록시기(hydroxy group), 페닐기(phenyl group) 및 시아노기(cyano group)중에서 선택된 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있다.
일 실시예에서 상기 화학식 2로 나타내는 촉매에서 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 사이클로알킬기, 알킬기 또는 아릴기일 수 있다.
일 실시예에서 상기 화학식 2로 나타내는 촉매는 하기 화학식 2-1, 2-2, 2-3 또는 2-4로 나타내는 화합물 중에서 적어도 하나일 수 있다.
[화학식 2-1]
Figure 112017070902651-pat00008
[화학식 2-2]
Figure 112017070902651-pat00009
[화학식 2-3]
Figure 112017070902651-pat00010
[화학식 2-4]
Figure 112017070902651-pat00011
일 실시예에서 상기 α-아미노산 N-카르복시무수물은 하기 화학식 3으로 나타낼 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112017070902651-pat00012
화학식 3에서, 상기 A는 단결합, 수소 원자(-H), 황 원자(-S-), 산소 원자(-O-), 질소 원자(-N-),
Figure 112017070902651-pat00013
,
Figure 112017070902651-pat00014
,
Figure 112017070902651-pat00015
,
Figure 112017070902651-pat00016
또는
Figure 112017070902651-pat00017
로 나타낼 수 있고, 상기 R은 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기, 탄소수 6 내지 15를 갖는 아릴기, 카르보벤족시기, 트리플루오아세틸기, 카르보닐기, 트리페닐메틸기, 메톡시디페닐메틸기, 2,4,6-트리메톡시벤질기, 또는 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-설포닐기를 나타낼 수 있고, 상기 x는 0 이상인 정수이다.
일 실시예에서 상기 α-아미노산 N-카르복시무수물은 보호 또는 비보호된 글리신 N-카르복시무수물(L-glycine N-carboxyanhydride), L-알라닌 N-카르복시무수물(L-Alanine N-carboxyanhydride), L-페닐알라닌 N-카르복시무수물 (L-phenylalanine N-carboxyanhydride), L-발린 N-카르복시무수물(L-valine N-carboxyanhydride), L-류신 N-카르복시무수물(L-luecine N-carboxyanhydride), L-메티오닌 N-카르복시무수물(L-methlonine N-carboxyanhydride), L-이소류신 N-카르복시무수물(L-isoleucine N-carboxyanhydride), L-프롤린 N-카르복시무수물(L-proline N-carboxyanhydride), L-트립토판 N-카르복시무수물(L-tryptophan N-carboxyanhydride), L-세린 N-카르복시무수물(L-Serine N-carboxyanhydride), L-시스테인 N-카르복시무수물(L-Cysteine N-carboxyanhydride), L-아스파르트산 N-카르복시무수물(L-Aspartic acid N-carboxyanhydride), L-글루타메이트 N-카르복시무수물(L-Glutamate N-carboxyanhydride), L-리신 N-카르복시무수물(L-lysine N-carboxyanhydride), L-아르지닌 N-카르복시무수물(L-Arginine N-carboxyanhydride), L-히스티딘 N-카르복시무수물(L-Histidine N-carboxyanhydride), L-아스파라진 N-카르복시무수물(L-Asparagine N-carboxyanhydride), L-글루타민 N-카르복시무수물(L-glutamine N-carboxyanhydride), L-트레오닌 N-카르복시무수물(L-Threonine N-carboxyanhydride) 및 L-타이로신 N-카르복시무수물(L-Tyrosine N-carboxyanhydride)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
일 실시예에서 상기 α-아미노산 N-카르복시무수물은 하기 화학식 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J 또는 K로 나타내는 화합물 중에서 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.
[화학식 A]
Figure 112017070902651-pat00018
[화학식 B]
Figure 112017070902651-pat00019
[화학식 C]
Figure 112017070902651-pat00020
[화학식 D]
Figure 112017070902651-pat00021
[화학식 E]
Figure 112017070902651-pat00022
[화학식 F]
Figure 112017070902651-pat00023
[화학식 G]
Figure 112017070902651-pat00024
[화학식 H]
Figure 112017070902651-pat00025
[화학식 I]
Figure 112017070902651-pat00026
[화학식 J]
Figure 112017070902651-pat00027
[화학식 K]
Figure 112017070902651-pat00028
상기 Ra 내지 Rk는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기, 탄소수 6 내지 15를 갖는 아릴기, 카르보닐기, 카르보벤족시기, 트리플루오아세틸기, 트리페닐메틸기, 메톡시디페닐메틸기, 2,4,6-트리메톡시벤질기, 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-설포닐기를 나타낼 수 있다.
일 실시예에서 상기 중합하는 단계에서 유기 용매를 사용할 수 있다.
일 실시예에서 상기 유기용매는 디옥세인(dioxane), 디클로로메탄(dichloromethane), 트리클로로메탄(trichloromethane), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran), 메틸벤젠(methylbenzene), N,N-디메틸아세트아미드(N,N-dimethylacetamide), N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide), 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide), 톨루엔(toluene), 니트로벤젠(nitrobenzene) 및 N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone) 중에서 적어도 하나 이상을 포함할 수 있다.
일 실시예에서 상기 중합하는 단계는, 불활성 기체 분위기에서 수행할 수 있다.
일 실시예에서 상기 중합하는 단계 이후에, 상기 중합하는 단계에서 이용한 α-아미노산 N-카르복시무수물과 동일하거나 다른 구조의 α-아미노산 N-카르복시무수물을 첨가하여 반응시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 실시예에서 상기 화합물의 제조방법은 상기 화합물을 100 분 이내에 제조할 수 있다.
일 실시예에서 상기 화합물의 제조방법을 통해서 제조된 화합물은 다분산성 지수(PDI, polydispersity index)가 1.5 이하일 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적을 위한 화합물은 α-아미노산 N-카르복시무수물(α-Amino Acid N-carboxyanhydride)의 중합 반응에 하기 화학식 2로 나타내는 화합물을 촉매로 이용하여 형성한 폴리머 고리 구조에, 하기 화학식 2로 나타내는 화합물의 이미다졸(imidazole)이 상기 폴리머 고리 구조를 구성하는 탄소 원자를 공유하여 결합된 것이다.
[화학식 2]
Figure 112017070902651-pat00029
화학식 1에서, R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 탄소수 1 내지 20을 갖는 알킬기, 탄소수 3 내지 20을 갖는 사이클로알킬기, 탄소수 3 내지 50을 갖는 에틸렌 글리콜기, 탄소수 6 내지 20를 갖는 아릴기 또는 탄소수 5 내지 20를 갖는 사이클로알켄닐기를 나타내고,
상기 알킬기, 사이클로알킬기, 아릴기 및 사이클로알케닐기 각각의 수소 원자들은 독립적으로 할로겐 원자, 황 원자, 산소 원자, 히드록시기, 아민기, 에테르기, 카르보닐기, 알케닐기, 알릴기, 페닐기 및 시아노기 중에서 선택된 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있다.
일 실시예에서 상기 촉매는 하기 화학식 2-1, 2-2, 2-3 또는 2-4로 나타내는 화합물 중에 하나일 수 있다.
[화학식 2-1]
Figure 112017070902651-pat00030
[화학식 2-2]
Figure 112017070902651-pat00031
[화학식 2-3]
Figure 112017070902651-pat00032
[화학식 2-4]
Figure 112017070902651-pat00033
일 실시예에서 상기 α-아미노산 N-카르복시무수물은 하기 화학식 3으로 나타낼 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112017070902651-pat00034
화학식 3에서, 상기 A는 단결합, 황 원자(-S-), 산소 원자(-O-), 질소 원자(-N-),
Figure 112017070902651-pat00035
,
Figure 112017070902651-pat00036
,
Figure 112017070902651-pat00037
,
Figure 112017070902651-pat00038
또는
Figure 112017070902651-pat00039
로 나타내고, 상기 R은 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기, 탄소수 6 내지 15를 갖는 아릴기, 카르보벤족시기, 트리플루오아세틸기, 카르보닐기, 트리페닐메틸기, 메톡시디페닐메틸기, 2,4,6-트리메톡시벤질기 또는 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-설포닐기를 나타내며, 상기 x는 0 이상인 정수를 나타낸다.
일 실시예에서 상기 α-아미노산 N-카르복시무수물은 보호 또는 비보호된 글리신 N-카르복시무수물, L-알라닌 N-카르복시무수물, L-페닐알라닌 N-카르복시무수물, L-발린 N-카르복시무수물, L-류신 N-카르복시무수물, L-메티오닌 N-카르복시무수물, L-이소류신 N-카르복시무수물, L-프롤린 N-카르복시무수물, L-트립토판 N-카르복시무수물, L-세린 N-카르복시무수물, L-시스테인 N-카르복시무수물, L-아스파르트산 N-카르복시무수물, L-글루타메이트 N-카르복시무수물, L-리신 N-카르복시무수물, L-아르지닌 N-카르복시무수물, L-히스티딘 N-카르복시무수물, L-아스파라진 N-카르복시무수물, L-글루타민 N-카르복시무수물, L-트레오닌 N-카르복시무수물 및 L-타이로신 N-카르복시무수물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
일 실시예에서 상기 α-아미노산 N-카르복시무수물은 하기 화학식 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J 또는 K로 나타내는 화합물 중에서 적어도 어느 하나일 수 있다.
[화학식 A]
Figure 112017070902651-pat00040
[화학식 B]
Figure 112017070902651-pat00041
[화학식 C]
Figure 112017070902651-pat00042
[화학식 D]
Figure 112017070902651-pat00043
[화학식 E]
Figure 112017070902651-pat00044
[화학식 F]
Figure 112017070902651-pat00045
[화학식 G]
Figure 112017070902651-pat00046
[화학식 H]
Figure 112017070902651-pat00047
[화학식 I]
Figure 112017070902651-pat00048
[화학식 J]
Figure 112017070902651-pat00049
[화학식 K]
Figure 112017070902651-pat00050
상기 Ra 내지 Rk는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기, 탄소수 6 내지 15를 갖는 아릴기, 카르보벤족시기, 트리플루오아세틸기, 카르보닐기, 트리페닐메틸기, 메톡시디페닐메틸기, 2,4,6-트리메톡시벤질기 또는 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-설포닐기를 나타낸다.
본 발명을 통해서, 촉매를 포함하는 고리형 화합물을 제공할 수 있고, 종래의 약 3 일 이상 걸리던 합성 시간을 약 100 분 이하로 단축시키고, 높은 수율 및 분자량 제어가 가능한 고리형 화합물의 제조방법을 제공할 수 있다.
도 1 내지 도 9는 본 발명의 실시예들에 따른 화합물들의 분석 결과들을 나타낸 도면들이다.
이하, 본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로서 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 1로 나타낸다.
[화학식 1]
Figure 112017070902651-pat00051
화학식 1에서, R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소(hydrogen) 원자, 탄소수 1 내지 20을 갖는 알킬기(alkyl group), 탄소수 3 내지 20을 갖는 사이클로알킬기(cycloalkyl group), 탄소수 3 내지 50을 갖는 에틸렌 글리콜기(ethyl glycol group), 탄소수 6 내지 20를 갖는 아릴기(arylic group) 또는 탄소수 5 내지 20를 갖는 사이클로알켄닐기(cycloalkenyl group)를 나타내고,
R′ 및 R″는 각각 독립적으로 R-A-(CH2)x-*를 나타내고, 이때, A는 단결합, 황 원자(-S-), 산소 원자(-O-), 질소 원자(-N-),
Figure 112017070902651-pat00052
,
Figure 112017070902651-pat00053
,
Figure 112017070902651-pat00054
,
Figure 112017070902651-pat00055
또는
Figure 112017070902651-pat00056
를 나타내고, R은 수소 원자, 할로겐(halogen) 원자, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기, 탄소수 6 내지 15를 갖는 아릴기, 카르보벤족시기(carbobenzoxy group), 트리플루오아세틸기(trifluoroacetyl group), 카르보닐기(carbonyl group), 트리페닐메틸기(triphenylmethyl group), 메톡시디페닐메틸기(methoxydiphenylmethyl group), 2,4,6-트리메톡시벤질기(2,4,6-trimethoxybenzyl group) 또는 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-설포닐기(2,2,4,6,7- pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl group)를 나타내며; 상기 x는 0 이상인 정수를 나타내고;
R1 내지 R4, R′ 및 R″각각의 수소 원자들은 독립적으로 할로겐 원자, 황(sulfur) 원자, 산소(oxygen) 원자, 히드록시기(hydroxy group), 아민기(amine group), 에테르기(ether group), 카르보닐기(carbonyl group), 알케닐기(alkenyl group), 알릴기(allyl group), 페닐기(phenyl group) 및 시아노기(cyano group) 중에서 선택된 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있고; n은 0 이상의 정수이며, m은 1 이상의 정수이다.
상기 알킬기는 선형(linear) 또는 분지된(branched) 구조의 포화 탄화수소로부터 유도된 작용기로 정의된다. 예를 들어 알킬기의 구체적인 예로서는 메틸기(methyl group), 에틸기(ethyl group), n-프로필기(n-propyl group), 이소프로필기(iso-propyl group), n-부틸기(normal-butyl group), sec-부틸기(sec-butyl group), t-부틸기(tert-butyl group), n-펜틸기(n-pentyl group), n-옥틸기(n-octyl group), n-데실기(n-decyl group), n-헥사데실기(n-hexadecyl group), 시클로프로필기(cyclopropyl group), 시클로펜틸기(cyclopentyl group), 시클로헥실기(cyclohexyl group), 비닐기(vinyl group), 알릴기(allyl group), 2-부테닐기(2-butenyl group), 3-펜테닐기(3-pentenyl group), 프로파질기(propargyl group), 3-펜티닐기(3-pentynyl group) 등을 들 수 있다.
상기 사이클로 알킬기는 포화된 탄화수소, 즉 탄소-탄소 단일 결합으로만 이루어진 고리 형태의 치환기를 나타낸다. 구체적인 예로서, 사이클로프로페인(cyclopropane), 사이클로뷰테인(cyclobutane), 사이클로펜테인(cyclopentane), 사이클로헥세인(cyclohexane) 등을 들 수 있다.
상기 아릴기는 방향족 탄화수소로부터 유도된 1가의 치환기로 정의된다. 상기 아릴기의 구체적인 예로서는, 페닐기, 나프틸기(naphtyl group), 안트라세닐기(anthracenyl group), 페난트릴기(phenanathryl group), 나프타세닐기(naphthacenyl group), 피레닐기(pyrenyl group), 톨릴기(tolyl group), 바이페닐기(biphenylyl group), 터페닐기(terphenyl group), 크리세닐기(chrycenyl group), 스피로바이플루오렌-일기(spirobifluorene-yl group), 플루오로안텐일기(fluoranthene-yl group), 플루오레닐기(fluorenyl group),
Figure 112017070902651-pat00057
,
Figure 112017070902651-pat00058
, 인데닐기(indenyl group), 아줄레닐기(azulenyl group), 헵타레닐기(heptalenyl group), 페날레닐기(phenalenyl group), 페난트레닐기(phenanthrenyl group) 등을 들 수 있다.
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 사이클로알킬기, 알킬기 또는 아릴기일 수 있다.
예를들어 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기 및 탄소수 6 내지 10을 갖는 사이클로알킬기일 수 있고, 상기 R3 및 R4는 수소 원자 일 수 있다.
상기 본 발명의 화합물은 고리형 구조를 가질 수 있으며 상기 화합물은 거대 고리형 화합물일 수 있고, 예를들어 고리형 폴리펩타이드(cyclic polypeptide), 블록(block) 고리형 폴리펩타이드 또는 거대고리형 폴리펩타이드(macrocyclic polypeptide) 일 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조방법은 하기 화학식 2로 나타내는 촉매를 이용하여 α-아미노산 N-카르복시무수물(α-Amino Acid N-carboxyanhydride)을 중합하는 단계를 포함한다.
[화학식 2]
Figure 112017070902651-pat00059
화학식 1에서, R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 탄소수 1 내지 20을 갖는 알킬기, 탄소수 3 내지 20을 갖는 사이클로알킬기, 탄소수 3 내지 50을 갖는 에틸렌 글리콜기, 탄소수 6 내지 20를 갖는 아릴기 또는 탄소수 5 내지 20를 갖는 사이클로알켄닐기를 나타내고, 상기 알킬기, 사이클로알킬기, 아릴기 및 사이클로알케닐기 각각의 수소 원자들은 독립적으로 에테르기, 카르보닐기, 알케닐기, 알릴기, 할로겐 원자, 히드록시기, 페닐기 및 시아노기 중에서 선택된 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조방법에 사용되는 상기 촉매는 N-헤테로 고리 카르벤(N-heterocyclic carbene)을 포함할 수 있다. 상기 N-헤테로 고리 카르벤은 이미다졸(imidazole)일 수 있고, 상기 이미다졸은 공기 중에서 안정한 상태인 염의 형태로 존재할 수 있다. 예를들어 상기 촉매는 이미다졸리움 탄산염(imidazolium carbonate)일 수 있다.
상기 촉매는 개환 중합(ring-opening polymerization) 또는 리빙 중합(living polymerization)의 촉매로 사용될 수 있다.
상기 N-헤테로 고리 카르벤은 높은 친핵성을 나타내므로, 개환 중합이 진행되는 동안 사슬이 끊기는 사슬 이동 반응이나 종결 반응과 같은 부반응이 발생 할 수 있는 시간이 부족하여 이를 효과적으로 방지할 수 있다.
상기 화합물은 α-아미노산 N-카르복시무수물을 포함할 수 있다. 상기 α-아미노산 N-카르복시무수물은 리빙 특성을 가지고 있으므로 분자량을 단량체, 개시제 및 촉매의 비율로 조절 할 수 있다. 상기 α-아미노산 N-카르복시무수물은 약 20 가지 이상의 보호된 또는 비보호된 아미노산 카르복시무수물일 수 있다.
상기 화학식 2로 나타내는 촉매에서 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 상기 치환기로 치환 또는 비치환된 사이클로알킬기, 알킬기 또는 아릴기일 수 있다.
상기 화학식 2로 나타내는 촉매는 하기 화학식 2-1, 2-2, 2-3 또는 2-4로 나타내는 화합물 중에서 적어도 하나일 수 있다.
[화학식 2-1]
Figure 112017070902651-pat00060
[화학식 2-2]
Figure 112017070902651-pat00061
[화학식 2-3]
Figure 112017070902651-pat00062
[화학식 2-4]
Figure 112017070902651-pat00063
상기 α-아미노산 N-카르복시무수물은 하기 화학식 3으로 나타낼 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112017070902651-pat00064
화학식 3에서, 상기 A는 단결합, 황 원자, 산소 원자, 질소 원자,
Figure 112017070902651-pat00065
,
Figure 112017070902651-pat00066
,
Figure 112017070902651-pat00067
,
Figure 112017070902651-pat00068
또는
Figure 112017070902651-pat00069
를 나타낼 수 있고, 상기 R은 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기, 탄소수 6 내지 15를 갖는 아릴기, 카르보벤족시기, 트리플루오아세틸기, 카르보닐기, 트리페닐메틸기, 메톡시디페닐메틸기, 2,4,6-트리메톡시벤질기 또는 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-설포닐기를 나타낼 수 있고, 상기 x는 0 이상인 정수이다.
상기 α-아미노산 N-카르복시무수물은 보호 또는 비보호된, 글리신 N-카르복시무수물(L-glycine N-carboxyanhydride), L-알라닌 N-카르복시무수물(L-Alanine N-carboxyanhydride), L-페닐알라닌 N-카르복시무수물 (L-phenylalanine N-carboxyanhydride), L-발린 N-카르복시무수물(L-valine N-carboxyanhydride), L-류신 N-카르복시무수물(L-luecine N-carboxyanhydride), L-메티오닌 N-카르복시무수물(L-methlonine N-carboxyanhydride), L-이소류신 N-카르복시무수물(L-isoleucine N-carboxyanhydride), L-프롤린 N-카르복시무수물(L-proline N-carboxyanhydride), L-트립토판 N-카르복시무수물(L-tryptophan N-carboxyanhydride), L-세린 N-카르복시무수물(L-Serine N-carboxyanhydride), L-시스테인 N-카르복시무수물(L-Cysteine N-carboxyanhydride), L-아스파르트산 N-카르복시무수물(L-Aspartic acid N-carboxyanhydride), L-글루타메이트 N-카르복시무수물(L-Glutamate N-carboxyanhydride), L-리신 N-카르복시무수물(L-lysine N-carboxyanhydride), L-아르지닌 N-카르복시무수물(L-Arginine N-carboxyanhydride), L-히스티딘 N-카르복시무수물(L-Histidine N-carboxyanhydride), L-아스파라진 N-카르복시무수물(L-Asparagine N-carboxyanhydride), L-글루타민 N-카르복시무수물(L-glutamine N-carboxyanhydride), L-트레오닌 N-카르복시무수물(L-Threonine N-carboxyanhydride) 및 L-타이로신 N-카르복시무수물(L-Tyrosine N-carboxyanhydride)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
예를 들어 상기 비보호된 α-아미노산 N-카르복시무수물은 L-글리신 N-카르복시무수물, L-알라닌 N-카르복시무수물, L-페닐알라닌 N-카르복시무수물, L-발린 N-카르복시무수물, L-류신 N-카르복시무수물, L-메티오닌 N-카르복시무수물, L-이소류신 N-카르복시무수물, L-프롤린 N-카르복시무수물 또는 L-트립토판 N-카르복시무수물 일 수 있으며, 상기 보호된 α-아미노산 N-카르복시무수물은 보호된 L-세린 N-카르복시무수물, 보호된 L-시스테인 N-카르복시무수물, 보호된 L-아스파르트산 N-카르복시무수물, 보호된 L-글루타메이트 N-카르복시무수물, 보호된 L-리신 N-카르복시무수물, 보호된 L-아르지닌 N-카르복시무수물, 보호된 L-히스티딘 N-카르복시무수물, 보호된 L-아스파라진 N-카르복시무수물, 보호된 L-글루타민 N-카르복시무수물, 보호된 L-트레오닌 N-카르복시무수물 또는 보호된 L-타이로신 N-카르복시무수물일 수 있다.
상기 α-아미노산 N-카르복시무수물은 하기 화학식 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J 또는 K로 나타내는 화합물 중에서 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.
[화학식 A]
Figure 112017070902651-pat00070
[화학식 B]
Figure 112017070902651-pat00071
[화학식 C]
Figure 112017070902651-pat00072
[화학식 D]
Figure 112017070902651-pat00073
[화학식 E]
Figure 112017070902651-pat00074
[화학식 F]
Figure 112017070902651-pat00075
[화학식 G]
Figure 112017070902651-pat00076
[화학식 H]
Figure 112017070902651-pat00077
[화학식 I]
Figure 112017070902651-pat00078
[화학식 J]
Figure 112017070902651-pat00079
[화학식 K]
Figure 112017070902651-pat00080
상기 Ra 내지 Rk는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기, 탄소수 6 내지 15를 갖는 아릴기, 카르보닐기, 카르보벤족시기, 트리플루오아세틸기, 트리페닐메틸기, 메톡시디페닐메틸기, 2,4,6-트리메톡시벤질기 또는 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-설포닐기를 나타낼 수 있다.
상기 보호된 L-세린 N-카르복시무수물은 상기 화학식 A로 나타낼 수 있다. 상기 화학식 A에서 Ra은 메틸기, 에틸기, 벤질기(benzyl group) 또는 tert-부틸기(tert-butyl group), 알릴기, 할로겐 원자 중에 하나 이상으로 치환된 벤질기 등 일 수 있다.
상기 보호된 L-시스테인 N-카르복시무수물은 상기 화학식 B로 나타낼 수 있다. 상기 화학식 B에서 Rb은 벤질기, tert-부틸기 또는 4-메틸 벤질기(4-methyl benzyl) 등 일 수 있다.
상기 보호된 L-아스파르트산 N-카르복시무수물은 상기 화학식 C로 나타낼 수 있다. 상기 화학식 C에서 Rc은 메틸기, 에틸기, 벤질기 또는 tert-부틸기, 알릴기, 할로겐 원자 중에 하나 이상으로 치환된 벤질기 등 일 수 있다.
상기 보호된 L-글루타메이트 N-카르복시무수물은 상기 화학식 D로 나타낼 수 있다. 상기 화학식 D에서 Rd은 메틸기, 에틸기, 벤질기 또는 tert-부틸기, 알릴기, 할로겐 원자 중에 하나 이상으로 치환된 벤질기 등 일 수 있다.
상기 보호된 L-리신 N-카르복시무수물은 상기 화학식 E로 나타낼 수 있다. 상기 화학식 E에서 Re은 카르보벤족시기, 트리플루오아세틸기, t-부틸옥시 카르보닐기 또는 알리옥시카르보닐기 등 일 수 있다.
상기 보호된 L-아르지닌 N-카르복시무수물을 상기 화학식 F로 나타낼 수 있다. 상기 화학식 F에서 Rf은 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-설포닐기 또는 알리옥시카르보닐기 등 일 수 있다.
상기 보호된 L-히스티딘 N-카르복시무수물은 상기 화학식 G로 나타낼 수 있다. 상기 화학식 G에서 Rg은 벤질기 또는 t-부틸옥시 카르보닐기 등 일 수 있다.
상기 보호된 L-아스파라진 N-카르복시무수물은 상기 화학식 H로 나타낼 수 있다. 상기 화학식 H에서 Rh은 트리페닐메틸기, 2,4,6-트리메톡시벤질기, 메톡시디페닐메틸기 또는 알리옥시카르보닐기 등 일 수 있다.
상기 보호된 L-글루타민 N-카르복시무수물은 상기 화학식 I로 나타낼 수 있다. 상기 화학식 I에서 Ri은 트리페닐메틸기, 2,4,6-트리메톡시벤질기, 메톡시디페닐메틸기 또는 알리옥시카르보닐기 등 일 수 있다.
상기 보호된 L-트레오닌 N-카르복시무수물을 상기 화학식 J로 나타낼 수 있다. 상기 화학식 J에서 Rj은 메틸기, 에틸기, 벤질기 또는 tert-부틸기, 알릴기, 할로겐 원자 중에 하나 이상으로 치환된 벤질기 등 일 수 있다.
상기 보호된 L-타이로신 N-카르복시무수물은 상기 화학식 K로 나타낼 수 있다. 상기 화학식 K에서 Rk은 메틸기, 에틸기, 벤질기 또는 tert-부틸기, 알릴기, 할로겐 원자 중에 하나 이상으로 치환된 벤질 등 일 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조방법의 상기 중합하는 단계에서 유기 용매를 사용할 수 있다. 상기 유기 용매는 디옥세인(dioxane), 디클로로메탄(dichloromethane), 트리클로로메탄(trichloromethane), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran), 메틸벤젠(methylbenzene), N,N-디메틸아세트아미드(N,N-dimethylacetamide), N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide), 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide), 톨루엔(toluene), 니트로벤젠(nitrobenzene) 및 N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone) 중에서 적어도 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어 상기 유기 용매는 단독으로 또는 두 가지 이상이 조합되어 이용 될 수 있고, 예를들어 디메틸포름아미드를 단독으로 사용할 수 있다.
상기 중합하는 단계는, 불활성 기체 분위기에서 수행할 수 있다. 예를들어 상기 불활성 기체는 아르곤(argon) 또는 질소(nitrogen) 가스일 수 있고, 두 가지를 조합하여 사용할 수 있다.
상기 중합하는 단계 이후에, 상기 중합하는 단계에서 이용한 α-아미노산 N-카르복시무수물과 동일하거나 다른 구조의 α-아미노산 N-카르복시무수물을 첨가하여 반응시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 중합하는 단계 이후에 더 첨가하는α-아미노산 N-카르복시무수물은 상기 중합하는 단계에서 사용된 α-아미노산 N-카르복시무수물과 동일하지 않은 α-아미노산 N-카르복시무수물일 수 있다.
상기 화합물의 제조방법은 화합물을 100 분 이내에 제조할 수 있다.
이때 화합물을 제조하는 전체 공정이 100 분 이내에 수행되는 것을 의미하며, 상기 화합물의 제조방법은 예를들어 약 5 분 내지 100 분 동안 수행될 수 있다. 상기 본 발명의 화합물의 제조방법을 통해 제조된 화합물은 펩타이드 결합을 포함할 수 있고, 상기 화합물은 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물의 제조방법을 통해서 고리형 폴리펩타이드를 제조할 수 있고, 종래의 약 3 일 이상 걸리던 고리형 폴리펩타이드 화합물의 중합 시간을 약 5분 내지 100 분 이하로 단축시킬 수 있고, 중합 시간이 단축되므로 생성되는 화합물의 분자량 분포가 좁아져 우수한 물성을 나타낼 수 있다.
상기 본 발명의 화합물의 제조방법을 통해서 제조된 화합물은 다분산성 지수(PDI, polydispersity index)가 약 1.5 이하일 수 있다. 다분산성은 고분자 화합물의 분자 특성이 불균일한 것을 의미하며, 대표적인 것이 분자량 분포이고, 단분산성의 대응어이다. 예를들어 상기 화합물의 다분산성 지수는 약 1.3 이하 일 수 있다. PDI 값이 1에 가까울수록 단분산(monodisperse)을 나타내고 1 보다 크면 다분산(polydisperse)을 나타낸다. 따라서, 고분자의 PDI 값이 1에 가까울수록 분자량 분포가 좁은 것을 의미하고, 우수한 물성을 나타낸다고 할 수 있다.
본 발명의 상기 중합하는 단계에서 상기 촉매 1 몰에 대해 상기 아미노산 무수물의 몰 비는 약 5 내지 2000 몰 또는 약 5 내지 800 몰 일 수 있다. 바람직하게는, 약 10 내지 500일 수 있다. 상기 중합을 통해서 제조된 화합물은 하기의 화학식 4로 나타낼 수 있다. 이 때, n′은 1 이상의 정수이다.
[화학식 4]
Figure 112017070902651-pat00081
상기 중합하는 단계는 하기의 반응식 1로 나타낼 수 있다. 이 때, n′은 1 이상의 정수를 의미한다.
[반응식 1]
Figure 112017070902651-pat00082
화학식 4로 나타내는 화합물을 제조하기 위해서는 질소 대기하에서 α-아미노산 N-카르복시무수물을 유기용매에 용해시켜 혼합 용액을 형성한다. 그런 다음 상기 혼합 용액에 촉매를 첨가하고 중합하면 화학식 4로 나타내는 화합물을 얻을 수 있다.
상기 중합하는 단계에서 개시제를 첨가하면 고리형 구조가 아닌 선형 구조를 갖는 화합물을 제조할 수 있고, 개시제를 사용하는 반응은 하기의 반응식 2로 나타낼 수 있다. 이 때, n′은 1 이상의 정수이다.
[반응식 2]
Figure 112017070902651-pat00083
상기 선형 구조를 갖는 화합물을 제조하기 위해서는, 질소 대기하에서 α-아미노산 N-카르복시무수물을 유기용매에 용해시켜 혼합용액을 형성한다. 그런 다음 상기 혼합용액에 개시제 및 촉매를 첨가하고 중합하면 선형 구조를 갖는 화합물을 얻을 수 있다.
상기 촉매, 개시제 및 α-아미노산 N-카르복시무수물의 비율은, 상기 촉매 1 몰을 기준으로 개시제 몰 비는 0.2 내지 10 일 수 있고, α-아미노산 N-카르복시무수물 몰 비는 2 내지 10000 일 수 있다. 예를 들어 상기 촉매 1 몰에 대해 개시제 몰 비는 0.5 내지 2 일 수 있고, α-아미노산 N-카르복시무수물 몰 비는 10 내지 200일 수 있다.
상기 개시제로 1 차 아민을 사용할 수 있다. 예를들어 상기 개시제로 n-부틸아민(n-butylamine), n-아밀아민(n-amylamine), n-헥실아민(n-hexylamine), 디에틸아민(diethylamine), 트리에틸아민(triethylamine), 이미다졸(imidazole), 헥사메틸디실라잔(hexamethyl-disilazane), 페닐아민(phenylamine), 벤질아민(benzylamine), 벤질에틸아민(benzylethylamine), 포스파티질에탄올아민(phosphatidylethanolamine), (트리메틸실릴)메탄아민((trimethylsilyl)methanamine), (트리메톡시실릴)메탄아민((trimethoxysilyl)methanamine)과 같은 실라잔 파생물(silazane derivatives), 아민 트리플루오로보란(amine trifluoroborane), 아민 히드로클로라이드(amine hydrochlorides), 스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine), 모노 메톡시 폴리에틸렌 글리콜 아민(mono methoxy polyethylene glycol amine) 및 메크로이니시에이터(macroinitiator) 중에서 적어도 하나 이상을 선택하여 사용할 수 있다.
상기 중합하는 단계 이후에 α-아미노산 N-카르복시무수물을 더 첨가하여 중합하는 단계는 하기의 반응식 3으로 나타낼 수 있다. 이 때, n′은 1 이상의 정수이고, m은 1 이상의 정수이다.
[반응식 3]
Figure 112017070902651-pat00084
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상기 중합하는 단계, 이 후에 α-아미노산 N-카르복시무수물을 더 첨가하여 중합하는 단계에서는, 상기 중합하는 단계에서 제조된 화합물에 α-아미노산 N-카르복시무수물을 더 첨가하고 중합시킬 수 있다. 상기 α-아미노산 N-카르복시무수물은 상기 제 1단계에서 사용된 것과 동일하지 않은 α-아미노산 N-카르복시무수물을 사용하여 중합 할 수 있다. 상기 중합하는 단계 이후에 α-아미노산 N-카르복시무수물을 더 첨가하여 중합하는 단계는 약 10 내지 50 ℃의 온도에서 수행할 수 있고, 예를 들어 실온에서 수행할 수 있다. 상기 중합하는 단계 이후에 α-아미노산 N-카르복시무수물을 더 첨가하여 중합하는 단계는 약 5 내지 100 분 동안 수행할 수 있다.
상기 중합하는 단계에서 개시제를 사용하는 경우 선형 구조를 갖는 화합물이 제조되고, 이어서 상기 중합하는 단계 이후에 α-아미노산 N-카르복시무수물을 더 첨가하여 중합하는 단계를 수행하면 더 긴 선형 구조를 갖는 화합물이 제조될 수 있다. 이와 같은 과정을 반응식 4로 나타낼 수 있다. 이 때, n′은 1 이상의 정수이고, m은 1 이상의 정수이다.
[반응식 4]
Figure 112017070902651-pat00085
본 발명의 화합물의 제조방법에서 상기 중합은 개환 중합 일 수 있고, 리빙 중합 일 수 있다.
본 발명의 화합물은 α-아미노산 N-카르복시무수물의 중합 반응에 하기 화학식 2로 나타내는 화합물을 촉매로 이용하여 형성한 폴리머 고리 구조에, 하기 화학식 2로 나타내는 화합물의 이미다졸이 상기 폴리머 고리 구조를 구성하는 탄소 원자를 공유하여 결합된 것이다.
[화학식 2]
Figure 112017070902651-pat00086
화학식 1에서, R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 탄소수 1 내지 20을 갖는 알킬기, 탄소수 3 내지 20을 갖는 사이클로알킬기, 탄소수 3 내지 50을 갖는 에틸렌 글리콜기, 탄소수 6 내지 20를 갖는 아릴기 또는 탄소수 5 내지 20를 갖는 사이클로알켄닐기를 나타내고, 상기 알킬기, 사이클로알킬기, 아릴기 및 사이클로알케닐기 각각의 수소 원자들은 독립적으로 할로겐 원자, 황 원자, 산소 원자, 히드록시기, 아민기, 에테르기, 카르보닐기, 알케닐기, 알릴기, 페닐기 및 시아노기 중에서 선택된 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있다.
상기 촉매는 이미다졸을 포함하며, 양이온 및 음이온을 나타내는 부분을 가질 수 있다. 상기 촉매의 양이온을 나타내는 부분이 상기 폴리머 고리 구조에 결합될 수 있고, 상기 촉매의 이미다졸이 상기 폴리머 고리 구조에 결합될 수 있다. 상기 촉매의 이미다졸은 양이온 부분으로 나타낼 수 있고, 탄산염은 음이온 부분으로 나타낼 수 있다. 상기 촉매는 두 개의 질소 원자를 포함하는 이미다졸 고리 형태로 나타낼 수 있다. 상기 이미다졸 고리를 구성하는 상기 두 개의 질소 원자 사이에 탄소 원자 하나가 위치할 수 있다.
본 발명의 화합물은 α-아미노산 N-카르복시무수물의 중합 반응에 의해 제조되는 것으로서, 상기 중합 반응에 본 발명의 화학식 2로 나타내는 화합물을 촉매로써 이용할 수 있다. α-아미노산 N-카르복시무수물의 중합 반응에 상기 촉매를 이용하면 상기 폴리머 고리 구조를 형성할 수 있다. 상기 폴리머 고리 구조에는 상기 촉매에 포함된 이미다졸이 결합될 수 있다. 상기 폴리머 고리 구조와 상기 이미다졸은 상기 폴리머 고리 구조를 구성하는 탄소 원자 하나와 상기 이미다졸을 구성하는 탄소 원자 하나를 공유함으로써 결합될 수 있다.
상기 화합물은 고리형 펩타이드에 화학식 2로 나타내는 화합물이 결합된 구조를 갖되, 상기 고리형 펩타이드는 화학식 2로 나타내는 화합물이 촉매로 이용되는 α-아미노산 N-카르복시무수물의 중합 반응을 통해서 제조된 것일 수 있다. 다시 말하면, α-아미노산 N-카르복시무수물의 중합 반응을 통해서 고리형 펩타이드가 제조될 수 있고, 상기 중합 반응에 촉매로써 이용된 화학식 2로 나타내는 화합물의 양이온 부분이 상기 고리형 펩타이드에 결합될 수 있다.
상기 화학식 2로 나타내는 촉매를 α-아미노산 N-카르복시무수물의 리빙 중합 반응 또는 개환 중합 반응에 이용하여 상기 폴리머 고리 구조를 형성할 수 있다.
상기 촉매 및 상기 폴리머 고리 구조는 적어도 하나 이상의 탄소 원자를 공유할 수 있다. 상기 촉매 및 상기 폴리머 고리 구조는 상기 탄소 원자를 공유함으로써 결합될 수 있다. 상기 공유된 탄소 원자는 상기 이미다졸 고리를 구성하는 두 개의 질소 원자 사이에 위치한 한 개의 탄소 원자 일 수 있고, 상기 폴리머 고리 구조를 구성하는 질소 원자와 카보닐기 사이의 위치한 한 개의 탄소 원자 일 수 있다. 상기 두 개의 질소 원자 사이에 위치한 탄소 원자 하나를, 상기 폴리머 고리 구조를 구성하는 탄소 원자로 공유함으로써, 상기 이미다졸 및 상기 폴리머 고리 구조가 형성될 수 있다. 다시 말해서, 폴리머 고리 구조를 구성하는 펩타이드 결합 사이에, 상기 공유된 탄소가 위치할 수 있고, 또는 폴리머 고리 구조를 구성하는 펩타이드 결합 사이에, 이미다졸 고리를 구성하는 두 개의 질소 원자 사이에 위치하는 탄소 원자가 삽입되어 결합된 것일 수 있다. 상기 본 발명의 화합물의 상기 공유된 탄소 원자는 질소 원자 3 개 및 탄소 원자 1 개가 결합된 것 일 수 있다.
상기 본 발명의 화합물은 카르벤 화합물인 이미다졸을 포함하는 폴리머 고리 구조 일 수 있다. 이때 상기 이미다졸을 포함하는 카르벤 화합물은 상기 본 발명의 화합물의 제조과정에서 촉매로 사용된 것으로서, 상기 본 발명의 화합물은 화합물을 제조하기 위한 중합 반응에 사용된 촉매가, 제조된 화합물에 결합되어 촉매를 포함하는 고리형 화합물 일 수 있다. 예를들어 상기 고리형 화합물은 고리형 폴리 펩타이드 일 수 있다.
상기 화합물은 상기 이미다졸 고리 및 폴리머 고리 구조가 결합된 화학식 1로 나타낼 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112017070902651-pat00087
화학식 1에서, R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소 원자, 탄소수 1 내지 20을 갖는 알킬기, 탄소수 3 내지 20을 갖는 사이클로알킬기, 탄소수 3 내지 50을 갖는 에틸렌 글리콜기, 탄소수 6 내지 20를 갖는 아릴기 또는 탄소수 5 내지 20를 갖는 사이클로알켄닐기를 나타내고, R′ 및 R″는 각각 독립적으로 R-A-(CH2)x-*를 나타내고, 이때, A는 단결합, 황 원자, 산소 원자, 질소 원자,
Figure 112017070902651-pat00088
,
Figure 112017070902651-pat00089
,
Figure 112017070902651-pat00090
,
Figure 112017070902651-pat00091
또는
Figure 112017070902651-pat00092
를 나타내고, R은 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기, 탄소수 6 내지 15를 갖는 아릴기, 카르보벤족시기, 트리플루오아세틸기, 카르보닐기, 트리페닐메틸기, 메톡시디페닐메틸기, 2,4,6-트리메톡시벤질기 또는 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-설포닐기를 나타내며; 상기 x는 0 이상인 정수를 나타내고; R1 내지 R4, R′ 및 R″각각의 수소 원자들은 독립적으로 할로겐 원자, 황 원자, 산소 원자, 히드록시기, 아민기, 에테르기, 카르보닐기, 알케닐기, 알릴기, 페닐기 및 시아노기 중에서 선택된 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있고; n은 0 이상의 정수이며, m은 1 이상의 정수이다.
상기 촉매는 하기 화학식 2-1, 2-2, 2-3 또는 2-4로 나타내는 화합물 중에 하나일 수 있다.
[화학식 2-1]
Figure 112017070902651-pat00093
[화학식 2-2]
Figure 112017070902651-pat00094
[화학식 2-3]
Figure 112017070902651-pat00095
[화학식 2-4]
Figure 112017070902651-pat00096
상기 α-아미노산 N-카르복시무수물은 하기 화학식 3으로 나타낼 수 있다.
[화학식 3]
Figure 112017070902651-pat00097
화학식 3에서, 상기 A는 단결합, 황 원자, 산소 원자, 질소 원자,
Figure 112017070902651-pat00098
,
Figure 112017070902651-pat00099
,
Figure 112017070902651-pat00100
,
Figure 112017070902651-pat00101
또는
Figure 112017070902651-pat00102
로 나타내고, 상기 R은 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기, 탄소수 6 내지 15를 갖는 아릴기, 카르보벤족시기, 트리플루오아세틸기, 카르보닐기, 트리페닐메틸기, 메톡시디페닐메틸기, 2,4,6-트리메톡시벤질기 또는 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-설포닐기를 나타내며, 상기 X는 0 이상인 정수를 나타낸다.
상기 α-아미노산 N-카르복시무수물은 보호 또는 비보호된 글리신 N-카르복시무수물, L-알라닌 N-카르복시무수물, L-페닐알라닌 N-카르복시무수물, L-발린 N-카르복시무수물, L-류신 N-카르복시무수물, L-메티오닌 N-카르복시무수물, L-이소류신 N-카르복시무수물, L-프롤린 N-카르복시무수물, L-트립토판 N-카르복시무수물, L-세린 N-카르복시무수물, L-시스테인 N-카르복시무수물, L-아스파르트산 N-카르복시무수물, L-글루타메이트 N-카르복시무수물, L-리신 N-카르복시무수물, L-아르지닌 N-카르복시무수물, L-히스티딘 N-카르복시무수물, L-아스파라진 N-카르복시무수물, L-글루타민 N-카르복시무수물, L-트레오닌 N-카르복시무수물 및 L-타이로신 N-카르복시무수물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
상기 α-아미노산 N-카르복시무수물은 상기 화학식 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J 또는 K로 나타내는 화합물 중 적어도 어느 하나일 수 있다. 상기 Ra 내지 Rk는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기, 탄소수 6 내지 15를 갖는 아릴기, 카르보벤족시기, 트리플루오아세틸기, 카르보닐기, 트리페닐메틸기, 메톡시디페닐메틸기, 2,4,6-트리메톡시벤질기 또는 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-설포닐기를 나타낸다.
본 발명의 촉매로 이미다졸리움 탄산염계 화합물을 사용하는 경우에는 다른 카르벤 화합물을 촉매로 사용할 때보다 더 안정적이며, 중합 효율 및 중합 속도가 더 개선될 수 있다. 동시에 본 발명의 화합물의 제조방법을 통해서는 저분자량 뿐만 아니라, 고분자량의 고리형 화합물을 종래의 기술보다 빠르게 제조할 수 있으며, 제조되는 화합물의 분자량을 조절할 수 있고, 분자량 분포를 보다 좁게 조절 할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조방법을 통해서 제조된 화합물은 선형 또는 고리형 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 종래의 금속 촉매를 사용하여 폴리펩타이드를 제조하는 기술이 존재했으나, 금속 촉매를 사용하는 경우에는 화합물을 생체 재료로 사용하기 어려운 문제점이 있었고, 폴리펩타이드 제조에 너무 오랜 시간이 소모되는 문제점이 있었다. 그러나 본 발명의 화학식 2로 나타내는 촉매는 금속을 포함하지 않으므로, 상기 촉매를 이용하는 경우, 바이오 분야에서 폴리펩타이드를 사용함에 있어서 발생하는 어려움들을 해결할 수 있다.
이하 본 발명의 실시예들에 대해 상술한다. 다만, 하기 실시예들은 본 발명의 일부 실시 형태에 불과한 것으로서, 본 발명이 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 아니된다.
실시예 : [화학식 2] 제조(촉매 제조)
실시예를 통해 본 발명의 촉매를 합성할 수 있다.
1,3-디이소프로필이미다졸리움 탄산수소염(2-1) 제조
먼저, 산소가 제거되고, 건조된 쉬링크 튜브(schlenk tube)에 약 500 mg(약 2.14 mmol)의 1,3-디이소프로필이미다졸리움 염화물(1,3-diisopropylimidazolium chlorides)에 1.2 eq의 건조한 중탄산칼륨(KHCO3)을 질소 대기 하에서 첨가한 후, 약 5 mL 메탄올(methanol)을 교반하에 현탁하여 혼합물을 제조하였다. 이어서, 상기 혼합물을 질소 분위기의 실온에서 약 48 시간 동안 반응시킨 후, 유리 필터(glass filter)를 통해 여과된 맑은 용액을 얻었다. 상기 용액을 진공에서 건조시킨 후, 아세톤(acetone)으로 세척하고 잠시 건조시켜서 [화학식 2-1]로 나타내는 1,3-디이소프로필이미다졸리움 탄산염(1,3-diisopropyl imidazolium carbonate) 촉매를 얻었다(수율: 약 77 %).
상기 실시예의 방법을 통해서 서로 다른 구조의 3 가지 촉매들을 더 제조하여 4 가지 촉매 2-1, 2-2, 2-3 또는 2-4를 표 1에 나타내었다.
[화학식 2-1] [화학식 2-2]
Figure 112017070902651-pat00103
Figure 112017070902651-pat00104
[화학식 2-3] [화학식 2-4]
Figure 112017070902651-pat00105
Figure 112017070902651-pat00106
실시예 : 화합물 제조
실시예 1. γ-벤질 L-글루타메이트 N-카르복시무수물(Bn-Glu-NCA) 제조
먼저 질소가 제거되고, 건조된 250 mL 쉬링크 튜브(schlenk tube)에 약 2.37 g (약 10 mmol)의 H-Glu(OBzl)-OH와 약 40 mL 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran)을 첨가한 후, 약 10 mL에 약 1.49 g의 트리포스젠(triphosgene)을 용해시켜 천천히 첨가하여 약 40 ℃에서 교반하여 현탁하였다. 현탁하여 용액이 맑아졌을 때 반응을 종료시켰다. 약 2 시간 이내에 맑은 용액이 얻어졌다. 중합 반응 이후, 용매를 식힌 후 질소를 통하여 거품이 생기도록(bubbled) 하였고 반응하지 않은 물질은 포스진(phosgene)과 염산(HCl)을 이용하여 제거하였다. 그런 다음 중합된 용액을 고진공(high vacuum)하에서 농축하였다. 상기 농축된 반응 용액을 과량의 헥산(hexane)에서 침전시키고 유리 필터(glass filter)를 통해 여과시켜 Bn-Glu-NCA을 얻었다. 그 후 생성물을 헹구고 약 50 ℃ 진공에서 건조하였다.
상기 실시예와 같은 방법으로 ε-카르보벤족시-L-리신 N-카르복시무수물(ε-carbobenzoxy-L-lysinalkanoic N-anhydride), L-알라닌 N-카르복시무수물, L-류신 N-카르복시무수물(L-leucine N-anhydride), S-벤질-L-시스테인 N-카르복시무수물(L-Benzil-L-cysteine N-anhydride), L-페닐알라닌 N-카르복시무수물(L-phenylalanine N-anhydride) 등을 합성하였다.
실시예 2. 고리형 폴리(γ-벤질 L-글루타메이트) 제조
산소가 제거되고 건조된 쉬링크 튜브(schlenk tube)에 약 131.63 mg(약 5.0×10-4 mol)의 상기 실시예를 통해 제조된 γ-벤질 L-글루타메이트를 질소 대기 하에서 첨가한 후, 약 1.5 mL 디메틸포름아미드(DMF, dimethylformamide)를 첨가하여 용해시켰다. N-헤테로 고리 카르벤(NHC)1/DMF 모액(약 500 μL, 약 1×10- 5 mol, 약 0.02 M)을 주사기로 첨가하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 질소 대기 하의 실온에서 약 30 분 동안 반응시켰다. 이후, 용액을 메탄올에서 침전시키고 여과하여 진공에서 건조시켜 고리형 폴리(γ-벤질 L-글루타메이트)를 얻었다.
α-아미노산 N-카르복시무수물(NCA) 종류, 단량체 및 촉매의 몰 비, 시간 조건에 변화를 주고 전환율, 분자량 및 다분산성 지수를 비교하기위해서 상기 실시예 2의 조건을 변화시켜 수행한 실시예 3 내지 10의 결과를 다음 표 2 에 나타내었다. 고분자의 PDI 값이 1에 가까울수록 우수한 물성을 나타낸다고 할 수 있다. 표 2에 나타낸 컨버전은 전환율을 퍼센트로 나타낸 것이다.
실시예 3 내지 10을 비교해보면, 촉매 비율 1을 기준으로 벤질 글루타메이트를 약 100의 몰 비로 반응시킨 실시예 9의 경우, 약 10 분 정도의 반응 시간 동안 중합 반응을 수행하였고, 중합 결과 약 97 %의 전환율을 나타내며 단분산의 가까운 고분자량 분포도를 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
구분 NCA종류 단량체:촉매
(몰 비)		 시간
(분)		 컨버전
(%)		 Mn
(kg/mol)		 PDI
실시예
3		 Bn-Cys 20:1 5 28 1.1 -
실시예
4		 Phe 20:1 6 55 1.7 -
실시예
5 		Ala 10:1 10 75 0.65 -
실시예
6		 Ala 50:1 9 78 2.9 -
실시예
7		 Bn-Glu 10:1 10 100 2.34 1.15
실시예
8		 Bn-Glu 80:1 30 100 19.4 1.18
실시예
9		 Bn-Glu 100:1 10 97 21.4 1.18
실시예
10		 Z-Lys 100:1 20 81 21.2 1.30
상기 Bn-Cys는 벤질 시스테인 카르복시무수물, 상기 Phe는 페닐알라닌 카르복시무수물, 상기 Ala는 알라닌 카르복시무수물, Bn-Glu는 벤질 글루타메이트 카르복시무수물이며, Z-Lys는 카르보벤족시 리신 카르복시무수물을 나타낸다. 상기 실시예들의 PDI는 SEC로 측정하였는데 DMF에 녹지 않은 폴리펩타이드는 PDI를 측정하지 않았다.
본 명세서상의 실시예 및 표에 나타낸 것과 같이, 고리형 펩타이드의 단량체 및 촉매의 비율을 조절함으로써 작은 고리형 또는 거대 고리형 펩타이드를 얻을 수 있다. 예를들어 상기 표 2에 나타난 것과 같이 단량체 및 촉매의 몰비가, 촉매 1 몰을 기준으로 단량체의 비율이 10 내지 20인 경우(단량체 : 촉매 = 10 : 1 또는 20: 1)에는 작은 고리형 펩타이드를 얻을 수 있고, 상기 표 2에 나타난 것과 같이 단량체 및 촉매의 몰비가, 촉매 1 몰을 기준으로 단량체의 비율이 50 내지 80인 경우(단량체 : 촉매 = 50 : 1 또는 80: 1)에는 거대 고리형 펩타이드를 얻을 수 있다. 또한 단량체, 개시제 및 촉매(단량체:개시제:촉매)의 비율을 조절하면 선형 펩타이드로부터 거대 고리형 펩타이드를 얻을 수 있다.
실시예 11. 선형 폴리(γ-벤질 L-글루타메이트) 제조
산소가 제거되고 건조된 쉬링크 튜브(schlenk tube)에 약 263.25 mg(약 1 mmol)의 γ-벤질 L-글루타메이트를 질소 대기 하에서 첨가하였다. 그런 다음 약 4.5 mL 디메틸포름아미드를 더 첨가하여 용해시켰다. 이어서 약 2.7 μL(약 2×10- 5 mol) n-헥실아민(n-hexylamine)을 첨가하였고, 헤테로 고리 카르벤1 / DMF 모액(약 500 μL, 1×10-5, 약 0.02 M)을 주사기로 더 첨가하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 질소 대기 하에서 실온에서 약 30 분 동안 반응시켰다. 중합 반응 이후, 용액을 메탄올에서 침전시키고 여과하였고, 진공에서 건조시켜 선형 폴리(γ-벤질 L-글루타메이트)를 얻었다.
상기 실시예의 조건을 변화시켜 수행한 결과를 다음 표 3 에 나타내었다. 표 3의 몰 비는 중합 반응에 사용된 단량체, 개시체 및 촉매의 몰 비를 나타낸 것으로 개시제 1 몰을 기준으로, 단량체는 각각 10, 50, 80 및 100, 촉매는 0.2 비율로 사용하였고, 약 5 내지 30 분 동안 반응을 수행하였다. 벤질 글루타메이트 카르복시무수물을 단량체로 사용한 실시예 21 내지 25의 경우 촉매의 종류 및 단량체의 몰 비에 변화를 주고(촉매 2-2, 2-3 및 2-4 사용)반응을 수행하였는데, 반응 시간이 10 분 이하인 실시예 21을 제외하면 전환율이 모두 약 95 % 이상으로 확인되었고, 다분산성 지수도 1에 가까워 분자량 분포가 좁은 것을 알 수 있다.
구분 NCA 개시제 촉매 몰 비 시간
(분)		 컨버전
(%)		 Mn
(kg/mol)		 PDI
실시예
12		 Ala BnA 2-1 50:1:0.2 5 53 1.9 -
실시예
13		 Leu BnA 2-1 50:1:0.2 5 42 2.4 -
실시예
14		 Phe Hxa 2-1 10:1:0.2 10 82 1.2 -
실시예
15		 Phe HxA 2-1 50:1:0.2 8 64 4.7 -
실시예
16		 Bn-Cys OtA 2-1 10:1:0.2 8 78 1.5 -
실시예
17		 Bn-Cys OtA 2-1 50:1:0.2 8 67 6.5 -
실시예
18		 Z-Lys HxA 2-1 10:1:0.2 15 98 2.6 1.22
실시예
19		 Z-Lys HxA 2-1 50:1:0.2 20 99 13.3 1.30
실시예
20		 Z-Lys PE 2-1 50:1:0.2 30 95 13.1 -
실시예
21		 Bn-Glu HxA 2-1 10:1:0.2 6 78 8.5 1.17
실시예
22		 Bn-Glu HxA 2-1 80:1:0.2 30 97 17.2 1.07
실시예
23		 Bn-Glu HxA 2-1 100:1:
0.2		 10 98 21.5 1.20
실시예
24		 Bn-Glu HxA 2-2 100:1:
0.2		 10 98 21.5 1.19
실시예
25		 Bn-Glu HxA 2-3 100:1:
0.2		 10 96 21.0 1.20
실시예
26		 Bn-Glu HxA 2-4 100:1:
0.2		 10 97 21.3 1.25
상기 Ala는 알라닌 카르복시무수물, 상기 Leu는 류신 카르복시무수물, 상기 Phe는 페닐알라닌 카르복시무수물, 상기 Bn-Cys는 벤질 시스테인 카르복시무수물, Z-Lys는 카르보벤족시 리신 카르복시무수물 및 Bn-Glu는 벤질 글루타메이트 카르복시무수물을 나타낸다. 또한, 상기 BnA는 벤질아민, 상기 HxA는 헥실아민 및 상기 PE는 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine)을 나타낸다. 상기 실시예들의 PDI는 SEC로 측정하였는데 DMF에 녹지 않은 폴리펩타이드는 PDI를 측정하지 않았다.
실시예 : 블록 화합물 제조
실시예 27. 블록 고리형 폴리(γ-벤질 L-글루타메이트)-b-폴리(ε-카르보벤족시-L-리신) 제조
고리형 폴리(γ-벤질 L-글루타메이트)([M1]0 =0.2 M, [M1]0/[NHC]0 =30/1)는 실시예 9와 같이 합성한 후, 약 2 mL의 디메틸포름아미드에 용해시킨 리신 N-카르복시무수물([M2]0/[NHC]0 =70/1)을 주사기로 첨가하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 질소 대기 하의 실온에서 약 30 분 동안 반응시켰다. 중합 반응 이후, 용액을 메탄올에서 침전시키고 여과하였고, 진공에서 건조시켜 블록 고리형 폴리(γ-벤질 L-글루타메이트)-b-폴리(ε-카르보벤족시-L-리신)를 얻었다.
실시예 28. 블록 선형 폴리(γ-벤질 L-글루타메이트)-b-폴리(ε-카르보벤족시-L-리신)의 제조
선형 폴리(γ-벤질 L-글루타메이트)([M1]0 = 0.2 M, [M1]0/[NHC]0 = 20:1, [NHC]0 = 2.0 mM)는 실시예 11과 같이 합성한 후, 약 2 mL의 디메틸포름아미드에 용해시킨 Z-리신 N-카르복시무수물([M2]0/[NHC]0 = 60/1)을 주사기로 첨가하여 혼합물을 제조하였다. 상기 혼합물을 질소 대기 하의 실온에서 약 30 분 동안 반응시켰다. 중합 반응 이후, 용액을 메탄올에서 침전시키고 여과하였고, 진공에서 건조시켜 선형 폴리(γ-벤질 L-글루타메이트)-b-폴리(ε-카르보벤족시-L-리신)를 얻었다.
특성평가
MALDI-TOF MS 측정
도 1 화합물 분석 결과를 나타낸 도면이다. 구체적으로 도 1은 본 발명에 따라 제조된 소분자량 고리형 폴리(γ-벤질 L-글루타메이트)를 질량 분광 분석 한 것으로, DIT 매트릭스로 측정하였다(매트릭스-보조 레이저 탈착/이온화 비행시간형 질량 분광 분석(MALDI-TOF MS)). 도 1의 질량 분석 데이터를 보면, 소분자량 고리형 폴리(γ-벤질 L-글루타메이트)가 성공적으로 형성된 것을 확인할 수 있다.
도 2는 화합물 분석 결과를 나타낸 도면이다. 구체적으로 도 2는 본 발명에 따라 제조된 폴리(γ-벤질 L-글루타메이트)를 질량 분광 분석 한 것으로, DIT 매트릭스로 측정하였다(매트릭스-보조 레이저 탈착/이온화 비행시간형 질량 분광 분석(MALDI-TOF MS)). 도 2의 질량 분석 데이터를 보면, 폴리(γ-벤질 L-글루타메이트)가 성공적으로 형성된 것을 확인할 수 있다.
도 3은 화합물 분석 결과를 나타낸 도면이다. 구체적으로 도 3은 본 발명에 따라 제조된 선형 폴리(L-알라닌)를 질량 분광 분석한 것으로, DIT 매트릭스로 측정하였다(매트릭스-보조 레이저 탈착/이온화 비행시간형 질량 분광 분석(MALDI-TOF MS)). 도 3에 도시된 바와 같이, 질량 분석 데이터로 선형 폴리(L-알라닌)이 성공적으로 형성되었음을 확인할 수 있다.
ESI MS 측정
도 4는 화합물 분석 결과를 나타낸 도면이다. 구체적으로 도 4는 본 발명에 따라 제조된 소분자량 고리형 L-알라닌에 대한 전기 분무 이온화 질량 분석(ESI MS)을 측정하였다. 도 4에 도시된 바와 같이, 질량 분석 데이터로 고리형 화합물이 성공적으로 형성되었음을 확인할 수 있다.
FT-IR 측정
도 5는 화합물 분석 결과를 나타낸 도면이다. 구체적으로 도 5는 적외선 분광법(Fourier Transform Infrared Spectroscopy)(FT-IR)을 이용한 분석 결과를 나타낸 것으로, N-헤테로 고리 카르벤 1, 페닐알라닌 N-카르복시무수물 및 본 발명의 실시예를 통해 제조된 중합도가 10인 화합물들의 분석 결과를 도 5의 (A)에 나타내었고, 비교를 위해 도 5의 (A)의 일부를 확대하여 도 5의 (B)로 나타내었다. 도 5의 (B) 및 (C)를 참조하면, 페닐알라닌 N-카르복시무수물의 개환 중합에서 CO2를 형성하는 5-카르보닐 b, 각각의 선형/고리형 폴리페닐알라닌(LPhe10/CPhe10)의 골격을 나타내는 2-카르보닐 a, 고리형 폴리페닐알라닌에서 1,3-디이소프르필이미다졸리움에 인접한 카르보닐에 해당하는 신측피크 d(1953 cm-1) 및 고리형 폴리페닐알라닌에서는 N-헤테로 고리 카르벤 1에 존재하는 중요피크 c(1176 cm- 1)가 존재하므로 고리형과 선형 펩타이드가 성공적으로 형성되었음을 확인할 수 있다.
1 H, 1 H COSY spectra 측정
도 6은 화합물 분석 결과를 나타낸 도면이다. 구체적으로 도 6은 본 발명의 실시예를 통해서 제조된 페닐알라닌 화합물들에 대한 1H,1H 상관 분광(1H, 1H COSY spectra)분석 결과를 나타낸 것이다. 도 6을 참조하면, 도 6의 (A)는 본 발명에 따라 제조된 선형 L-페닐알라닌에 대한 분석 결과를 나타낸 것이고, 도 6(B)는 본 발명에 따라 제조된 고리형 L-페닐알라닌에 대한 분석 결과를 나타낸 것으로, 각각 화합물들의 구조(피크 a 내지 h)와 분석 결과 그래프를 비교해보면, 고리형과 선형 화합물이 성공적으로 형성된 것을 확인 할 수 있다.
도 7은 화합물 분석 결과를 나타낸 도면이다. 구체적으로 도 7은 본 발명의 실시예를 통해서 제조된 폴리γ-벤질 L-글루타메이트에 대한 1H, 1H 상관 분광 (1H, 1H COSY spectra)분석 결과를 나타낸 것이다. 도 7을 참조하면, 도 7의 (A)는 본 발명에 따라 제조된 고리형 폴리(γ-벤질 L-글루타메이트)에 대한 분석 결과를 나타낸 것이고, 도 7의 (B)는 본 발명에 따라 제조된 블록 고리형 폴리(γ-벤질 L-글루타메이트)-b-폴리(ε-카르보벤족시-L-리신)에 대한 분석 결과를 나타낸 것이다. 도 7(A)에 도시된 바와 같이, 피크 a/b와 e/f 사이에 약 1.5 내지 2.8 ppm 범위에 짝지은 관계(coupling relationship)가 있으므로, 고리형 폴리(γ-벤질 L-글루타메이트)가 형성된 것을 알 수 있다. 도 7의 (B)에 도시된 바와 같이, 약 1.1 내지 3.0 ppm 범위에서 피크 l + m/n, e + f + k 및 d + j 와 같은 새로운 짝지은 관계(coupling relationship)가 나타났으며 벤질기 간의 짝지은 관계(coupling relationship)가 더욱 강해지므로 블록 고리형 폴리(γ-벤질 L-글루타메이트)-b-폴리(ε-카르보벤족시-L-리신)이 형성된 것을 알 수 있다.
점도 측정
도 8은 화합물 분석 결과를 나타낸 도면이다. 구체적으로 도 8은 본 발명의 실시예를 통해 제조된 화합물들의 Marj-Houwink선도의 그래프 및 SEC 용출시간과 고유점도의 관계를 나타낸 도면이다. 도 8을 보면, 도 8의 (A)는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 고리형 폴리(γ-벤질 L-글루타메이트)와 선형 폴리(γ-벤질 L-글루타메이트)의 Marj-Houwink 선도의 그래프이고 도 8의 (B)는 본 발명에 따라 제조된 고리형 폴리(γ-벤질 L-글루타메이트)와 선형 폴리(γ-벤질 L-글루타메이트)의 SEC 용출시간과 고유점도의 관계를 나타낸 그래프이다. 도 8(A) 및 8(B)에 도시된 바와 같이, 분자량이 같을 때 고리형 구조의 화합물이 선형 구조의 화합물보다 고유 점도가 낮으므로, 선형 폴리(γ-벤질 L-글루타메이트)의 고유 점도보다 고리형 폴리(γ-벤질 L-글루타메이트)의 고유 점도가 낮은 것을 보아 고리형과 선형 폴리(γ-벤질 L-글루타메이트)가 성공적으로 형성된 것을 알 수 있다.
SEC 측정
도 9는 화합물 분석 결과를 나타낸 도면이다. 구체적으로 도 9는 크로마토그래피(SEC)의 분석 결과를 나타낸 것으로, 도 9의 (A)는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 블록 선형 화합물들의 분석용 크기 배제 크로마토그래피(SEC)의 분석 그래프이고 도 9의 (B)는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 고리형 화합물들의 분석용 크기 배제 크로마토그래피(SEC)의 분석 그래프다. 도 9의 (A)에 도시된 바와 같이, 나중에 나타난 검은 선은 선형 폴리(γ-벤질 L-글루타메이트)([M1]0/[I]0=20/1)를 나타내고, 먼저 나타난 빨간 선은 선형 폴리(γ-벤질 L-글루타메이트)-b-폴리(ε-카르보벤족시-L-리신) ([M2]0/[I]0=60/1)을 나타내는 것으로, 블록 선형 펩타이드가 성공적으로 형성된 것을 의미한다. 또한, 도 9의 (B)에 도시된 바와 같이, 나중에 나타난 검은 선은 고리형 폴리(γ-벤질 L-글루타메이트)([M1]0/[I]0=30/1)를 나타내고 먼저 나타난 빨간 선은 고리형 폴리(γ-벤질 L-글루타메이트)-b-폴리(ε-카르보벤족시-L-리신)([M2]0/[I]0=70/1)을 나타내는 것으로, 블록 고리형 펩타이드가 성공적으로 형성된 것을 의미한다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 나타내는 화합물:
    [화학식 1]
    Figure 112017070902651-pat00107

    화학식 1에서,
    화학식 1에서, R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소 원자(hydrogen), 탄소수 1 내지 20을 갖는 알킬기(alkyl group), 탄소수 3 내지 20을 갖는 사이클로알킬기(cycloalkyl group), 탄소수 3 내지 50을 갖는 에틸렌 글리콜기(ethyl glycol group), 탄소수 6 내지 20를 갖는 아릴기(arylic group) 또는 탄소수 5 내지 20를 갖는 사이클로알켄닐기(cycloalkenyl group)를 나타내고,
    R′ 및 R″는 각각 독립적으로 R-A-(CH2)x-*를 나타내고, 이때, A는 단결합, 황 원자(-S-), 산소 원자(-O-), 질소 원자(-N-),
    Figure 112017070902651-pat00108
    ,
    Figure 112017070902651-pat00109
    ,
    Figure 112017070902651-pat00110
    ,
    Figure 112017070902651-pat00111
    또는
    Figure 112017070902651-pat00112
    를 나타내고, R은 수소 원자, 할로겐(halogen) 원자, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기, 탄소수 6 내지 15를 갖는 아릴기, 카르보벤족시기(carbobenzoxy group), 트리플루오아세틸기(trifluoroacetyl group), 카르보닐기(carbonyl group), 트리페닐메틸기(triphenylmethyl group), 메톡시디페닐메틸기(methoxydiphenylmethyl group), 2,4,6-트리메톡시벤질기(2,4,6-trimethoxybenzyl group) 또는 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-설포닐기(2,2,4,6,7- pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl group)를 나타내며;
    상기 x는 0 이상인 정수를 나타내고;
    R1 내지 R4, R′ 및 R″각각의 수소 원자들은 독립적으로 할로겐 원자, 황(sulfur) 원자, 산소(oxygen) 원자, 히드록시기(hydroxy group), 아민기(amine group), 에테르기(ether group), 카르보닐기(carbonyl group), 알케닐기(alkenyl group), 알릴기(allyl group), 페닐기(phenyl group) 및 시아노기(cyano group) 중에서 선택된 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있고;
    n은 0 이상의 정수이며, m은 1 이상의 정수이다.
  2. 하기 화학식 2로 나타내는 촉매를 이용하여 α-아미노산 N-카르복시무수물(α-Amino Acid N-carboxyanhydride)을 중합 하는 단계를 포함하는,
    화합물의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure 112017070902651-pat00113

    화학식 2에서,
    R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소(hydrogen) 원자, 탄소수 1 내지 20을 갖는 알킬기(alkyl group), 탄소수 3 내지 20을 갖는 사이클로알킬기(cycloalkyl group), 탄소수 3 내지 50을 갖는 에틸렌 글리콜기(ethyl glycol group), 탄소수 6 내지 20를 갖는 아릴기(arylic group) 또는 탄소수 5 내지 20를 갖는 사이클로알켄닐기(cycloalkenyl group)를 나타내고,
    상기 알킬기, 사이클로알킬기, 아릴기 및 사이클로알케닐기 각각의 수소 원자들은 독립적으로 에테르기(ether group), 카르보닐기(carbonyl group), 알케닐기(alkenyl group), 알릴기(allyl group), 할로겐(halogen) 원자, 히드록시기(hydroxy group), 페닐기(phenyl group) 및 시아노기(cyano group)중에서 선택된 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있다.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 촉매는 하기 화학식 2-1, 2-2, 2-3 또는 2-4로 나타내는 화합물 중 적어도 하나인 것을 특징으로 하는,
    화합물의 제조방법:
    [화학식 2-1]
    Figure 112017070902651-pat00114

    [화학식 2-2]
    Figure 112017070902651-pat00115

    [화학식 2-3]
    Figure 112017070902651-pat00116

    [화학식 2-4]
    Figure 112017070902651-pat00117

  4. 제2항에 있어서,
    상기 α-아미노산 N-카르복시무수물은 하기 화학식 3으로 나타내는 것을 특징으로 하는,
    화합물의 제조방법:
    [화학식 3]
    Figure 112017070902651-pat00118

    화학식 3에서,
    상기 A는 단결합, 황원자(-S-), 산소원자(-O-), 질소 원자(-N-),
    Figure 112017070902651-pat00119
    ,
    Figure 112017070902651-pat00120
    ,
    Figure 112017070902651-pat00121
    ,
    Figure 112017070902651-pat00122
    또는
    Figure 112017070902651-pat00123
    를 나타내고;
    상기 R은 수소 원자, 할로겐(halogen) 원자, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기(alkyl group), 탄소수 6 내지 15를 갖는 아릴기(arylic group), 카르보벤족시기 (carbobenzoxy group), 트리플루오아세틸기(trifluoroacetyl group), 카르보닐기(carbonyl group), 트리페닐메틸기(triphenylmethyl group), 메톡시디페닐메틸기(methoxydiphenylmethyl group), 2,4,6-트리메톡시벤질기(2,4,6-trimethoxybenzyl group) 또는 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-설포닐기(2,2,4,6,7- pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl group)를 나타내며;
    상기 x는 0 이상인 정수를 나타낸다.
  5. 제2항에 있어서,
    상기 α-아미노산 N-카르복시무수물은 보호 또는 비보호된 글리신 N-카르복시무수물(L-glycine N-carboxyanhydride), L-알라닌 N-카르복시무수물(L-Alanine N-carboxyanhydride), L-페닐알라닌 N-카르복시무수물 (L-phenylalanine N-carboxyanhydride), L-발린 N-카르복시무수물(L-valine N-carboxyanhydride), L-류신 N-카르복시무수물(L-luecine N-carboxyanhydride), L-메티오닌 N-카르복시무수물(L-methlonine N-carboxyanhydride), L-이소류신 N-카르복시무수물(L-isoleucine N-carboxyanhydride), L-프롤린 N-카르복시무수물(L-proline N-carboxyanhydride), L-트립토판 N-카르복시무수물(L-tryptophan N-carboxyanhydride), L-세린 N-카르복시무수물(L-Serine N-carboxyanhydride), L-시스테인 N-카르복시무수물(L-Cysteine N-carboxyanhydride), L-아스파르트산 N-카르복시무수물(L-Aspartic acid N-carboxyanhydride), L-글루타메이트 N-카르복시무수물(L-Glutamate N-carboxyanhydride), L-리신 N-카르복시무수물(L-lysine N-carboxyanhydride), L-아르지닌 N-카르복시무수물(L-Arginine N-carboxyanhydride), L-히스티딘 N-카르복시무수물(L-Histidine N-carboxyanhydride), L-아스파라진 N-카르복시무수물(L-Asparagine N-carboxyanhydride), L-글루타민 N-카르복시무수물(L-glutamine N-carboxyanhydride), L-트레오닌 N-카르복시무수물(L-Threonine N-carboxyanhydride) 및 L-타이로신 N-카르복시무수물(L-Tyrosine N-carboxyanhydride)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는,
    화합물의 제조방법.
  6. 제2항에 있어서,
    상기 α-아미노산 N-카르복시무수물은 하기 화학식 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J 또는 K로 나타내는 화합물 중에서 적어도 어느 하나인 것을 특징으로 하는,
    화합물의 제조방법:
    [화학식 A]
    Figure 112017070902651-pat00124


    [화학식 B]
    Figure 112017070902651-pat00125


    [화학식 C]
    Figure 112017070902651-pat00126


    [화학식 D]
    Figure 112017070902651-pat00127


    [화학식 E]
    Figure 112017070902651-pat00128


    [화학식 F]
    Figure 112017070902651-pat00129


    [화학식 G]
    Figure 112017070902651-pat00130


    [화학식 H]
    Figure 112017070902651-pat00131


    [화학식 I]
    Figure 112017070902651-pat00132


    [화학식 J]
    Figure 112017070902651-pat00133


    [화학식 K]
    Figure 112017070902651-pat00134


    상기 Ra 내지 Rk는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐(halogen) 원자, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기(alkyl group), 탄소수 6 내지 15를 갖는 알릴기(arylic group), 카르보벤족시기(carbobenzoxy group), 트리플루오아세틸기(trifluoroacetyl group), 카르보닐기(carbonyl group), 트리페닐메틸기(triphenylmethyl group), 메톡시디페닐메틸기(methoxydiphenylmethyl group), 2,4,6-트리메톡시벤질기(2,4,6-trimethoxybenzyl group), 또는 2,2,4,6,7-펜타메틸디히드로벤조퓨란-5-설포닐기(2,2,4,6,7- pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl group)를 나타낸다.
  7. 제2항에 있어서,
    상기 중합하는 단계는, 불활성 기체 분위기에서 수행하는 것을 특징으로 하는,
    화합물의 제조방법.
  8. 제2항에 있어서,
    상기 중합하는 단계 이후에, 상기 중합하는 단계에서 이용한 α-아미노산 N-카르복시무수물과 동일하거나 다른 구조의 α-아미노산 N-카르복시무수물을 첨가하여 반응시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는,
    화합물의 제조방법.
  9. 제2항에 있어서,
    상기 화합물을 100 분 이내에 제조하는 것을 특징으로 하는,
    화합물의 제조방법.
  10. 제2항에 있어서,
    상기 화합물의 제조방법을 통해서 제조된 화합물은 다분산성 지수(PDI, polydispersity index)가 1.5 이하인 것을 특징으로 하는,
    화합물의 제조방법.
  11. α-아미노산 N-카르복시무수물(α-Amino Acid N-carboxyanhydride)의 중합 반응에 하기 화학식 2로 나타내는 화합물을 촉매로 이용하여 형성한 하기 화학식 4의 폴리머 고리 구조에, 하기 화학식 2로 나타내는 이미자졸리움 탄산염 화합물의 이미다졸(imidazole)이 상기 폴리머 고리 구조를 구성하는 탄소 원자를 공유하여 결합된 것을 특징으로 하는,
    화합물;
    [화학식 2]
    Figure 112018103959112-pat00135

    [화학식 4]
    Figure 112018103959112-pat00166

    상기 화학식 2 및 4에서,
    상기 R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소 원자(hydrogen), 탄소수 1 내지 20을 갖는 알킬기(alkyl group), 탄소수 3 내지 20을 갖는 사이클로알킬기(cycloalkyl group), 탄소수 3 내지 50을 갖는 에틸렌 글리콜기(ethyl glycol group), 탄소수 6 내지 20를 갖는 아릴기(arylic group) 또는 탄소수 5 내지 20를 갖는 사이클로알켄닐기(cycloalkenyl group)를 나타내며,
    상기 알킬기, 사이클로알킬기, 아릴기 및 사이클로알케닐기 각각의 수소 원자들은 독립적으로 할로겐(halogen) 원자, 황(sulfur) 원자, 산소(oxygen) 원자, 히드록시기(hydroxy group), 아민기(amine group), 에테르기(ether group), 카르보닐기(carbonyl group), 알케닐기(alkenyl group). 알릴기(allyl group), 페닐기(phenyl group) 및 시아노기(cyano group)중에서 선택된 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있고,
    화학식 4에서,
    R′는 각각 독립적으로R-A-(CH2)x-*를 나타내고, 이때, A는 단결합, 황 원자(-S-), 산소 원자(-O-), 질소 원자(-N-),
    Figure 112018103959112-pat00167
    ,
    Figure 112018103959112-pat00168
    ,
    Figure 112018103959112-pat00169
    ,
    Figure 112018103959112-pat00170
    또는
    Figure 112018103959112-pat00171
    를 나타내고, R은 수소 원자, 할로겐(halogen) 원자, 탄소수1 내지 5를 갖는 알킬기, 탄소수 6 내지 15를 갖는 아릴기, 카르보벤족시기(carbobenzoxy group), 트리플루오아세틸기(trifluoroacetyl group), 카르보닐기(carbonyl group), 트리페닐메틸기(triphenylmethyl group), 메톡시디페닐메틸기(methoxydiphenylmethyl group), 2,4,6-트리메톡시벤질기(2,4,6-trimethoxybenzyl group) 또는 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-설포닐기(2,2,4,6,7- pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl group)를 나타낸다.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 촉매는 하기 화학식 2-1, 2-2, 2-3 또는 2-4로 나타내는 화합물 중에 하나인 것을 특징으로 하는,
    화합물:
    [화학식 2-1]
    Figure 112017070902651-pat00136

    [화학식 2-2]
    Figure 112017070902651-pat00137

    [화학식 2-3]
    Figure 112017070902651-pat00138

    [화학식 2-4]
    Figure 112017070902651-pat00139

  13. 제11항에 있어서,
    상기 α-아미노산 N-카르복시무수물은 하기 화학식 3으로 나타내는 것을 특징으로 하는,
    화합물:
    [화학식 3]
    Figure 112017070902651-pat00140

    화학식 3에서,
    상기 A는 단결합, 황 원자(-S-), 산소 원자(-O-), 질소 원자(-N-),
    Figure 112017070902651-pat00141
    ,
    Figure 112017070902651-pat00142
    ,
    Figure 112017070902651-pat00143
    ,
    Figure 112017070902651-pat00144
    또는
    Figure 112017070902651-pat00145
    로 나타내고;
    상기 R은 수소 원자, 할로겐(halogen) 원자, 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기(alkyl group), 탄소수 6 내지 15를 갖는 알릴기(arylic group), 카르보벤족시기(carbobenzoxy group), 트리플루오아세틸기(trifluoroacetyl group), 카르보닐기(carbonyl group), 트리페닐메틸기(triphenylmethyl group), 메톡시디페닐메틸기(methoxydiphenylmethyl group), 2,4,6-트리메톡시벤질기(2,4,6-trimethoxybenzyl group), 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-설포닐기(2,2,4,6,7- pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl group)를 나타내며;
    상기 x는 0 이상인 정수를 나타낸다.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 α-아미노산 N-카르복시무수물은 보호 또는 비보호된 글리신 N-카르복시무수물(L-glycine N-carboxyanhydride), L-알라닌 N-카르복시무수물(L-Alanine N-carboxyanhydride), L-페닐알라닌 N-카르복시무수물 (L-phenylalanine N-carboxyanhydride), L-발린 N-카르복시무수물(L-valine N-carboxyanhydride), L-류신 N-카르복시무수물(L-luecine N-carboxyanhydride), L-메티오닌 N-카르복시무수물(L-methlonine N-carboxyanhydride), L-이소류신 N-카르복시무수물(L-isoleucine N-carboxyanhydride), L-프롤린 N-카르복시무수물(L-proline N-carboxyanhydride), L-트립토판 N-카르복시무수물(L-tryptophan N-carboxyanhydride), L-세린 N-카르복시무수물(L-Serine N-carboxyanhydride), L-시스테인 N-카르복시무수물(L-Cysteine N-carboxyanhydride), L-아스파르트산 N-카르복시무수물(L-Aspartic acid N-carboxyanhydride), L-글루타메이트 N-카르복시무수물(L-Glutamate N-carboxyanhydride), L-리신 N-카르복시무수물(L-lysine N-carboxyanhydride), L-아르지닌 N-카르복시무수물(L-Arginine N-carboxyanhydride), L-히스티딘 N-카르복시무수물(L-Histidine N-carboxyanhydride), L-아스파라진 N-카르복시무수물(L-Asparagine N-carboxyanhydride), L-글루타민 N-카르복시무수물(L-glutamine N-carboxyanhydride), L-트레오닌 N-카르복시무수물(L-Threonine N-carboxyanhydride) 및 L-타이로신 N-카르복시무수물(L-Tyrosine N-carboxyanhydride)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는,
    화합물.
  15. 제11항에 있어서,
    상기 α-아미노산 N-카르복시무수물은 하기 화학식 A, B, C, D, E, F, G, H, I, J 또는 K로 나타내는 화합물 중에서 적어도 어느 하나인 것을 특징으로 하는,
    화합물:
    [화학식 A]
    Figure 112017070902651-pat00146


    [화학식 B]
    Figure 112017070902651-pat00147


    [화학식 C]
    Figure 112017070902651-pat00148


    [화학식 D]
    Figure 112017070902651-pat00149


    [화학식 E]
    Figure 112017070902651-pat00150


    [화학식 F]
    Figure 112017070902651-pat00151


    [화학식 G]
    Figure 112017070902651-pat00152


    [화학식 H]
    Figure 112017070902651-pat00153


    [화학식 I]
    Figure 112017070902651-pat00154


    [화학식 J]
    Figure 112017070902651-pat00155


    [화학식 K]
    Figure 112017070902651-pat00156


    상기 Ra 내지 Rk는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자(halogen), 탄소수 1 내지 5를 갖는 알킬기(alkyl group), 탄소수 6 내지 15를 갖는 알릴기(arylic group), 카르보벤족시기(carbobenzoxy group), 트리플루오아세틸기(trifluoroacetyl group), 카르보닐기(carbonyl group), 트리페닐메틸기(triphenylmethyl group), 메톡시디페닐메틸기(methoxydiphenylmethyl group), 2,4,6-트리메톡시벤질기(2,4,6-trimethoxybenzyl group) 또는 2,2,4,6,7-펜타메틸디히드로벤조퓨란-5-설포닐기(2,2,4,6,7- pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl group)를 나타낸다.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIOL PSYCHIATRY, (2005), VOL.57, pp167-172.
FRONTIERS IN PSYCHOLOGY, (2017), VOL. 8, ARTICLE 1736, pp1-13.
J PAK MED ASSOC.,VOL.65, pp818-824,(2015)
SCIENCE, 1993, VOL. 262, pp578-580.

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