CN109937234A - S-亚硝基硫醇介导的超支化聚酯 - Google Patents
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Abstract
本发明总体上涉及包含可降解聚合物的组合物和制备可降解聚合物的方法。特别地,所公开的可降解聚合物包含可生物降解聚合物主链、一氧化氮接头部分和一氧化氮分子。本摘要意图作为用于在特定领域进行检索的目的的查阅工具并且不意图限制本发明。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年10月07日提交的美国临时申请号62/405,655的权益,所述申请以引用的方式整体并入本文。
关于联邦资助的研究的声明
本发明是在受美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)授予的资助号DE025207下在政府支持下进行。政府享有本发明的某些权利。
背景技术
一氧化氮(NO)是介导血管生成(J.P.Cooke,Atherosclerosis增刊,2003,4,53-600)、血压调节(D.D.Rees、R.M.Palmer和S.Moncada,Proc.Natl.Acad.Sci,1989,86,3375-3378)、伤口愈合(J.-d.Luo和A.F.Chen,Acta Pharmacol.Sin.,2005,26,259-264;M.R.Schaffer、U.Tantry、S.S.Gross、H.L.Wasserkrug和A.Barbul,J.Surg.Res.,1996,63,237-240)和免疫反应(C.Bogdan,Nat.Immunol,2001,2,907-916;J.MacMicking,Q.-w.Xie和C.Nathan,Annu.Rev.Immunol,1997,15,323-350)的内源产生的双原子自由基。由于其相对短的生物半衰期(数秒)和反应性质,能够实现受控的NO储存和释放的支架的合成对于帮助进一步理解NO在生理学中的作用以及开发基于NO的治疗剂(A.W.Carpenter和M.H.Schoenfisch,Chem.Soc.Rev.,2012,41,3742-3752;P.N.Coneski和M.H.Schoenfisch,Chem.Soc.Rev.,2012,41,3753-3758;S.P.Nichols、W.L.Storm、A.Koh和M.H.Schoenfisch,Adv.Drug Delivery Rev.,2012,64,1177-1188;D.A.Riccio和M.H.Schoenfisch,Chem.Soc.Rev.,2012,41,3731-3741)而言是重要的。迄今为止,N-二醇二氮烯鎓和S-亚硝基硫醇(RSNO)代表了最广泛使用的NO供体,这归因于其在生理条件(pH 7.4,37℃)下的自发NO释放特征(D.A.Riccio和M.H.Schoenfisch,Chem.Soc.Rev,2012,41,3731-3741)。基于S-亚硝基硫醇的NO供体由于其低毒性和内源性质而为很有吸引力的潜在治疗剂(P.N.Coneski和M.H.Schoenfisch,Poly.Chem.,2011,2,906-913)。S-亚硝基硫醇容易经由游离硫醇与亚硝化剂(例如,NaNO2/HCl)的反应来合成。随后的NO释放是可调整的并且经由若干种分解途径触发,所述途径包括暴露于光、热和铜离子(D.Lyn H aWilliams,Chem.Soc.Rev.,1985,14,171-196)。
最近的研究已集中于增强NO有效负载并且能够相对于使用小分子NO供体实现的NO释放动力学的可调整性实现更大可调整性的大分子NO释放支架的合成(H.P.Zhang、G.M.Annich、J.Miskulin、K.Stankiewicz、K.Osterholzer、S.I.Merz、R.H.Bartlett和M.E.Meyerhoff,J.Am.Chem.Soc,2003,125,5015-5024;Y.Lu、D.L.Slomberg、B.Sun和M.H.Schoenfisch,Small,2013,9,2189-2198.;D.L.Slomberg、Y.Lu、A.D.Broadnax、R.A.Hunter、A.W.Carpenter和M.H.Schoenfisch,ACS Appl.Mater.Interfaces,2013,5,9322-9329;Y.Lu、D.L.Slomberg、A.Shah和M.H.Schoenfisch,Biomacromolecules,2013,14,3589-3598;B.Sun、D.L.Slomberg、S.L.Chudasama、Y.Lu和M.H.Schoenfisch,Biomacromolecules,2012,13,3343-3354;Y.Lu、B.Sun、C.Li和M.H.Schoenfisch,Chem.Mater.,2011,23,4227-4233;E.M.Hetrick、J.H.Shin、N.A.Stasko、C.B.Johnson、D.A.Wespe、E.Holmuhamedov和M.H.Schoenfisch,ACS Nano,2008,2,235-246;Z.R.Zhou、G.M.Annich、Y.D.Wu和M.E.Meyerhoff,Biomacromolecules,2006,7,2565-2574;M.C.Frost和M.E.Meyerhoff,J.Biomed.Mater.Res.,A部分,2005,72A,409-419;N.A.Stasko、T.H.Fischer和M.H.Schoenfisch,Biomacromolecules,2008,9,834-841;R.J.Soto、L.Yang和M.H.Schoenfisch,ACS Appl.Mater.Interfaces,2016,8,2220-2231;B.V.Worley、D.L.Slomberg和M.H.Schoenfisch,Bioconjugate Chem.,2014,25,918-927;T.Liu、W.Zhang、X.Yang和C.Li,J.Colloid Interface Sci.,2015,459,115-122)。树枝状聚合物支架由于其高密度的可用于进一步修饰的外部官能团而展现出了作为大分子支架的吸引人的特征(Y.Lu、D.L.Slomberg、A.Shah和M.H.Schoenfisch,Biomacromolecules,2013,14,3589-3598;B.Sun、D.L.Slomberg、S.L.Chudasama、Y.Lu和M.H.Schoenfisch,Biomacromolecules,2012,13,3343-3354;N.A.Stasko、T.H.Fischer和M.H.Schoenfisch,Biomacromolecules,2008,9,834-841;B.V.Worley、D.L.Slomberg和M.H.Schoenfisch,Bioconjugate Chem.,2014,25,918-927)。例如,用RSNO官能化的聚酰氨基胺(PAMAM)树枝状大分子通过简单地改变硫醇修饰的空间结构证实了大的NO储存量和可调整的NO释放动力学。与支化的硫醇结构相比较,具有紧密结构的硫醇展现出延长的NO释放动力学(N.A.Stasko、T.H.Fischer和M.H.Schoenfisch,Biomacromolecules,2008,9,834-841)。虽然这些释放NO的树枝状大分子显示出抗血小板活性,但是针对哺乳动物细胞的支架毒性和较差的生物降解性可能会妨碍它们在某些生物医学应用中的效用(N.A.Stasko、T.H.Fischer和M.H.Schoenfisch,Biomacromolecules,2008,9,834-841)。
聚酯代表了具有潜在有用的生物降解特性的替代性聚合物NO释放支架(T.Liu、W.Zhang、X.Yang和C.Li,J.Colloid Interface Sci.,2015,459,115-122;P.N.Coneski、K.S.Rao和M.H.Schoenfisch,Biomacromolecules,2010,11,3208-3215;V.B.Damodaran和M.M.Reynolds,J.Mater.Chem.2011,21,5870-5872;A.B.Seabra、D.Martins、M.M.S.G.Simoes、R.da Silva、M.Brocchi和M.G.de Oliveira,Artif.Organs,2010,34,E204-E214)。Seabra等人报道了经由3-巯基-1,2-丙二醇和巯基琥珀酸的缩合,随后进行亚硝化反应来进行的S-亚硝基硫醇修饰的聚酯的合成(A.B.Seabra、D.Martins、M.M.S.G.Simoes、R.da Silva、M.Brocchi和M.G.de Oliveira,Artif.Organs,2010,34,E204-E214)。将所得的NO供体修饰的聚酯与聚(甲基丙烯酸甲酯)共混以产生在72小时内释放约40nmol NO cm-2的涂层。Yapor等人随后开发了能够储存约0.45μmol NO mg-1聚合物的基于柠檬酸盐的S-亚硝基硫醇修饰的聚酯(J.P.Yapor、A.Lutzke、A.Pegalajar-Jurado、B.H.Neufeld、V.B.Damodaran和M.M.Reynolds,J.Mater.Chem.B,2015,3,9233-9241)。实际相关的是,这些支架的繁琐的材料制备和相对较低的NO储存能力限制了它们的效用。
超支化聚酯是具有多价结构和各种不同外部官能性的聚合物家族(B.I.Voit和A.Lederer,Chem.Rev.,2009,109,5924-5973)。与其树枝状大分子对应物相比,超支化聚酯的合成更简单,因为它们经由一锅反应进行(B.I.Voit和A.Lederer,Chem.Rev.,2009,109,5924-5973)。双(羟甲基)丙酸(bis-MPA)已在产生超支化聚酯方面广泛用作构建单元,所述超支化聚酯具有高密度的可修饰的外部羟基基团以及在有机溶剂中的良好溶解度以用于随后的化学官能化步骤(Y.L.Xiao、H.Hong、A.Javadi、J.W.Engle、W.J.Xu、Y.A.Yang、Y.Zhang、T.E.Barnhart、W.B.Cai和S.Q.Gong,Biomaterials,2012,33,3071-3082;N.Feliu、M.V.Walter、M.I.Montanez、A.Kunzmann、A.Hult、A.Nystrom、M.Malkoch和B.Fadeel,Biomaterials,2012,33,1970-1981;A.Carlmark、E.Malmstrom和M.Malkoch,Chem.Soc.Rev,2013,42,5858-5879;E.Malmstrom、M.Johansson和A.Hult,Macromolecules,1995,28,1698-1703)。合成容易性、生物降解性和在有机溶剂中的溶解度已引起许多研究小组评估这些聚合物在生物医学应用中的潜力(Y.L.Xiao、H.Hong、A.Javadi、J.W.Engle、W.J.Xu、Y.A.Yang、Y.Zhang、T.E.Barnhart、W.B.Cai和S.Q.Gong,Biomaterials,2012,33,3071-3082;N.Feliu、M.V.Walter、M.I.Montanez、A.Kunzmann、A.Hult、A.Nystrom、M.Malkoch和B.Fadeel,Biomaterials,2012,33,1970-1981;M.Prabaharan、J.J.Grailer、S.Pilla、D.A.Steeber和S.Q.Gong,Biomaterials,2009,30,5757-5766;X.H.Zeng、Y.N.Zhang和A.M.Nystrom,Biomacromolecules,2012,13,3814-3822;K.Karatasos,J.Phys.Chem.B,2013,1 17,2564-2575)。例如,Feliu等人证实与PAMAM树枝状大分子相比较,基于bis-MPA的聚酯展现出优异的生物降解性并且是无毒的(N.Feliu、M.V.Walter、M.I.Montanez、A.Kunzmann、A.Hult、A.Nystrom、M.Malkoch和B.Fadeel,Biomaterials,2012,33,1970-1981)。基于这两个特征,基于bis-MPA的超支化聚酯如今正用于靶向癌症的药物递送和非侵入性正电子发射断层显像(PET)成像应用(Y.L.Xiao、H.Hong、A.Javadi、J.W.Engle、W.J.Xu、Y.A.Yang、Y.Zhang、T.E.Barnhart、W.B.Cai和S.Q.Gong,Biomaterials,2012,33,3071-3082)。基于bis-MPA的超支化聚酯的简单化学修饰和优异生物相容性表明它们可以适用于NO释放应用。
尽管由于超支化聚酯的合成容易性、生物降解性和溶解度而对这些聚合物的生物医学应用感兴趣,但是用于NO释放应用的超支化聚酯的开发和使用仍不明朗。因此,仍需要NO供体修饰的超支化聚合物以及其制备和使用方法。
发明内容
根据本发明的目的,如本文所体现和广泛描述的,本发明在一方面涉及适用于例如将一氧化氮递送到靶标和/或治疗受试者的病症的可降解聚合物。
公开了可降解聚合物,所述可降解聚合物包含:(a)可生物降解聚合物主链;(b)从所述聚合物主链侧接的至少一个一氧化氮接头部分;以及(c)共价地键合到所述一氧化氮接头部分的至少一个一氧化氮分子。
还公开了聚合物,所述聚合物包含:(a)可生物降解聚合物主链;以及(b)从所述聚合物主链侧接的至少一个一氧化氮接头部分。
还公开了制备聚合物的方法,所述方法包括:(a)使包含至少一个羟基基团的聚合物与丙烯酰卤发生反应以形成乙烯基官能化的聚合物;以及(b)使所述乙烯基官能化的聚合物与双亲核试剂发生反应以形成聚合物支架,从而制备所述聚合物。
还公开了制备可降解聚合物的方法,所述方法包括用一氧化氮供体将聚合物支架官能化的步骤,其中所述聚合物支架包含:(a)可生物降解聚合物主链;以及(b)从所述聚合物主链侧接的至少一个一氧化氮接头部分,从而制备可降解聚合物。
还公开了将一氧化氮递送到靶标的方法,所述方法包括:(a)向所述靶标施用有效量的可降解聚合物,所述可降解聚合物包含:(i)可生物降解聚合物主链;(ii)从所述聚合物主链侧接的至少一个一氧化氮接头部分;以及(iii)共价地键合到所述一氧化氮接头部分的至少一个一氧化氮分子;以及(b)将所述可降解聚合物暴露于热、光、铜、游离硫醇和/或质子源中的至少一者,从而将一氧化氮递送到所述靶标。
还公开了用于治疗受试者的病症的方法,所述方法包括向所述受试者施用有效量的可降解聚合物的步骤,所述可降解聚合物包含:(a)可生物降解聚合物主链;(b)从所述聚合物主链侧接的至少一个一氧化氮接头部分;以及(c)共价地键合到所述一氧化氮接头部分的至少一个一氧化氮分子。
还公开了医疗装置,所述医疗装置包括释放一氧化氮的聚合物膜,其中所述聚合物膜包含有效量的至少一种聚合物,所述至少一种聚合物包含:(a)聚合物主链;(b)从所述聚合物主链侧接的至少一个一氧化氮接头部分;以及(c)共价地键合到所述一氧化氮接头部分的至少一个一氧化氮分子。
还公开了药物组合物,所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种可降解聚合物,所述至少一种可降解聚合物包含:(a)可生物降解聚合物主链;(b)从所述聚合物主链侧接的至少一个一氧化氮接头部分;以及(c)共价地键合到所述一氧化氮接头部分的至少一个一氧化氮分子,或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体。
尽管可以在特定法定类别,诸如系统法定类别中描述和要求保护本发明的各方面,但是这仅仅为了方便起见,并且本领域技术人员将理解,可以在任何法定类别中描述和要求保护本发明的每个方面。除非另外明确说明,否则决不意图将本文阐述的任何方法或方面解释为要求以特定次序执行其步骤。因此,在方法权利要求未在权利要求书或说明书中明确说明这些步骤将被局限于特定次序的情况下,决不意图在任何方面推断次序。这适用于任何可能的用于解释的非表示基础,包括关于步骤或操作流程安排的逻辑问题、获得自语法组织或标点的明确含义、或在本说明书中描述的各方面的数量或类型。
附图说明
并入本说明书中且构成其一部分的附图示出了若干方面,并且连同所述描述一起用于解释本发明的原理。
图1示出了代表性图像,其示出由三种不同结构单元(树枝状(D)、线性(L)和端基(T))组成的超支化聚合物的结构。
图2示出了超支化聚酯G2-HP(顶部)、G3-HP(中间)和G4-HP(底部)的代表性13C-NMR谱。
图3示出了G2-HP(1)、丙烯酸酯-HP(2);1,2-乙二硫醇(ET)-HP(3)、2,3-丁烷二硫醇(BT)-HP(4)、以及二硫苏糖醇(DTT)修饰的G2-HP(5)的代表性lH NMR谱。
图4A和图4B示出了在丙酮(0.1mg/mL)中测量的S-亚硝基硫醇修饰的超支化聚酯的代表性UV-vis光谱。特别地,示出了G2-HP-DTT与G2-HP-AC之间(4A)和特征性S-亚硝基硫醇谱带之间(4B)的比较。
图5A和图5B示出了代表性图像,其示出G2-HP-ET/NO(1)、G2-HP-BT/NO(2)和G2-HP-DTT/NO(3)在0.2mg/mL CuBr2溶液(37℃,pH 7.4)(5A)或避光的补充有DTPA的PBS溶液(37℃,pH 7.4)(5B)中的总一氧化氮释放。
图6A和图6B示出了G3-HP-DTT(6A)和G4-HP-DTT(6B)的代表性1H NMR谱。
图7示出了G2-HP-DTT(A)、G3-HP-DTT(B)和G4-HP-DTT(C)的代表性GPC色谱图。
图8A至图8D示出了G3-HP-DTT(8A)、G3-HP-AC(8B)、G3-HP-DTT/NO(8C)和亚硝化G3-HP-AC(8D)的代表性FTIR光谱。
本发明的其他优点将部分在以下描述中进行阐述,并且部分将根据所述描述而变得显而易见,或者可以通过实践本发明来了解。本发明的优点将借助于在所附权利要求书中特别指出的元件和组合来实现和获得。应理解,前文的一般描述和以下具体实施方式仅仅是示例性和解释性的,并且像所声称的那样不对本发明进行限制。
具体实施方式
通过参考本发明的以下具体实施方式和其中包括的实施例,可以更容易地理解本发明。
在公开和描述本发明化合物、组合物、制品、系统、装置和/或方法之前,应理解,除非另外指明,否则它们不限于特定合成方法,或除非另外指明,否则它们不限于特定试剂,当然,它们可以发生变化。还应理解,本文使用的术语仅用于描述具体方面的目的,而不是意图进行限制。虽然与本文描述的那些类似或等效的任何方法和材料可以用于本发明的实践或测试,但现在将描述示例性方法和材料。
尽管可以在特定法定类别,诸如系统法定类别中描述和要求保护本发明的各方面,但是这仅仅为了方便起见,并且本领域技术人员将理解,可以在任何法定类别中描述和要求保护本发明的每个方面。除非另外明确说明,否则决不意图将本文阐述的任何方法或方面解释为要求以特定次序执行其步骤。因此,在方法权利要求未在权利要求书或说明书中明确说明这些步骤将被局限于特定次序的情况下,决不意图在任何方面推断次序。这适用于任何可能的用于解释的非表示基础,包括关于步骤或操作流程安排的逻辑问题、获得自语法组织或标点的明确含义、或在本说明书中描述的各方面的数量或类型。
贯穿本申请,引用了各种出版物。这些出版物的公开内容特此整个以引用的方式并入到本申请中以便更全面地描述本申请所涉及的现有技术水平。对于公开的参考文献中包含的且依赖参考文献的句子中讨论的材料,所述参考文献也将以引用的方式单独地且具体地并入本文。本文中没有任何内容应被认为是承认本发明因为在先发明而无权居先于这类出版物。另外,本文提供的出版日期可能不同于实际出版日期,这可能需要单独证实。
A.定义
如本说明书和所附权利要求书中所使用,除非上下文另外明确指明,否则单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述”包括复数个提及物。因此,例如,对“官能团”、“烷基”或“残基”的提及包括两个或更多个这类官能团、烷基或残基等等的混合物。
范围在本文中可以表述为从“约”一个特定值和/或到“约”另一个特定值。当表述此范围时,另一方面包括从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地,当通过使用先行词“约”将值表述为近似值时,将理解特定值形成另一方面。将进一步理解,范围中的每一个的端点相对于另一个端点并且独立于另一个端点都是有意义的。还应理解,本文公开了多个值,并且每个值在本文中除所述值本身之外也公开为“约”所述特定值。例如,如果公开了值“10”,则也公开了“约10”。还应理解,也公开了两个特定单元之间的每个单元。例如,如果公开了10和15,则也公开了11、12、13和14。
在本说明书和最后的权利要求中对组合物中的特定元素或组分的重量份的提及表示在按重量份表达的组合物或制品中的所述元素或组分与任何其他元素或组分之间的重量关系。因此,在包含2重量份的组分X和5重量份的组分Y的化合物中,X和Y以2:5的重量比存在,并且不管在所述化合物中是否包含其他组分,X和Y都以这个比率存在。
除非明确相反地说明,否则组分的重量百分比(wt.%)是基于包含所述组分的制剂或组合物的总重量。
如本文所使用,术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或不发生,并且所述描述包括所述事件或情况发生的情况和所述事件或情况不发生的情况。
如本文所使用,术语“催化剂有效的”指代催化剂的足以促成反应(例如,如本文所公开的原子转移自由基聚合)的量。
如本文所使用,术语“聚合物”指代天然或合成的相对高分子量的有机化合物,其结构可以由重复的小单元、即单体(例如,一甲基丙烯酰氧基丙基封端的聚二甲基硅氧烷)表示。合成的聚合物通常通过单体的加成或缩聚反应来形成。
如本文所使用,术语“共聚物”指代由两种或更多种不同的重复单元(单体残基)形成的聚合物。作为实例但不具限制性,共聚物可以是交替共聚物、无规共聚物、嵌段共聚物或接枝共聚物。还应预期,在某些方面,嵌段共聚物的各种嵌段片段本身可以包含共聚物。
如本文所使用,术语“分子量”(MW)指代所述物质的一个分子相对于统一的原子质量单位u(等于碳-12的一个原子的质量的1/12)的质量。
如本文所使用,术语“衍生物”指代具有衍生自母体化合物(例如,本文公开的化合物)结构的结构的化合物并且其结构充分类似于本文公开的那些结构,并且基于所述类似性,本领域技术人员预期的是所述衍生物会展现出与要求保护的化合物相同或类似的活性和效用,或作为前体能诱导与要求保护的化合物相同或类似的活性和效用。示例性衍生物包括母体化合物的盐、酯、酰胺、酯或酰胺的盐以及N氧化物。
如在本说明书和最后的权利要求中所使用的化学物质的“残基”指代为所述化学物质在特定反应方案中所得的产物或随后的制剂或化学产品的部分,而不管所述部分是否实际获自所述化学物质。因此,聚酯中的乙二醇残基指代聚酯中的一个或多个-OCH2CH2O-单元,而不管是否使用乙二醇制备聚酯。类似地,聚酯中的癸二酸残基指代聚酯中的一个或多个-CO(CH2)8CO-部分,而不管残基是否通过使癸二酸或其酯发生反应以获得聚酯来获得。
如本文所使用,术语“取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。在广义方面,可允许的取代基包括有机化合物的非环状的和环状的、支链的和非支链的、碳环的和杂环的以及芳族的和非芳族的取代基。说明性取代基包括例如下文描述的那些。可允许的取代基可以是一个或多个取代基并且对于适当的有机化合物而言是相同或不同的。出于本公开的目的,杂原子诸如氮可以具有氢取代基和/或本文描述的有机化合物的满足杂原子的化合价的任何可允许的取代基。本公开并不意图以任何方式受到有机化合物的可允许的取代基的限制。另外,术语“取代”或“被…取代”包括隐含前提条件,即这种取代是根据被取代的原子和取代基的允许的化合价,并且所述取代能产生稳定的化合物,例如不会自发地进行转变,诸如通过重排、环化、消除等进行转变的化合物。还应预期,在某些方面,除非明确相反地指明,否则个别取代基可以进一步被任选地取代(即,进一步取代或未取代)。
在定义各种术语时,“A1”、“A2”、“A3”和“A4”在本文中用作通用符号以表示各种特定取代基。这些符号可以是任何取代基,不限于本文公开的那些,并且当所述符号在一种情况下被定义为某些取代基时,它们在另一种情况下可以被定义为一些其他取代基。
如本文所使用,术语“脂族基”或“脂族基团”表示可以是直链(即,非支链)、支链或环状(包括稠合、桥连和螺旋稠合的多环),并且可以是完全饱和的,或可以包含一个或多个不饱和单元,但是不为芳族的烃部分。除非另外指明,否则脂族基团包含1-20个碳原子。脂族基团包括但不限于直链或支链的烷基、烯基和炔基基团以及其杂化物,诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文所使用的术语“烷基”是支链或非支链的具有1至24个碳原子的饱和烃基团,诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等等。烷基基团可以是环状或非环状的。烷基基团可以是支链或非支链的。烷基基团还可以是取代或未取代的。例如,烷基基团可以被一个或多个基团取代,所述基团包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、氧代磺基或硫醇基。“低级烷基”基团是包含一到六个(例如,一到四个)碳原子的烷基基团。
贯穿本说明书,“烷基”通常用于指代未取代的烷基基团和取代的烷基基团两者;然而,取代的烷基基团也在本文中通过鉴别烷基基团上的特定取代基来具体地提及。例如,术语“卤化烷基”或“卤代烷基”具体指代被一种或多种卤化物,例如氟、氯、溴、或碘取代的烷基基团。如下文所述,术语“烷氧基烷基”具体指代被一个或多个烷氧基基团取代的烷基基团。如下文所述,术语“烷基氨基”具体指代被一个或多个氨基基团取代的烷基基团等等。当在一种情况下使用“烷基”并且在另一种情况下使用诸如“烷基醇”的特定术语时,并不意图暗示术语“烷基”也并不指代诸如“烷基醇”的特定术语等等。
这种实践也用于本文描述的其他基团。也就是说,尽管诸如“环烷基”的术语指代未取代的和取代的环烷基部分两者,但是取代的部分可以另外在本文中具体地鉴别;例如,具体的取代的环烷基可以被称为例如“烷基环烷基”。类似地,取代的烷氧基可以被具体称为例如“卤化烷氧基”,具体的取代的烯基可以是例如“烯基醇”等等。另外,使用一般术语诸如“环烷基”以及特定术语诸如“烷基环烷基”的实践不意图暗示所述一般术语也不包括所述特定术语。
如本文所使用的术语“环烷基”是由至少三个碳原子构成的非芳族的基于碳的环。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等等。术语“杂环烷基”是一类如上定义的环烷基基团,并且被包括在术语“环烷基”的含义内,其中环的碳原子中的至少一个被杂原子替代,所述杂原子诸如但不限于氮、氧、硫、或磷。环烷基基团和杂环烷基基团可以是取代或未取代的。环烷基基团和杂环烷基基团可以被一个或多个基团取代,所述基团包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、氧代磺基或硫醇基。
如本文所使用的术语“烷氧基(alkoxy)”和“烷氧基(alkoxyl)”指代通过醚键键合的烷基或环烷基基团;也就是说,“烷氧基”基团可以被定义为-OA1,其中A1是如上定义的烷基或环烷基。“烷氧基”还包括如刚才所描述的烷氧基基团的聚合物;即,烷氧基可以是聚醚,诸如-OA1-OA2或-OA1-(OA2)a-OA3,其中“a”是1至200的整数并且A1、A2和A3是烷基和/或环烷基基团。
如本文所使用的术语“烯基”是结构式包含至少一个碳-碳双键的具有2至24个碳原子的烃基团。不对称结构诸如(A1A2)C=C(A3A4)意图包括E和Z异构体两者。这可以从其中存在不对称烯烃的本文的结构式中进行推测,或其可以通过键符号C=C来明确地指示。烯基基团可以被一个或多个基团取代,所述基团包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛基、氨基、羧酸基、酯基、醚基、卤化物、羟基、酮基、叠氮基、硝基、甲硅烷基、氧代磺基、或硫醇基。
如本文所使用的术语“环烯基”是由至少三个碳原子构成并包含至少一个碳-碳双键(即C=C)的非芳族的基于碳的环。环烯基基团的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、降冰片烯基等等。术语“杂环烯基”是一类如上定义的环烯基基团,并且被包括在术语“环烯基”的含义内,其中环的碳原子中的至少一个被杂原子替代,所述杂原子诸如但不限于氮、氧、硫、或磷。环烯基基团和杂环烯基基团可以是取代或未取代的。环烯基基团和杂环烯基基团可以被一个或多个基团取代,所述基团包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛基、氨基、羧酸基、酯基、醚基、卤化物、羟基、酮基、叠氮基、硝基、甲硅烷基、氧代磺基、或硫醇基。
如本文所使用的术语“炔基”是结构式包含至少一个碳-碳三键的具有2至24个碳原子的烃基团。炔基基团可以是未取代的或被一个或多个基团取代,所述基团包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛基、氨基、羧酸基、酯基、醚基、卤化物、羟基、酮基、叠氮基、硝基、甲硅烷基、氧代磺基、或硫醇基。
如本文所使用的术语“环炔基”是由至少七个碳原子构成并包含至少一个碳-碳三键的非芳族的基于碳的环。环炔基基团的实例包括但不限于环庚炔基、环辛炔基、环壬炔基等等。术语“杂环炔基”是一类如上定义的环烯基基团,并且被包括在术语“环炔基”的含义内,其中环的碳原子中的至少一个被杂原子替代,所述杂原子诸如但不限于氮、氧、硫、或磷。环炔基基团和杂环炔基基团可以是取代或未取代的。环炔基基团和杂环炔基基团可以被一个或多个基团取代,所述基团包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛基、氨基、羧酸基、酯基、醚基、卤化物、羟基、酮基、叠氮基、硝基、甲硅烷基、氧代磺基、或硫醇基。
如本文所使用的术语“芳族基团”指代具有在分子平面的上方和下方具有离域π电子的环状云的环结构,其中π云包含(4n+2)个π电子。对芳香性的进一步讨论可参见以引用的方式并入本文的Morrison and Boyd,Organic Chemistry,(第5版,1987),第13章,标题“Aromaticity”,第477至497页。术语“芳族基团”包括芳基和杂芳基基团两者。
如本文所使用的术语“芳基”是包含任何基于碳的芳族基团的基团,所述芳族基团包括但不限于苯、萘、苯基、联苯基、苯氧基苯等等。术语“芳基”还包括“杂芳基”,其被定义为包含芳族基团的基团,所述芳族基团具有至少一个并入到芳族基团的环内的杂原子。杂原子的实例包括但不限于氮、氧、硫以及磷。同样地,也包括在术语“芳基”内的术语“非杂芳基”定义了包含不含杂原子的芳族基团的基团。芳基基团可以是取代的或未取代的。芳基基团可以被一个或多个基团取代,所述基团包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛基、氨基、羧酸基、酯基、醚基、卤化物、羟基、酮基、叠氮基、硝基、甲硅烷基、氧代磺基、或硫醇基。术语“联芳基(biaryl)”是一类特别的芳基基团并且被包括在“芳基”的定义内。联芳基指代像在萘中那样经由稠环结构结合在一起、或像在联苯基中那样经由一个或多个碳-碳键附接的两个芳基基团。
如本文所使用的术语“醛”由式-C(O)H表示。贯穿本说明书,“C(O)”是羰基基团(即C=O)的简化符号。
如本文所使用的术语“胺基”或“氨基”由式-NA1A2表示,其中A1和A2可以独立地为氢或如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。
如本文所使用的术语“烷基氨基”由式-NH(-烷基)表示,其中烷基为如本文中所述的。代表性实例包括但不限于甲基氨基基团、乙基氨基基团、丙基氨基基团、异丙基氨基基团、丁基氨基基团、异丁基氨基基团、(仲丁基)氨基基团、(叔丁基)氨基基团、戊基氨基基团、异戊基氨基基团、(叔戊基)氨基基团、己基氨基基团等等。
如本文所使用的术语“二烷基氨基”由式-N(-烷基)2表示,其中烷基为如本文中所述的。代表性实例包括但不限于二甲基氨基基团、二乙基氨基基团、二丙基氨基基团、二异丙基氨基基团、二丁基氨基基团、二异丁基氨基基团、二(仲丁基)氨基基团、二(叔丁基)氨基基团、二戊基氨基基团、二异戊基氨基基团、二(叔戊基)氨基基团、二己基氨基基团、N-乙基-N-甲基氨基基团、N-甲基-N-丙基氨基基团、N-乙基-N-丙基氨基基团等等。
如本文所使用的术语“羧酸”由式-C(O)OH表示。
如本文所使用的术语“酯”由式-OC(O)A1或-C(O)OA1表示,其中A1可以为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。如本文所使用的术语“聚酯”由式-(A1O(O)C-A2-C(O)O)a-或-(A1O(O)C-A2-OC(O))a-表示,其中A1和A2可以独立地为本文描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团并且“a”是1至500的整数。“聚酯”是作为用于描述通过具有至少两个羧酸基团的化合物与具有至少两个羟基基团的化合物之间的反应产生的基团的术语。
如本文所使用的术语“醚”由式A1OA2表示,其中A1和A2可以独立地为本文描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。如本文所使用的术语“聚醚”由式-(A1O-A2O)a-表示,其中A1和A2可以独立地为本文描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团并且“a”是1至500的整数。聚醚基团的实例包括聚环氧乙烷、聚环氧丙烷和聚环氧丁烷。
如本文所使用的术语“卤代”、“卤素”或“卤化物”可以互换使用并且指代F、Cl、Br或I。
如本文所使用的术语“拟卤化物”、“拟卤素”或“拟卤代”可以互换使用并且指代表现实质上类似于卤化物的官能团。这类官能团作为示例包括氰基、氰硫基、叠氮基、三氟甲基、三氟甲氧基、全氟烷基以及全氟烷氧基基团。
如本文所使用的术语“杂烷基”指代包含至少一个杂原子的烷基基团。合适的杂原子包括但不限于O、N、Si、P以及S,其中氮、磷和硫原子被任选地氧化,并且氮杂原子被任选地季铵化。杂烷基可以如上文对于烷基基团所定义地进行取代。
如本文所使用的术语“杂芳基”指代具有至少一个并入到芳族基团的环内的杂原子的芳族基团。杂原子的实例包括但不限于氮、氧、硫以及磷,其中N-氧化物、硫氧化物和二氧化物是可允许的杂原子取代。杂芳基基团可以是取代的或未取代的。杂芳基基团可以被一个或多个基团取代,所述基团包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、氧代磺基或硫醇。杂芳基基团可以是单环的,或可选地是稠环系。杂芳基基团包括但不限于呋喃基、咪唑基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、三唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、异噻唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基以及吡唑并嘧啶基。另外,杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基以及吡啶并[2,3-b]吡嗪基。
如本文所使用的术语“杂环”指代单环和多环芳族或非芳族环系,其中环成员中的至少一个不是碳。杂环包括吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩、吡咯、异噁唑、异噻唑、吡唑、噁唑、噻唑、咪唑、噁唑(包括1,2,3-噁二唑、1,2,5-噁二唑和1,3,4-噁二唑)、噻二唑(包括1,2,3-噻二唑、1,2,5-噻二唑和1,3,4-噻二唑)、三唑(包括1,2,3-三唑、1,3,4-三唑)、四唑(包括1,2,3,4-四唑和1,2,4,5-四唑)、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(包括1,2,4-三嗪和1,3,5-三嗪)、四嗪(包括1,2,4,5-四嗪)、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环丁烷、四氢吡喃、四氢呋喃、二噁烷等等。
如本文所使用的术语“双环杂环”或“双环杂环基”指代环成员中的至少一个不是碳的环系。双环杂环涵盖芳族环与另一个芳族环稠合的环系,或芳族环与非芳族环稠合的环系。双环杂环涵盖苯环稠合到包含1、2或3个环杂原子的5元或6元环,或吡啶环稠合到包含1、2或3个环杂原子的5或6元环的环系。双环杂环基团包括但不限于吲哚基、吲唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基、喹噁啉基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁英基、3,4-二氢-2H-苯并吡喃基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基;1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基;以及1H-吡唑并[3,2-b]吡啶-3-基。
如本文所使用的术语“杂环烷基”指代包括具有3至8个原子的单环以及双环和三环环系的脂族的部分饱和或完全饱和的3至14元环系。杂环烷基环系包括独立地选自氧、氮和硫的一至四个杂原子,其中氮和硫杂原子任选地可以被氧化并且氮杂原子任选地可以被取代。代表性杂环烷基基团包括但不限于吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基以及四氢呋喃基。
如本文所使用的术语“羟基”或“羟基”由式-OH表示。
如本文所使用的术语“酮”由式A1C(O)A2表示,其中A1和A2可以独立地为如本文描述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基基团。
如本文所使用的术语“叠氮化物”或“叠氮基”由式-N3表示。
如本文所使用的术语“硝基”由式-NO2表示。
如本文所使用的术语“腈”或“氰基”由式-CN表示。
如本文所使用的术语“硫醇”由式-S-或-SH表示。
如本文所使用的“R1”、“R2”、“R3”、“Rn”(其中n是整数)可以独立地具有上文所列出的基团中的一者或多者。例如,如果R1是直链烷基基团,则烷基基团的氢原子中的一个可以任选地被羟基基团、烷氧基基团、烷基基团、卤化物等等取代。根据所选择的基团,第一基团可以并入在第二基团内,或可选地,第一基团可以侧接(即,附接)到第二基团。例如,对于短语“包含氨基基团的烷基基团”,氨基基团可以并入在烷基基团的主链内。可选地,氨基基团可以附接到烷基基团的主链。所选择的基团的性质将决定第一基团是嵌入还是附接到第二基团。
如本文所使用,本发明的化合物可以包含“任选地取代的”部分。一般而言,不管前面是否有术语“任选地”,术语“取代的”都意指指定部分的一个或多个氢原子被合适的取代基替代。除非另外指明,否则“任选地取代的”基团可以在所述基团的每个可取代位置处具有合适的取代基,并且当任何给定结构中的超过一个位置可以被选自指定基团的超过一个取代基取代时,在每个位置处,取代基可以是相同或不同的。由本发明所设想的取代基的组合优选地为导致形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。还应预期,在某些方面,除非明确地相反地指明,否则个别取代基可以进一步被任选地取代(即,进一步取代或未取代)。
如本文所使用的术语“稳定的”指代化合物在经受允许其产生、检测以及在某些方面允许其回收、纯化和用于本文公开的一个或多个目的的条件时基本上不会改变。
在“任选地取代的”基团的可取代碳原子上的合适的单价取代基独立地是卤素;-(CH2)0-4Ro;-(CH2)0-4ORo;-O(CH2)0-4Ro、-O-(CH2)0-4C(O)ORo;-(CH2)0-4CH(ORo)2;-(CH2)0- 4SRo;-(CH2)0-4Ph,其可以被Ro取代;-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph,其可以被Ro取代;-CH=CHPh,其可以被Ro取代;-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基,其可以被Ro取代;-NO2;-CN;-N3;-(CH2)0-4N(Ro)2;-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro;-N(Ro)C(S)Ro;-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2;-N(Ro)C(S)NRo 2;-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo;-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro;-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2;-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo;-(CH2)0-4C(O)Ro;-C(S)Ro;-(CH2)0-4C(O)ORo;-(CH2)0-4C(O)SRo;-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3;-(CH2)0-4OC(O)Ro;-OC(O)(CH2)0-4SR、SC(S)SRo;-(CH2)0-4SC(O)Ro;-(CH2)0-4C(O)NRo 2;-C(S)NRo 2;-C(S)SRo;-SC(S)SRo、-(CH2)0-4OC(O)NRo 2;;-C(O)N(ORo)Ro;-C(O)C(O)Ro;-C(O)CH2C(O)Ro;-C(NORo)Ro;-(CH2)0-4SSRo;-(CH2)0-4S(O)2Ro;-(CH2)0-4S(O)2ORo;-(CH2)0-4OS(O)2Ro;-S(O)2NRo 2;-(CH2)0-4S(O)Ro;-N(Ro)S(O)2NRo 2;-N(Ro)S(O)2Ro;-N(ORo)Ro;-C(NH)NRo 2;-P(O)2Ro;-P(O)Ro 2;-OP(O)Ro 2;-OP(O)(ORo)2;SiRo 3;-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(Ro)2;或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2,其中每个Ro可以如下定义被取代并且独立地为氢、C1-6脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)、或具有独立地选自氮、氧、或硫的0-4个杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环,或虽然有以上定义,但是两个独立出现的Ro连同其插入原子一起形成具有独立地选自氮、氧、或硫的0-4个杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环,其可以如下定义被取代。
在Ro(或由两个独立出现的Ro连同其插入原子一起形成的环)上的合适的单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤代R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2;-O(卤代R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·,其中每个R·为未取代的或在前面有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代,并且独立地选自C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。Ro的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括=O和=S。
在“任选地取代的”基团的饱和碳原子上的合适的二价取代基包括以下各项:=O、=S、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*,=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-,其中每个独立出现的R*选自氢、可以如下定义被取代的C1-6脂族基、或具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。结合到“任选地取代的”基团的邻近的可取代碳的合适的二价取代基包括:-O(CR* 2)2-3O-,其中每个独立出现的R*选自氢、可以如下定义被取代的C1-6脂族基、或具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R·的脂族基团上的合适的取代基包括卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2,其中每个R·是未取代的或在前面有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代,并且独立地为C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
“任选地取代的”基团的可取代氮上的合适的取代基包括-R-NR 2、-C(O)R-C(O)OR-C(O)C(O)R-C(O)CH2C(O)R-S(O)2R-S(O)2NR 2、-C(S)NR 2、-C(NH)NR 2或-N(R)S(O)2R其中每个R独立地为氢、可以如下定义被取代的C1-6脂族基、未取代的-OPh或具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的未取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环,或虽然有以上定义,但是两个独立出现的R连同其插入原子一起形成具有独立地选自氮、氧、或硫的0-4个杂原子的未取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
R的脂族基团上的合适的取代基独立地为卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2,其中每个R·是未取代的或在前面有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代,并且独立地为C1-4脂族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
术语“有机残基”定义包含碳的残基,即包含至少一个碳原子的残基,并且包括但不限于上文定义的含碳基团、残基或自由基。有机残基可以包含各种杂原子,或通过杂原子键合到另一个分子,所述杂原子包括氧、氮、硫、磷等等。有机残基的实例包括但不限于烷基或取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基、单取代或双取代的氨基、酰胺基团等。有机残基可以优选地包含1至18个碳原子、1至15个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子。在另一方面,有机残基可以包含2至18个碳原子、2至15个碳原子、2至12个碳原子、2至8个碳原子、2至4个碳原子或2至4个碳原子。
术语“残基”的非常接近的同义词是术语“自由基”,如在本说明书和最后的权利要求中所使用指代本文描述的分子的片段、基团或子结构,而不管分子如何制备。例如,特定化合物中的2,4-噻唑烷二酮自由基具有以下结构
而不管是否使用噻唑烷二酮来制备所述化合物。在一些实施方案中,自由基(例如,烷基)可以通过键合到一个或多个“取代基自由基”来进一步修饰(即,取代的烷基)。除非本文其他位置相反地指明,否则给定自由基中的原子数对本发明而言并不重要。
如本文定义和使用的术语“有机自由基”包含一个或多个碳原子。有机自由基可以具有例如1-26个碳原子、1-18个碳原子、1-12个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子或1-4个碳原子。在另一方面,有机自由基可以具有2-26个碳原子、2-18个碳原子、2-12个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子或2-4个碳原子。有机自由基通常具有结合到有机自由基的碳原子中的至少一些的氢。不含无机原子的有机自由基的一个实例是5,6,7,8-四氢-2-萘基自由基。在一些实施方案中,有机自由基可以包含结合至所述有机自由基或在其中的1-10个无机杂原子,包括卤素、氧、硫、氮、磷等等。有机自由基的实例包括但不限于烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、单取代的氨基、双取代的氨基、酰氧基、氰基、羧基、烷氧羰基、烷基羧酰胺、取代的烷基羧酰胺、二烷基羧酰胺、取代的二烷基羧酰胺、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫代烷基、硫代卤烷基、烷氧基、取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、杂环基或取代的杂环自由基,其中所述术语在本文其他位置定义。包含杂原子的有机自由基的一些非限制性实例包括烷氧基自由基、三氟代甲氧基自由基、乙酰氧基自由基、二甲氨基自由基等等。
如本文定义和使用的术语“无机基团”不含碳原子,并且因此仅包含除碳以外的原子。无机自由基包括选自以下的原子的键合组合:氢、氮、氧、硅、磷、硫、硒以及卤素,诸如氟、氯、溴和碘,所述原子在其化学稳定的组合中单独地存在或键合在一起。无机自由基具有10个或更少,或优选地1至6个或1至4个如上所列出的键合在一起的无机原子。无机自由基的实例包括但不限于氨基、羟基、卤素、硝基、硫醇基、硫酸盐、磷酸盐以及类似普遍已知的无机自由基。无机自由基中没有键合元素周期表的金属元素(诸如,碱金属、碱土金属、过渡金属、镧系金属或锕系金属),但是这类金属离子有时可以用作阴离子无机自由基,诸如硫酸盐、磷酸盐或类似阴离子无机自由基的药学上可接受的阳离子。除非本文其他位置另外明确指明,否则无机自由基不包含准金属元素诸如硼、铝、镓、锗、砷、锡、铅或碲,或稀有气体元素。
本文描述的化合物可以包含一个或多个双键,并且因此可能产生顺式/反式(E/Z)异构体,以及其他构象异构体。除非相反地说明,否则本发明包括所有这类可能的异构体,以及这类异构体的混合物。
除非相反地说明,否则具有仅被示出为实线而未被示出为楔形物或虚线的化学键的式涵盖每种可能的异构体,例如每种对映体和非对映体,以及异构体的混合物,诸如外消旋或成比例消旋(scalemic)混合物。本文描述的化合物可以包含一个或多个不对称中心,并且因此可能产生非对映体和光学异构体。除非相反地说明,否则本发明包括所有这类可能的非对映体以及其外消旋混合物、其基本上为纯的拆分对映体、所有可能的几何异构体以及其药学上可接受的盐。还包括立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在用于制备这类化合物的合成程序的过程期间,或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化程序的过程中,这类程序的产物可以是立体异构体的混合物。
许多有机化合物以具有旋转平面偏振光平面的能力的光学活性形式存在。在描述光学活性化合物时,前缀D和L或R和S用于表示所述分子的围绕其手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)用于指明化合物旋转平面偏振光的符号,其中(-)或意指所述化合物是左旋的。以(+)或d为前缀的化合物是右旋的。对于给定化学结构,称为立体异构体的这些化合物是相同的,除了它们是彼此不可重叠的镜像。特定立体异构体也可以被称为对映体,并且这类异构体的混合物通常被称为对映体混合物。对映体的50:50混合物被称为外消旋混合物。本文描述的许多化合物可以具有一个或多个手性中心,并且因此可以不同的对映体形式存在。在需要时,可以用星号(*)指明手性碳。在连接至手性碳的键在所公开的式中示出为直线时,应理解,手性碳的(R)和(S)构型两者以及因此对映体及其混合物两者都包含在所述式中。如本领域所使用,当希望指定围绕手性碳的绝对构型时,连接至手性碳的键中的一个可以被示出为楔形物(在平面上方连接至原子的键),并且另一个键可以被示出为一系列或楔形的短平行线(在平面下方连接至原子的键)。Cahn-Ingold-Prelog系统可以用于向手性碳指定(R)或(S)构型。
本文描述的化合物包含以其天然同位素丰度呈现和以非天然丰度呈现的原子。所公开的化合物可以是同位素标记或同位素取代的化合物,其与所描述的那些化合物相同,但是事实上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子替代。可以并入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟以及氯的同位素,分别诸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F以及36Cl。化合物还包含其前药以及所述化合物或所述前药的包含前述同位素的药学上可接受的盐,和/或其他原子的其他同位素处在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物,例如其中并入有放射性同位素诸如3H和14C的那些化合物适用于药物和/或底物组织分布测定。氚化(即,3H)和碳-14(即,14C)同位素因其制备容易性和可检测性而为特别优选。另外,用较重的同位素诸如氘(即,2H)取代可以提供由更大代谢稳定性引起的某些治疗优点,例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求,并且因此在某些情况下可以是优选的。本发明的同位素标记的化合物以及其前药通常可以通过执行以下程序,通过用易于获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
本发明中描述的化合物可以作为溶剂化物存在。在一些情况下,用于制备溶剂化物的溶剂为水性溶液,并且所述溶剂化物则常常被称为水合物。所述化合物可以作为水合物存在,所述水合物可以例如通过从溶剂或从水性溶液结晶来获得。就这一点而言,可以将一、二、三种或任意数量的溶剂或水分子与根据本发明的化合物组合以形成溶剂化物和水合物。除非相反地说明,否则本发明包括所有这类可能的溶剂化物。
还应了解,本文描述的某些化合物可以作为平衡的互变异构体存在。例如,具有α-氢的酮可以平衡的酮形式和烯醇形式存在。
同样地,具有N-氢的酰胺可以平衡的酰胺形式和亚氨酸形式存在。作为另一个实例,吡唑可以如下文所示的两种互变异构形式N1-未取代的3-A3和N1-未取代的5-A3存在。
除非相反地说明,否则本发明包括所有这类可能的互变异构体。
已知化学物质形成以称为多晶型形式或修饰的不同有序状态存在的固体。多晶型物质的不同修饰可以在其物理特性方面极大不同。根据本发明的化合物可以不同的多晶型形式存在,其中使特定修饰变成亚稳的是可能的。除非相反地说明,否则本发明包括所有这类可能的多晶型形式。
在一些方面,化合物的结构可以由下式表示:
这被理解为等同于以下式:
其中n通常是整数。即,Rn应被理解为表示五个独立的取代基,即Rn(a)、Rn(b)、Rn(c)、Rn (d)、Rn(e)。“独立的取代基”意指每个R取代基可以被独立地定义。例如,如果在一种情况下Rn (a)为卤素,则在该情况下Rn(b)不一定为卤素。
本文公开的某些材料、化合物、组合物和组分可以商购获得或利用本领域技术人员通常已知的技术容易地合成。例如,用于制备所公开的化合物和组合物的起始材料和试剂可获自商业供应商,诸如Aldrich Chemical公司(Milwaukee,Wis.)、Acros Organics(Morris Plains,N.J.)、Fisher Scientific(Pittsburgh,Pa.)或Sigma(St.Louis,Mo.),或通过本领域技术人员已知的方法按照诸如以下的参考文献中所阐述的程序来制备:Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,第1-17卷(John Wiley andSons,1991);Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷和补充卷(ElsevierScience Publishers,1989);Organic Reactions,第1-40卷(John Wiley and Sons,1991);March's Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons,第4版);以及Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers公司,1989)。
除非另外明确说明,否则决不意图将本文阐述的任何方法解释为要求以特定次序执行其步骤。因此,在方法权利要求项未实际叙述其步骤所遵循的次序或在权利要求书或说明书中未另外具体陈述各步骤将限于特定次序的情况下,决不意图在任何方面推断次序。这适用于任何可能的用于解释的非表示基础,包括:关于步骤或操作流程安排的逻辑问题;获自语法组织或标点的明确含义;以及在本说明书中描述的实施方案的数量或类型。
公开了用于制备本发明的组合物的组分以及在本文公开的方法中使用的组合物本身。本文公开了这些和其他材料,并且应理解,当公开了这些材料的组合、子集、相互关系、群组等时,虽然可能没有明确地公开这些化合物的每种不同的个别和集体组合和排列的特定提及物,在本文中具体预期和描述了其中每一种。例如,如果公开并讨论一种特定化合物并且讨论可以对包括所述化合物的许多分子进行的许多修饰,除非明确相反地指明,否则特别预期化合物和可能的修饰的每个和各个组合和排列。因此,如果公开一类分子A、B和C以及一类分子D、E和F,并且公开组合分子的实例A-D,则即使未单独叙述每个组合,也应单独和共同预期每个组合,这意味着考虑公开组合A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E以及C-F。同样地,还公开了这些分子的任何子集或组合。因此,例如,会考虑公开A-E、B-F和C-E的子组。这个概念适用于本申请的所有方面,包括但不限于制备和使用本发明的组合物的方法中的步骤。因此,如果存在可以执行的各种其他步骤,则应理解,这些其他步骤中的每一个可以在本发明的方法的任何特定实施方案或实施方案的组合下执行。
应理解,本文公开的组合物具有某些功能。本文公开了执行所公开的功能的某些结构需求,并且应理解,存在可以执行与所公开的结构相关的相同功能的各种结构,并且这些结构通常会获得相同结果。
B.可降解聚合物
在一方面,公开了可降解聚合物,所述可降解聚合物包含:(a)可生物降解聚合物主链;(b)从所述聚合物主链侧接的至少一个一氧化氮接头部分;以及(c)共价地键合到所述一氧化氮接头部分的至少一个一氧化氮分子。不希望受理论束缚,可降解聚合物指代可以响应于刺激而在生物或非生物环境中分解的聚合物。刺激的实例包括但不限于热、光、铜离子以及游离硫醇。
在一方面,公开了聚合物,所述聚合物包含:(a)可生物降解聚合物主链;以及(b)从所述聚合物主链侧接的至少一个一氧化氮接头部分。
在另一方面,可降解聚合物是超支化的。在又一方面,聚合物是超支化的。不希望受理论束缚,超支化聚合物指代具有未完全支化或不规则的密集支化结构的聚合物。在各个方面,超支化聚合物每个分子单元具有比直链聚合物或常规支化聚合物更高的官能团密度。在各个其他方面,已从简单合成到若干代的超支化聚合物具有内部空间。这些特征使超支化聚合物对各种应用具有吸引力,所述各种应用包括但不限于表面活性剂、胶凝剂、药物递送系统以及聚合物吸附剂。
1.可生物降解聚合物主链
在一方面,公开了可降解聚合物,所述可降解聚合物包含可生物降解聚合物主链。
在另一方面,聚合物主链是聚酯主链。
在另一方面,聚合物主链包含至少一个聚酯残基。
在另一方面,聚合物主链包含具有由选自以下的式表示的结构的至少一个残基:
其中每次出现的n独立地选自0、1、2、3或4;其中R1a和R1b中的每一个独立地选自-OH、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基和-(CH2)nOC(O)L,前提是R1a和R1b中的至少一个是-(CH2)nOC(O)L;并且其中L是一氧化氮接头部分。
在另一方面,聚合物主链包含具有由选自以下的式表示的结构的至少一个残基:
其中每次出现的n独立地选自0、1、2、3或4;其中R1a选自-OH、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基和-(CH2)nOC(O)L;并且其中L是一氧化氮接头部分。
在另一方面,聚合物主链包含具有由选自以下的式表示的结构的至少一个残基:
其中R1a选自-OH、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基和-(CH2)nOC(O)L;并且其中L是一氧化氮接头部分。
在另一方面,聚合物主链包含具有以下结构的至少一个残基:
其中L是所述一氧化氮接头部分。
在另一方面,至少一个残基作为重复单元存在。
在另一方面,每次出现的n独立地选自0、1、2、3或4。在又一方面,每次出现的n独立地选自0、1、2或3。在又一方面,每次出现的n独立地选自0、1或2。甚至在又一方面,每次出现的n独立地选自0或1。在又一方面,每次出现的n是4。在又一方面,每次出现的n是3。甚至在又一方面,每次出现的n是2。在又一方面,每次出现的n是1。甚至在又一方面,每次出现的n是0。
在另一方面,L是一氧化氮接头部分。
a.R1A和R1B基团
在一方面,R1a和R1b中的每一个独立地选自-OH、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基和-(CH2)nOC(O)L,前提是R1a和R1b中的至少一个是-(CH2)nOC(O)L。
在另一方面,R1a是-(CH2)nOC(O)L,并且R1b选自-OH、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基和-(CH2)nOC(O)L。在又一方面,R1a是-(CH2)nOC(O)L,并且R1b选自-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH(CH3)(CH2OH)和-(CH2)nOC(O)L。在又一方面,R1a是-(CH2)nOC(O)L并且R1b选自-OH、甲基、乙基、-CH2OH、-CH2CH2OH和-(CH2)nOC(O)L。甚至在又一方面,R1a是-(CH2)nOC(O)L,并且R1b选自-OH、甲基、-CH2OH和-(CH2)nOC(O)L。
在另一方面,R1a是-(CH2)nOC(O)L,并且R1b选自-OH、C1-C4烷基和C1-C4羟基烷基。在又一方面,R1a是-(CH2)nOC(O)L,并且R1b选自-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH和-CH(CH3)(CH2OH)。在又一方面,R1a是-(CH2)nOC(O)L,并且R1b选自-OH、甲基、乙基、-CH2OH和-CH2CH2OH。甚至在又一方面,R1a是-(CH2)nOC(O)L,并且R1b选自-OH、甲基和-CH2OH。在又一方面,R1a是-(CH2)nOC(O)L,并且R1b是-OH。在又一方面,R1a是-(CH2)nOC(O)L,并且R1b是甲基。甚至在又一方面,R1a是-(CH2)nOC(O)L,并且R1b是-CH2OH。
在另一方面,R1a和R1b中的每一个是-(CH2)nOC(O)L。
2.一氧化氮接头部分
在一方面,公开了可降解聚合物,所述可降解聚合物包含从聚合物主链侧接的至少一个一氧化氮接头部分。
在另一方面,一氧化氮接头部分包含二硫醇。在又一方面,一氧化氮接头部分包含二胺。在又一方面,一氧化氮接头部分包含单胺,例如像己胺。
在另一方面,一氧化氮接头部分以不超过约2.0μmol/mg的量存在。在又一方面,一氧化氮接头部分以小于约2.0μmol/mg的量存在。在又一方面,一氧化氮接头部分以小于约1.75μmol/mg的量存在。甚至在又一方面,一氧化氮接头部分以小于约1.5μmol/mg的量存在。在又一方面,一氧化氮接头部分以小于约1.25μmol/mg的量存在。在又一方面,一氧化氮接头部分以小于约1.0μmol/mg的量存在。甚至在又一方面,一氧化氮接头部分以约2.0μmol/mg的量存在。
在另一方面,一氧化氮接头部分以约0.1μmol/mg至约2.0μmol/mg的量存在。在又一方面,一氧化氮接头部分以约0.5μmol/mg至约2.0μmol/mg的量存在。在又一方面,一氧化氮接头部分以约1.0μmol/mg至约2.0μmol/mg的量存在。甚至在又一方面,一氧化氮接头部分以约1.5μmol/mg至约2.0μmol/mg的量存在。在又一方面,一氧化氮接头部分以约0.1μmol/mg至约1.5μmol/mg的量存在。在又一方面,一氧化氮接头部分以约0.1μmol/mg至约1.0μmol/mg的量存在。甚至在又一方面,一氧化氮接头部分以约0.1μmol/mg至约0.5μmol/mg的量存在。
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
其中m、o和p中的每一个独立地选自1、2、3和4;其中Q1和Q2中的每一个独立地选自S和NR4;其中每次出现的R4当存在时独立地选自氢、C1-C4烷基和保护基;并且其中每次出现的R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自氢和C1-C4烷基;其中每次出现的R3a和R3b独立地选自氢、-OR5和C1-C4烷基;并且其中R5当存在时选自氢、C1-C4烷基和醇保护基。
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有选自以下的结构:
以及
在另一方面,一氧化氮选自:
以及
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
其中q选自1、2、3和4;其中Q1和Q2中的每一个独立地选自S和NR4;其中每次出现的R4当存在时独立地选自氢、C1-C4烷基和保护基;并且其中每次出现的R6a、R6b、R6c和R6d独立地选自氢和C1-C4烷基。
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
其中r和t中的每一个独立地选自0和1;其中s选自1、2和3;其中Q1和Q2中的每一个独立地选自S和NR4;其中每次出现的R4当存在时独立地选自氢、C1-C4烷基和保护基;其中每次出现的R7a、R7b、R7c和R7d独立地选自氢和C1-C4烷基;并且其中每次出现的Ar1独立地选自芳基、五元杂芳基和六元杂芳基,并且被独立地选自以下的0-4个非氢基团取代:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有选自以下的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有选自以下的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
其中m、o和p中的每一个独立地选自1、2、3和4;其中Q1和Q2中的每一个独立地选自S和NR4;其中每次出现的R4当存在时独立地选自氢、C1-C4烷基和保护基;其中每次出现的R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自氢和C1-C4烷基;其中每次出现的R3a和R3b独立地选自氢、-OR5和C1-C4烷基;并且其中R5选自氢、C1-C4烷基和醇保护基。
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有选自以下的结构:
以及
在另一方面,一氧化氮接头部分具有选自以下的结构:
以及
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
其中q选自1、2、3和4;其中Q1和Q2中的每一个独立地选自S和NR4;其中每次出现的R4当存在时独立地选自氢、C1-C4烷基和保护基;并且其中每次出现的R6a、R6b、R6c和R6d独立地选自氢和C1-C4烷基。
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
其中r和t中的每一个独立地选自0和1;其中s选自1、2和3;其中Q1和Q2中的每一个独立地选自S和NR4;其中每次出现的R4当存在时独立地选自氢、C1-C4烷基和保护基;其中每次出现的R7a、R7b、R7c和R7d独立地选自氢和C1-C4烷基;并且其中每次出现的Ar1独立地选自芳基、五元杂芳基和六元杂芳基,并且被独立地选自以下的0-4个非氢基团取代:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分具有选自以下的结构:
以及
在另一方面,一氧化氮接头部分具有选自以下的结构:
以及
在一方面,m、o和p中的每一个独立地选自1、2、3和4。在另一方面,m、o和p中的每一个独立地选自1、2和3。在又一方面,m、o和p中的每一个独立地选自1和2。在又一方面,m、o和p中的每一个是4。甚至在又一方面,m、o和p中的每一个是3。在又一方面,m、o和p中的每一个是2。在又一方面,m、o和p中的每一个是1。
在一方面,q选自1、2、3和4。在另一方面,q选自1、2和3。在又一方面,q选自1和2。在又一方面,q是4。甚至在又一方面,q是3。在又一方面,q是2。在又一方面,q是1。
在一方面,r和t中的每一个独立地选自0和1。在又一方面,r和t中的每一个是1。在又一方面,r和t中的每一个是0。甚至在又一方面,r是0并且t是1。在又一方面,r是1并且t是0。
在一方面,s选自1、2和3。在又一方面,s选自1和2。在又一方面,s是3。甚至在又一方面,s是2。在又一方面,s是1。
a.Q1和Q2基团
在一方面,Q1和Q2中的每一个独立地选自S和NR4。在另一方面,Q1和Q2中的每一个是S。在又一方面,Q1和Q2中的每一个是NR4。在又一方面,Q1是S并且Q2是NR4。甚至在又一方面,Q1是NR4并且Q2是S。
b.R2A、R2B、R2C和R2D基团
在一方面,每次出现的R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自氢和C1-C4烷基。在另一方面,每次出现的R2a、R2b、R2c和R2d都是氢。
在另一方面,每次出现的R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在又一方面,每次出现的R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在又一方面,每次出现的R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自氢、甲基和乙基。甚至在又一方面,每次出现的R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自氢和乙基。在又一方面,每次出现的R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自氢和甲基。
c.R3A和R3B基团
在一方面,每次出现的R3a和R3b独立地选自氢、-OR5和C1-C4烷基。在另一方面,每次出现的R3a和R3b都是氢。
在另一方面,每次出现的R3a和R3b独立地选自氢、-OR5、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在又一方面,每次出现的R3a和R3b独立地选自氢、-OR5、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在又一方面,每次出现的R3a和R3b独立地选自氢、-OR5、甲基和乙基。甚至在又一方面,每次出现的R3a和R3b独立地选自氢、-OR5和乙基。在又一方面,每次出现的R3a和R3b独立地选自氢、-OR5和甲基。
在另一方面,每次出现的R3a和R3b独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在又一方面,每次出现的R3a和R3b独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在又一方面,每次出现的R3a和R3b独立地选自氢、甲基和乙基。甚至在又一方面,每次出现的R3a和R3b独立地选自氢和乙基。在又一方面,每次出现的R3a和R3b独立地选自氢和甲基。
d.R4基团
在一方面,每次出现的R4当存在时独立地选自氢、C1-C4烷基和保护基。的实例包括但不限于苄氧羰基(保护基carbobenyloxy)、对甲氧基苄基羰基、叔丁基氧羰基、9-芴基甲氧基羰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、氨基甲酸酯、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苯基、甲苯磺酰基、氯甲酸三氯甲酯、硝苯磺酰基以及2-硝基苯基亚磺酰基。因此,在另一方面,每次出现的R4当存在时独立地选自氢和保护基。在又一方面,每次出现的R4当存在时是保护基。在又一方面,每次出现的R4当存在时是氢。
在另一方面,每次出现的R4当存在时独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在又一方面,每次出现的R4当存在时独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在又一方面,每次出现的R4当存在时独立地选自氢、甲基和乙基。甚至在又一方面,每次出现的R4当存在时独立地选自氢和乙基。在又一方面,每次出现的R4当存在时独立地选自氢和甲基。
e.R5基团
在一方面,R5当存在时选自氢、C1-C4烷基和醇保护基。醇保护基的实例包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、苄基、β-甲氧基乙氧基甲基醚、二甲氧三苯甲基、甲氧基甲基醚、甲氧基三苯甲基[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]、对甲氧基苄基醚、甲硫基甲基醚、新戊酰、四氢吡喃基、四氢呋喃基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷氧基甲基、三异丙基甲硅烷基、甲基醚以及乙氧基乙基醚。因此,在另一方面,每次出现的R5当存在时独立地选自氢和醇保护基。在又一方面,每次出现的R5当存在时是醇保护基。在又一方面,每次出现的R5当存在时是氢。
在另一方面,每次出现的R5当存在时独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在又一方面,每次出现的R5当存在时独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在又一方面,每次出现的R5当存在时独立地选自氢、甲基和乙基。甚至在又一方面,每次出现的R5当存在时独立地选自氢和乙基。在又一方面,每次出现的R5当存在时独立地选自氢和甲基。
f.R6A、R6B、R6C和R6D基团
在一方面,每次出现的R6a、R6b、R6c和R6d独立地选自氢和C1-C4烷基。在另一方面,每次出现的R6a、R6b、R6c和R6d都是氢。
在另一方面,每次出现的R6a、R6b、R6c和R6d独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在又一方面,每次出现的R6a、R6b、R6c和R6d独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在又一方面,每次出现的R6a、R6b、R6c和R6d独立地选自氢、甲基和乙基。甚至在又一方面,每次出现的R6a、R6b、R6c和R6d独立地选自氢和乙基。在又一方面,每次出现的R6a、R6b、R6c和R6d独立地选自氢和甲基。
g.R7A、R7B、R7C和R7D基团
在一方面,每次出现的R7a、R7b、R7c和R7d独立地选自氢和C1-C4烷基。在另一方面,每次出现的R7a、R7b、R7c和R7d都是氢。
在另一方面,每次出现的R7a、R7b、R7c和R7d独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在又一方面,每次出现的R7a、R7b、R7c和R7d独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在又一方面,每次出现的R7a、R7b、R7c和R7d独立地选自氢、甲基和乙基。甚至在又一方面,每次出现的R7a、R7b、R7c和R7d独立地选自氢和乙基。在又一方面,每次出现的R7a、R7b、R7c和R7d独立地选自氢和甲基。
h.AR1基团
在一方面,每次出现的Ar1独立地选自芳基、五元杂芳基和六元杂芳基,并且被独立地选自以下的0-4个非氢基团取代:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。
在另一方面,每次出现的Ar1独立地选自芳基、五元杂芳基和六元杂芳基,并且被独立地选自以下的0-3个非氢基团取代:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。在又一方面,每次出现的Ar1独立地选自芳基、五元杂芳基和六元杂芳基,并且被独立地选自以下的0-2个非氢基团取代:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。在又一方面,每次出现的Ar1独立地选自芳基、五元杂芳基和六元杂芳基,并且被选自以下的0-1个非氢基团取代:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。甚至在又一方面,每次出现的Ar1独立地选自芳基、五元杂芳基和六元杂芳基,并且被选自以下的非氢基团取代:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。在又一方面,每次出现的Ar1独立地选自芳基、五元杂芳基和六元杂芳基并且是未取代的。
在另一方面,每次出现的Ar1是被独立地选自以下的0-4个非氢基团取代的芳基:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。在又一方面,每次出现的Ar1是被独立地选自以下的0-3个非氢基团取代的芳基:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。在又一方面,每次出现的Ar1是被独立地选自以下的0-2个非氢基团取代的芳基:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。甚至在又一方面,每次出现的Ar1是被选自以下的0-1个非氢基团取代的芳基:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。在又一方面,每次出现的Ar1是被选自以下的非氢基团取代的芳基:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。在又一方面,每次出现的Ar1是未取代的芳基。
在另一方面,每次出现的Ar1是被独立地选自以下的0-4个非氢基团取代的苯基:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。在又一方面,每次出现的Ar1是被独立地选自以下的0-3个非氢基团取代的苯基:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。在又一方面,每次出现的Ar1是被独立地选自以下的0-2个非氢基团取代的苯基:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。甚至在又一方面,每次出现的Ar1是被选自以下的0-1个非氢基团取代的苯基:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。在又一方面,每次出现的Ar1是被选自以下的非氢基团取代的苯基:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。在又一方面,每次出现的Ar1是未取代的苯基。
在另一方面,每次出现的Ar1独立地选自五元杂芳基和六元杂芳基,并且被独立地选自以下的0-4个非氢基团取代:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。在又一方面,每次出现的Ar1独立地选自五元杂芳基和六元杂芳基,并且被独立地选自以下的0-3个非氢基团取代:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。在又一方面,每次出现的Ar1独立地选自五元杂芳基和六元杂芳基,并且被独立地选自以下的0-2个非氢基团取代:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。甚至在又一方面,每次出现的Ar1独立地选自五元杂芳基和六元杂芳基,并且被选自以下的0-1个非氢基团取代:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。在又一方面,每次出现的Ar1独立地选自五元杂芳基和六元杂芳基,并且被选自以下的非氢基团取代:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。在又一方面,每次出现的Ar1独立地选自五元杂芳基和六元杂芳基并且是未取代的。
在另一方面,每次出现的Ar1是被独立地选自以下的0-4个非氢基团取代的五元杂芳基:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。在又一方面,每次出现的Ar1是被独立地选自以下的0-3个非氢基团取代的五元杂芳基:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。在又一方面,每次出现的Ar1是被独立地选自以下的0-2个非氢基团取代的五元杂芳基:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。甚至在又一方面,每次出现的Ar1是被选自以下的0-1个非氢基团取代的五元杂芳基:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。在又一方面,每次出现的Ar1是被选自以下的非氢基团取代的五元杂芳基:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。在又一方面,每次出现的Ar1是未取代的五元杂芳基。
在另一方面,每次出现的Ar1是被独立地选自以下的0-4个非氢基团取代的六元杂芳基:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。在又一方面,每次出现的Ar1是被独立地选自以下的0-3个非氢基团取代的六元杂芳基:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。在又一方面,每次出现的Ar1是被独立地选自以下的0-2个非氢基团取代的六元杂芳基:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。甚至在又一方面,每次出现的Ar1是被选自以下的0-1个非氢基团取代的六元杂芳基:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。在又一方面,每次出现的Ar1是被选自以下的非氢基团取代的六元杂芳基:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。在又一方面,每次出现的Ar1是未取代的六元杂芳基。
3.一氧化氮分子
在一方面,公开了可降解聚合物,所述可降解聚合物包含共价地键合到一氧化氮接头部分的至少一个一氧化氮分子。
在另一方面,一氧化氮接头部分和一氧化氮一起包含选自二醇二氮烯鎓、亚硝基硫醇、亚硝胺、羟基亚硝胺、羟胺和羟基脲的基团。在又一方面,一氧化氮接头部分和一氧化氮一起包含亚硝基硫醇。
在另一方面,一氧化氮接头部分和一氧化氮一起具有由选自以下的式表示的结构:
以及
其中m、o和p中的每一个独立地选自1、2、3和4;其中Q1和Q2中的每一个独立地选自S和NR4;其中每次出现的R4当存在时独立地选自氢、C1-C4烷基和保护基;并且其中每次出现的R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自氢和C1-C4烷基;其中每次出现的R3a和R3b独立地选自氢、-OR5和C1-C4烷基;其中R5当存在时选自氢、C1-C4烷基和醇保护基;并且其中X是有机可溶阳离子。因此,不希望受理论束缚,X可以是例如四烷基铵阳离子。
在另一方面,一氧化氮接头部分和一氧化氮一起具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分和一氧化氮一起具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分和一氧化氮一起具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分和一氧化氮一起具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分和一氧化氮一起具有选自以下的结构:
以及
在另一方面,一氧化氮接头部分和一氧化氮一起具有选自以下的结构:
以及
在另一方面,一氧化氮接头部分和一氧化氮一起具有由选自以下的式表示的结构:
以及
其中q选自1、2、3和4;其中Q1和Q2中的每一个独立地选自S和NR4;其中每次出现的R4当存在时独立地选自氢、C1-C4烷基和保护基;并且其中每次出现的R6a、R6b、R6c和R6d独立地选自氢和C1-C4烷基。
在另一方面,一氧化氮接头部分和一氧化氮一起具有由以下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分和一氧化氮一起具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分和一氧化氮一起具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分和一氧化氮一起具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分和一氧化氮一起具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分和一氧化氮一起具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分和一氧化氮一起具有由选自以下的式表示的结构:
其中r和t中的每一个独立地选自0和1;其中s选自1、2和3;其中Q1和Q2中的每一个独立地选自S和NR4;其中每次出现的R4当存在时独立地选自氢、C1-C4烷基和保护基;其中每次出现的R7a、R7b、R7c和R7d独立地选自氢和C1-C4烷基;并且其中每次出现的Ar1独立地选自芳基、五元杂芳基和六元杂芳基,并且被独立地选自以下的0-4个非氢基团取代:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。
在另一方面,一氧化氮接头部分和一氧化氮一起具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分和一氧化氮一起具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分和一氧化氮一起具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分和一氧化氮一起具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分和一氧化氮一起具有由选自以下的式表示的结构:
以及
在另一方面,一氧化氮接头部分和一氧化氮一起具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分和一氧化氮一起具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分和一氧化氮一起具有由选自以下的式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分和一氧化氮一起具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分和一氧化氮一起具有由下式表示的结构:
在另一方面,一氧化氮接头部分和一氧化氮一起具有选自以下的结构:
以及
在另一方面,一氧化氮接头部分和一氧化氮一起具有选自以下的结构:
以及
C.药物组合物
在一方面,公开了药物组合物,所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种可降解聚合物,所述至少一种可降解聚合物包含:(a)可生物降解聚合物主链;(b)从所述聚合物主链侧接的至少一个一氧化氮接头部分;以及(c)共价地键合到所述一氧化氮接头部分的至少一个一氧化氮分子,或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体。
在各个方面,本发明的化合物和组合物可以药物组合物施用,所述药物组合物根据预期施用方法来配制。本文描述的化合物和组合物可以使用一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂以常规方式配制。
本发明涉及的化合物和组合物可以通过任何标准施用途径来施用。例如,施用可以是肠胃外、静脉内、皮下或口服施用。
在各个方面,所公开的药物组合物包含作为活性成分的公开的化合物(包括其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体以及任选地其他治疗成分或佐剂。本发明组合物包括适用于口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)施用的那些组合物,但是在任何给定情况下最合适的途径将取决于特定宿主、以及施用活性成分所针对的疾病的性质和严重程度。药物组合物可以方便地以单位剂型提供,并且通过药学领域熟知的任何方法来制备。
在各个方面,本发明的药物组合物可以包括药学上可接受的载体和本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐。本发明的化合物或其药学上可接受的盐也可以与一种或多种其他治疗活性化合物组合包括在药物组合物中。
所用的药物载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸镁以及硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油以及水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。
包含本发明的组合物的片剂可以通过将其任选地与一种或多种助剂或佐剂一起压制或模制来制备。压制片剂可以通过在合适的机器中将任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式的活性成分诸如粉末或颗粒压制来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物模制来制得。
本发明的药物组合物包含作为活性成分的本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体以及任选地一种或多种其他治疗剂或佐剂。在各个方面,本发明组合物可溶于有机溶剂中,这有助于作为聚合物膜的掺杂剂进行施加。本发明组合物包括适用于口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)施用的组合物,但是在任何给定情况下最合适的途径将取决于特定宿主、以及施用活性成分所针对的疾病的性质和严重程度。药物组合物可以方便地以单位剂型提供,并且通过药学领域熟知的任何方法来制备。
除了前述载体成分之外,上文描述的药物制剂可以在适当时包含一种或多种其他载体成分,诸如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等等。此外,可以包含其他佐剂以使制剂与预期接受者的血液等渗。包含本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐的组合物也可以粉末或液体浓缩物形式制备。
在另一方面,有效量是治疗有效量。在又一方面,有效量是预防有效量。
在另一方面,药物组合物施用于哺乳动物。在又一方面,哺乳动物是人类。甚至在又一方面,人类是患者。
在另一方面,药物组合物用于将一氧化氮递送到靶标。在又一方面,靶标是受试者。在又一方面,靶标是哺乳动物。甚至在又一方面,哺乳动物是人。
在另一方面,药物组合物施用至受试者。在又一方面,在施用步骤之前,受试者已被诊断为患有异常细胞增殖、移植排斥、血栓形成、再狭窄、缺血性损伤、肥大性病变、瘢痕疙瘩、血小板聚集或血小板粘附。在又一方面,在施用步骤之前,受试者已被诊断为需要伤口愈合。甚至在又一方面,受试者已经或当前具有静脉内装置和/或葡萄糖生物传感器。
在另一方面,药物组合物用于治疗选自以下的病症:癌症、心血管疾病、细菌感染、循环功能障碍、肠胃病症或性传播疾病。
应理解,所公开的组合物可以从所公开的化合物制备。还应理解,所公开的组合物可以用于所公开的使用方法中。
D.制备可降解聚合物的方法
在一方面,公开了制备可降解聚合物的方法,所述方法包括用一氧化氮供体将聚合物支架官能化的步骤,其中聚合物支架包含:(a)可生物降解聚合物主链;以及(b)从所述聚合物主链侧接的至少一个一氧化氮接头部分,从而制备可降解聚合物。
在一方面,公开了制备聚合物的方法,所述方法包括:(a)使包含至少一个羟基基团的聚合物与丙烯酰卤发生反应以形成乙烯基官能化的聚合物;以及(b)使所述乙烯基官能化的聚合物与双亲核试剂发生反应以形成聚合物支架,从而制备所述聚合物。在一方面,公开了制备聚合物的方法,所述方法包括:(a)使包含至少一个羟基基团的聚合物与丙烯酰卤发生反应以形成乙烯基官能化的聚合物;以及(b)使乙烯基官能化的聚合物与亲核试剂发生反应以形成聚合物支架,从而制备所述聚合物。
在另一方面,聚合物主链是聚酯主链。
在另一方面,聚合物是超支化的。
在另一方面,聚合物是聚酯。在又一方面,聚合物是bis-MPA聚酯。
在另一方面,聚合物包含至少一个聚酯残基。
在另一方面,亲核试剂是胺。在又一方面,亲核试剂是双亲核试剂。
在另一方面,双亲核试剂是二硫醇。在又一方面,双亲核试剂是二胺。在又一方面,双亲核试剂包含硫醇和胺。
在另一方面,双亲核试剂选自:
以及
在另一方面,双亲核试剂选自:
以及
在另一方面,双亲核试剂具有由下式表示的结构:
在另一方面,双亲核试剂选自:
以及
在另一方面,双亲核试剂选自:
以及
在另一方面,双亲核试剂具有由下式表示的结构:
在另一方面,聚酯支架包含选自以下的至少一个残基:
以及
在另一方面,聚酯支架包含选自以下的至少一个残基:
以及
在另一方面,聚酯支架包含具有由下式表示的结构的至少一个残基:
在另一方面,聚酯支架包含选自以下的至少一个残基:
以及
在另一方面,聚酯支架包含选自以下的至少一个残基:
以及
在另一方面,聚酯支架包含具有由下式表示的结构的至少一个残基:
在另一方面,所述方法还包括使包含至少一个羟基基团的化合物与包含至少一个羧酸酯基团和至少一个羟基基团的重复单元发生反应,从而制备包含至少一个羟基基团的聚合物的步骤。
在另一方面,包含至少一个羟基基团的化合物选自三羟甲基丙烷、二-三羟甲基丙烷、2,2-双(羟甲基)丙烷-1,3-二醇、甘油、1,3,5-三(2-羟乙基)氰尿酸和乙氧基化的四(羟甲基)甲烷。
在另一方面,重复单元具有由下式表示的结构:
其中每次出现的n独立地选自0、1、2、3或4;其中R1a选自-OH、C1-C4烷基和C1-C4羟基烷基;并且其中R1b选自C1-C4烷基和C1-C4羟基烷基。
在另一方面,重复单元具有以下结构:
在另一方面,包含至少一个羟基基团的化合物与重复单元的摩尔比为约1:9至约1:45。在又一方面,包含至少一个羟基基团的化合物与重复单元的摩尔比为约1:9至约1:5。在又一方面,包含至少一个羟基基团的化合物与重复单元的摩尔比为约1:9至约1:6。甚至在又一方面,包含至少一个羟基基团的化合物与重复单元的摩尔比为约1:9至约1:7。在又一方面,包含至少一个羟基基团的化合物与重复单元的摩尔比为约1:9至约1:8。在又一方面,包含至少一个羟基基团的化合物与重复单元的摩尔比为约1:8至约1:45。甚至在又一方面,包含至少一个羟基基团的化合物与重复单元的摩尔比为约1:7至约1:45。在又一方面,包含至少一个羟基基团的化合物与重复单元的摩尔比为约1:6至约1:45。
在另一方面,所述方法还包括用一氧化氮供体将聚合物支架官能化,从而制备可降解聚合物的步骤。在又一方面,反应是经由亚硝化来进行。在又一方面,反应是经由在碱性条件下暴露于一氧化氮气体来进行。
E.将一氧化氮递送到靶标的方法
在一方面,公开了将一氧化氮递送到靶标的方法,所述方法包括:(a)向所述靶标施用有效量的可降解聚合物,所述可降解聚合物包含:(i)可生物降解聚合物主链;(ii)从所述聚合物主链侧接的至少一个一氧化氮接头部分;以及(iii)共价地键合到所述一氧化氮接头部分的至少一个一氧化氮分子;以及(b)将所述可降解聚合物暴露于热、光、铜、游离硫醇和/或质子源中的至少一者,从而将一氧化氮递送到所述靶标。
在另一方面,靶标是受试者。在又一方面,受试者是哺乳动物。在又一方面,哺乳动物是人类。
在另一方面,在施用步骤之前,受试者已被诊断为患有异常细胞增殖、移植排斥、血栓形成、再狭窄、缺血性损伤、肥大性病变、瘢痕疙瘩、血小板聚集或血小板粘附。在又一方面,在施用步骤之前,受试者已被诊断为需要伤口愈合。在又一方面,受试者已经或当前具有静脉内装置和/或葡萄糖生物传感器。
在另一方面,有效量是治疗有效量。在又一方面,有效量是预防有效量。
在另一方面,可降解聚合物暴露于热、光、铜和/或游离硫醇中的至少一者。在又一方面,可降解聚合物暴露于质子源。
F.用于治疗病症的方法
在一方面,公开了用于治疗受试者的病症的方法,所述方法包括向所述受试者施用有效量的可降解聚合物的步骤,所述可降解聚合物包含:(a)可生物降解聚合物主链;(b)从所述聚合物主链侧接的至少一个一氧化氮接头部分;以及(c)共价地键合到所述一氧化氮接头部分的至少一个一氧化氮分子。
在另一方面,病症选自癌症、心血管疾病、细菌感染、循环功能障碍、肠胃病症或性传播疾病。
在另一方面,在施用步骤之前,受试者已被诊断为需要治疗病症。
在另一方面,所述方法还包括鉴别需要治疗病症的受试者的步骤。
G.制品
在一方面,本发明涉及包含所公开的组合物的制品。在另一方面,本发明涵盖所公开的组合物在制造某些物品诸如制品中的用途。
1.医疗装置
在一方面,公开了医疗装置,所述医疗装置包括释放一氧化氮的聚合物膜,其中所述聚合物膜包含有效量的至少一种聚合物,所述至少一种聚合物包含:(a)聚合物主链;(b)从所述聚合物主链侧接的至少一个一氧化氮接头部分;以及(c)共价地键合到所述一氧化氮接头部分的至少一个一氧化氮分子。
在另一方面,医疗装置包括涂布有聚合物膜的至少一个表面。
在另一方面,聚合物是可降解聚合物。在又一方面,聚合物主链是可生物降解聚合物主链。
在另一方面,聚合物是超支化的。
在另一方面,医疗装置选自动脉支架、导丝、导管、套针、骨锚、骨螺钉、保护性镀层、髋或关节置换装置、电引线、生物传感器、探针、手术单、伤口敷料和绷带。在又一方面,医疗装置是生物传感器。在又一方面,生物传感器是葡萄糖生物传感器。
H.实施例
提出以下实施例以便向本领域的普通技术人员提供对如何制备和评估本文要求保护的化合物、组合物、制品、装置和/或方法的完整公开和描述,并且所述实施例意图仅示例性说明本发明,并且不意图限制诸位发明人对于其发明所认定的范围。已经努力确保关于数字(例如,量、温度等)的准确性,但是应该考虑一些误差和偏差。除非另外指明,否则份数是重量份,温度是以℃计或处于环境温度,并且压力处于或接近大气压。
实施例在本文中被提供用来说明本发明,并且不应解释为以任何方式限制本发明。实施例在本文中被提供用来说明本发明,并且不应解释为以任何方式限制本发明。
1.一般实验
从Aldrich Chemical公司(Milwaukee,WI)购买二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、5,5'-二硫-双(2-对硝基苯甲酸)(DTNB)、乙酸钠、2,2-双(羟甲基)丙酸(bis-MPA)、2-乙基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇(TMP)、1,2-乙二硫醇(ET)、2,3-丁烷二硫醇(BT)、二硫苏糖醇(DTT)以及对甲苯磺酸(p-TSA)。使用Milli-Q UV Gradient A10系统(Bethlehem,PA)将水纯化到18.2ΜΩ-cm的最终电阻率和≤6ppb总有机物含量。从Fisher Scientific(Pittsburgh,PA)购买常用的实验室盐和溶剂。除非另外指明,否则所有材料在收到后即使用而无需进一步纯化。
在400MHz Bruker仪器上记录质子核磁共振(1H NMR)谱。根据先前报道的方法(E.Malmstrom、M.Johansson和A.Hult,Macromolecules,1995,28,1698-1703)在600MHzBruker仪器上执行定量碳核磁共振(13C NMR)。使用Waters 2695系统在四氢呋喃(THF)中相对于聚苯乙烯标准物执行凝胶渗透色谱(GPC)测量。在电感耦合等离子体(ICP)发射光谱仪(Prodigy High Dispersion ICP-OES,Teledyne Leeman Labs)上执行元素分析。利用铜参考标准物(Sigma-Aldrich)的标准添加和324.75nm处的发光强度来确定在PBS缓冲液中的游离铜离子的浓度。使用Malvern Zeta Nano-ZS(Westborough,MA)通过动态光散射(DLS)来测量流体动力学尺寸和多分散性指数(PDI)。
2.化学实验
a.超支化聚酯的合成
超支化聚酯根据Malmstrom等人(E.Malmstrom、M.Johansson和A.Hult,Macromolecules,1995,28,1698-1703)来制备。简言之,将bis-MPA(5mmol)、TMP(0.555mmol)和p-TSA(0.02mmol)在三颈圆底烧瓶中混合并且在140℃下搅拌4小时以制备第二代超支化聚酯(G2-HP)。为了合成第三代超支化聚酯(G3-HP),随后将6.67mmol bis-MPA和0.027mmol p-TSA添加到此反应混合物并且在140℃下再搅拌4小时。第四代超支化聚酯(G4-HP)的合成通过以下方式来实现:在先前的反应完成后将13.30mmol bis-MPA和0.054mmol p-TSA添加到G3-HP反应混合物中,随后在140℃下搅拌4小时。使氮气连续流过反应烧瓶以去除水。在反应完成后,将丙酮添加到混合物以溶解所述聚酯,并且经由过滤去除不溶性反应物。然后通过添加己烷来将粗聚酯从丙酮中沉淀出来。将此固体在室温下真空干燥过夜,并且在再悬浮后储存在丙酮中。每一代的超支化聚酯的1H NMR数据由以下峰组成(400MHz,丙酮-d6,δ):1.1-1.4(CH3C)、3.68(CH2OH)和4.10-4.3(CH2OCO)
b.丙烯酸酯修饰的超支化聚酯的合成。
将超支化聚酯(500mg的G2、G3或G4)和三乙胺(TEA;692μL)溶解于5mL丙酮中,随后在5分钟时间内逐滴添加丙烯酰氯(AC)溶液(0.6mL丙酮中的0.4mL AC)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。经由过滤去除沉淀的副产物。然后在室温下真空去除滤液中的残留溶剂、丙烯酰氯和TEA。丙烯酸酯修饰的超支化聚酯的1H NMR数据由以下峰组成(400MHz,CD2Cl2,δ):1.1-1.4(CH3C)、3.68(CH2OH)、4.1-4.3(CH2OCO)、5.84和6.27(CH2=CH)、6.07(CH2=CH)。
c.1,2-亚乙基二硫醇-、2,3-丁烷二硫醇-和二硫苏糖醇修饰的超支化聚合物的合成。
将丙烯酸酯修饰的G2-超支化聚酯(200mg)溶解于2mL丙酮中,随后添加TEA(40μL)和1,2-亚乙基二硫醇(ET;815μL)或2,3-丁烷二硫醇(BT;1316μL)。使用过量ET或BT(与丙烯酸酯双键相比,摩尔比为20:1)来最小化硫醇基团的交联。在室温下搅拌18小时之后,使产物在己烷中沉淀并且用甲醇洗涤以去除残留的ET或BT。通过离心收集所得的ET或BT硫醇修饰的超支化聚酯(G2-HP-ET和G2-HP-BT),并且在室温下真空干燥2小时。G2-HP-ET的1H NMR数据由以下峰组成(400MHz,CD2C12,δ):1.1-1.4(CH3C)、2.6-2.9(SCH2CH2SH)、(SCH2CH2SH)、(COCH2CH2SCH2)和(COCH2CH2SCH2)、3.65(CH2OH)以及4.10-4.3(CH2OCO)。G2-HP-BT的1H NMR数据由以下峰组成(400MHz,CD2C12,δ):1.1-1.4(CH3C)、(SCHCH3)和(CH3CHSH)、2.6(COCH2CH2SCHCH3)、2.85(COCH2CH2SCHCH3)、2.95(SCHCH3CHCH3SH)、3.2(SCHCH3CHCH3SH)、3.65(CH2OH)以及4.1-4.3(CH2OCO)。
使用类似程序来合成二硫苏糖醇修饰的超支化聚酯(G2-HP-DTT、G3-HP-DTT和G4-HP-DTT)。将二硫苏糖醇(DTT)(1648mg)和TEA(40μL)与G2、G3或G4超支化聚酯(200mg)一起混合在2mL丙酮中。使所得的硫醇修饰的聚酯在水中沉淀并且经由离心收集。在室温下真空去除残留溶剂。DTT修饰的超支化聚酯的1H NMR数据由以下峰组成。G2-HP-DTT(400MHz,CD2C12,δ):1.1-1.4(CH3C)、2.6-2.9(COCH2CH2S)、(COCH2CH2S)、(SCH2CH(OH))和(CH(OH)CH2SH)、3.65(CH2OH)、3.70(SCH2CH(OH)CH(OH))和(CHCH(OH)CH2SH)、4.10-4.3(CH2OCO)。G3-HP-DTT(400MHz,CD2C12,δ):1.1-1.4(CH3C)、2.6-2.9(COCH2CH2S)、(COCH2CH2S)、(SCH2CH(OH))和(CH(OH)CH2SH)、3.65(CH2OH)、3.70(SCH2CH(OH)CH(OH))和(CHCH(OH)CH2SH)、4.10-4.3(CH2OCO)。G4-HP-DTT(400MHz,CD2C12,δ):1.1-1.4(CH3C)、2.6-2.9(COCH2CH2S)、(COCH2CH2S)、(SCH2CH(OH))和(CH(OH)CH2SH)、3.65(CH2OH)、3.70(SCH2CH(OH)CH(OH))和(CHCH(OH)CH2SH)、4.1-4.3(CH2OCO)。
d.硫醇修饰的超支化聚合物的亚硝化。
将硫醇修饰的超支化聚酯(10mg)溶解于丙酮(1mL)和5M盐酸(100μL)中。然后在1分钟时间内将包含亚硝酸钠(6.9mg)和二亚乙基三胺五乙酸(DTPA;500μΜ)的水溶液(100μL)逐滴添加到此溶液。在0℃(即,冰浴)下在暗处搅拌1小时之后,真空去除溶剂。使用丙酮溶解所得的亚硝化聚酯(例如,G2-HP-ET/NO)。过滤溶液以去除残留的盐,并且然后在-20℃下在暗处储存直至使用。
3.用于硫醇修饰的超支化聚酯的硫醇定量的ELLMAN测定
使用改良的Ellman测定(G.Gabor和A.Vincze,Anal.Chim.Acta,1977,92,429-431;Y.Lu、A.Shah、R.A.Hunter、R.J.Soto和M.H.Schoenfisch,Acta Biomater.,2015,12,62-69)来对游离硫醇含量进行定量。制备2mM 5,5'-二硫醇-双(2-对硝基苯甲酸)(DTNB)于50mM乙酸钠中的溶液并且将其冷藏直至使用。将每种聚合物的样品溶解于二甲基亚砜(DMSO)中,用50μL的2mM DTNB溶液进行处理,并且然后在室温下孵育5分钟。在414nm处测量溶液的光密度。使用N-乙酰半胱氨酸标准物计算硫醇含量。
4.来自S-亚硝基硫醇修饰的超支化聚酯的NO释放的表征
在37℃下将S-亚硝基硫醇官能化的超支化聚酯添加到30mL脱氧的补充有500μΜDTPA的磷酸盐缓冲盐水(PBS)或常规(不含DTPA)的PBS中。以70mL-1的流速将氮气鼓泡通入此溶液,以将释放的NO携带到Sievers化学发光一氧化氮分析仪(Boulder,CO)。将额外的氮气流供应到烧瓶以匹配仪器的200mL-1的回收率。记录由铜(0.2mg mL-1CuBr2)、热(37℃,避光)或光(37℃,200W,高于反应烧瓶15cm处)触发的实时NO释放曲线,直到观察到的NO水平降低到低于10ppb mg-1的聚酯为止(P.N.Coneski和M.H.Schoenfisch,Chem.Soc.Rev.,2012,41,3753-3758;E.M.Hetrick和M.H.Schoenfisch,Annu.Rev.Anal.Chem.,2009,2,409-433)。
5.第二代硫醇修饰的超支化聚酯的合成
合成由bis-MPA构成的超支化聚酯(HP),如通过Malmstrom等人Macromolecules,1995,28,1698-1703所述的。使核心分子2-乙基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇(TMP)与bis-MPA以1:9的摩尔比发生反应,以得到第二代超支化聚酯(G2-HP)。核磁共振(NMR)数据证实了聚酯的支化结构和化学组成。典型的超支化聚合物由三种不同的结构单元(树枝状(D)、线性(L)和端基(T))(图1)组成。13C NMR谱(图2)和简单计算(参见以下等式1)表明支化度为约0.44,从而证实了先前的报道(E.Zagar和M.Zigon,Progress in Polymer Science,2011,36,53-88)。通过对3.65ppm(-CH2OH)对比4.10-4.30ppm(-CH2O)(图3,(1))处的不同1H NMR共振取积分,确定G2-HP支架上的约8个HP羟基基团可用于后续化学修饰。
等式1.
方案1.
方案1.A)丙烯酸酯-;B)1,2-乙二硫醇(ET)-;C)2,3-丁烷二硫醇(BT)-;D)二硫苏糖醇(DTT)修饰的G2-HP的合成。
接着用丙烯酰氯将外部羟基基团官能化,以将烯烃基团引入支架(方案1A)。烯烃质子的共振分成在5.84、6.07和6.27ppm处的三个不同峰(图3,(2))(H.Zhang、A.Patel、A.K.Gaharwar、S.M.Mihaila、G.Iviglia、S.Mukundan、H.Bae、H.Yang和A.Khademhosseini,Biomacromolecules,2013,14,1299-1310)。在3.65ppm处观察到的共振对应于邻近于未反应外围羟基基团的亚甲基质子,并且针对烯烃共振(5.84-6.27ppm)取积分以确定羟基基团与烯烃键的摩尔比。G2-HP与丙烯酰氯的反应效率为约70±7%,其中每个大分子平均有6个不饱和双键。不饱和双键与1,2-乙二硫醇(ET)、2,3-丁烷二硫醇(BT)或二硫苏糖醇(DTT)的后续反应产生两种伯硫醇修饰的聚酯(G2-HP-ET和G2-HP-DTT)或一种仲硫醇修饰的聚酯(G2-HP-BT)(方案1B-D)。在这个反应完成之后,所有不饱和双键都被硫醇修饰,如由5.84、6.07和6.27ppm处烯烃质子共振的消失(图3,(3)、(4)和(5))所证明。还通过2.5至3ppm处出现峰来证实二硫醇添加,从而表明质子处于饱和双键和硫醇基团上(图3,(3)(4)和(5))。)。
表1.
an≥3个独立合成;b硫醇修饰的G2-HP的理论摩尔质量由G2-HP的实验摩尔质量和每种聚酯的约6种二硫醇修饰推导。c分子量通过GPC分析来确定。
使用凝胶渗透色谱法(GPC)来确定超支化聚酯的分子量(MW)。G2-HP-DTT的实验分子量与理论摩尔质量之间的类似性表明在反应期间DTT硫醇的可忽略不计的交联(表1)。此结果最可能归因于DTT的还原能力(W.W.Cleland,Biochem.,1964,3,480-482)。相对于理论值,注意到了G2-HP-ET和G2-HP-BT支架两者的较大实验摩尔质量,这可能归因于在反应期间二硫醇的交联和/或分子间桥接(H.Nakamoto和J.C.A.Bardwell,Biochimica etBiophysica Acta(BBA)-Molecular Cell Research,2004,1694,111-119)。为了确定交联程度,使G2-HP-BT和G2-HP-ET分别与还原剂DTT反应过夜(约16小时)。仅观察到G2-HP-BT(Mn,4000±400g mol-1)的摩尔质量的略微降低,这表明潜在交联归因于二硫键形成。无论如何,还原的G2-HP-BT和G2-HP-ET的还更大的实验摩尔质量表明在两个聚酯分子之间形成了分子间桥接。虽然在反应期间存在相对于超支化聚酯支架上的双键的数量20倍过量的二硫醇,但是对于硫醇加成反应已报道了类似的观察(N.A.Stasko、T.H.Fischer和M.H.Schoenfisch,Biomacromolecules,2008,9,834-841;J.P.Yapor、A.Lutzke、A.Pegalajar-Jurado、B.H.Neufeld、V.B.Damodaran和M.M.Reynolds,J.Mater.Chem.B,2015,3,9233-9241;A.Lutzke、A.Pegalajar-Jurado、B.H.Neufeld和M.M.Reynolds,J.Mater.Chem.B,2014,2,7449-7458)。尽管存在不希望的副反应,但是聚酯支架合成是可重复的并且在大多数有机溶剂中都能产生强溶解度。
使用Ellman测定来确定可用于后续亚硝化和NO储存的游离硫醇含量(表2)。每种聚酯支架都展现出较大的游离硫醇含量(>2μmol mg-1),从而表明与Yapor等人J.Mater.Chem.B,2015,3,9233-9241(约0.9μmol mg-1)报道的聚酯相比可能有较大的NO有效负载。值得注意的是,每种外部修饰的类似硫醇可用性也表明了来自二硫化物和分子间桥键合的可忽略不计的影响。
6.S-亚硝基硫醇修饰的G2-超支化聚酯
使用在酸性溶液中的亚硝酸钠来将硫醇修饰的G2-超支化聚酯亚硝化,以产生释放NO的聚酯(T.Liu、W.Zhang、X.Yang和C.Li,J.Colloid Interface Sci.,2015,459,115-122;V.B.Damodaran和M.M.Reynolds,J.Mater.Chem.,2011,21,5870-5872;D.A.Riccio、P.N.Coneski、S.P.Nichols、A.D.Broadnax和M.H.Schoenfisch,ACSAppl.Mater.Interfaces,2012,4,796-804)。选择丙酮作为溶剂以溶解G2-HP-ET、G2-HP-BT或G2-HP-DTT,之后添加亚硝化试剂(即,NaNO2/HCl)。由于酯键在酸性条件下易于水解,因此使用GPC来表征聚酯在亚硝化反应期间的稳定性。所研究的所有聚酯体系保持类似的分子量和PDI,从而表明水解可忽略不计。事实上,在RSNO分解后,表示较大分子量物质的次峰随着时间的推移而逐渐明显。不希望受理论束缚,这种特征可能归因于通过二硫键结合的聚酯。因此,聚酯的轻微水解可能是使用非质子溶剂(即,丙酮)和低反应温度(0℃)的结果。先前的报道也已证明,尽管在低盐酸浓度下,聚酯也能够抵抗在亚硝化期间的酸性降解(T.Liu、W.Zhang、X.Yang和C.Li,J.Colloid Interface Sci.,2015,459,115-122;V.B.Damodaran和M.M.Reynolds,J.Mater.Chem.,2011,21,5870-5872)。
通过UV-vis吸收光谱法来证实聚酯上S-亚硝基硫醇(G2-HP-ET/NO、G2-HP-BT/NO和G2-HP-DTT/NO)的形成。在约340nm(强)和约550nm(宽)处的峰分别对应于S-亚硝基硫醇nO-π*和nN-π*跃迁(图4A和图4B)(A.B.Seabra、D.Martins、M.M.S.G.Simoes、R.da Silva、M.Brocchi和M.G.de Oliveira,Artif.Organs,2010,34,E204-E214;A.Lutzke、A.Pegalajar-Jurado、B.H.Neufeld和M.M.Reynolds,J.Mater.Chem.B,2014,2,7449-7458;D.L.H.Williams,Acc.Chem.Res.,1999,32,869-876)。实际上,亚硝化聚酯的红色(与在约550nm处的峰相关联)明确证实了NO供体的形成(图4B)。此外,羟基基团可以与亚硝化试剂发生反应以形成亚硝酸烷基酯(D.L.H.Williams,Nitrosation reactions and thechemistry of nitric oxide,Elsevier,2004)。为了研究与聚酯相关联的未修饰羟基基团的潜在反应性,按照相同的方案将G2-HP-AC(在硫醇修饰前的中间物)亚硝化。如图4A所示,对于G2-HP-DTT/NO或亚硝化G2-HP-AC,不存在通常与亚硝酸烷基酯形成相关联的吸收峰(在300-400nm区域中)。这些结果证实,S-亚硝基硫醇部分是通过亚硝化过程引入的主要官能团(D.L.H.Williams,Nitrosation reactions and the chemistry of nitric oxide,Elsevier,2004)。
在黑暗条件下,在补充有溴化铜(0.2mg mL-1,37℃,pH 7.4)的磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中测量每种S-亚硝基硫醇修饰的总NO储存量。虽然血液和组织仅包含痕量水平的铜离子(Cu2+)(T.V.O'Halloran和V.C.Culotta,J.Biol.Chem.,2000,275,25057-25060),但是由S-亚硝基硫醇(RSNO)与Cu2+的反应触发的快速NO释放有助于评定总NO有效负载(图5A)。如表2所示,无论外部修饰如何,都能观察到类似的亚硝化效率(约70%)。每个支架的总NO储存量为约2μmol mg-1,并且与针对硫醇修饰的G2-HP体系测量的高游离硫醇含量直接相关(表2)。实际上,这些水平显著高于先前报道的基于释放NO的聚酯的材料(约0.45μmolmg-1)(J.P.Yapor、A.Lutzke、A.Pegalajar-Jurado、B.H.Neufeld、V.B.Damodaran和M.M.Reynolds,J.Mater.Chem.B,2015,3,9233-9241)。
表2.
an≥3个单独合成;b硫醇含量通过Ellman测定来确定;cNO释放总量在补充有0.2mgmL-1CuBr2的PBS溶液中测量。d亚硝化效率通过将NO总量除以硫醇含量来计算。
最初在不存在铜螯合剂(例如,DTPA)的情况下,在PBS溶液(37℃,pH 7.4)中评估超支化聚酯的NO释放特性。无论S-亚硝基硫醇修饰如何,每个支架在光照射下都展现出快速的NO释放动力学和相当的NO释放半衰期(约5分钟)(表3)。在不存在光的情况下,仍对每种支架修饰观察到类似的NO释放动力学(t1/2<10分钟)。这种快速NO释放归因于铜,并且更具体地归因于由铜离子介导的S-亚硝基硫醇分解。在未处理的PBS中存在的相对高水平的铜(21.5ppm Cu2+,如经由电感耦合等离子体-发射光谱法来测量)将残留的硫醇盐离子氧化,从而导致由Cu+介导的RSNO分解(D.L.H.Williams,Acc.Chem.Res.,1999,32,869-876)。
表3.a
an≥3个单独合成;b每毫克聚酯的总NO储存量;cNO释放的半衰期。
由于人体中的基础Cu2+水平显著较低,因此在生理条件下的RSNO分解可能会局限于热RSNO分解机制(T.V.O'Halloran和V.C.Culotta,J.Biol.Chem.,2000,275,25057-25060;M.Valko、H.Morris和M.T.D.Cronin,Curr.Med.Chem.,2005,12,1161-1208)。为了更好地理解这种行为,在不存在光和铜的情况下通过用500μΜ二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)补充PBS来评估来自聚酯的NO释放。与两种伯RSNO(G2-HP-ET/NO或G2-HP-DTT/NO;表3)相比,仲RSNO G2-HP-BT/NO聚酯展现出显著更低的NO释放总量和延长的NO释放动力学两者。先前的研究已证明,仲硫醇的甲基基团充当给电子基团,由此与其伯硫醇对应物(例如,ET和DTT)相比,增强了对应的RSNO的稳定性(B.Roy、A.Du Moulinet d'Hardemare和M.Fontecave,J.Org.Chem.,1994,59,7019-7026)。由于热RSNO分解导致S-N键的均裂(产生硫基和NO自由基)(D.L.H.Williams,Acc.Chem.Res.,1999,32,869-876),来自仲硫醇(BT)的稳定性增加可以有助于这个成双自由基对的重组并且减缓NO供体分解(图2B)(S.M.Shishido和M.G.Oliveira,Photochem.Photobiol,2000,71,273-280)。另一方面,伯硫醇聚酯支架(例如,G2-HP-ET)的更紧凑结构应增强RSNO稳定性(N.A.Stasko、T.H.Fischer和M.H.Schoenfisch,Biomacromolecules,2008,9,834-841;Y.Lu、A.Shah、R.A.Hunter、R.J.Soto和M.H.Schoenfisch,Acta Biomater.,2015,12,62-69)。实际上,与G2-HP-DTT/NO(约54分钟)相比较,观察到了G2-HP-ET/NO(约84分钟)的半衰期的略微增加,由此证实了这一概念。然而,如由G2-HP-BT/NO体系的延长的NO释放动力学所证明,与紧凑结构相比,发现仲硫醇的给电子效应在增强RSNO稳定性方面更显著。
还在补充有DTPA的PBS中使用200W功率的广谱白光源(高于反应烧瓶15cm处)研究S-亚硝基硫醇分解的光解机理。正如预期,对于每个S-亚硝基硫醇体系,光触发了比单独的热分解更快的RSNO分解和NO释放,由此证实了先前关于S-亚硝基硫醇修饰的大分子支架的类似行为的报道(N.A.Stasko、T.H.Fischer和M.H.Schoenfisch,Biomacromolecules,2008,9,834-841;Y.Lu、A.Shah、R.A.Hunter、R.J.Soto和M.H.Schoenfisch,ActaBiomater.,2015,12,62-69;D.A.Riccio、J.L.Nugent和M.H.Schoenfisch,Chem.Mater.,2011,23,1727-1735)。尽管存在更快的NO释放,但是仲RSNO支架(G2-HP-BT/NO)仍展现出最慢的NO释放,这再次归因于因来自邻近于S-亚硝基硫醇的甲基基团的有利电子供给所导致的RSNO稳定性增强。值得注意的是,两种伯RSNO支架(G2-HP-ET/NO和G2-HP-DTT/NO)都通过用光加速RSNO分解来表征,从而产生类似的NO释放动力学(t1/2约40分钟)(N.A.Stasko、T.H.Fischer和M.H.Schoenfisch,Biomacromolecules,2008,9,834-841)。在补充有DTPA的PBS中,对具有不同硫醇修饰(即,ET、BT和DTT)的G2-HP支架的NO释放特征的评估证实了仲硫醇的给电子基团和伯硫醇的紧凑结构都能增强在热分解条件下的RSNO稳定性,而在光照下的NO释放仅使用具有仲硫醇结构的NO供体来延长。
7.更高代S-亚硝基硫醇修饰的超支化聚酯
还合成了用S-亚硝基硫醇NO供体修饰的更大分子量(即,更高代)超支化聚酯,以评估聚酯代数(即,尺寸)对NO释放特性的影响。具体地,分别使用1:21和1:45的TMP与bis-MPA比率来合成G3和G4-HP。可用于这些聚酯的后续化学修饰的羟基基团的理论数量使用1HNMR确定对于G3-HP为约18个,并且对于G4-HP为约40个。13C NMR数据(图2)表明与G2-HP(约0.44)相比,G3-HP(约0.25)和G4-HP(约0.22)支架的支化度降低。不希望受理论束缚,改变的支化可能是在更高代下反应混合物粘度增加的结果,因此阻碍了在一锅反应期间的分子扩散并且相对于树枝状单元降低了线性单元反应性(E.和M.Progress inPolymer Science,2011,36,53-88)。
对于G3-HP和G4-HP,发现后续的丙烯酰氯转化效率分别为56±6%和66±8%,这对应于每个支架约10个和28个双键的平均值。然后用DTT修饰G3-HP和G4-HP聚酯。正如预期,在这个反应之后,失去了剩余双键的任何证据(图6A和图6B),再次传达了成功的DTT修饰。在支架代数相应增加的情况下,通过GPC测量未修饰的和DTT修饰的支架的较大分子量(表4)。虽然确定了G2-HP和G3-HP支架的类似理论和实验分子量,但是G4-HP的实验MW显著低于理论值。实际上,这种误差是基于线性聚苯乙烯的GPC校准标准物的结果,所述校准标准物固有地低估了更像球的超支化聚酯的分子量(X.Zhai、S.Peleshanko、N.S.Klimenko、K.L.Genson、D.Vaknin、M.Y.Vortman、V.V.Shevchenko和V.V.Tsukruk,Macromolecules,2003,36,3101-3110)。这种影响在更高代或更大摩尔质量的聚合物中更为明显(D.A.Riccio、J.L.Nugent和M.H.Schoenfisch,Chem.Mater.,2011,23,1727-1735)。在GPC色谱图中观察到G3-HP-DTT和G4-HP-DTT的两个不同的峰(图7),所述两个不同的峰可以分配给修饰的聚酯(主峰)和非反应性聚醚低聚物(次峰)。预期非反应性聚醚低聚物(Mn<2000g mol-1)来自在超支化聚酯的一锅合成期间发生的副反应(E.和Progress in Polymer Science,2011,36,53-88)。相对于其未修饰的对应物,G3-HP-DTT和G4-HP-DTT被表征为具有较低的PDI值,因为从分子量分析来看它们缺乏副产物峰。由于与非反应性低聚物类似的摩尔质量,未观察到G2-HP-DTT的这些峰的分辨率。因此,G2-HP和G2-HP-DTT具有类似的PDI值。
表4.
an≥3个单独合成。b硫醇修饰的HP的理论摩尔质量由HP的实验摩尔质量和每种聚酯的二硫醇修饰的对应量推导。c分子量通过GPC来确定。
表5.
an≥3个单独合成;b硫醇含量通过Ellman测定来确定;cNO释放总量在补充有0.2mgmL-1CuBr2的PBS溶液中测量。d亚硝化效率通过将NO总量除以硫醇含量来确定。
尽管G2-HP-DTT和G4-HP-DTT展现出类似的硫醇含量,但是G3-HP-DTT支架的硫醇水平明显变低(表5)。这种降低归因于较低的丙烯酰氯修饰效率。通过UV-vis光谱法再次检查S-亚硝基硫醇官能团添加的成功(图4B)。在约550nm处出现特征性吸收光谱带证实了S-亚硝基硫醇的形成。G3-HP-AC(在硫醇并入之前的中间物)也被亚硝化以排除潜在的亚硝酸烷基酯形成。G3-HP-AC和亚硝化G3-HP-AC的UV-vis吸收光谱再次几乎相同,从而显示不存在亚硝酸烷基酯形成的证据(数据未示出)。FTIR光谱指示G3-HP-DTT/NO在1520cm-1处有对于G3-HP-DTT而言不存在的额外峰。这个峰归因于S-N=O伸缩振动(图8A至图8D;将高浓度聚酯丙酮溶液的液滴添加到ATR-FTIR载物台上,并且经由ATR模式收集光谱)(T.Liu、W.Zhang、X.Yang和C.Li,J.Colloid Interface Sci,2015,459,115-122;P.N.Coneski、K.S.Rao和M.H.Schoenfisch,Biomacromolecules,2010,11,3208-3215)。此外,在亚硝化后不再观察到由S-H拉伸产生的约2550cm-1处的陡而弱的峰。相反,在亚硝化G3-HP-AC与G3-HP-AC之间未观察到差异,这表明羟基基团在所采用的亚硝化条件下不是反应性的。对G3-HP-DTT/NO和亚硝化G3-HP-AC两者而言在-3400cm-1处的峰的保留(即,聚酯的羟基基团)进一步支持这一点。
表6.a
an≥3个单独合成;b每毫克聚酯的总NO储存量;cNO释放的半衰期。
最后,评估HP-DTT/NO聚酯作为支架尺寸的函数的NO释放特性(表5、表6)。如基于较低硫醇水平可以预期,相对于G4-HP-DTT/NO,G3-HP-DTT/NO展现出稍微更低的NO有效负载。然而,无论支架尺寸如何,亚硝化效率(形成NO供体的能力)都是类似的。在不具有铜螯合剂的PBS中,无论尺寸如何,NO释放动力学都是类似的,其中光照射对NO释放几乎没有影响(t1/2<10分钟)。然而,NO释放动力学高度依赖于补充有DTPA的PBS中的聚酯代数。在没有光照射的情况下,较大的尺寸对于所研究的三种尺寸(即,G2、G3和G4)引起更长的NO释放。以此方式,G3-HP-DTT/NO和G4-HP-DTT/NO支架的延长的NO释放动力学归因于各代之间的RSNO微环境的差异。如下文所示(参见表7),无论哪一代,聚酯悬浮液都展现出类似的流体动力学(DLS)尺寸。G4-HP-DTT/NO的固有的较大密度的RSNO供体(每个流体动力学半径的RSNO基团的数量)引起成双自由基对的重组(即,笼效应)(T.Liu、W.Zhang、X.Yang和C.Li,J.Colloid Interface Sci,2015,459,115-122;S.M.Shishido和M.G.Oliveira,Photochem.Photobiol,2000,71,273-280),从而减缓NO释放。观察到了最低RSNO密度体系(即,G2-HP-DTT/NO)的更快NO释放。尤其是对G2-HP-DTT/NO和G3-HP-DTT/NO体系来说,光照射缓解了这些差异,这归因于RSNO分解加速(N.A.Stasko、T.H.Fischer和M.H.Schoenfisch,Biomacromolecules,2008,9,834-841)。潜在重要的是,G4-HP-DTT/NO聚酯在光下仍保持最长NO释放持续时间,从而表明RSNO供体稳定性的重要性。
表7.
聚酯<sup>a</sup> | 流体动力学尺寸(nm)<sup>b</sup> | PDI |
G2-HP-DTT/NO | 1170±160 | 0.12±0.07 |
G3-HP-DTT/NO | 1050±180 | 0.10±0.07 |
G4-HP-DTT/NO | 987±150 | 0.09±0.06 |
an≥3个单独合成。b如通过动态光散射确定。在用于DLS测量的PBS溶液中的NO释放支架的浓度与NO分析仪测量相同(0.33mg mL-1)。
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对于本领域技术人员将显而易见的是,可以在不背离本发明的范围或精神的情况下对本发明进行各种修改和改变。通过考虑本文公开的本发明的说明书和实践,本发明的其他方面对于本领域技术人员而言将是显而易见的。预期本说明书和实施例仅被认为是示例性的,其中本发明的真实范围和精神由所附权利要求书指明。
Claims (20)
1.一种可降解聚合物,所述可降解聚合物包含:
(a)可生物降解聚合物主链;
(b)从所述聚合物主链侧接的至少一个一氧化氮接头部分;以及
(c)共价地键合到所述一氧化氮接头部分的至少一个一氧化氮分子。
2.如权利要求1所述的聚合物,其中所述可降解聚合物是超支化的。
3.如权利要求1所述的聚合物,其中所述聚合物主链是聚酯主链。
4.如权利要求1所述的聚合物,其中所述聚合物主链包含具有由选自以下的式表示的结构的至少一个残基:
其中每次出现的n独立地选自0、1、2、3或4;
其中Rla和Rlb中的每一个独立地选自-OH、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基和-(CH2)nOC(O)L,前提是Rla和Rlb中的至少一个是-(CH2)nOC(O)L;并且
其中L是所述一氧化氮接头部分。
5.如权利要求4所述的聚合物,其中所述聚合物主链包含具有以下结构的至少一个残基:
其中L是所述一氧化氮接头部分。
6.如权利要求1所述的聚合物,其中所述一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
其中m、o和p中的每一个独立地选自1、2、3和4;其中Q1和Q2中的每一个独立地选自S和NR4;
其中每次出现的R4当存在时独立地选自氢、C1-C4烷基和保护基;并且
其中每次出现的R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自氢和C1-C4烷基;
其中每次出现的R3a和R3b独立地选自氢、-OR5和C1-C4烷基;并且
其中R5当存在时选自氢、C1-C4烷基和醇保护基。
7.如权利要求6所述的聚合物,其中所述一氧化氮接头部分具有选自以下的结构:
以及
8.如权利要求1所述的聚合物,其中所述一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
其中q选自1、2、3和4;
其中Q1和Q2中的每一个独立地选自S和NR4;
其中每次出现的R4当存在时独立地选自氢、C1-C4烷基和保护基;并且
其中每次出现的R6a、R6b、R6c和R6d独立地选自氢和C1-C4烷基。
9.如权利要求8所述的聚合物,其中所述一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
10.如权利要求1所述的聚合物,其中所述一氧化氮接头部分具有由下式表示的结构:
其中r和t中的每一个独立地选自0和1;
其中s选自1、2和3;
其中Q1和Q2中的每一个独立地选自S和NR4;
其中每次出现的R4当存在时独立地选自氢、C1-C4烷基和保护基;
其中每次出现的R7a、R7b、R7c和R7d独立地选自氢和C1-C4烷基;并且
其中每次出现的Ar1独立地选自芳基、五元杂芳基和六元杂芳基,并且被独立地选自以下的0-4个非氢基团取代:卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基以及C1-C4卤代烷基。
11.如权利要求10所述的聚合物,其中所述一氧化氮接头部分具有选自以下的结构:
以及
12.如权利要求1所述的聚合物,其中所述一氧化氮接头部分和一氧化氮一起包含亚硝基硫醇。
13.一种药物组合物,所述药物组合物包含治疗有效量的如权利要求1所述的至少一种可降解聚合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
14.一种聚合物,所述聚合物包括:
(a)可生物降解聚合物主链;以及
(b)从所述聚合物主链侧接的至少一个一氧化氮接头部分。
15.如权利要求14所述的聚合物,其中所述聚合物主链是聚酯主链。
16.如权利要求14所述的聚合物,其中所述一氧化氮接头部分包含二硫醇。
17.如权利要求14所述的聚合物,其中所述一氧化氮接头部分具有选自以下的结构:
以及
18.一种用于治疗受试者的病症的方法,所述方法包括向所述受试者施用有效量的可降解聚合物的步骤,所述可降解聚合物包含:
(a)可生物降解聚合物主链;
(b)从所述聚合物主链侧接的至少一个一氧化氮接头部分;以及
(c)共价地键合到所述一氧化氮接头部分的至少一个一氧化氮分子。
19.如权利要求18所述的方法,其中所述病症选自癌症、心血管疾病、细菌感染、循环功能障碍、肠胃病症或性传播疾病。
20.如权利要求18所述的方法,其中在所述施用步骤之前,所述受试者已被诊断为需要治疗所述病症。
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