CN103282368A - 含有氨基的磷酰胆碱化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种含有氨基的磷酰胆碱化合物及其制备方法，所述含有氨基的磷酰胆碱化合物具有可在温和条件下与多种官能团高效反应的高活性氨基，并能够使磷酰胆碱类似基团导入到各种不同的基材表面，从而赋予其该基团所具有功能性。本发明的含有氨基的磷酰胆碱化合物由式（1）及式（1’）中的至少一种所示，可用作向医疗器械、化妆品原料、药物等的各种基材表面导入磷酰胆碱类似基团的化合物，或用作其原料。

Description

含有氨基的磷酰胆碱化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种含有氨基的磷酰胆碱化合物及其制备方法，所述含有氨基的磷酰胆碱化合物可与多种官能团等高效反应，在作为向医疗器械、化妆品原料、药物等各种基材中导入磷酰胆碱类似基团，从而能够赋予基于上述基团的功能性的化合物或其原料方面非常有用。
背景技术
一直以来，人们已经提出了多种通过使含有磷酰胆碱类似基团的化合物与各种基材表面反应，从而赋予基材基于磷酰胆碱类似基团的生物相容性、保水性、吸水性等各种功能性的技术。例如，已知用各种磷酰胆碱类似基团处理的基材表面表现出优异的生物相容性，如以血液相容性为代表的生物相容性，已知用含有磷酰胆碱类似基团的聚合物包覆的医疗器械表现出优异的生物相容性（非专利文献1）。
这样一来，为了得到用来使含有磷酰胆碱类似基团的化合物与各种基材表面进行反应的修饰剂，人们正积极地开发导入了可与各种基材表面进行反应的反应性基团的、作为修饰剂的含有磷酰胆碱类似基团的化合物。例如，已知有导入了硅烷醇基的含有磷酰胆碱类似基团的化合物（专利文献1）；导入了羧基的含有磷酰胆碱类似基团的化合物（专利文献2）；导入了醛基的含有磷酰胆碱类似基团的化合物（专利文献3）；导入了缩酮基的含有磷酰胆碱类似基团的化合物（专利文献4）。
但是，使用上述专利文献2或3所示的导入了羧基或醛基的化合物，在与基材表面进行化学键合时，在该基材表面必须存在与其互补的官能团，例如需要存在氨基。不存在这样的氨基的情况下，由于反应率变得非常低，因此需要长时间且高温的反应条件。
另一方面，在对基材表面进行等离子处理或水解处理，导入工业上易于应用的羧基的情况下，会产生这种基材表面与上述专利文献1～4所示的含有磷酰胆碱类似基团的化合物之间反应性低的问题。
因此，获得导入了对基材表面存在的官能团等的种类选择性宽且高活性（高亲核性）的氨基或巯基等的含有磷酰胆碱类似基团的化合物，在工业上非常有用。
因此，专利文献5中提出了使用2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷和三甲胺的方法。
但是，在通过该方法制备导入了氨基的含有磷酰胆碱类似基团的化合物时，需要进行保护氨基的工序，反应复杂，并且还会产生大量副产物，因此，迄今为止的现状是关于该方法仍没有进行充分的研究。现有技术文献
专利文献
专利文献1：特开2006-8661号公报
专利文献2：特开2006-8987号公报
专利文献3：特开2004-175676号公报
专利文献4：特开2008-189589号公报
专利文献5：欧洲专利申请公开第0486100号说明书
非专利文献
非专利文献1：人工脏器，23（3），654-659,1994。
发明内容
本发明要解决的技术问题
本发明的技术问题在于提供一种含有氨基的磷酰胆碱化合物，其具有可在温和条件下与多种官能团等高效反应的高活性氨基，在作为可使磷酰胆碱类似基团导入各种基材表面，从而赋予其该基团所具有的功能性的化合物或其原料方面非常有用。
本发明的另一技术问题是提供一种含有氨基的磷酰胆碱化合物的制备方法，其不需要长时间且高温的反应条件，能够容易且高收率地得到上述本发明的含有氨基的磷酰胆碱化合物。
解决技术问题的技术手段
本发明人等为了解决上述技术问题进行了深入研究，结果发现以已确立了制备方法并可在工业上获得的2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱为起始物质，向其中以特定比例添加2-氨基乙硫醇和/或2-氨基乙硫醇盐酸盐，使巯基优先进行迈克尔加成反应（Michael Addition），从而得到上述含有氨基的磷酰胆碱化合物，进而完成了本发明。
根据本发明，提供一种含有氨基的磷酰胆碱化合物（下面，简称为AmPC），其为式（1）及式（1’）所示的至少一种。
（化学式1）
Figure BDA00003387525800031
此外，根据本发明，提供一种上述AmPC的制备方法，其特征在于，在醇存在下，使(a)2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱（下面，简称为MPC）、(b)2-氨基乙硫醇和(c)2-氨基乙硫醇盐酸盐以(上述(b)+上述(c))/上述(a)为1.0～3.0摩尔当量，且(上述(b)/上述(c))为0.05～1.00摩尔当量的比例进行反应。
进而，根据本发明，还提供一种AmPC的制备方法，其特征在于，在醇存在下，使(a)MPC与(b)2-氨基乙硫醇或(c)2-氨基乙硫醇盐酸盐以((上述(b)+上述(c))/上述(a))为1.0～3.0摩尔当量的比例进行反应。
发明效果
本发明的AmPC为具有磷酰胆碱类似基团和高活性氨基的上述式（1）和/或上述式（1’）所示的结构，因此其能够在温和条件下且以高反应率与羧基、醛基、异氰酸酯基、卤素等多种官能团进行键合。因此，AmPC作为向医疗器械、化妆品原料、药物等的各种基材表面导入磷酰胆碱类似基团的化合物或其原料，是非常有用的。此外，通过将其用作表面处理剂的成分，能够容易地将其功能性赋予基材。例如，为了向医疗器械表面导入磷酰胆碱类似基团以提高生物相容性，通过使用本发明的AmPC，从而能够扩大对医疗器械材料的选择性，且能够容易地导入磷酰胆碱类似基团。
本发明的制备方法，使MPC、2-氨基乙硫醇和/或2-氨基乙硫醇盐酸盐以特定比例进行反应，因此能够在温和条件下，容易且高收率地制备本发明的AmPC。尤其是使MPC、2-氨基乙硫醇和2-氨基乙硫醇盐酸盐以特定比例进行反应，从而能够更高收率地得到式（1）所示的AmPC。
附图说明
图1为表示实施例1中合成的化合物的1H-NMR测定结果的图。
图2为表示实施例1中合成的化合物的13C-NMR测定结果的图。
图3为表示实施例1中合成的化合物的IR测定结果的图。
图4为表示实施例1中合成的化合物的MASS光谱图。
具体实施方式
下面，对本发明进一步进行详细说明。
本发明的含有氨基的磷酰胆碱化合物（AmPC）为上述式（1）所示的2’-[3-(2-氨乙基硫基)-2-甲基丙酰氧基]乙基-[2-(三甲氨基)乙基]磷酸酯盐酸盐和/或上述式（1’）所示的2’-[3-(2-氨乙基硫基)-2-甲基丙酰氧基]乙基-[2-(三甲氨基)乙基]磷酸酯。
本发明的AmPC可通过本发明的制备方法制得，例如在醇存在下，使(a)MPC、(b)2-氨基乙硫醇和/或(c)2-氨基乙硫醇盐酸盐以特定比例进行反应。
（化学式2）
Figure BDA00003387525800051
在本发明的AmPC制备方法中，在作为原料单体的上述(a)～(c)全部被使用的情况下，其添加量的比例优选((上述(b)+上述(c))/上述(a))为1.0～3.0摩尔当量，且(上述(b)/上述(c))为0.05～1.00摩尔当量的比例（下面，称为比例（X））。
此外，在本发明的AmPC制备方法中，在使用作为原料单体的上述(a)，以及上述(b)或上述(c)的情况下，其添加量的比例((上述(b)+上述(c))/上述(a))为1.0～3.0摩尔当量的比例（下面，称为比例（Y））。
上述比例（X）及比例（Y），在((上述(b)+上述(c))/上述(a))超过3.0摩尔当量的情况下，氨基可能会进行迈克尔加成或MPC可能会发生分解。
在本发明的AmPC制备方法中，在采用使原料单体以上述比例（X）进行反应的方法时，不需要例如Langmuir，2010，26（16），p13028～13032所记载的二异丙胺等催化剂，可得到纯度非常高的反应产物。
由于上述原料单体分别为固体，因此在本发明的AmPC制备方法中使用的醇用作反应时溶解它们的溶剂。作为该醇，可列举例如甲醇、乙醇，特别地，从低毒性、反应性方面考虑，优选乙醇。此时，醇的用量为能够溶解原料单体的量即可，没有特别限定，但其用量优选为将反应时的溶液浓度调整为10～50质量%的量。
在本发明的AmPC制备方法中，为了防止巯基二硫化，维持巯基的亲核性，优选在氮气或氩气等不活泼气体气氛下进行反应。反应温度超过50℃的情况下，作为副反应，氨基与双键进行迈克尔加成，或者巯基形成二硫键等，可能会使目标产物AmPC的收率减少。因此，反应温度优选10～50℃。反应时间为任意时间均可，但由于长时间反应会伴随有氧化降解，因此，优选为96小时以内。
在本发明的AmPC制备方法中，为了高转化率地得到产物，抑制副产物的生成，还可以在催化剂存在下进行反应。特别地，尤其优选以上述比例（Y）进行反应的制备方法。
作为上述催化剂，可使用例如叔胺或仲胺。作为叔胺，可列举三乙胺，作为仲胺，可列举二异丙胺。
相对于2-氨基乙硫醇和/或2-氨基乙硫醇盐酸盐，通常可添加5～100摩尔%量的催化剂进行使用。
通过本发明制备方法制得的产物，优选根据用途进行提纯，例如，用于医疗器械或化妆品等高安全用途时，优选高度提纯。提纯可列举以下方法，例如，在乙腈等非质子类极性溶剂中结晶，将其干燥回收的方法；或者，在丙酮或乙腈等溶剂中沉淀，将沉淀回收、洗涤，除去溶剂再进行回收的方法。
本发明的AmPC由于具有氨基，因此可通过缩聚反应、亲核取代反应、加成反应、共轭取代反应、还原氨基化反应等，与其他物质进行化学键合。作为其组合及反应，可例示为表1所示的情况。
表1
本发明的AmPC可以用于例如软性角膜接触镜或导管等各种医疗器械的表面改性处理、粉底等化妆品原料的表面改性处理、蛋白质或活体物质的表面修饰，或者用于提高基于与药物的结合引起的药物释放性。具体地，例如，在用于作为医疗器械的角膜接触镜的表面改性处理的情况下，在该角膜接触镜表面优势存在羧基，因此通过1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（EDC）或二环己基碳二亚胺（DCC）等使其活化，使本发明的AmPC进行加成反应，从而能够将磷酰胆碱类似基团导入角膜接触镜表面。据此，能够容易地赋予角膜接触镜基于磷酰胆碱类似基团的功能性，例如，抑制蛋白质吸附等的防污性。
实施例
下面，列举实施例来对本发明进行详细说明，但本发明不限于此。
以下表示实施例中使用的装置和条件。
（NMR分析）
测定装置：日本电子公司制JNM-AL400
溶剂：D2O（3-(三甲基硅基)丙酸钠盐标准0.0005%）
试样浓度：10mg/g，累积次数：32次（1H-NMR）、1024次（13C-NMR）。
（IR分析）
测定装置：日本分光公司制FT/IR-6100
测定方法：薄膜法，累积次数：16次。
（质量分析（ESI-MS））
测定装置：沃特世（Waters）公司制，商品名Q-micro2695
试样浓度：100ppm，检测模式：ESI+，毛细管电压：3.54V，锥孔电压：30V，离子源加热器：120℃，脱溶剂气体：350℃。
实施例1-1
2’-[3-(2-氨乙基硫基)-2-甲基丙酰氧基]乙基-[2-(三甲氨基)乙基]磷酸酯盐酸盐（AmPC）的合成
在三口烧瓶中加入2.00g（6.77mmol）MPC，向其中加入11.33g乙醇，搅拌均匀。向其中鼓入氮气，使烧瓶内变为氮气气氛后，加入0.80g（7.08mmol）2-氨基乙硫醇盐酸盐，均匀溶解。进一步，加入0.03g（0.37mmol）2-氨基乙硫醇，在室温下搅拌反应3小时。向得到的反应液中加入11.33g乙腈，通过共沸减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体产物。
对得到的白色固体进行1H-NMR分析、13C-NMR分析、IR分析和质谱分析。将其结果显示在图1～4中及下面。从这些结果可知，得到的白色固体为上述式（1）所示的目标化合物AmPC。
通过1H-NMR测定得到的峰的归属，参考Langmuir，2010，26(16)，p13028～13032。通过13C-NMR测定得到的峰的归属，参考PolymerJournal，1990，22(5)，p255～360。
1H-NMR(D2O)：δ＝1.2(-CH(CH3)C(=O),3H),2.8-2.9(-(CH3)CHCH2SCH2CH2-,5H),3.2((-CH2NH2，2H)(-N(CH3),9H)),3.7(N(CH3)CH2-,2H)，4.1(-CH2OP-,2H),4.3－4.4(-POCH2CH2O-,4H)。
13C-NMR(D2O)：δ＝16.6(-CH(CH3)C(=O)),29.6(-CH2SCH2CH2NH2),34.6(-CH2SCH2CH2NH2),39.1(-CH(CH3)C(=O)),40.6(-SCH2CH2NH2),54.6(-N(CH3)),60.0(CH2N(CH3)),64.4(NCH2CH2OP),65.1(-OCH2CH2O-),66.2(-OCH2CH2O-),178.1(C=O)。
通过IR测定得到的峰的归属，参考Langmuir，2010，26(16)，p13028～13032。
FT-IR(cm-1)：3393(－NH3 +),2924(C-H),1727(C=O),1226(C=O),1082(-OPOCH2-),967(-N+(CH3)3-)。
按照以下方法，由1H-NMR分析的积分值求出AmPC的纯度和副产物率。其结果，AmPC的纯度为100%，副产物含有率为0%。将结果表示在表2中。
AmPC纯度（%）=4.1ppm的积分值/[(1.9ppm的积分值+1.2ppm的积分值)×2/3]×转化率
转化率（%）=100-(MPC含有率)
MPC含有率（%）=[1-1.9ppm的积分值/(1.9ppm的积分值+1.2ppm的积分值)]×100
副产物率（%）=转化率-(AmPC纯度)
实施例1-2～1-4
除了变更为表2所示的原料加入比及条件以外，进行与实施例1-1同样的反应，得到产物，进行分析及测定。结果显示在表2中。
表2
Figure BDA00003387525800091
实施例1-5～1-8
除了变更为表3所示的原料加入比及条件以外，进行与实施例1-1同样的反应，得到产物，进行分析及测定。并且，在实施例1-5中使用二异丙胺为催化剂，在实施例1-6中使用三乙胺为催化剂。结果显示在表3中。此外，经分析，结果实施例1-7和实施例1-8得到的主产物为式（1’）所示的2’-[3-(2-氨乙基硫基)-2-甲基丙酰氧基]乙基-[2-(三甲氨基)乙基]磷酸酯。
表3
Figure BDA00003387525800102
Figure BDA00003387525800111
如上所述，确认了通过本发明的制备方法，能够高收率地得到目标产物AmPC。特别地，可知通过以特定比例使用2-氨基乙硫醇盐酸盐与2-氨基乙硫醇的混合物作为原料（实施例1-1～1-4），能够在温和条件下，进行极为高效的反应，不产生副产物。
实施例2-1
使用通过实施例1-1的合成方法得到的含有氨基的磷酰胆碱化合物，尝试对表面具有羧酸基的基材导入磷酰胆碱基团。作为具有羧酸基的基材，选择通过接枝聚合在表面导入了丙烯酸的PE膜，使用缩合剂1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐（WSC），与含有氨基的磷酰胆碱化合物进行反应。用X射线光电子分光法（X-rayPhotoelectron Spectroscopy，XPS）调查反应处理后的膜，对磷酰胆碱基团的导入进行确认。下面表示该方法。
丙烯酸（AA）接枝化聚乙烯（PE）膜的制备
将切成1×4cm的聚乙烯膜设置在电晕放电处理装置的电极间，电极间距为3cm，电极间电压为15千伏，进行放电处理。然后，将其浸泡在10质量%丙烯酸水溶液中，脱气处理后，在真空条件下，在60℃下进行60分钟的接枝聚合。聚合后充分水洗，从而得到AA接枝化PE膜。
导入磷酰胆碱基团的膜的制备
在15cc聚丙烯管中，称量0.1464mmol的WSC、0.1464mmol的实施例1-1中合成的AmPC，添加去离子水，使其溶解均匀。向其中加入切成0.5cm×0.5cm大小的AA接枝化膜。将其投入到可搅拌的恒温槽内，在30℃下搅拌反应24小时。取出反应后的膜，用5mL去离子水实施3次洗涤，除去过量的WSC及未反应的AmPC。干燥，得到导入磷酰胆碱基团的膜。
对于得到的膜，使用XPS进行表面分析，测定AmPC的导入率。此外，为了确认基于磷酰胆碱基团的导入引起的表面亲水化，实施了表面润湿性的评价。
XPS评价
使用X射线光电子分光法分析装置（XPS，JEOL公司制JPS-9200），评价制得的0.5cm×0.5cm膜样品表面的元素浓度（分析直径1mm）。对各样品进行键能为304eV～274eV（碳原子1s轨道）、419eV～389eV（磷原子2p3/2轨道）、155eV～125eV（氮原子1s轨道）、184eV～154eV（硫原子2p3/2轨道）的分析，计算AmPC的导入率。
AmPC的导入率，根据下述式（A），由磷原子表面浓度（Cp）和碳原子表面浓度（Cc）之比计算得到。
（数学式1）
Figure BDA00003387525800121
表面润湿性评价
将制得的膜（0.5cm×0.5cm）浸入100mL纯水中30秒后，用镊子垂直向空气中提起。此时，目测观察膜，测定直至水膜层中断，露出表面为止的时间（Water break-up time，WBUT）。根据EBUT的值，给予如下述记分，评价表面润湿性。
表面润湿性评价计分
3分：WBUT>20秒；2分：WBUT=10～19秒；1分：WBUT=5～9秒；0分：WBUT=0～4秒。
WBUT的秒数越多，其亲水性的倾向越高。
XPS分析的结果可知，向上述实施例2-1制得的膜中导入14.9%AmPC。此外，在表面润湿性评价中，记分为3分，可知得到的膜具有表面亲水性。
参考例2-1
如表4所示，除了变更使用的膜及溶剂量之外，进行与实施例2-1同样的反应，得到膜，进行分析及评价。结果如表4所示。
表4
如上所述，确认了在膜表面导入有AmPC。尤其是，向表面具有羧酸的膜导入了AmPC。结果可知，可提高膜表面的水润湿性。可考虑利用这种物性，将本发明得到的含有氨基的磷酰胆碱化合物，用于例如对角膜接触镜或导管等医疗器械的处理，实施了处理的这些器械，由于在表面具有磷酰胆碱基团，因此可期待以提高表面润湿性为首的优异的生物体相容性。

Claims (4)

1.一种含有氨基的磷酰胆碱化合物，其为式（1）及式（1’）所示的至少一种，
Figure FDA00003387525700011
2.一种如权利要求1所述的含有氨基的磷酰胆碱化合物的制备方法，其特征在于，在醇存在下，使(a)2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱、(b)2-氨基乙硫醇和(c)2-氨基乙硫醇盐酸盐以(上述(b)+上述(c))/上述(a)为1.0～3.0摩尔当量且上述(b)/上述(c)为0.05～1.00摩尔当量的比例进行反应。
3.一种如权利要求1所述的含有氨基的磷酰胆碱化合物的制备方法，其特征在于，在醇存在下，使(a)2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱与(b)2-氨基乙硫醇或(c)2-氨基乙硫醇盐酸盐以(上述(b)+上述(c))/上述(a)为1.0～3.0摩尔当量的比例进行反应。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在催化剂存在下进行所述反应。
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