WO2017047680A1 - 共重合体およびその製造方法 - Google Patents

共重合体およびその製造方法 Download PDF

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WO2017047680A1
WO2017047680A1 PCT/JP2016/077210 JP2016077210W WO2017047680A1 WO 2017047680 A1 WO2017047680 A1 WO 2017047680A1 JP 2016077210 W JP2016077210 W JP 2016077210W WO 2017047680 A1 WO2017047680 A1 WO 2017047680A1
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copolymer
formula
represented
structural unit
ppm
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PCT/JP2016/077210
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石原　一彦
今日子 深澤
将 松田
朋澄 野田
山田　智
伸行 坂元
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国立大学法人東京大学
日油株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/10—Esters
    • C08F220/34—Esters containing nitrogen, e.g. N,N-dimethylaminoethyl (meth)acrylate
    • C08F220/36—Esters containing nitrogen, e.g. N,N-dimethylaminoethyl (meth)acrylate containing oxygen in addition to the carboxy oxygen, e.g. 2-N-morpholinoethyl (meth)acrylate or 2-isocyanatoethyl (meth)acrylate
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    • C08F220/10—Esters
    • C08F220/12—Esters of monohydric alcohols or phenols
    • C08F220/16—Esters of monohydric alcohols or phenols of phenols or of alcohols containing two or more carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C08F230/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and containing phosphorus, selenium, tellurium or a metal
    • C08F230/02—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and containing phosphorus, selenium, tellurium or a metal containing phosphorus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
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    • C08F8/00—Chemical modification by after-treatment
    • C08F8/30—Introducing nitrogen atoms or nitrogen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J7/00—Chemical treatment or coating of shaped articles made of macromolecular substances
    • C08J7/12—Chemical modification
    • C08J7/16—Chemical modification with polymerisable compounds
    • C08J7/18—Chemical modification with polymerisable compounds using wave energy or particle radiation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09D—COATING COMPOSITIONS, e.g. PAINTS, VARNISHES OR LACQUERS; FILLING PASTES; CHEMICAL PAINT OR INK REMOVERS; INKS; CORRECTING FLUIDS; WOODSTAINS; PASTES OR SOLIDS FOR COLOURING OR PRINTING; USE OF MATERIALS THEREFOR
    • C09D143/00—Coating compositions based on homopolymers or copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and containing boron, silicon, phosphorus, selenium, tellurium, or a metal; Coating compositions based on derivatives of such polymers
    • C09D143/02—Homopolymers or copolymers of monomers containing phosphorus

Definitions

  • the present invention relates to a copolymer and a production method and use of the copolymer. This application claims the priority of Japanese Patent Application No. 2015-183258, which is incorporated herein by reference.
  • the phosphorylcholine group-containing copolymer has excellent biocompatibility typified by blood compatibility. Therefore, it is used for the purpose of biocompatibility by forming a coating on the surface of a substrate having poor biocompatibility with a phosphorylcholine group-containing polymer. Specifically, for example, it is applied to a surface treatment agent for various medical devices such as an artificial heart, an artificial lung, an artificial blood vessel, and a contact lens (Non-Patent Document 1).
  • Patent Document 2 a phosphorylcholine group-containing copolymer having photoreactivity has been proposed (Patent Document 2).
  • This polymer can be bonded to the surface of the substrate even when there is no chemical bondable functional group in the selection of the substrate, and is excellent in film-forming properties.
  • acid chlorides and halogen solvents are used when synthesizing monomers (polymers) having photoreactive azide groups on the substrate surface, sufficient management is necessary to ensure safety during production. Therefore, there was a problem in manufacturing on an industrial scale.
  • Copolymers with photoreactive azide groups can be stably supplied to the substrate surface to form a stable cross-linked product on the substrate surface for coating the substrate surface to be biocompatible. There has not been a sufficient pursuit of manufacturing methods.
  • an object of the present invention is to provide a photoreactive azide group-containing copolymer having sufficient biocompatibility for use in medical materials. Furthermore, it is to provide the photoreactive azide group-containing copolymer by a production method that can be stably supplied even on an industrial scale.
  • the present inventors have used a polymer reaction of a glycidyl group-containing copolymer and azide benzoic acid, thereby enabling photoreactive azide groups to be stably supplied even on an industrial scale.
  • the present invention has been completed by finding that a copolymer having the above can be synthesized.
  • the present invention includes the following [1] to [7].
  • [1] A copolymer having a structure represented by the following formula (1) and having a weight average molecular weight of 20,000 to 500,000.
  • a surface treating agent comprising the copolymer according to any one of [1] to [5].
  • a crosslinked product characterized in that after the surface treatment agent according to [7] is coated on the surface of the substrate, the surface of the substrate is irradiated with light to form a crosslinked product on the surface of the substrate. Forming method.
  • a crosslinked product comprising: (1) A surface treatment agent according to [7] above; and (2) a substrate on which the surface treatment agent according to (1) is coated, and the coating surface is irradiated with light.
  • a medical device comprising the cross-linked product according to [9] or [10].
  • a photoreactive azide group-containing copolymer having sufficient biocompatibility for use in medical materials can be provided.
  • an olefin of glycidyl methacrylate and an azide group of azidobenzoic acid which are used together when synthesizing a monomer having a similar skeleton using glycidyl methacrylate and azidobenzoic acid, Since the azidophenyl group can be introduced quantitatively, the photoreactive azide group-containing copolymer can be stably supplied even on an industrial scale. be able to.
  • a biocompatible material in which the base material is modified to be biocompatible can be provided by coating the base material with the copolymer of the present invention and further irradiating the base material with light.
  • the copolymer of the present invention has a structure represented by the following formula (1), and has a structure composed of a phosphorylcholine structural unit, a photoreactive structural unit, or a structure represented by the following formula (3). And a copolymer comprising a phosphorylcholine structural unit, a photoreactive structural unit, and a hydrophobic structural unit.
  • the copolymer of the present invention can be produced by the following method.
  • MPC 2-methacryloyloxyethyl-2 ′-(trimethylammonio) ethyl phosphate
  • GMA glycidyl methacrylate
  • ABA azidobenzoic acid represented by formula (7)
  • a methacrylic acid ester represented by the formula (6) (n is 3 to 17) may be added to the polymerization reaction.
  • the subject surface treatment agent of the present invention contains the copolymer of the present invention.
  • the method for forming a crosslinked product of the present invention comprises coating the surface of the substrate with the copolymer of the present invention or the surface treatment agent of the present invention, and then irradiating the surface of the substrate (coated surface) with light.
  • a cross-linked product is formed on the surface of the substrate.
  • the crosslinked product of the present invention can be obtained by the method for forming a crosslinked product of the present invention, or can be obtained by irradiating the copolymer of the present invention or the surface treatment agent of the present invention with light.
  • the medical device which is the subject of the present invention contains the crosslinked product of the present invention.
  • the copolymer of the present invention contains a structural unit based on a phosphorylcholine (PC) group-containing monomer (reference: Formula (8)) in the copolymer structure.
  • the phosphorylcholine group is a polar group having the same structure as the phospholipid that is the main component of the biological membrane.
  • biocompatibility can be imparted to the substrate by subjecting the copolymer to a light treatment or the like on the substrate surface.
  • the PC group-containing monomer include 2-methacryloyloxyethyl-2 ′-(trimethylammonio) ethyl phosphate (refer to formula (4)).
  • the copolymer of the present invention contains a structural unit containing a photoreactive azidophenyl group (Reference: Formula (9)) in the copolymer structure.
  • the azidophenyl group can be bonded by producing nitrene rich in reactivity upon irradiation with light and extracting a hydrogen atom from the substrate or copolymer.
  • the GMA represented by the formula (5) is polymerized, and then the GMA containing the azidophenyl group is reacted with the glycidyl group of GMA by the ABA represented by the formula (7).
  • a structural unit based on a monomer hereinafter sometimes abbreviated as GMA-Az
  • X in the above formula represents a group represented by the following formula (2a) or (2b).
  • the copolymer of the present invention contains a constitutional unit based on a hydrophobic group-containing monomer (reference: formula (10)) in the copolymer structure.
  • the hydrophobic group can improve the coatability of the copolymer by physical adsorption on the surface of the hydrophobic substrate.
  • hydrophobic group-containing monomer examples include methacrylic acid having a hydrophobic substituent such as butyl methacrylate, hexyl methacrylate, 2-ethylhexyl methacrylate, decyl methacrylate, dodecyl methacrylate, tridecyl methacrylate, stearyl methacrylate.
  • ester (refer: Formula (6)) is mentioned, it is not specifically limited.
  • a, b and c represent the constituent ratios of the three structural units of the formulas (8), (9) and (10), that is, the molar ratio of the corresponding monomers.
  • a, b, and c only represent the composition ratio of the structural unit, and the copolymer of the present invention is represented by the block represented by the formula (8) and the formula (9). It does not mean only a block copolymer comprising a block represented by formula (10) and a block represented by formula (10).
  • the copolymer of the present invention may be a random copolymer in which monomers of the formula (8), the formula (9), and the formula (10) are randomly copolymerized, and is a block copolymer.
  • a copolymer in which a random part and a block part are mixed may be used.
  • an alternating copolymer part may exist.
  • the ratio of a, b, and c showing the structural ratio of the said structural unit can be adjusted arbitrarily, and should just be a copolymer soluble in an aqueous medium.
  • the combinations of the phosphorylcholine structural unit, the photoreactive structural unit, and the hydrophobic structural unit of the copolymer of the present invention are as follows, but are not particularly limited (the left is a phosphorylcholine structural unit, the inside is a photoreactive structural unit) , And right shows hydrophobic building blocks).
  • MPC-GMA-Az MPC-GMA-Az-Butyl methacrylate MPC-GMA-Az-Hexyl methacrylate MPC-GMA-Az-2-ethylhexyl methacrylate MPC-GMA-Az-decyl methacrylate MPC-GMA-Az-dodecyl methacrylate MPC-GMA -Az-tridecyl methacrylate MPC-GMA-Az-stearyl methacrylate (stearyl methacrylate)
  • the example of the manufacturing method of the copolymer of this invention is demonstrated.
  • the MPC represented by the formula (4) and the GMA represented by the formula (5) are polymerized and then represented by the formula (7). It can be obtained by reacting ABA.
  • a methacrylic acid ester represented by the formula (6) (n is 3 to 17) may be added to the polymerization reaction. This will be described in detail below.
  • a methacrylic acid ester represented by the formula (6) (n is 3 to 17) may be added to the polymerization reaction system of the binary copolymer. .
  • a copolymer precursor represented by the following formula (12) it is represented by formula (3) by reacting with ABA represented by formula (7).
  • a terpolymer can be obtained.
  • 1,3 of the glycidyl methacrylate olefin and the azido group of azidobenzoic acid which are used together when synthesizing a monomer having a similar skeleton using glycidyl methacrylate and azidobenzoic acid, are used.
  • -Azidophenyl groups can be introduced quantitatively without side reactions due to dipole addition reactions.
  • the polymerization reaction of the monomer composition is, for example, radical polymerization in the presence of a radical polymerization initiator by substituting the inside of the reaction system with an inert gas such as nitrogen, carbon dioxide, argon or helium, or in the atmosphere.
  • a radical polymerization initiator by substituting the inside of the reaction system with an inert gas such as nitrogen, carbon dioxide, argon or helium, or in the atmosphere.
  • an inert gas such as nitrogen, carbon dioxide, argon or helium
  • an inert gas such as nitrogen, carbon dioxide, argon or helium
  • it can be carried out by a known method such as bulk polymerization, suspension polymerization, emulsion polymerization, or solution polymerization. From the viewpoint of purification of the resulting polymer, solution polymerization is preferred.
  • the copolymer of the formula (1) or (3) may be a random copolymer or a block copolymer as described above, or a random part and a block part are mixed. A copolymer may also be used. Moreover, an alternating copolymer part may exist.
  • a / (a + b) 0.75 to 0.99, preferably 0.80 to 0.99
  • b / (a + b ) 0.01 to 0.25, preferably 0.01 to 0.20.
  • a may be 1 to 34 parts by weight with respect to 100 parts by weight of a.
  • a / (a + b + c) 0.30 to 0.90, preferably 0.30 to 0.80
  • b / (a + b + c) 0.01 to 0.20, preferably 0.01 to 0.19
  • c / (a + b + c) 0.01 to 0.69, preferably 0.01 to 0.65.
  • a may be 1 to 69 parts by weight
  • c may be 0.5 to 264 parts by weight with respect to 100 parts by weight of a.
  • the purification can be performed by a general purification method such as a reprecipitation method, a dialysis method, or an ultrafiltration method.
  • radical polymerization initiator examples include azo radical polymerization initiators, organic peroxides, and peroxides.
  • examples of the azo radical polymerization initiator include 2,2-azobis (2-aminopropyl) dihydrochloride, 2,2-azobis (2- (5-methyl-2-imidazolin-2-yl) propane) 2 Hydrochloride, 4,4-azobis (4-cyanovaleric acid), 2,2-azobisisobutyramide dihydrate, 2,2-azobis (2,4-dimethylvaleronitrile), 2,2-azobis Isobutyronitrile (AIBN), dimethyl-2,2′-azobisisobutyrate, 1-((1-cyano-1-methylethyl) azo) formamide, 2,2′-azobis (2-methyl-N -Phenylpropionamidin) dihydrochloride, 2,2'-azobis (2-methyl-N- (2-hydroxyethyl) -propionamide), 2,2'-azobis (2-methylpropionamide) Examples
  • the persulfate include ammonium persulfate, potassium persulfate, and sodium persulfate.
  • radical polymerization initiators may be used alone or in a mixture.
  • the amount of the polymerization initiator used is usually 0.001 to 10 parts by mass, preferably 0.01 to 5.0 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the monomer composition.
  • the polymerization reaction of the monomer composition can be performed in the presence of a solvent.
  • a solvent a solvent that dissolves the monomer composition and does not react with the monomer composition before adding the polymerization initiator can be used.
  • the solvent include water, alcohol solvents, ketone solvents, ester solvents, ether solvents, and nitrogen-containing solvents.
  • Alcohol solvents include methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, etc.
  • ketone solvents include acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone, etc.
  • ester solvents include ethyl acetate, etc.
  • ether solvents include ethyl cellosolve, tetrahydrofuran, etc.
  • Nitrogen-based solvents include acetonitrile, nitromethane, N-methylpyrrolidone and the like.
  • water, alcohol or a mixed solvent thereof is used.
  • the temperature during the polymerization reaction may be appropriately selected depending on the type of polymerization initiator and solvent used and the desired molecular weight, but is preferably in the range of 40 to 100 ° C.
  • a reaction accelerator for adding azidobenzoic acid to the epoxy group may be added as necessary.
  • the reaction accelerator promotes a reaction of adding the azidobenzoic acid to the epoxy group by generating an azidobenzoate anion.
  • the reaction accelerators include tertiary amines such as trialkylamines (for example, triethylamine), dialkylbenzylamines, and cyclic amines such as N-alkylpyrrolidine, N-alkylmorpholine, and N, N-dialkylpiperidine. Pyridines such as pyridine and lutidine, and amidines such as diazabicycloundecene and diazabicyclononene.
  • the reaction accelerator may be used alone or in a mixture.
  • the blending amount of the copolymer of the present invention contained in the surface treatment agent of the present invention is 0.001 to 5.0 wt% with respect to the entire surface treatment agent, and more preferably 0. It is 01 to 5.0 wt%, and more preferably 0.10 to 5.0 wt%. If the blending amount is less than 0.001 wt%, the biocompatibility imparting effect may not be obtained, and even if the blending amount is 5.0 wt% or more, an effect commensurate with the addition amount cannot be obtained.
  • an appropriate solvent capable of dissolving the copolymer of the present invention such as water, physiological saline, various buffer solutions (phosphate buffer solution or carbonate Buffer solution, etc.), ethanol, methanol, propanol, isopropanol, or a mixture thereof, and a solvent containing the copolymer of the present invention may be applied onto the target substrate. More preferably, the copolymer is present in an amount of 0.01 mg / cm 2 or more.
  • the substrate coated with the copolymer may be irradiated with ultraviolet light of 200 nm to 360 nm. More preferably, the light of about 254 nm is irradiated.
  • the light irradiation time for forming the crosslinked body on the substrate surface is not particularly limited, but it may be irradiated for 10 seconds to 2 hours. More preferably, irradiation may be performed for 1 minute to 30 minutes, and further preferably, irradiation may be performed for 1 minute to 15 minutes.
  • the base material used here is preferably one that can extract protons, and for example, various plastic materials such as polystyrene, polypropylene, polymethyl methacrylate, polyethylene, cyclic polyolefin, polydimethylsiloxane, polyester, and polyurethane are preferable.
  • the shape of these base materials has a shape according to the purpose of use. For example, it has a shape such as a tube shape, a plate shape, a petri dish shape, a shape having a large number of holes, or a shape in which a precise flow path is formed.
  • the cross-linked product formed from the copolymer of the present invention has a three-dimensional network structure in which polymer chains are cross-linked, and is excellent in biocompatibility, hydrophilicity, water content, structural flexibility, substance absorbability, etc. In particular, it is excellent in biocompatibility. Therefore, biocompatibility can be imparted to the substrate by forming a crosslinked body formed from the copolymer of the present invention on the substrate surface.
  • the biocompatibility exhibited by the phosphorylcholine group is blood compatible, which is characterized in that proteins and cells do not adsorb or adhere to the surface of the substrate.
  • the medical device of the present invention include, for example, an artificial heart, an artificial lung, an artificial blood vessel, a contact lens, a base material that functions as a scaffold for transplanted cells, a wound covering agent, a wound healing promoter, a hemostatic agent, a drug remover.
  • examples include release materials, surface modifying materials, hemostatic agents, diagnostic drug substrates such as immunochromatography and ELISA, cell culture substrates such as petri dishes, microplates, flasks, bags, and the like, microchannels, and the like.
  • the present invention is also directed to a copolymer having a structure represented by formula (1) or formula (3) and having a weight average molecular weight of 20,000 to 500,000, which is used for a surface treatment agent.
  • the present invention also covers the use of a copolymer having a structure represented by formula (1) or formula (3) and having a weight average molecular weight of 20,000 to 500,000 as a surface treatment agent.
  • the present invention also covers the use of a copolymer having a structure represented by formula (1) or formula (3) and having a weight average molecular weight of 20,000 to 500,000 as a surface treatment agent.
  • the present invention is also directed to a surface treatment method using a copolymer having a structure represented by formula (1) or formula (3) and having a weight average molecular weight of 20,000 to 500,000.
  • Apparatus RI-8020, DP-8020, SD-8022, AS-8020 (manufactured by Tosoh Corporation), 865-CO (manufactured by JASCO Corporation), column: Shodex OHpak SB-802.5HQ, OHPak SB -802.5 MHQ (manufactured by Showa Denko KK), mobile phase: 20 mM phosphate buffer at pH 7.4, standard substance: polyethylene glycol, detection: parallax refractometer, calculation of weight average molecular weight (Mw): molecular weight Total program (GPC program for SC-8020), flow rate: 0.5 ml / min, column temperature: 45 ° C., sample solution injection volume: 10 ⁇ L, measurement time: 30 minutes.
  • Mw weight average molecular weight
  • Apparatus RI-8020, DP-8020, SD-8022, AS-8020 (manufactured by Tosoh Corporation), 865-CO (manufactured by JASCO Corporation), column: Shodex OHpak (manufactured by Showa Denko KK) , Mobile phase: 0.1 mol / L sodium sulfate aqueous solution, standard substance: pullulan, detection: parallax refractometer, calculation of weight average molecular weight (Mw): molecular weight meter program (GPC program for SC-8020), flow rate: 1. 0 ml / min, column temperature: 40 ° C., sample solution injection volume: 100 ⁇ L, measurement time: 30 minutes.
  • Mw weight average molecular weight
  • the molar ratio of the structural unit based on the MPC monomer represented by the formula (8) is 0.99
  • X in the formula represents a group represented by the formula (2a) or (2b)
  • the copolymer was a copolymer having a molar ratio of the structural unit based on the GMA monomer containing an azidophenyl group represented by 9) of 0.01 and a weight average molecular weight of 166,000.
  • the molar ratio of the structural unit based on the MPC monomer represented by the formula (8) is 0.95, and X in the formula represents a group represented by the formula (2a) or (2b) ( It was confirmed that the copolymer was a copolymer having a molar ratio of the structural unit based on the GMA monomer containing an azidophenyl group represented by 9) of 0.05 and a weight average molecular weight of 143,000.
  • the molar ratio of the structural unit based on the MPC monomer represented by the formula (8) is 0.80, and X in the formula is a formula (2a) or a group represented by the formula (2b) (2b) It was confirmed that the copolymer had a molar ratio of the structural unit based on the GMA monomer containing an azidophenyl group represented by 9) of 0.20 and a weight average molecular weight of 125,000.
  • the molar ratio of the structural unit based on the MPC monomer represented by the formula (8) is 0.30, and X in the formula is a formula (2a) or (2b) 9)
  • the molar ratio of the structural unit based on the GMA monomer containing the azidophenyl group represented by 9) is 0.05
  • the molar ratio of the structural unit based on the MPC monomer represented by the formula (8) is 0.60
  • X in the formula represents a group represented by the formula (2a) or (2b)
  • the molar ratio of the structural unit based on the GMA monomer containing the azidophenyl group represented by 9) is 0.10
  • the molar ratio of the structural unit based on the BMA monomer represented by the formula (10) (n is 3) Of 0.30 and a weight average molecular weight of 58,000.
  • the molar ratio of the structural unit based on the MPC monomer represented by the formula (8) is 0.80
  • X in the formula is a formula (2a) or a group represented by the formula (2b) (2b)
  • the molar ratio of the structural unit based on the GMA monomer containing the azidophenyl group represented by 9) is 0.19
  • the molar ratio of the structural unit based on the BMA monomer represented by the formula (10) (n is 3) was 0.01 and the copolymer had a weight average molecular weight of 98,000.
  • the molar ratio of the structural unit based on the MPC monomer represented by the formula (8) is 0.80
  • X in the formula is a formula (2a) or a group represented by the formula (2b) (2b)
  • the molar ratio of the structural unit based on the GMA monomer containing the azidophenyl group represented by 9) is 0.10
  • the molar ratio of the structural unit based on the MPC monomer represented by the formula (8) is 0.80
  • X in the formula is a formula (2a) or a group represented by the formula (2b) (2b)
  • the molar ratio of the structural unit based on the GMA monomer containing the azidophenyl group represented by 9) is 0.01
  • the molar ratio of the structural unit based on the MPC monomer represented by the formula (8) is 0.80
  • X in the formula is a formula (2a) or a group represented by the formula (2b) (2b)
  • the molar ratio of the structural unit based on the GMA monomer containing an azidophenyl group represented by 9) is 0.10
  • the molar ratio of the structural unit based on the SMA monomer represented by formula (10) (n is 17) Of 0.10 and a weight average molecular weight of 55,000.
  • the molar ratio of the structural unit based on the MPC monomer represented by the formula (8) is 0.81, and the molar ratio of the structural unit based on the BMA monomer represented by the formula (10) (n is 3). It was confirmed that the copolymer had a ratio of 0.19 and a weight average molecular weight of 138,000.
  • Example 1-1-1> The copolymer of Synthesis Example 1 was dissolved in ethanol so that the concentration was 0.5 wt%, and the copolymer was 0.06 mg / cm 2 with respect to the well bottom of a polystyrene 96-well plate (manufactured by Watson). After the polymer film was formed, light of 254 nm was irradiated for 7 minutes using DNA-FIX (manufactured by Ato Scientific Instruments). After light irradiation, ethanol was added at 200 ⁇ L / well and allowed to stand at room temperature for 2 hours.
  • peroxidase coloring solution manufactured by KPL
  • 50 ⁇ L / well of 2N sulfuric acid was added to stop the reaction, and absorbance at 450 nm was measured with a microplate reader to detect peroxidase (protein) adsorbed in the well.
  • Example 1-1-2 Using the copolymer of Synthesis Example 1, the copolymer on the bottom of the well was prepared to have a copolymer of 0.24 mg / cm 2, and the same experiment as in Example 1-1-1 was performed.
  • Examples 1-2-1 to 1-9-3> Using the copolymers of Synthesis Examples 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, and 9 so that the copolymer on the bottom of the well is 0.06, 0.24, or 0.36 mg / cm 2. The same experiment as in Example 1-1-1 was performed.
  • Example 1-1-1 to 1-3-3 Comparative Synthesis Example 1, using the polymer of Comparative Synthesis Example 2 and Comparative Synthesis Example 3, a copolymer of the well is adjusted so that it would be 0.06,0.24 or 0.36 mg / cm 2, The same experiment as in Example 1-1-1 was performed.
  • ⁇ Comparative Example 1-4> An experiment similar to Example 1-1-1 was performed using a polystyrene 96-well plate (manufactured by Watson) without a copolymer coating.
  • Example 1-1-1 to 1-9-3 and Comparative Examples 1-1-1 to 1-3 were set with the absorbance of a well without a copolymer film (Comparative Example 1-4) as the protein adsorption rate of 100%.
  • Table 2 shows the absorbance and protein adsorption rate.
  • a group that suppresses the adsorption of protein (horseradish-derived peroxidase-labeled IgG) by forming a crosslinked product of the copolymers of Synthesis Examples 1 to 9 on the surface of the substrate and irradiating with light. It was confirmed that the material surface could be formed.
  • Comparative Synthesis Example 1 polymer having no hydrophobic constituent unit and photoreactive constituent unit
  • Comparative Synthesis Example 2 copolymer having no photoreactive constituent unit
  • Comparative Synthesis Example 3 hydrophobic constituent unit
  • the surface treatment agent of the present invention can impart biocompatibility (performance incapable of protein adsorption) to the substrate surface by application to the substrate surface and light irradiation. Furthermore, unlike the conventional monomer (polymer) having a photoreactive azide group, the surface treatment agent of the present invention forms a crosslinked product on the substrate surface without using an acid chloride or a halogen solvent. I was able to.
  • Example 2-1-1 The copolymer of Synthesis Example 1 was dissolved in ethanol so that the concentration was 0.5 wt%, and 0.01 mg / cm 2 with respect to the bottom of the well of a polystyrene 24-well plate (manufactured by Nunc). After the copolymer film was formed, light of 254 nm was irradiated for 7 minutes using DNA-FIX (manufactured by Ato Scientific Instruments). After the light irradiation, 400 ⁇ L / well of ethanol was added and allowed to stand at room temperature for 15 hours.
  • DNA-FIX manufactured by Ato Scientific Instruments
  • D-PBS sterilized Dulbecco's phosphate buffered saline
  • 3T3 medium Dulbecco's modified Eagle medium
  • calf serum 10% calf serum
  • penicillin-streptomycin 10% calf serum
  • 3T3 medium Dulbecco's modified Eagle medium
  • 3T3 medium Dulbecco's modified Eagle medium
  • the supernatant was removed, and a washing step of adding and removing 400 ⁇ L / well of D-PBS was performed twice.
  • Example 2-1-2> The copolymer of Synthesis Example 1 was used so that the copolymer at the bottom of the well was 0.10 mg / cm 2, and the same experiment as in Example 2-1-1 was performed.
  • Example 2-1-3> The copolymer of Synthesis Example 1 was used so that the copolymer on the bottom of the well was 0.25 mg / cm 2, and the same experiment as in Example 2-1-1 was performed.
  • Example 2-1-4> The copolymer of Synthesis Example 1 was used so that the copolymer at the bottom of the well was 0.50 mg / cm 2, and the same experiment as in Example 2-1-1 was performed.
  • Examples 2-2-1 to 2-9-4> Using the copolymers of Synthesis Examples 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, and 9, the copolymer at the bottom of the well was 0.01, 0.10, 0.25, or 0.50 mg / cm 2 The same experiment as in Example 2-1-1 was performed.
  • ⁇ Comparative Examples 2-1-1 to 2-3-4> Using the polymers of Comparative Synthesis Example 1, Comparative Synthesis Example 2 and Comparative Synthesis Example 3, so that the amount of copolymer in the well is 0.01, 0.10, 0.25 or 0.05 mg / cm 2. And the same experiment as in Example 2-1-1 was performed.
  • Example 2-1-1 to 2-9-4 and Comparative Examples 2-1-1 to 2-3 were set with the absorbance of a well without a copolymer coating (Comparative Example 2-4) as the cell adhesion rate of 100%.
  • Table 3 shows the absorbance and cell adhesion rate. As is apparent from Table 3, the base material surface that suppresses the adhesion of mouse embryonic fibroblasts by forming a crosslinked body of the copolymer of Synthesis Examples 1 to 9 on the base material surface and irradiating with light. It was confirmed that it could be formed.
  • Comparative Synthesis Example 1 polymer having no hydrophobic constituent unit and photoreactive constituent unit
  • Comparative Synthesis Example 2 copolymer having no photoreactive constituent unit
  • Comparative Synthesis Example 3 hydrophobic constituent unit
  • a cross-linked copolymer is not formed on the substrate surface by light irradiation. The blasts adhered. From the above results, it was confirmed that the surface treatment agent of the present invention can impart biocompatibility (performance in which cells cannot adhere) to the substrate surface by application to the substrate surface and light irradiation.
  • the medical device containing the surface treating agent and the crosslinked product of the present invention has high biocompatibility.
  • a photoreactive azide group-containing copolymer having sufficient biocompatibility for use in medical materials can be provided.

Abstract

医療材料用途に用いられるに十分な生体適合性を有する光反応性アジド基含有共重合体を提供することである。さらには、該光反応性アジド基含有共重合体を工業スケールにおいても安定に供給可能な製造方法で提供することである。　グリシジル基含有共重合体とアジド安息香酸の高分子反応を用いることで、工業スケールにおいても安定に供給可能な方法で光反応性アジド基を有する共重合体を合成可能であることを見出し、本発明を完成した。

Description

共重合体およびその製造方法
　本発明は、共重合体および該共重合体の製造方法と用途に関する。
　本出願は、参照によりここに援用されるところの日本出願特願2015-183258号優先権を請求する。
　ホスホリルコリン基含有共重合体は、血液適合性に代表される優れた生体適合性を有する。そのために、ホスホリルコリン基含有重合体により生体適合性に乏しい基材表面を被膜形成することで生体適合化させる用途に利用されている。具体的には、例えば、人工心臓、人工肺、人工血管、コンタクトレンズ等の各種医療機器への表面処理剤に応用されている（非特許文献１）。
　上記応用の多くは、共重合体を、生体適合性を付与すべき基材表面に対して物理結合あるいは化学結合にて基材表面に結合し、含水被膜ゲルを形成することで用いている。物理結合を基材表面に行うには、ホスホリルコリン基を有する重合体（ポリマー）に疎水基を有する単量体（モノマー）を導入して物理結合する方法やイオン性基を導入してイオン結合する方法が挙げられる。
　しかしこれらの方法は、共重合体の構造の一部を別の官能基で置き換える必要があり、ホスホリルコリン基の機能を十分に発揮できない。さらには基材との親和性が不十分であれば耐久性が不十分となりはがれてしまうこととなる。一方、化学結合性基を導入したホスホリルコリン基含有共重合体は基材表面と化学結合するため、少ない官能基の導入で基材と結合し、比較的耐久性の高い被膜を形成することができる（特許文献１）。しかしこの場合には、基材表面に官能基があることが必須要件となり、またホスホリルコリン基含有共重合体同士の結合は一般的にないため、耐久性も十分ではなかった。さらには、化学結合時の未反応官能基を後処理で不活性化する工程についても必要であり実用上の多くの課題を有していた。
　そこで、光反応性を有するホスホリルコリン基含有共重合体が提案されている（特許文献２）。この重合体は、基材の選択において化学結合性官能基がなくても基材表面に結合することができ、且つ被膜形成性にも優れている。しかし、基材表面へ光反応性アジド基を有する単量体（重合体）を合成する際に酸塩化物やハロゲン溶媒を使用することから、製造時の安全性確保には十分な管理が必要であり、工業スケールでの製造には課題を有していた。生体適合性化すべき基材表面を被覆するための安定な架橋体を基材表面に形成するための基材表面への光反応性アジド基を有する共重合体を工業スケールで安定に供給を可能にする製造方法に関しては十分な追求がなされていなかった。
米国特許６０９０９０１号明細書 特開２０１０－０５９３６７号公報
石原一彦，ＭＭＪ the Mainichi medical journal誌，「医療の森：明日への展望（２）：医療用新素材『ＭＰＣ共重合体』」，２０１０年，第６巻，第２号，ｐ．６８－７０
　上記の通り、本発明の課題は、医療材料用途に用いられるに十分な生体適合性を有する光反応性アジド基含有共重合体を提供することである。さらには、該光反応性アジド基含有共重合体を工業スケールにおいても安定に供給可能な製造方法で提供することである。
　本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意検討した結果、グリシジル基含有共重合体とアジド安息香酸の高分子反応を用いることで、工業スケールにおいても安定に供給可能な方法で光反応性アジド基を有する共重合体を合成可能であることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は次の〔１〕～〔７〕である。
〔１〕下記の式（１）で表される構造を有し、重量平均分子量が２０，０００～５００，０００である共重合体。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式（１）中、ａ、ｂはモル比率を表し、ａ／（ａ＋ｂ）＝０．７５～０．９９、ｂ／（ａ＋ｂ）＝０．０１～０．２５、式中Ｘは、下記の式（２ａ）または（２ｂ）で示される基を示す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 〔２〕下記の式（３）で表される構造を有し、重量平均分子量が２０，０００～５００，０００である共重合体。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［式（３）中、ａ、ｂ、ｃはモル比率を表し、ａ／（ａ＋ｂ＋ｃ）＝０．３０～０．９０、ｂ／（ａ＋ｂ＋ｃ）＝０．０１～０．２０、ｃ／（ａ＋ｂ＋ｃ）＝０．０１～０．６９、ｎは３～１７、式中Ｘは、上記の式（２ａ）または（２ｂ）で示される基を示す。］
〔３〕２－メタクリロイルオキシエチル－２'－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェートに基づく構成単位と、アジドフェニル基を含有するメタクリル酸グリシジルに基づく構成単位とを有する、前項〔１〕に記載の共重合体。
〔４〕２－メタクリロイルオキシエチル－２'－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェートに基づく構成単位と、アジドフェニル基を含有するメタクリル酸グリシジルに基づく構成単位と、メタクリル酸ブチルに基づく構成単位とを有する、前項〔２〕に記載の共重合体。
〔５〕２－メタクリロイルオキシエチル－２'－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェートに基づく構成単位と、アジドフェニル基を含有するメタクリル酸グリシジルに基づく構成単位と、メタクリル酸ステアリルに基づく構成単位とを有する、前項〔２〕に記載の共重合体。
〔６〕式（４）で示される２－メタクリロイルオキシエチル－２'－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェートと、式（５）で示されるメタクリル酸グリシジルを重合してなる共重合体前駆体、又は式（４）で示される２－メタクリロイルオキシエチル－２'－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェートと、式（５）で示されるメタクリル酸グリシジルと、式（６）で示されるメタクリル酸エステル（ｎは３～１７）を重合してなる共重合体前駆体と、
　式（７）で示されるアジド安息香酸を反応させることを特徴とする前項〔１〕～〔５〕のいずれか一項に記載の共重合体の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 〔７〕前項〔１〕～〔５〕のいずれか一項に記載の共重合体を含む表面処理剤。
〔８〕前項〔７〕に記載の表面処理剤を、基材表面にコーティングした後、該基材表面に光照射して、該基材表面に架橋体を形成することを特徴とする架橋体の形成方法。
〔９〕前項〔７〕に記載の表面処理剤をコーティングされた基材表面に、光照射して形成された架橋体。
〔１０〕以下を含む架橋体：
（１）前項〔７〕に記載の表面処理剤；及び
（２）（１）に記載の表面処理剤が表面にコーティングされており、さらに該コーティング表面に光照射を受けている基材。
〔１１〕前項〔９〕又は前項〔１０〕に記載の架橋体を含む医療用具。
　本発明によって、医療材料用途に用いられるに十分な生体適合性を有する光反応性アジド基含有共重合体を提供することができる。
　また、本発明の製造方法を用いることで、メタクリル酸グリシジルとアジド安息香酸を用いて同様な骨格を有する単量体を合成する際に併発するメタクリル酸グリシジルのオレフィンとアジド安息香酸のアジド基との１，３－双極子付加反応による副反応が実質的になく、アジドフェニル基を定量的に導入することができるので、光反応性アジド基含有共重合体を工業スケールにおいても安定に供給することができる。
　さらに、本発明の共重合体を基材にコーティングし、さらに該基材に光照射を行うことで、該基材を生体適合性に改変した生体適合性材料を提供することができる。
　以下、本発明をさらに詳細に説明する。
　本発明の共重合体は、下記式（１）で表される構造を有し、ホスホリルコリン構成単位、光反応性構成単位からなる共重合体、又は下記式（３）で表される構造を有し、ホスホリルコリン構成単位、光反応性構成単位、および疎水性構成単位からなる共重合体である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 [式（１）中、ａ、ｂはモル比率を表し、ａ／（ａ＋ｂ）＝０．７５～０．９９、ｂ／（ａ＋ｂ）＝０．０１～０．２５、式中Ｘは、下記式（２a）と（２ｂ）で示される基を示す。]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 ［式（３）中、ａ、ｂ、ｃはモル比率を表し、ａ／（ａ＋ｂ＋ｃ）＝０．３０～０．９０、ｂ／（ａ＋ｂ＋ｃ）＝０．０１～０．２０、ｃ／（ａ＋ｂ＋ｃ）＝０．０１～０．６９、ｎは３～１７、式中Ｘは、上記式（２ａ）と（２ｂ）で示される基を示す。］
　本発明の共重合体は、下記の方法で製造することができる。
　例えば、式（１）で表される構造を有する２元共重合体においては、下記の式（４）で示される２－メタクリロイルオキシエチル－２'－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート（以下、ＭＰＣと略す場合がある）と、式（５）で示されるメタクリル酸グリシジル（以下、ＧＭＡと略す場合がある）とを重合した後、式（７）で示されるアジド安息香酸（以下、ＡＢＡと略す場合がある）を反応させることで得られる。
　また、式（３）で表される構造を有する３元共重合体においては、上記重合反応に式（６）で示されるメタクリル酸エステル（ｎは３～１７）を加えればよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　本発明の対象の表面処理剤は、本発明の共重合体を含む。
　本発明の対象の架橋体の形成方法は、本発明の共重合体または本発明の表面処理剤を基材表面にコーティングした後、該基材表面（コーティングした表面）に光照射して、該基材表面に架橋体を形成することを特徴とする。
　本発明の対象の架橋体は、本発明の架橋体の形成方法により得られる、または、本発明の共重合体または本発明の表面処理剤に光照射して得られる。
　本発明の対象の医療用具は、本発明の架橋体を含む。
　本発明の共重合体の各構成単位について、下記に説明する。
〔ホスホリルコリン構成単位〕
　本発明の共重合体は、ホスホリルコリン（ＰＣ）基含有単量体に基づく構成単位（参照：式（８））を共重合体構造中に含む。共重合体構造中、ホスホリルコリン基は、生体膜の主成分であるリン脂質と同様の構造を有する極性基である。ホスホリルコリン基を共重合体中に導入することで、蛋白質吸着抑制、細胞接着抑制、抗血栓性、親水性などの生体適合性を共重合体に付与することができる。
　さらに、該共重合体を基材表面上で光処理等することで基材に生体適合性を付与できる。
　前記ＰＣ基含有単量体としては、２－メタクリロイルオキシエチル－２'－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェート（参照：式（４））が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
〔光反応性構成単位〕
　本発明の共重合体は、光反応性アジドフェニル基を含有する構成単位（参照：式（９））を共重合体構造中に含む。アジドフェニル基は、光照射により反応性に富むニトレンを生成し、基材あるいは共重合体から水素原子を引き抜くことで結合し得るものである。該アジドフェニル基を含有する構成単位としては、式（５）に示されるＧＭＡを重合後、ＧＭＡのグリシジル基に式（７）に示されるＡＢＡを反応させることで、アジドフェニル基を含有するＧＭＡ単量体に基づく構成単位（以下、ＧＭＡ-Ａｚと略す場合がある）を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　なお、上記式中のＸは、下記式（２ａ）または（２ｂ）で表される基を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
〔疎水性構成単位〕
　本発明の共重合体は、疎水性基含有単量体に基づく構成単位（参照：式（１０））を共重合体構造中に含む。疎水性基は、疎水性基材表面への物理吸着により、当該共重合体の塗布性を向上させることができる。
　該疎水性基含有単量体としては、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ヘキシル、メタクリル酸２－エチルヘキシル、メタクリル酸デシル、メタクリル酸ドデシル、メタクリル酸トリデシル、メタクリル酸ステアリル等の疎水性置換基を有するメタクリル酸エステル（参照：式（６））が挙げられるが、特に限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 ［式（１０）中、ｎ＝３～１７である。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 ［式（６）中、ｎ＝３～１７である。］
　本発明の共重合体の重量平均分子量が２０，０００未満の場合は、共重合体の精製が困難であり、５００，０００を超える場合は、製造時の粘性が高くなりすぎ取り扱いが困難となるおそれがある。
　式（３）中、ａ、ｂおよびｃは、式（８）、（９）および（１０）の３つの構成単位の構成比、すなわち対応する単量体のモル比率を表す。
　ここで、ａ、ｂおよびｃは、当該構成単位の構成比を表しているのみであって、本発明の共重合体が式（８）で表されるブロックと、式（９）で表されるブロックと、式（１０）で表されるブロックからなる、ブロック共重合体のみを意味するものではない。本発明の共重合体は、式（８）と式（９）と式（１０）の単量体がランダムに共重合されたランダム共重合体であってもよく、ブロック共重合体であってもよく、あるいは、ランダム部とブロック部が混在する共重合体であってもよい。また、交互共重合体部が存在してもよい。
　また、当該構成単位の構成比を表すａ、ｂおよびｃの比は、任意に調製可能であり、水性媒体に可溶な共重合体であればよい。
　本発明の共重合体のホスホリルコリン構成単位、光反応性構成単位、および疎水性構成単位の組合せは、以下の通りであるが、特に限定されない（左がホスホリルコリン構成単位、中が光反応性構成単位、および右が疎水性構成単位を示す）。
　ＭＰＣ―ＧＭＡ-Ａｚ
　ＭＰＣ―ＧＭＡ-Ａｚ―メタクリル酸ブチル
　ＭＰＣ―ＧＭＡ-Ａｚ―メタクリル酸ヘキシル
　ＭＰＣ―ＧＭＡ-Ａｚ―メタクリル酸２－エチルヘキシル
　ＭＰＣ―ＧＭＡ-Ａｚ―メタクリル酸デシル
　ＭＰＣ―ＧＭＡ-Ａｚ―メタクリル酸ドデシル
　ＭＰＣ―ＧＭＡ-Ａｚ―メタクリル酸トリデシル
　ＭＰＣ―ＧＭＡ-Ａｚ―メタクリル酸ステアリル（ステアリルメタクリレート）
　次に、本発明の共重合体の製造方法例について説明する。
　式（１）で表される構造を有する２元共重合体においては、式（４）で示されるＭＰＣと、式（５）で示されるＧＭＡとを重合した後、式（７）で示されるＡＢＡを反応させることで得られる。
　また、式（３）で表される構造を有する３元共重合体においては、上記重合反応に式（６）で示されるメタクリル酸エステル（ｎは３～１７）を加えればよい。
　以下に詳しく説明する。
〔２元共重合体〕
　式（４）で示されるＭＰＣと、式（５）で示されるＧＭＡを、ＭＰＣとＧＭＡの合計量に対して、ＭＰＣをモル比率で０．７５～０．９９、ＧＭＡをモル比率で０．０１～０．２５の割合で含む単量体組成物を重合させて、下記式（１１）に示される共重合体前駆体を得た後、式（７）で示されるＡＢＡを反応させることにより式（１）に示される２元共重合体を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
〔３元共重合体〕
　式（３）に示される３元共重合体を得るには、上記２元共重合体の重合反応系中に式（６）で示されるメタクリル酸エステル（ｎは３～１７）を加えればよい。例えば、式（４）で示されるＭＰＣと、式（５）で示されるＧＭＡと、式（６：ｎ＝３）で示されるメタクリル酸ブチル（以下、ＢＭＡと略す場合がある）を、ＭＰＣ、ＧＭＡおよびＢＭＡの合計量に対して、ＭＰＣをモル比率で０．３０～０．９０、ＧＭＡをモル比率で０．０１～０．２０、ＢＭＡをモル比率で０．０１～０．６９の割合で含む単量体組成物を重合させて、下記式（１２）に示される共重合体前駆体を得た後、式（７）で示されるＡＢＡを反応させることにより式（３）に示される３元共重合体を得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　上記製造方法を用いることで、メタクリル酸グリシジルとアジド安息香酸を用いて同様な骨格を有する単量体を合成する際に併発するメタクリル酸グリシジルのオレフィンとアジド安息香酸のアジド基との１，３－双極子付加反応による副反応なく、アジドフェニル基を定量的に導入することができる。
　上記単量体組成物の重合反応は、例えば、ラジカル重合開始剤の存在下、窒素、二酸化炭素、アルゴン、ヘリウム等の不活性ガスで反応系内を置換して、または当該雰囲気において、ラジカル重合、例えば、塊状重合、懸濁重合、乳化重合、溶液重合等の公知の方法により行うことができる。
　得られる重合体の精製等の観点から、溶液重合が好ましい。これらの重合反応により、式（１）あるいは（３）で示される構成単位を有する共重合体が得られる。なお、式（１）あるいは（３）の共重合体は、上記の通り、ランダム共重合体であってもよく、ブロック共重合体であってもよく、あるいは、ランダム部とブロック部が混在する共重合体であってもよい。また、交互共重合体部が存在してもよい。
　加えて、式（１）で表される構造を有する２元共重合体においては、ａ／（ａ＋ｂ）＝０．７５～０．９９、好ましくは０．８０～０．９９、ｂ／（ａ＋ｂ）＝０．０１～０．２５、好ましくは０．０１～０．２０を満たすものである。
　また、ａが１００質量部に対して、ｂが１～３４重量部であっても良い。
　また、式（３）で表される構造を有する３元共重合体においては、ａ／（ａ＋ｂ＋ｃ）＝０．３０～０．９０、好ましくは０．３０～０．８０、ｂ／（ａ＋ｂ＋ｃ）＝０．０１～０．２０、好ましくは０．０１～０．１９、ｃ／（ａ＋ｂ＋ｃ）＝０．０１～０．６９、好ましくは０．０１～０．６５を満たすものである。
　また、aが１００質量部に対して、ｂが１～６９重量部、ｃが０．５～２６４重量部であっても良い。
　本発明の共重合体を精製する場合、その精製は、再沈殿法、透析法、限外濾過法等の一般的な精製方法により行うことができる。
　ラジカル重合開始剤としては、アゾ系ラジカル重合開始剤、有機過酸化物、過硫酸化物が挙げられる。
　アゾ系ラジカル重合開始剤としては、例えば、２，２－アゾビス（２－アミノプロピル）二塩酸塩、２，２－アゾビス（２－（５－メチル－２－イミダゾリン－２－イル）プロパン）二塩酸塩、４，４－アゾビス（４－シアノ吉草酸）、２，２－アゾビスイソブチルアミド二水和物、２，２－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）、２，２－アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、ジメチル－２，２'－アゾビスイソブチレート、１－（（１－シアノ－１－メチルエチル）アゾ）ホルムアミド、２，２'－アゾビス（２－メチル－Ｎ－フェニルプロピオンアミヂン）ジハイドロクロライド、２，２'－アゾビス（２－メチル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－プロピオンアミド）、２，２'－アゾビス（２－メチルプロピオンアミド）ジハイドレート、４，４'－アゾビス（４－シアノペンタン酸）、２，２'－アゾビス（２－（ヒドロキシメチル）プロピオニトリル）等が挙げられる。
　有機過酸化物としては、過酸化ベンゾイル、ジイソプロピルペルオキシジカーボネート、ｔ－ブチルペルオキシ－２－エチルヘキサノエート、ｔ－ブチルペルオキシピバレート、ｔ－ブチルペルオキシジイソブチレート、過酸化ラウロイル、ｔ－ブチルペルオキシネオデカノエート、コハク酸ペルオキシド（＝サクシニルペルオキシド）、グルタルペルオキシド、サクシニルペルオキシグルタレート、ｔ－ブチルペルオキシマレート、ｔ－ブチルペルオキシピバレート、ジ－２－エトキシエチルペルオキシカーボネート、３－ヒドロキシ－１，１－ジメチルブチルペルオキシピバレート等が挙げられる。
　過硫酸化物としては、過硫酸アンモニウム、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム等が挙げられる。
　これらのラジカル重合開始剤は、単独で用いても混合物で用いてもよい。重合開始剤の使用量は、単量体組成物１００質量部に対して通常０．００１～１０質量部、好ましくは０．０１～５．０質量部である。
　上記単量体組成物の重合反応は、溶媒の存在下で行うことができる。該溶媒としては、単量体組成物を溶解し、単量体組成物と重合開始剤添加前に反応しないものが使用できる。例えば、水、アルコール系溶媒、ケトン系溶媒、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、含窒素系溶媒が挙げられる。アルコール系溶媒としてはメタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール等、ケトン系溶媒としてはアセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン等、エステル系溶媒としては酢酸エチル等、エーテル系溶媒としてはエチルセロソルブ、テトラヒドロフラン等、含窒素系溶媒としてはアセトニトリル、ニトロメタン、Ｎ－メチルピロリドン等が挙げられる。好ましくは、水、アルコールまたはそれらの混合溶媒が挙げられる。
　重合反応時の温度は、使用する重合開始剤や溶媒の種類によって、また所望の分子量によって適宜適した温度を選択すればよいが、４０～１００℃の範囲が好ましい。
　上記重合反応は、必要に応じて、アジド安息香酸がエポキシ基へ付加する反応促進剤を添加しても良い。該反応促進剤は、アジド安息香酸アニオンを生成させることで、該アジド安息香酸がエポキシ基へ付加する反応を促進する。該反応促進剤としては、第３級アミン類としてトリアルキルアミン類（例えば、トリエチルアミン）、ジアルキルベンジルアミン類、およびＮ－アルキルピロリジン、Ｎ－アルキルモルホリンおよびＮ，Ｎ－ジアルキルピペリジン等の環状アミン類、ピリジン、ルチジン等のピリジン類、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン等のアミジン類が挙げられる。
　該反応促進剤は、単独で用いても混合物で用いてもよい。
　本発明の表面処理剤に含有する本発明の共重合体の配合量は、当該共重合体を表面処理剤全体に対して、０．００１～５．０ｗｔ％であり、より好ましくは、０．０１～５．０ｗｔ％であり、さらに好ましくは０．１０～５．０ｗｔ％である。配合量が０．００１ｗｔ％未満であると、生体適合性付与効果が得られない恐れがあり、配合量が５．０ｗｔ％以上であっても、添加量に見合った効果が得られない。
　次に、本発明の共重合体を用いて、生体適合性化すべき基材表面上に架橋体を形成する方法について説明する。
　本発明の共重合体で基材上に架橋体を形成する場合、本発明の共重合体を溶解可能な適当な溶媒、例えば、水、生理食塩水、各種緩衝液（リン酸緩衝液や炭酸緩衝液など）、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、もしくはこれらを混合したものに溶解し、本発明の共重合体を含む溶媒を目的の基材上に塗布すればよい。さらに好ましくは共重合体を０．０１ ｍｇ／ｃｍ２以上存在させるのがよい。
　架橋体を基材表面上に形成させるため、共重合体が塗布された基材に２００ｎｍ～３６０ｎｍの紫外光を照射すればよい。さらに好ましくは、約２５４ｎｍの光を照射するのがよい。
　架橋体を基材表面上に形成させるための光照射時間は、特に限定されないが、１０秒～２時間照射すればよい。より好ましくは、１分間～３０分間照射すればよく、さらに好ましくは、１分間～１５分間照射すればよい。
　ここで用いられる基材としては、プロトンを引き抜くことができるものが好ましく、例えば、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリメチルメタクリレート、ポリエチレン、環状ポリオレフィン、ポリジメチルシロキサン、ポリエステル、ポリウレタンなどの各種プラスチック素材がよい。さらに、これら基材の形状は、その使用目的に応じた形状を有する。例えば、チューブ状、板状、シャーレ形状、多数の穴を持つ形状、精密な流路が形成された形状といった形状を持つ。
　本発明の共重合体から形成された架橋体は、高分子鎖間が架橋された三次元網目構造を有し、生体適合性、親水性、含水性、構造柔軟性、物質吸収性等に優れており、特に生体適合性に優れる。
　従って、本発明の共重合体から形成された架橋体を基材表面に形成させることにより、生体適合性を該基材に付与することができる。一般的に、ホスホリルコリン基が示す生体適合性は血液適合性であり、これは基材表面に蛋白質や細胞が吸着・接着しないことを特長としている。
　そして、これらの性質を利用することで、架橋体の薬物の徐放担体や細胞の足場、表面修飾材料や、止血剤等の創傷治癒促進剤などの医療用具への展開が可能である。
　本発明の医療用具の具体例としては、例えば、人工心臓、人工肺、人工血管、コンタクトレンズ、移植細胞の足場として機能する基材、創傷部被覆剤、創傷治癒促進剤、止血剤、薬物除放材、表面修飾材料、止血剤等、イムノクロマトやＥＬＩＳＡなどの診断薬用基材、シャーレやマイクロプレート、フラスコ、バッグなどといった細胞培養用基材、マイクロ流路等を例示することができる。
　本発明は、表面処理剤用である式（１）又は式（３）で表される構造を有し重量平均分子量が２０，０００～５００，０００である共重合体も対象とする。
　本発明は、式（１）又は式（３）で表される構造を有し重量平均分子量が２０，０００～５００，０００である共重合体を表面処理剤の製造としての使用も対象とする。
　本発明は、式（１）又は式（３）で表される構造を有し重量平均分子量が２０，０００～５００，０００である共重合体を表面処理剤としての使用も対象とする。
　本発明は、式（１）又は式（３）で表される構造を有し重量平均分子量が２０，０００～５００，０００である共重合体を使用する表面処理方法も対象とする。
　以下、実施例に基づき本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、合成例中の各種測定は以下に示す方法に従って実施した。
＜重量平均分量の測定＞
〔実施例の共重合体〕
　得られた共重合体５ｍｇを、ｐＨ７．４の２０ｍＭリン酸緩衝液１ｇへ溶解し、ＧＰＣ（ゲル浸透クロマトグラフィー）により重量平均分子量を測定した。測定条件は以下の通りである。
　装置：ＲＩ－８０２０、ＤＰ－８０２０、ＳＤ－８０２２、ＡＳ－８０２０（以上東ソー（株）製）、８６５－ＣＯ（日本分光（株）製）、カラム：Ｓｈｏｄｅｘ　ＯＨｐａｋ　ＳＢ－８０２．５ＨＱ、ＯＨＰａｋ　ＳＢ－８０２．５Ｍ　ＨＱ（昭和電工（株）製）、移動相：ｐＨ７．４の２０ｍＭリン酸緩衝液、標準物質：ポリエチレングリコール、検出：視差屈折率計、重量平均分子量（Ｍｗ）の算出：分子量計プログラム（ＳＣ－８０２０用ＧＰＣプログラム）、流速：０．５ｍｌ／分、カラム温度：４５℃、試料溶液注入量：１０μＬ、測定時間：３０分間。
〔比較合成例の共重合体〕
　得られた共重合体５ｍｇを、０．１ｍｏｌ／Ｌ硫酸ナトリウム水溶液１ｇへ溶解し、ＧＰＣ（ゲル浸透クロマトグラフィー）により重量平均分量を測定した。測定条件は以下の通りである。
　装置：ＲＩ－８０２０、ＤＰ－８０２０、ＳＤ－８０２２、ＡＳ－８０２０（以上東ソー（株）製）、８６５－ＣＯ（日本分光（株）製）、カラム：Ｓｈｏｄｅｘ　ＯＨｐａｋ（昭和電工（株）製）、移動相：０．１ｍｏｌ／Ｌ硫酸ナトリウム水溶液、標準物質：プルラン、検出：視差屈折率計、重量平均分子量（Ｍｗ）の算出：分子量計プログラム（ＳＣ－８０２０用ＧＰＣプログラム）、流速：１．０ｍｌ／分、カラム温度：４０℃、試料溶液注入量：１００μＬ、測定時間：３０分間。
（１）共重合体合成
〔合成例１〕
　２－メタクリロイルオキシエチル－２－トリメチルアンモニオエチルホスフェート（ＭＰＣ）３９．８０６４ｇ（０．１３５ｍｏｌ）、メタクリル酸グリシジル（ＧＭＡ）０．１９３６ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）をｎ－プロパノール（ｎＰＡ）１５４．１３９０ｇに溶解し、温度計と冷却管を付けた３００ｍＬの４つ口フラスコに入れて３０分間窒素を吹き込んだ。その後、６０℃でＡＩＢＮの１０ｗｔ％ｎＰＡ溶液を５．８６１０ｇ（３．５７ｍｍｏｌ）加えて４時間重合反応後、７０℃に昇温し、さらに２時間反応させ、共重合体を得た。続いて重合液にＡＢＡ　０．３３２８ｇ（２．０４ｍｍｏｌ）を溶解させて８０℃に昇温後、トリエチルアミン（ＴＥＡ）０．０２７５ｇ（０．２７２ｍｍｏｌ）を加えて４８時間反応させた。反応終了後、ジエチルエーテルで沈殿精製した。得られた共重合体について、１Ｈ　ＮＭＲ、ＩＲ、重量平均分子量の測定結果を以下および表１に示す。
＜合成例１の共重合体＞
（１Ｈ　ＮＭＲ）
　0.70-1.60 ppm（－ＣＨ ３ ）、1.60-2.60 ppm（－ＣＨ ２ －Ｃ）、3.40-3.65 ppm（－Ｎ＋（ＣＨ ３ ）３）、3.65-3.85 ppm （－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ ２ ＯＨ）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－）3.85-4.10 ppm（－ＣＨ ２ －Ｎ＋（ＣＨ３）３、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－）、4.10-4.80 ppm（－Ｐ－Ｏ－ＣＨ ２ －、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ ２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －Ｏ－Ｐ－）、7.10-7.35 ppm（ＡｒＨ）、7.90-8.25ppm（ＡｒＨ）
（ＩＲ）
　２９５８ｃｍ－１（－ＣＨ）、２１２２ｃｍ－１（－Ｎ３）、１７２５ｃｍ－１（Ｃ＝Ｏ）、１２３６ｃｍ－１（Ｐ＝Ｏ）、１０８５ｃｍ－１（－ＯＰＯＣＨ２－）、９６８ｃｍ－１（－Ｎ＋（ＣＨ３）３）
　以上の結果より、式（８）で示されるＭＰＣ単量体に基づく構成単位のモル比率が０．９９、式中のＸが式（２ａ）または（２ｂ）で表される基を示す式（９）で示されるアジドフェニル基を含有するＧＭＡ単量体に基づく構成単位のモル比率が０．０１で、重量平均分子量が１６６，０００の共重合体であることを確認した。
〔合成例２〕
　ＭＰＣ　３９．０１１２ｇ（０．１３２ｍｏｌ）、ＧＭＡ　０．９８８８ｇ（６．９５ｍｍｏｌ）をｎＰＡ　１５４．１３９０ｇに溶解し、温度計と冷却管を付けた３００ｍＬの４つ口フラスコに入れて３０分間窒素を吹き込んだ。その後、６０℃でＡＩＢＮの１０ｗｔ％ｎＰＡ溶液を５．８６１０ｇ（３．５７ｍｍｏｌ）加えて４時間重合反応後、７０℃に昇温し、さらに２時間反応させ、共重合体を得た。続いて重合液にＡＢＡ　１．７００７ｇ（０．０１０４ｍｏｌ）を溶解させて８０℃に昇温後、ＴＥＡ　０．１４０７ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）を加えて４８時間反応させた。反応終了後、ジエチルエーテルで沈殿精製した。得られた共重合体について、１Ｈ　ＮＭＲ、ＩＲ、重量平均分子量の測定結果を以下および表１に示す。
＜合成例２の共重合体＞
（１Ｈ　ＮＭＲ）
　0.70-1.60 ppm（－ＣＨ ３ ）、1.60-2.60 ppm（－ＣＨ ２ －Ｃ）、3.40-3.65 ppm（－Ｎ＋（ＣＨ ３ ）３）、3.65-3.85 ppm （－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ ２ ＯＨ）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－）3.85-4.10 ppm（－ＣＨ ２ －Ｎ＋（ＣＨ３）３、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－）、4.10-4.80 ppm（－Ｐ－Ｏ－ＣＨ ２ －、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ ２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －Ｏ－Ｐ－）、7.10-7.35 ppm（ＡｒＨ）、7.90-8.25ppm（ＡｒＨ）
（ＩＲ）
　２９５８ｃｍ－１（－ＣＨ）、２１２４ｃｍ－１（－Ｎ３）、１７２５ｃｍ－１（Ｃ＝Ｏ）、１２３８ｃｍ－１（Ｐ＝Ｏ）、１０８６ｃｍ－１（－ＯＰＯＣＨ２－）、９６８ｃｍ－１（－Ｎ＋（ＣＨ３）３）
　以上の結果より、式（８）で示されるＭＰＣ単量体に基づく構成単位のモル比率が０．９５、式中のＸが式（２ａ）または（２ｂ）で表される基を示す式（９）で示されるアジドフェニル基を含有するＧＭＡ単量体に基づく構成単位のモル比率が０．０５で、重量平均分子量が１４３，０００の共重合体であることを確認した。
〔合成例３〕
　ＭＰＣ　３５．７０１６ｇ（０．１２１ｍｏｌ）、ＧＭＡ　４．２９８４ｇ（０．０３０２ｍｏｌ）をｎＰＡ　１５４．１３９０ｇに溶解し、温度計と冷却管を付けた３００ｍＬの４つ口フラスコに入れて３０分間窒素を吹き込んだ。その後、６０℃でＡＩＢＮの１０ｗｔ％ｎＰＡ溶液を５．８６１０ｇ（３．５７ｍｍｏｌ）加えて４時間重合反応後、７０℃に昇温し、さらに２時間反応させ、共重合体を得た。続いて重合液にＡＢＡ　７．３９０２ｇ（０．０４５３ｍｏｌ）を溶解させて８０℃に昇温後、ＴＥＡ　０．６１１２ｇ（６．０４ｍｍｏｌ）を加えて４８時間反応させた。反応終了後、ジエチルエーテルで沈殿精製した。得られた共重合体について、１Ｈ　ＮＭＲ、ＩＲ、重量平均分子量の測定結果を以下および表１に示す。
＜合成例３の共重合体＞
（１Ｈ　ＮＭＲ）
　0.70-1.60 ppm（－ＣＨ ３ ）、1.60-2.60 ppm（－ＣＨ ２－Ｃ）、3.40-3.65 ppm（－Ｎ＋（ＣＨ ３ ）３）、3.65-3.85 ppm （－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ ２ ＯＨ）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－）3.85-4.10 ppm（－ＣＨ ２ －Ｎ＋（ＣＨ３）３、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－）、4.10-4.80 ppm（－Ｐ－Ｏ－ＣＨ ２ －、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ ２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －Ｏ－Ｐ－）、7.10-7.35 ppm（ＡｒＨ）、7.90-8.25ppm（ＡｒＨ）
（ＩＲ）
　２９５８ｃｍ－１（－ＣＨ）、２１２４ｃｍ－１（－Ｎ３）、１７２５ｃｍ－１（Ｃ＝Ｏ）、１２３６ｃｍ－１（Ｐ＝Ｏ）、１０８５ｃｍ－１（－ＯＰＯＣＨ２－）、９６７ｃｍ－１（－Ｎ＋（ＣＨ３）３）
　以上の結果より、式（８）で示されるＭＰＣ単量体に基づく構成単位のモル比率が０．８０、式中のＸが式（２ａ）または（２ｂ）で表される基を示す式（９）で示されるアジドフェニル基を含有するＧＭＡ単量体に基づく構成単位のモル比率が０．２０で、重量平均分子量が１２５，０００の共重合体であることを確認した。
〔合成例４〕
　ＭＰＣ　１８．８３４９ｇ（０．０６３８ｍｏｌ）、ＧＭＡ　１．５１１８ｇ（０．０１０６ｍｏｌ）、ＢＭＡ　１９．６５３３ｇ（０．１３８ｍｏｌ）をｎＰＡ　１５４．１３９０ｇに溶解し、温度計と冷却管を付けた３００ｍＬの４つ口フラスコに入れて３０分間窒素を吹き込んだ。その後、６０℃でＡＩＢＮの１０ｗｔ％ｎＰＡ溶液を５．８６１０ｇ（３．５７ｍｍｏｌ）加えて４時間重合反応後、７０℃に昇温し、さらに２時間反応させ、共重合体を得た。続いてこの重合液にＡＢＡ　２．５９３９ｇ（０．０１５９ｍｏｌ）を溶解させて８０℃に昇温後、ＴＥＡ　０．２１４５ｇ（２．１２ｍｍｏｌ）を加えて４８時間反応させた。反応終了後、ジエチルエーテルで沈殿精製した。得られた共重合体について、１Ｈ　ＮＭＲ、ＩＲ、重量平均分子量の測定結果を以下および表１に示す。
＜合成例４の共重合体＞
（１Ｈ　ＮＭＲ）
　0.70-1.60 ppm（－ＣＨ ３ ）、1.60-2.60 ppm（－ＣＨ ２ －Ｃ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －ＣＨ３）、3.40-3.65 ppm（－Ｎ＋（ＣＨ ３ ）３）、3.65-3.85 ppm （－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ ２ ＯＨ）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－）3.85-4.10 ppm（－ＣＨ ２ －Ｎ＋（ＣＨ３）３、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－）、4.10-4.80 ppm（－Ｐ－Ｏ－ＣＨ ２ －、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ ２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －Ｏ－Ｐ－）、7.10-7.35 ppm（ＡｒＨ）、7.90-8.25ppm（ＡｒＨ）
（ＩＲ）
　２９５８ｃｍ－１（－ＣＨ）、２１２４ｃｍ－１（－Ｎ３）、１７２５ｃｍ－１（Ｃ＝Ｏ）、１２４０ｃｍ－１（Ｐ＝Ｏ）、１０８７ｃｍ－１（－ＯＰＯＣＨ２－）、９６７ｃｍ－１（－Ｎ＋（ＣＨ３）３）
　以上の結果より、式（８）で示されるＭＰＣ単量体に基づく構成単位のモル比率が０．３０、式中のＸが式（２ａ）または（２ｂ）で表される基を示す式（９）で示されるアジドフェニル基を含有するＧＭＡ単量体に基づく構成単位のモル比率が０．０５、式（１０）で示されるＢＭＡ単量体（ｎは３）に基づく構成単位のモル比率が０．６５で、重量平均分子量が２３，０００の共重合体であることを確認した。
〔合成例５〕
　ＭＰＣ　３０．２７８７ｇ（０．１０３ｍｏｌ）、ＧＭＡ　２．４３０３ｇ（０．０１７１ｍｏｌ）、ＢＭＡ　７．２９１０ｇ（０．０５１３ｍｏｌ）をｎＰＡ　１５４．１３９０ｇに溶解し、温度計と冷却管を付けた３００ｍＬの４つ口フラスコに入れて３０分間窒素を吹き込んだ。その後、６０℃でＡＩＢＮの１０ｗｔ％ｎＰＡ溶液を５．８６１０ｇ（３．５７ｍｍｏｌ）加えて４時間重合反応後、７０℃に昇温し、さらに２時間反応させ、共重合体を得た。続いて重合液にＡＢＡ　４．１８４５ｇ（０．０２５６ｍｏｌ）を溶解させて８０℃に昇温後、ＴＥＡ　０．３４６１ｇ（３．４２ｍｍｏｌ）を加えて４８時間反応させた。反応終了後、ジエチルエーテルで沈殿精製した。得られた共重合体について、１Ｈ　ＮＭＲ、ＩＲ、重量平均分子量の測定結果を以下および表１に示す。
＜合成例５の共重合体＞
（１Ｈ　ＮＭＲ）
　0.70-1.60 ppm（－ＣＨ ３ ）、1.60-2.60 ppm（－ＣＨ ２ －Ｃ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －ＣＨ３）、3.40-3.65 ppm（－Ｎ＋（ＣＨ ３ ）３）、3.65-3.85 ppm （－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ ２ ＯＨ）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－）3.85-4.10 ppm（－ＣＨ ２ －Ｎ＋（ＣＨ３）３、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－）、4.10-4.80 ppm（－Ｐ－Ｏ－ＣＨ ２ －、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ ２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －Ｏ－Ｐ－）、7.10-7.35 ppm（ＡｒＨ）、7.90-8.25ppm（ＡｒＨ）
（ＩＲ）
　２９５８ｃｍ－１（－ＣＨ）、２１２２ｃｍ－１（－Ｎ３）、１７２５ｃｍ－１（Ｃ＝Ｏ）、１２３４ｃｍ－１（Ｐ＝Ｏ）、１０８６ｃｍ－１（－ＯＰＯＣＨ２ －）、９６８ｃｍ－１（－Ｎ＋（ＣＨ３）３）
　以上の結果より、式（８）で示されるＭＰＣ単量体に基づく構成単位のモル比率が０．６０、式中のＸが式（２ａ）または（２ｂ）で表される基を示す式（９）で示されるアジドフェニル基を含有するＧＭＡ単量体に基づく構成単位のモル比率が０．１０、式（１０）で示されるＢＭＡ単量体（ｎは３）に基づく構成単位のモル比率が０．３０で、重量平均分子量が５８，０００の共重合体であることを確認した。
〔合成例６〕
　ＭＰＣ　３５．７０１６ｇ（０．１２１ｍｏｌ）、ＧＭＡ　４．０８３５ｇ（０．０２８７ｍｏｌ）、ＢＭＡ　０．２１４９ｇ（１．５１ｍｍｏｌ）をｎＰＡ　１５４．１３９０ｇに溶解し、温度計と冷却管を付けた３００ｍＬの４つ口フラスコに入れて３０分間窒素を吹き込んだ。その後、６０℃でＡＩＢＮの１０ｗｔ％ｎＰＡ溶液を５．８６１０ｇ（３．５７ｍｍｏｌ）加えて４時間重合反応後、７０℃に昇温し、さらに２時間反応させ、共重合体を得た。続いて重合液にＡＢＡ　７．０２３２ｇ（０．０４３１ｍｏｌ）を溶解させて８０℃に昇温後、ＴＥＡ　０．５８０８ｇ（５．７４ｍｍｏｌ）を加えて４８時間反応させた。反応終了後、ジエチルエーテルで沈殿精製した。得られた共重合体について、１Ｈ　ＮＭＲ、ＩＲ、重量平均分子量の測定結果を以下および表１に示す。
＜合成例６の共重合体＞
（１Ｈ　ＮＭＲ）
　0.70-1.60 ppm（－ＣＨ ３ ）、1.60-2.60 ppm（－ＣＨ ２ －Ｃ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －ＣＨ３）、3.40-3.65 ppm（－Ｎ＋（ＣＨ ３ ）３）、3.65-3.85 ppm （－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ ２ ＯＨ）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－）3.85-4.10 ppm（－ＣＨ ２ －Ｎ＋（ＣＨ３）３、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－）、4.10-4.80 ppm（－Ｐ－Ｏ－ＣＨ ２ －、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ ２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －Ｏ－Ｐ－）、7.10-7.35 ppm（ＡｒＨ）、7.90-8.25ppm（ＡｒＨ）
（ＩＲ）
　２９５６ｃｍ－１（－ＣＨ）、２１２４ｃｍ－１（－Ｎ３）、１７２５ｃｍ－１（Ｃ＝Ｏ）、１２４２ｃｍ－１（Ｐ＝Ｏ）、１０８７ｃｍ－１（－ＯＰＯＣＨ２－）、９６８ｃｍ－１（－Ｎ＋（ＣＨ３）３）
　以上の結果より、式（８）で示されるＭＰＣ単量体に基づく構成単位のモル比率が０．８０、式中のＸが式（２ａ）または（２ｂ）で表される基を示す式（９）で示されるアジドフェニル基を含有するＧＭＡ単量体に基づく構成単位のモル比率が０．１９、式（１０）で示されるＢＭＡ単量体（ｎは３）に基づく構成単位のモル比率が０．０１で、重量平均分子量が９８，０００の共重合体であることを確認した。
〔合成例７〕
　ＭＰＣ　３５．７０１６ｇ（０．１２１ｍｏｌ）、ＧＭＡ　２．１４９２ｇ（０．０１５１ｍｏｌ）、ＢＭＡ　２．１４９２ｇ（０．０１５１ｍｏｌ）をｎＰＡ　１５４．１３９０ｇに溶解し、温度計と冷却管を付けた３００ｍＬの４つ口フラスコに入れて３０分間窒素を吹き込んだ。その後、６０℃でＡＩＢＮの１０ｗｔ％ｎＰＡ溶液を５．８６１０ｇ（３．５７ｍｍｏｌ）加えて４時間重合反応後、７０℃に昇温し、さらに２時間反応させ、共重合体を得た。続いて重合液にＡＢＡ　３．６９５１ｇ（０．０２２３ｍｏｌ）を溶解させて８０℃に昇温後、ＴＥＡ　０．３０５６ｇ（３．０２ｍｍｏｌ）を加えて４８時間反応させた。反応終了後、ジエチルエーテルで沈殿精製した。得られた共重合体について、１Ｈ　ＮＭＲ、ＩＲ、重量平均分子量の測定結果を以下および表１に示す。
＜合成例７の共重合体＞
（１Ｈ　ＮＭＲ）
　0.70-1.60 ppm（－ＣＨ ３ ）、1.60-2.60 ppm（－ＣＨ ２ －Ｃ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －ＣＨ３）、3.40-3.65 ppm（－Ｎ＋（ＣＨ ３ ）３）、3.65-3.85 ppm （－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ ２ ＯＨ）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－）3.85-4.10 ppm（－ＣＨ ２ －Ｎ＋（ＣＨ３）３、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－）、4.10-4.80 ppm（－Ｐ－Ｏ－ＣＨ ２ －、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ ２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －Ｏ－Ｐ－）、7.10-7.35 ppm（ＡｒＨ）、7.90-8.25ppm（ＡｒＨ）
（ＩＲ）
　２９５８ｃｍ－１（－ＣＨ）、２１２２ｃｍ－１（－Ｎ３）、１７２５ｃｍ－１（Ｃ＝Ｏ）、１２４０ｃｍ－１（Ｐ＝Ｏ）、１０８７ｃｍ－１（－ＯＰＯＣＨ２－）、９６８ｃｍ－１（－Ｎ＋（ＣＨ３）３）
　以上の結果より、式（８）で示されるＭＰＣ単量体に基づく構成単位のモル比率が０．８０、式中のＸが式（２ａ）または（２ｂ）で表される基を示す式（９）で示されるアジドフェニル基を含有するＧＭＡ単量体に基づく構成単位のモル比率が０．１０、式（１０）で示されるＢＭＡ単量体（ｎは３）に基づく構成単位のモル比率が０．１０で、重量平均分子量が８５，０００の共重合体であることを確認した。
〔合成例８〕
　ＭＰＣ　３５．７０１６ｇ（０．１２１ｍｏｌ）、ＧＭＡ　０．２１４９ｇ（１．５１ｍｍｏｌ）、ＢＭＡ　４．０８３５ｇ（０．０２８７ｍｏｌ）をｎＰＡ　１５４．１３９０ｇに溶解し、温度計と冷却管を付けた３００ｍＬの４つ口フラスコに入れて３０分間窒素を吹き込んだ。その後、６０℃でＡＩＢＮの１０ｗｔ％ｎＰＡ溶液を５．８６１０ｇ（３．５７ｍｍｏｌ）加えて４時間重合反応後、７０℃に昇温し、さらに２時間反応させ、共重合体を得た。続いて重合液にＡＢＡ　０．３６９８ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）を溶解させて８０℃に昇温後、ＴＥＡ　０．０３０６ｇ（０．３０２ｍｍｏｌ）を加えて４８時間反応させた。反応終了後、ジエチルエーテルで沈殿精製した。得られた共重合体について、１Ｈ　ＮＭＲ、ＩＲ、重量平均分子量の測定結果を以下および表１に示す。
＜合成例８の共重合体＞
（１Ｈ　ＮＭＲ）
　0.70-1.60 ppm（－ＣＨ ３ ）、1.60-2.60 ppm（－ＣＨ ２ －Ｃ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －ＣＨ３）、3.40-3.65 ppm（－Ｎ＋（ＣＨ ３ ）３）、3.65-3.85 ppm （－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ ２ ＯＨ）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－）3.85-4.10 ppm（－ＣＨ ２ －Ｎ＋（ＣＨ３）３、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－）、4.10-4.80 ppm（－Ｐ－Ｏ－ＣＨ ２ －、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ ２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －Ｏ－Ｐ－）、7.10-7.35 ppm（ＡｒＨ）、7.90-8.25ppm（ＡｒＨ）
（ＩＲ）
　２９５８ｃｍ－１（－ＣＨ）、２１２４ｃｍ－１（－Ｎ３）、１７２５ｃｍ－１（Ｃ＝Ｏ）、１２３８ｃｍ－１（Ｐ＝Ｏ）、１０８６ｃｍ－１（－ＯＰＯＣＨ２－）、９６７ｃｍ－１（－Ｎ＋（ＣＨ３）３）
　以上の結果より、式（８）で示されるＭＰＣ単量体に基づく構成単位のモル比率が０．８０、式中のＸが式（２ａ）または（２ｂ）で表される基を示す式（９）で示されるアジドフェニル基を含有するＧＭＡ単量体に基づく構成単位のモル比率が０．０１、式（１０）で示されるＢＭＡ単量体（ｎは３）に基づく構成単位のモル比率が０．１９で、重量平均分子量が６６，０００の共重合体であることを確認した。
〔合成例９〕
　ＭＰＣ　３３．２３５５ｇ（０．１１３ｍｏｌ）、ＧＭＡ　２．０００７ｇ（０．０１４１ｍｏｌ）、メタクリル酸ステアリル（以下、ＳＭＡと略す場合がある）　４．７６３８ｇ（０．０１４１ｍｏｌ）をｎＰＡ　１５４．１３９０ｇに溶解し、温度計と冷却管を付けた３００ｍＬの４つ口フラスコに入れて３０分間窒素を吹き込んだ。その後、６０℃でＡＩＢＮの１０ｗｔ％ｎＰＡ溶液を５．８６１０ｇ（３．５７ｍｍｏｌ）加えて４時間重合反応後、７０℃に昇温し、さらに２時間反応させ、共重合体を得た。続いて重合液にＡＢＡ　３．４５０４ｇ（０．０２１２ｍｏｌ）を溶解させて８０℃に昇温後、ＴＥＡ　０．２８５４ｇ（２．８２ｍｍｏｌ）を加えて４８時間反応させた。反応終了後、ジエチルエーテルで沈殿精製した。得られた共重合体について、１Ｈ　ＮＭＲ、ＩＲ、重量平均分子量の測定結果を以下および表１に示す。
＜合成例９の共重合体＞
（１Ｈ　ＮＭＲ）
　0.70-1.60 ppm（－ＣＨ ３ ）、1.60-2.60 ppm（－ＣＨ ２ －Ｃ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－（ＣＨ ２ ）１６－ＣＨ３）、3.40-3.65 ppm（－Ｎ＋（ＣＨ ３ ）３）、3.65-3.85 ppm （－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ ２ ＯＨ）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－）3.85-4.10 ppm（－ＣＨ ２ －Ｎ＋（ＣＨ３）３、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－）、4.10-4.80 ppm（－Ｐ－Ｏ－ＣＨ ２ －、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ ２ －（ＣＨ２）１６－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ ２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －Ｏ－Ｐ－）、7.10-7.35 ppm（ＡｒＨ）、7.90-8.25ppm（ＡｒＨ）
（ＩＲ）
　２９５８ｃｍ－１（－ＣＨ）、２１２４ｃｍ－１（－Ｎ３）、１７２５ｃｍ－１（Ｃ＝Ｏ）、１２４０ｃｍ－１（Ｐ＝Ｏ）、１０８７ｃｍ－１（－ＯＰＯＣＨ２－）、９６７ｃｍ－１（－Ｎ＋（ＣＨ３）３）
　以上の結果より、式（８）で示されるＭＰＣ単量体に基づく構成単位のモル比率が０．８０、式中のＸが式（２ａ）または（２ｂ）で表される基を示す式（９）で示されるアジドフェニル基を含有するＧＭＡ単量体に基づく構成単位のモル比率が０．１０、式（１０）で示されるＳＭＡ単量体（ｎは１７）に基づく構成単位のモル比率が０．１０で、重量平均分子量が５５，０００の共重合体であることを確認した。
　合成例１～９の共重合体合成では、メタクリル酸グリシジルとアジド安息香酸を用いて同様な骨格を有する単量体を合成する際に併発するメタクリル酸グリシジルのオレフィンとアジド安息香酸のアジド基との１，３－双極子付加反応による副反応が実質的にないことを確認した。
〔比較合成例１〕
　ＭＰＣ　４０．００００ｇ（０．１３６ｍｏｌ）をｎＰＡ　１５５．１１２４ｇに溶解し、温度計と冷却管を付けた３００ｍＬの４つ口フラスコに入れて３０分間窒素を吹き込んだ。その後、６５℃でＡＩＢＮの１０ｗｔ％ｎＰＡ溶液を４．８８７６ｇ（２．９８ｍｍｏｌ）加えて、６時間重合反応させることで単量体仕込み組成からなる共重合体が得られた。反応終了後、ジエチルエーテルで沈殿精製した。得られた共重合体について、合成例１と同様に各測定を行った。１Ｈ　ＮＭＲ、重量平均分子量の測定結果を以下および表１に示す。
＜比較合成例１の重合体＞
（１Ｈ　ＮＭＲ）
　0.70-1.45 ppm（－ＣＨ ３ ）、1.45-2.60 ppm（－ＣＨ ２ －Ｃ－）、3.20-3.40 ppm（－Ｎ＋（ＣＨ ３ ）３）、3.60-3.80 ppm（－ＣＨ ２ －Ｎ＋（ＣＨ３）３）、4.00-4.15 ppm（－Ｐ－Ｏ－ＣＨ ２ －）、4.15-4.40 ppm（－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －Ｏ－Ｐ－）
　以上の結果より、式（８）で示されるＭＰＣ単量体に基づく構成単位のモル比率が１．００で、重量平均分子量が１８８，０００の共重合体であることを確認した。
〔比較合成例２〕
　ＭＰＣ　３５．９４００ｇ（０．１２２ｍｏｌ）、ＢＭＡ　４．０６００ｇ（０．０２８６ｍｏｌ）をｎＰＡ　１５５．１１２４ｇに溶解し、温度計と冷却管を付けた３００ｍＬの４つ口フラスコに入れて３０分間窒素を吹き込んだ。その後、６５℃でＡＩＢＮの１０ｗｔ％ＥｔＯＨ溶液を４．８８７６ｇ（２．９８ｍｍｏｌ）加えて６時間重合反応させることで単量体仕込み組成からなる共重合体が得られた。反応終了後、ジエチルエーテルで沈殿精製した。得られた共重合体について、１Ｈ　ＮＭＲ、重量平均分子量の測定結果を以下および表１に示す。
＜比較合成例２の共重合体＞
（１Ｈ　ＮＭＲ）
　0.70-1.60 ppm（－ＣＨ ３ ）、1.60-2.60 ppm（－ＣＨ ２ －Ｃ－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －ＣＨ３）、3.15-3.40 ppm（－Ｎ＋（ＣＨ ３ ）３）、3.60-3.80 ppm（－ＣＨ ２ －Ｎ＋（ＣＨ３）３）、3.80-4.15 ppm（－Ｐ－Ｏ－ＣＨ ２ －、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ２－）、4.15-4.40 ppm（－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －Ｏ－Ｐ－）
　以上の結果より、式（８）で示されるＭＰＣ単量体に基づく構成単位のモル比率が０．８１、式（１０）で示されるＢＭＡ単量体（ｎは３）に基づく構成単位のモル比率が０．１９で、重量平均分子量が１３８，０００の共重合体であることを確認した。
＜比較合成例３＞
　ＭＰＣ１８．２０００ｇ（０．０６１６ｍｏｌ）、アミノエチルメタクリレート（ＡＥＭＡ）１．２０００ｇ（７．２５ｍｍｏｌ）を８０．０ｇイオン交換水に溶解し、温度計と冷却管を付けた３００ｍＬの４つ口フラスコに入れて３０分間窒素を吹き込んだ。その後、６０℃で２，２'－アゾビス（２－メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩（Ｖ－５０）を０．１４９２ｇ（０．５５０ｍｍｏｌ）加えて８時間重合反応させることで単量体仕込み組成からなる共重合体が得られた。反応終了後、透析精製した。得られた共重合体の化学構造について、１Ｈ　ＮＭＲにより確認した。また、重量平均分子量の測定結果を以下および表１に示す。
＜比較合成例３の共重合体＞
（１Ｈ　ＮＭＲ）
　0.70-1.45 ppm（－ＣＨ ３ ）、1.45-2.60 ppm（－ＣＨ ２ －Ｃ－）、3.20-3.40 ppm（－Ｎ＋（ＣＨ ３ ）３）、3.20-3.50 ppm（－ＣＨ ２ －ＮＨ２）、3.60-3.80 ppm（－ＣＨ ２ －Ｎ＋（ＣＨ３）３）、4.00-4.15 ppm（－Ｐ－Ｏ－ＣＨ ２ －）、4.15-4.40 ppm（－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ ２ －、－Ｏ－ＣＨ ２ －ＣＨ ２ －Ｏ－Ｐ－）
　以上の結果より、式（８）で示されるＭＰＣ単量体に基づく構成単位のモル比率が０．９０、ＡＥＭＡに基づくモル比率が０．１０で、重量平均分子量が８００，０００の共重合体であることを確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
＜実施例１－１－１＞
　合成例１の共重合体をエタノールに０．５ｗｔ％となるように溶解し、ポリスチレン製９６ウェルプレート（ワトソン社製）のウェル底面に対して、０．０６ ｍｇ／ｃｍ２となるように共重合体被膜を形成させた後に、ＤＮＡ－ＦＩＸ（（株）アトー科学機器製）を用いて２５４ ｎｍの光を７分間照射した。光照射後、エタノールを２００ μＬ／ｗｅｌｌ加え、室温にて２時間静置した。その後、エタノールを除去し、新たなエタノールを２００ μＬ／ｗｅｌｌ加え、未反応の共重合体を除去するための洗浄工程を３回行った。エタノールによる洗浄後、リン酸緩衝液で２４０００倍希釈した西洋ワサビ由来ペルオキシダーゼ標識ＩｇＧ（ＢｉｏＲａｄ社製）を１００ μＬ／ｗｅｌｌ加え、室温にて１時間静置した。１時間後、ウェル内のＨＲＰ標識ＩｇＧ溶液を除去し、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０の入ったリン酸緩衝液を２００ μＬ／ｗｅｌｌ加え、除去する洗浄工程を４回繰り返した。洗浄後に、ペルオキシダーゼ用発色液（ＫＰＬ社製）を１００ μＬ／ｗｅｌｌ加え、室温にて１０分間反応させた。１０分後に２Ｎ硫酸を５０ μＬ／ｗｅｌｌ加えることで反応を停止させ、マイクロプレートリーダーにて４５０ ｎｍの吸光度を測定することでウェル内に吸着したペルオキシダーゼ（蛋白質）を検出した。
＜実施例１－１－２＞
　合成例１の共重合体を用い、ウェル底面の共重合体が０．２４ ｍｇ／ｃｍ２となるように調製し、実施例１－１－１と同様の実験を行った。
＜実施例１－１－３＞
　合成例１の共重合体を用い、ウェル底面の共重合体が０．３６ ｍｇ／ｃｍ２となるように調製し、実施例１－１－１と同様の実験を行った。
＜実施例１－２－１～１－９－３＞
　合成例２、３、４、５、６、７、８および９の共重合体を用い、ウェル底面の共重合体が０．０６、０．２４、または０．３６ ｍｇ／ｃｍ２となるように調整し、実施例１－１－１と同様の実験を行った。
＜比較例１－１－１～１－３－３＞
　比較合成例１、比較合成例２および比較合成例３の重合体を用い、ウェル内の共重合体量が０．０６、０．２４、または０．３６ ｍｇ／ｃｍ２となるように調製し、実施例１－１－１と同様の実験を行った。
＜比較例１－４＞
　共重合体被膜のないポリスチレン製９６ウェルプレート（ワトソン社製）を用いて実施例１－１－１と同様の実験を行った。
　共重合体被膜のないウェル（比較例１－４）の吸光度を蛋白質吸着率１００％として、実施例１－１－１～１－９－３と比較例１－１－１～１－３－３の蛋白質吸着率を算出した（蛋白質吸着率＝(測定値÷比較例１－４の吸光度)×１００）。表２に吸光度と蛋白質吸着率を示した。
　表２から明らかなように、合成例１～９の共重合体の架橋体を基材表面に形成させ、光を照射することにより、蛋白質(西洋ワサビ由来ペルオキシダーゼ標識ＩｇＧ)の吸着を抑制する基材表面を形成できたことを確認した。
　一方、比較合成例１（疎水性構成単位と光反応性構成単位を有しない重合体）、比較合成例２（光反応性構成単位を有しない共重合体）および比較合成例３（疎水性構成単位と光反応性構成単位を有しないが、アミノ基のある構成単位を有する共重合体）においては、光照射により、基材表面に共重合体架橋体が形成されないために、蛋白質が吸着してしまう結果となった。
　以上の結果より、本発明の表面処理剤は、基材表面への塗布と光照射により、基材表面に生体適合性（蛋白質が吸着できない性能）を付与できることを確認した。
　さらに、本発明の表面処理剤は、従来の光反応性アジド基を有する単量体（重合体）とは異なり、酸塩化物やハロゲン溶媒を使用することなく基板表面に架橋体を形成することができた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
＜実施例２－１－１＞
　合成例１の共重合体をエタノールに０．５ｗｔ％となるように溶解し、ポリスチレン製の２４ウェルプレート（Ｎｕｎｃ社製）のウェル底面に対して、０．０１ ｍｇ／ｃｍ２となるように共重合体被膜を形成させた後に、ＤＮＡ－ＦＩＸ（（株）アトー科学機器製）を用いて２５４ ｎｍの光を７分間照射した。光照射後、エタノールを４００ μＬ／ｗｅｌｌ加え、室温にて１５時間静置した。その後、エタノールを除去し、新しいエタノールを４００ μＬ／ｗｅｌｌ加え、未反応の共重合体を除去するための洗浄工程を３回行った。その後、クリーンベンチ内にて、滅菌済みのダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（以下、Ｄ－ＰＢＳとする）を４００ μＬ／ｗｅｌｌを加え、エタノールを除去するための洗浄工程を３回行った。
　１０％コウシ血清とペニシリン‐ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（以下、３Ｔ３用培地とする）にて培養したマウス胎児由来繊維芽細胞（ＮＩＨ３Ｔ３細胞）を１００００ ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ（４００ μＬ／ｗｅｌｌ）播種し、３７℃のＣＯ２インキュベーター内で３日間培養した。３日後、上清を除去し、Ｄ－ＰＢＳを４００ μＬ／ｗｅｌｌ加え、除去するという洗浄工程を２回行った。洗浄後、ＷＳＴ－８（キシダ化学製）と３Ｔ３用培地を１対９で混合したものを４００ μＬ／ｗｅｌｌ加え、３７℃のＣＯ２インキュベーター内で３時間培養した。３時間後に上清１５０μＬをポリスチレン製の平底９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ社製）に回収し、マイクロプレートリーダーにて４５０ ｎｍの吸光度を測定することにより２４ウェルプレートのウェル底面への細胞接着率を算出した。
＜実施例２－１－２＞
　合成例１の共重合体を用い、ウェル底面の共重合体が０．１０ ｍｇ／ｃｍ２となるように調製し、実施例２－１－１と同様の実験を行った。
＜実施例２－１－３＞
　合成例１の共重合体を用い、ウェル底面の共重合体が０．２５ ｍｇ／ｃｍ２となるように調製し、実施例２－１－１と同様の実験を行った。
＜実施例２－１－４＞
　合成例１の共重合体を用い、ウェル底面の共重合体が０．５０ ｍｇ／ｃｍ２となるように調製し、実施例２－１－１と同様の実験を行った。
＜実施例２－２－１～２－９－４＞
　合成例２、３、４、５、６、７、８および９の共重合体を用い、ウェル底面の共重合体が０．０１、０．１０、０．２５または０．５０ ｍｇ／ｃｍ２となるように調整し、実施例２－１－１と同様の実験を行った。
＜比較例２－１－１～２－３－４＞
　比較合成例１、比較合成例２と比較合成例３の重合体を用い、ウェル内の共重合体量が０．０１、０．１０、０．２５または０．０５ ｍｇ／ｃｍ２となるように調製し、実施例２－１－１と同様の実験を行った。
＜比較例２－４＞
　共重合体被膜のないポリスチレン製２４ウェルプレート（Ｎｕｎｃ社製）を用いて実施例２－１－１と同様の実験を行った。
　共重合体被膜のないウェル（比較例２－４）の吸光度を細胞接着率１００％として、実施例２－１－１～２－９－４と比較例２－１－１～２－３－４の細胞接着率を算出した（細胞接着率＝(測定値÷比較例２－４の吸光度)×１００）。表３に吸光度と細胞接着率を示した。
　表３から明らかなように、合成例１～９の共重合体の架橋体を基材表面に形成させ、光を照射することにより、マウス胎児由来繊維芽細胞の接着を抑制する基材表面を形成できたことを確認した。
　一方、比較合成例１（疎水性構成単位と光反応性構成単位を有しない重合体）、比較合成例２（光反応性構成単位を有しない共重合体）および比較合成例３（疎水性構成単位と光反応性構成単位を有しないが、アミノ基のある構成単位を有する共重合体）においては、光照射により、基材表面に共重合体架橋体が形成されないために、マウス胎児由来繊維芽細胞が接着した。
　以上の結果より、本発明の表面処理剤は、基材表面への塗布と光照射により、基材表面に生体適合性（細胞が接着できない性能）を付与できることを確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
　以上の結果より、本発明の架橋体には、蛋白質、細胞等が吸着・接着しないことを確認した。これにより本発明の表面処理剤と架橋体を含む医療用具は、高い生体適合性を有する。
　医療材料用途に用いられるに十分な生体適合性を有する光反応性アジド基含有共重合体を提供することができる。

Claims (11)

  1. 　下記の式（１）で表される構造を有し、重量平均分子量が２０，０００～５００，０００である共重合体。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式（１）中、ａ、ｂはモル比率を表し、ａ／（ａ＋ｂ）＝０．７５～０．９９、ｂ／（ａ＋ｂ）＝０．０１～０．２５、式中Ｘは、下記の式（２ａ）または（２ｂ）で示される基を示す。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
  2. 　下記の式（３）で表される構造を有し、重量平均分子量が２０，０００～５００，０００である共重合体。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式（３）中、ａ、ｂ、ｃはモル比率を表し、ａ／（ａ＋ｂ＋ｃ）＝０．３０～０．９０、ｂ／（ａ＋ｂ＋ｃ）＝０．０１～０．２０、ｃ／（ａ＋ｂ＋ｃ）＝０．０１～０．６９、ｎは３～１７、式中Ｘは、下記の式（２ａ）または（２ｂ）で示される基を示す。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
  3. 　２－メタクリロイルオキシエチル－２'－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェートに基づく構成単位と、アジドフェニル基を含有するメタクリル酸グリシジルに基づく構成単位とを有する、請求項１に記載の共重合体。
  4. 　２－メタクリロイルオキシエチル－２'－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェートに基づく構成単位と、アジドフェニル基を含有するメタクリル酸グリシジルに基づく構成単位と、メタクリル酸ブチルに基づく構成単位とを有する、請求項２に記載の共重合体。
  5. 　２－メタクリロイルオキシエチル－２'－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェートに基づく構成単位と、アジドフェニル基を含有するメタクリル酸グリシジルに基づく構成単位と、メタクリル酸ステアリルに基づく構成単位とを有する、請求項２に記載の共重合体。
  6. 　式（４）で示される２－メタクリロイルオキシエチル－２'－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェートと、式（５）で示されるメタクリル酸グリシジルを重合してなる共重合体前駆体と、又は式（４）で示される２－メタクリロイルオキシエチル－２'－（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェートと、式（５）で示されるメタクリル酸グリシジルと、式（６）で示されるメタクリル酸エステル（ｎは３～１７）を重合してなる共重合体前駆体と、
    　式（７）で示されるアジド安息香酸を反応させることを特徴とする請求項１～５のいずれか一項に記載の共重合体の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
  7. 　請求項１～５のいずれか一項に記載の共重合体を含む表面処理剤。
  8. 　請求項７に記載の表面処理剤を、基材表面にコーティングした後、該基材表面に光照射して、該基材表面に架橋体を形成することを特徴とする架橋体の形成方法。
  9. 　請求項７に記載の表面処理剤をコーティングされた基材表面に、光照射して形成された架橋体。
  10. 　以下を含む架橋体：
    （１）請求項７に記載の表面処理剤；及び
    （２）（１）に記載の表面処理剤が表面にコーティングされており、さらに該コーティング表面に光照射を受けている基材。
  11. 　請求項９又は請求項１０に記載の架橋体を含む医療用具。
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