TWI689523B - 共聚物及其製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明的提供一種用於醫療材料用途的具有充分生物相容性的含光反應性疊氮基的共聚物,進一步,提供一種在工業規模中也能穩定供給該含光反應性疊氮基的共聚物的製備方法。本發明人發現,藉由使用含縮水甘油基的共聚物與疊氮苯甲酸的高分子反應,在工業規模下也能夠以能穩定供給的方法合成具有光反應性疊氮基的共聚物,從而完成本發明。
Description
本發明提供一種共聚物以及該共聚物的製備方法和用途。
本申請請求藉由參照而引用於此的日本申請特願2015-183258號的優先權。
含磷酸膽鹼基的共聚物,具有以血液相容性為代表的良好的生物相容性。因此,藉由利用含磷酸膽鹼基的聚合物來以包膜形式形成缺乏生物相容性的基材表面,而被用於使缺乏生物相容性的基材生物相容化的用途。具體而言,例如,被應用於人工心臟、人工肺、人工血管、隱形眼鏡等各種醫療器械的表面處理劑(非專利文獻1)。
上述應用的多數情況是,藉由對要賦予生物相容性的基材表面,利用物理結合或化學鍵將共聚物結合於基材表面,形成含水包膜凝膠,而使用該共聚物。對於在基材表面進行物理結合,可列舉出:在具有磷酸膽鹼基的聚合物(polymer)中導入具有疏水基的單體(monomer)而進行物理結合的方法;或導入離子性基團而進行離子結合的方法。
但是,這些方法需要用其他官能團取代共聚物的結構的一部分,不能充分發揮磷酸膽鹼基的功能。而且,如果與基材的親和性不充分,則耐久性變得不充分,造成剝落。另一方面,由於導入了化學結合性基團的含磷酸膽鹼基的共聚物與基材表面形成化學鍵,因此,能夠以較少的官能團的導入與基材結合,形成耐久性較高的包膜(專利文獻1)。但是,在該情況下,在基材表面具有官能團成為必須條件,此外,由於一般不存在含磷酸膽鹼基的共聚物之間的結合,因此,耐久性也不充分。而且,關於在後續處理中使化學結合時的未反應官能團失活的程序也是必要的,具有實用上的較多的問題。
因此,有人提出了一種具有光反應性的含磷酸膽鹼基的共聚物(專利文獻2)。在基材的選擇中,即使沒有化學結合性官能團,該聚合物也能與基材表面結合,而且包膜形成性也良好。但是,由於向基材表面合成具有光反應性疊氮基的單體(聚合物)時使用醯基氯或鹵化溶劑,所以為確保製備時的安全性,需要充分的管理,在工業規模的製備方面存在問題。關於能以工業規模穩定供給用於在基材表面形成穩定的交聯體的、向基材表面的具有光反應性疊氮基的共聚物的製備方法,還未被充分追求,其中所述交聯體用於包覆應需被生物相容性化的基材表面。
習知技術文獻 專利文獻 專利文獻1:美國專利6090901號說明書 專利文獻2:特開2010-059367號公報 非專利文獻 非專利文獻1:石原一彥,MMJ the Mainichi medical journal志,“醫療之森:明日展望(2):醫療用新材料“MPC共聚物”,2010年,第6卷,第2號, p.68-70。
本發明要解決的技術問題
如上所述,本發明的目的在於提供一種用於醫療材料用途的具有充分生物相容性的含光反應性疊氮基的共聚物。並且,提供一種在工業規模中也能穩定供給該含光反應性疊氮基的共聚物的製備方法。
解決技術問題的技術手段
本發明的發明人們鑒於上述問題而進行深入研究,其結果發現,藉由使用含縮水甘油基的共聚物與疊氮苯甲酸的高分子反應,在工業規模下也能夠以能穩定供給的方法合成具有光反應性疊氮基的共聚物,從而完成本發明。
即,本發明為以下的〔1〕~〔7〕。
〔1〕一種共聚物,其具有以下述式(1)表示的結構,重均分子量為20,000~500,000。
式(1)中,a、b表示摩爾比例,a/(a+b)=0.75~0.99,b/(a+b)=0.01~0.25,式中X表示以下述式(2a)或(2b )表示的基團。
〔2〕一種共聚物,其具有以下述式(3)表示的結構,重均分子量為20,000~500,000。
式(3)中,a、b、c表示摩爾比例,a/(a+b+c)=0.30~0.90,b/(a+b+c)=0.01~0.20,c/(a+b+ c)=0.01~0.69,n為3~17,式中X表示以上述式(2a)或(2b)表示的基團。
〔3〕根據上述〔1〕中所述的共聚物,其具有基於2-甲基丙烯酰氧基乙基-2'-(三甲基氨基)乙基磷酸酯的結構單元、和基於含有疊氮苯基的甲基丙烯酸縮水甘油酯的結構單元。
〔4〕根據上述〔2〕中所述的共聚物,其具有基於2-甲基丙烯酰氧基乙基-2'-(三甲基氨基)乙基磷酸酯的結構單元、基於含有疊氮苯基的甲基丙烯酸縮水甘油酯的結構單元、以及基於甲基丙烯酸丁酯的結構單元。
〔5〕根據上述〔2〕中所述的共聚物,其具有基於2-甲基丙烯酰氧基乙基-2'-(三甲基氨基)乙基磷酸酯的結構單元、基於含有疊氮苯基的甲基丙烯酸縮水甘油酯的結構單元、以及基於甲基丙烯酸十八烷基酯的結構單元。
〔6〕根據上述〔1〕~〔5〕中任意一項所述的共聚物的製備方法,其中,使共聚物前驅體與以式(7)表示的疊氮苯甲酸反應,
其中所述共聚物前驅體為將以式(4)表示的2-甲基丙烯酰氧基乙基-2'-(三甲基氨基)乙基磷酸酯、與以式(5)表示的甲基丙烯酸縮水甘油酯聚合而成的共聚物前驅體,或者將以式(4)表示的2-甲基丙烯酰氧基乙基-2'-(三甲基氨基)乙基磷酸酯、與以式(5)表示的甲基丙烯酸縮水甘油酯、及以式(6)表示的甲基丙烯酸酯(n為3~17)聚合而成的共聚物前驅體。
〔7〕一種表面處理劑,其含有上述〔1〕~〔5〕中任意一項所述的共聚物。
〔8〕一種交聯體的形成方法,其中,將上述〔7〕中所述的表面處理劑塗佈於基材表面後,對該基材表面進行光照射,在該基材表面形成交聯體。
〔9〕一種交聯體,其藉由對塗布有上述〔7〕中所述的表面處理劑的基材表面進行光照射而形成。
〔10〕一種交聯體,其含有:
(1)上述〔7〕中所述的表面處理劑;以及
(2)在表面塗布有(1)中所述的表面處理劑,而且在該塗布表面接受光照射的基材。
〔11〕一種醫療器械,其含有上述〔9〕或者上述〔10〕中所述的交聯
發明效果
根據本發明,能夠提供一種用於醫療材料用途的具有充分生物相容性的含光反應性疊氮基的共聚物。
此外,藉由使用本發明的製備方法,由於使用甲基丙烯酸縮水甘油酯和疊氮苯甲酸將具有同樣骨架的單體合成時併發的、基於甲基丙烯酸縮水甘油酯的烯烴與疊氮苯甲酸的疊氮基的1,3-偶極加成反應的副反應實質上不存在,能夠定量導入疊氮苯基,因此,在工業規模下也能穩定供給含光反應性疊氮基的共聚物。
而且,藉由將本發明的共聚物塗布於基材,進一步對該基材進行光照射,能夠提供一種將該基材改變為生物相容性的生物相容性材料。
具體實施方式
以下,進一步詳細說明本發明。
本發明的共聚物,具有以下述式(1)表示的結構,為由磷酸膽鹼結構單元、光反應性結構單元構成的共聚物,或者俱有以下述式(3)表示的結構,為由磷酸膽鹼結構單元、光反應性結構單元、以及疏水性結構單元構成的共聚物。
[化學式9]
式(1)中,a、b表示摩爾比例,a/(a+b)=0.75~0.99,b/(a+b)=0.01~0.25,式中X表示以下述式(2a)或(2b )表示的基團。
式(3)中,a、b、c表示摩爾比例,a/(a+b+c)=0.30~0.90,b/(a+b+c)=0.01~0.20,c/(a+b+ c)=0.01~0.69,n為3~17,式中X表示以上述式(2a)或(2b)表示的基團。
本發明的共聚物,可以用下述的方法製備。
例如,對於具有以式(1)表示的結構的二聚物,藉由將以下述式(4)表示的2-甲基丙烯醯氧乙基-2'-(三甲基氨基)乙基磷酸酯(以下,有時簡稱為MPC)、和以式(5)表示的甲基丙烯酸縮水甘油酯(以下,有時簡稱為GMA)聚合後,使以式(7)表示的疊氮苯甲酸(以下,有時簡稱為ABA)反應而得到。
此外,對於具有以式(3)表示的結構的三元共聚物,在上述聚合反應中加入以式(6)表示的甲基丙烯酸酯(n為3~17)即可。
本發明的目標表面處理劑含有本發明的共聚物。
本發明的目標交聯體的形成方法的在於,將本發明的共聚物或本發明的表面處理劑塗布於基材表面後,對該基材表面(已塗布的表面)進行光照射,在該基材表面形成交聯體。
本發明的目標交聯體,可利用本發明的交聯體的形成方法而得到,或者,對本發明的共聚物或本發明的表面處理劑進行光照射而得到。
本發明的目標醫療器械含有本發明的交聯體。
以下說明本發明的共聚物的各結構單元。
〔磷酸膽鹼結構單元〕
本發明的共聚物,在共聚物結構中含有基於含磷酸膽鹼(PC)基的單體的結構單元(參照式(8))。共聚物結構中,磷酸膽鹼基為與作為機體膜主要成分的磷脂具有相同結構的極性基團。藉由將磷酸膽鹼基導入到共聚物中,能夠賦予共聚物抑制蛋白質吸附、抑制細胞黏接、抗血栓性、親水性等生物相容性。
而且,藉由在基材表面上對該共聚物進行光處理等,能夠賦予基材生物相容性。
作為所述含PC基的單體,可列舉出2-甲基丙烯醯氧乙基-2'-(三甲基氨基)乙基磷酸酯(參照式(4))。
本發明的共聚物,在共聚物結構中含有含光反應性疊氮苯基的結構單元(參照式(9))。疊氮苯基藉由光照射生成富於反應性的氮烯,能藉由從基材或共聚物中去除氫原子而結合。作為該含疊氮苯基的結構單元,藉由將式(5)中所示的GMA聚合後,使式(7)中所示的ABA與GMA的縮水甘油基反應,從而得到含有疊氮苯基的基於GMA單體的結構單元(以下,有時簡稱為GMA-Az)。
此外,上述式中的X表示以下述式(2a)或(2b)表示的基團。
〔疏水性結構單元〕 本發明的共聚物,在共聚物結構中含有基於含疏水性基團的單體的結構單元(參照式(10))。疏水性基團,藉由向疏水性基材表面的物理吸附,能提高該共聚物的塗布性。
作為該含疏水性基團的單體,可列舉出甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十八烷基酯等具有疏水性取代基的甲基丙烯酸酯(參照式(6)),並沒有特別的限定。
本發明的共聚物的重均分子量小於20,000時,有共聚物難以提純的可能性;超過500,000時,有製備時的黏性變得過高,變得難以操作的可能性。 式(3)中,a、b以及c表示式(8)、(9)以及(10)的三個結構單元的構成比、即對應的單體的摩爾比例。
在此,a、b以及c不僅表示該結構單元的構成比,本發明的共聚物也不僅指,由以式(8)表示的嵌段、以式(9)表示的嵌段、及以式(10)表示的嵌段構成的嵌段共聚物。本發明的共聚物,可以為式(8)、式(9)及式(10)的單體被無規共聚後的無規共聚物,也可以為嵌段共聚物,或者,無規部和嵌段部混在一起的共聚物。此外,也可以存在交替共聚物的部分。
此外,表示該結構單元的構成比的a、b以及c的比,可以任意調製,只要為可溶於水性介質的共聚物即可。
本發明的共聚物的磷酸膽鹼結構單元、光反應性結構單元、以及疏水性結構單元的組合為如下所述,但沒有特別的限定(左邊表示磷酸膽鹼結構單元、中間表示光反應性結構單元、以及右邊表示疏水性結構單元)。 MPC―GMA-Az MPC―GMA-Az―甲基丙烯酸丁酯 MPC―GMA-Az―甲基丙烯酸己酯 MPC―GMA-Az―甲基丙烯酸2-乙基己酯 MPC―GMA-Az―甲基丙烯酸癸酯 MPC―GMA-Az―甲基丙烯酸十二烷基酯 MPC―GMA-Az―甲基丙烯酸十三烷基酯 MPC―GMA-Az―甲基丙烯酸十八烷基酯(十八烷基甲基丙烯酸酯)
以下對本發明的共聚物的製備方法例進行說明。
對於具有以式(1)表示的結構的二聚物,藉由將以式(4)表示的MPC、和以式(5)表示的GMA聚合後,使以式(7)表示的ABA反應而得到。
此外,對於具有以式(3)表示的結構的三元共聚物,在上述聚合反應中加入以式(6)表示的甲基丙烯酸酯(n為3~17)即可。
以下進行詳細說明。
〔二聚物〕
藉由使含有以式(4)表示的MPC和以式(5)表示的GMA的單體組合物聚合,得到式(11)中所示的共聚物前驅體後,使以式(7)表示的ABA反應,從而能得到式(1)中所示的二聚物,其中所述單體組合物中,相對於MPC和GMA的總量,以摩爾比例計以0.75~0.99的比例含有MPC,以摩爾比例計以0.01~0.25的比例含有GMA。
〔三元共聚物〕
對於得到式(3)中所示的三元共聚物,在上述二聚物的聚合反應體系中加入以式(6)表示的甲基丙烯酸酯(n為3~17)即可。例如,藉由使含有以式(4)表示的MPC、以式(5)表示的GMA、及以式(6)(n=3)表示的甲基丙烯酸丁酯(以下,有時簡稱為BMA)的單體組合物聚合,得到式(12)中所示的共聚物前驅體後,使以式(7)表示的ABA反應,從而能得到式(3)中所示的三元共聚物,其中所述單體組合物中,相對於MPC、GMA及BMA的總量,以摩爾比例計以0.30~0.90的比例含有MPC,以摩爾比例計以0.01~0.20的比例含有GMA,以摩爾比例計以0.01~0.69的比例含有BMA。
藉由使用上述製備方法,無使用甲基丙烯酸縮水甘油酯和疊氮苯甲酸合成具有同樣骨架的單體時併發的、基於甲基丙烯酸縮水甘油酯的烯烴與疊氮苯甲酸的疊氮基的1,3-偶極加成反應的副反應,能夠定量導入疊氮苯基。
上述單體組合物的聚合反應,例如,可以在自由基聚合引發劑的存在下,以氮氣、二氧化碳、氬氣、氦氣等惰性氣體置換反應體系內,或者在該氣氛下,利用自由基聚合、例如、本體聚合、懸浮聚合、乳液聚合、溶液聚合等公知的方法進行。
從所得到的聚合物的提純等觀點考慮,優選溶液聚合。藉由這些聚合反應,能得到具有以式(1)或(3)表示的結構單元的共聚物。此外,式(1)或(3)的共聚物,如上所述,可以為無規共聚物,也可以為嵌段共聚物,或者,也可以為無規部和嵌段部混在一起的共聚物。此外,也可以存在交替共聚物的部分。
除此之外,在具有以式(1)表示的結構的二聚物中,滿足a/(a+b)=0.75~0.99,優選為0.80~0.99,b/(a+b)=0.01~0.25,優選為0.01~0.20。
此外,相對於a為100品質份,b也可以為1~34重量份。
此外,在具有以式(3)表示的結構的三元共聚物中,滿足a/(a+b+c)=0.30~0.90,優選為0.30~0.80,b/(a+b+c)=0.01~0.20,優選為0.01~0.19,c/(a+b+c)=0.01~0.69,優選為0.01~0.65。
此外,相對於a為100品質份,b可以為1~69重量份,c可以為0.5~264重量份。
提純本發明的共聚物時,該提純可以利用再沉澱法、透析法、超濾法等通常的提純方法進行。
作為自由基聚合引發劑,可以列舉出偶氮類自由基聚合引發劑、有機過氧化物、過硫酸化物。
作為偶氮類自由基聚合引發劑,例如可以列舉出2,2-偶氮雙(2-氨丙基)二鹽酸鹽、2,2-偶氮雙(2-(5-甲基-2-咪唑啉-2-基)丙烷)二鹽酸鹽、4,4-偶氮雙(4-氰基異戊酸)、2,2-偶氮雙異丁基醯胺二水合物、2,2-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)、2,2-偶氮雙異丁腈(AIBN)、二甲基-2,2'-偶氮雙異丁酸酯、1-((1-氰基-1-甲基乙基)偶氮)甲醯胺、2,2'-偶氮雙(2-甲基-N-苯基丙脒)二鹽酸鹽、2,2'-偶氮雙(2-甲基-N-(2-羥乙基)-丙醯胺)、2,2'-偶氮雙(2-甲基丙醯胺)二水合物、4,4'-偶氮雙(4-氰基戊酸)、2,2'-偶氮雙(2-(羥甲基)丙腈)等。
作為有機過氧化物,可列舉出過氧化苯甲醯、過氧化二碳酸二異丙酯、過氧化-2-乙基己酸叔丁酯、過氧化新戊酸叔丁酯、過氧化二異丁酸叔丁酯、過氧化月桂醯、過氧化新癸酸叔丁酯、過氧化琥珀酸(=過氧化丁二酸)、過氧化戊二酸、丁二醯過氧化戊二酸酯、過氧化馬來酸叔丁酯、過氧化新戊酸叔丁酯、過氧化二碳酸二(2-乙氧基)乙酯、過氧化新戊酸3-羥基-1,1-二甲基丁酯等。
作為過硫酸化物,可列舉出過硫酸銨、過硫酸鉀、過硫酸鈉等。
這些自由基聚合引發劑,可以單獨使用,也可以以混合物的形式使用。相對於100品質份的單體組合物,聚合引發劑的用量通常為0.001~10品質份,優選為0.01~5.0品質份。
上述單體組合物的聚合反應,可以在溶劑的存在下進行。作為該溶劑,可以使用溶解單體組合物、聚合引發劑添加前不與單體組合物反應的溶劑。例如,可列舉出水、醇類溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑、醚類溶劑、含氮類溶劑。作為醇類溶劑,可列舉出甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等;作為酮類溶劑,可列舉出丙酮、甲乙酮、二乙酮等;作為酯類溶劑,可列舉出乙酸乙酯等;作為醚類溶劑,可列舉出乙基溶纖劑、四氫呋喃等;作為含氮類溶劑,可列舉出乙腈、硝基甲烷、N-甲基吡咯烷酮等。優選可列舉出水、醇或這些的混合溶劑。
對於聚合反應時的溫度,根據使用的聚合引發劑和溶劑的種類、此外,根據所希望的分子量,適當選擇合適的溫度即可,但優選為40~100℃的範圍。
上述聚合反應根據需要更可添加用於使疊氮苯甲酸向環氧基加成的反應促進劑。該反應促進劑,藉由生成疊氮苯甲酸陰離子,來促進該疊氮苯甲酸向環氧基加成的反應。作為該反應促進劑,可列舉出作為叔胺類的三烷基胺類(例如三乙胺),二烷基苄胺類,以及N-烷基吡咯烷、N-烷基嗎啉以及N,N-二烷基呱啶等環狀胺類,吡啶、二甲基吡啶等吡啶類,二氮雜雙環十一烯、二氮雜雙環壬烯等脒類。
該反應促進劑可以單獨使用,也可以以混合物的形式使用。
對於本發明的表面處理劑中含有的本發明的共聚物的添加量,該共聚物相對於整體表面處理劑為0.001~5.0wt%,更優選為0.01~5.0wt%,進一步優選為0.10~5.0wt%。如果添加量小於0.001wt%,則有得不到賦予生物相容性效果的可能;添加量即使為5.0wt%以上,也得不到與添加量相稱的效果。
然後,對使用本發明的共聚物,在應需生物相容性化的基材表面上形成交聯體的方法進行說明。
利用本發明的共聚物在基材上形成交聯體時,將本發明的共聚物溶解於能溶解其的適當的溶劑、例如水、生理鹽水、各種緩衝液(磷酸緩衝液或碳酸緩衝液等)、乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、或它們的混合物,將含有本發明的共聚物的溶劑塗布在目標基材上即可。进一步优选使共聚物存在0.01mg/cm2
以上。
為了使交聯體形成在基材表面上,對塗布有共聚物的基材照射200nm~360nm的紫外光即可。進一步優選照射約254nm的光。
用於使交聯體形成在基材表面上的光照射時間,沒有特別的限定,但是,照射10秒~2小時即可。更優選照射1分鐘~30分鐘,進一步優選照射1分鐘~15分鐘即可。
作為在此使用的基材,優選能去除質子的基材,例如,聚苯乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯、環狀聚烯烴、聚二甲基矽氧烷、聚酯、聚氨酯等各種塑膠材料較好。而且,這些基材的形狀,具有與其使用目的相應的形狀。例如,具有管狀、板狀、淺底碟形狀、具有多個孔的形狀、形成有精密的流路的形狀等形狀。
由本發明的共聚物形成的交聯體,具有高分子鏈間被交聯的立體網狀結構,生物相容性、親水性、含水性、結構柔軟性、物質吸收性等優異,特別是生物相容性優異。
因此,藉由使由本發明的共聚物形成的交聯體形成於基材表面,能夠賦予該基材生物相容性。通常,磷酸膽鹼基所顯示的生物相容性為血液相容性,其具有在基材表面不吸附或不黏接蛋白質或細胞的特點。
並且,藉由利用這些性質,能向交聯體的藥物的緩釋載體和細胞的支架材料(scaffold)、表面修飾材料、及止血劑等創傷治癒促進劑等醫療器械展開。
作為本發明的醫療器械的具體例子,例如可例示出人工心臟、人工肺、人工血管、隱形眼鏡、起移植細胞的支架材料的作用的基材、創傷部包覆劑、創傷治癒促進劑、止血劑、藥物緩釋材料、表面修飾材料、止血劑等,免疫色譜法或酶聯免疫吸附測定(ELISA)等的診斷藥用基材,淺底碟或微孔板、燒瓶、袋等細胞培養用基材,微管道等。
本發明還以作為用作表面處理劑的具有以式(1)或式(3)表示的結構且重均分子量為20,000~500,000的共聚物為對象。
本發明還以將具有以式(1)或式(3)表示的結構且重均分子量為20,000~500,000的共聚物作為製備表面處理劑的用途為對象。
本發明還以將具有以式(1)或式(3)表示的結構且重均分子量為20,000~500,000的共聚物作為表面處理劑的用途為對象。
本發明還以使用具有以式(1)或式(3)表示的結構且重均分子量為20,000~500,000的共聚物的表面處理方法為物件。
以下,基於實施例對本發明進行更詳細的說明,但是,本發明並不限定於此。此外,合成例中的各種測定根據以下所示的方法實施。
重量平均分量的測定
實施例的共聚物
將5mg所得到的共聚物溶解於1g的pH為7.4的20mM磷酸緩衝液,利用GPC(凝膠浸透色譜法)測定重均分子量。測定條件如下所述。
裝置:RI-8020、DP-8020、SD-8022、AS-8020(以上為TOSOH CORPORATION製造)、865-CO(JASCO Corporation製造)、色譜柱:Shodex Ohpak SB-802.5HQ、Ohpak SB-802.5M HQ(Showa Denko K.K.製造)、移動相:pH為7.4的20mM磷酸緩衝液、標準物質:聚乙二醇、檢測:示差折射儀、重均分子量(Mw)的計算:分子量計算程式(SC-8020用GPC程式)、流速:0.5ml/分鐘、色譜柱溫度:45℃、樣品溶液注入量:10μL、測定時間:30分鐘。
比較合成例的共聚物
將5mg所得到的共聚物溶解於1g的0.1mol/L的硫酸鈉水溶液,利用GPC(凝膠浸透色譜法)測定重均分子量。測定條件如下所述。
裝置:RI-8020、DP-8020、SD-8022、AS-8020(以上為TOSOH CORPORATION製造)、865-CO(JASCO Corporation製造)、色譜柱:Shodex OHpak(Showa Denko K.K.製造)、移動相:0.1mol/L的硫酸鈉水溶液、標準物質:支鏈澱粉(pullulan)、檢測:示差折射儀、重均分子量(Mw)的計算:分子量計算程式(SC-8020用GPC程式)、流速:1.0ml/分鐘、色譜柱溫度:40℃、樣品溶液注入量:100μL、測定時間:30分鐘。
(1)共聚物合成
合成例1
將39.8064g(0.135mol)的2-甲基丙烯醯氧基乙基-2-三甲基氨基乙基磷酸酯(MPC)、0.1936g(1.36mmol)的甲基丙烯酸縮水甘油酯( GMA)溶解於154.1390g的正丙醇(nPA),放入帶有溫度計和冷卻管的300mL的四口燒瓶,吹入氮氣30分鐘。之後,在60℃下加入AIBN的10wt%nPA溶液5.8610g(3.57mmol),聚合反應4小時後,升溫至70℃,進一步反應2小時,得到共聚物。接著,使0.3328g(2.04mmol)的ABA溶解於聚合液,升溫至80℃後,加入0.0275g(0.272mmol)的三乙胺(TEA),反應48小時。反應結束後,利用二乙醚進行沉澱提純。關於得到的共聚物,將1H NMR、IR、重均分子量的測定結果表示在以下以及表1中。
合成例1的共聚物
(1
H NMR)
0.70-1.60 ppm(-CH3
)、1.60-2.60 ppm(-CH2
-C)、3.40-3.65 ppm(-N+
(CH3
)3
)、3.65-3.85 ppm (-C(O)-O-CH2
-CH(CH2
OH)-O-C(O)-)3.85-4.10 ppm(-CH2
-N+
(CH3
)3
、-C(O)-O-CH2
-CH
(OH)-CH2
-O-C(O)-)、4.10-4.80 ppm(-P-O-CH2
-、-C(O)-O-CH2
-CH(OH)-CH2
-O-C(O)-、-C(O)-O-CH2
-CH
(CH2
OH)-O-C(O)-、-O-CH2
-CH2
-O-P-)、7.10-7.35 ppm(A rH
)、7.90-8.25ppm(A r H
)
(IR)
2958cm-1
(-CH)、2122cm-1
(-N3
)、1725cm-1
(C=O)、1236cm-1
(P=O)、1085cm-1
(-OPOCH2
-)、968cm-1
(-N+
(CH3
)3
)
根據以上的結果,確認了基於以式(8)表示的MPC單體的結構單元的摩爾比例為0.99、基於含有以式(9)表示的疊氮苯基的GMA單體的結構單元的摩爾比例為0.01、重均分子量為166,000的共聚物,其中式(9)中,式中的X為以式(2a)或(2b)表示的基團。
合成例2
將39.0112g(0.132mol)的MPC、0.9888g(6.95mmol)的GMA溶解於154.1390g的nPA,放入帶有溫度計和冷卻管的300mL的四口燒瓶,吹入氮氣30分鐘。之後,在60℃下加入AIBN的10wt%nPA溶液5.8610g(3.57mmol),聚合反應4小時後,升溫至70℃,進一步反應2小時,得到共聚物。接著,使1.7007g(0.0104mol)的ABA溶解於聚合液,升溫至80℃後,加入0.1407g(1.39mmol)的TEA,反應48小時。反應結束後,利用二乙醚進行沉澱提純。關於得到的共聚物,將1H NMR、IR、重均分子量的測定結果表示在以下以及表1中。
合成例2的共聚物
(1
H NMR)
0.70-1.60 ppm(-CH3
)、1.60-2.60 ppm(-CH2
-C)、3.40-3.65 ppm(-N+
(CH3
)3
)、3.65-3.85 ppm (-C(O)-O-CH2
-CH(CH2
OH)-O-C(O)-)3.85-4.10 ppm(-CH2
-N+
(CH3
)3
、-C(O)-O-CH2
-CH
(OH)-CH2
-O-C(O)-)、4.10-4.80 ppm(-P-O-CH2
-、-C(O)-O-CH2
-CH(OH)-CH2
-O-C(O)-、-C(O)-O-CH2
-CH
(CH2
OH)-O-C(O)-、-O-CH2
-CH2
-O-P-)、7.10-7.35 ppm(A rH
)、7.90-8.25ppm(A r H
)
(IR)
2958cm-1
(-CH)、2124cm-1
(-N3
)、1725cm-1
(C=O)、1238cm-1
(P=O)、1086cm-1
(-OPOCH2
-)、968cm-1
(-N+
(CH3
)3
)
根據以上的結果,確認了基於以式(8)表示的MPC單體的結構單元的摩爾比例為0.95、基於含有以式(9)表示的疊氮苯基的GMA單體的結構單元的摩爾比例為0.05、重均分子量為143,000的共聚物,其中式(9)中,式中的X為以式(2a)或(2b)表示的基團。
合成例3
將35.7016g(0.121mol)的MPC、4.2984g(0.0302mol)的GMA溶解於154.1390g的nPA,放入帶有溫度計和冷卻管的300mL的四口燒瓶,吹入氮氣30分鐘。之後,在60℃下加入AIBN的10wt%nPA溶液5.8610g(3.57mmol),聚合反應4小時後,升溫至70℃,進一步反應2小時,得到共聚物。接著,使7.3902g(0.0453mol)的ABA溶解於聚合液,升溫至80℃後,加入0.6112g(6.04mmol)的TEA,反應48小時。反應結束後,利用二乙醚進行沉澱提純。關於得到的共聚物,將1H NMR、IR、重均分子量的測定結果表示在以下以及表1中。
合成例3的共聚物
(1
H NMR)
0.70-1.60 ppm(-CH3
)、1.60-2.60 ppm(-CH 2
-C)、3.40-3.65 ppm(-N+
(CH3
)3
)、3.65-3.85 ppm (-C(O)-O-CH2
-CH(CH2
OH)-O-C(O)-)3.85-4.10 ppm(-CH2
-N+
(CH3
)3
、-C(O)-O-CH2
-CH
(OH)-CH2
-O-C(O)-)、4.10-4.80 ppm(-P-O-CH2
-、-C(O)-O-CH2
-CH(OH)-CH2
-O-C(O)-、-C(O)-O-CH2
-CH
(CH2
OH)-O-C(O)-、-O-CH2
-CH2
-O-P-)、7.10-7.35 ppm(A rH
)、7.90-8.25ppm(A r H
)
(IR)
2958cm-1
(-CH)、2124cm-1
(-N3
)、1725cm-1
(C=O)、1236cm-1
(P=O)、1085cm-1
(-OPOCH2
-)、967cm-1
(-N+
(CH3
)3
)
根據以上的結果,確認了基於以式(8)表示的MPC單體的結構單元的摩爾比例為0.80、基於含有以式(9)表示的疊氮苯基的GMA單體的結構單元的摩爾比例為0.20、重均分子量為125,000的共聚物,其中式(9)中,式中的X為以式(2a)或(2b)表示的基團。
合成例4
將18.8349g(0.0638mol)的MPC、1.5118g(0.0106mol)的GMA、19.6533g(0.138mol)的BMA溶解於154.1390g的nPA,放入帶有溫度計和冷卻管的300mL的四口燒瓶,吹入氮氣30分鐘。之後,在60℃下加入AIBN的10wt%nPA溶液5.8610g(3.57mmol),聚合反應4小時後,升溫至70℃,進一步反應2小時,得到共聚物。接著,使2.5939g(0.0159mol)的ABA溶解於該聚合液,升溫至80℃後,加入0.2145g(2.12mmol)的TEA,反應48小時。反應結束後,利用二乙醚進行沉澱提純。關於得到的共聚物,將1H NMR、IR、重均分子量的測定結果表示在以下以及表1中。
合成例4的共聚物
(1
H NMR)
0.70-1.60 ppm(-CH3
)、1.60-2.60 ppm(-CH2
-C、-C(O)-O-CH2
-CH2
-CH2
-CH3
)、3.40-3.65 ppm(-N+
(CH3
)3
)、3.65-3.85 ppm (-C(O)-O-CH2
-CH(CH2
OH)-O-C(O)-)3.85-4.10 ppm(-CH2
-N+
(CH3
)3
、-C(O)-O-CH2
-CH
(OH)-CH2
-O-C(O)-)、4.10-4.80 ppm(-P-O-CH2
-、-C(O)-O-CH2
-CH2
-、-C(O)-O-CH2
-CH(OH)-CH2
-O-C(O)-、-C(O)-O-CH2
-CH
(CH2
OH)-O-C(O)-、-O-CH2
-CH2
-O-P-)、7.10-7.35 ppm(A rH
)、7.90-8.25ppm(A r H
)
(IR)
2958cm-1
(-CH)、2124cm-1
(-N3
)、1725cm-1
(C=O)、1240cm-1
(P=O)、1087cm-1
(-OPOCH2
-)、967cm-1
(-N+
(CH3
)3
)
根據以上的結果,確認了基於以式(8)表示的MPC單體的結構單元的摩爾比例為0.30、基於含有以式(9)表示的疊氮苯基的GMA單體的結構單元的摩爾比例為0.05、基於以式(10)表示的BMA單體(n為3)的結構單元的摩爾比例為0.65、重均分子量為23,000的共聚物,其中式(9)中,式中的X為以式(2a)或(2b)表示的基團。
合成例5
將30.2787g(0.103mol)的MPC、2.4303g(0.0171mol)的GMA、7.2910g(0.0513mol)的BMA溶解於154.1390g的nPA,放入帶有溫度計和冷卻管的300mL的四口燒瓶,吹入氮氣30分鐘。之後,在60℃下加入AIBN的10wt%nPA溶液5.8610g(3.57mmol),聚合反應4小時後,升溫至70℃,進一步反應2小時,得到共聚物。接著,使4.1845g(0.0256mol)的ABA溶解於聚合液,升溫至80℃後,加入0.3461g(3.42mmol)的TEA,反應48小時。反應結束後,利用二乙醚進行沉澱提純。關於得到的共聚物,將1H NMR、IR、重均分子量的測定結果表示在以下以及表1中。
合成例5的共聚物
(1
H NMR)
0.70-1.60 ppm(-CH3
)、1.60-2.60 ppm(-CH2
-C、-C(O)-O-CH2
-CH2
-CH2
-CH3
)、3.40-3.65 ppm(-N+
(CH3
)3
)、3.65-3.85 ppm (-C(O)-O-CH2
-CH(CH2
OH)-O-C(O)-)3.85-4.10 ppm(-CH2
-N+
(CH3
)3
、-C(O)-O-CH2
-CH
(OH)-CH2
-O-C(O)-)、4.10-4.80 ppm(-P-O-CH2
-、-C(O)-O-CH2
-CH2
-、-C(O)-O-CH2
-CH(OH)-CH2
-O-C(O)-、-C(O)-O-CH2
-CH
(CH2
OH)-O-C(O)-、-O-CH2
-CH2
-O-P-)、7.10-7.35 ppm(A rH
)、7.90-8.25ppm(A r H
)
(IR)
2958cm-1
(-CH)、2122cm-1
(-N3
)、1725cm-1
(C=O)、1234cm-1
(P=O)、1086cm-1
(-OPOCH2 -
)、968cm-1
(-N+
(CH3
)3
)
根據以上的結果,確認了基於以式(8)表示的MPC單體的結構單元的摩爾比例為0.60、基於含有以式(9)表示的疊氮苯基的GMA單體的結構單元的摩爾比例為0.10、基於以式(10)表示的BMA單體(n為3)的結構單元的摩爾比例為0.30、重均分子量為58,000的共聚物,其中式(9)中,式中的X為以式(2a)或(2b)表示的基團。
合成例6
將35.7016g(0.121mol)的MPC、4.0835g(0.0287mol)的GMA、0.2149g(1.51mmol)的BMA溶解於154.1390g的nPA,放入帶有溫度計和冷卻管的300mL的四口燒瓶,吹入氮氣30分鐘。之後,在60℃下加入AIBN的10wt%nPA溶液5.8610g(3.57mmol),聚合反應4小時後,升溫至70℃,進一步反應2小時,得到共聚物。接著,使7.0232g(0.0431mol)的ABA溶解於聚合液,升溫至80℃後,加入0.5808g(5.74mmol)的TEA,反應48小時。反應結束後,利用二乙醚進行沉澱提純。關於得到的共聚物,將1H NMR、IR、重均分子量的測定結果表示在以下以及表1中。
(1
H NMR)
0.70-1.60 ppm(-CH3
)、1.60-2.60 ppm(-CH2
-C、-C(O)-O-CH2
-CH2
-CH2
-CH3
)、3.40-3.65 ppm(-N+
(CH3
)3
)、3.65-3.85 ppm (-C(O)-O-CH2
-CH(CH2
OH)-O-C(O)-)3.85-4.10 ppm(-CH2
-N+
(CH3
)3
、-C(O)-O-CH2
-CH
(OH)-CH2
-O-C(O)-)、4.10-4.80 ppm(-P-O-CH2
-、-C(O)-O-CH2
-CH2
-、-C(O)-O-CH2
-CH(OH)-CH2
-O-C(O)-、-C(O)-O-CH2
-CH
(CH2
OH)-O-C(O)-、-O-CH2
-CH2
-O-P-)、7.10-7.35 ppm(A rH
)、7.90-8.25ppm(A r H
)
(IR)
2956cm-1
(-CH)、2124cm-1
(-N3
)、1725cm-1
(C=O)、1242cm-1
(P=O)、1087cm-1
(-OPOCH2
-)、968cm-1
(-N+
(CH3
)3
)
根據以上的結果,確認了基於以式(8)表示的MPC單體的結構單元的摩爾比例為0.80、基於含有以式(9)表示的疊氮苯基的GMA單體的結構單元的摩爾比例為0.19、基於以式(10)表示的BMA單體(n為3)的結構單元的摩爾比例為0.01、重均分子量為98,000的共聚物,其中式(9)中,式中的X為以式(2a)或(2b)表示的基團。
合成例7
將35.7016g(0.121mol)的MPC、2.1492g(0.0151mol)的GMA、2.1492g(0.0151mol)的BMA溶解於154.1390g的nPA,放入帶有溫度計和冷卻管的300mL的四口燒瓶,吹入氮氣30分鐘。之後,在60℃下加入AIBN的10wt%nPA溶液5.8610g(3.57mmol),聚合反應4小時後,升溫至70℃,進一步反應2小時,得到共聚物。接著,使3.6951g(0.0223mol)的ABA溶解於聚合液,升溫至80℃後,加入0.3056g(3.02mmol)的TEA,反應48小時。反應結束後,利用二乙醚進行沉澱提純。關於得到的共聚物,將1H NMR、IR、重均分子量的測定結果表示在以下以及表1中。
(1
H NMR)
0.70-1.60 ppm(-CH3
)、1.60-2.60 ppm(-CH2
-C、-C(O)-O-CH2
-CH2
-CH2
-CH3
)、3.40-3.65 ppm(-N+
(CH3
)3
)、3.65-3.85 ppm (-C(O)-O-CH2
-CH(CH2
OH)-O-C(O)-)3.85-4.10 ppm(-CH2
-N+
(CH3
)3
、-C(O)-O-CH2
-CH
(OH)-CH2
-O-C(O)-)、4.10-4.80 ppm(-P-O-CH2
-、-C(O)-O-CH2
-CH2
-、-C(O)-O-CH2
-CH(OH)-CH2
-O-C(O)-、-C(O)-O-CH2
-CH
(CH2
OH)-O-C(O)-、-O-CH2
-CH2
-O-P-)、7.10-7.35 ppm(A rH
)、7.90-8.25ppm(A r H
)
(IR)
2958cm-1
(-CH)、2122cm-1
(-N3
)、1725cm-1
(C=O)、1240cm-1
(P=O)、1087cm-1
(-OPOCH2
-)、968cm-1
(-N+
(CH3
)3
)
根據以上的結果,確認了基於以式(8)表示的MPC單體的結構單元的摩爾比例為0.80、基於含有以式(9)表示的疊氮苯基的GMA單體的結構單元的摩爾比例為0.10、基於以式(10)表示的BMA單體(n為3)的結構單元的摩爾比例為0.10、重均分子量為85,000的共聚物,其中式(9)中,式中的X為以式(2a)或(2b)表示的基團。
合成例8
將35.7016g(0.121mol)的MPC、0.2149g(1.51mmol)的GMA、4.0835g(0.0287mol)的BMA溶解於154.1390g的nPA,放入帶有溫度計和冷卻管的300mL的四口燒瓶,吹入氮氣30分鐘。之後,在60℃下加入AIBN的10wt%nPA溶液5.8610g(3.57mmol),聚合反應4小時後,升溫至70℃,進一步反應2小時,得到共聚物。接著,使0.3698g(2.27mmol)的ABA溶解於聚合液,升溫至80℃後,加入0.0306g(0.302mmol)的TEA,反應48小時。反應結束後,利用二乙醚進行沉澱提純。關於得到的共聚物,將1H NMR、IR、重均分子量的測定結果表示在以下以及表1中。
(1
H NMR)
0.70-1.60 ppm(-CH3
)、1.60-2.60 ppm(-CH2
-C、-C(O)-O-CH2
-CH2
-CH2
-CH3
)、3.40-3.65 ppm(-N+
(CH3
)3
)、3.65-3.85 ppm (-C(O)-O-CH2
-CH(CH2
OH)-O-C(O)-)3.85-4.10 ppm(-CH2
-N+
(CH3
)3
、-C(O)-O-CH2
-CH
(OH)-CH2
-O-C(O)-)、4.10-4.80 ppm(-P-O-CH2
-、-C(O)-O-CH2
-CH2
-、-C(O)-O-CH2
-CH(OH)-CH2
-O-C(O)-、-C(O)-O-CH2
-CH
(CH2
OH)-O-C(O)-、-O-CH2
-CH2
-O-P-)、7.10-7.35 ppm(A rH
)、7.90-8.25ppm(A r H
)
(IR)
2958cm-1
(-CH)、2124cm-1
(-N3
)、1725cm-1
(C=O)、1238cm-1
(P=O)、1086cm-1
(-OPOCH2
-)、967cm-1
(-N+
(CH3
)3
)
根據以上的結果,確認了基於以式(8)表示的MPC單體的結構單元的摩爾比例為0.80、基於含有以式(9)表示的疊氮苯基的GMA單體的結構單元的摩爾比例為0.01、基於以式(10)表示的BMA單體(n為3)的結構單元的摩爾比例為0.19、重均分子量為66,000的共聚物,其中式(9)中,式中的X為以式(2a)或(2b)表示的基團。
合成例9
將33.2355g(0.113mol)的MPC、2.0007g(0.0141mol)的GMA、4.7638g(0.0141mol)的甲基丙烯酸十八烷基酯(以下,有時簡稱為SMA)溶解於154.1390g的nPA,放入帶有溫度計和冷卻管的300mL的四口燒瓶,吹入氮氣30分鐘。之後,在60℃下加入AIBN的10wt%nPA溶液5.8610g(3.57mmol),聚合反應4小時後,升溫至70℃,進一步反應2小時,得到共聚物。接著,使3.4504g(0.0212mol)的ABA溶解於聚合液,升溫至80℃後,加入0.2854g(2.82mmol)的TEA,反應48小時。反應結束後,利用二乙醚進行沉澱提純。關於得到的共聚物,將1H NMR、IR、重均分子量的測定結果表示在以下以及表1中。
合成例9的共聚物
(1
H NMR)
0.70-1.60 ppm(-CH3
)、1.60-2.60 ppm(-CH2
-C、-C(O)-O-CH2
-(CH2
)16
-CH3
)、3.40-3.65 ppm(-N+
(CH3
)3
)、3.65-3.85 ppm (-C(O)-O-CH2
-CH(CH2
OH)-O-C(O)-)3.85-4.10 ppm(-CH2
-N+
(CH3
)3
、-C(O)-O-CH2
-CH
(OH)-CH2
-O-C(O)-)、4.10-4.80 ppm(-P-O-CH2
-、-C(O)-O-CH2
-(CH2
)16
-、-C(O)-O-CH2
-CH2
-、-C(O)-O-CH2
-CH(OH)-CH2
-O-C(O)-、-C(O)-O-CH2
-CH
(CH2
OH)-O-C(O)-、-O-CH2
-CH2
-O-P-)、7.10-7.35 ppm(A rH
)、7.90-8.25ppm(A r H
)
(IR)
2958cm-1
(-CH)、2124cm-1
(-N3
)、1725cm-1
(C=O)、1240cm-1
(P=O)、1087cm-1
(-OPOCH2
-)、967cm-1
(-N+
(CH3
)3
)
根據以上的結果,確認了基於以式(8)表示的MPC單體的結構單元的摩爾比例為0.80、基於含有以式(9)表示的疊氮苯基的GMA單體的結構單元的摩爾比例為0.10、基於以式(10)表示的SMA單體(n為17)的結構單元的摩爾比例為0.10、重均分子量為55,000的共聚物,其中式(9)中,式中的X為以式(2a)或(2b)表示的基團。
在合成例1~9的共聚物合成中,確認了使用甲基丙烯酸縮水甘油酯和疊氮苯甲酸將具有同樣骨架的單體合成時並發的、基於甲基丙烯酸縮水甘油酯的烯烴與疊氮苯甲酸的疊氮基的1,3-偶極加成反應的副反應實質上不存在。
比較合成例1
將40.0000g(0.136mol)的MPC溶解於155.1124g的nPA,放入帶有溫度計和冷卻管的300mL的四口燒瓶,吹入氮氣30分鐘。之後,藉由在65℃下加入AIBN的10wt%nPA溶液4.8876g(2.98mmol),進行聚合反應6小時,得到由單體組分形成的共聚物。反應結束後,利用二乙醚進行沉澱提純。關於得到的共聚物,以與合成例1相同的方式進行各測定。將1H NMR、IR、重均分子量的測定結果表示在以下以及表1中。
比較合成例1的聚合物>
(1
H NMR)
0.70-1.45 ppm(-CH3
)、1.45-2.60 ppm(-CH2
-C-)、3.20-3.40 ppm(-N+
(CH3
)3
)、3.60-3.80 ppm(-CH2
-N+
(CH3
)3
)、4.00-4.15 ppm(-P-O-CH2
-)、4.15-4.40 ppm(-O-CH2
-CH2
-O-P-)
根據以上的結果,確認了基於以式(8)表示的MPC單體的結構單元的摩爾比例為1.00、重均分子量為188,000的共聚物。
比較合成例2
將35.9400g(0.122mol)的MPC、4.0600g(0.0286mol)的BMA溶解於155.1124g的nPA,放入帶有溫度計和冷卻管的300mL的四口燒瓶,吹入氮氣30分鐘。之後,藉由在65℃下加入AIBN的10wt%EtOH溶液4.8876g(2.98mmol),進行聚合反應6小時,得到由單體組分形成的共聚物。反應結束後,利用二乙醚進行沉澱提純。關於得到的共聚物,將1H NMR、IR、重均分子量的測定結果表示在以下以及表1中。
(1
H NMR)
0.70-1.60 ppm(-CH3
)、1.60-2.60 ppm(-CH2
-C-、-O-CH2
-CH2
-CH2
-CH3
)、3.15-3.40 ppm(-N+
(CH3
)3
)、3.60-3.80 ppm(-CH2
-N+
(CH3
)3
)、3.80-4.15 ppm(-P-O-CH2
-、-C(O)-O-CH2
-CH2
-)、4.15-4.40 ppm(-O-CH2
-CH2
-O-P-)
根據以上的结果,確認了基於以式(8)表示的MPC单体的结构单元的摩尔比例為0.81、基於以式(10)表示的BMA单体(n為3)的结构单元的摩尔比例為0.19、重均分子量為138,000的共聚物。
比较合成例3
將18.2000g(0.0616mol)的MPC、1.2000g(7.25mmol)的甲基丙烯酸氨基乙酯(AEMA)溶解於80.0g的離子交換水,放入帶有温度计和冷却管的300mL的四口烧瓶,吹入氮氣30分钟。之后,藉由在60℃下加入0.1492g(0.550mmol)的2,2'-偶氮雙(2-甲基丙脒)二盐酸盐(V-50),進行聚合反應8小時,得到由單體組分形成的共聚物。反应结束后,進行透析提純。關於得到的共聚物的化學結構,利用1H NMR確認。此外,將重均分子量的测定结果表示在以下以及表1中。
比较合成例3的共聚物
(1
H NMR)
0.70-1.45 ppm(-CH3
)、1.45-2.60 ppm(-CH2
-C-)、3.20-3.40 ppm(-N+
(CH3
)3
)、3.20-3.50 ppm(-CH2
-NH2
)、3.60-3.80 ppm(-CH2
-N+
(CH3
)3
)、4.00-4.15 ppm(-P-O-CH2
-)、4.15-4.40 ppm(-C(O)-O-CH2
-、-O-CH2
-CH2
-O-P-)
根據以上的結果,確認了基於以式(8)表示的MPC單體的結構單元的摩爾比例為0.90、基於AEMA的摩爾比例為0.10、重均分子量為800,000的共聚物。
實施例1-1-1
將合成例1的共聚物溶解於乙醇,使其濃度為0.5wt%,對聚苯乙烯制96孔板(Watson公司製造)的孔底面,以0.06mg/cm2的方式形成共聚物包膜後,使用DNA-FIX((株)ATTO科學器械製造),照射254nm的光7分鐘。照射光後,加入乙醇200μL/孔,在室溫下靜置2小時。之後,進行3次除去乙醇後加入新的乙醇200μL/孔的用於除去未反應的共聚物的洗滌程序。利用乙醇進行洗滌後,加入利用磷酸緩衝液稀釋24000倍的來自西方芥末的過氧化酶標記lgG(BioRad公司製造)100μL/孔,在室溫下靜置1小時。 1小時後,重複4次除去孔內的HRP標記IgG溶液,加入具有0.05%Tween20的磷酸緩衝液200μL/孔的進行除去的洗滌程序。洗滌後,加入過氧化酶用顯色液(KPL公司製造)100μL/孔,在室溫下反應10分鐘。 10分鐘後,藉由加入2N硫酸50μL/孔,使反應停止,利用酶標儀測定450nm的吸光度,從而檢測吸附於孔內的過氧化酶(蛋白質)。
實施例1-1-2
使用合成例1的共聚物,以孔底面的共聚物為0.24mg/cm2的方式進行調製,進行與實施例1-1-1同樣的實驗。
實施例1-1-3
使用合成例1的共聚物,以孔底面的共聚物為0.36mg/cm2的方式進行調製,進行與實施例1-1-1同樣的實驗。
實施例1-2-1~1-9-3
使用合成例2、3、4、5、6、7、8以及9的共聚物,以孔底面的共聚物為0.06、0.24、或0.36mg/cm2的方式進行調製,進行與實施例1-1 -1同樣的實驗。
比較例1-1-1~1-3-3
使用比較合成例1、比較合成例2以及比較合成例3的共聚物,以孔內的共聚物量為0.06、0.24、或0.36mg/cm2的方式進行調製,進行與實施例1-1-1同樣的實驗。
比較例1-4
使用無共聚物包膜的聚苯乙烯制96孔板(Watson公司製造),進行與實施例1-1-1同樣的實驗。
以無共聚物包膜的孔(比較例1-4)的吸光度作為蛋白質吸附率100%,計算出實施例1-1-1~1-9-3與比較例1-1-1~1- 3-3的蛋白質吸附率(蛋白質吸附率=(測定值÷比較例1-4的吸光度)×100)。表2中示出了吸光度與蛋白質吸附率。
從表2明確確認了,藉由使合成例1~9的共聚物的交聯體形成於基材表面,並照射光,能夠形成抑制蛋白質(來自於西方芥末的過氧化酶標記IgG)的吸附的基材表面。
另一方面,在比較合成例1(不具有疏水性結構單元和光反應性結構單元的聚合物)、比較合成例2(不具有光反應性結構單元的共聚物)以及比較合成例3(雖不具有疏水性結構單元和光反應性結構單元,但具有有氨基的結構單元的共聚物)中,由於藉由光照射未在基材表面形成共聚物交聯體,因此成為吸附了蛋白質的結果。
根據以上的結果確認了,本發明的表面處理劑,藉由向基材表面的塗布和光照射,能夠賦予基材表面生物相容性(不能吸附蛋白質的性能)。
而且,本發明的表面處理劑,與以往的具有光反應性疊氮基的單體(聚合物)不同,能夠不使用酰基氯或鹵化溶劑而在基板表面形成交聯體。
實施例2-1-1
將合成例1的共聚物溶解於乙醇,使其濃度為0.5wt%,對聚苯乙烯制24孔板(Nunc公司製造)的孔底面,以0.01mg/cm2的方式形成共聚物包膜後,使用DNA-FIX((株)ATTO科學器械製造),照射254nm的光7分鐘。照射光後,加入乙醇400μL/孔,在室溫下靜置15小時。之後,進行3次除去乙醇後加入新的乙醇400μL/孔的用於除去未反應的共聚物的洗滌程序。之後,在潔淨工作台上進行3次加入滅菌完的杜氏磷酸緩衝生理鹽水(Dulbecco's Phosphate Buffered Saline)(以下記作D-PBS)400μL/孔的用於除去乙醇的洗滌程序。
接種利用含有10%幼牛血清與配尼西林(Penicillin)‐鏈黴素的杜氏改良伊格爾培養基(dulbecco's modified eagle medium)(以下記作3T3用培養基)培養的來自小鼠胎兒的成纖維細胞(NIH3T3細胞)10000細胞/孔(400μL/孔),在37℃的CO2培養箱內培養3天。 3天后,進行2次除去上清液、加入D-PBS400μL/孔、進行除去的洗滌程序。洗滌後,加入以1:9混合有WST-8(KISHIDA CHEMICAL Co.,Ltd.製造)和3T3用培養基的物質400μL/孔,在37℃的CO2培養箱內培養3小時。 3小時後,將150μL的上清液回收至聚苯乙烯制的平底96孔板(Nunc公司製造),藉由利用酶標儀測定450nm的吸光度,從而計算出對24孔板的孔底面的細胞黏接率。
實施例2-1-2
使用合成例1的共聚物,以孔底面的共聚物為0.10mg/cm2的方式進行調製,進行與實施例2-1-1同樣的實驗。
實施例2-1-3
使用合成例1的共聚物,以孔底面的共聚物為0.25mg/cm2的方式進行調製,進行與實施例2-1-1同樣的實驗。
實施例2-1-4
使用合成例1的共聚物,以孔底面的共聚物為0.50mg/cm2的方式進行調製,進行與實施例2-1-1同樣的實驗。
實施例2-2-1~2-9-4
使用合成例2、3、4、5、6、7、8以及9的共聚物,以孔底面的共聚物為0.01、0.10、0.25或0.50mg/cm2的方式進行調製,進行與實施例2- 1-1同樣的實驗。
比較例2-1-1~2-3-4
使用比較合成例1、比較合成例2及比較合成例3的聚合物,以孔內的共聚物量為0.01、0.10、0.25或0.05mg/cm2的方式進行調製,進行與實施例2-1-1同樣的實驗。
比較例2-4
使用無共聚物包膜的聚苯乙烯制24孔板(Nunc公司製造),進行與實施例2-1-1同樣的實驗。
以無共聚物包膜的孔(比較例2-4)的吸光度作為細胞黏接率100%,計算出實施例2-1-1~2-9-4與比較例2-1- 1~2-3-4的細胞黏接率(細胞黏接率=(測定值÷比較例2-4的吸光度)×100)。表3中示出了吸光度與細胞黏接率。
從表3明確確認了,藉由使合成例1~9的共聚物的交聯體形成於基材表面,並照射光,能夠形成抑制來自小鼠胎兒的成纖維細胞的黏接。
另一方面,在比較合成例1(不具有疏水性結構單元和光反應性結構單元的聚合物)、比較合成例2(不具有光反應性結構單元的共聚物)以及比較合成例3 (雖不具有疏水性結構單元和光反應性結構單元,但具有有氨基的結構單元的共聚物)中,由於藉由光照射未在基材表面形成共聚物交聯體,因此黏接了來自小鼠胎兒的成纖維細胞。
根據以上的結果確認了,本發明的表面處理劑,藉由向基材表面的塗布和光照射,能夠賦予基材表面生物相容性(細胞無法黏接的性能)。
根據以上結果確認了,本發明的交聯體上未吸附或未黏接蛋白質、細胞等。因此,含有本發明的表面處理劑和交聯體的醫療器械具有高的生物相容性。
工業實用性
本發明能夠提供一種用於醫療材料用途的具有充分生物相容性的含光反應性疊氮基的共聚物。
無
無
Claims (11)
- 如申請專利範圍第1項所述之共聚物,其具有基於2-甲基丙烯醯氧基乙基-2'-(三甲基氨基)乙基磷酸酯的結構單元、和基於含有疊氮苯基的甲基丙烯酸縮水甘油酯的結構單元。
- 如申請專利範圍第2項所述之共聚物,其具有基於2-甲基丙烯醯氧基乙基-2'-(三甲基氨基)乙基磷酸酯的結構單元、基於含有疊氮苯基的甲基丙烯酸縮水甘油酯的結構單元、以及基於甲基丙烯酸丁酯的結構單元。
- 如申請專利範圍第2項所述之共聚物,其具有基於2-甲基丙烯醯氧基乙基-2'-(三甲基氨基)乙基磷酸酯的結構單元、基於含有疊氮苯基的甲基丙烯酸縮水甘油酯的結構單元、以及基於甲基丙烯酸十八烷基酯的結構單元。
- 一種表面處理劑,其含有申請專利範圍第1項至第5項中任意一項所述之共聚物。
- 一種交聯體的形成方法,其中,將申請專利範圍第7項中所述的表面處理劑塗布於基材表面後,對該基材表面進行光照射,在該基材表面形成交聯體。
- 一種交聯體,其藉由對塗布有申請專利範圍第7項中所述的表面處理劑的基材表面進行光照射而形成。
- 一種交聯體,其含有: (1)申請專利範圍第7項中所述之表面處理劑;以及 (2)在表面塗布有(1)中所述的表面處理劑,而且在該塗布表面接受光照射的基材。
- 一種醫療器械,其含有申請專利範圍第9項或者第10項中所述之交聯體。
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