CN107108813A - 聚合物及其交联体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于医疗材料用途的具有充分的生物相容性的聚合物、以及用该聚合物将基材表面改变为生物相容性的交联体形成方法，具体为赋予基材表面以作为磷酸胆碱基特征的蛋白质吸附抑制效果和细胞粘附抑制效果。本发明的发明人发现以特定比例含有磷酸胆碱结构单元、疏水性结构单元及光反应性结构单元的共聚物能够解决上述问题，从而完成了本发明。

Description

聚合物及其交联体
技术领域
本发明涉及一种聚合物以及由该聚合物形成的交联体。
本申请要求作为参考而引用至本文的日本专利申请第2015-041174号的优先权。
背景技术
含磷酸胆碱基聚合物具有以血液相容性为代表的优异的生物相容性(biocompatibility)。因此，通过含磷酸胆碱基聚合物在生物相容性差的基材表面形成覆膜而用于使其生物相容性的用途。具体而言，应用于例如人工心脏、人工肺、人工血管、角膜接触镜等各种医疗器械的表面处理剂(非专利文献1)。
此时，大多对于应赋予生物相容性的基材表面，将聚合物以物理结合或化学结合的方式与基材表面结合，形成含水凝胶覆膜来使用。在基材表面进行物理结合可列举如下方法：向具有磷酸胆碱基聚合物中导入具有疏水基的共聚单体进行物理结合的方法、或导入离子基团进行离子结合的方法。
然而，这些方法需要用其他官能团取代聚合物的部分结构，无法充分发挥磷酸胆碱基的作用。而且，若与基材的亲和性不充分，则耐久性变得不充分，发生脱落。另一方面，导入有化学结合性基团的磷酸胆碱基聚合物由于与基材表面进行化学结合，通过导入少量官能团即与基材结合，可形成耐久性较高的覆膜(专利文献1)。但是，此时，基材表面具有官能团成为必要条件，另外，由于磷酸胆碱基聚合物彼此之间一般不进行结合，因此耐久性也不充分。并且，需要通过后续处理使化学结合时的未反应官能团失活的工序，在实用上存在诸多技术问题。
因此，提出了一种具有光反应性的磷酸胆碱基聚合物(专利文献2)。在基材的选择中，该聚合物即使不存在化学结合性官能团也能与基材表面结合，且覆膜形成性也优异。然而，由于具有叠氮基(アジド基)，需要对制造时和运送时的安全性、以及制造后确保稳定性进行充分管理，因此，在向市场供应方面，从供应稳定性与规模拓展性方面考虑存在问题。
对于对应生物相容性化的基材表面具有光反应性的基团、用于在基材表面形成用来覆盖应生物相容性化的基材表面的稳定交联体的聚合物及其交联体尚未展开充分的探索。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国专利6090901号说明书
专利文献2：特开2010-059367号公报
非专利文献
非专利文献1：石原一彦，MMJ the Mainichi medical journal杂志，“医療の森：明日への展望(2)：医療用新素材『MPCポリマー』(医疗之森：面向未来的展望(2)：医疗用新材料‘MPC聚合物’)”，2010年，第6卷，第2号，p68-70
发明内容
本发明要解决的技术问题
对于对应当生物相容性化的基材表面具有光反应性基团、用于形成用来覆盖该表面的稳定交联体的聚合物尚未展开充分的探索。
即，本发明的课题为提供一种用于医疗材料用途的具有充分的生物相容性的聚合物、以及用该聚合物将基材表面改变为生物相容性的交联体形成方法，具体为赋予基材表面以作为磷酸胆碱基特性的蛋白质吸附抑制效果和细胞粘附抑制效果。
解决技术问题的技术手段
本发明的发明人鉴于上述问题进行了深入研究，结果得出以特定比例含有磷酸胆碱结构单元、疏水性结构单元及光反应性结构单元的共聚物能够解决上述问题，从而完成本发明。
即，本发明如下。
1.一种共聚物，其具有下述式(1a)～式(1c)所示结构单元，各结构单元的比例a、b及c为：
a/(a+b+c)＝0.30～0.90，
b/(a+b+c)＝0.01～0.69，
c/(a+b+c)＝0.01～0.20，
所述共聚物的重均分子量为10,000～1,000,000。
[化学式1]
[化学式2]
式中，n为3～17。
[化学式3]
式中，X为-H或-OH基。
2.根据第1项所述的共聚物，其中，所述式(1a)所示结构单元为2-甲基丙烯酰氧乙基-2-三甲基氨基乙基磷酸酯，所述式(1b)所示结构单元为甲基丙烯酸丁酯，所述式(1c)所示结构单元为4-甲基丙烯酰氧基二苯甲酮。
3.根据第1项所述的共聚物，其中，所述式(1a)所示结构单元为2-甲基丙烯酰氧乙基-2-三甲基氨基乙基磷酸酯，所述式(1b)所示结构单元为甲基丙烯酸丁酯，所述式(1c)所示结构单元为4-甲基丙烯酰氧基-2-羟基二苯甲酮。
4.根据第1项所述的共聚物，其中，所述式(1a)所示结构单元为2-甲基丙烯酰氧乙基-2-三甲基氨基乙基磷酸酯，所述式(1b)所示结构单元为甲基丙烯酸十八酯，所述式(1c)所示结构单元为4-甲基丙烯酰氧基二苯甲酮。
5.一种表面处理剂，其含有根据第1～4项中任一项所述的共聚物。
6.根据第5项所述的表面处理剂，其为蛋白质吸附抑制用表面处理剂。
7.根据第5项所述的表面处理剂，其为细胞粘附抑制用表面处理剂。
8.一种交联体的形成方法，其特征在于，将根据第1～4项中任一项所述的共聚物或根据第5～7项中任一项所述的表面处理剂涂布于基材表面后，对该基材表面进行光照射，在该基材表面形成交联体。
9.一种交联体，其通过根据第8项所述的交联体形成方法得到。
10.一种交联体，其通过对根据第1～4项中任一项所述的共聚物或根据第5～7项中任一项所述的表面处理剂进行光照射而得到。
11.一种医疗用具，其含有根据第9项或第10项所述的交联体。
12.下述共聚物用于制备表面处理剂的用途，所述共聚物具有下述式(1a)～式(1c)所示结构单元，各结构单元的比例a、b及c为：
a/(a+b+c)＝0.30～0.90，
b/(a+b+c)＝0.01～0.69，
c/(a+b+c)＝0.01～0.20，
所述聚合物的重均分子量为10,000～1,000,000。
[化学式4]
[化学式5]
式中，n为3～17。
[化学式6]
式中，X为-H或-OH基。
发明效果
通过将本发明的聚合物涂布于基材上，进一步对该基材进行光照射，能够提供将该基材改变为生物相容性的生物相容性材料。
具体实施方式
下面对本发明进行更详细的说明。
本发明对象的共聚物具有下述式(1a)～式(1c)所示结构单元，各结构单元的比例a、b及c为a/(a+b+c)＝0.30～0.90、b/(a+b+c)＝0.01～0.69、c/(a+b+c)＝0.01～0.20，所述共聚物的重均分子量为10,000～1,000,000。
[化学式7]
[化学式8]
式中，n为3～17。
[化学式9]
式中，X为-H或-OH基。
本发明的共聚物是由磷酸胆碱结构单元、疏水性结构单元及光反应性结构单元构成的共聚物。
本发明对象的表面处理剂含有本发明的共聚物。
本发明对象的交联体形成方法，其特征在于，将本发明的共聚物或本发明的表面处理剂涂布于基材表面后，对该基材表面进行光照射，在该基材表面形成交联体。
本发明对象的交联体通过本发明的交联体形成方法得到，或者通过对本发明的共聚物或本发明的表面处理剂进行光照射而得到。
本发明对象的医疗用具包含本发明的交联体。
下面对本发明的共聚物的各结构单元进行说明。
[磷酸胆碱结构单元]
本发明的共聚物在共聚物结构中含有基于含磷酸胆碱(PC)基单体的结构单元(参见2a)。在共聚物结构中，磷酸胆碱基为与作为生物膜的主要成分的磷脂具有相同结构的极性基团。通过将磷酸胆碱基导入共聚物(聚合物)中，能够赋予聚合物蛋白质吸附抑制、细胞粘附抑制、抗凝血性、亲水性等生物相容性。
并且，通过在基材表面上对该聚合物进行光处理等，能够赋予基材生物相容性。
作为所述含PC基单体，可列举2-甲基丙烯酰氧乙基-2’-(三甲基氨基)乙基磷酸酯(参见3a)。
[化学式10]
[疏水性结构单元]
本发明的共聚物在共聚物结构中含有基于含疏水基单体的结构单元(参见2b)。疏水基通过物理吸附于疏水性基材表面，能够提高该聚合物的涂布性。
作为该含疏水基单体，可列举甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十八酯等具有疏水性取代基的甲基丙烯酸酯，但没有特别的限定。
[化学式11]
n＝3～17。
[光反应性结构单元]
本发明的共聚物在共聚物结构中含有基于含光反应性二苯甲酮基(benzophenone)单体的结构单元(参见2c)。二苯甲酮基通过光照射形成富含反应性的三重激发态，可通过从基材或聚合物获取氢原子而进行结合。作为该含二苯甲酮基单体，可列举4-甲基丙烯酰氧基二苯甲酮(MBP)、4-甲基丙烯酰氧基-2-羟基二苯甲酮(MHP)，但没有特别的限定。
[化学式12]
另外，上述式中的X为-H或-OH基。
本发明的共聚物的重均分子量不足10,000时，聚合物难以纯化，超过1,000,000时，有制备时粘性过高，难以操作的担忧。
式(1a)、式(1b)及式(1c)中，a、b及c表示式(2a)、式(2b)及式(2c)这三个结构单元的比例(结构比)，即对应单体的摩尔比例。
此处，a、b及c仅表示该结构单元的比例，而非表示本发明的聚合物仅为由式(2a)所示嵌段、式(2b)所示嵌段及式(2c)所示嵌段构成的嵌段聚合物。本发明的聚合物可以是由式(2a)、式(2b)及式(2c)的单体无规则地共聚而成的无规共聚物，也可以是嵌段共聚物，还可以是无规部分和嵌段部分混合存在的共聚物。此外，还可以存在交替共聚物部分。
另外，对于表示该结构单元比例的a、b及c的比，可以随意配制，只要是可溶于水性溶剂的聚合物即可。
除此之外，满足：a/(a+b+c)＝0.30～0.90，优选为0.3～0.8；b/(a+b+c)＝0.01～0.69，优选为0.05～0.65；c/(a+b+c)＝0.01～0.20，优选为0.05～0.10。
作为另一种描述方式，a:b:c满足100:1～230:1～67。a、b、c表示比例，n为3～17，X为-H或-OH基。
本发明的共聚物的磷酸胆碱结构单元、疏水性结构单元及光反应性结构单元的组合如下，但没有特别的限定(左边表示磷酸胆碱结构单元，中间表示疏水性结构单元，右边表示光反应性结构单元)。
MPC-甲基丙烯酸丁酯-MBP
MPC-甲基丙烯酸丁酯-MHP
MPC-甲基丙烯酸己酯-MBP
MPC-甲基丙烯酸己酯-MHP
MPC-甲基丙烯酸2-乙基己酯-MBP
MPC-甲基丙烯酸2-乙基己酯-MHP
MPC-甲基丙烯酸癸酯-MBP
MPC-甲基丙烯酸癸酯-MHP
MPC-甲基丙烯酸月桂酯-MBP
MPC-甲基丙烯酸月桂酯-MHP
MPC-甲基丙烯酸十三烷基酯-MBP
MPC-甲基丙烯酸十三烷基酯-MHP
MPC-甲基丙烯酸十八酯(stearyl methacrylate)-MBP
MPC-甲基丙烯酸十八酯-MHP
上述本发明的共聚物的磷酸胆碱结构单元的比例a、疏水性结构单元的比例b及光反应性结构单元的比例c满足：a/(a+b+c)＝0.30～0.90，优选为0.3～0.8；b/(a+b+c)＝0.01～0.69，优选为0.05～0.65；c/(a+b+c)＝0.01～0.20，优选为0.05～0.10。
作为另一种描述方式，本发明的共聚物的磷酸胆碱结构单元的比例a、疏水性结构单元的比例b及光反应性结构单元的比例c为a:b:c满足100:1～230:1～67。
进一步，由下述实施例可知，较优选的本发明的共聚物的磷酸胆碱结构单元、疏水性结构单元及光反应性结构单元的组合为MPC-甲基丙烯酸丁酯-MBP(合成例2)。此外，较优选的本发明的共聚物的磷酸胆碱结构单元的比例a、疏水性结构单元的比例b及光反应性结构单元的比例c为a:b:c满足0.5～0.7:0.2～0.4:0.05～0.15。
下面对本发明的聚合物的制备方法例进行说明。
本发明的共聚物可以通过例如使含有下述式(3a)所示MPC(2-甲基丙烯酰氧乙基-2-三甲基氨基乙基磷酸酯)、下述式(3b：n＝3)所示BMA、以及下述式(3c)所示MBP(X为H)或MHP(X为OH基)的单体组合物进行聚合而得到，在所述单体组合物中，相对于MPC、BMA、以及MBP或MHP的总量，以摩尔比例计含有0.30～0.90比例的MPC，以摩尔比例计含有0.01～0.69％比例的BMA，以摩尔比例计含有0.01～0.20％比例的MBP或MHP。
进一步，还可以含有可共聚的其他单体作为组成成分。
[化学式13]
上述单体组合物的聚合反应例如在自由基聚合引发剂的存在下，将反应体系内置换为氮气、二氧化碳、氩气、氦气等非活性气体，并且在该气氛中，通过自由基聚合例如本体聚合、悬浮聚合、乳液聚合、溶液聚合等公知的方法来进行。
从所得聚合物的纯化等角度出发，优选溶液聚合。通过该聚合反应，可获得具有式(1a)、式(1b)及式(1c)所示结构单元的共聚物。另外，如上所述，该共聚物可以是无规共聚物，也可以是嵌段共聚物，还可以是无规部分和嵌段部分混合存在的共聚物。此外，还可以存在交替共聚物部分。
对该共聚物进行纯化时，其纯化可以通过再沉淀法、透析法、超滤法等一般的纯化方法来进行。
作为自由基聚合引发剂，可列举偶氮类自由基聚合引发剂、有机过氧化物、过硫化物。
作为偶氮类自由基聚合引发剂，例如可列举2,2-偶氮二(2-氨基丙基)二盐酸盐、2,2-偶氮二(2-(5-甲基-2-咪唑啉-2-基)丙烷)二盐酸盐、4,4-偶氮双(4-氰基戊酸)、2,2-偶氮二异丁酰胺二水合物、2,2-偶氮双(2,4-二甲基戊腈)、2,2-偶氮二异丁腈(AIBN)、二甲基-2,2’-偶氮二异丁酸酯、1-((1-氰基-1-甲基乙基)偶氮)甲酰胺、2,2’-偶氮二(2-甲基-N-苯基丙脒)二盐酸盐、2,2’-偶氮二(2-甲基-N-(2-羟乙基)-丙酰胺)、2,2’-偶氮二(2-甲基丙酰胺)二水合物、4,4’-偶氮二(4-氰基戊酸)、2,2’-偶氮二(2-(羟甲基)丙腈)等。
作为有机过氧化物，可列举过氧化苯甲酰、过氧化二碳酸二异丙酯、过氧化(2-乙基己酸)叔丁酯、过氧化特戊酸叔丁酯(t－ブチルペルオキシピバレート)、过氧化二异丁酸叔丁酯、过氧化月桂酰、过氧化新癸酸叔丁酯、琥珀酸过氧化物(＝琥珀酰过氧化物)、过氧戊二酸、戊二酸琥珀酰酯、过氧化马来酸叔丁酯、过氧化特戊酸叔丁酯、二-2-乙氧基乙基过氧化碳酸酯、过氧化特戊酸3-羟基-1,1-二甲基丁酯等。
作为过硫化物，可列举过硫酸铵、过硫酸钾、过硫酸钠等过硫酸化物。
这些自由基聚合引发剂可单独使用，也可以混合使用。相对于单体组合物100质量份，聚合引发剂的使用量通常为0.001～10质量份，优选为0.01～5.0质量份。
上述单体组合物的聚合反应可以在溶剂的存在下进行。作为该溶剂，可以使用溶解单体组合物、且在添加聚合引发剂之前不与单体组合物反应的溶剂，例如可列举水、醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂、含氮类溶剂。作为醇类溶剂，可列举甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；作为酮类溶剂，可列举丙酮、甲乙酮、二乙酮等；作为酯类溶剂，可列举乙酸乙酯等；作为醚类溶剂，可列举乙基溶纤剂、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮等；作为含氮类溶剂，可列举乙腈硝基甲烷(アセトニトリルニトロメタン)等。优选例举水、醇或它们的混合溶剂。
聚合反应时的温度根据所使用的聚合引发剂或溶剂的种类、或者根据所期望的分子量而适当地选择合适的温度即可，但优选为40～100℃的范围。
接下来，对利用本发明的聚合物在应当生物相容性化的基材表面上形成交联体的方法进行说明。
利用本发明的聚合物在基材上形成交联体时，本发明的聚合物溶解于可溶解的适当溶剂中，例如水、生理盐水、各种缓冲液(磷酸盐缓冲液或碳酸盐缓冲液等)、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、或者它们的混合物，将本发明的聚合物涂布于目标基材上即可。进一步优选使聚合物存在0.02mg/cm2以上。
为了在基材表面上形成交联体，对涂布有聚合物的基材照射200nm～360nm的紫外光即可。进一步优选的是，照射约254nm的光。
本发明的表面处理剂含有0.01wt％～5wt％、优选为0.1wt％～2.5wt％、更优选为0.1wt％～1.0wt％的本发明的聚合物。
作为此处使用的基材，优选为能够脱去质子的基材，例如可以是聚苯乙烯、聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯、环状聚烯烃、聚二甲基硅氧烷、聚酯、聚氨酯等各种塑料原料。而且，这些基材的形状具有对应于其使用目的的形状。例如，具有板状、培养皿状、具有多孔的形状、形成有精密流路的形状等形状。
由本发明的聚合物形成的交联体具有高分子链之间进行交联的三维网状结构，生物相容性、亲水性、含水性、结构柔软性、物质吸收性等优异，特别是生物相容性优异。因此，通过在基材表面形成由本发明的聚合物形成的交联体，能够赋予该基材生物相容性。通常，磷酸胆碱基表现出的生物相容性为血液相容性，其特征在于，在基材表面不吸附或粘附蛋白质或细胞。
因此，通过利用这些性质，交联体可应用于药物的缓释载体或细胞支架、表面改性材料、止血剂等的创伤愈合促进剂等医疗用具。
作为本发明的医疗用具的具体例子，例如可例示角膜接触镜、作为移植细胞的支架而起作用的基材、创伤部位涂覆剂、创伤愈合促进剂、止血剂，药物缓释材料、表面改性材料、止血剂等，免疫层析、ELISA等诊断试剂用基料，培养皿、微孔板、烧瓶、培养袋等细胞培养用基材，微流路，试剂盒等。
本发明还以将用于制造本发明的表面处理剂的用途作为对象。
下述共聚物用于制备表面处理剂的用途，所述共聚物具有下述式(1a)～式(1c)所示结构单元，各结构单元的比例a、b及c为：
a/(a+b+c)＝0.30～0.90，
b/(a+b+c)＝0.01～0.69，
c/(a+b+c)＝0.01～0.20，
其重均分子量为10,000～1,000,000。
[化学式14]
[化学式15]
式中，n为3～17。
[化学式16]
式中，X为-H或-OH基。
实施例
下面基于实施例对本发明进行更详细地说明，但本发明并不局限于这些实施例。另外，合成例中的各种测定按照如下所示方法进行。
<重均分子量的测定>
将5mg所得到的聚合物溶解于1g 0.1mol/L的硫酸钠水溶液中，通过GPC(凝胶渗透色谱法)测定重均分子量。测定条件如下。
装置：RI-8020、DP-8020、SD-8022、AS-8020(以上为东丽(株)制)、865-CO(日本分光(株)制)；柱：Shodex OHpak(昭和电工(株)制)；流动相：0.1mol/L的硫酸钠水溶液；标准物质：普鲁兰；检测：示差折射率检测器；重均分子量(Mw)的计算：分子量计算程序(SC-8020用GPC程序)；流速：1.0ml/分钟；柱温度：40℃；试样溶液注入量：100μL；测定时间：30分钟。
[合成例1]
将18.2335g(0.0618mol)2-甲基丙烯酰氧乙基-2-三甲基氨基乙基磷酸酯(MPC)、19.0257g(0.134mol)甲基丙烯酸丁酯(BMA)、2.7408g(0.0103mol)4-甲基丙烯酰氧基二苯甲酮(MBP)溶解于155.1124g乙醇(EtOH)中，投入装有温度计和冷却管的300ml的四颈烧瓶中后，进行30分钟的吹氮。然后，在65℃下，添加4.8876g(2.98mmol)偶氮二异丁腈(AIBN)的10wt％EtOH溶液，进行6小时聚合反应后，得到由单体添加成分形成的聚合物。反应结束后，用二乙醚进行沉淀提纯。对于所得到的聚合物，1H NMR、重均分子量的测定结果示于以下及表1中。
<合成例1的聚合物>
(1H NMR)
0.70-1.35ppm(-CH3 ),1.35-2.60ppm(-CH2 -C-,-O-CH2-CH2 -CH2 -CH3),3.15-3.40ppm(-N+(CH3 )3),3.60-3.80ppm(-CH2 -N+(CH3)3),3.80-4.15ppm(-P-O-CH2 -,-C(O)-O-CH2 -CH2-),4.15-4.40ppm(-O-CH2 -CH2 -O-P-),7.20-8.00ppm(-C6H4 -C(O)-C6H5 )
根据以上结果，确认其为基于式(2a)所示MPC的比例为30mol％、基于式(2b)(n＝3)所示BMA的比例为65mol％、基于式(2c)所示MBP的比例为5mol％的、重均分子量为18,000的聚合物。
[合成例2]
将28.7540g(0.0974mol)MPC、6.9239g(0.0487mol)BMA、4.3221g(0.0162mol)MBP溶解于155.1124g EtOH中，投入装有温度计和冷却管的300ml的四颈烧瓶中后，进行30分钟的吹氮。然后，在65℃下，添加4.8876g(2.98mmol)AIBN的10wt％EtOH溶液，进行6小时聚合反应后，得到由单体添加成分形成的聚合物。反应结束后，用二乙醚进行沉淀提纯。对于所得到的聚合物，1H NMR、重均分子量的测定结果示于以下及表1中。
<合成例2的聚合物>
(1H NMR)
0.70-1.35ppm(-CH3 ),1.35-2.60ppm(-CH2 -C-,-O-CH2-CH2 -CH2 -CH3),3.15-3.40ppm(-N+(CH3 )3),3.60-3.80ppm(-CH2 -N+(CH3)3),3.80-4.15ppm(-P-O-CH2 -,-C(O)-O-CH2 -CH2-),4.15-4.40ppm(-O-CH2 -CH2 -O-P-),7.20-8.00ppm(-C6H4 -C(O)-C6H5 )
根据以上结果，确认其为基于式(2a)所示MPC的比例为60mol％、基于式(2b)(n＝3)所示BMA的比例为30mol％、基于式(2c)所示MBP的比例为10mol％的、重均分子量为118,000的聚合物。
[合成例3]
将35.5350g(0.120mol)MPC、4.0644g(0.0286mol)BMA、0.4006g(0.00150mol)MBP溶解于155.1124g EtOH中，投入装有温度计和冷却管的300ml的四颈烧瓶中后，进行30分钟的吹氮。然后，在65℃下，添加4.8876g(2.98mmol)AIBN的10wt％EtOH溶液，进行6小时聚合反应后，得到由单体添加成分形成的聚合物。反应结束后，用二乙醚进行沉淀提纯。对于所得到的聚合物，1H NMR、重均分子量的测定结果示于以下及表1中。
<合成例3的聚合物>
(1H NMR)
0.70-1.35ppm(-CH3 ),1.35-2.60ppm(-CH2 -C-,-O-CH2-CH2 -CH2 -CH3),3.15-3.40ppm(-N+(CH3 )3),3.60-3.80ppm(-CH2 -N+(CH3)3),3.80-4.15ppm(-P-O-CH2 -,-C(O)-O-CH2 -CH2-),4.15-4.40ppm(-O-CH2 -CH2 -O-P-),7.20-8.00ppm(-C6H4 -C(O)-C6H5 )
根据以上结果，确认其为基于式(2a)所示MPC的比例为80mol％、基于式(2b)(n＝3)所示BMA的比例为19mol％、基于式(2c)所示MBP的比例为1mol％的、重均分子量为145,000的聚合物。
[合成例4]
将34.1025g(0.116mol)MPC、2.0529g(0.0144mol)BMA、3.8446g(0.0144mol)MBP溶解于115.1124g EtOH中，投入装有温度计和冷却管的300ml的四颈烧瓶中后，进行30分钟的吹氮。然后，在60℃下，添加4.8876g(2.98mmol)AIBN的10wt％EtOH溶液，进行6小时聚合反应后，得到由单体添加成分形成的聚合物。反应结束后，用二乙醚进行沉淀提纯。对于所得到的聚合物，1H NMR、重均分子量的测定结果示于以下及表1中。
<合成例4的聚合物>
(1H NMR)
0.70-1.35ppm(-CH3 ),1.35-2.60ppm(-CH2 -C-,-O-CH2-CH2 -CH2 -CH3),3.15-3.40ppm(-N+(CH3 )3),3.60-3.80ppm(-CH2 -N+(CH3)3),3.80-4.15ppm(-P-O-CH2 -,-C(O)-O-CH2 -CH2-),4.15-4.40ppm(-O-CH2 -CH2 -O-P-),7.20-8.00ppm(-C6H4 -C(O)-C6H5 )
根据以上结果，确认其为基于式(2a)所示MPC的比例为80mol％、基于式(2b)(n＝3)所示BMA的比例为10mol％、基于式(2c)所示MBP的比例为10mol％的、重均分子量为520,000的聚合物。
[合成例5]
将32.7810g(0.111mol)MPC、0.1973g(0.00139mol)BMA、7.0217g(0.0264mol)MBP溶解于155.1124g EtOH中，投入装有温度计和冷却管的300ml的四颈烧瓶中后，进行30分钟的吹氮。然后，在65℃下，添加4.8876g(2.98mmol)AIBN的10wt％EtOH溶液，进行6小时聚合反应后，得到由单体添加成分形成的聚合物。反应结束后，用二乙醚进行沉淀纯化。对于所得到的聚合物，1H NMR、重均分子量的测定结果示于以下及表1中。
<合成例5的聚合物>
(1H NMR)
0.70-1.35ppm(-CH3 ),1.35-2.60ppm(-CH2 -C-,-O-CH2-CH2 -CH2 -CH3),3.15-3.40ppm(-N+(CH3 )3),3.60-3.80ppm(-CH2 -N+(CH3)3),3.80-4.15ppm(-P-O-CH2 -,-C(O)-O-CH2 -CH2-),4.15-4.40ppm(-O-CH2 -CH2 -O-P-),7.20-8.00ppm(-C6H4 -C(O)-C6H5 )
根据以上结果，确认其为基于式(2a)所示MPC的比例为80mol％、基于式(2b)(n＝3)所示BMA的比例为1mol％、基于式(2c)所示MBP的比例为19mol％的、重均分子量为135,000的聚合物。
[合成例6]
将28.5686g(0.0968mol)MPC、6.8793g(0.0484mol)BMA、4.5521g(0.0161mol)MHP溶解于155.1124g EtOH中，投入装有温度计和冷却管的300ml的四颈烧瓶中后，进行30分钟的吹氮。然后，在65℃下，添加4.8876g(2.98mmol)AIBN的10wt％EtOH溶液，进行6小时聚合反应后，得到由单体添加成分形成的聚合物。反应结束后，用二乙醚进行沉淀纯化。对于所得到的聚合物，1H NMR、重均分子量的测定结果示于以下及表1中。
<合成例6的聚合物>
(1H NMR)
0.70-1.35ppm(-CH3 ),1.35-2.60ppm(-CH2 -C-,-O-CH2-CH2 -CH2 -CH3),3.15-3.40ppm(-N+(CH3 )3),3.60-3.80ppm(-CH2 -N+(CH3)3),3.80-4.15ppm(-P-O-CH2 -,-C(O)-O-CH2 -CH2-),4.15-4.40ppm(-O-CH2 -CH2 -O-P-),7.20-8.00ppm(-C6H3 (OH)-C(O)-C6H5 )
根据以上结果，确认其为基于式(2a)所示MPC的比例为60mol％、基于式(2b)(n＝3)所示BMA的比例为30mol％、基于式(2c)所示MHP的比例为10mol％的、重均分子量为120,000的聚合物。
[合成例7]
将31.8408g(0.108mol)MPC、4.5696g(0.0135mol)甲基丙烯酸十八酯(SMA)、3.5896g(0.0135mol)MBP溶解于155.1124g EtOH中，投入装有温度计和冷却管的300ml的四颈烧瓶中后，进行30分钟的吹氮。然后，在65℃下，添加4.8876g(2.98mmol)AIBN的10wt％EtOH溶液，进行6小时聚合反应后，得到由单体添加成分形成的聚合物。反应结束后，用二乙醚进行沉淀提纯。对于所得到的聚合物，1H NMR、重均分子量的测定结果示于以下及表1中。
<合成例7的聚合物>
(1H NMR)
0.70-1.35ppm(-CH3 ),1.35-2.60ppm(-CH2 -C-,-O-CH2-(CH2 )16-CH3),3.15-3.40ppm(-N+(CH3 )3),3.60-3.80ppm(-CH2 -N+(CH3)3),3.80-4.15ppm(-P-O-CH2 -,-C(O)-O-CH2 -CH2-),4.15-4.40ppm(-O-CH2 -CH2 -O-P-),7.20-8.00ppm(-C6H4 -C(O)-C6H5 )
根据以上结果，确认其为基于式(2a)所示MPC的比例为80mol％、基于式(2b)(n＝17)所示SMA的比例为10mol％、基于式(2c)所示MBP的比例为10mol％的、重均分子量为120,000的聚合物。
[比较合成例1]
将40.0000g(0.136mol)MPC溶解于155.1124g EtOH中，投入装有温度计和冷却管的300ml的四颈烧瓶中后，进行30分钟的吹氮。然后，在65℃下，添加4.8876g(2.98mmol)AIBN的10wt％EtOH溶液，进行6小时聚合反应后，得到由单体添加成分形成的聚合物。反应结束后，用二乙醚进行沉淀提纯。与合成例1相同地对所得到的聚合物进行各测定。1H NMR、重均分子量的测定结果示于以下及表1中。
<比较合成例1的聚合物>
(1H NMR)
0.70-1.35ppm(-CH3 ),1.45-2.60ppm(-CH2 -C-),3.20-3.40ppm(-N+(CH3 )3),3.60-3.80ppm(-CH2 -N+(CH3)3),4.00-4.15ppm(-P-O-CH2 -),4.15-4.40ppm(-O-CH2 -CH2 -O-P-)
根据以上结果，确认其为基于式(2a)所示MPC的比例为100mol％的、重均分子量为188,000的聚合物。
[比较合成例2]
将35.9400g(0.122mol)MPC、4.0600g(0.0286mol)BMA溶解于155.1124g EtOH中，投入装有温度计和冷却管的300ml的四颈烧瓶中后，进行30分钟的吹氮。然后，在65℃下，添加4.8876g(2.98mmol)AIBN的10wt％EtOH溶液，进行6小时聚合反应后，得到由单体添加成分形成的聚合物。反应结束后，用二乙醚进行沉淀纯化。对于所得到的聚合物，1H NMR、重均分子量的测定结果示于以下及表1中。
<比较合成例2的聚合物>
(1H NMR)
0.70-1.35ppm(-CH3 ),1.35-2.60ppm(-CH2 -C-,-O-CH2-CH2 -CH2 -CH3),3.15-3.40ppm(-N+(CH3 )3),3.60-3.80ppm(-CH2 -N+(CH3)3),3.80-4.15ppm(-P-O-CH2 -,-C(O)-O-CH2 -CH2-),4.15-4.40ppm(-O-CH2 -CH2 -O-P-)
根据以上结果，确认其为基于式(2a)所示MPC的比例为81mol％、基于式(2b)所示BMA的比例为19mol％的、重均分子量为138,000的聚合物。
[比较合成例3]
将18.2000g(0.0616mol)MPC、1.2000g(7.25mmol)不具有二苯甲酮基的甲基丙烯酸氨基乙酯(AEMA)溶解于80.0g离子交换水中，投入装有温度计和冷却管的300ml的四颈烧瓶中后，进行30分钟的吹氮。然后，在60℃下，添加0.1492g(0.550mmol)2,2'-偶氮二(2-甲基丙眯)二盐酸盐(V-50)，进行8小时聚合反应后，得到由单体添加成分形成的聚合物。反应结束后，进行透析提纯。通过1H NMR对所得到的聚合物的化学结构进行了确定。另外，重均分子量的测定结果示于以下及表1中。
<比较合成例3的聚合物>
(1H NMR)
0.70-1.45ppm(-CH3 ),1.45-2.60ppm(-CH2 -C-),3.20-3.40ppm(-N+(CH3 )3),3.20-3.50ppm(-CH2 -NH2),3.60-3.80ppm(-CH2 -N+(CH3)3),4.00-4.15ppm(-P-O-CH2 -),4.15-4.40ppm(-C(O)-O-CH2 -,-O-CH2 -CH2 -O-P-)
根据以上结果，确认其为基于式(2a)所示MPC的比例为90mol％、基于AEMA的比例为10mol％的、重均分子量为800,000的聚合物。
[实施例1-1-1]
将合成例1的聚合物溶解于乙醇中使其为0.5wt％，在聚苯乙烯制96孔板(WATSON社制)的孔底面以0.02mg/cm2的方式形成聚合物覆膜，使用DNA-FIX((株)ATTO科学仪器制)照射7分钟254nm的光。光照射后，以200μL/孔添加乙醇，在室温下静置2小时。然后除去乙醇，进行3次以200μL/孔添加新的乙醇、除去乙醇的清洗工序。利用乙醇清洗后，以100μL/孔添加用Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水(以下为PBS)稀释24000倍的HRP标记IgG(BioRad社制)，在室温下静置1小时。除去孔内的HRP标记IgG溶液，重复进行4次如下清洗工序：将添加有0.05％吐温(Tween)20的磷酸盐缓冲液以200μL/孔进行添加，然后除去。洗净后，以100μL/孔添加HRP用显色液(KPL社制)，在室温下反应10分钟，10分钟后，通过以50μL/孔添加2N硫酸来终止反应，通过测定450nm的吸光度来检测孔内吸附的蛋白质。
[实施例1-1-2]
采用合成例1的聚合物，以孔内的聚合物量为0.08mg/cm2的方式制备聚合物覆膜，进行与实施例1-1-1相同的实验。
[实施例1-1-3]
采用合成例1的聚合物，以孔内的聚合物量为0.12mg/cm2的方式制备聚合物覆膜，进行与实施例1-1-1相同的实验。
[实施例1-2-1～1-7-3]
采用合成例2～7的聚合物，以孔内的聚合物量为0.02、0.08、0.12mg/cm2的方式制备聚合物覆膜，进行与实施例1-1-1相同的实验。
[比较例1-1-1～1-3-3]
采用比较合成例1、比较合成例2和比较合成例3的聚合物，以孔内的聚合物量为0.02、0.08、0.12mg/cm2的方式制备聚合物覆膜，进行与实施例1-1-1相同的实验。
[比较例1-4]
采用无聚合物覆膜的聚苯乙烯制96孔板(WATSON社制)进行与比较例1-1-1相同的实验。
以无聚合物覆膜的孔的吸光度为100％的蛋白质吸附率，计算实施例1-1-1～1-7-3与比较例1-1-1～1-3-3的蛋白质吸附率。
在表2中示出以上获得的吸光度与蛋白质吸附率。
由表2可以明确地确认到，合成例1～7的聚合物的交联体形成于基材表面，通过光的照射，形成了抑制蛋白质(HRP标记IgG)吸附的基材表面。
另一方面，在比较合成例1(不具有疏水性结构单元、光反应性结构单元的聚合物)、比较合成例2(不具有光反应性结构单元的聚合物)和比较合成例3(不具有疏水性结构单元、不具有二苯甲酮基、但是具有氨基的聚合物)中，通过光照射，在基材表面未形成聚合物交联体，因而导致蛋白质粘附的结果。
由以上结果确认到，本发明的交联体能够赋予基材表面以利用光照射产生的不吸附蛋白质的生物适应性。
[表2]
蛋白质吸附试验
[实施例2-1-1]
将合成例1的聚合物溶解于乙醇中使其为0.5wt％，在聚苯乙烯制96孔板(WATSON社制)的孔底面以0.02mg/cm2的方式形成聚合物覆膜，使用DNA-FIX((株)ATTO科学仪器制)照射7分钟254nm的光。光照射后，以200μL/孔添加乙醇，在室温下静置2小时。然后除去乙醇，进行3次以200μL/孔添加新的乙醇、除去乙醇的清洗工序，在超净台(clean bench)内用UV灯照射的同时进行3小时干燥。用含有10％胎牛血清(GIBCO社制)与1％青霉素-链霉素(Sigma社制)的MEMα培养基(Invitrogen社制，以下为P19培养基)培养的小鼠胚胎癌细胞P19·CL6细胞(以下为P19)通过0.25％胰蛋白酶处理进行回收，在P19培养基中稀释为5000个细胞/mL，将其以100μL/孔进行接种，用37℃、5％CO2的培养器(以下称为培养器)培养3天。3天后除去培养基，以100μL/孔添加含有0.5mg/mL MTT的P19培养基，用培养器培养1小时。1小时后除去培养基，轻轻地以100μL/孔添加PBS、除去PBS。然后，以100μL/孔添加二甲基亚砜(KISHIDA化学制)，在室温下振荡10分钟的同时对色素进行抽提，用酶标仪(microplate reader：SPECTRA Max M3,Molecular Devices社制)测定570nm的吸光度。
[实施例2-1-2]
使用合成例1的聚合物，以孔内的聚合物量为0.08mg/cm2的方式制备聚合物覆膜，进行与实施例2-1-1相同的实验。
[实施例2-1-3]
使用合成例1的聚合物，以孔内的聚合物量为0.12mg/cm2的方式制备聚合物覆膜，进行与实施例2-1-1相同的实验。
[实施例2-2-1～2-5-3]
使用合成例1、2、3、6、7的聚合物，以孔内的聚合物量为0.02、0.08、0.12mg/cm2的方式制备聚合物覆膜，进行与实施例2-1-1相同的实验。
[比较例2-1-1～2-3-3]
使用比较合成例1、比较合成例2及比较合成例3的聚合物，以孔内的聚合物量为0.02、0.08、0.12mg/cm2的方式制备聚合物覆膜，进行与实施例2-1-1相同的实验。
[比较例2-4]
使用无聚合物覆膜的聚苯乙烯制96孔板(WATSON社制)进行与比较例1-1-1相同的实验。
以无聚合物覆膜的孔(比较例2-4)的吸光度为细胞粘附率100％，计算实施例2-1-1～2-5-3与比较例2-1-1～2-3-3的细胞粘附率。
在表3中示出以上获得的吸光度与蛋白质吸附率。
[表3]
细胞粘附试验
由表2可以明确地确认到，由合成例1、2、3、6、7的聚合物形成的交联体形成于基材表面，通过光的照射，能够形成抑制细胞粘附的基材表面。
另一方面，在比较合成例1(不具有疏水性结构单元、光反应性结构单元的聚合物)、比较合成例2(不具有光反应性结构单元的聚合物)及比较合成例3(不具有疏水性结构单元、不具有二苯甲酮基、但是具有氨基的聚合物)中，通过光照射，在基材表面未形成聚合物交联体，因而导致细胞附着的结果。
由以上结果确认到，本发明的交联体可以通过光照射赋予基材表面无细胞吸附的生物相容性。
由以上结果确认到，本发明的交联体中无蛋白质、细胞等的粘附。因此，含有本发明的交联体的医疗用具具有高生物相容性。
工业实用性
本发明能够提供一种新的共聚(聚合)物、以及由该共聚物形成的交联体。

Claims (11)

1.一种共聚物，其具有下述式(1a)～式(1c)所示结构单元，各结构单元的比例a、b及c为：
a/(a+b+c)＝0.30～0.90，
b/(a+b+c)＝0.01～0.69，
c/(a+b+c)＝0.01～0.20，
共聚物的重均分子量为10,000～1,000,000，
[化学式1]
[化学式2]
式中，n为3～17，
[化学式3]
式中，X为-H或-OH基。
2.根据权利要求1所述的共聚物，其中，所述式(1a)所示结构单元为2-甲基丙烯酰氧乙基-2-三甲基氨基乙基磷酸酯，所述式(1b)所示结构单元为甲基丙烯酸丁酯，所述式(1c)所示结构单元为4-甲基丙烯酰氧基二苯甲酮。
3.根据权利要求1所述的共聚物，其中，所述式(1a)所示结构单元为2-甲基丙烯酰氧乙基-2-三甲基氨基乙基磷酸酯，所述式(1b)所示结构单元为甲基丙烯酸丁酯，所述式(1c)所示结构单元为4-甲基丙烯酰氧基-2-羟基二苯甲酮。
4.根据权利要求1所述的共聚物，其中，所述式(1a)所示结构单元为2-甲基丙烯酰氧乙基-2-三甲基氨基乙基磷酸酯，所述式(1b)所示结构单元为甲基丙烯酸十八酯，所述式(1c)所示结构单元为4-甲基丙烯酰氧基二苯甲酮。
5.一种表面处理剂，其含有根据权利要求1～4中任一项所述的共聚物。
6.根据权利要求5所述的表面处理剂，其为蛋白质吸附抑制用表面处理剂。
7.根据权利要求5所述的表面处理剂，其为细胞粘附抑制用表面处理剂。
8.一种交联体形成方法，其特征在于，将根据权利要求1～4中任一项所述的共聚物或根据权利要求5～7中任一项所述的表面处理剂涂布于基材表面后，对该基材表面进行光照射，在该基材表面形成交联体。
9.一种交联体，其通过根据权利要求8所述的交联体形成方法得到。
10.一种交联体，其通过对根据权利要求1～4中任一项所述的共聚物或根据权利要求5～7中任一项所述的表面处理剂进行光照射而得到。
11.一种医疗用具，其含有根据权利要求9或10所述的交联体。
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