JP5043501B2 - ホスホリルコリン類似基含有ランダム共重合体 - Google Patents
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Description
例えば、特許文献1及び2には、疎水性のアルキルメタクリレートとホスホリルコリン類似基含有単量体との共重合体、並びに医療用具等に利用できる、該共重合体を用いた耐水性に優れたコーティング皮膜が提案されている。また、特許文献3には、グリセロール基による架橋部位を有するホスホリルコリン類似基含有重合体及び該重合体を用いた、耐水性に加えて高保水性を有するコーティング皮膜が提案されている。
これらのコーティング皮膜は、基材に対して疎水性基が配向密着することで優れた耐水性を示すが、該疎水性の官能基がコーティング皮膜表面を覆っているために、その表面の初期の水濡れ性が低い、即ち、前進接触角値が高い(M.C.Davisら、Langumuir, 16, 5121, 2000)ことが知られている。
しかしながら、特に体液と瞬時に接触させて測定するバイオチップ等に利用する場合には、コーティング皮膜の初期の水濡れ性が低いために、これに基づいて僅かな生体成分吸収により測定誤差が生じ、十分な測定ができない場合がある。
そこで、コーティング皮膜におけるホスホリルコリン類似基含有重合体の性質を十分に発揮させるためには、使用前に緩衝液等の水系媒質による前処理を行う必要がある。
尚、多環式芳香族基を有するホスホリルコリン類似基含有重合体については従来知られていない。
すなわち、本発明によれば、ホスホリルコリン類似基含有単量体に基づく式(1)で示される構成単位U1と、多環式芳香族基含有ビニル単量体に基づく式(2)で示される構成単位U2とを含み、U1とU2とのモル比が1〜99:99〜1であり、かつ重量平均分子量が1000〜1000000であるホスホリルコリン類似基含有ランダム共重合体が提供される。
また本発明によれば、上記ホスホリルコリン類似基含有ランダム共重合体を含む厚さ0.05〜1.0μmの膜が提供される。
更に本発明によれば、上記ホスホリルコリン類似基含有ランダム共重合体を含むコーティング皮膜を表面に有するフィルム又はシートが提供される。
本発明のフィルム又はシートは、本発明の重合体を含むコーティング皮膜を表面に有するので、生体適合性に優れ、タンパク等の吸着の抑制作用に優れ、また、優れた耐水性と初期水濡れ性とを両立する。従って、医療用具、化粧品、生化学分析等の様々な分野への利用が期待できる。特に、その中でも初期水濡れ性が特に必要とされる生化学分析への利用に好適である。
本発明の重合体は、ホスホリルコリン類似基含有単量体に基づく上記式(1)で示される構成単位U1と、多環式芳香族基含有ビニル単量体に基づく上記式(2)で示される構成単位U2とを含む。
式(1)中、R1は水素原子又はメチル基を示し、Xは炭素数1〜6のアルキレン基又はアルキレンオキシ基を示す。pは0又は1、qは1〜4の整数である。式(2)中、Lは多環式芳香族基を示す。式(2)で示される各構成単位U2中のLは同一でも異なっていても良い。また、該Lで示される多環式芳香族基としては、下記式で表される1−ナフタレン基、2−ナフタレン基、9−アントラセン基又は1−ピレン基からなる群より選択される多環式芳香族基が挙げられる。
本発明の重合体の重量平均分子量は、1000〜1000000の範囲、好ましくは2000〜100000の範囲である。重量平均分子量が1000未満の場合は、重合体の基材への密着力が十分でないため耐水性が劣ることになり、1000000を超える場合は、加工液とした場合に粘性が高くなりすぎ基材に均一にコーティングすることが困難となり生体適合性を十分に発揮することが困難となる恐れがある。
単量体M1は、公知の方法で製造できる。例えば、特開昭54−63025号公報に示される水酸基含有重合性単量体と2−ブロムエチルホスホリルジクロリドとを3級塩基存在下で反応させて得られる化合物と3級アミンとを反応させる方法、特開平11−43496号公報等に示される、水酸基含有重合性単量体と環状リン化合物との反応で環状化合物を得た後、2級アミンで開環反応する方法によって製造することができる。
重合開始剤の使用量は、上記単量体組成物100質量部に対して通常0.001〜10質量部、好ましくは0.01〜5.0質量部である。
本発明の膜の厚さは、通常、0.05〜1.0μmである。
本発明のフィルム又はシートは、既存のいずれの方法でも得ることができるが、例えば、本発明の重合体を含む希釈液を、ポリエチレン、ナイロン、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリウレタンのような素材からなるフィルム又はシート上に塗布して乾燥する方法、あるいは上記素材のフィルム又はシートを、本発明の重合体を含む希釈液に漬浸して乾燥させる方法により得ることができる。
本発明のフィルム又はシートを製造するにあたり、コーティング皮膜の調製は、例えば、本発明の重合体を0.5〜5質量%の濃度になるように、エタノール/水=20/80(容量比)等の溶媒に溶解した本発明の重合体を含む溶液を基材に塗布、乾燥する方法により行うことができる。
バインダー成分としては、例えば、アルキル基、フェニル基、アミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、エポキシ基のうちいずれかを有する単量体と、単量体M1等のホスホリルコリン類似基含有単量体との共重合体が挙げられる。具体的には例えば、バインダー成分として、MPC−ラウリルメタクリレート共重合体、MPC−メタクリル酸共重合体、MPC−2−ヒドロキシ−3−(メタ)アクリロイルオキシプロピルトリメチルアンモニウムクロライド共重合体、MPC−2−ヒドロキシエチルメタクリレート共重合体等が好ましく挙げられる。
上記コーティング皮膜は、前進接触角値を40°以下とすることができ、特に、ポリエチレンテレフタレートフィルムの表面に形成することが好ましい。
本発明の膜や、フィルム又はシートを付与した物品は、いずれの生化学分析にも使用可能であり、例えば、バイオチップ、マルチプレート、血液フィルターに使用することができる。また生体適合性の観点から、ドラッグデリバリー担体、創傷被覆剤等に使用することができる。
<共重合体の数平均分子量の測定>
共重合体の数平均分子量は、ポリエチレングリコールを標準サンプルとしてゲルパーミエーションクロマトグラフ(GPC)により測定した数平均分子量の値である。即ち、得られた共重合体水溶液を0.5質量%になるよう蒸留水で希釈し、この溶液を0.45μmのメンブランフィルターで濾過し、試験溶液とした。なお、GPC分析の測定条件はつぎのとおりである。
<GPC分析の測定条件>
溶出溶媒;メタノール/水=70/30、標準物質;ポリエチレングリコール、検出;示差屈折率計
MPC 1.48g及びビニルナフタレン(VN)0.77gをエタノール7.8gに溶解し、これをガラス管に入れ、AIBN 0.0082gを加えて、30分間アルゴンガスを吹き込み封管し、60℃で46時間重合反応させた。重合液を200mlのクロロホルム中にかきまぜながら滴下し、析出した沈殿を濾過し、48時間室温で真空乾燥を行って、粉末1.98gを得た。GPCにより評価した分子量は、重量平均分子量24000であった。得られたポリマーをP−1と略記する。以下に、IR及びNMRのデータを示す。
IRデータ:2954cm-1(−CH)、1732cm-1(C=O)、1489cm-1(−CH)、1246cm-1(P=O)、1161cm-1(C−O−C)、1088cm-1(P−O−C)、740cm-1、820cm-1、860cm-1(C−H、芳香環)。
NMRデータ:0.8−1.2ppm(CH3−C−)、1.4ppm(−CH2CH2−)、3.3ppm(−N(CH3)3)、7.0〜8.1ppm(ベンゼン環,7H)。
MPC 2.07g及びVN 0.46gをエタノール7.8gに溶解し、これをガラス管に入れ、AIBN 0.0082gを加えて30分間アルゴンガスを吹込み封管し、60℃で46時間重合反応させた。重合液を200mlのクロロホルム中にかきまぜながら滴下し、析出した沈殿を濾過し、48時間室温で真空乾燥を行って、粉末2.20gを得た。GPCにより評価した分子量は重量平均分子量25000であった。得られたポリマーをP−2と略記する。以下に、IR及びNMRのデータを示す。
IRデータ:2954cm-1(−CH)、1732cm-1(C=O)、1489cm-1(−CH)、1246cm-1(P=O)、1161cm-1(C−O−C)、1088cm-1(P−O−C)、740cm-1、820cm-1、860cm-1(C−H、芳香環)。
NMRデータ:0.8−1.2ppm(CH3−C−)、1.4ppm(−CH2CH2−)、3.3ppm(−N(CH3)3)、7.0〜8.1ppm(ベンゼン環,7H)。
MPC 11.6g及びブチルメタクリレート(BMA)8.4gをエタノール180gに溶解し、4つ口フラスコに入れ、30分間窒素を吹込んだ後、50℃でAIBN 0.85gを加えて8時間重合反応させた。重合液を3リットルのジエチルエーテル中にかきまぜながら滴下し、析出した沈殿を濾過し、48時間室温で真空乾燥を行って、粉末15.8gを得た。GPCにより評価した分子量は重量平均分子量225000であった。得られたポリマーをP−3と略記する。以下に、IR及びNMRのデータを示す。
IRデータ:2954cm-1(−CH)、1732cm-1(C=O)、1489cm-1(−CH)、1246cm-1(P=O)、1161cm-1(C−O−C)、1088cm-1(P−O−C)。
NMRデータ:0.8−1.2ppm(CH3−C−)、1.4ppm(−CH2CH2−)、3.3ppm(−N(CH3)3)。
MPC 11.2g、BMA 2.7g及びグリセロールモノメタクリレート(GLM)6.1gをエタノール180gに溶解し4つ口フラスコに入れ、30分間窒素を吹込んだ後、50℃でAIBN 0.85gを加えて8時間重合反応させた。重合液を3リットルのジエチルエーテル中にかきまぜながら滴下し、析出した沈殿を濾過し、48時間室温で真空乾燥を行って、粉末16.1gを得た。GPCにより評価した分子量は重量平均分子量341000であった。得られたポリマーをP−4と略記する。以下に、IR、NMRのデータを示す。
IRデータ:3413cm-1(−OH)、2954cm-1(−CH)、1732cm-1(C=O)、1489cm-1(−CH)、1246cm-1(P=O)、1161cm-1(C−O−C)、1088cm-1(P−O−C)
NMRデータ:0.8−1.2ppm(CH3−C−)、1.4ppm(−CH2CH2−)、3.3ppm(−N(CH3)3)、3.5−4.4ppm(−CH2CH2O−、−CH2CH(OH)CH2OH)
(1)コーティング皮膜フィルムの調製
エタノール/水(20/80;容量比)9.95gに、実施例1、2、比較例1、2において調製したポリマー(P−1〜P−4)を各々0.05g溶解した、コーティング液を準備した。各コーティング液に、20mm×30mmのポリエチレンテレフタレート(PET)フィルムを漬浸して50℃で100分間乾燥させて、コーティング皮膜フィルムを調製した。
(2)コーティング皮膜のタンパク質吸着抑制試験
耐水性確認のため、一部のコーティングしたPETフィルムをウシ血清アルブミン0.6質量%のリン酸緩衝液(PBS)4.0mlの入った試験管に入れ、4℃で一晩インキュベートした後、4.0mlのPBSで3回洗浄した。その後、ドデシル硫酸ナトリウムを添加したPBS 4.0mlを加えて、ポリエチレンテレフタレートフィルム内壁に吸着したタンパク質を溶出させ、このPBS中のタンパク質の濃度を「マイクロBCAプロテインアッセイキット」(PIERCE社製)を使用して着色量の官能評価から3段階に分けて評価した。結果を表2に示す。
(3)コーティング皮膜の前進接触角値と耐水性(溶出性試験)
上記コーティング皮膜の前進接触角を、動的接触角測定器を用いて測定した。評価はn=5で実施した結果を、接触角40°以下を○、40°以上を×として判定した。結果を表2に示す。
Claims (4)
- 請求項1又は2記載のホスホリルコリン類似基含有ランダム共重合体を含む厚さ0.05〜1.0μmの膜。
- 請求項1又は2記載のホスホリルコリン類似基含有ランダム共重合体を含むコーティング皮膜を表面に有するフィルム又はシート。
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