KR20160149216A - 중공사막 모듈 및 그 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

중공사막이 내장된 중공사막 모듈로서, 그 중공사막이 폴리술폰계 고분자와 친수성 고분자를 포함하고, 또한 이하의 (A) 및 (B)를 만족시키며, 또한 상기 중공사막 내표면의 유로에 37℃로 가온한 초순수를 4시간, 200mL/min으로 순환해서 얻어지는 액체에 포함되는 용출물 양이 1.0㎎/㎡ 이하인, 중공사막 모듈:
(A) 상기 중공사막을 N,N-디메틸아세트아미드에 용해했을 때의 불용 성분이 상기 중공사막 전체 질량의 3질량% 미만;
(B) 습윤 상태에 있어서 상기 중공사막의 기능층 표면에 유연층이 존재하고, 상기 유연층의 두께가 7㎚ 이상.
본 발명은 폴리술폰계 고분자와 친수성 고분자를 포함하는 중공사막이 내장된 중공사막 모듈에 대해서 친수성 고분자의 가교에 의한 성능의 변화가 억제되고, 그러면서 용출물이 적고 생체 적합성이 높은 중공사막 모듈을 제공한다.

Description

중공사막 모듈 및 그 제조 방법{HOLLOW FIBER MEMBRANE MODULE AND MANUFACTURING METHOD THEREOF}
본 발명은 중공사막 모듈 및 중공사막 모듈의 제조 방법에 관한 것이다.
중공사막의 소재로서는 셀룰로오스계 고분자, 폴리아크릴로니트릴, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리술폰계 고분자 등을 들 수 있다. 이 중에서도, 폴리술폰계 고분자는 투수성이 높고 내약품성 및 강도가 뛰어나기 때문에, 정수기용 등의 수 처리막이나 투석 치료에 사용되는 인공 신장 등의 의료용 분리막으로서 특히 바람직하게 사용되고 있다. 투석 치료는 통상의 혈액 투석(HD)에 추가하여, 혈액 여과 투석(HDF)이나 간헐 보충형 혈액 투석 여과(I-HDF)가 투석 효율 향상이나 저분자량 단백질의 적극 제거를 위해서 개발되어 있다. 그 때문에, 투수성능이 높은 폴리술폰계 고분자가 이와 같은 투석 방법에 합치한 것으로서, 폭넓게 사용되고 있다.
또한, 중공사막 모듈에는 중공사막 다발을 내장하는 용기에 액체가 충전되어 모듈 내가 액체로 완전하게 채워진 웨트 타입, 용기에 액체는 충전되어 있지 않지만 중공사막만이 습윤하고 있는 세미드라이 타입, 및 중공사막이 거의 수분을 포함하지 않는 드라이 타입이 있다. 그 중에서도, 드라이 타입은 물을 포함하지 않기 때문에 중량이 가볍고, 한랭지에서도 동결에 의한 성능 열화의 염려가 낮다고 하는 이점이 있어 바람직하게 사용된다.
한편, 폴리술폰계 고분자는 소수성 고분자이며, 폴리술폰계 고분자로 이루어지는 중공사막은 막 표면의 소수성이 강하기 때문에, 혈액과 접촉했을 때에 혈액의 활성화가 일어나서 혈액 응고가 진행될 우려가 있다. 그 때문에, 폴리술폰계 고분자에 친수성 고분자를 첨가함으로써 막 표면의 친수성을 향상시키는 것이 널리 행하여지고 있다. 친수성 고분자를 첨가하는 방법으로서는 중공사막의 제막 원액에 친수성 고분자를 첨가하는 방법(특허문헌 1)이나, 형성된 중공사막을 친수성 고분자를 포함하는 용액에 침지해서 중공사막 표면에 친수성 고분자를 부여하는 방법이 일반적이다. 첨가한 친수성 고분자가 지나치게 많으면 친수성 고분자의 용출이 문제가 된다. 그래서, 열 처리 또는 방사선 처리에 의해 친수성 고분자를 가교 고정화하는 방법(특허문헌 2, 3)이 개시되어 있다. 또한, 건조 상태에서 γ선을 조사하여 막을 구성하는 고분자 물질의 일부를 클러스터화함으로써 감마선 조사 후의 중공사막의 수분율이 10중량% 이하이면서, 중공사막을 소수성 고분자와 친수성 고분자의 공통 용매에 용해했을 때의 막의 불용화 성분이 10중량% 이하인 중공사막이 얻어지는 것(특허문헌 4)이 개시되어 있다.
또한, 의료기기로서 사용되는 중공사막 모듈은 멸균하는 것이 불가결하다. 멸균 방법으로서는 에틸렌옥사이드 가스 멸균, 고압 증기 멸균 등의 방법이 있다. 포장 상태인 채로도 높은 멸균 효과가 얻어지는 간편한 멸균 방법으로서, 방사선에 의한 멸균 방법이 최근 널리 이용되고 있다. 그러나, 방사선에 의한 멸균을 행할 경우, 방사선 조사시의 중공사 주변 분위기의 상태에 따라서는 중공사막의 열화에 의한 성능의 저하나, 중공사막을 구성하는 성분이 용출될 우려가 있다. 특허문헌 5에서는 산소 농도를 0.1% 이상 3.6% 이하, 중공사막의 함수율을 4~300% 미만으로 한 상태에서 방사선을 조사함으로써 용출물의 저감을 달성하고 있다.
특허문헌 6에서는 함수율 3% 이하이고, 또한 중공사막 주변 분위기의 상대습도를 40% 이하의 상태에서 방사선을 조사함으로써 용출물의 저감을 달성하고 있다.
특허문헌 7에서는 산소 농도를 0.001% 이상 0.1% 이하, 중공사막의 자체 중량에 대한 함수율을 0.2~7중량% 이하로 한 상태에서, 또한 25℃에 있어서의 상대습도가 40%Rh보다 큰 포장 주머니 내 분위기 하에서 방사선을 조사하는 방법이 개시되어 있다.
일본 특허공고 평 2-18695호 공보 일본 특허공고 평 5-3331호 공보 일본 특허공개 2011-92928호 공보 일본 특허공개 2001-205057호 공보 일본 특허공개 2003-245526호 공보 일본 특허공개 2000-288085호 공보 일본 특허 제 4846587호 공보
특허문헌 1에 기재된 방법에서는 제막 원액에 친수성 고분자를 첨가하기 때문에 막 전체에 친수성 고분자를 첨가할 수 있어 바람직하다. 그러나, 막 전체를 친수화할 경우에는 첨가하는 친수성 고분자량이 많아지고, 그 결과, 친수성 고분자가 용출될 우려가 있다.
특허문헌 2, 3에 기재된 방법에서는, 친수성 고분자가 막 소재에 화학적으로 고정되어 불용화하기 때문에 친수성 고분자의 용출을 억제하는 것이 가능하다. 그러나, 이들 방법에서는 처리액과 접촉하는 표면에 존재하는 친수성 고분자가 가교함으로써 친수성 고분자의 운동성이 저하할 우려가 있는 것이나, 가교에 의해 막의 구멍 지름이 변화하여 성능이 저하될 염려가 있다. 또한, 방사선에 의해 가교를 행할 경우에는 물의 존재 하에서 방사선을 조사하는 것이 중요하기 때문에, 드라이형의 중공사막 모듈의 제조에는 적합하지 않다.
특허문헌 4에서는 드라이 상태에서 γ선을 조사하여 용출물을 저감하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 이 방법에서는 제막 원액에 첨가하는 친수성 고분자의 분자량 등의 영향에 의해 클러스터의 형성이 하기 어려워져, 용출물이 증가할 염려가 있다. 또한, 처리액과 접촉하는 표면의 개질에 대해서는 언급되어 있지 않다.
특허문헌 5에 기재된 방법에서는 산소 농도가 극단적으로 낮은 상태에서는 생체적합성이 저하한다고 되어 있다. 또한, 본 발명자들에 의한 검토에서는 함수율을 더욱 낮게 하면 용출물이 증가하는 경향이 있는 것을 알 수 있어, 보다 높은 레벨에서의 용출물의 저감이 요구되고 있다.
특허문헌 6에 기재된 방법에서는 방사선 조사시의 산소 농도에 관한 기재가 없고, 특허문헌 1의 방법과 마찬가지로 산소 라디칼의 발생에 의한 중공사막 소재의 열화나 용출물의 증가의 우려가 있다.
특허문헌 7에 기재된 방법에서는, 상대습도가 40%Rh보다 큰 상태로 하기 때문에 수분을 방출하는 탈산소제 등의 사용을 필요로 하고 있다. 그 때문에, 산소 투과도가 낮고, 또한 수증기 투과성이 낮은 포장용기의 사용이 필요해진다고 하는 제한이 있었다. 또한, 저산소 농도로 했을 경우의 생체적합성 저하 문제의 해결에 대해서 조금도 언급되어 있지 않다.
또한, 본 발명에 의한 검토에 있어서, 방사선 조사시의 함수율이 낮을 경우에 단지 중공사막에 방사선을 조사할 때의 산소 농도를 저감하는 것만으로는 상기 용출의 문제를 해결할 수 없는 것을 알 수 있었다.
즉, 친수성 고분자가 가교 등에 의한 구조의 변화를 받고 있지 않고, 또한 용출물이 적고, 생체적합성이 뛰어난 드라이형의 중공사막 모듈은 아직 존재하고 있지 않다.
본 발명에서는 중공사막이 내장된 중공사막 모듈로서 중공사막으로부터의 용출물이 적고, 또한 생체적합성이 높은 중공사막 모듈을 제공하는 것을 과제로 하고 있다.
본 발명은 중공사막이 내장된 중공사막 모듈로서, 그 중공사막이 폴리술폰계 고분자와 친수성 고분자를 포함하고, 이하의 (A) 및 (B)를 만족시키며, 또한 상기 중공사막 내표면의 유로에 37℃로 가온한 초순수를 4시간, 200mL/min으로 순환해서 얻어지는 액체에 포함되는 용출물 양이 1.0㎎/㎡ 이하인, 중공사막 모듈이다:
(A) 상기 중공사막을 N,N-디메틸아세트아미드에 용해했을 때의 불용 성분이 상기 중공사막 전체 질량의 3질량% 미만;
(B) 습윤 상태에 있어서 상기 중공사막의 기능층 표면에 유연층이 존재하고, 상기 유연층의 두께가 7㎚ 이상.
또한, 본 발명은 소수성 고분자로 이루어지는 기재에 소수성 유닛을 갖지 않는 친수성 고분자를 배합해서 중공사막을 제조하는 공정과,
친수성 유닛 및 소수성 유닛을 함유하고, 또한 에스테르기를 함유하는 고분자를 0.002질량% 이상 0.05질량% 이하 포함하는 세정액으로 상기 중공사막을 세정하는 공정과,
상기 중공사막을 케이스에 내장시키고, 상기 중공사막 주변의 분위기의 산소 농도가 0~1%, 또한 상기 중공사막의 질량에 대한 함수율이 0~25질량%인 조건 하에서 상기 중공사막에 방사선을 조사하는 공정을 포함하는, 중공사막 모듈의 제조 방법이다.
(발명의 효과)
본 발명의 중공사막 모듈 및 그 제조 방법에 의하면, 용출물이 적고 생체적합성이 높은 중공사막 모듈을 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명에 의한 중공사막 모듈이다.
도 2는 원자간력 현미경을 사용한 측정에 있어서의 캔틸레버에 가해지는 힘과 캔틸레버의 변위량의 관계를 나타내는 포스 커브의 예이다.
도 3은 알부민 체가름 계수의 경시 변화 측정에 있어서의 장치 및 회로도이다.
본 발명의 중공사막 모듈은 혼합 용액으로부터 회수하고 싶은 목적 물질과 폐기 물질을 분리하는 것이 가능하다. 도 1은 본 발명의 중공사막 모듈의 일형태를 나타내는 모식도이다. 중공사막 모듈은 케이스(11)와 중공사막(13)을 구비하고, 그 케이스(11)에 상기 중공사막(13)이 내장되어 있는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 필요한 길이로 절단된 중공사막(13)의 다발이 통 형상의 케이스(11)에 수용되어 있는 것이 바람직하다. 중공사막의 양단부는 포팅재(17) 등에 의해, 통 형상의 케이스(11)의 양단부에 고정화되어 있는 것이 바람직하다. 이때, 중공사막의 양단이 개구되어 있는 것이 바람직하다.
또한, 중공사막 모듈은 케이스(11)의 양단에 헤더(14A 및 14B)를 구비하는 것이 바람직하다. 헤더(14A)는 피처리액 주입구(15A)를 구비하는 것이 바람직하다. 또한, 헤더(14B)는 피처리액 배출구(15B)를 구비하는 것이 바람직하다. 또한, 중공사막 모듈은, 도 1과 같이 케이스의 측면부이고 케이스 양단부의 근방에 노즐(16A와 16B)을 구비하는 것이 바람직하다.
통상, 피처리액은 피처리액 주입구(15A)로부터 도입되고, 중공사막의 내측을 통과해서 피처리액 배출구(15B)로부터 배출된다. 한편, 처리액은 통상 노즐(16A)(처리액 주입구)로부터 도입되고, 중공사막의 외측을 통과하여 노즐(16B)(처리액 배출구)로부터 배출된다. 즉, 통상 피처리액의 흐름 방향과 처리액의 흐름 방향은 대향한다.
본 발명의 중공사막 모듈이 인공 신장 용도(혈액 정화 용도)로 제공되는 경우에는, 통상 피처리액이 되는 혈액은 피처리액 주입구(15A)로부터 도입되어 중공사막의 내측을 통과함으로써 인공적으로 투석되고, 피처리액 배출구(15B)로부터 회수 목적 물질인 정화 후의 혈액이 배출된다. 즉, 피처리액 주입구(15A)로부터 중공사막의 내측을 통과해서 피처리액 배출구(15B)까지의 유로가, 피처리액의 유로(혈액측 유로)가 된다. 이하, 이 유로를 단지 「혈액측 유로」라고 칭할 경우가 있다.
한편, 처리액이 되는 투석액은 노즐(16A)(처리액 주입구)로부터 도입되고, 중공사막의 외측을 통과함으로써 피처리액(혈액)을 정화(투석)한다. 노즐(16B)(처리액 배출구)로부터는, 혈액 중의 유독성분(폐기 물질)을 포함한 투석액이 배출된다. 즉, 노즐(16A)로부터 중공사막의 외측을 통과해서 노즐(16B)까지의 유로가, 처리액의 유로(투석액 유로)가 된다. 이하, 이 유로를 단지 「투석액 유로」라고 칭할 경우가 있다.
모듈에 내장되어 있는 중공사막은 소수성 고분자를 기재로 해서, 이것에 소수성기(소수성 유닛)를 갖지 않는 친수성 고분자가 배합된 것이다. 여기에서, 「기재」란 중공사막을 구성하는 성분 중, 가장 함유량이 높은 것을 말한다. 구체적인 소수성 고분자로서는 폴리술폰계 고분자, 폴리스티렌, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리아크릴로니트릴 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 폴리술폰계 고분자는 중공사막을 형성하는 것이 용이하기 때문에 바람직하게 사용된다. 즉, 중공사막은 폴리술폰계 고분자와 친수성 고분자를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서의 폴리술폰계 고분자란, 주쇄에 방향환, 술포닐기 및 에테르기를 갖는 고분자이며, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리알릴에테르술폰 등을 들 수 있다. 예를 들면, 다음 식 (1) 또는 (2)의 화학식으로 나타내어지는 폴리술폰계 고분자가 바람직하게 사용되지만, 본 발명에서는 이것들에 한정되는 것은 아니다. 식 중의 n은 50~80이 바람직하다.
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폴리술폰의 구체예로서는, 유델(등록상표) 폴리술폰 P-1700, P-3500(솔베이사제), 울트라손(등록상표) S3010, S6010(BASF사제), 빅트렉스(등록상표)(스미토모카가쿠), 라델(등록상표) A(솔베이사제), 울트라손(등록상표) E(BASF사제) 등의 폴리술폰을 들 수 있다. 또한, 폴리술폰으로서는 상기 식 (1) 및/또는 (2)로 나타내어지는 반복단위만으로 이루어지는 고분자가 바람직하지만, 본 발명의 효과를 방해하지 않는 범위에서 다른 모노머와 공중합하고 있는 것이나 변성체라도 좋다. 특별히 한정하는 것은 아니지만, 다른 공중합 모노머는 10질량% 이하인 것이 바람직하다.
본 발명에서 말하는 친수성 고분자란 친수성 유닛을 함유하는 고분자이며, 또한 물 또는 에탄올에 가용인 고분자를 말한다. 친수성 고분자는 소수성 유닛을 갖지 않는 것이 바람직하다. 여기에서 「가용인」이란, 20℃에서의 물 또는 에탄올100g에 대하여 0.1g 이상 용해되는 것을 가리킨다. 친수성 고분자로서는 폴리비닐피롤리돈, 폴리알킬렌글리콜, 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌이민, 폴리아크릴산 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 폴리술폰계 고분자와의 상용성이라고 하는 관점에서 폴리비닐피롤리돈이 바람직하게 사용된다.
종래는 중공사막으로부터의 친수성 고분자의 용출을 방지하기 위해서는 친수성 고분자가 겔 구조를 갖는 것이나, 폴리술폰계 고분자와 가교하고 있는 것이 중요하다고 여겨져 왔다. 그러나, 처리액과 접촉하는 표면의 친수성 고분자의 가동성이 낮아지면, 생체적합성이 저하한다고 되어 있다. 또한, 친수성 고분자가 겔 구조를 취할 경우, 겔이 투과 저항이 되어서 막의 성능이 저하되는 것이 생각된다.
그래서, 발명자들이 예의 검토를 진행시킨 결과, 친수성 고분자가 소량의 겔 구조를 갖거나 또는 거의 갖고 있지 않은 경우에도, 용출물이 적고 생체적합성이 높은 중공사막을 얻는 방법을 발견했다.
또한, 발명자들은 막 표면에 존재하는 친수성 고분자의 가교를 억제함으로써 단백질이나 유기물의 파울링 억제능이 향상되는 것을 발견했다. 상세한 메커니즘은 밝혀져 있지 않지만, 막 표면의 친수성 고분자의 가교 상태를 용출하지 않는 최저한의 상태로 함으로써 막 표면에 있어서의 고분자의 운동성이 가교하고 있는 상태와 비교해서 향상하고, 단백질 등의 부착을 억제하고 있는 것으로 생각된다. 이와 같이 막 표면의 파울링 억제 효과가 높은 것은 사용시의 모듈 성능의 열화의 억제로 이어지기 때문에, 매우 유용하다. 파울링 억제 효과에 대해서는 후술하지만, 혈액에 포함되는 알부민 체가름 계수의 경시 변화를 측정함으로써 아는 것이 가능하다. 알부민 체가름 계수의 유지율은 50% 이상이 좋고, 바람직하게는 60% 이상, 70% 이상이 더 바람직하다.
본 발명에 있어서는 N,N-디메틸아세트아미드(DMAc)를 양용매로서 선정하고, 이것에 중공사막을 용해시켰을 때의 불용 성분의 양을 측정함으로써 친수성 고분자의 가교 상태를 아는 것이 가능하다. DMAc는 많은 물질을 용해시키는 것이 가능하여 가교하고 있지 않은 폴리술폰계 고분자나 친수성 고분자는 DMAc에 용해되지만, 겔 구조를 취하는 친수성 고분자나 폴리술폰계 고분자와 가교한 친수성 고분자는 DMAc에도 불용으로 되기 때문이다. 구체적으로는, 중공사막을 DMAc에 용해시킨 후, 원심분리를 행하고 상청액을 제거함으로써 불용 성분을 얻는 것이 가능하다. 측정 방법의 상세는 실시예에서 후술하는 바와 같다. 불용 성분이 많으면 막의 성능이나 생체적합성이 저하될 우려가 있기 때문에, 중공사막에 있어서의 불용 성분 함유율이 3질량% 미만인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 2질량% 이하, 더욱 바람직하게는 1질량% 이하이다.
중공사막 모듈로부터 용출되는 친수성 고분자의 양이 많으면, 투석 등에 사용할 때 혈액 중에 용출물이 혼입하여 부작용이나 합병증의 원인이 될 우려가 있다. 그 때문에, 하기 방법에 의해 측정되는, 중공사막 모듈로부터 용출되는 친수성 고분자의 양(이하, 용출물 양이라고 부름)으로서는 1.0㎎/㎡ 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.75㎎/㎡, 0.5㎎/㎡ 이하가 더 바람직하고, 가장 바람직하게는 0㎎/㎡이다. 그러나, 용출물 양을 0.1㎎/㎡ 미만으로 하는 것은 곤란할 경우도 있고, 그 경우, 용출물 양은 0.1㎎/㎡ 이상이 된다.
본 발명에 있어서, 중공사막 모듈의 용출물 양이란 중공사막 모듈 내부를 4시간 순환한 물 중에 포함되는 용출물의 양이다. 여기에서, 4시간 순환한 물이란 중공사막 모듈의 중공사막 내표면측의 유로에 37℃로 가온한 초순수를 100mL/min으로 7분간 통액하고, 계속해서 마찬가지로 중공사막 외표면측의 유로에 500mL/min으로 5분간 통액하고, 다시 중공사막 내표면 유로에 100mL/min으로 3분 통액함으로써 중공사막의 세정을 행한 후, 중공사막 내표면측에 37℃로 가온한 4L의 초순수를 200mL/min으로 4시간 순환시키면서 통액하여 4시간 순환 후의 물을 채취한 것이다.이 4시간 순환한 물을 100배로 농축한 액체를 측정 샘플로 해서, 겔 여과 크로마토그래피 등을 이용하여 물 속에 용출된 용출물을 측정할 수 있다. 측정 방법의 상세는 실시예에서 후술하는 바와 같다. 이렇게 하여 구한 4시간 순환 후의 물 4L 중의 친수성 고분자량(㎎)을, 측정한 중공사막 모듈에 충전된 중공사막의 내표면 면적의 합계값(㎡)으로 나눈 값을, 본 발명에 있어서의 용출물 양(㎎/㎡)으로 했다. 계산값은 소수점 둘째자리를 사사오입한 값을 사용한다.
용출물 양(㎎/㎡)=4L 중의 친수성 고분자량(㎎)/중공사막의 내표면 면적의 합계값(㎡)
중공사막의 내표면 면적의 합계값은 하기 식에 의해 구해진다.
중공사막의 내표면 면적의 합계값(㎡)=π×중공사막 내경(m)×유효 길이(m)×실 개수(개)
여기에서, 유효 길이란 중공사막 모듈에 충전된 중공사막에 있어서 포팅재가 부착되어 있지 않은 부분을 말한다.
또한, 중공사막으로부터의 유기물의 용출물 양의 다른 지표로서, 중공사막 모듈의 초기 세정액의 과망간산 칼륨의 소비량을 사용할 수 있다. 여기에서 말하는 초기 세정액이란 중공사막의 내측에 유량 100mL/min으로 초순수를 흐르게 했을 때에, 중공사막 모듈이 물로 채워져서 유출된 최초의 25mL의 세정액으로부터 샘플링된 물을 말한다. 이 초기 세정액 중에 포함되는 용출물의 측정은 초기 세정액 10mL에 2.0×10-3㏖/L의 과망간산 칼륨 수용액을 20mL, 10체적%의 황산을 1mL 및 비등석을 추가해서 3분간 자비(煮沸)한다. 그 후, 혼합물을 실온까지 냉각한다. 거기에 10질량% 요오드화칼륨 수용액 1mL를 첨가하여 실온에서 잘 교반한 후 10분간 방치하여, 1.0×10-2㏖/L 티오황산 나트륨 수용액으로 적정을 행한다. 용액의 색이 담황색으로 된 시점에서 1질량% 전분 수용액을 0.5mL 첨가하고, 실온에서 잘 교반한다. 그 후, 용액의 색이 투명해질 때까지 티오황산 나트륨 수용액으로 적정을 더 행한다. 중공사막 모듈을 통과하고 있지 않은 초순수의 적정에 필요한 1.0×10-2㏖/L 티오황산 나트륨 수용액 양과 초기 세정액의 적정에 필요한 1.0×10-2㏖/L 티오황산 나트륨 수용액 양의 차를 용출물 양의 지표로 했다. 상기 4시간 순환액의 측정에 의한 용출물 양의 지표가 중공사막 모듈의 사용시에 있어서의 용출물의 양을 나타내고 있는 것에 대해서, 초기 세정액의 측정에 의한 용출물 양의 지표는 중공사막 모듈의 초기 상태의 용출물의 양을 나타내고 있다.
예를 들면, 중공사막 모듈이 인공 신장으로서 혈액 투석에서 사용될 경우, 과망간산 칼륨의 소비량은 적은 것이 바람직하다. 투석형 인공 신장 승인 기준에 있어서의 회로의 용출물 시험은 초기 세정액 10ml를 이용하여 2.0×10-3㏖/L 과망간산 칼륨 수용액으로 적정을 실시하는 것으로 되어 있고, 적정시의 과망간산 칼륨 수용액의 소비량이 1ml 이하가 되는 것이 동 기준에 의해 정해져 있다. 동 기준은 회로의 용출물 시험이고, 투석기의 승인 기준보다 엄격한 기준이기 때문에, 중공사막 모듈이 동 기준을 클리어하는 것은 본 발명에 있어서 필요하지는 않지만, 초기 세정액의 과망간산 칼륨의 소비량은 막 면적 1㎡당 3mL 이하, 보다 바람직하게는 2mL 이하, 1mL 이하인 것이 더욱 바람직하다.
친수성 고분자의 용출량을 저감하는 바람직한 수단으로서는 친수성 고분자의 폴리술폰계 고분자에 대한 흡착평형정수에 착안해서 세정액을 선택하고, 중공사막을 세정하는 방법을 들 수 있다. 구체적으로는, 폴리술폰계 고분자에 대한 흡착평형정수가 제막 원액에 첨가한 친수성 고분자의 흡착평형정수보다 높은 고분자를 선정하고, 이것이 포함되는 세정액을 이용하여 중공사막의 세정을 행하는 것이 바람직하다. 세정 공정에 있어서, 제막 원액에 첨가된 친수성 고분자로부터 유래되는 용출되기 쉬운 친수성 고분자가, 보다 흡착평형정수가 높은 고분자로 치환된다. 이것에 의해, 중공사막에 포함되는 용출되기 쉬운 친수성 고분자의 양이 적어진다. 한편, 중공사막에 흡착된 흡착평형정수가 높은 고분자는 친수성 고분자보다 용출되기 어렵다. 그 결과, 친수성 고분자의 용출량이 억제된 중공사막을 얻을 수 있다.
폴리술폰계 고분자에 대한 흡착평형정수가 친수성 고분자보다 높은 고분자로서는, 친수성 유닛 및 소수성 유닛을 함유하는 공중합체가 바람직하다. 친수성 유닛을 함유함으로써, 물에 용해하기 쉬워진다. 또한, 폴리술폰계 고분자는 소수성이기 때문에, 소수성 유닛을 갖는 고분자는 폴리술폰계 고분자와의 소수성 상호 작용에 의해 흡착평형정수가 높아진다. 또한, 친수성 유닛 및 소수성 유닛을 함유하는 고분자는 상세는 불분명하지만 일반적으로 폴리술폰계 고분자와의 분자간의 접촉점이 많다고 생각되고, 그 결과, 수분이 없고 방사선에 의한 가교가 일어나기 어려운 조건에서도 폴리술폰계 고분자와 가교하기 쉽다고 생각되며, 그 결과 중공사막으로부터의 용출이 일어나기 어렵다.
본 발명에서 말하는 친수성 유닛이란, 고분자를 구성하는 단량체 단위 중, 그 단량체 단위만으로 이루어지는 중합체를 작성했을 때에 얻어지는 중합체의 20℃의 물 100g에 대한 용해도가 1g 이상 있는 것을 가리킨다.
또한, 본 발명에서 말하는 소수성 유닛이란, 고분자를 구성하는 단량체 단위 중, 그 단량체 단위만으로 이루어지는 중합체를 작성했을 때에 20℃의 물 100g에 대한 용해도가 1g 미만, 바람직하게는 0.1g 이하인 것을 가리킨다.
친수성 유닛 및 소수성 유닛을 함유하는 고분자에 있어서의 친수성 유닛과 소수성 유닛의 비율에 대해서, 소수성 유닛의 비율이 작으면 막 소재인 소수성 고분자와의 상호작용이 약해져서 도입 효율을 향상하는 메리트가 얻어지기 어렵다. 한편, 소수성 유닛의 비율이 크면 중공사막 내표면의 친수성이 저하하고, 혈액적합성이 악화된다. 그 때문에, 소수성 유닛의 비율은 20몰% 이상이 바람직하고, 30몰% 이상이 보다 바람직하다. 한편, 80몰% 이하가 바람직하고, 70몰% 이하가 더욱 바람직하다.
또한, 후술하는 바와 같이 에스테르기를 기능층 표면에 도입하기 위해서, 친수성 유닛 및 소수성 유닛을 함유하는 고분자는 에스테르기를 더 함유하는 것이 바람직하다. 이 경우, 에스테르기는 소수성 유닛에 존재하는 것이 바람직하다.
친수성 유닛 및 소수성 유닛을 함유하는 고분자의 구체예로서는, 비닐피롤리돈·비닐카프로락탐 공중합체, 비닐피롤리돈·비닐알콜 공중합체 등을 들 수 있다. 또한, 친수성 유닛 및 소수성 유닛을 함유하고, 또한 에스테르기를 함유하는 고분자의 구체예로서는, 비누화도가 99% 미만인 폴리비닐알콜, 비닐피롤리돈·아세트산 비닐 공중합체 등을 들 수 있고, 이것들 중 적어도 1종을 포함하고 있는 것이 바람직하다. 그 중에서도, 폴리술폰계 고분자와의 상용성이라고 하는 관점에서 비닐피롤리돈·아세트산 비닐 공중합체 및 비닐피롤리돈·비닐카프로락탐 공중합체로부터 선택되는 적어도 1종이 바람직하게 사용된다.
세정액을 이용하여 중공사막을 세정하는 방법으로서는, 중공사막의 방사 공정에 세정욕을 설치하여 중공사막을 욕 내의 세정액 내를 통과시키는 방법이나, 중공사막을 묶어서 중공사막 다발로 하여 세정액에 침지시키는 방법, 중공사막을 케이스에 삽입해서 중공사막 모듈로 한 후에, 세정액을 중공사막 모듈에 공급하여 중공사막의 내표면측 및 외표면측으로 흐르게 하는 방법, 마찬가지로 세정액을 중공사막 모듈에 공급하여 세정액을 중공사막의 막 두께 방향으로 흐르게 하는 방법 등을 들 수 있다. 특별히 한정은 하지 않지만, 중공사막 모듈로 한 후에 막 두께 방향을 향해서 세정액을 통액시키는 방법이 친수성 고분자의 세정 효율이 높아 바람직하다. 또한, 세정액에 첨가하는 친수성 유닛 및 소수성 유닛을 함유하는 고분자의 생체적합성이 좋은 경우에는, 중공사막의 기능층 표면으로부터 반대측 표면을 향하는 막 두께 방향으로 세정액을 통액함으로써 친수성 고분자의 세정과 동시에 기능층 표면에 높은 생체적합성을 부여하는 것도 가능하다. 막 두께 방향으로 세정액을 통액할 경우, 세정 시간은 10초 이상이 바람직하고, 30초 이상이 보다 바람직하며, 1분 이상이 더욱 바람직하다. 한편, 세정 시간이 지나치게 길면 막 표면의 친수성 고분자가 과잉으로 되어 용출물이 증가할 우려가 있기 때문에, 세정 시간은 30분 이하가 바람직하고, 10분 이하가 보다 바람직하다. 세정액의 유량은 200~1000mL/min이 바람직한 범위이다.
세정액에 첨가하는 고분자의 양은 지나치게 적을 경우 세정 효과가 충분히 얻어지지 않기 때문에 0.002질량% 이상이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.005질량% 이상, 0.0075질량% 이상이 더욱 바람직하다. 한편, 포함되는 고분자의 양이 지나치게 많으면 해당 고분자 자체가 용출될 우려가 있기 때문에 0.05질량% 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.03질량% 이하, 0.02질량% 이하가 더욱 바람직하다. 세정액의 온도는 온도가 지나치게 높으면 막의 성능의 저하를 초래할 우려가 있기 때문에 100℃ 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 90℃ 이하이다. 세정액의 온도를 높게 하는 것은 가온을 위한 설비가 필요하기 때문에, 생산 효율상에서는 바람직하지 못하다. 그러나, 온도가 높으면 친수성 유닛 및 소수성 유닛을 함유하는 고분자의 수화 상태가 불안정하게 되기 때문에, 해당 고분자에 있어서의 소수성이 상대적으로 강해진다. 즉, 폴리술폰계 고분자에 대한 흡착평형정수가 높아지고, 세정 효율이 향상된다. 그 때문에, 세정액의 온도는 25℃ 이상이 바람직하고, 보다 바람직하게는 50℃ 이상, 70℃ 이상이 더욱 바람직하다.
중공사 친수성 고분자의 용출량을 저감하는 다른 방법으로서, 중공사 제막시의 심액에 폴리술폰계 고분자에 대한 흡착평형정수가 높은 고분자를 첨가하는 방법도 유효하다. 심액에 흡착평형정수가 높은 고분자를 첨가함으로써, 제막시에 막 표면에서 제막 원액에 첨가되어 있는 친수성 고분자와의 치환이 일어난다. 심액에 첨가하는 흡착평형정수가 높은 고분자의 양은 0.002질량% 이상이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.005질량% 이상, 0.0075질량%가 더 바람직하다. 한편, 포함되는 상기 고분자량이 지나치게 많으면 해당 고분자 자체가 용출될 우려가 있기 때문에 0.05질량% 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.03질량% 이하, 0.02질량% 이하가 더 바람직하다. 심액에 흡착평형정수가 높은 고분자를 첨가한 경우에는, 상술한 세정액에서의 세정은 물 또는 열수로 행해도 좋다.
본 발명의 중공사막은 습윤 상태에 있어서 기능층 표면에 유연층이 존재하고, 상기 유연층의 두께가 7㎚ 이상이다. 본 발명에 있어서의 기능층 표면이란, 중공사막 모듈 내를 흐르는 피처리 물질이 접촉하는 표면이다. 투석 치료에 사용하는 중공사막 모듈을 예로 들면, 혈액과 접촉하는 측의 표면이 기능층 표면이다. 또한, 유연층의 두께란 중공사막의 기능층 표면을 원자간력 현미경(AFM)을 이용하여 하기와 같이 측정해서 얻어지는 값이다. 유연층은 중공사막의 표면에 존재하는 친수성 고분자 등이 수분에 의해 팽윤해서 이루어지는 층이다. 여기에서, 습윤 상태로서는 중공사막의 함수율이 65질량% 이상인 상태이면 된다. 이러한 유연층이 중요한 이유로서는, 이하와 같이 추측할 수 있다. 혈소판이나 혈구 등의 사이즈가 큰 성분은 중공사막 내부로 들어갈 일은 없고, 기능층 표면과만 접촉한다. 그 때문에, 유연층이 두꺼울수록 혈소판이나 혈구는 폴리술폰계 고분자와 접근하기 어려워져 부착이나 활성화가 일어나지 않는 것으로 생각된다. 한편, 유연층이 지나치게 두꺼우면 단백질이 유연층에 트랩될 경우가 있다. 이상의 점으로부터, 유연층의 두께는 7㎚ 이상이 바람직하고, 10㎚ 이상이 보다 바람직하다. 또한, 유연층의 두께는 50㎚ 이하가 바람직하고, 40㎚ 이하가 보다 바람직하며, 30㎚ 이하가 보다 바람직하고, 20㎚ 이하가 더욱 바람직하다.
습윤 상태에서의 기능층 표면의 유연층의 두께는 원자간력 현미경(AFM)을 이용하여 관찰을 행하고, 얻어진 포스 커브 측정 결과로부터 산출한다. 도 2에 원자간력 현미경을 사용한 측정에 있어서의 캔틸레버에 가해지는 힘과 캔틸레버의 변위량의 관계를 나타내는 포스 커브의 예를 나타낸다. 포스 커브는 세로축을 캔틸레버에 가해지는 힘, 가로축을 캔틸레버의 변위량으로 한 그래프로 나타내어진다. 캔틸레버가 기능층 표면에 접촉하기 전의 영역(21)에 있어서는, 포스 커브는 x축에 평행하게 추이한다. 캔틸레버가 기능층 표면에 접촉한 후, 유연층이 없는 경우에는 캔틸레버에 가해지는 힘은 캔틸레버의 변위량에 대하여 직선적으로 증가하고, 캔틸레버의 변위량과 캔틸레버에 가해지는 힘 사이에는 선형적인 직선의 상관이 있다. 그러나, 기능층 표면에 유연층이 있었을 경우에는 캔틸레버가 기능층 표면에 접촉한 후, 포스 커브로 만곡한 비선형의 영역(22)이 나타난다. 해당 비선형 영역을 지난 후, 캔틸레버의 변위량과 캔틸레버에 가해지는 힘 사이에 선형적인 직선의 상관이 얻어지는 영역(23)이 나타난다. 유연층의 두께(24)는 상기 캔틸레버가 기능층 표면에 접촉하기 전에 포스 커브가 x축에 평행하게 추이한 영역(21)의 선에 대해서 그은 연장선 상에 있어서, 캔틸레버가 기능층 표면에 접촉해서 나타난 비선형의 영역(22)의 시점으로부터 상기 연장선과 상기 선형적인 영역(23)의 교점까지의 거리로 한다. 또한, 측정은 임의로 선정한 복수개의 중공사막에 있어서의 임의의 개소 20개소에서 행하여 평균을 구하는 것이 바람직하지만, 반드시 복수개의 중공사막에 대해서 행할 필요는 없다. 평균값은 소수점 첫째자리를 사사오입한 것을 채용한다.
중공사막 모듈에 충전된 중공사막의 함수율이 지나치게 많으면, 보존시의 균 증식의 염려나 중공사막이 동결해 성능의 저하가 일어날 경우가 있다. 또한, 함수율이 많은 상태에서 방사선을 조사하면, 친수성 고분자의 가교 및 겔화가 일어나서 막 성능에 영향을 줄 가능성이 있다. 한편, 함수율이 적은 드라이 타입이면, 중공사막 모듈의 경량화가 가능하여 운송의 비용 및 안전성이 향상된다. 또한, 중공사막이 실질적으로 건조되어 있는 드라이 타입의 중공사막 모듈은 사용시에 있어서의 중공사막 내부의 거품 빠짐성이 향상된다. 이상의 점으로부터, 중공사막 모듈에 내장된 중공사막의 질량에 대한 함수율은 10질량% 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 7질량% 이하, 더 바람직하게는 4질량% 이하, 특히 바람직하게는 2질량% 이하, 가장 바람직하게는 1질량% 이하이다.
여기에서, 본 발명에 있어서의 함수율이란 건조하기 전의 중공사막 모듈의 질량(a), 중공사막을 절건(絶乾) 상태까지 건조한 후의 중공사막 모듈의 질량(b), 절건시의 중공사막의 질량(c)을 측정하여, 함수율(질량%)=100×(a-b)/c에 의해 산출된다.
또한, 중공사막 다발의 상태에서 측정하는 경우에는, 건조하기 전의 중공사막 다발의 질량(d), 절건 상태의 중공사막 다발의 질량(e)을 측정하여, 함수율(질량%)=100×(d-e)/e에 의해 산출된다. 어느 경우에도 측정값은 소수점 둘째자리를 사사오입한 값을 사용한다.
중공사막을 건조시키는 방법으로서는 중공사막 모듈 내에 압축 공기 등의 기체를 유입시켜서 건조시키는 방법, 마이크로파를 조사해서 건조시키는 방법이나, 감압 건조 등의 방법을 들 수 있다.
혈액적합성의 관점에서, 중공사막의 기능층 표면에 에스테르기가 존재하는 것이 바람직하다. 중공사막의 기능층 표면에 에스테르기가 존재함으로써, 단백질이나 혈소판의 부착이 억제된다. 상세한 기구에 대해서는 불분명하지만, 에스테르기의 친수성이 적당하고, 기능층 표면의 물의 상태와 단백질 주위의 물의 상태가 거의 같아짐으로써, 단백질의 비특이적인 흡착을 억제할 수 있다고 생각된다.
에스테르기를 기능층 표면에 도입하는 방법으로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 상술한 세정액이나 심액에 첨가하는 고분자로서 친수성 유닛 및 소수성 유닛을 함유하고, 또한 에스테르기를 함유하는 고분자를 사용하면 비교적 간편하게 행할 수 있으므로 바람직하다. 또한, 발명자들은 에스테르기는 방사선 조사에 의해 라디칼을 비교적 발생시키기 쉽고, 함수율이 낮은 조건 하에서도 라디칼 반응에 의해 막에 고정화 가능한 것을 발견했다. 특히, 친수성 유닛 및 소수성 유닛을 함유하고, 또한 에스테르기를 함유하는 고분자를 세정액에 첨가하여 상기한 바와 같이 세정 공정을 행하는 방법이 바람직하다. 이것에 의해, 중공사막의 표면뿐만 아니라 중공사막의 내부에 있어서도 친수성 고분자가 친수성 유닛 및 소수성 유닛을 함유하고, 또한 에스테르기를 함유하는 고분자에 의해 치환된다. 즉, 중공사막의 내부에 있어서도 친수성 고분자의 함유량이 저감됨과 아울러, 에스테르기를 갖는 고분자가 함유되게 된다. 이것에 의해, 친수성 고분자가 가교 또는 겔화하고 있지 않은 상태라도, 친수성 고분자의 용출을 억제 가능한 것을 발견했다.
중공사막 표면의 에스테르기의 양은 X선 전자 분광법(XPS)을 이용하여 중공사막 표면의 에스테르기 유래의 탄소량을 측정함으로써 구할 수 있다. 단백질이나 혈소판의 부착을 억제하는 효과를 발휘하기 위해서 X선 전자 분광법(XPS)으로 측정했을 때, 해당 기능층 표면에 있어서의 탄소 유래의 전체 피크 면적을 100(원자수%)이라고 했을 때에, 에스테르기 유래의 탄소 피크의 면적 백분율이 바람직하게는 1(원자수%) 이상, 보다 바람직하게는 1.2(원자수%) 이상, 더 바람직하게는 1.5(원자수%) 이상이다. 한편, 에스테르기의 양이 지나치게 많으면 막의 성능 저하가 보이는 경우가 있으므로, 에스테르기 유래의 탄소 피크 면적 백분율은 바람직하게는 10(원자수%) 이하이며, 5(원자수%) 이하가 보다 바람직하다.
중공사막 표면의 에스테르기 유래의 탄소량을 X선 전자 분광법(XPS)에 의해 구하는 것에 있어서, 측정각으로서는 90°에서 측정한 값을 사용한다. 측정각 90°에서 측정했을 경우, 표면으로부터의 깊이가 약 10㎚까지의 영역이 검출된다. 또한, 중공사막의 다른 3개소에 대해서 측정을 행하고, 그 3개소의 값의 평균값을 사용한다. 에스테르기(COO) 유래의 탄소의 피크는 C1s의 CH나 C-C 유래의 메인 피크로부터 +4.0~4.2eV에 나타나는 피크를 피크 분할함으로써 구할 수 있다. 탄소 유래의 전체 피크 면적에 대한 에스테르기 유래의 피크 면적의 비율을 산출함으로써, 에스테르기 유래의 탄소량(원자수%)이 구해진다. 보다 구체적으로는, C1s의 피크는 주로 CHx, C-C, C=C, C-S 유래의 성분, 주로 C-O, C-N 유래의 성분, π-π＊새틀라이트 유래의 성분, C=O 유래의 성분, COO 유래의 성분의 5개의 성분으로 구성된다. 이상의 5개의 성분에 피크 분할을 행한다. COO 유래의 성분은 CHx나 C-C의 메인 피크(285eV 부근)로부터 +4.0~4.2eV에 나타나는 피크이다. 이 각 성분의 피크 면적비는 소수점 둘째자리 째를 사사오입하여 산출한다. 피크 분할의 결과, 피크 면적 백분율이 0.4% 이하이면 검출 한계 이하로 했다.
기능층 표면으로부터 깊이 방향으로는 수 ㎛의 범위에 있어서의 에스테르기를 함유하는 고분자의 양에 대해서는, 전반사 적외 분광법(ATR)으로 측정할 수 있다. ATR의 측정 방법으로서는 1개소에 있어서의 측정 범위를 3㎛×3㎛, 적산 횟수는 30회 이상으로 하고, 해당 개소에 있어서의 적외 흡수 스펙트럼을 25점 측정한다. 개개의 적외 흡수 스펙트럼으로부터 하기 방법에 의해 (ACOO)/(ACC)를 구하고, 25점의 평균값을 구한다. 즉, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서 1711~1759㎝-1에서 기준선을 긋고, 그 기준선과 스펙트럼의 정부분으로 둘러싸인 부분을 에스테르기 유래의 피크 면적(ACOO)으로 한다. 마찬가지로 1549~1620㎝-1에서 기준선을 긋고, 그 기준선과 스펙트럼의 정의 부분으로 둘러싸인 부분을 폴리술폰 유래 벤젠환 C=C 유래의 피크 면적(ACC)으로 해서 양자의 비 (ACOO)/(ACC)를 산출한다. 이러한 25점 측정 평균값의 산출을, 1개의 중공사막에 대해서 길이 방향에 있어서의 양단면 근방 및 중앙부 부근의 다른 3개소에서 모듈 1개당 3개의 중공사막에 대해서 행하고, 3×3=9점에 대한 평균값을 (ACOO)/(ACC)의 평균값으로 한다. 이 (ACOO)/(ACC)가 평균값 0.02 이상이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.03 이상이며, 더욱 바람직하게는 0.05 이상이다. 한편, 에스테르기의 비율이 지나치게 많으면 표면의 소수성이 강해져서 혈액적합성이 저하할 우려가 있기 때문에, 평균값은 0.5 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.3 이하, 0.15 이하가 더욱 바람직하다.
본 발명의 중공사막 모듈의 제조 방법은 소수성 고분자로 이루어지는 기재에 소수성 유닛을 갖지 않는 친수성 고분자를 배합해서 중공사막을 제조하는 공정과,
친수성 유닛 및 소수성 유닛을 함유하고, 또한 에스테르기를 함유하는 고분자를 0.002질량% 이상 0.05질량% 이하 포함하는 세정액으로 상기 중공사막을 세정하는 공정과,
상기 중공사막을 모듈 케이스에 내장시키고, 상기 중공사막 주변의 분위기의 산소 농도가 0~1%, 또한 상기 중공사막의 질량에 대한 함수율이 0~25질량%의 조건 하에서 상기 중공사막에 방사선을 조사하는 공정을 포함한다.
우선, 중공사막의 제조 방법에 대하여 설명한다. 중공사막은 분리 성능에 기여하는 기능층과 막의 기계적 강도에 기여하는 지지층으로 이루어지는 비대칭 구조의 막이, 투수성 및 분리 성능의 면에서 바람직하다.
이와 같은 중공사막은 이중관 구금의 슬릿부로부터 소수성 고분자, 그 양용매 및 빈용매를 포함하는 제막 원액을 토출하고, 동시에 원관부로부터 심액을 토출하여, 토출된 제막 원액을 건식부를 통과시킨 후에 응고욕에서 응고시킴으로써 제조하는 것이 바람직하다.
여기에서, 양용매란 제막 원액에 있어서 폴리술폰계 고분자를 용해하는 용매이다. 특별히 한정은 하지 않지만, 용해성으로부터 N,N-디메틸아세트아미드나 N-메틸피롤리돈이 바람직하게 사용된다. 한편, 빈용매란 제막 원액에 있어서 폴리술폰계 고분자를 용해하지 않는 용매이다. 특별히 한정은 하지 않지만, 물이 바람직하게 사용된다.
제막 원액 중의 폴리술폰계 고분자의 농도를 높게 함으로써, 중공사막의 기계적 강도를 높일 수 있다. 한편, 폴리술폰계 고분자의 농도가 지나치게 높으면, 용해성의 저하나 제막 원액의 점도 증가에 의한 토출 불량 등이 발생할 수 있다. 또한, 제막 원액 중의 폴리술폰계 고분자의 농도에 의해, 얻어지는 중공사막의 투수성 및 분획 분자량을 조정할 수 있다. 폴리술폰계 고분자의 농도를 지나치게 높게 하면, 중공사막 내표면에 있어서의 동 고분자의 밀도가 올라가기 때문에 투수성 및 분획 분자량은 저하한다. 이상의 점으로부터, 제막 원액 중의 폴리술폰계 고분자의 농도는 24질량% 이하가 바람직하고, 한편으로 하한으로서는 12질량% 이상이 바람직하다.
중공사막을 제막할 때에는 조공제로서, 및 제막 원액의 점도 조정을 행하기 위해서 친수성 고분자를 배합하는 것이 필요하다. 특별히 한정되는 것은 아니지만, 친수성 고분자는 예로서 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리프로필렌글리콜 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 폴리술폰계 고분자와의 상용성이나 안전성의 관점에서 폴리비닐피롤리돈이 바람직하게 사용된다.
그러나, 이와 같이 제막 원액에 첨가된 친수성 고분자, 특히 저분자량의 친수성 고분자가 방사선 조사 후의 용출물의 원인이 될 경우가 많다. 그 원인으로서는, 예를 들면 폴리술폰계 고분자로서 폴리술폰, 친수성 고분자로서 폴리비닐피롤리돈을 사용한 제막 원액의 경우, 폴리술폰과 폴리비닐피롤리돈의 흡착평형정수가 낮기 때문에 용출되는 것으로 생각된다. 또한, 후술하는 바와 같이 방사선 조사시의 함수율이 낮은 경우에서는 방사선 조사에 의한 가교 반응이 일어나기 어렵기 때문에, 친수성 고분자가 보다 용출되기 쉽다고 생각된다. 그 때문에, 상술한 바와 같은 세정 방법으로 중공사막을 세정함으로써 용출물을 저감하는 것이 효과적이다.
제막 원액 중에 배합된 친수성 고분자는 조공제로서 기능하여, 얻어지는 중공사막의 투수성이나 친수성을 향상시키는 효과를 기대할 수 있다. 또한, 친수성 고분자의 배합에 의하여 제막 원액의 점도의 조정을 행하는 것이 가능하고, 막의 강도 저하의 요인이 되는 매크로 보이드의 생성을 억제하는 것이 가능하다. 단, 제막 원액 중의 친수성 고분자의 배합량이 지나치게 많으면, 제막 원액의 점도 증가에 의한 용해성의 저하나 토출 불량이 일어날 경우가 있다. 또한, 중공사막 중에 다량의 친수성 고분자가 잔존함으로써, 투과 저항의 증대에 의한 투수성의 저하 등이 일어날 우려가 있다. 상기 친수성 고분자의 제막 원액에 대한 최적인 첨가량은 그 종류나 원하는 성능에 따라 다르지만, 제막 원액 전체에 대하여 1질량% 이상이 바람직하고, 한편 15질량% 이하가 바람직하다. 제막 원액에 첨가되는 친수성 고분자로서는 특별히 한정은 하지 않지만, 폴리술폰계 고분자와의 상용성이 높기 때문에 폴리비닐피롤리돈이 바람직하게 사용된다. 친수성 고분자는 1종을 단독으로 사용해도 좋고, 2종 이상을 혼합해서 사용해도 좋다.
또한, 중공사막의 투수성을 향상시키기 위해서는, 비교적 저분자량의 친수성 고분자를 사용하면 조공 작용이 강해지기 때문에 바람직하다. 저분자량의 친수성 고분자를 사용했을 경우 중공사막으로부터의 용출이 일어나기 쉬워지지만, 본 발명에 의하면 이러한 용출을 저감하는 것이 가능하다.
제막 원액을 얻기 위해서 폴리술폰계 고분자를 용해할 때는 고온에서 용해하는 것이 용해성 향상을 위해서 바람직하지만, 열에 의한 고분자의 변성이나 용매의 증발에 의한 조성 변화의 염려가 있다. 그 때문에, 용해 온도는 30℃ 이상 120℃ 이하가 바람직하다. 단, 폴리술폰계 고분자 및 첨가제의 종류에 따라 이들 최적 범위는 다를 경우가 있다.
중공사 제막시에 사용하는 심액은 폴리술폰계 고분자에 대한 양용매와 빈용매의 혼합액이 바람직하고, 그 비율에 의해 중공사막의 투수성 및 분획 분자량을 조정할 수 있다. 빈용매로서는 특별히 한정하지 않지만, 물이 바람직하게 사용된다. 양용매로서는 특별히 한정하지 않지만, N,N-디메틸아세트아미드가 바람직하게 사용된다.
제막 원액과 심액이 접촉함으로써, 빈용매의 작용에 의해 제막 원액의 상분리가 유기되어 응고가 진행된다. 심액에 있어서의 빈용매 비율을 지나치게 높게 하면, 막의 투수성 및 분획 분자량이 저하한다. 한편, 빈용매 비율이 지나치게 낮으면, 액체인 상태로 적하되게 되기 때문에 중공사막을 얻는 것이 불가능할 경우가 있다. 심액에 있어서의 적정한 양자의 비율은 양용매와 빈용매의 종류에 따라 다르지만, 빈용매가 심액 중 10질량% 이상인 것이 바람직하고, 한편 80질량% 이하인 것이 바람직하다. 심액 중의 양용매의 농도는 40질량% 이상이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 50질량% 이상이며, 한편 90질량% 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 80질량% 이하, 더욱 바람직하게는 70% 이하이다. 상술했지만, 심액에 친수성 유닛 및 소수성 유닛을 함유하는 고분자를 첨가해도 좋다.
토출시의 이중관 구금의 온도는 제막 원액의 점도 및 상분리 거동 및 심액의 제막 원액에 대한 확산 속도에 영향을 줄 수 있다. 일반적으로, 이중관 구금의 온도가 높을수록 얻어지는 중공사막의 투수성과 분획 분자량은 커진다. 단, 이중관 구금의 온도가 지나치게 높으면, 제막 원액의 점도의 저하나 응고성의 저하에 의해 토출이 불안정해지기 때문에 방사성이 저하한다. 한편, 이중관 구금의 온도가 낮으면, 결로에 의해 이중관 구금에 수분이 부착될 경우가 있다. 그 때문에, 이중관 구금의 온도는 20℃ 이상이 바람직하고, 한편 90℃ 이하가 바람직하다.
제막 원액은 이중관 구금으로부터 토출된 후, 건식부를 통과하여 응고욕에 침지되어 응고된다. 건식부에서는 제막 원액의 외표면이 공기와 접촉함으로써 공기 중의 수분을 도입하고, 이것이 빈용매가 되기 때문에 제막 원액의 상분리가 진행된다. 그 때문에, 건식부의 노점을 제어함으로써, 얻어지는 중공사막 외표면의 개공률을 조정할 수 있다. 건식부의 노점이 낮으면 상분리가 충분히 진행되지 않을 경우가 있어 외표면의 개공률이 저하하고, 중공사막의 마찰이 커져서 방사성이 악화될 수 있다. 한편, 건식부의 노점이 지나치게 높으면, 외표면이 응고되기 때문에 개공률이 저하할 경우가 있다. 건식부의 노점은 60℃ 이하가 바람직하고, 한편 10℃ 이상이 바람직하다.
건식 길이가 지나치게 짧으면 제막 원액의 상분리가 충분히 진행되기 전에 응고되어버려, 투수 성능이나 분획 성능이 저하한다. 건식 길이는 50㎜ 이상이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 100㎜ 이상이다. 한편, 건식 길이가 지나치게 길면 실 흔들림 등에 의해 방사 안정성이 저하될 수 있기 때문에, 600㎜ 이하가 바람직하다.
응고욕은 폴리술폰계 고분자에 대한 빈용매를 주성분으로 하고 있고, 필요에 따라서 양용매가 첨가된다. 빈용매로서는 물이 바람직하게 사용된다. 제막 원액이 응고욕에 들어가면, 응고욕 중의 다량의 빈용매에 의해 제막 원액은 응고되어 막 구조가 고정화된다. 응고욕의 온도를 높게 할수록 응고가 억제되기 때문에, 투수성과 분획 분자량은 커진다.
응고욕에서 응고시킴으로써 얻어진 중공사막은 용매나 원액으로부터 유래되는 잉여의 친수성 고분자를 포함하고 있기 때문에, 친수성 고분자의 용출량을 저감하기 위해서 상기한 바와 같이 해서 세정을 행하는 것이 바람직하다. 제막시의 세정이 불충분하면 중공사막 모듈을 사용하기 전에 행하는 세정이 번잡해지고, 또한 용출물의 처리액에 대한 유입이 문제가 될 수 있다.
중공사막의 막 두께는 얇아질수록 경막물질이동계수를 저감할 수 있기 때문에, 중공사막의 물질 제거 성능은 향상한다. 한편으로, 막 두께가 지나치게 얇으면 실의 끊어짐이나 건조 찌부러짐이 발생하기 쉬워 제조상 문제가 될 가능성이 있다. 중공사막의 찌부러지기 쉬움은 중공사막의 막 두께 및 내경과 상관이 있다. 그 때문에, 중공사막의 막 두께는 20㎛ 이상이 바람직하고, 또한 25㎛ 이상이 바람직하다. 한편, 50㎛ 이하, 45㎛ 이하가 더 바람직하다. 중공사막의 내경은 80㎛ 이상이 바람직하고, 보다 바람직하게는 100㎛ 이상, 더욱 바람직하게는 120㎛ 이상이며, 한편 250㎛ 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 200㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 160㎛ 이하이다.
상기 중공사막 내경이란, 랜덤으로 선별한 16개의 중공사막의 막 두께를, 예를 들면 마이크로와쳐의 1000배 렌즈(VH-Z100; 가부시키가이샤 KEYENCE 등)로 각각 측정해서 평균값(a)을 구하고, 이하의 식으로부터 산출한 값을 말한다. 또한, 중공사막 외경이란, 랜덤으로 선별한 16개의 중공사막의 외경을 레이저 변위계(예를 들면, LS5040T; 가부시키가이샤 KEYENCE)로 각각 측정해서 구한 평균값을 말한다.
중공사막 내경(㎛)=중공사막 외경-2×막 두께.
이렇게 하여 얻어진 중공사막을 케이스에 내장해서 중공사막 모듈을 얻는다. 중공사막을 케이스에 내장하는 방법으로서는 특별히 한정되지 않지만, 일례를 나타내면 다음과 같다. 우선, 중공사막을 필요한 길이로 절단하여 필요 개수를 묶은 후, 통 형상의 케이스에 넣는다. 그 후, 양단에 임시 캡을 씌우고, 중공사막 양단부에 포팅제를 넣는다. 이때, 원심기로 모듈을 회전시키면서 포팅제를 넣는 방법은 포팅제가 균일하게 충전될 수 있기 때문에 바람직한 방법이다. 포팅제가 고화한 후, 중공사막의 양단이 개구되도록 양단부를 절단한다. 케이스의 양단에 헤더를 부착하고, 헤더 및 케이스의 노즐 부분에 마개를 함으로써 중공사막 모듈을 얻는다.
인공 신장 등의 혈액 정화용의 중공사막 모듈은 멸균하는 것이 필요해서, 잔류 독성의 적음이나 간편함의 점에서 방사선 멸균법이 많이 사용되고 있다. 사용하는 방사선으로서는 α선, β선, γ선, X선, 자외선, 전자선 등이 사용된다. 그 중에서도 잔류 독성의 적음이나 간편함의 점에서 γ선 또는 전자선이 바람직하게 사용된다. 또한, 중공사 내표면에 도입된 친수성 유닛 및 소수성 유닛을 함유하는 고분자는 방사선의 조사에 의해 막 소재와 가교함으로써 고정화할 수 있고, 용출물의 저감으로도 연결되기 때문에 방사선을 조사하는 것이 바람직하다. 방사선의 조사선량이 낮으면 멸균 효과가 낮아지는 한편, 조사선량이 높으면 친수성 유닛 및 소수성 유닛을 함유하는 고분자나 막 소재 등의 분해가 일어나서 혈액적합성이 저하된다. 그 때문에, 조사선량은 15kGy 이상이 바람직하고, 100kGy 이하가 바람직하다.
방사선에 의한 폴리술폰계 고분자와 친수성 고분자의 가교 및 겔화를 억제하기 위해서, 중공사막의 함수율이 낮은 상태에서 방사선을 조사하는 것이 바람직하다. 그 때문에, 방사선 조사시의 중공사막의 함수율은 25질량% 이하가 바람직하고, 10질량% 이하가 보다 바람직하며, 보다 바람직하게는 7질량% 이하, 더욱 바람직하게는 4질량% 이하, 특히 바람직하게는 2질량% 이하, 가장 바람직하게는 1질량% 이하이다.
방사선 조사시에 중공사막 주변의 산소 농도가 높은 경우 방사선의 조사에 의해 산소 라디칼이 발생하기 쉽고, 중공사막의 함수율이 낮은 상태에서는 막의 열화나 용출물의 증가를 초래할 우려가 있다. 방사선은 중공사막 주변의 분위기의 산소 농도가 1% 이하인 조건에서 조사되는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.5% 이하, 0.2% 이하가 더 바람직하고, 특히 바람직하게는 0.1% 이하이다. 산소 농도계 등을 사용함으로써 모듈 내부의 산소 농도를 측정하는 것이 가능하다.
중공사막 모듈 내의 산소 농도를 저하시키는 방법으로서는 중공사막 모듈 내에 불활성 가스를 유입시키는 방법이나, 탈산소제를 사용하는 방법을 들 수 있다. 그러나, 탈산소제를 사용하는 방법에서는 탈산소제의 비용이 들고, 또한 중공사막의 포장용기로서 산소투과성이 낮은 것을 사용해야 한다. 그 때문에, 불활성 가스를 충전하는 방법이 바람직하다. 불활성 가스를 유입한 후, 중공사막 모듈의 모든 주입구를 밀전하거나, 또는 불활성 가스를 유입한 산소투과성이 낮은 포장 주머니에 중공사막 모듈을 넣어서 밀봉함으로써 중공사막 주변의 분위기를 불활성 가스로 하여, 저산소 농도 상태로 할 수 있다.
또한, 중공사막 주변 및 포장용기 내의 습도가 지나치게 높은 경우, 결로나 저온 하에서의 동결의 원인이 되어 성능의 저하 등으로 연결될 우려가 있다. 그 때문에, 중공사막 주변 및 포장용기 내의 25℃에 있어서의 상대습도는 80%Rh 미만이 바람직하고, 보다 바람직하게는 60%Rh, 40Rh% 미만인 것이 더 바람직하다. 여기에서 말하는 상대습도란, 실온에 있어서의 수증기 분압(p)과 실온에 있어서의 포화수증기압(P)을 이용하여 상대습도(%Rh)=100×p/P의 식으로 나타내어진다.
중공사막의 투수성으로서는 100ml/hr/㎜Hg/㎡ 이상이 바람직하고, 보다 바람직하게는 200ml/hr/㎜Hg/㎡ 이상, 더욱 바람직하게는 300ml/hr/㎜Hg/㎡ 이상이다. 또한, 인공 신장 용도의 경우, 투수성이 지나치게 높으면 잔혈 등의 현상이 보이는 경우가 있으므로 2000ml/hr/㎜Hg/㎡ 이하가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 1500ml/hr/㎜Hg/㎡ 이하이다. 투수성능(UFR)은 하기 식에 의해 산출한다.
UFR(mL/hr/㎡/㎜Hg)=Qw/(P×T×A)
여기에서, Qw: 여과량(mL), T: 유출 시간(hr), P: 압력(㎜Hg), A: 중공사막의 내표면적(㎡).
중공사막 내표면의 혈액적합성은 중공사막에 부착되는 혈소판의 부착수에 의해 평가할 수 있다. 혈소판의 부착수가 많을 경우, 혈액의 응고로 이어지기 때문에 중공사막 내표면의 혈액적합성이 낮다고 말할 수 있다. 중공사막 내표면에 있어서의 혈소판의 부착수는, 인간 혈액과 접촉시킨 후의 중공사막 내표면을 주사형 전자 현미경으로 관찰함으로써 평가가 가능하다. 평가 조건의 상세는 실시예에서 후술한다. 배율 1500배로 시료의 내표면을 관찰했을 때, 1시야 4.3×103μ㎡에 부착되는 혈소판의 부착수는 20개 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 10개 이하, 더욱 바람직하게는 8개 이하, 특히 바람직하게는 4개 이하이다. 혈소판의 부착수는 다른 10시야를 관찰했을 때의 평균값에 소수점 첫째자리를 사사오입한 값을 사용한다.
실시예
(1) 불용 성분량의 측정
삼각 플라스크에 중공사막을 1g 채취하고, DMAc 40mL를 첨가하여 2시간 교반했다. 이어서, 2500rpm으로 원심분리를 행하여 불용 성분을 침전시켜서 상청액을 제거했다. 얻어진 불용 성분에 DMAc를 10mL 첨가하여 불용 성분을 세정하고, 원심분리를 행하여 상청을 제거하는 작업을 3회 반복했다. 최후에 상청을 제거한 후, 얻어진 불용 성분의 동결 건조를 행하였다. 불용 성분의 건조 질량을 측정하여, 건조 질량/1g(중공사막의 질량)×100의 값을 중공사막 전체 질량에 대한 불용 성분의 함유율(질량%)로 했다. 소수점 둘째자리를 사오입한 값을 사용했다.
(2) 용출물 시험
37℃로 가온한 초순수를 이용하여 중공사막 모듈의 중공사막 내표면측의 유로에 100mL/min으로 7분간 통액하고, 이어서 중공사막 외표면측의 유로에 500mL/min으로 5분간 통액하고, 다시 중공사막 내표면 유로에 100mL/min으로 3분 통액을 행함으로써 중공사막의 세정을 실시했다. 그 후, 중공사막 내표면측에 37℃로 가온한 4L의 초순수를 200mL/min으로 4시간 순환시키면서 통액했다. 4시간 순환 후의 물을 채취하여 샘플 용액을 얻었다. 얻어진 샘플 용액은 희박하기 때문에 동결 건조를 행하여 100배로 농축한 후, 겔 여과 크로마토그래피 측정에 제공했다. 겔 여과 크로마토그래피는 하기 조건에서 측정을 실시했다.
컬럼: TS㎏el GMPWXL(토소사제)
용매: 0.1㏖/L 질산 리튬, 물/메탄올: 50vol/50vol
유속: 0.5mL/min
컬럼 온도: 40℃
검출기: 시차 굴절계 RI-8010(토소사제).
우선, 폴리비닐피롤리돈(ISP사제 K90)을 농도를 변경해서 용해한 수종류의 수용액을 표준 시료로 해서 겔 여과 크로마토그래피를 이용하여 측정했다. 표준 시료의 폴리비닐피롤리돈의 피크 면적과 조제한 농도의 관계의 검량선을 작성했다. 이어서, 상기 샘플 용액을 측정해서 얻어진 모든 피크의 면적의 합계값과 상기 검량선으로부터 샘플 용액 중의 용출물의 농도를 산출했다.
계속해서, 4시간 순환 후의 4L의 초순수 중에 함유하는 친수성 고분자량을 하기 식에 의해 산출했다. 이때, 순수 1L를 1㎏으로 근사해서 계산을 행하였다. 계산값은 소수점 둘째자리를 사사오입한 값을 사용했다.
4L 중의 친수성 고분자량(㎎)=측정 샘플 중의 친수성 고분자 농도(ppm)×4(㎏)/100
이렇게 하여 구한 4시간 순환 후의 물 4L 중의 친수성 고분자량(㎎)을, 측정한 중공사막 모듈에 충전된 중공사막의 내표면 면적의 합계값(㎡)으로 나눈 값을, 본 발명에 있어서의 용출물 양(㎎/㎡)으로 했다. 계산값은 소수점 둘째자리를 사사오입한 값을 사용한다.
용출물 양(㎎/㎡)=4L 중의 친수성 고분자량(㎎)/중공사막의 내표면 면적의 합계값(㎡)
중공사막의 내표면 면적의 합계값(㎡)=π×중공사막 내경(m)×유효 길이(m)×실 개수(개)
여기에서, 유효 길이란 중공사막 모듈에 충전된 중공사막에 있어서 포팅재가 부착되어 있지 않은 부분을 말한다.
(3) 중공사 표면의 유연층 측정
중공사막을 한쪽 날로 반원통 형상으로 비스듬히 베어, 내표면을 원자간력 현미경(AFM)을 이용하여 측정했다. 측정 샘플은 초순수로 린스하고, 실온, 0.5Torr에서 10시간 건조시킨 후, 측정에 제공했다.
중공사막을 시료대에 부착한 후, 물방울을 떨어뜨려서 막을 적셔서 함수율이 65질량% 이상인 습윤 상태로 했다. 그 상태에서, 콘택트 모드로 포스 커브 측정을 행하였다. 또한, 측정 중에 시료 표면이 건조하지 않도록 주의했다. 세로축을 캔틸레버에 가해지는 힘, 가로축을 캔틸레버의 변위량으로 한 포스 커브의 예를 도 2에 나타낸다. 측정 결과에 있어서, 중공사막의 표면에 유연층이 있는 경우에는 캔틸레버가 중공사막의 표면에 접촉한 후, 포스 커브로 만곡한 비선형의 영역(22)이 확인된다. 해당 비선형 영역을 지난 후, 캔틸레버의 변위량과 캔틸레버에 가해지는 힘 사이에 선형적인 직선의 상관이 얻어지는 영역(23)이 나타난다. 유연층의 두께(24)는 상기 캔틸레버가 기능층 표면에 접촉하기 전에 포스 커브가 x축에 평행으로 추이한 영역(21)의 선에 대해서 그은 연장선 상에 있어서, 캔틸레버가 기능층 표면에 접촉해서 나타난 비선형의 영역(22)의 시점으로부터 상기 연장선과 상기 선형적인 영역(23)의 교점까지의 거리로 한다. 측정은 임의로 선정한 복수개의 중공사막에 대해서 임의로 선택한 20개소에서 행하여 평균값을 채용했다. 또한, 평균값은 소수점 첫째자리를 사사오입한 것을 채용했다.
AFM 관찰 조건으로서 장치에 주사형 프로브 현미경 SPM 9500-J3(SHIMADZU, Kyoto, Japan), 관찰 모드는 콘택트 모드, 프로브는 NP-S(120㎜, wide)(Nihon VEECO KK, Tokyo, Japan), 스캔 범위는 5㎛ｘ5㎛, 스캔 속도는 1㎐의 조건에서 행하였다.
(4) 중공사막의 함수율 측정
작성한 중공사막 모듈의 질량을 측정하고, 중공사막 모듈 질량(a)으로 했다. 이 중공사막 모듈을 50℃로 설정한 감압 건조기에 넣고, 0.5Torr에서 12시간 건조시킨 후 측정한 질량을, 절건 상태의 중공사막 모듈 질량(b)으로 했다. 또한, 마찬가지로 작성한 다른 모듈을 해체해서 중공사막을 인출하여, 50℃, 0.5Torr에서 12시간 감압 건조시킨 후 측정한 질량을 절건시의 중공사막의 질량(c)으로 했다. 중공사막의 함수율은 하기 식으로부터 산출하고, 측정값은 소수점 둘째자리를 사사오입한 값을 사용한다.
함수율(질량%)=100×(a-b)/c
여기에서, a: 중공사막 모듈 질량(g), b: 절건 후 중공사막 모듈 질량(g), c: 절건시의 중공사막 질량(g).
(5) 현미 ATR법
중공사막을 한쪽 날로 반원통 형상으로 비스듬히 베어 초순수로 린스한 후, 실온, 0.5Torr에서 10시간 건조시켜 표면 측정용의 시료로 했다. 이 건조 중공사막의 각 표면을 JASCO사제 IRT-3000을 사용해서 현미 ATR법에 의해 측정했다. 측정은 시야(애퍼쳐)를 100㎛×100㎛로 하고, 1개소에 있어서의 측정 범위는 3㎛×3㎛에서 적산 회수를 30회, 종횡 각 5점의 계 25점 측정했다. 얻어진 스펙트럼의 파장 1549~1620㎝-1에서 기준선을 긋고, 그 기준선과 스펙트럼의 정의 부분으로 둘러싸인 부분을 폴리술폰 유래 벤젠환 C=C 유래의 피크 면적을 (ACC)로 했다. 마찬가지로 1711~1759㎝-1에서 기준선을 긋고, 그 기준선과 스펙트럼의 정부분으로 둘러싸인 부분을 에스테르기 유래의 피크 면적을 (ACOO)으로 해서 (ACOO)/(ACC)를 구하고, 25점의 평균값을 구했다.
이러한 25점의 측정 평균값의 산출을 동일 중공사에 있어서의 길이 방향에 있어서의 양단면 근방 및 중앙부 부근의 다른 3개소에서, 모듈 1개당 3개의 중공사막에 대해서 측정을 행하고, 3×3=9점에 대한 평균값을 (ACOO)/(ACC)의 평균값으로 해서 소수점 셋째자리를 사사오입한 값을 사용했다.
(6) 친수성 고분자 등의 폴리술폰에 대한 흡착평형정수 측정
GE 헬스케어 바이오 사이언스 가부시키가이샤제의 Au 센서칩을 스핀코터에 고정시킨 후, 폴리술폰(아모코사 Udel(등록상표)-P3500)의 0.1질량% 클로로벤젠 용액을 파스퇴르피펫으로 1, 2방울 적하시켰다. 그 직후에 3000rpm으로 1분간 회전 건조시킴으로써, 폴리술폰계 고분자가 표면에 박층화한 Au 센서칩을 작성했다. 이 센서칩을 GE 헬스케어 바이오 사이언스 가부시키가이샤제 BIACORE(등록상표) 3000에 삽입하고 2000초간 센서칩을 수세정한 후, 이하의 조작을 10, 100, 250, 500, 1000ppm 각 농도의 친수성 고분자 등의 수용액에서 반복했다.
1. 친수성 고분자 수용액을 750㎕ 흐르게 해서 박층화한 폴리술폰 표면에 흡착시켰다.
2. 2000초간 수세정을 행하였다.
3. 0.025질량% 트리톤을 750㎕ 흐르게 해서 1.에서 흡착시킨 친수성 고분자를 박리시켰다.
4. 2000초간 수세정을 행하였다.
폴리술폰계 고분자 표면에 대한 흡착량은 센서칩 삽입 직후에 2000초간 수세정한 후의 값을 0으로 해서, 각 조작 2.가 종료된 시점에서의 차의 값으로 했다. 또한, 조작 4.가 종료된 시점에서 센서칩 삽입 직후 수세정을 행한 후의 값보다 높아진 경우에는, 0.025질량% 트리톤에 의해 친수성 고분자가 완전히 박리되지 않았다고 간주하여 그 증분은 흡착량에 가산했다. 이상의 조작을 상기 각 농도(에 있어서 반복, 상기에 의해 얻어진 흡착 등온선(가로축이 친수성 고분자의 농도, 세로축이 흡착량)으로부터 고분자와 그 흡착 표면에 있어서의 일반적인 용액 흡착 모델(프로인틀리히식 근사)(식 1)을 사용하여 최소 제곱법에 의해 적용시켜서 상기 흡착평형정수를 산출하고, 소수점 첫째자리를 사사오입한 값을 사용한다.
Q=KCn （식 1)
(Q: 단위면적당 흡착량, K: 흡착 결합 정수, n: 프로인틀리히 정수).
(7) 인간 혈소판 부착 시험 방법
18㎜φ의 폴리스티렌제의 원형판에 양면 테이프를 부착하고, 거기에 중공사막을 고정했다. 부착한 중공사막을 한쪽 날로 반원통 형상으로 비스듬히 베어 중공사막의 내표면을 노출시켰다. 중공사막 내표면에 오염, 흠집, 접은 자국 등이 존재하면 그 부분에 혈소판이 부착되기 때문에, 올바른 평가를 할 수 없는 경우가 있으므로 주의를 요한다. 통 형상으로 자른 Falcon(등록상표) 튜브(18㎜φ, No. 2051)에 상기 원형판을, 중공사막을 부착한 면이 원통의 내부에 오도록 부착하여 파라 필름으로 간극을 메웠다. 이 원통관 내를 생리식염수로 세정 후, 생리식염수로 채웠다. 인간의 정맥혈을 채혈 후, 즉시 헤파린을 농도 50U/mL가 되도록 첨가했다. 상기 원통관 내의 생리식염수를 폐기 후, 상기 혈액을 채혈 후 30분 이내에 상기 원통관 내에 1.0mL 첨가하여 37℃에서 1시간 진탕시켰다. 그 후, 중공사막을 10mL의 생리식염수로 세정하고, 2.5% 글루타르알데히드 생리식염수를 첨가하고 정치하여 중공사막에 부착된 혈액 성분을 중공사막에 고정화시켰다. 1시간 이상 경과 후, 20mL의 증류수로 세정했다. 세정한 중공사막을 상온, 0.5Torr에서 10시간 감압 건조했다. 이 중공사막을 주사형 전자 현미경의 시료대에 양면 테이프로 부착했다. 그 후, 스퍼터링에 의해 Pt-Pd의 박막을 중공사 표면에 형성시켜서 측정 시료로 했다. 이 중공사막 내표면을 필드 에미션형 주사형 전자 현미경(히타치사제 S-800)을 사용하여 배율 1500배로 관찰하고, 1시야 중(4.3×103μ㎡)의 부착된 혈소판수를 셌다. 중공사 길이 방향에 있어서의 중앙 부근에서, 다른 10시야에서의 부착된 혈소판수의 평균값을 혈소판 부착수(개/4.3×103μ㎡)로 했다. 값은 소수점 첫째자리를 사사오입한 값을 사용했다. 1시야에서 50개/4.3×103μ㎡를 초과한 경우에는, 50개로 해서 카운트했다. 중공사의 길이 방향에 있어서의 끝의 부분은 혈액 고임이 발생하기 쉽기 때문에, 혈소판 부착수의 계측 대상으로부터 제외했다.
(8) 알부민 체가름 계수의 경시 변화 측정
도 3에, 알부민 체가름 계수의 경시 변화 측정 장치를 나타내는 모식도를 나타낸다. 투석 장치로서는 도레이 메디칼사제 TR3000S를 사용했다. TR3000S는 도 3에 있어서 Bi 펌프(34), F 펌프(35) 및 투석 장치(32)에 해당하는 요소를 포함한다. 각 회로에는 액체 중의 기포를 제거하기 위한 챔버(Do 회로 챔버(44), Di 회로 챔버(45), Bi 회로 챔버(46), Bo 회로 챔버(47))를 구비하고 있다. 또한, Bi 회로 챔버의 액면과 Di 회로 챔버의 액면, 및 Bo 회로 챔버의 상부, Do 회로 챔버의 상부를 기준선(31)용으로 같은 높이로 해서 압력차가 발생하지 않도록 했다.
시트르산 나트륨을 첨가한 소 혈액을 적혈구 용적률 30%, 총 단백질 농도 6.5g/dL, 37℃가 되도록 조제하여 순환용 비커(37)에 넣고, 그 순환용 비커(37)를 도 3에 나타내는 바와 같이 온수조(43) 중에 세팅했다.
중공사막 모듈(33)의 처리액 주입구와 순환용 비커(37)를 Bi 펌프(34)를 통해서 Bi 회로(38)로 결합했다. 중공사막 모듈(33)의 처리액 배출구와 순환용 비커(37)를 Bo 회로(39)로 결합했다. 투석 장치(32)의 투석액 출구와 중공사막 모듈(33)의 처리액 주입구를 Di 회로(40)로 결합했다. 투석 장치(32)의 투석액 입구와 중공사막 모듈(33)의 처리액 배출구를 Do 회로(41)로 결합했다.
투석 장치(32)에 투석액(킨더리액 AF2호 후소야쿠힌코교가부시키가이샤제) A액 및 B액을 세팅했다. 투석액 농도를 13~15mS/㎝, 온도를 34℃ 이상, 투석액 유량을 500mL/min으로 설정했다.
Bi 회로(38)의 입구부를 생리식염수를 넣은 비커에 넣고, Bi 펌프(34)의 설정 유량을 200mL/min으로 해서 펌프를 스타트하여 5분간 중공사막 모듈을 세정했다.
이어서, Bi 회로(38)의 입구부를 상기에서 조제한 소 혈액 2L(37℃)가 든 순환용 비커(37)에 넣고, Bi 펌프(34)의 설정 유량을 200mL/min으로 해서 펌프를 스타트했다. Bo 회로(39)의 출구부로부터 배출되는 액체를 90초간 분, 폐기용 용기(36)에 폐기한 후, 즉시 Bo 회로(39)의 출구부 및 Do 회로(41)의 출구부를 순환용 비커(37)에 넣어서 순환 상태로 했다. 그 후, F 펌프(35)의 제수 속도를 10mL/ (min·㎡)로 설정하고, ECUM 모드로 스타트했다. 중공사막 모듈(33)의 처리액 배출구로부터는, 중공사막에 의해 여과된 혈액의 일부를 포함한 투석액이 배출된다. 배출된 투석액의 일부는 F 펌프(35)를 통해서 여과액 순환 회로(42)에 의해 순환용 비커로 되돌려져, 순환하고 있는 혈액이 농축되지 않도록 했다. 경시적으로 Bi 회로(38) 입구측, Bo 회로(39) 출구측 및 Do 회로(41) 출구측으로부터 각각 샘플링을 행하였다. Bi 회로(38) 및 Bo 회로(39)로부터 샘플링한 혈액은 3000rpm으로 10분간 원심분리를 행하고, 상청인 혈장을 알부민 측정용의 샘플로 했다. 알부민 농도의 측정은 A/G B 테스트와코(와코쥰야쿠사제)를 이용하여 실시했다. 경시 시간마다의 알부민 체가름 계수(Sc-Alb)를 하기 식에 의해 산출했다.
Sc-Alb(%)=2CDo/(CBi+CBo)×100
상기 식에 있어서, CDo는 Do 회로 출구측의 알부민 농도(g/mL), CBi는 Bi 회로 입구측의 알부민 농도(g/mL), CBo는 Bo 회로 출구측의 알부민 농도를 나타낸다(g/mL). 또한, 하기 식을 이용하여 순환 5분 후와 순환 240분 후의 알부민 체가름 계수의 값으로부터, 240분 경과 후의 알부민 체가름 계수의 유지율을 산출했다.
알부민 체가름 계수 유지율(%)=Sc-Alb(240분 후)/Sc-Alb(5분 후)×100.
(9) 과망간산 칼륨 수용액에 의한 용출물 양의 측정
측정 중공사막 모듈의 중공사 내측에 초기 세정액으로서 초순수를 유량 100mL/min으로 흐르게 하여, 중공사막 모듈이 물로 채워져서 유출된 최초의 25mL의 물을 샘플링했다. 이 샘플로부터 10mL를 인출하여, 2.0×10-3㏖/L의 과망간산 칼륨 수용액을 20mL, 10체적%의 황산을 1mL 및 비등석을 첨가하여 3분간 자비했다. 그 후, 실온까지 냉각하여 10질량% 요오드화칼륨 수용액 1mL를 첨가하고, 실온에서 잘 교반한 후 10분간 방치하여 1.0×10-2㏖/L 티오황산 나트륨 수용액으로 적정했다. 용액의 색이 담황색이 된 시점에서 1질량% 전분 수용액을 0.5mL 첨가하고, 실온에서 잘 교반했다. 그 후, 용액의 색이 투명해질 때까지 계속해서 티오황산 나트륨 수용액으로 적정을 행하였다. 중공사막 모듈을 통과하고 있지 않은 초순수에 대해서도, 측정 샘플과 마찬가지의 적정을 행하였다. 중공사막 모듈을 통과하고 있지 않은 초순수의 적정에 필요한 1.0×10-2㏖/L 티오황산 나트륨 수용액 양과 초기 세정액의 적정에 필요한 1.0×10-2㏖/L 티오황산 나트륨 수용액 양의 차를 용출물 양의 지표로 했다. 2회의 측정의 평균값을 산출하고, 소수점 셋째자리를 사사오입한 값을 사용했다.
(10) 상대습도의 측정
밀전한 중공사막 모듈 내에 온습도계(베이사라사제, 지시계 HM141, 프로브 HMP42)를 삽입하여 측정을 실시했다.
(11) 거품 빠짐성 평가
중공사막 모듈의 피처리액 주입구측을 하측, 피처리액 배출구측을 상측을 향한 상태에서, 유량 100mL/min으로 초순수를 5분간 중공사막 모듈에 통액했다. 이때, 중공사막 모듈에는 진동을 주지 않도록 했다. 그 후, 중공사막 모듈을 두드리면서 2분간 통액을 행하였다. 그 때에 중공사 내부로부터 발생하는 기포를 수상 치환법에 의해 유리병 내로 회수하고, 수중에서 뚜껑을 닫았다. 그 후, 유리병 주위의 물방울을 압축 공기 등으로 제거하고, 유리병 중량(x)의 측정을 행하였다. 또한, 별도 유리병 내를 만수로 한 상태에서의 중량(y)의 측정을 행하였다. 만수시의 유리병의 중량은 3회 측정을 행한 값의 평균값을 사용했다. 만수시의 유리병의 중량(y)과 기포 회수 후의 유리병의 중량(x)의 차로부터, 중공사 내부로부터 발생한 기포의 양을 구했다. 물의 비중은 1.0으로 했다. 값은 소수점 셋째자리를 사사오입한 값을 사용하고, 기포량이 0.15mL 미만인 경우 거품 빠짐성이 양호하고, 기포량이 0.15mL 이상의 경우, 거품 빠짐성이 나쁨이라고 했다.
발생한 기포량(mL)=y(g)-x(g).
[실시예 1]
폴리술폰(솔베이사제 "유델(등록상표)" P-3500) 16질량%, 폴리비닐피롤리돈(인터네셔널 스페셜 프로덕트사제(이하 ISP사로 약기함) K30) 4질량%, 폴리비닐피롤리돈(ISP사제 K90)을 2질량%, N,N-디메틸아세트아미드 77질량% 및 물 1질량%를 가열 용해하여 제막 원액으로 했다. N,N-디메틸아세트아미드 63질량% 및 물 37질량%의 용액을 심액으로 했다.
제막 원액 및 심액을 각각 온도 50℃의 방사 구금부로 이송하고, 환상 슬릿부의 외경 0.35㎜, 내경 0.25㎜의 오리피스형 이중관 구금의 외측의 관으로부터 제막 원액을 토출하고, 심액을 내측의 관으로부터 토출했다. 토출된 제막 원액을 건식 길이 350㎜, 온도 30℃, 노점 28℃의 드라이존 분위기를 통과시킨 후, 물 100%, 온도 40℃의 응고욕에 유도하여 응고하고, 또한 60~75℃에서 90초의 수세 공정, 130℃에서 2분의 건조 공정, 160℃의 크림프 공정을 거쳐서 중공사막을 얻었다. 얻어진 중공사막을 권취하여 중공사막 다발로 했다. 중공사막의 내경은 200㎛, 외경은 280㎛였다.
중공사막의 유효한 내표면적(중공사막 내표면에 있어서의, 다음 공정에서 첨가되는 포팅제에 의해 덮여지지 않는 부분의 표면적)이 1.5㎡가 되도록 중공사막(13)을 케이스(11)에 충전하고, 또한 중공사막의 양단을 포팅재(17)에 의해 케이스 단부에 고정했다. 또한, 포팅재의 단부의 일부를 커팅함으로써 양단의 중공사막을 양면 개구시키고, 케이스 양측에 헤더(14A, 14B)를 부착하여 중공사막 모듈을 얻었다.
이어서, 세정 공정으로서 부분 비누화 폴리비닐알콜(쿠라레사제 PVA417) 0.01질량%의 25℃의 수용액을 중공사막 모듈의 피처리액 주입구(중공사막 내표면측 입구)(15A)로부터 피처리액 배출구(중공사막 내표면측 출구)(15B)에 500mL/min으로 1분간 통액하고, 또한 피처리액 주입구(15A)로부터 노즐(처리액 주입구)(16A)에 막 두께 방향으로 500mL/min으로 1분간 통수했다. 이어서, 100㎪의 압축 공기로 노즐(16A)로부터 피처리액 주입구(15A)에 충전한 액을 압출하고, 그 후 중공사막 내표면측의 충전액을 15B로부터 15A의 방향으로 압축 공기에 의해 블로하여 중공사막만이 습윤한 상태로 했다. 또한, 중공사막 내표면측과 외표면측을 동시에 유량 30L/min의 압축 공기로 블로하면서, 2.5kw의 마이크로파를 조사하여 중공사막을 건조시켰다. 여기에서, 상기한 바와 같이 중공사막 모듈의 함수율을 구했다.
중공사막 모듈 내부 분위기를 질소로 치환한 후, 산소를 투과하지 않는 고무 마개로 캡을 하고, 조사선량 25kGy의 γ선을 조사하여 중공사막 모듈 1을 얻었다. 얻어진 중공사막 모듈에 있어서의 불용 성분량, 용출물 양, 및 중공사막 내표면에 있어서의 현미 ATR, 혈소판 부착수 등을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다. 불용 성분은 관측할 수 없었지만, 용출물이 적고, 유연층의 두께가 충분하고, 혈소판 부착수가 적은 중공사막 모듈을 얻어졌다.
[실시예 2]
세정 공정에 사용하는 세정액으로서 비닐피롤리돈/아세트산 비닐(5/5(몰비, 이하 마찬가지) 랜덤 공중합체(BASF사제 "KOLLIDON"(등록상표) VA55) 0.01질량%의 25℃의 수용액을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지의 실험을 행하여 중공사막 모듈 2를 얻었다. 얻어진 중공사막 모듈에 있어서의 불용 성분량, 용출물 양, 및 중공사막 내표면에 있어서의 현미 ATR, 혈소판 부착수 등을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다. 실시예 1과 마찬가지로 불용 성분은 관측할 수 없지만, 유연층이 두껍고, 혈소판 부착수가 적은 중공사막 모듈이 얻어졌다. 세정액에 포함되는 고분자(비닐피롤리돈/아세트산 비닐(5/5) 랜덤 공중합체)의 폴리술폰에 대한 흡착평형정수가 실시예 1에 있어서 사용한 고분자에 비해서 약간 낮지만, 낮은 용출량이 달성 가능했다.
[실시예 3]
세정액의 온도를 50℃로 한 것 이외에는, 실시예 2와 마찬가지의 실험을 행하여 중공사막 모듈 3을 얻었다. 얻어진 중공사막 모듈에 있어서의 불용 성분량, 용출물 양, 및 중공사막 내표면에 있어서의 현미 ATR, 혈소판 부착수 등을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다. 세정액의 온도를 높게 함으로써 표면에 국재화하는 고분자량이 증가하고, 또한 세정 효율이 높아지며, 실시예 2보다 저용출이 달성 가능했다.
[실시예 4]
세정 공정에 사용하는 세정액으로서 비닐피롤리돈/아세트산 비닐(6/4) 랜덤 공중합체(BASF사제 "KOLLIDON"(등록상표) VA64) 0.01질량%의 25℃의 수용액을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지의 실험을 행하여 중공사막 모듈 4를 얻었다. 얻어진 중공사막 모듈에 있어서의 불용 성분량, 용출물 양, 및 중공사막 내표면에 있어서의 현미 ATR, 혈소판 부착수 등을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다. 실시예 1과 마찬가지로 불용 성분은 관측할 수 없지만, 유연층이 두껍고, 혈소판 부착수가 적은 중공사막 모듈이 얻어졌다. 세정액에 포함되는 고분자(비닐피롤리돈/아세트산 비닐(6/4) 랜덤 공중합체)의 폴리술폰에 대한 흡착평형정수가 실시예 1, 2에 있어서 사용한 고분자에 비해서 약간 낮지만, 낮은 용출량을 달성 가능했다.
[실시예 5]
세정 공정에 사용하는 세정액으로서 비닐피롤리돈/아세트산 비닐(7/3) 랜덤 공중합체(BASF사제 "KOLLIDON"(등록상표) VA73) 0.03질량%의 50℃의 수용액을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지의 실험을 행하여 중공사막 모듈 5를 얻었다. 얻어진 중공사막 모듈에 있어서의 불용 성분량, 용출물 양, 및 중공사막 내표면에 있어서의 현미 ATR, 혈소판 부착수 등을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다. 세정액에 포함되는 고분자(비닐피롤리돈/아세트산 비닐(7/3) 랜덤 공중합체)의 폴리술폰에 대한 흡착평형정수가 실시예 1, 2에 있어서 사용한 동 고분자에 비해서 낮지만, 낮은 용출량을 달성 가능하고, 혈소판의 부착수도 적었다.
[실시예 6]
세정 공정에 사용하는 세정액으로서 비닐피롤리돈·비닐카프로락탐(5/5) 공중합 고분자(VPC55) 0.01질량%의 25℃의 수용액을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지의 실험을 행하여 중공사막 모듈 6을 얻었다. 얻어진 중공사막 모듈에 있어서의 불용 성분량, 용출물 양, 및 중공사막 내표면에 있어서의 현미 ATR, 혈소판 부착수 등을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다. 실시예 1과 마찬가지로 불용 성분은 관측할 수 없지만, 유연층이 두꺼운 중공사막 모듈이 얻어졌다. 세정액에 포함되는 고분자(비닐피롤리돈/비닐카프로락탐(5/5) 랜덤 공중합체)의 폴리술폰에 대한 흡착평형정수가 실시예 1에 있어서 사용한 고분자에 비해서 낮지만, 낮은 용출량을 달성 가능했다. 에스테르기를 갖지 않기 때문에, 혈소판 부착수는 약간 많았다.
[실시예 7]
세정 공정에 사용하는 세정액으로서 비닐피롤리돈/아세트산 비닐(6/4) 랜덤 공중합체(BASF사제 "KOLLIDON"(등록상표) VA64) 0.01질량%의 70℃의 수용액을 사용하고, γ선 조사시의 중공사막 모듈 내의 산소 농도를 1.0%로 한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지의 실험을 행하여 중공사막 모듈 7을 얻었다. 얻어진 중공사막 모듈에 있어서의 불용 성분량, 용출물 양, 및 중공사막 내표면에 있어서의 현미 ATR, 혈소판 부착수 등을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다. 실시예 4에 비해서 중공사막 기능층 표면에 존재하는 에스테르기 양이 많았다. 이것은 세정액 온도를 높임으로써 세정액 중의 고분자와 폴리술폰의 소수성 상호 작용이 강해졌기 때문으로 생각된다. 또한, 산소 농도가 조금 높은 조건에서도 저용출을 달성 가능했다.
[실시예 8]
세정 공정에 사용하는 세정액으로서 비닐피롤리돈/아세트산 비닐(6/4) 랜덤 공중합체(BASF사제 "KOLLIDON"(등록상표) VA64) 0.02질량%의 25℃의 수용액을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지의 실험을 행하여 중공사막 모듈 8을 얻었다. 얻어진 중공사막 모듈에 있어서의 불용 성분량, 용출물 양, 및 중공사막 내표면에 있어서의 현미 ATR, 혈소판 부착수 등을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다. 실시예 4에 비해서, 중공사막 기능층 표면에 존재하는 에스테르기 양이 많았다. 이것은 세정액에 첨가하는 고분자량을 높임으로써 세정성이 높아짐과 아울러, 표면에 흡착하는 고분자량이 증가했기 때문으로 생각된다.
[실시예 9]
세정 공정에 사용하는 세정액으로서 비닐피롤리돈/아세트산 비닐(6/4) 랜덤 공중합체(BASF사제 "KOLLIDON"(등록상표) VA64) 0.01질량%의 60℃의 수용액을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지의 실험을 행하여 중공사막 모듈 9를 얻었다. 얻어진 중공사막 모듈에 있어서의 불용 성분량, 용출물 양, 및 중공사막 내표면에 있어서의 현미 ATR, 혈소판 부착수 등을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다. 실시예 4에 비해서, 중공사막 기능층 표면에 존재하는 에스테르기 양이 많았다. 이것은 세정액 온도를 높임으로써 세정액 중의 고분자와 폴리술폰의 소수성 상호 작용이 강해졌기 때문이라고 생각되고, 용출물 양도 적었다.
[실시예 10]
폴리술폰(솔베이사제 "유델(등록상표)" P-3500) 15질량%, 폴리비닐피롤리돈(ISP사 K30) 1질량%, 폴리비닐피롤리돈(ISP사제 K90)을 3질량%, N,N-디메틸아세트아미드 80질량% 및 물 1질량%를 가열 용해하여 제막 원액으로 했다. N,N-디메틸아세트아미드 63질량%, 물 36.97질량% 및 비닐피롤리돈/아세트산 비닐(6/4) 랜덤 공중합체(BASF사제 "KOLLIDON"(등록상표) VA64) 0.03질량%의 용액을 심액으로서 사용하고, 세정에 사용하는 용액을 50℃의 물로 한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지의 실험을 행하여 중공사막 모듈 10을 얻었다. 얻어진 중공사막 모듈에 있어서의 불용 성분량, 용출물 양, 및 중공사막 내표면에 있어서의 현미 ATR, 혈소판 부착수 등을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다. 심액에 친수성 유닛과 소수성 유닛을 함유하는 고분자를 첨가한 경우에도, 불용 성분 및, 용출물이 적은 중공사막 모듈이 얻어졌다.
[비교예 1]
세정 공정에 사용하는 세정액으로서 25℃의 물을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지의 실험을 행하여 중공사막 모듈 11을 얻었다. 얻어진 중공사막 모듈에 있어서의 불용 성분량, 용출물 양, 및 중공사막 내표면에 있어서의 현미 ATR, 혈소판 부착수 등을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다. 실시예 1과 비교해서 친수성 고분자의 용출량이 많았다. 이것은 물만으로는 세정 효과가 낮았기 때문으로 생각된다. 또한, 유연층의 두께도 얇고. 혈소판의 부착수도 많았다.
[비교예 2]
세정 공정에 사용하는 세정액으로서 70℃의 물을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지의 실험을 행하여 중공사막 모듈 12를 얻었다. 얻어진 중공사막 모듈에 있어서의 불용 성분량, 용출물 양, 및 중공사막 내표면에 있어서의 현미 ATR, 혈소판 부착수 등을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다. 세정액 온도를 높임으로써 비교예 1보다 친수성 고분자의 용출량이 적어졌지만, 충분하지는 않았다.
[비교예 3]
세정 공정에 사용하는 세정액으로서 비닐피롤리돈(IPS사제) K90의 0.01질량%의 25℃의 수용액을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지의 실험을 행하여 중공사막 모듈 13을 얻었다. 얻어진 중공사막 모듈에 있어서의 불용 성분량, 용출물 양, 및 중공사막 내표면에 있어서의 현미 ATR, 혈소판 부착수 등을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다. 비교예 1, 2에 비하여 용출물 양 및 혈소판 부착수가 감소했지만, 효과는 충분하지는 않았다. 이것은 비닐피롤리돈의 폴리술폰에 대한 흡착평형정수가 낮아, 충분히 세정되어 있지 않았기 때문으로 생각된다.
[비교예 4]
세정 공정에 사용하는 세정액으로서 비닐피롤리돈/아세트산 비닐(6/4) 랜덤 공중합체(BASF사제 "KOLLIDON"(등록상표) VA64) 0.001질량%의 25℃의 수용액을 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 마찬가지의 실험을 행하여 중공사막 모듈 14를 얻었다. 얻어진 중공사막 모듈에 있어서의 불용 성분량, 용출물 양, 및 중공사막 내표면에 있어서의 현미 ATR, 혈소판 부착수 등을 측정했다. 결과를 표 2에 나타낸다. 유연층이 두껍고, 혈소판 부착수는 적었지만, 세정 효과가 충분하지 않고 용출물 양이 많았다.
[비교예 5]
γ선 조사시의 중공사막 모듈의 함수율을 283%로 한 것 이외에는, 비교예 4와 마찬가지의 실험을 행하여 중공사막 모듈 15를 얻었다. 얻어진 중공사막 모듈에 있어서의 불용 성분량, 용출물 양, 및 중공사막 내표면에 있어서의 현미 ATR, 혈소판 부착수 등을 측정했다. γ선 조사시의 함수율이 높았기 때문에, 가교 반응이 진행하여 불용 성분의 함유율이 많았다. 아마도 막 표면의 고분자의 운동성이 저하했기 때문에, 알부민 체가름 계수의 유지율이 낮았다. 또한, 거품 빠짐성도 함수율이 낮은 것에 비해서 나빴다.
[비교예 6]
γ선 조사시의 중공사막 모듈 내의 산소 농도를 2.5%로 한 것 이외에는, 실시예 4와 마찬가지의 실험을 행하여 중공사막 모듈 16을 얻었다. 얻어진 중공사막 모듈에 있어서의 불용 성분량, 용출물 양, 및 중공사막 내표면에 있어서의 현미 ATR, 혈소판 부착수 등을 측정했다. γ선 조사시의 산소 농도가 높고, 산소 라디칼의 발생에 따르는 고분자의 분해가 일어났기 때문인지 용출물 양이 증가하고 있었다.
Figure pct00002
표 중:
PSf: 폴리술폰
PVP: 폴리비닐피롤리돈
PVA: 부분 비누화 폴리비닐알콜
Figure pct00003
11 : 통 형상의 케이스 13 : 중공사막
14A : 헤더 14B : 헤더
15A : 피처리액 주입구(중공사막 내측 입구)
15B : 피처리액 배출구(중공사막 내측 출구)
16A : 노즐(처리액 주입구) 16B : 노즐(처리액 배출구)
17 : 포팅재
21 : 캔틸레버가 기능층 표면에 접촉하기 전의 영역
22 : 캔틸레버가 기능층 표면에 접촉한 후에 나타난, 포스 커브가 만곡한 비선형의 영역
23 : 캔틸레버가 표면에 접촉한 후에 나타난, 포스 커브가 선형적인 직선의 상관이 된 영역
24 : 유연층의 두께 31 : 기준선
32 : 투석 장치 33 : 중공사막 모듈
34 : Bi 펌프 35 : F 펌프
36 : 폐기용 용기 37 : 순환용 비커
38 : Bi 회로 39 : Bo 회로
40 : Di 회로 41 : Do 회로
42 : 여과액 순환 회로 43 : 온수조
44 : Do 회로 챔버 45 : Di 회로 챔버
46 : Bi 회로 챔버 47 : Bo 회로 챔버

Claims (11)

  1. 중공사막이 케이스에 내장된 중공사막 모듈로서, 그 중공사막이 폴리술폰계 고분자와 친수성 고분자를 포함하고, 이하의 (A) 및 (B)를 만족시키며, 또한 상기 중공사막 내표면의 유로에 37℃로 가온한 초순수를 4시간, 200mL/min으로 순환해서 얻어지는 액체에 포함되는 용출물 양이 1.0㎎/㎡ 이하인, 중공사막 모듈:
    (A) 상기 중공사막을 N,N-디메틸아세트아미드에 용해했을 때의 불용 성분이 상기 중공사막 전체 질량의 3질량% 미만;
    (B) 습윤 상태에 있어서 상기 중공사막의 기능층 표면에 유연층이 존재하고, 상기 유연층의 두께가 7㎚ 이상.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 중공사막의 함수율이 10질량% 이하인, 중공사막 모듈.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 중공사막의 기능층 표면에 에스테르기가 존재하는, 중공사막 모듈.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 중공사막이 친수성 유닛 및 소수성 유닛을 함유하는 고분자를 함유하는 중공사막 모듈.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 친수성 유닛 및 소수성 유닛을 함유하는 고분자는 비누화도가 99% 미만인 폴리비닐알콜, 비닐피롤리돈·아세트산 비닐 공중합체, 비닐피롤리돈·비닐카프로락탐 공중합체 및 비닐피롤리돈·비닐알콜 공중합체로부터 선택되는 적어도 1종인, 중공사막 모듈.
  6. 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 중공사막은 친수성 유닛 및 소수성 유닛을 함유하고, 또한 에스테르기를 함유하는 고분자를 포함하며, 상기 기능층 표면의 에스테르기는 상기 에스테르기를 함유하는 고분자로부터 유래되는 중공사막 모듈.
  7. 제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 중공사막의 기능층 표면에서의 1730㎝-1 부근의 에스테르기 C=O 유래의 적외 흡수 피크 강도(ACOO)의 1580㎝-1 부근의 폴리술폰계 고분자의 벤젠환 C=C 유래의 적외 흡수 피크 강도(ACC)에 대한 비 (ACOO)/(ACC)의 평균값이 0.02 이상, 0.5 이하인, 중공사막 모듈.
  8. 제 3 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X선 전자 분광법으로 측정했을 때, 해당 기능층 표면에 있어서의 탄소 유래의 전체 피크 면적을 100(원자수%)이라고 했을 때에 중공사막의 기능층 표면에 있어서의 에스테르기 유래의 탄소 피크의 면적 백분율이 1~10(원자수%)인 중공사막 모듈.
  9. 소수성 고분자로 이루어지는 기재에 소수성 유닛을 갖지 않는 친수성 고분자를 배합해서 중공사막을 제조하는 공정과,
    친수성 유닛 및 소수성 유닛을 함유하고, 또한 에스테르기를 함유하는 고분자를 0.002질량% 이상 0.05질량% 이하 포함하는 세정액으로 상기 중공사막을 세정하는 공정과,
    상기 중공사막을 케이스에 내장시켜서 상기 중공사막의 주변의 분위기의 산소 농도가 0~1%, 또한 상기 중공사막의 질량에 대한 함수율이 0~25질량%인 조건 하에서 그 중공사막에 방사선을 조사하는 공정을 포함하는, 중공사막 모듈의 제조 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 방사선은 상기 중공사막 모듈의 모든 주입구를 밀전한 상태 또는 상기 중공사막 모듈을 포장주머니 내에 밀봉한 상태에서 행하는, 제조 방법.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    상기 세정액에 포함되는 친수성 유닛 및 소수성 유닛을 함유하는 고분자의 상기 폴리술폰계 고분자에 대한 흡착평형정수는, 중공사막을 구성하는 상기 친수성 고분자의 상기 폴리술폰계 고분자에 대한 흡착평형정수보다 높은 제조 방법.
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