JP4325903B2

JP4325903B2 - 中空糸膜の製造方法

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Publication number: JP4325903B2
Application number: JP2002087778A
Authority: JP
Inventors: 輝彦大石; 益次郎緒方
Original assignee: Asahi Kasei Kuraray Medical Co Ltd
Current assignee: Asahi Kasei Kuraray Medical Co Ltd
Priority date: 2002-03-27
Filing date: 2002-03-27
Publication date: 2009-09-02
Anticipated expiration: 2022-03-27
Also published as: JP2003284930A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、糸束状に製束された湿潤膜をマイクロ波照射により複数束同時に乾燥する方法において、マイクロ波照射炉内の局所的な温度上昇により一部の糸束に性能不良が生じるのを防ぐことを目的とした中空糸膜の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、選択的な透過性を有する膜を利用する技術がめざましく進歩し、これまでに気体や液体の分離フィルター、医療分野における血液透析器、血液濾過器、血液成分選択分離フィルター等の広範な分野での実用化が進んでいる。
該膜の材料としては、セルロース系（再生セルロース系、酢酸セルロース系、化学変性セルロース系等）、ポリアクリロニトリル系、ポリメチルメタクリレート系、ポリスルホン系、ポリエチレンビニルアルコール系、ポリアミド系等のポリマーが用いられてきた。
このうちポリスルホン系ポリマーは、その熱安定性、耐酸、耐アルカリ性に加え、製膜原液に親水化剤を添加して製膜することにより、血液適合性が向上することから、半透膜素材として注目され研究が進められてきた。
【０００３】
一方、膜を接着してモジュールを作製するためには膜を乾燥させる必要があるが、有機高分子よりなる多孔膜、なかでもポリスルホン系等の疎水性ポリマーからなる透析膜、限外濾過膜は、製膜後に乾燥させると乾燥前に比べ著しく透水量が低下することが知られている。そのため膜は常に湿潤状態か、水に浸漬させた状態で取り扱う必要があった。
【０００４】
この対策として従来からとられてきた方法は、製膜後、乾燥前にグリセリン等の低揮発性有機液体を多孔膜中の空孔部分に詰めておくことであった。しかしながら、低揮発性有機液体は、一般に高粘度なため、洗浄除去に時間がかかり、膜をモジュール成型して洗浄後も微量ではあるが低揮発性有機液体由来の溶出物等（低揮発性有機液体と化学反応して生成した様々な誘導体）がモジュール封入液中にみられることに問題があった。
【０００５】
低揮発性有機液体を用いずに乾燥させる方法として、特開平６−２７７４７０号公報には、低揮発性有機液体の代わりに塩化カルシウム等の無機塩を用いる方法が示されているが、洗浄除去する必要性に変わりはない。また、微量であるとしても残存した無機塩が透析患者に与える悪影響が危惧される。
【０００６】
また、膜の乾燥方法として、特開平１１−３３２９８０号公報には、中空糸膜に対し水蒸気による湿熱処理を行いながらマイクロ波を照射する中空糸膜の製造方法が示されている。しかし、乾燥でありながら膜の変形を防ぐために水蒸気処理していることから乾燥時間を長くする欠点があり、さらに、グリセリン等の低揮発性有機液体を付着させてからの乾燥であることから、膜からの溶出物を低減させるという目的は達成されない。
【０００７】
特開平８−５２３３１号公報及び特公平８−９６６８号公報には、低揮発性有機液体を用いずに乾燥処理をしたポリビニルピロリドンを含む親水化膜が開示されている。これらには、血液から血漿成分を分離する性能が記載されているが、血漿タンパクが透過することから透析膜としては有効でないことが分かる。また、ポリビニルピロリドンを分解・変性させる温度で乾燥していることから、膜からの溶出物を低減させるという目的においては極めて好ましくない製法である。
【０００８】
また、特開平６−２９６６８６号公報には血液が直接接触する膜内表面でのポリビニルピロリドンの存在率を２０〜５０％程度にした中空糸膜が開示されている。これは主に血液タンパク、血小板等の付着物を少なくするための湿潤膜を示すものである。従って、血液タンパクが付着しにくいことから濾液速度の経時変化が起こりにくいことが示されているが、アルブミンの透過性が低い等の透析性能についての記載は一切無い。
【０００９】
本発明者は、特定の性能を有する湿潤膜をグリセリン等の低揮発性有機液体を含浸せずに乾燥して高性能な血液浄化膜を製造する方法を提案して特許出願した（特願２００１−２２２４６号）。しかし、その後の検討の結果、糸束状にして乾燥した場合、糸束の中心部と外周部の膜とでは若干の性能差が生じることが明らかとなった。
【００１０】
そこで本発明者は、糸束内の性能差を改善した血液浄化膜を製造する方法を提案して特許出願した（特願２００１−３０９６７３号、特願２００１−３０９６７４号、特願２００１−３０９６７５号）。しかし、本発明者らのその後のさらなる検討の結果、複数の糸束を同時に乾燥するためにマイクロ波照射装置（照射炉）をスケールアップした場合には、これらの方法によっても、糸束の局所的な温度上昇が起こり、一部の糸束において性能不良となることが分かった。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、糸束状に製束された湿潤膜をマイクロ波照射により複数束同時に乾燥する中空糸膜の製造方法において、照射炉内の局所的な温度上昇によって一部の糸束に性能不良が生じるのを防ぐことにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
以上の如くモジュールからの溶出物の原因となる膜孔保持剤を用いずに乾燥した透析性能を有する血液浄化用乾燥膜は本発明者等の出願発明（特願２００１−２２２４６号）までなかった。その原因は、膜孔保持剤を用いずに乾燥させると、湿潤状態とは全く異なった低性能の膜となることであった。そこで、本発明者等は、前記出願により、あらかじめ目標とする性能よりも高透水量で大孔径である湿潤膜を作製しておき、これを乾燥・収縮させて目標の透析性能を有する膜を製造するというこれまでにない、誰も思いつかなかった発想に基づき鋭意研究を進めた結果、溶出物が極めて少なく、血液タンパクや血小板の付着が少ない選択透過性に優れた透析性能を有する膜を得る方法を提供した。
【００１３】
その後、さらに研究を進めたところ、本発明者らは、特願２００１−２２２４６号の方法によって血液浄化膜を製造する際、湿潤膜を糸束状にして乾燥すると、糸束の中心部と外周部の膜とでは、透水量や透過性能にばらつきが生じることを発見した。そこで、ばらつきをなくすために鋭意研究した結果、乾燥工程を工夫することで、ばらつきが抑えられることを見出し新たに特許出願した（特願２００１−３０９６７３号、特願２００１−３０９６７４号、特願２００１−３０９６７５号）。
【００１４】
ところが、その後の検討の結果、複数の糸束を同時に乾燥するためにマイクロ波照射装置をスケールアップした結果、性能不良となる糸束が発生した。原因は明確ではないが、スケールアップにより糸束を固定するために用いられるトレーを構成している金属部材が加熱・放電することによって照射炉内の糸束の一部が急速に温度上昇し、性能不良となることが予測される。トレーは、照射炉内への糸束の出し入れにも用いられるため、金属を用いずに、例えばプラスチックのみで作製することは、機械的強度が低下するために困難である。そこで、本発明者らは、金属部材の加熱・放電を防ぐために鋭意研究した結果、糸束中の水分子の振動（水分子の加熱）に用いられる以外の余剰なマイクロ波を効率良く除去する流体（液体）を照射炉内、特に金属部材あるいはその周辺に通過させることで糸束の一部の局所的な温度上昇を抑えられることを見出し本発明に至ったものである。
【００１５】
すなわち本発明は、
（１）ポリスルホン系ポリマーとポリビニルピロリドンからなり、且つ脱溶剤されている湿潤膜中に膜孔保持剤を用いることなく、乾燥開始時の糸束の中心部と外周部における膜の含水率の差が１０％以内である糸束状に製束された湿潤膜をマイクロ波照射炉内でマイクロ波照射して複数束同時に乾燥する中空糸状血液浄化膜の製造方法であって、乾燥開始後の糸束の平均含水率が２０〜７０％になる時点でマイクロ波の照射出力を低下させ、かつ該糸束の中心部と外周部における膜の含水率の差が５％以内になるように乾燥させるとともに、マイクロ波照射炉内における金属部位あるいは金属部位周辺に誘電損失係数が１〜５０である液体を乾燥開始時から乾燥終了時の間通過させることにより、膜内表面におけるポリビニルピロリドンの濃度が３０〜４５重量％、純水の透水量が１０〜１，０００ｍL／（ｍ²・ｈｒ・ｍｍＨｇ）、重量平均分子量４０，０００のポリビニルピロリドンの透過率が７５％以下で、且つ牛血漿系におけるアルブミンの透過量が０．３％未満、膜の溶出物試験液の吸光度が０．０４未満である乾燥膜を得ることを特徴とする中空糸状血液浄化膜の製造方法、
（２）マイクロ波照射炉内に配置された配管中に誘電損失係数が１〜５０である液体を通過させることを特徴とする上記（１）に記載の中空糸状血液浄化膜の製造方法、
（３）複数の導波管を用いることを特徴とする上記（１）または（２）に記載の製造方法、
（４）糸束内に除湿気体を通風することを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法、
（５）誘電損失係数が１〜５０である液体が水であることを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法、に関するものである。
以上
【００１６】
【発明の実施の形態】
本発明は、血液浄化膜の製造方法に限られるわけではないが、以下には、本発明の中空糸状血液浄化膜（以下単に「膜」又は「中空糸状膜」ともいう）の製造方法について説明する。
本発明で製造される中空糸状血液浄化膜は、膜孔保持剤を含まないことが好ましいが、それに限られるわけではない。
【００１７】
以下には、好ましい構成である膜孔保持材を含まない中空糸状血液浄化膜の製造方法について、詳細に説明する。
本発明では、高透水量で大きな孔径の湿潤膜をあらかじめ製造しておくことにより、脱溶剤後に膜孔保持剤を含浸させないでも所望の特性を有する乾燥膜を製造することができる。
【００１８】
通常、中空糸状血液浄化膜を製造する際に用いられる膜孔保持剤には、粘性を有する有機物と人体への毒性が懸念される無機物に分類される。
粘性を有する有機物からなる膜孔保持剤は、粘性が高いために完全に洗浄除去することが困難であることから、膜中に残存して膜からの溶出量を増加させ、さらに残存した膜孔保持剤と化学反応して有害物を生じる原因と成り得る。
一方、無機物からなる膜孔保持剤においても、微量に残存するため透析患者に与える悪影響が危惧される。
【００１９】
本発明でいう膜孔保持剤とは、乾燥時の性能低下を防ぐために乾燥前までの製造過程で膜中の空孔部分に詰めておく物質である。膜孔保持剤を含んだ溶液に湿潤膜を浸漬することによって膜中の空孔部分に該保持剤を詰めることが可能である。乾燥後も膜孔保持剤を洗浄・除去さえすれば、膜孔保持剤の効果により湿潤膜と同等の透水量、阻止率等の性能を保持することが可能である。
【００２０】
膜孔保持剤としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、１，２−ブチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、及び蔗糖脂肪酸エステル等の有機化合物および塩化カルシウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、塩化亜鉛等の無機塩を挙げることができる。
【００２１】
また、本発明において、高透水量で大きな孔径の湿潤膜とは、透水量が１００ｍＬ／（ｍ²・ｈｒ・ｍｍＨｇ）以上であって、重量平均分子量４０，０００のポリビニルピロリドンの透過率が７５％を超え、且つ牛血漿系におけるアルブミンの透過率が０．３％以上である性能を有する湿潤膜を意味する。
【００２２】
牛血漿アルブミンの透過率は、以下のような方法で測定することが可能である。まず、長さ２０ｃｍの中空糸状膜を１００本束ねて小型モジュールを作製する。このモジュールに３７℃に加温したヘパリン添加牛血漿（ヘパリン５０００ＩＵ／Ｉ、タンパク濃度６．０ｇ／ｄＬ（デシリットル））を膜内表面側に線速１．０ｃｍ／秒で通過させ、モジュールの入り圧と出圧の平均圧力５０ｍｍＨｇにて３０分間限外濾過を行なう。得られた濾液と元液の濃度の測定は、紫外分光光度計により２８０ｎｍの波長にて測定し、下記の式（１）に代入して透過率を算出する。
透過率（％）＝（濾液の吸光度）×１００／（元液の吸光度）（１）
【００２３】
ポリビニルピロリドンの透過率は、濾過する水溶液を３重量％のポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製Ｋ３０、重量平均分子量４０，０００）のリン酸バッファー（０．１５ｍｏｌ／リットル、ｐＨ７．４）水溶液にして、モジュールの入り圧と出圧の平均圧力を２００ｍｍＨｇにした以外は、牛血漿アルブミンの透過率の測定と同様な操作を行うことにより求められる。
【００２４】
高透水量で大きな孔径の湿潤膜は、ポリスルホン系ポリマー（以下単に「ポリマー」ともいう）、ポリビニルピロリドン、及び溶剤からなる製膜原液を、内部液とともに２重環状ノズルから吐出させ、エアギャップを通過させた後、凝固浴で凝固させる製造方法において、内部液にポリマーの溶剤の水溶液を用いることにより製造可能である。
【００２５】
内部液は，膜の中空部と内表面を形成させるものであるが、内表面の孔径は、内部液中の溶剤濃度に比例して大きくなることが判っている。
本発明では、湿潤膜を乾燥収縮させることにより目標の性能の透析膜が得られることから、内部液中の溶剤濃度を、目標とする透析性能を有する湿潤膜を製造する時に比べて、高濃度にする必要がある。
【００２６】
本発明で用いられるポリスルホン系ポリマーとしては、下記の式（２）、または式（３）で示される繰り返し単位を有するものが挙げられる。なお、式中のＡｒはパラ位での２置換のフェニル基を示し、重合度や分子量については特に限定しない。
−Ｏ−Ａｒ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−Ａｒ−Ｏ−Ａｒ−ＳＯ₂−Ａｒ− （２）
−Ｏ−Ａｒ−ＳＯ₂−Ａｒ− （３）
【００２７】
ポリビニルピロリドンは高分子量のものほど膜への親水化効果が高いため、高分子量のものほど少量で十分な効果が発揮できることから、本発明においては重量平均分子量９００，０００以上のポリビニルピロリドンが使用される。９００，０００より小さい重量平均分子量を有するポリビニルピロリドンを用いて膜への親水化効果を付与するためには大量のポリビニルピロリドンを膜中に残存させる必要があるが、このために膜からの溶出物が増加することになる。また、逆に溶出物を下げるために９００，０００より小さい重量平均分子量のポリビニルピロリドンの膜中での残存量を少なくすると親水化効果が不十分となってしまい、その結果血液透析を行ったとき濾過速度の経時的低下をきたし十分な効果を発揮できない。
【００２８】
また、ポリスルホン系ポリマーとポリビニルピロリドンの溶解に用いられる溶剤は、これら両方を共に溶解するものであり、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等である。
【００２９】
製膜原液中のポリマー濃度は、製膜可能で、かつ得られた膜が膜としての性能を有するような濃度の範囲であれば特に制限されず、５〜３５重量％、好ましくは１０〜３０重量％である。高い透水性能を達成するためには、ポリマー濃度は低い方がよく、１０〜２５重量％が好ましい。
【００３０】
さらに重要なことはポリビニルピロリドンの添加量であり、ポリマーに対するポリビニルピロリドンの混和比率が２７重量％以下、好ましくは１０〜２７重量％、さらに好ましくは２０〜２７重量％である。ポリマーに対するポリビニルピロリドンの混和比率が２７重量％を超えると溶出量が増える傾向にあり、また１０重量％未満では製膜原液の粘性が低いためにスポンジ構造の膜を得ることが困難である。また、原液粘度、溶解状態を制御する目的で、水、貧溶剤等の第４成分を添加することも可能であり、その種類、添加量は組み合わせにより随時行なえばよい。
【００３１】
凝固浴としては、例えば水；メタノール、エタノール等のアルコール類；エーテル類；ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素類などポリマーを溶解しない液体が用いられるが、水が好ましい。また、凝固浴にポリマーを溶解する溶剤を若干添加することにより凝固速度をコントロールすることも可能である。凝固浴の温度は、−３０〜９０℃、好ましくは０〜９０℃、さらに好ましくは０〜８０℃である。凝固浴の温度が９０℃を超えたり、−３０℃未満であると、凝固浴中の中空糸状膜の表面状態が安定しにくい。
【００３２】
脱溶剤洗浄後の乾燥は、中空糸状膜を多数本束ねた糸束の形態（以後、単に『糸束』と呼ぶ）にて、十分に湿潤している糸束にマイクロ波照射することにより行なわれる。
しかしながら、マイクロ波照射は低含水率の糸束をより均一に乾燥するのに適していることから、過加熱による膜の変形・溶融を防ぐために、糸束の平均含水率が２０〜７０％、より好ましくは５０〜７０％になる時点でマイクロ波照射の出力を低下させるのが好ましい。
【００３３】
さらに、糸束の平均含水率が２０〜７０％、好ましくは５０〜７０％になる時点での該糸束の中心部と外周部における膜の含水率の差が５％以内であることが、性能のばらつきを抑えるために好ましい。乾燥の時、糸束内に通風を行なうことによって、糸束の中心部と外周部における膜の含水率の差を５％以内にすることが可能である。
ここで、糸束の中心部とは、糸束の円形状断面において中心点から直径の１／６の範囲をいう。また、糸束の外周部とは、糸束の円形状断面において外周から直径の１／６の範囲をいう。
【００３４】
また、同様な理由から、乾燥開始時における糸束についても、糸束の中心部と外周部における膜の含水率の差が１０％以内であることが好ましい。脱溶剤後糸束を放置しておくと、糸束の中心部と外周部の含水率には差が生じるために、乾燥工程に入る直前に糸束を再度水中に浸漬することにより糸束中心部と外周部の含水率の差を１０％以内にすることが可能である。
ここで、含水率とは、乾燥前の糸束（又は膜）の重量（Ａ（ｇ））と乾燥糸束（又は膜）の重量（Ｂ（ｇ））から（４）式により計算で求められるものをいう。
含水率（％）＝（Ａ−Ｂ）×１００／Ｂ（４）
【００３５】
さらに、糸束の中心部と外周部の乾燥速度の差をなくすために、糸束内には４０℃を超えない温度の除湿気体を通風することが好ましい。糸束内に通風するとは中空糸状膜間に風を流すことを意味する。本発明において、４０℃以上１２０℃以下の温度の除湿気体を糸束内に通風することは、糸束内に通風すると同時に糸束に対し加熱乾燥を行なっていることを意味する。
【００３６】
本発明において、糸束へのマイクロ波照射は、密閉された照射炉内で複数束同時に行なわれる。糸束は金属部材と非金属（例えばプラスチック）からなるトレー上に固定させる。照射されたマイクロ波のエネルギーは糸束中の水分子の振動（水分子の加熱）に消費されるが、一方で余剰のマイクロ波は照射炉内の金属部材の加熱・放電の原因となる。この加熱・放電が糸束の局所的な温度上昇を引き起こし、糸束の一部の性能不良の原因となるものと推定される。この一部の糸束の性能不良を無くすために、本発明ではマイクロ波の吸収力の高い液体を照射炉内に設置した配管内に流すことによって余剰のマイクロ波を取り除くことを可能とした。
【００３７】
マイクロ波の吸収力は誘電損失係数の大きさに比例することから、誘電損失係数の大きな液体を流すことが好ましく、誘電損失係数の値が１〜５０である液体であることが好ましい。誘電損失係数が１未満ではマイクロ波の吸収力が低いために好ましくなく、５０を超える液体は過冷却状態の水等であり、実用的でない。
本発明における誘電損失係数とは、２，４５０ＭＨｚ（メガヘルツ）の周波数で測定された物質の比誘電率と誘電正接の値の積を意味する。
【００３８】
誘電損失係数が１〜５０の液体としては、水；メチルアルコール、エチルアルコール等のアルコール類；エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、１，２−ブチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、２−ブチン−１，４−ジオール、２−メチル−２，４−ペンタジオール、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、グリセリン、テトラエチレングリコール、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００等のグリコール系又はグリセロール系化合物を挙げることができるが、水が最も好ましい。
【００３９】
本発明において導波管とはマイクロ波の照射源を意味する。導波管は糸束の数に比例して複数用いることが好ましい。
また、マイクロ波の出力は高いことが好ましいが、乾燥させる膜の量及び含水率により最適値は異なる。
【００４０】
乾燥後の膜に電子線及びγ線等の放射線を照射することにより、膜中のＰＶＰの一部を水に不溶化できることから、膜からの溶出量をより低減することが可能である。放射線の照射は、モジュール化前又はモジュール化後のどちらでも良い。また、膜中の全ＰＶＰを不溶化してしまうと、溶出量を低減できる一方で、透析時にロイコペニア症状が観察されることから好ましくない。
【００４１】
本発明でいう水に不溶であるＰＶＰとは、膜中の全ＰＶＰ量から水に可溶であるＰＶＰ量を差し引いたものである。膜中の全ＰＶＰ量は、窒素及びイオウの元素分析により容易に算出することができる。
また、水に可溶であるＰＶＰ量は、以下の方法により求めることができる。
膜をＮ−メチル−２−ピロリドンで完全に溶解した後、得られたポリマー溶液に水を添加してポリスルホン系ポリマーを完全に沈殿させる。さらに該ポリマー溶液を静置した後、上澄み液中のＰＶＰ量を液体クロマトグラフィーで定量することにより水に可溶であるＰＶＰを定量することができる。
【００４２】
本発明の製造方法は、糸束状に製束された膜孔保持剤を含まない湿潤膜を複数同時に乾燥する方法であって、湿潤膜を４０℃以上１２０℃以下の温度で加熱乾燥すると共にマイクロ波照射して乾燥することを特徴とし、本製造方法を用いて得られた膜は、膜孔保持剤を含まない乾燥膜であって、純水の透水量が１０〜１，０００ｍＬ／（ｍ²・ｈｒ・ｍｍＨｇ）、重量平均分子量４０，０００のポリビニルピロリドンの透過率が７５％以下で、且つ牛血漿系におけるアルブミンの透過率が０．３％未満であり、さらにそれぞれの性能のバラツキが小さいことを特徴とする中空糸状血液浄化膜である。
【００４３】
最近の血液透析療法では、透析アミロイド病状の改善のために原因物質とされているβ２−ミクログロブリン（分子量：１１，８００）を十分に透過させるが、アルブミン（分子量：６７，０００）はほとんど透過させない分画性を有する膜が求められており、本発明の膜は、牛血漿系におけるアルブミンの透過率が０．３％以下である。アルブミンの透過率が０．３％を超えることは体内に有効なアルブミンを大きく損失することを意味することから血液透析膜としては好ましくない。
【００４４】
また、純水の透水量が１０ｍＬ／（ｍ²・ｈｒ・ｍｍＨｇ）以上の膜においては、ポリビニルピロリドンの透過率（Ａ（％））とβ２−ミクログロブリンのクリアランス（Ｂ（ｍＬ／分））とには下記の式（５）に示す一次関数的な相関関係が存在する。クリアランス評価には１．５ｍ²の有効膜面積を有する透析仕様のモジュールに成形・加工することが必要であるが、本評価方法では簡易的に測定可能であり、クリアランスを容易に推測することが可能である。
Ｂ（ｍＬ／分）＝０．６３６Ａ＋２９．９９（５）
ここで、β２−ミクログロブリンのクリアランスは、１．５ｍ²の有効膜面積のモジュールに、血液流量２００ｍＬ／分（膜内表面側）、透析液流量５００ｍＬ／分（膜外表面側）の条件下で日本人工臓器学会の性能評価基準に従い透析測定したものである。
β２−ミクログロブリンのクリアランスは、透析患者の体力や病状及び病状の進行度に合わせて様々なものが要求されているが、ポリビニルピロリドンの透過率が７５％を超えるとアルブミンの透過率が０．３％を超えてしまうことから、ポリビニルピロリドンの透過率は７５％以下であることが必要である。
【００４５】
また、本発明の製造方法により作られた膜は，膜孔保持剤を製造工程で使用してないことから、膜孔保持剤由来の溶出物は存在しない。
従って、本発明の膜の溶出物試験液の吸光度は０．０４未満であり、且つ該試験液中に膜孔保持剤を含まない。ここで、溶出物試験液とは、人工腎臓装置承認基準に基づき調整したものであり、２ｃｍに切断した乾燥中空糸状膜１．５ｇと注射用蒸留水１５０ｍＬを日本薬局方の注射用ガラス容器試験のアルカリ溶出試験に適合するガラス容器に入れ、７０±５℃で１時間加温し、冷却後膜を取り除いた後蒸留水を加えて１５０ｍＬとしたものを意味する。吸光度は２２０〜３５０ｎｍでの最大吸収波長を示す波長にて紫外吸収スペクトルで測定する。人工腎臓装置承認基準では吸光度を０．１以下にすることが定められているが、本発明の膜は膜孔保持剤を保持しないことから０．０４未満を達成することが可能である。また、膜孔保持剤の有無については、該試験液を濃縮又は水分除去したものをガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、示差屈折系、紫外分光光度計、赤外線吸光光度法、核磁気共鳴分光法、及び元素分析等の公知の方法により測定することにより検知可能である。また、膜中に膜孔保持剤を含むか否かについてもこれらの測定方法により検知可能である。
【００４６】
本発明の製造方法により作られた膜は、ポリスルホン系ポリマーとポリビニルピロリドンからなり、膜内表面におけるポリビニルピロリドンの濃度が３０〜４５重量％である。膜の血液適合性に重要な因子は、血液が接する膜内表面の親水性であり、ポリビニルピロリドン（以下単に「ＰＶＰ」ともいう）を含有するポリスルホン系膜では、膜内表面のＰＶＰ濃度が重要である。膜内表面のＰＶＰ濃度が低すぎると膜内表面が疎水性を示し、血漿タンパク質が吸着しやすく、血液の凝固も起こりやすい。すなわち、膜の血液適合性不良となる。逆に膜内表面のＰＶＰ濃度が高すぎると、ＰＶＰの血液系への溶出量が増加し本発明の目的や用途にとっては好ましくない結果を与える。従って、本発明での膜内表面のＰＶＰの濃度は、３０〜４０％の範囲であり、好ましくは３３〜４０％である。
【００４７】
膜内表面のＰＶＰ濃度は、エックス線光量子スペクトル（Ｘ−ｒａｙＰｈｏｔｏｅｌｅｃｔｒｏｎｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ、以下ＸＰＳ）によって決定される。すなわち、膜内表面のＸＰＳの測定は、試料を両面テープ上に並べた後、カッターで繊維軸方向に切開し、膜の内側が表になるように押し広げた後、通常の方法で測定する。すなわち、Ｃ１ｓ、Ｏ１ｓ、Ｎ１ｓ、Ｓ２ｐスペクトルの面積強度から、装置付属の相対感度係数を用いて窒素の表面濃度（窒素原子濃度）とイオウの表面濃度（イオウ原子濃度）から求めた濃度をいうものであり、ポリスルホン系ポリマーが（２）式の構造であるときには（６）式により計算で求めることができる。
ＰＶＰ濃度（重量％）＝Ｃ₁Ｍ₁×１００／（Ｃ₁Ｍ₁＋Ｃ₂Ｍ₂）（６）
ここで、Ｃ₁：窒素原子濃度（％）
Ｃ₂：イオウ原子濃度（％）
Ｍ₁：ＰＶＰの繰り返しユニットの分子量（１１１）
Ｍ₂：ポリスルホン系ポリマーの繰り返しユニットの分子量（４４２）
【００４８】
【実施例】
以下にこの発明の実施例を示すが、本発明は、これに限定されるものではない。
（血小板粘着量の測定）
膜への血小板粘着量の測定は、以下の操作手順で行った。
長さ１５ｃｍの中空糸状膜を１０本束ねて小型モジュールを作製し、該モジュールにヘパリン添加ヒト新鮮血を線速１．０ｃｍ／秒にて１５分間通過させ、続いて生理食塩水を１分間通過させた。次に中空糸状膜を５ｍｍ間隔程度に細断し、０．５％ポリエチレングリコールアルキルフェニルエーテル（和光純薬社製商品名トリトンＸ−１００）を含む生理食塩水中で超音波照射して膜表面に粘着した血小板から放出される乳酸脱水素酵素（以下、「ＬＤＨ」という）を定量することにより膜面積（内表面換算）当たりのＬＤＨ活性として算出した。酵素活性の測定はＬＤＨモノテストキット（ベーリンガー・マンハイム・山之内社製）を使用した。なお、陽性対照としてＰＶＰを含有しない膜（γ線照射前の実施例１の膜を有効塩素濃度１，５００ｐｐｍの次亜塩素酸ナトリウムに２日間浸漬した後、エタノールに１日間浸漬することにより得られたもの）を用い、試験品と同時に比較した。
【００４９】
（血漿タンパク質吸着量）
膜への血漿タンパク質吸着量は、限外濾過時間を２４０分にした以外はアルブミンの透過率測定と同様な操作を行った後、生理食塩水で１分間洗浄した。次に中空糸状膜を５ｍｍ間隔程度に細断し、１．０％ラウリル酸ナトリウムを含む生理食塩水中で攪拌して抽出した血漿タンパク質を定量することにより膜重量当たりのタンパク質吸着量として算出した。タンパク質濃度はＢＣＡプロテインアッセイ（ピアース社製）を使用した。なお、陽性対照としてＰＶＰを含有しない膜（γ線照射前の実施例１の膜を有効塩素濃度１，５００ｐｐｍの次亜塩素酸ナトリウムに２日間浸漬した後、エタノールに１日間浸漬することにより得られたもの）を用い、試験品と同時に比較した。
【００５０】
【実施例１】
（製膜及び残溶剤の除去）
ポリスルホン（ＡｍｏｃｏＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＰｏｌｙｍｅｒｓ社製Ｐ−１７００）１８．０重量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製Ｋ９０、重量平均分子量１，２００，０００）４．３重量％を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド７７．７重量％に溶解して均一な溶液とした。ここで、製膜原液中のポリスルホンに対するポリビニルピロリドンの混和比率は２３．９重量％であった。この製膜原液を６０℃に保ち、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３０重量％と水７０重量％の混合溶液からなる内部液とともに、紡口（２重環状ノズル０．１ｍｍ−０．２ｍｍ−０．３ｍｍ）から吐出させ、０．９６ｍのエアギャップを通過させて７５℃の水からなる凝固浴へ浸漬した。
この時、紡口から凝固浴までを円筒状の筒で囲み、筒の中に水蒸気を含んだ窒素ガスを流しながら、筒の中の湿度を５４．５％、温度を５１℃にコントロールした。紡速は、８０ｍ／分に固定した。ここで、紡速に対するエアギャップの比率は、０．０１２ｍ／（ｍ／分）であった。
巻き取った糸束を切断後、糸束（長さ３０ｃｍ、膜本数９４００本）の切断面上方から８０℃の熱水シャワーを２時間かけて洗浄することにより膜中の残溶剤を除去した。
【００５１】
（湿潤膜の乾燥及びＰＶＰの不溶化処理）
上記の残溶剤除去後の糸束（含水率が３００％、糸束中心部の膜の含水率が３００％、糸束外周部の膜の含水率が３００％、糸束の中心部と外周部における膜の含水率の差が０％）９０束をマイクロ波照射炉（照射炉内の風速３ｍ／秒）内に、トレーに糸束をセットすることにより、それぞれを等間隔で均等に配置した。この時糸束の切断面が必ず上又は下になるように治具で固定した。さらに、照射炉内でそれぞれの糸束に均一にマイクロ波が照射されるように６本の導波管をそれぞれ等間隔で均等に固定した。
該糸束に対してマイクロ波出力３０ｋＷ（キロワット）で１８分間マイクロ波照射した。この時点で照射炉内の中心部に位置する糸束の含水率は４２％（糸束中心部の膜の含水率が４４％、糸束外周部の膜の含水率が４０％）であった。引き続いてマイクロ波の出力のみを２１ｋＷに低下させてさらに８分間マイクロ波照射することにより含水率が１％未満の乾燥膜（糸束）を得た。
【００５２】
また、乾燥開始時から乾燥終了時までのマイクロ波照射は、以下の操作条件で行なった。
（１）照射炉内のトレーの周り及びトレー下部に非金属製の配管を設置し、該配管内に水をワンパスにて通水した。
（２）照射炉内の温度を７０±２℃に保持した。
（３）各糸束の下部から４ｍ／秒の風速にて除湿空気（湿度１０％以下）を糸束の下部から上部へと通風した。この時、糸束の上部からは乾燥開始時において糸束平均で０．４ｍ／秒の風速が測定された。
（４）トレーを１分間に４回転の速度で回転させた。
さらに、得られた乾燥膜（糸束）に２．５Ｍｒａｄのγ線を照射することにより膜中のＰＶＰの一部を不溶化した。
【００５３】
（性能評価結果）
全糸束を評価した時の各物性の平均値と該平均値に対して最も外れた物性値を有する糸束（最外性能の糸束）の各物性を表１に示す。平均値に相当する糸束（膜）を有効濾過面積１．５ｍ²のモジュールにしてβ２−ミクログロブリンのクリアランスを実測したところ、３２ｍＬ／分であることが分かり、ＰＶＰの透過率を式（５）に代入して算出したクリアランス３２．５ｍＬ／分と同等であることが明らかとなった。さらに、該モジュールにて尿素、ビタミンＢ１２の透過測定を行ったところ、尿素のクリアランスと透過率はそれぞれ１８５ｍＬ／分、８３％であった。また、ビタミンＢ１２については同様に９５ｍＬ／分、４８％であった。測定は、【００４４】と同様な方法で行った。また、膜中の全ＰＶＰ量の６２％が、水に不溶であった。
膜の溶出物試験をした結果、溶出物試験液の吸光度は０．０４以下であった。また、膜孔保持剤を用いていないことから溶出物試験液中に膜孔保持剤は含まれていなかった。
さらに、この膜は陽性対照膜に比べて、血小板粘着量が低く（陽性対照膜４３Ｕｎｉｔ／ｍ²）、且つ血漿タンパク質の粘着量も低いことが明らかとなった（陽性対照膜６３ｍｇ／ｇ）。
以上に挙げた性能から、この膜は、膜からの溶出量が極めて少なく、血液タンパク質や血小板の付着が少ないことが明らかとなった。また、アルブミンの透過率が少なくβ２−ミクログロブリンのクリアランスにも優れることから透析性能にも優れた膜であることが分かった。さらに、全糸束の平均値と該平均値に対して最も外れた値を有する糸束（最外性能の糸束）との性能差も比較例１に比べて少ないことが明らかとなった。
【００５４】
【実施例２】
製膜原液中のポリビニルピロリドンを４重量％、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを７８重量％とした以外は、実施例１と同様な操作を行った。この時の製膜原液中のポリスルホンに対するポリビニルピロリドンの混和比率は２２．２重量％であった。この時の全糸束を評価した時の各物性の平均値と該平均値に対して最も外れた値を有する糸束（最外性能の糸束）の各物性を表１に示す。
この膜は、膜からの溶出量が極めて少なく、血液タンパク質や血小板の付着が少ないことが明らかとなった。また、アルブミンの透過率が少なく、且つβ２−ミクログロブリンのクリアランスにも優れることから透析性能にも優れた膜であることが分かった。さらに、全糸束の平均値と該平均値に対して最も外れた値を有する糸束（最外性能の糸束）との性能差も比較例１に比べて少ないことが明らかとなった。
【００５５】
【実施例３】
製膜原液中のポリビニルピロリドンを４．８重量％、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを７７．２重量％とした以外は、実施例１と同様な操作を行った。この時の製膜原液中のポリスルホンに対するポリビニルピロリドンの混和比率は２６．７重量％であった。この時の全糸束を評価した時の各物性の平均値と該平均値に対して最も外れた値を有する糸束（最外性能の糸束）の各物性を表１に示す。
この膜は、膜からの溶出量が極めて少なく、血液タンパク質や血小板の付着が少ないことが明らかとなった。また、アルブミンの透過率が少なく、且つβ２−ミクログロブリンのクリアランスにも優れることから透析性能にも優れた膜であることが分かった。さらに、全糸束の平均値と該平均値に対して最も外れた値を有する糸束（最外性能の糸束）との性能差も比較例１に比べて少ないことが明らかとなった。
【００５６】
【実施例４】
内部液にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５２重量％と水４８重量％からなる混和溶液を用いた以外は、実施例３と同様な操作を行った。この時の全糸束を評価した時の各物性の平均値と該平均値に対して最も外れた値を有する糸束（最外性能の糸束）の各物性を表１に示す。
この膜は、膜からの溶出量が極めて少なく、血液タンパク質や血小板の付着が少ないことが明らかとなった。また、アルブミンの透過率が少なく、且つβ２−ミクログロブリンのクリアランスにも優れることから透析性能にも優れた膜であることが分かった。さらに、全糸束の平均値と該平均値に対して最も外れた値を有する糸束（最外性能の糸束）との性能差も比較例１に比べて少ないことが明らかとなった。
【００５７】
【比較例１】
γ線照射しない以外は、実施例１と同様な操作を行った。この結果を表２に示す。ＰＶＰの溶出のため溶出試験液の吸光度が０．０４を超えることが明らかとなった。性能評価は、照射炉内中心部に位置する糸束のみを行なった。
【００５８】
【比較例２】
製膜原液中のポリビニルピロリドンを５．０重量％、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを７７．０重量％とした以外は、実施例１と同様な操作を行った。この時の製膜原液中のポリスルホンに対するポリビニルピロリドンの混和比率は２７．８重量％であった。この糸束の性能を表２に示す。製膜原液中のポリスルホンに対するポリビニルピロリドンの混和比率が２７重量％を超えているので、溶出量、膜内表面ＰＶＰ濃度が増加している。性能評価は、照射炉内中心部に位置する糸束のみを行なった。
【００５９】
【比較例３】
製膜原液中のポリビニルピロリドンを３．６重量％、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを７８．４重量％とした以外は、実施例１と同様な操作を行った。この時の製膜原液中のポリスルホンに対するポリビニルピロリドンの混和比率は２０．０重量％であった。この糸束の性能を表２に示す。膜内表面のＰＶＰ量が３０％を下回っていることが明らかとなった。性能評価は、照射炉内中心部に位置する糸束のみを行なった。
【００６０】
【比較例４】
内部液にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド６０重量％と水４０重量％からなる混和溶液を用いた以外は、実施例３と同様な操作を行った。この糸束の性能を表２に示す。この膜は、アルブミンの透過率が０．３％を超えており、またＰＶＰの透過率も７５％を超える性能であった。性能評価は、照射炉内中心部に位置する糸束のみを行なった。
【００６１】
【比較例５】
内部液にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１０重量％と水９０重量％からなる混和溶液を用いた以外は、実施例１と同様な操作を行った。この糸束の性能を表２に示す。純水の透水量が１０ｍＬ／（ｍ²・ｈｒ・ｍｍＨｇ）を下回る性能であった。性能評価は、照射炉内中心部に位置する糸束のみを行なった。
【００６３】
【比較例７】
照射炉内のトレーの周り及びトレー下部に設置した非金属製の配管内に水を流さない以外は実施例１と同様な操作を行った。この時の全糸束を評価した時の各物性の平均値と該平均値に対して最も外れた値を有する糸束（最外性能の糸束）の各物性を表３に示す。
マイクロ波照射の間トレーの金属部材からは放電が観察された。この放電・加熱によりトレーの金属治具周辺にある糸束の中には透水量が０（ゼロ）であるものが見られ、明らかに性能不良の糸束が発生することが明らかとなった。
【００６４】
【表１】

【００６５】

【００６６】
【表３】

【００６７】
【発明の効果】
本発明の製造方法によれば、糸束状に製束された湿潤膜をマイクロ波照射により複数束同時に乾燥する場合においても、一部の糸束に性能不良を生ずることなく中空糸膜を製造することができる。製造された中空糸膜は、膜からの溶出量が極めて少なく、血液タンパク質や血小板の付着が少ない優れた透析性能を有することから医薬用途、医療用途、及び一般工業用途に用いることができる。

Claims

ポリスルホン系ポリマーとポリビニルピロリドンからなり、且つ脱溶剤されている湿潤膜中に膜孔保持剤を用いることなく、乾燥開始時の糸束の中心部と外周部における膜の含水率の差が１０％以内である糸束状に製束された湿潤膜をマイクロ波照射炉内でマイクロ波照射して複数束同時に乾燥する中空糸状血液浄化膜の製造方法であって、乾燥開始後の糸束の平均含水率が２０〜７０％になる時点でマイクロ波の照射出力を低下させ、かつ該糸束の中心部と外周部における膜の含水率の差が５％以内になるように乾燥させるとともに、マイクロ波照射炉内における金属部位あるいは金属部位周辺に誘電損失係数が１〜５０である液体を乾燥開始時から乾燥終了時の間通過させることにより、膜内表面におけるポリビニルピロリドンの濃度が３０〜４５重量％、純水の透水量が１０〜１，０００ｍL／（ｍ²・ｈｒ・ｍｍＨｇ）、重量平均分子量４０，０００のポリビニルピロリドンの透過率が７５％以下で、且つ牛血漿系におけるアルブミンの透過量が０．３％未満、膜の溶出物試験液の吸光度が０．０４未満である乾燥膜を得ることを特徴とする中空糸状血液浄化膜の製造方法。
マイクロ波照射炉内に配置された配管中に誘電損失係数が１〜５０である液体を通過させることを特徴とする請求項１に記載の中空糸状血液浄化膜の製造方法。
複数の導波管を用いることを特徴とする請求項１又は２のいずれかに記載の製造方法。
糸束内に除湿気体を通風することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
誘電損失係数が１〜５０である液体が水であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。