CN110652891B - 一种含巯基的改性血液净化膜及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种含巯基的改性血液净化膜的制备方法，包括如下步骤：1)氨基化聚醚砜的制备，2)巯基化聚醚砜的制备，3)巯基化聚醚砜膜的制备。本发明还公开了按照所述制备方法制备得到的含巯基的改性血液净化膜。本发明公开的含巯基的改性血液净化膜具有改善透析膜抗氧化性能、保护白细胞、降低血管通透性、制备方法简单、可工业化批量生产的优点。

Description

一种含巯基的改性血液净化膜及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种含巯基的改性血液净化膜及其制备方法。
背景技术
血液净化治疗（血液透析和血液滤过等）在急慢性肾功能不全、重症胰腺炎、多器官功能衰竭和其它危重症患者中都有广泛引用，尤其是慢性肾脏病患者需要长期接受血液净化治疗。虽然上述治疗可替代肾脏部分功能，促进体内毒性物质排出，但患者容易并发脂代谢紊乱和心血管疾患，这其中最重要的原因就是氧化应激及微炎症状态对血管壁的损伤。患者本身因疾病状态已有氧化应激产生，而透析膜本身的不相容性也进一步加重了风险。其中，膜-血接触面是透析时产生氧化应激的核心部位。患者血液中的白细胞在透析膜上黏附和活化，产生大量活性氧，这些活性氧与血液中的蛋白质和脂质反应引起氧化应激现象．随着透析时间的延长，患者体内积累过多的氧化性物质会通过多种不同的途径损伤组织与器官。
因此对透析膜进行血液相容性改性，研发一种能有效抑制膜-血接触面发生氧化应激反应的透析膜迫在眉睫。
由于含巯基小分子药物具有游离性巯基，具有消除自由基能力，是一类良好的天然抗氧化剂，正日益受到关注。含巯基小分子药物消除自由基的反应机理倾向于S-H键断裂的自由基反应。硫普罗宁(Tiopronin, TPN)是一种新型含游离巯基的甘氨酸衍生物，由于游离活性巯基的存在，使得该药物具有保护肝细胞及促进肝细胞再生，消除自由基和解毒的作用。同时，它还能有效保护外周血白细胞，防止其减少；并能抑制机体分泌组织胺, 降低血管通透性。
发明内容
本发明的目的是提供具有改善透析膜抗氧化性能、保护白细胞、降低血管通透性、制备方法简单、可工业化批量生产的一种含巯基的改性血液净化膜的制备方法。
为达到上述发明目的技术方案是: 一种含巯基的改性血液净化膜的制备方法，按以下步骤进行：
1）氨基化聚醚砜的制备；
2）巯基化聚醚砜的制备；
3）巯基化聚醚砜膜的制备。
进一步的，步骤1）氨基化聚醚砜的制备，其具体步骤如下：
a.取浓硝酸和浓硫酸按1:1-1:2比例混合、冷却，将聚醚砜缓慢加入上述溶液中，制成5-10wt%的聚醚砜溶液，65℃持续反应6-12h。反应后产物用去离子反渗水洗涤3次，除去未反应的硝酸和硫酸，80℃真空干燥24h，得到硝基化聚醚砜（PES-NO2）；
b.将SnCl2和37%的HCI溶液按2:1-1:2比例加入无水乙醇中，65℃持续反应15-60min；取PES-NO2粉末缓慢加入上述溶液中, 制成5-10wt%的PES-NO2溶液，持续反应4-9h；反应后产物用去离子反渗水洗涤3次，除去未反应的盐酸和SnCl2 ,80℃真空干燥24h，得到氨基化聚醚砜（PES-NH2）。
氨基化聚醚砜的制备反应式为：
进一步的，步骤2）巯基化聚醚砜的制备，其具体步骤如下：
将 PES-NH2溶解于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中搅拌成8-12wt%均质溶液，将PES-NH2和硫普罗宁混合；充分溶解后加入脱水剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，将反应体系温度调整为40-70℃，反应2-4h，反应后溶液用无水乙醇洗涤3遍并烘干，得到巯基化改性聚醚砜。巯基化聚醚砜的制备反应式为：
进一步的，步骤3）巯基化聚醚砜膜的制备，其具体步骤如下：
将硫普罗宁改性聚醚砜溶解于N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)中制成18%的溶液，采用浸没沉淀相转化法，制成巯基化改性聚醚砜膜。
进一步的，PES-NH2和硫普罗宁的摩尔比为2:1-1:1。
本发明所述方法制备出的巯基化改性聚醚砜膜，可用于急慢性肾功能衰竭血液净化及抗氧化处理的透析膜、全身炎症反应综合征血液净化及抗氧化处理的透析膜、重症胰腺炎血液净化及抗氧化处理的透析膜。该方法步骤简单，可进行工业化批量生产，适合推广应用。
附图说明
图1是氨基化聚醚砜的制备反应式。
图2是巯基化聚醚砜的制备反应式。
图3是普通膜和改性膜在1500倍扫描电镜下的非对称性指状结构图。
具体实施方式
参考图1-图2，为了使本技术领域人员更好地理解本发明的技术方案，并使本发明的上述特征、目的以及优点更加清晰易懂，下面结合实施例对本发明做进一步的说明。实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
一种含巯基的改性血液净化膜的制备方法，按以下步骤进行：
1）氨基化聚醚砜的制备：量取30mL浓硝酸和40mL浓硫酸混合、冷却，将l0g聚醚砜缓慢加入上述溶液中，65℃持续反应12h。反应后产物用去离子反渗水洗涤3次，除去未反应的硝酸和硫酸,80℃真空干燥24h，得到硝基化聚醚砜（PES-NO2）；将0.089mol的SnCl2 20g和37%的HCI溶液20g加入50mL无水乙醇中，65℃持续反应15min。称取PES-NO2粉末3g缓慢加入上述溶液中,持续反应4小时。反应后产物用去离子反渗水洗涤3次，除去未反应的盐酸和SnCl2 ,80℃真空干燥24h，得到氨基化聚醚砜（PES-NH2）。
）巯基化聚醚砜的制备：将5g PES-NH2溶解于50ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中搅拌成均质溶液，再按1.5:1摩尔比将PES-NH2和硫普罗宁混合。充分溶解后加入脱水剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC),将反应体系温度调整为40℃，反应4h，反应后溶液用无水乙醇洗涤3遍并烘干，得到巯基化改性聚醚砜。
）巯基化聚醚砜膜的制备：将硫普罗宁改性聚醚砜溶解于N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)中制成18%的溶液，采用浸没沉淀相转化法，制成巯基化改性聚醚砜膜。
一种含巯基的改性血液净化膜，采用上述含巯基的改性血液净化膜的制备方法制备得到。
实施例2
一种含巯基的改性血液净化膜的制备方法，按以下步骤进行：
1）氨基化聚醚砜的制备：量取30mL浓硝酸和30mL浓硫酸混合、冷却，将l0g聚醚砜缓慢加入上述溶液中，65℃持续反应10h。反应后产物用去离子反渗水洗涤3次，除去未反应的硝酸和硫酸,80℃真空干燥24h，得到硝基化聚醚砜（PES-NO2）；将0.089mol的SnCl2 20g和37%的HCI溶液18g加入50mL无水乙醇中，65℃持续反应45min。称取PES-NO2粉末4.5g缓慢加入上述溶液中,持续反应8小时。反应后产物用去离子反渗水洗涤3次，除去未反应的盐酸和SnCl2 ,80℃真空干燥24h，得到氨基化聚醚砜（PES-NH2）。
）巯基化聚醚砜的制备：将5g PES-NH2溶解于50ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中搅拌成均质溶液，再按1.2:1摩尔比将PES-NH2和硫普罗宁混合。充分溶解后加入脱水剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC),将反应体系温度调整为55℃，反应3h，反应后溶液用无水乙醇洗涤3遍并烘干，得到巯基化改性聚醚砜。
）巯基化聚醚砜膜的制备：将硫普罗宁改性聚醚砜溶解于N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)中制成18%的溶液，采用浸没沉淀相转化法，制成巯基化改性聚醚砜膜。
一种含巯基的改性血液净化膜，采用上述含巯基的改性血液净化膜的制备方法制备得到。
实施例3
一种含巯基的改性血液净化膜的制备方法，按以下步骤进行：
1）氨基化聚醚砜的制备：量取20mL浓硝酸和50mL浓硫酸混合、冷却，将l0g聚醚砜缓慢加入上述溶液中，65℃持续反应7h。反应后产物用去离子反渗水洗涤3次，除去未反应的硝酸和硫酸,80℃真空干燥24h，得到硝基化聚醚砜（PES-NO2）；将0.089mol的SnCl2 20g和37%的HCI溶液13g加入70mL无水乙醇中，65℃持续反应30min。称取PES-NO2粉末3.7g缓慢加入上述溶液中,持续反应6小时。反应后产物用去离子反渗水洗涤3次，除去未反应的盐酸和SnCl2 ,80℃真空干燥24h，得到氨基化聚醚砜（PES-NH2）。
）巯基化聚醚砜的制备：将5g PES-NH2溶解于50ml N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中搅拌成均质溶液，再按1:1摩尔比将PES-NH2和硫普罗宁混合。充分溶解后加入脱水剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC),将反应体系温度调整为65℃，反应4h，反应后溶液用无水乙醇洗涤3遍并烘干，得到巯基化改性聚醚砜。
）巯基化聚醚砜膜的制备：将硫普罗宁改性聚醚砜溶解于N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)中制成18%的溶液，采用浸没沉淀相转化法，制成巯基化改性聚醚砜膜。
一种含巯基的改性血液净化膜，采用上述含巯基的改性血液净化膜的制备方法制备得到。
对比例
如图3所示，在1500倍扫描电镜下，普通膜和改性膜均为非对称性的指状结构。在这种非对称膜结构中，具有较小厚度和孔径的致密层决定了膜的选择性和渗透性，而具有较大孔径和厚度的支撑层则提供了必要的机械强度。从图中可以看出，改性膜没有改变血液净化膜的结构。
还原型谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）为氧化应激主要指标。还原型谷胱甘肽（GSH）是体内最重要的抗氧化剂，能与过氧化物和自由基结合，清除体内的脂质过氧化物，保护机体免受氧化应激的损害。超氧化物歧化酶（SOD）是机体关键的抗氧化酶，能够清除机体内多余的自由基，其水平高低可反映机体清除自由基的能力。丙二醛（MDA）是机体脂质过氧化的最终产物，具有细胞毒性，会引起一系列细胞结构和功能的破坏，其含量的高低间接反映氧化应激状态下机体细胞受损伤的程度。通过检测氧化应激主要指标可以评估血液净化膜的抗氧化效果。
对普通PES膜和改性膜的氧化应激主要指标进行检测，如上表所示，与普通PES膜相比，硫普罗宁改性净化膜的MDA水平下降，表明有抗氧化作用并可减轻过氧化损伤；进一步所示，改性膜的抗氧化物酶SOD、GSH均提高，表明可改善血液透析过程中的氧化应激状态，减少溶血，提高血液相容性。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，本发明的保护范围不限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，可显而易见地得到的技术方案的简单变化或等效替换均落入本发明的保护范围内。

Claims (3)

1.一种含巯基的改性血液净化膜的制备方法，其特征在于，按以下步骤进行：
1)氨基化聚醚砜的制备；
2)巯基化聚醚砜的制备；
3)巯基化聚醚砜膜的制备；
所述步骤1)氨基化聚醚砜的制备，其具体步骤如下：
a.取浓硝酸和浓硫酸按1:1-1:2比例混合、冷却，将聚醚砜缓慢加入上述溶液中，制成5-10wt％的聚醚砜溶液，65℃持续反应6-12h；反应后产物用去离子反渗水洗涤3次，除去未反应的硝酸和硫酸，80℃真空干燥24h，得到硝基化聚醚砜(PES-NO2 )；
b.将SnCl2和37％的HCI溶液按2:1-1:2比例加入无水乙醇中，65℃持续反应15-60min；取PES-NO2粉末缓慢加入上述溶液中,制成5-10wt％的PES-NO2溶液，持续反应4-9h；反应后产物用去离子反渗水洗涤3次，除去未反应的盐酸和SnCl2 ,80℃真空干燥24h，得到氨基化聚醚砜(PES-NH2 )；
氨基化聚醚砜的制备反应式为：
Figure 634477DEST_PATH_IMAGE001
所述步骤2)巯基化聚醚砜的制备，其具体步骤如下：
将PES-NH2溶解于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中搅拌成8-12wt％均质溶液，将PES-NH2和硫普罗宁混合；充分溶解后加入脱水剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，将反应体系温度调整为40-70℃，反应2-4h，反应后溶液用无水乙醇洗涤3遍并烘干，得到巯基化改性聚醚砜；
巯基化聚醚砜的制备反应式为：
Figure 581704DEST_PATH_IMAGE002
所述步骤3)巯基化聚醚砜膜的制备，其具体步骤如下：
将硫普罗宁改性聚醚砜溶解于N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)中制成18％的溶液，采用浸没沉淀相转化法，制成巯基化改性聚醚砜膜。
2.根据权利要求1所述的一种含巯基的改性血液净化膜的制备方法，其特征在于，所述PES-NH2和硫普罗宁的摩尔比为2:1-1:1。
3.一种采用权利要求1-2任一项所述巯基化改性血液净化膜的制备方法制备得到的巯基化改性血液净化膜。
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