CN108043251B - 一种聚砜或聚醚砜透析膜及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药学技术领域，公开了一种聚砜或聚醚砜透析膜及其制备方法，取聚醚砜溶解于氯仿中，氮气填充后加热搅拌至完全溶解，得到聚醚砜溶液；将沃拉帕沙微球颗粒加入聚醚砜溶液中，充分搅拌，得到沃拉帕沙改性聚砜溶液；无水乙醇洗涤多次，真空干燥，得沃拉帕沙改性聚醚砜；将沃拉帕沙改性聚醚砜溶解于N,N‑二甲基乙酰胺中搅拌，得到拉帕沙改性聚醚砜混合溶液；静置脱泡，水浴，利用浸没沉淀相转化法制备成沃拉帕沙改性聚醚砜膜。本发明拟用沃拉帕沙改性聚砜或聚醚砜透析膜，以提高透析膜的抗血小板及抗栓性能，合成新型的透析膜材料。

Description

一种聚砜或聚醚砜透析膜及其制备方法
技术领域
本发明属于医药学技术领域，尤其涉及一种聚砜或聚醚砜透析膜及其制备方法。
背景技术
以血液透析与血液滤过为基础的血液净化目前已成为治疗急慢性肾功能衰竭、全身炎症反应综合征、重症胰腺炎等危重病症的重要救治手段。血液净化器直接与人体血液相接触，易于诱发凝血，发生血栓，临床上在进行血液净化时必须常规进行抗栓处理。
目前，体内全身使用抗血小板或抗凝剂是血液净化的常规方法；然而大多数危重症患者表现出有明显的出血倾向，此为全身抗血栓治疗的禁忌。面对既要使透析器中的体外循环血液不发生凝血，又要保证人体内血液出或凝血状况不受影响的这一两难课题，国内外学者进行了不懈探索，如无抗凝剂透析、局部枸橼酸抗凝、重组水蛭素和萘莫司他等新型抗凝剂的使用。
上述方法虽能在一定程度上降低危重症患者血液透析时的出血风险，但依然存在诸如抗栓效果不佳、继发出血、电解质或酸碱失衡等不足，难以从根本上解决问题。面向高危出血患者的抗栓处理已成为制约血液净化在危重病症救治中临床应用的瓶颈。
透析膜或血界面是血液净化出现血栓的关键部位。因此，针对与血液接触的透析膜表面进行局部改性成为赋予其生物相容性及抗凝性能的重要手段。如何进行合适的膜改性，己成为当前血液透析抗血栓膜材料领域的研究热点和难点。血栓的形成过程中，血小板是最为重要的参与物质，而血小板表面的蛋白酶活化受体-1(PAR-1)是近年来发现的最重要的使血小板活化、聚集并形成血栓的重要受体。因此在透析过程中，可以通过抑制PAR-1来抑制血小板的活化，减少透析膜血栓的形成。
目前的聚砜或聚醚砜膜的改性，多为将疏水性的透析膜接枝极性基团，如氨基、羧基等增加其亲水性；或使用肝素、枸橼酸等抗凝剂改性来间接抑制血小板的活化和聚集，上述这些方法的抗血小板性能均有待商榷。但目前并没有一种方法是通过直接采用抑制血小板PAR1活性的药物来抑制透析过程中血小板的聚集和血栓形成。
Vorapaxar是一种可抑制血小板表面的蛋白酶活化受体-1(PAR-1)拮抗剂，美国食品药品管理局(FDA)2014年5月8日宣布已获准上市。因此我们将Vorapaxar微球颗粒合成到聚砜或聚醚砜膜上，以提高透析时的抗血小板和抗栓性能。
综上所述，现有技术存在的问题是：目前对于透析膜的改性主要是通过增加其亲水性能或抗凝血性能来间接抑制血小板的活化，但没有直接抑制血小板活性的透析膜；
目前对于透析膜接枝的新药基本都是通过化学接枝的方法将其直接接枝到聚砜或聚醚砜膜的侧枝上，释放药物不稳定；
现有技术改性的透析膜在抗血小板及抗栓性能上效果差。
目前对于透析膜的改性主要是通过增加其亲水性能或抗凝血性能来间接抑制血小板的活化，但没有直接抑制血小板活性的透析膜。
目前对于透析膜接枝的新药基本都是通过化学接枝的方法将其直接接枝到聚砜或聚醚砜膜的侧枝上，释放药物不稳定。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种聚砜或聚醚砜透析膜及其制备方法，Vorapaxar放入微球颗粒中，再和聚砜或聚醚砜共混，以达到缓释的效果和目的。
对于透析膜的改性主要是通过增加其亲水性能或抗凝血性能来间接抑制血小板的活化，但没有直接抑制血小板活性的透析膜；本发明直接用抗血小板药物Vorapaxar改性透析膜，使其具有强大的抗血小板及抗栓性能；并且，Vorapaxar做为2014年FDA批准的新药，能特异性的阻断血小板胞膜上PAR1，已在临床试验中证实了其优良的抗血小板性能。
对于透析膜接枝的新药基本都是通过化学接枝的方法将其直接接枝到聚砜或聚醚砜膜的侧枝上，释放药物不稳定；本发明是通过纳米微球使药物平稳、缓慢释放至血液中，更具有良好的血液相容性。
现有技术改性的透析膜在抗血小板及抗栓性能上效果差。
对于透析膜的改性主要是通过增加其亲水性能或抗凝血性能来间接抑制血小板的活化，但没有直接抑制血小板活性的透析膜。
对于透析膜接枝的新药基本都是通过化学接枝的方法将其直接接枝到聚砜或聚醚砜膜的侧枝上，释放药物不稳定；本发明是通过纳米微球使药物平稳、缓慢释放至血液中，更具有良好的血液相容性。
本发明是这样实现的，一种聚砜或聚醚砜透析膜的制备方法，所述聚砜或聚醚砜透析膜的制备方法包括：
取聚醚砜溶解于氯仿中，氮气填充后加热搅拌至完全溶解，得到聚醚砜溶液；
将沃拉帕沙微球颗粒加入聚醚砜溶液中，充分搅拌，得到沃拉帕沙改性聚砜溶液；
无水乙醇洗涤多次，真空干燥，得沃拉帕沙改性聚醚砜；
将沃拉帕沙改性聚醚砜溶解于N,N-二甲基乙酰胺中搅拌，得到拉帕沙改性聚醚砜混合溶液；
静置脱泡，水浴，利用浸没沉淀相转化法制备成沃拉帕沙改性聚醚砜膜。
进一步，所述聚砜或聚醚砜透析膜的制备方法包括：
取1g聚醚砜溶解于25ml氯仿中，氮气填充后以40℃加热搅拌至完全溶解，得到聚醚砜溶液；
将0.02g沃拉帕沙微球颗粒缓慢加入聚醚砜溶液中，充分搅拌，得到沃拉帕沙改性聚砜溶液；
无水乙醇洗涤3次，真空70℃干燥48h，得沃拉帕沙改性聚醚砜；
将沃拉帕沙改性聚醚砜溶解于50℃的N,N-二甲基乙酰胺中充分搅拌4h，得到16wt％的混合溶液；
25℃静置脱泡8h；
在30℃的水浴中，利用浸没沉淀相转化法制备成沃拉帕沙改性聚醚砜膜。
进一步，沃拉帕沙微球颗粒制备方法包括：
取沃拉帕沙溶于无水乙醇中制成100μg或ml的原溶液100μl；
稀释于2ml PBS溶液中，混匀备用；
通风橱中量取二氯甲烷8ml，丙酮2ml于10ml容量瓶中；
称取1gPLGA至15ml离心管中，逐滴滴加二氯甲烷-丙酮有机溶剂，上下颠倒混匀；
涡旋震荡3次，每次15s，室温静置10min，1000rpm离心30s；
将沃拉帕沙溶液与PLGA有机溶液混合，涡旋震荡3次，每次15s；
超声分散2min功率200w超声5s，冷却5s整个过程冰上进行；
量取聚乙烯醇(PVA)5g溶解于50mlPBS溶液，过夜保存；
取100ml烧杯一只，将沃拉帕沙或PLGA混合液与PVA溶液混合，置于恒温搅拌器，搅拌过夜；
将混合液置于冰上，超声乳化5min，混合均匀，超声条件5s 200w，5s间歇；
室温下置于搅拌器低速搅拌3～-5h，使其均匀化；
低速离心机1000rpm离心10min；
去除有机溶剂，即得沃拉帕沙纳米微球胶体溶液；
无水乙醇洗涤3次，冷冻干燥48h，得沃拉帕沙-PLGA纳米微球颗粒。
本发明的另一目的在于提供一种聚砜或聚醚砜透析膜。
本发明的另一目的在于提供利用上述聚砜或聚醚砜透析膜的制备方法制备的急慢性肾功能衰竭血液净化及抗凝处理的透析膜。
本发明的另一目的在于提供利用上述聚砜或聚醚砜透析膜的制备方法制备的全身炎症反应综合征血液净化及抗凝处理的透析膜。
本发明的另一目的在于提供利用上述聚砜或聚醚砜透析膜的制备方法制备的重症胰腺炎血液净化及抗凝处理的透析膜。
本发明的优点及积极效果为：
本发明拟用沃拉帕沙(Vorapaxar)改性聚砜或聚醚砜透析膜，以提高透析膜的抗血小板及抗栓性能，合成新型的透析膜材料。
附图说明
图1是本发明实施例提供的聚砜或聚醚砜透析膜的制备方法流程图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
现有技术改性的透析膜在抗血小板及抗栓性能上效果差。
下面结合附图及具体实施例对本发明的应用原理作进一步描述。
图1所示，本发明实施例提供的聚砜或聚醚砜透析膜的制备方法，包括：
S101：取1g聚醚砜溶解于25ml氯仿中，氮气填充后以40℃加热搅拌至完全溶解，得到聚醚砜溶液；
S102：将0.02g沃拉帕沙微球颗粒缓慢加入聚醚砜溶液中，充分搅拌，得到沃拉帕沙改性聚砜溶液；
S103：无水乙醇洗涤3次，真空70℃干燥48h，得沃拉帕沙改性聚醚砜；
将沃拉帕沙改性聚醚砜溶解于50℃的N,N-二甲基乙酰胺中充分搅拌4h，得到16wt％的混合溶液；
S104：25℃静置脱泡8h；
S105：在30℃的水浴中，利用浸没沉淀相转化法制备成沃拉帕沙改性聚醚砜膜。
沃拉帕沙微球颗粒制备方法包括：
取沃拉帕沙溶于无水乙醇中制成100μg或ml的原溶液100μl；
稀释于2ml PBS溶液中，混匀备用；
通风橱中量取二氯甲烷8ml，丙酮2ml于10ml容量瓶中；
称取1gPLGA至15ml离心管中，逐滴滴加二氯甲烷-丙酮有机溶剂，上下颠倒混匀；
涡旋震荡3次，每次15s，室温静置10min，1000rpm离心30s；
将沃拉帕沙溶液与PLGA有机溶液混合，涡旋震荡3次，每次15s；
超声分散2min功率200w超声5s，冷却5s整个过程冰上进行；
量取聚乙烯醇(PVA)5g溶解于50mlPBS溶液，过夜保存；
取100ml烧杯一只，将沃拉帕沙或PLGA混合液与PVA溶液混合，置于恒温搅拌器，搅拌过夜；
将混合液置于冰上，超声乳化5min，混合均匀，超声条件5s 200w，5s间歇；
室温下置于搅拌器低速搅拌3～-5h，使其均匀化；
低速离心机1000rpm离心10min；
去除有机溶剂，即得沃拉帕沙纳米微球胶体溶液；
无水乙醇洗涤3次，冷冻干燥48h，得沃拉帕沙-PLGA纳米微球颗粒。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种聚醚砜透析膜的制备方法，其特征在于，所述聚醚砜透析膜的制备方法包括：
取聚醚砜溶解于氯仿中，氮气填充后加热搅拌至完全溶解，得到聚醚砜溶液；
将沃拉帕沙微球颗粒加入聚醚砜溶液中，充分搅拌，得到沃拉帕沙改性聚醚砜溶液；
无水乙醇洗涤沃拉帕沙改性聚醚砜溶液多次，真空干燥，得沃拉帕沙改性聚醚砜；
将沃拉帕沙改性聚醚砜溶解于N,N-二甲基乙酰胺中搅拌，得到沃拉帕沙改性聚醚砜混合溶液；
静置脱泡，在水浴中利用浸没沉淀相转化法制备成沃拉帕沙改性聚醚砜透析膜；
沃拉帕沙微球颗粒制备方法包括：
取沃拉帕沙溶于无水乙醇中制成100μg/ml的原溶液100μl；
稀释于2ml PBS溶液中，混匀备用；
通风橱中量取二氯甲烷8ml，丙酮2ml于10ml容量瓶中；
称取1gPLGA至15ml离心管中，逐滴滴加二氯甲烷-丙酮有机溶剂，上下颠倒混匀；
涡旋震荡3次，每次15s，室温静置10min，1000rpm离心30s；
将沃拉帕沙溶液与PLGA有机溶液混合，涡旋震荡3次，每次15s；
超声分散2min，超声条件为功率200w超声5s，冷却5s，如此反复操作2min，整个过程冰上进行；
量取聚乙烯醇(PVA)5g溶解于50mlPBS溶液，过夜保存；
取100ml烧杯一只，将沃拉帕沙与PLGA混合液与PVA溶液混合，置于恒温搅拌器，搅拌过夜；
将混合液置于冰上，超声乳化5min，混合均匀，超声条件200w，5s超声，5s间歇，如此反复共5min；
室温下置于搅拌器搅拌3～5h，使其均匀化；
低速离心机1000rpm离心10min；
去除有机溶剂，即得沃拉帕沙微球胶体溶液；
无水乙醇洗涤3次，冷冻干燥48h，得沃拉帕沙微球颗粒。
2.如权利要求1所述的聚醚砜透析膜的制备方法，其特征在于，所述聚醚砜透析膜的制备方法包括：
取1g聚醚砜溶解于25ml氯仿中，氮气填充后以40℃加热搅拌至完全溶解，得到聚醚砜溶液；
将0.02g沃拉帕沙微球颗粒缓慢加入聚醚砜溶液中，充分搅拌，得到沃拉帕沙改性聚醚砜溶液；
无水乙醇洗涤3次，真空70℃干燥48h，得沃拉帕沙改性聚醚砜；
将沃拉帕沙改性聚醚砜溶解于50 °C的N,N-二甲基乙酰胺中充分搅拌4h，得到16 wt%的混合溶液；
25℃静置脱泡8h；
在30℃的水浴中，利用浸没沉淀相转化法制备成沃拉帕沙改性聚醚砜透析膜。
3.一种如权利要求1所述聚醚砜透析膜的制备方法制备的聚醚砜透析膜。
4.一种利用权利要求1所述聚醚砜透析膜的制备方法制备的急慢性肾功能衰竭血液净化及抗凝处理的透析膜。
5.一种利用权利要求1所述聚醚砜透析膜的制备方法制备的全身炎症反应综合症血液净化及抗凝处理的透析膜。
6.一种利用权利要求1所述聚醚砜透析膜的制备方法制备的重症胰腺炎血液净化及抗凝处理的透析膜。
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