CN109331750B - 一种类肝素凝胶微球及其制备方法和用途 - Google Patents
一种类肝素凝胶微球及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种类肝素凝胶微球，其由聚合物溶液和类肝素反应液凝固浴反应制备得到，其具有与抗凝剂肝素相似的功能基团，具有优异的抗凝血性能，且尺寸稳定，不会在血液治疗过程中不会因为溶胀或压力的原因而产生破损。本发明还提供了该类肝素凝胶微球的制备方法，制备方法简单，适于工业化。本发明还提供了该类肝素凝胶微球的用途，可用于血液净化领域。
Description
技术领域
本发明属于生物材料技术领域，具体而言，涉及一种类肝素凝胶微球及其制备方法与应用。
背景技术
目前，全球慢性肾脏病的患病率已经超过了10%，而这些患者中有许多会发展至肾脏衰竭以及尿毒症。由于昂贵的治疗成本和缺乏的可移植器官，肾脏移植治疗很难得到有效推广。因此血液净化治疗作为一种肾脏替代治疗方案，是肾脏病患者的主要治疗手段。一直以来，抗凝与血液净化形影相随。在血液净化的过程中，体外血液循环通路往往需要某种形式的抗凝以减少血栓的形成。血液净化中形成的血栓可能脱落随血流进入体内导致更严重的并发症，如肺栓塞、心肌梗塞、脑梗塞等；同时，血栓会引起血液净化过程中血流量下降，无法完成治疗，进而影响患者治疗效果。
虽然目前血液净化所用材料的生物相容性已经得到很大的提高，但绝大多数的情况下依然需要在治疗中使用抗凝剂。目前，普通肝素和低分子量肝素依然是临床治疗中常用的抗凝剂。普通肝素抗凝机制较为复杂，除了与抗凝血酶III结合提升其活性外，还可以结合血小板，抑制血小板的聚集和血小板因子的释放，因此其抗凝效果很好。然而，由于肝素的连续性注射并随血液回到人体，可能会出现血小板减少、凝血功能异常，进而导致出血倾向甚至大出血，导致患者死亡。低分子量肝素作为普通肝素的降解片段，与抗凝血酶III结合后对凝血因子Xa的结合更具选择性，减小了出血风险。但是低分子量肝素回到人体内后需要通过肾脏清除，这对于肾功能衰竭患者反而增加了负担，同时低分子量肝素也可能会导致血小板减少症。血液净化中的出血症状，尤其是脑出血，一直以来是尿毒症患者的主要死因之一，除此之外，更多的尿毒症患者常常因出血而反复住院，带来了沉重的负担。然而这些有出血性疾病的患者由于需要血液净化来维持生命，又不得不继续冒着很大的风险使用肝素以满足血液净化的需求。
人们已经对无肝素血液净化进行了一些尝试，例如无抗凝的高流速血液透析、局部枸橼酸抗凝（RCA）等。无抗凝的高流速血液透析虽然大大降低了出血风险，但是治疗时间和充分性都无法保证，管路凝血也可能会导致患者血液丢失；局部枸橼酸抗凝可以在体外循环过程保证抗凝的同时对全身凝血影响较小。然而枸橼酸-Ca2+复合物仍然会进入人体，作为无肝素治疗的副产物需要肝脏将其代谢，这对于肝脏功能异常的患者，可能会导致枸橼酸中毒和低钙血症等。此外，RCA方法操作复杂，需要同时监测血气、血钙等，也使其应用受到了限制。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足而开发一种具有优异抗凝血能力、良好生物相容性以及高尺寸稳定性的类肝素凝胶微球。
本发明提供的类肝素凝胶微球，其由以下聚合物溶液和类肝素反应液凝固浴反应制备得到：
(a)聚合物溶液由以下组分制成
| 聚合物 | 8～16质量份 |
| 溶剂 | 84～92质量份 |
(b)类肝素反应液凝固浴由以下组分制成
| 羧酸基单体 | 12～24质量份 |
| 磺酸基单体 | 8～16质量份 |
| 交联剂 | 0.2～2质量份 |
| 引发剂 | 0.1～1质量份 |
| 水 | 58～78质量份 |
| 表面活性剂 | 0.2～1质量份 |
其中，所述聚合物为聚醚砜、聚砜、聚偏氟乙烯或聚苯乙烯，所述溶剂为有机溶剂。
进一步地，所述聚合物的数均分子量为10000-50000；所述溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜；所述交联剂为N,N'-亚甲基双丙烯酰胺；所述引发剂为过硫酸铵、过硫酸钾；所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
进一步地，所述羧酸基单体为丙烯酸、甲基丙烯酸；所述磺酸基单体为2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、对苯乙烯磺酸钠。
进一步地，类肝素凝胶微球，其由以下聚合物溶液和类肝素反应液凝固浴反应制备得到：(a)聚合物溶液由以下组分制成
| 数均分子量为10000-50000的聚醚砜 | 8～16质量份 |
| N,N-二甲基乙酰胺 | 84～92质量份 |
(b)类肝素反应液凝固浴由以下组分制成
| 丙烯酸 | 12～24质量份 |
| 2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸 | 8～16质量份 |
| N,N'-亚甲基双丙烯酰胺 | 1质量份 |
| 过硫酸铵 | 0.5质量份 |
| 去离子水 | 58～78质量份 |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.5质量份 |
进一步地，所述微球的直径为400～600μm。
进一步地，所述微球在压缩度大于70%的情况下力学性能高于25兆帕。
进一步地，所述微球的溶胀率低于200%。
本发明还提供了上述类肝素凝胶微球的制备方法，包括如下步骤：
（a）配置聚合物溶液和类肝素反应液凝固浴；
（b）将聚合物溶液滴入到类肝素反应液凝固浴中，形成微球；
（c）将步骤（b）所得微球在60-90℃下反应1～3h进行交联反应得到类肝素凝胶微球。
进一步地，类肝素凝胶微球的制备方法，包括以下步骤：
1）聚醚砜溶液的配置
定量称取8-16份聚醚砜溶解于84-92份N,N-二甲基乙酰胺中，在60摄氏度下搅拌溶解2小时；
2）类肝素反应液凝固浴的配置
定量称取12-24份丙烯酸、8-16份2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、1份N,N'-亚甲基双丙烯酰胺、0.5份过硫酸铵、0.5份十二烷基硫酸钠溶解于58-78份去离子水中，室温超声溶解1小时；
3）类肝素凝胶微球的制备
将配置好的聚醚砜溶液装入标准5-15毫升注射器中，针头接入5000-10000伏电压，针头高度距离类肝素反应液凝固浴5-20厘米，推注速度为0.5-3毫米每分钟，将聚醚砜溶液滴入到类肝素反应液凝固浴中，得到带有类肝素反应液的聚醚砜微球；随后，将聚醚砜微球浸泡在反应液凝固浴中一天时间，将聚醚砜微球捞起，放置于80摄氏度环境下进行交联反应2小时，得到类肝素凝胶微球材料；
4）类肝素凝胶微球的后处理
将得到的类肝素凝胶微球放入到1摩尔每升的氢氧化钠水溶液中，浸泡至氢氧化钠水溶液的pH值不再发生变化为止；随后将类肝素凝胶微球捞出，将其持续用磷酸盐缓冲液冲洗，直到磷酸盐缓冲液的pH值不再发生变化为止；最后将类肝素微球抗凝剂保存在生理盐水中。
本发明还提供了上述类肝素凝胶微球的用途，该类肝素凝胶微球填充抗凝柱，用于血液净化，包含低通量血液透析、高通量血液透析、血液过滤和血浆分离。
性能测试方法及结果：
凝胶微球溶胀率由测重法得到，首先，称量一定质量的湿态凝胶微球，将这些凝胶微球放置在60°C烘箱内干燥，当凝胶微球内的水分完全脱除后，称量干态凝胶微球的质量。最后的溶胀率由以下公式得到：
溶胀率（%）= （湿态重量-干态重量）/干态重量。
其力学强度测试操作方法如下，首先将凝胶微球完全浸泡到水中，待其完全溶胀，随后利用万能拉伸试验机测试（SANS CMT 4000），测试温度为室温条件，测试速度为1 mm/min。
对于凝胶微球全血凝结时间的测试，首先从医院支援者体内抽出血液（志愿者来自四川大学华西医院，男，25岁，60 kg），随后迅速使用抗凝柱过滤血液，并收集过滤后的血液，同时观察血液凝结时间。
以上所制备的类肝素凝胶微球抗凝剂材料，直径为400-600微米。在生理盐水环境下，溶胀率低于200%；在压缩度大于70%的情况下力学性能高于25兆帕；该凝胶微球抗凝剂可显著提高凝血时间，同时对血细胞无明显的毒副作用。
本发明与现有技术相比，具有如下优点：
1、本发明制备了一种类肝素凝胶微球抗凝剂，由于其具有与抗凝剂肝素相似的功能基团，具有出众的抗凝血性能。
2、有效地提高了凝胶材料的尺寸稳定性，从而保证其在血液治疗过程中不会因为溶胀或压力的原因而产生破损。
3、利用静电喷球和相转换的方法相结合的方法来制备类肝素凝胶微球抗凝剂，微球尺寸可通过静电压大小来调控，产率较大，适合较大规模的生产。
4、和目前现有的无肝素血液治疗方式相比，该抗凝剂可以有效的保证血液在体外不会凝结，同时该抗凝剂不会进入体内，因而不会有治疗副产物需要人体去代谢。
5、制备出的类肝素凝胶微球抗凝剂可以装填成柱以制备抗凝柱材料，该抗凝柱可以与现有的血液净化材料连用（如血液透析器以及血液灌流器等），以实现在血液净化领域的无肝素治疗。
6、类肝素凝胶微球抗凝剂的单体为化工常用原料，可通过化工大量制得，资源丰富、成本低廉，有利于工业化。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
将聚醚砜8份，N,N-二甲基乙酰胺92份，在搅拌下于60摄氏度下溶解完全以得到聚醚砜溶液。定量称取18份丙烯酸、12份2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、1份N,N'-亚甲基双丙烯酰胺、0.5份过硫酸铵、0.5份十二烷基硫酸钠溶解于68份去离子水中，室温超声溶解1小时以得到反应液凝固浴。将配置好的聚醚砜溶液装入标准10毫升注射器中，针头接入7000伏电压，针头高度距离类肝素反应液凝固浴10厘米，推注速度为1.5毫米每分钟。在该条件下，将聚醚砜溶液滴入到类肝素反应液凝固浴中，得到带有类肝素反应液的聚醚砜微球。随后，将聚醚砜微球浸泡在反应液凝固浴中一天时间，将聚醚砜微球捞起，放置于80摄氏度环境下进行交联反应2小时，得到类肝素凝胶微球材料；
将得到的类肝素凝胶微球抗凝剂放入到1摩尔每升的氢氧化钠水溶液中，浸泡至氢氧化钠水溶液的pH值不再发生变化为止。随后将类肝素凝胶微球抗凝剂捞出，将其持续用磷酸盐缓冲液冲洗，直到磷酸盐缓冲液的pH值不再发生变化为止。最后将类肝素微球抗凝剂保存在生理盐水中。
得到的类肝素微球抗凝剂直径为600微米。在生理盐水环境下，溶胀率低于200%；在压缩度大于70%的情况下力学性能高于25兆帕；在凝胶微球抗凝剂用量为20毫克每毫升血的情况下，可以保证在1.5小时以内不出现凝血情况，该材料对血细胞无明显的毒副作用。
实施例2
将聚醚砜16份，N,N-二甲基乙酰胺84份，在搅拌下于60摄氏度下溶解完全以得到聚醚砜溶液。定量称取18份丙烯酸、12份2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、1份N,N'-亚甲基双丙烯酰胺、0.5份过硫酸铵、0.5份十二烷基硫酸钠溶解于68份去离子水中，室温超声溶解1小时以得到反应液凝固浴。将配置好的聚醚砜溶液装入标准10毫升注射器中，针头接入7000伏电压，针头高度距离类肝素反应液凝固浴10厘米，推注速度为1.5毫米每分钟。在该条件下，将聚醚砜溶液滴入到类肝素反应液凝固浴中，得到带有类肝素反应液的聚醚砜微球。随后，将聚醚砜微球浸泡在反应液凝固浴中一天时间，将聚醚砜微球捞起，放置于80摄氏度环境下进行交联反应2小时，得到类肝素凝胶微球材料；
将得到的类肝素凝胶微球抗凝剂放入到1摩尔每升的氢氧化钠水溶液中，浸泡至氢氧化钠水溶液的pH值不再发生变化为止。随后将类肝素凝胶微球抗凝剂捞出，将其持续用磷酸盐缓冲液冲洗，直到磷酸盐缓冲液的pH值不再发生变化为止。最后将类肝素微球抗凝剂保存在生理盐水中。
得到的类肝素微球抗凝剂直径为600微米。在生理盐水环境下，溶胀率低于150%；在压缩度大于70%的情况下力学性能高于30兆帕；在凝胶微球抗凝剂用量为20毫克每毫升血的情况下，可以保证在1小时以内不出现凝血情况，该材料对血细胞无明显的毒副作用。
实施例3
将聚醚砜8份，N,N-二甲基乙酰胺92份，在搅拌下于60摄氏度下溶解完全以得到聚醚砜溶液。定量称取18份丙烯酸、12份2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、1份N,N'-亚甲基双丙烯酰胺、0.5份过硫酸铵、0.5份十二烷基硫酸钠溶解于68份去离子水中，室温超声溶解1小时以得到反应液凝固浴。将配置好的聚醚砜溶液装入标准10毫升注射器中，针头接入10000伏电压，针头高度距离类肝素反应液凝固浴10厘米，推注速度为1.5毫米每分钟。在该条件下，将聚醚砜溶液滴入到类肝素反应液凝固浴中，得到带有类肝素反应液的聚醚砜微球。随后，将聚醚砜微球浸泡在反应液凝固浴中一天时间，将聚醚砜微球捞起，放置于80摄氏度环境下进行交联反应2小时，得到类肝素凝胶微球材料；
将得到的类肝素凝胶微球抗凝剂放入到1摩尔每升的氢氧化钠水溶液中，浸泡至氢氧化钠水溶液的pH值不再发生变化为止。随后将类肝素凝胶微球抗凝剂捞出，将其持续用磷酸盐缓冲液冲洗，直到磷酸盐缓冲液的pH值不再发生变化为止。最后将类肝素微球抗凝剂保存在生理盐水中。
得到的类肝素微球抗凝剂直径为400微米。在生理盐水环境下，溶胀率低于200%；在压缩度大于70%的情况下力学性能高于25兆帕；在凝胶微球抗凝剂用量为20毫克每毫升血的情况下，可以保证在2小时以内不出现凝血情况，该材料对血细胞无明显的毒副作用。
实施例4
将聚醚砜8份，N,N-二甲基乙酰胺92份，在搅拌下于60摄氏度下溶解完全以得到聚醚砜溶液。定量称取24份丙烯酸、16份2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、1份N,N'-亚甲基双丙烯酰胺、0.5份过硫酸铵、0.5份十二烷基硫酸钠溶解于58份去离子水中，室温超声溶解1小时以得到反应液凝固浴。将配置好的聚醚砜溶液装入标准10毫升注射器中，针头接入10000伏电压，针头高度距离类肝素反应液凝固浴10厘米，推注速度为1.5毫米每分钟。在该条件下，将聚醚砜溶液滴入到类肝素反应液凝固浴中，得到带有类肝素反应液的聚醚砜微球。随后，将聚醚砜微球浸泡在反应液凝固浴中一天时间，将聚醚砜微球捞起，放置于80摄氏度环境下进行交联反应2小时，得到类肝素凝胶微球材料；
将得到的类肝素凝胶微球抗凝剂放入到1摩尔每升的氢氧化钠水溶液中，浸泡至氢氧化钠水溶液的pH值不再发生变化为止。随后将类肝素凝胶微球抗凝剂捞出，将其持续用磷酸盐缓冲液冲洗，直到磷酸盐缓冲液的pH值不再发生变化为止。最后将类肝素微球抗凝剂保存在生理盐水中。
得到的类肝素微球抗凝剂直径为400微米。在生理盐水环境下，溶胀率低于200%；在压缩度大于70%的情况下力学性能高于30兆帕；在凝胶微球抗凝剂用量为20毫克每毫升血的情况下，可以保证在1小时以内不出现凝血情况，该材料对血细胞无明显的毒副作用。
实施例5
将聚醚砜8份，N,N-二甲基乙酰胺92份，在搅拌下于60摄氏度下溶解完全以得到聚醚砜溶液。定量称取12份丙烯酸、8份2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、1份N,N'-亚甲基双丙烯酰胺、0.5份过硫酸铵、0.5份十二烷基硫酸钠溶解于78份去离子水中，室温超声溶解1小时以得到反应液凝固浴。将配置好的聚醚砜溶液装入标准10毫升注射器中，针头接入10000伏电压，针头高度距离类肝素反应液凝固浴10厘米，推注速度为1.5毫米每分钟。在该条件下，将聚醚砜溶液滴入到类肝素反应液凝固浴中，得到带有类肝素反应液的聚醚砜微球。随后，将聚醚砜微球浸泡在反应液凝固浴中一天时间，将聚醚砜微球捞起，放置于80摄氏度环境下进行交联反应2小时，得到类肝素凝胶微球材料；
将得到的类肝素凝胶微球抗凝剂放入到1摩尔每升的氢氧化钠水溶液中，浸泡至氢氧化钠水溶液的pH值不再发生变化为止。随后将类肝素凝胶微球抗凝剂捞出，将其持续用磷酸盐缓冲液冲洗，直到磷酸盐缓冲液的pH值不再发生变化为止。最后将类肝素微球抗凝剂保存在生理盐水中。
得到的类肝素微球抗凝剂直径为400微米。在生理盐水环境下，溶胀率低于150%；在压缩度大于70%的情况下力学性能高于25兆帕；在凝胶微球抗凝剂用量为20毫克每毫升血的情况下，可以保证在1小时以内不出现凝血情况，该材料对血细胞无明显的毒副作用。
实施例6
将聚醚砜12份，N,N-二甲基乙酰胺88份，在搅拌下于60摄氏度下溶解完全以得到聚醚砜溶液。定量称取12份丙烯酸、8份2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、1份N,N'-亚甲基双丙烯酰胺、0.5份过硫酸铵、0.5份十二烷基硫酸钠溶解于78份去离子水中，室温超声溶解1小时以得到反应液凝固浴。将配置好的聚醚砜溶液装入标准10毫升注射器中，针头接入10000伏电压，针头高度距离类肝素反应液凝固浴10厘米，推注速度为1.5毫米每分钟。在该条件下，将聚醚砜溶液滴入到类肝素反应液凝固浴中，得到带有类肝素反应液的聚醚砜微球。随后，将聚醚砜微球浸泡在反应液凝固浴中一天时间，将聚醚砜微球捞起，放置于80摄氏度环境下进行交联反应2小时，得到类肝素凝胶微球材料；
将得到的类肝素凝胶微球抗凝剂放入到1摩尔每升的氢氧化钠水溶液中，浸泡至氢氧化钠水溶液的pH值不再发生变化为止。随后将类肝素凝胶微球抗凝剂捞出，将其持续用磷酸盐缓冲液冲洗，直到磷酸盐缓冲液的pH值不再发生变化为止。最后将类肝素凝胶微球抗凝剂保存在生理盐水中。
得到的类肝素微球抗凝剂直径为400微米。在生理盐水环境下，溶胀率低于150%；在压缩度大于70%的情况下力学性能高于20兆帕；在凝胶微球抗凝剂用量为30毫克每毫升血的情况下，可以保证在1小时以内不出现凝血情况，该材料对血细胞无明显的毒副作用。
综上，本发明提供的类肝素凝胶微球使用时无需添加其他抗凝剂即可实现优异的抗凝血效果，且尺寸稳定，不易破损，力学性能好。本发明提供的类肝素凝胶微球的制备方法简单，原料廉价易得，适于工业化生产。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种类肝素凝胶微球，其特征在于，其由以下聚合物溶液和类肝素反应液凝固浴反应制备得到：
(a)聚合物溶液由以下组分制成
聚合物：8～16质量份，
溶剂：84～92质量份；
(b)类肝素反应液凝固浴由以下组分制成
羧酸基单体：12～24质量份，
磺酸基单体：8～16质量份，
交联剂：0.2～2质量份，
引发剂：0.1～1质量份，
水：58～78质量份，
表面活性剂：0.2～1质量份；
其中，所述聚合物为聚醚砜、聚砜、聚偏氟乙烯或聚苯乙烯，所述溶剂为有机溶剂。
2.根据权利要求1所述的类肝素凝胶微球，其特征在于，所述聚合物的数均分子量为10000～50000；所述溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜；所述交联剂为N,N'-亚甲基双丙烯酰胺；所述引发剂为过硫酸铵或过硫酸钾；所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
3.根据权利要求1所述的类肝素凝胶微球，其特征在于，所述羧酸基单体为丙烯酸或甲基丙烯酸；所述磺酸基单体为2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸或对苯乙烯磺酸钠。
4.根据权利要求1所述的类肝素凝胶微球，其特征在于，
(a)聚合物溶液由以下组分制成
数均分子量为10000～50000的聚醚砜：8～16质量份，
N,N-二甲基乙酰胺：84～92质量份；
(b)类肝素反应液凝固浴由以下组分制成
丙烯酸：12～24质量份，
2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸：8～16质量份，
N,N'-亚甲基双丙烯酰胺：1质量份，
过硫酸铵：0.5质量份，
去离子水：58～78质量份，
十二烷基硫酸钠：0.5质量份。
5.根据权利要求1所述的类肝素凝胶微球，其特征在于，所述微球的直径为400～600μm。
6.根据权利要求1所述的类肝素凝胶微球，其特征在于，所述微球在压缩度大于70％的情况下力学性能高于25兆帕。
7.根据权利要求1所述的类肝素凝胶微球，其特征在于，所述微球的溶胀率低于200％。
8.一种权利要求1-7任一项所述的类肝素凝胶微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)配置聚合物溶液和类肝素反应液凝固浴；
(b)将聚合物溶液滴入到类肝素反应液凝固浴中，形成微球；
(c)将步骤(b)所得微球在60～90℃下反应1～3h进行交联反应得到类肝素凝胶微球。
9.根据权利要求8所述的类肝素凝胶微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)聚醚砜溶液的配置
定量称取8-16份聚醚砜溶解于84-92份N,N-二甲基乙酰胺中，在60摄氏度下搅拌溶解2小时；
2)类肝素反应液凝固浴的配置
定量称取12-24份丙烯酸、8-16份2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸、1份N,N'-亚甲基双丙烯酰胺、0.5份过硫酸铵、0.5份十二烷基硫酸钠溶解于58-78份去离子水中，室温超声溶解1小时；
3)类肝素凝胶微球的制备
将配置好的聚醚砜溶液装入标准5-15毫升注射器中，针头接入5000-10000伏电压，针头高度距离类肝素反应液凝固浴5-20厘米，推注速度为0.5-3毫米每分钟，将聚醚砜溶液滴入到类肝素反应液凝固浴中，得到带有类肝素反应液的聚醚砜微球；随后，将聚醚砜微球浸泡在反应液凝固浴中一天时间，将聚醚砜微球捞起，放置于80摄氏度环境下进行交联反应2小时，得到类肝素凝胶微球材料；
4)类肝素凝胶微球的后处理
将得到的类肝素凝胶微球放入到1摩尔每升的氢氧化钠水溶液中，浸泡至氢氧化钠水溶液的pH值不再发生变化为止；随后将类肝素凝胶微球捞出，将其持续用磷酸盐缓冲液冲洗，直到磷酸盐缓冲液的pH值不再发生变化为止；最后将类肝素微球抗凝剂保存在生理盐水中。
10.一种权利要求1所述的类肝素凝胶微球的用途，其特征在于，该类肝素凝胶微球填充抗凝柱，用于血液净化，包含低通量血液透析、高通量血液透析、血液过滤和血浆分离。
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